PT99781B - Processo para a preparacao de sais de quinolinio - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a intermediários químicos, mais particularmente, refere-se a intermediários de sal de quinolínio que são adequados no fabrico de certos derivados de l-alquil-2-quinolona substituídos com ariloximetilo, os quais são inibidores da enzima 5-lipoxi genáse (daqui em diante designada por 5-LO). Esta invenção re fere-se também ao processo de fabrico dos referidos intermediários de sal de quinolínio e ao processo de fabrico dos referidos derivados l-alquil-2-quinolona substituídos com arilo ximetilo utilizando esses intermediários.
No Pedido de Patente Europeu N2. 0385662 A2 descrevem-se as estruturas de certos heterociclos
C.R.
que são eficazes como inibidores da enzima 5-LO e os processos para o seu fabrico. A descrição inclui informações relati vas ao fabrico de certos derivados de l-alquil-2-quinolona substituídos por 3-, 5-, 6- e 7-ariloximetilo. Assim,por exem pio, os dados dos Exemplos 1, 2, 6, 7, 8, 11, 12 e 16-22 refe rem-se a esses derivados. Esses derivados são fabricados por procedimentos de passos múltiplos que necessitam geralmente de várias purificações cromatograficas dos vários intermediários e, em particular, envolvem a purificação cromatografica dos produtos finais.
Descobriu-se agora um processo alter nativo conveniente e adequado para o fabrico dos referidos de rivados de l-alquil-2-quinolona que reduzem significativamente o número de purificações cromatograficas e, em particular, evita a necessidade da purificação cromatografica dos produtos finais.0 processo utiliza sais de 1-alquilquinolínio cris talinos novos que podem ser transformados nos derivados de 1-alquil-2-quinolona desejados por procedimentos de oxidação.
É de notar que a selecção da porção anião do sal de quinolínio é importante e que alguns aniões produzem sais cristalinos mais rapidamente do que outros. Assim, por exemplo, descobriu-se que, por exemplo, o 4-tolueno-sulfonato de metilo não produz rapidamente um sal de quino línio cristalino por reacção com uma quinolina adequada. Em adição descobriu-se que, embora os sais de quinolínio possam formar-se por reacção de uma quinolina adequada com um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico,bromídrico ou sulfúrico, da acidez das condições da reacção pode, para temperaturas elevadas e dependendo da natureza dos substituintes do anel quinolina, resultar uma certa degradação do material de partida. Descobriu-se agora que essas dificuldades podem ser ultrapassadas se se prepararem sais adequados.
De acordo com esta invenção proporciona-se um sal de quinolínio da fórmula I (aqui apresentada a seguir) em que
...
R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam mdividualmente, alquilo (C1-C4);
R representa hidrogénio ou flúor;
R4 representa hidrogénio ou alquilo (C1-C4); e
Χθ representa brometo, iodeto ou alquil (C-pC^)-sulfato.
As fórmulas químicas aqui referidas por números romanos são apresentadas, por conveniência, numa folha separada a seguir.
Nesta memória descritiva o termo genérico alquilo inclui grupos de cadeia linear e cadeia ra mifiçada. No entanto, as referências aos grupos alquilo individuais tal como propilo são específicas apenas para a versão de cadeia linear e as referências a grupos alquilo de cadeia ramificada individuais tais como isopropilo são específicas apenas para a versão de cadeia ramificada. Uma convenção semelhante aplica-se aos outros termos genéricos.
As significações adequadas para os termos genéricos referidos anteriormente incluem aqueles que se apresentam a seguir.
. . . 1
Uma significação adequada para R , R3 ou R4 quando é alquilo (C1-C4) é, por exemplo, metilo, eti lo, propilo ou butilo.
Uma significação adequada para X quando este é alquil (C1-C4)-sulfato é,por exemplo, metil-sul fato, etil-sulfato ou propil-sulfato.
Uma porção adequada para a localização do substituinte ariloximetilo no anel quinolínio é a porção 3, 5, 6 ou 7, de preferência a posição 3 ou 6.
Um intermediário preferido desta invenção inclui um sal de quinolínio da fórmula XI em que
R3· representa metilo ou etilo;
R2 representa hidrogénio ou flúor;
O
R representa metilo;
R4 representa hidrogénio ou metilo; e
X<3 representa iodeto ou metil-sulfato .
Un intermediário preferido específico desta invenção é, por exemplo, iodeto de 6-[(3-fluoro-5-[4-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2-H-piran-4-il]fenoxi)metil]-1-metilquinolínio ou metil-sulfato de 6-[(3-fluoro-5-[4-me3
toxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2-H-piran-4-il]fenoxi)metil]-1-metil quinolínio.
De acordo com um aspecto adicional desta invenção proporciona-se um processo para o fabrico de um sal quinolínio da fórmula I que inclui a reacção de um derivado de quinolina da fórmula III em que
R , R e R possuem qualquer dos significados aqui anteriormente definidos, com um agente de alquilação da fórmula
R1 - X em que
R1 possui o significado aqui anteriormente definido e X representa bromo, iodo ou alquil (Cj-C^) -sulfato.
Um valor adequado para X quando este é alquil(C1~C4)-sulfato é qualquer dos valores adequados aqui anteriormente definidos para X® em que este representa al quil(C^-C^)-sulfato.
A reacção é convenientemente realizada num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo cloreto de tolueno, cloreto de metileno, clorofórmio, acetoni trilo, acetato de etilo ou acetato de butilo e a uma temperatura na gama, por exemplo,de -10 a +1202C. De preferência a reacção efectua-se utilizando cloreto de tolueno ou metileno como solvente ou diluente e a uma temperatura na gama, por exemplo, de 20 a 70sc.
material de partida da fórmula III pode ser obtido por procedimentos normalizados da química orgânica. A preparação de exemplos desses materiais de partida está descrita no Pedido de Patente Europeia Ns 0385662 A2. Assim, por exemplo, ela descreve que um material de partida da fórmula III pode ser preparado pela reacção de acoplamento dum composto da fórmula IV em que
Z representa um grupo deslocável com um fenol da fórmula V.
Um grupo Z deslocável adequado é,por exemplo, um grupo halogénio ou sulfonilioxi tal como um grupo cloro, bromo, iodo, metano-sulfoniloxi ou tolueno-4-sulfoniloxi.
A reacção de acoplamento pode realizar-se convenientemente na presença duma base adequada, por exemplo, um carbonato,hidróxido,alcóxido(C^-C^ ou hidreto de um metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio. A reacção de alquilação realiza-se, de preferência,num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida, N-metilpirrolidin-2-ona, Ν,Ν-dimetilacetamida, dimetil-sulfóxido, acetona, 1,2-dimetoxi-etano ou tetra-hidrofurano e a uma temperatura na gama, por exemplo, de -10 a 1502C, convenientemente à temperatura ambiente ou próxima.
Como alternativa, o material de partida da fórmula III em que representa fluor pode ser convenientemente preparado por reacção de acoplamento de um álcool da fórmula VI com um composto da fórmula VII em que
R3 e R4 possuem qualquer dos significados aqui anteriormente definidos. A reacção de acoplamento realiza-se, de preferência, na presença de uma base adequada como anterior mente definido, num solvente ou diluente inerte, como definido imediatamente antes, diferente de acetona, 1,2-dimetoxietano ou tetra-hidrofurano e a uma temperatura na gama, por exemplo, de -10 a 1002C, convenientemente na gama de 20 a 40^c.
A preparação de um álcool da fórmula
VI estã descrita no Pedido de Patente Europeu Ns 0385662 A2. Preparou-se um composto da fórmula VII utilizando métodos anã logos aos descritos nesse mesmo Pedido ou no Pedido de Patente Europeu Ns 90 306765,0 co-pendente (publicado como
Pedido de Patente Europeu 0409413; ver, por exemplo, seus Exemplos 1 e 19) . A preparação de um exemplo de um material de partida da fórmula VII é descrita nos Exemplos não limi5 !3
tativos que acompanham esta memória que são proporcionados apenas com o objectivo de ilustração.
De acordo com um aspecto adicional desta invenção proporciona-se a utilização de um sal de quino línio da fórmula I para o fabrico de uma l-alquil-2-quinolona da fórmula VIII em que
R1, R2, R3 e R^ possuem qualquer dos significados aqui anteriormente definidos, os quais incluem a oxidação do referido sal de quinolínio de fórmula I.
A oxidação pode ser realizada por procedimento normalizados da química orgânica ou utilizando métodos enzimãticos, por exemplo, por meio de enzimas oxidore ductase adequadas, tais como a enzima de oxidação da quinina de fígado de coelho. A oxidação pode ser convenientemente rea lizada por aquecimento de uma mistura do sal de quinolínio da fórmula I e um hidróxido de metal alcalino ou metal alcalino terroso tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio na presença de ar a uma temperatura na gama, por exemplo, de 20 a 3002C, de preferência na gama de 20 a 502C.
A oxidação realiza-se, de preferência, na presença de uma solução aquosa de uma base adequada tal como uma solução aquosa de um hidróxido de metal alcalino ou metal alcalino terroso, por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio e utilizando um oxidante moderado tal como uma solução aquosa de um sal de metal alcalino ou metal alcalino terroso Fe (III) como ferrocianeto de sódio ou potássio. As alternativas aos oxidantes moderados sob essas condições básicas incluem, por exemplo, peróxidos tal como pe róxido de hidrogénio e, por exemplo, permanganatos de metal alcalino ou metal alcalino terroso tais como permanganato de potássio. A reacção é convenientemente realizada na presença dum co-solvente ou diluente inerte adequado tal como tolueno 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano e para uma temperatura na gama, por exemplo, de 0 a 100sc, convenien temente na gama de 20 a 70sc.
De acordo com um aspecto adicional desta invenção proporciona-se um processo para o fabrico de uma l-alquil-2-quinolona da fórmula VIII em que
O *5 Λ .
R , R , R e R possuem qualquer dos significados aqui anteriormente definidos, que inclui.
(a) a reacção de um derivado da quinolina da fórmula III, em que R2, R3, e R4 possuem qualquer dos significados anteriormente definidos, com um agente de alquilação da fórmula R1-X em que R1 e X possuem qualquer dos significados aqui anteriormente definidos; e (b) a oxidação do sal de quinolínio da fórmula I assim obtido.
As reacções de alquilação a oxidação dos passos (a) e (b) respectivamente podem ser realizadas utilizando as condições anteriormente descritas para os passos individuais.
Os sais de quinolínio da fórmula I são assim vistos como intermediários chave na preparação de 1-alquil-quinolonas da fórmula VIII. Os referidos sais de qui nolínio podem ser rapidamente obtidos na forma cristalina pura a partir dos derivados de quinolina da fórmula III sem necessidade dum passo de purificação cromatográfica e podem converter-se rapidamente nos derivados l-alquil-2-quinolona necessários da fórmula VIII os quais podem também ser isolados sem necessidade dum passo de purificação cromatográfica.
Esta invenção vai, em seguida, ser ilustrada pelos Exemplos não limitativos que se seguem nos quais, a não ser que estabelecido de outro modo:
(i) as evaporações se efectuaram por evaporação rotativa in vácuo e os procedimentos de elaboração se efectuaram depois da remoção dos sólidos residuais por filtração;
(ii) as operações se efectuaram à temperatura ambiente, isto é, na gama dos 18-202C sob uma atmosfera de um gás inerte tal como azoto ou árgon;
(iii) as produções são apresentadas apenas para ilustração não sendo necessariamente os máximos atingíveis;
(iv) os intermediários da fórmula I e os produtos finais da fórmula VIII possuem microanãlises satisfatórias e as suas estruturas foram confirmadas geralmente por técnicas de RMN e espectro de massa; e (v) os pontos de fusão são não corrigidos e determinaram -se utilizando um aparelho de ponto de fusão automático Mettler SP62 ou um aparelho de banho de óleo; determinaram-se os pontos de fusão para os intermediários da fórmula I e para os produtos finais da fórmula VIII depois da recristalização a partir de um solvente orgânico convencional tal como etanol, metanol, acetona, éter ou hexano, sozinhos ou em mistura.
Exemplo 1
Agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas uma mistura de 6-[(3-fluoro-5-[-4-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-4-il]fenoxi)metil]quinolina (0,367g), iodeto de metilo (0,2 ml) e acetonitrilo (7ml). Filtrou-se o precipitado para produzir iodeto de 6-[(3-fluoro-5-[-4-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-4-il]fenoxi)metil]-1-metilquinolínio (0,29 g) com um rendimento de 57%, p.f. 1902C.
Obteve-se 6-[(3-fluoro-5-[-4-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-4-il]fenoxi)metil]quinolina, utilizada como material de partida, como se segue:
Preparou-se um reagent Grignard a partir de 3,5-difluorobromobenzeno (38,6 g) e magnésio (4,88 g) numa mistura de tolueno (100 ml) e tetra-hidrofurano (50 ml) utilizando o método que se segue. Dissolveu-se o 3,5-difluoro bromobenzeno em tolueno (50 ml) e adicionou-se, uma porção (aproximadamente 5%) da solução a uma suspensão agitada do magnésio numa mistura de tolueno (50 ml) e tetra-hidrofurano (50 ml) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 40 minutos aproximadamente até se observar o inicio da formação exotérmica do reagente Gri gnard. Arrefeceu-se a mistura num banho de gelo a uma temperatura na gama de 15 a 20sc enquanto se adicionava o remanescente da solução de 3,5-difluorobromobenzeno.
X
Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas.
Adicionou-se 3, 4, 5, 6-tetra-hidrofurano-2H-piran-4-ona (10,69 g) durante 1 hora a uma porção (100 ml) do reagente Grignard então obtido o que se arrefeceu a uma temperatura na gama de 15 a 202C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura num banho de gelo e adicionaram-se uma solução de ácido clorídrico aquoso (50% p/v, 25 ml) e solução salina (30% p/v, 52 ml) . Separou-se a camada de tolueno e extraíu-se a camada aquosa com tolueno (32 ml) . Com binaram-se e lavaram-se as soluções orgânicas com água (4 x 32 ml) . Evaporou-se a solução sob pressão reduzida de um volume de 16,3 ml. Obteve-se assim uma solução con centrada (90% p/v) de 4-(3,5-difluorofenil)-4-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-pirano em tolueno.Aqueceu-se o concentrado a 602C e adicionou-se clorobenzeno (22,25 ml), mantendo-se a temperatura a 60sc. Permitiu-se que a mistura arrefecesse à temperatura ambiente e depois arrefeceu-se num banho de gelo a uma temperatura na gama de 0 a 5sc. Isolou-se e lavou-se o precipitado com hexano (2 x 10 ml). Obteve-se assim 4-(3,5-difluorofenil)-4-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-pirano (12,2 g). Dissolveu-se uma porção (7,15 g) de material assim obtido em N-metilpirrolidin-2-ona (25 ml) e adicionou-se a uma pasta de hidreto de sódio (60% p/p da dispersão em óleo mineral; 3,34 g) em N-metilpirrolidin-2-ona (32 ml) a qual se arrefeceu num banhò de gelo a 20sc aproximadamente. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 30 minutos. Dissolveu-se o iodeto de metilo (5,22 g) em N-metilpirrolidin-2-ona (2 ml) e adicionou-se à mistura. Aqueceu-se a mistura resultante a 30sc e agitou-se durante 2 horas. Obteve-se assim uma solução de 4-(3,5-difluorofenil)-4-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-pirano em N-metilpirrolidin-2-ona a qual se utilizou no passo seguinte sem ser isolada.
Adicionou-se, depois, terc-butanol (3,71 g) N-metilpirrolidin-2-ona (2 ml) durante 1 hora à solução de 4-(3,59 ί
-difluorofenil)-4-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-pirano e agitou-se a mistura a uma temperatura de 25SC durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura num banho de gelo a uma temperatura na gama de 5 a 10 sc e adicionou-se uma solução de 6-hidroximetilquinolina [5,84 g; PE 0385662 A2, Ex 6(6), Nota f] em N-metilpirrolidin-2-ona (30 ml) durante 30 minutos. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas e depois verteu-se em ãgua (50 ml). Adicionou-se tolueno (100 ml) e acidificou-se a mis tura a pH 6 por adição de ãcido acético glacial (aproximadamente 1,5 ml). Separou-se a camada de tolueno e extraíu-se a camada aquosa com tolueno (100 ml) . Combinaram-se e lavaram-se as soluções orgânicas com ãgua (100 ml) e com uma solução salina saturada (100 ml) . Evaporou-se a solução orgânica resultante e obteve-se assim
6-[(3-fluoro-5-[-4-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-4. -il]fenoxi)metiljquinolina (7,35 g, 60%),
p.f. 100ec
Espectro da RMN (CDC13, valores delta) l,95(m, 4H), 2,96 (s, 3H), 3,7(m, 4H), 5,24(s, 2H), 6,6-6,9(m, 3H), 7,43 (m, IH), 7,78(m, IH), 7,89(m, IH), 8,18(m, 2H), 8,95(m, IH) .
Exemplo 2
Agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas uma mistura de 6-[(3-fluoro-5-[4-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-4-il]fenoxi)metiljquinolina (0,367 g) iodeto de metilo (0,13 ml), tolueno (1 ml) e acetonitrilo (6 ml). Filtrou-se o precipitado para produzir iodeto de 6-[(3-fluoro-5-[-4-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenoxi)metil]-l-metilquinolínio (0,19 g) com um rendimento de 37%.
Exemplo 3
Agitou-se e aqueceu-se ao refluxo durante 16 horas uma mistura de 6-[(3-fluoro-5-[-4-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-4-il]fenoxi)metil]quinolina (1,835 g) , sulfato de dimetilo (0,52 ml), e cloreto de metileno (25 ml) . Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e filtrou-se o precipitado para produzir metil-sulfato de ί
6-[(3-fluoro-5-[-4-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-4-il]fenoxi)metil]-1-metilquinolínio (1,9 g) com um rendimento de 77%.
Espectro da RMN (CD3OD, valores delta) l,90-2,05(m, 4H) , 2,95(s, 3H), 3,65(s, 3H), 3,70-3,85(m, 4H), 4,70(s, 3H), 5,45(s, 2H), 6,75-6,85(m, 2H), 6,95(m, IH), 8,00-8,10(m, IH), 8,30-8,40(m, IH), 8,45-8,55(m,2H), 9,15-9,20(d,IH), 9,30-9,35(d, IH).
Exemplo 4
Aqueceu-se a 60 sc uma mistura duma solução em tolueno de 6- [ (3-fluoro-5-[-4-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-4-il]fenoxi)metil]quinolina (8% p/v, 115 ml) e sulfato de dimetilo (4,75 g) e agitou-se a esta temperatura durante 4 horas. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e filtrou-se o precipitado, lavou-se com tolueno (30 ml) e secou-se para produzir metil-sulfato de 6-[(3-fluoro-5-[-4-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-4-il]fenoxi)metil]-1-metilquinolínio (10,7 g) com um rendimento de 87%.
Exemplo 5
Adicionou-se uma solução de ferrocianeto de potássio (2,5 g)numa solução de hidróxido de sódio aquoso (10% p/v, 7 ml) a uma pasta agitada de metil-sulfato de 6-[(3-fluoro-5-[-4-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-4-il]fenoxi)metil]-1-metilquinolínio (lg) em 1,4-dioxano (7 ml) e aqueceu-se a mistura a 50SC durante 2 horas. Adicionou-se tolueno (10 ml) e separou-se as fases. Lavou-se a fase aquosa com tolueno (10 ml) . Combinaram-se as fases orgânicas, lavaram-se com água e evaporaram-se. Obteve-se assim 6-[(3-fluoro-5-[-4-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-4-il]fenoxi)metil]-1-metil-2-guinolona (0,78 g) com um rendimento de 96%, p.f. 145-146°C (recristalizado a partir duma mistura 1:1 v/v de aceto nitrilo e água.
Exemplo 6
Adicionou-se uma solução de ferrocianeto de potássio (0,164 g) numa solução de hidróxido de sódio aquoso (10% £
p/v, 8,4 ml) a uma pasta agitada de metil-sulfato de 6-[(3-fluoro-5-[-4-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-4-il]fenoxi)metil]-l-metilquinolínio (1,2 g) em tolueno (4,2 ml) e aqueceu-se a mistura a 60sc durante 3,5 horas. Separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com tolueno (2,1 ml que tinha sido aquecido a 60SC. Combinaram-se as fases orgânicas, lavaram-se com ãcido clorídrico aquoso 2N e com ãgua. Concentrou-se a solução de tolueno a um volume de 2,5 ml, aqueceu-se a 602C e adicionou-se éter de petróleo (p.e. 100-120SC; 2,5 ml). Permitiu-se que a mistura arrefecesse à temperatura ambiente e depois arrefeceu-se a OQC durante 1 hora. Filtrou-se o precipitado. Obteve-se assim 6-[(3-fluoro-5-[-4-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-4-il]fenoxi)-metil]-l-metil-2-quinolona (0,76 g) com um rendimento de 87%,
p.f. 145,99C (recristalizada a partir duma mistura 1:1 v/v de acetoni nitrilo e ãgua; sendo os cristais resultantes recristalizados a partir duma mistura 9:1 v/v de etanol e metanol) .
FÓRMULAS QUÍMICAS
IV
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES- 1- Processo para a preparação de um sal de quinolínio de fórmula geral IΒ* X na qual os radicais R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam individualmente um grupo alquilo (Cj-C^; o radical R representa o atomo de hidrogénio ou de fluor; o radical R4 representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^); e o símbolo X® reprèsenta brometo, iodeto ou sulfato de alquilo (C^) , caracterizado pelo facto de se fazer reagir um derivado de quinolina de fórmula geral IIIIII em que os radicais R2, R3 e R4 possuem as significações anteriormente definidas, com um agente de alquilação de fórmula geral R1-X em que o radical R1 possui as significações anteriormente definidas e o símbolo X representa bromo, iodo ou sulfato de alquilo (C1-C4)._ 2a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um composto seleccionado de entre:iodeto de 6-[(3-fluoro-5-[4-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-4-il]fenoxi)metil]-1-metil-quinolínio e sulfato de 6-[(3-fluoro-5-[4-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-pi ran-4-il]fenoxi)metil]-1-metil-quinolínio._ 3a _Processo para a preparação de um composto l-alquil-2-quinolona de fórmula geral VIII em que os radicais R1, R2, R3 e R4 possuem as significações anteriormente definidas, caracterizado pelo facto de se oxidar um sal de quinolínio quando preparado de acordo com a rei vindicação 1.- 4â Processo para a preparação de um com posto l-alquil-2-quinolona de fórmula geral VIII em que os radicais R1, R2, R3 e R4 possuem as significações definidas antes, caracterizado pelo facto de:15Μ.(a) se fazer reagir um derivado da quinolina da fórmula geral III, em que os radicais R2, R3, e R^ possuem as significações definidas antes, com um agente de alquilação de fórmula geral R-*--X em que o radical R1 possui qualquer das significações definidas antes e o símbolo X representa bromo, iodo ou sulfato de alquilo (C-^-C^) ; e (b) se efectuar a oxidação do sal de quinolínio da fórmula geral I assim obtido.As requerentes reivindicam a prioridade do pedido de patente europeia apresentado em 14 de Dezembro de 1990, sob o n^ 90403609.2.
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