CS421088A2

CS421088A2 - Insecticide and acaricide and method of active substances production

Info

Publication number: CS421088A2
Application number: CS884210A
Authority: CS
Inventors: Edward Mcdonald; Roger Salmon; Alan John Whittle; Michael Gordon Hutchings
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1987-06-17
Filing date: 1988-06-16
Publication date: 1991-02-12
Also published as: AP8800092A0; AU1738988A; PT87743B; GB8812344D0; JPS6416769A; CN1019574B; GB2209525B; KR890000437A; NZ224836A; OA08742A; ZA883862B; DK334888D0; EP0295839A3; GB2209525A; AU610184B2; EP0295839A2; AP57A; IL86560A0; CN1030412A; HUT47384A

Description

Vynález se týká nových insekticidně a akari-cidně účinných esterů, insekticidních a akaricidních z prostředků obsahujících tyto sloučeniny jako účinné látkya nových kyselin a jejich derivátů, používaných při vý-robě těchto sloučenin. Předmětem vynálezu je shora zmí-něný insekticidní a akaricidní prostředek, jakož i způ-sob výroby shora zmíněných nových esterů, kyselin a de-rivátů.

V souladu s tím popisuje vynález nové sloučeni-ny obecného vzorce I

ve kterém R1 představuje·alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomyuhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo cyklo-propylovou skupinu, 2 R znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uh- líku, trifluormethylovou skupinu, triohlor- - 3 - << methylovou skupinu, dimethylaminoskupinu,atom chloru, cykloalkylovou skupinu se 3 až6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanoumethylovou skupinou nebo fenylovou skupinupopřípadě substituovanou chlorem, představuje atom vodíku, X znamená atom kyslíku nebo síry a 4 R představuje zbytek vybraný ze skupiny zahr- nující (i) zbytky obecného vzorce

Rc ve kterém Y představuje atom dusíku nebo atom uhlíku sub- stituovaný bud atomem vodíku nebo methylovouskupinou, R znamená atom vodíku nebo fluoru,

Rb

Rc (ii) představuje fenolovou skupinu, fenoxyskupinuchlorfenoxyskupinu, benzylovou skupinu neboatom chloru a znamená atom vodíku, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo kyanoskupinu, zbytky obecného vzorce

ve kterémEd představuje atom fluoru, alkylovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, prop-2-en-l-ylovouskupinu, prop-2-in-l-ylovou skupinu, 3-chlorprop-2-en-l-ylovou skupinu, skupinu vzorce-CC^R, skupinu vzorce -SR, skupinu vzorce-(CH2)3-Rm, kde Rm znamená zbytek vzorce-SiR-p nebo R^ představuje skupinu vzorce-CH2H^, kde RÍ znamená hydroxylovou skupinu, atom chloru, zbytek vzorce -OR, zbytek, vzorce-SR, prop-2-in-l-ylthioskupinu, fenylovouskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinupopřípadě substituovanou chlorem, zbytek vzor-ce -OCOR, zbytek vzorce -0-N=CR2, zbytek vzor-ce -NR£, piperidin-l-ylovou skupinu nebo cyklo-propylovou skupinu popřípadě substituovanoujedním nebo dvěma atomy chloru, přičemž veshora uvedených zbytcích znamená R alkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

piny zahrnující atom vodíku, atom fluoru,alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a methyl-thioskupinu, a (iii) zbytek vzorce

O

N - CH a jejich stereoisomery, s tím omezením, že znamená-li 6 1 2R 1-methylethylovou skupinu (isopropyl), neznamená Raikylovou skupinu rozvětvenou v α-poloze nebo cykloalky-lovou skupinu.

Ve shora uvedené výjimce se aikylovou skupinou rozvětvenou v α-poloze míní alkylová skupina nesoucí na2 uhlíkovém atomu zbytku R , který je přímo navázán na pyri-midinový kruh v obecném vzorce I, méně než 2 atomy vodíku. 4

Zbytkem ve významu symbolu R je, obecně ře-čeno, zbytek alkoholu, který v kombinaci s chrysanthe-movou kyselinou, permethrinovou kyselinou nebo cyhalo-thrinovou kyselinou tvořívá insekticidně účinný ester.

Chrysanthemovou kyselinou je 3-(2-methylprop--1-en-l-y1)-2,2-dimethylcyklopropankarboxylová kyselina,permethrinovou kyselinou je 3-(2,2-dichlorethenyl)-2,2--dimethylcyklopropankarboxylová kyselina a cyhalothrinovoukyselinou je 3-(Z-2-chlor-3,3,3-trifluorprop-l-en-l-yl)--2,2-dimethyl-cyklopropankarboxylová kyselina. Výhodnými zbytky ve významu symbolu R1 ve slouCeninách obecného vzorce I podle vynálezu jsou skupinyethylová, 1-methylethylová, 1,1-dimethylethy lová, 1,1-di-methy lpropylová, l,l-dimetliylprop-2-en-l-ylová, trifluor-methylová, cyklopropylová, 2-methylprop-2-en-l-ylová,prop-l-en-2-ylová a prop-2-en-l-ylová.

Mezi výhodné zbytky ve významu symbolu R ná- - 7 - ležejí methylová skupina, ethylová skupina, 1-methy lethy-lová skupina, 1,1-dimethylethylová skupina, 1,1-dimethyl-propylová skupina, trifluormethylová skupina, trichlormethylová skupina, cyklopropylová skupina, 1-methy1cyklopro-pylová skupina, cyklohexylová skupina, 1-methylcyklohe-xylová skupina, fenylová skupina, 2-chlorfenylová skupi-na, dimethylamihoskupina a atom chloru. Výhodnými zbytky ve významu symbolu R^ jsou bud (i) zbytky obecného vzorce

Rc ve kterém R znamená atom vodíku nebo fluoru, R^ představuje benzylovou skupinu, fenoxyskupi- nu nebo 4-chlorfenoxyskupinu,

Rc znamená atom vodíku, methylovou skupinu, tri- - 8 - fluormethylovou skupinu nebo kyanoskupinu a Y představuje atom dusíku nebo atom uhlíku substituovaný buď atomem vodíku nebo methylo-vou skupinou, nebo (ii) zbytky obecného vzorce

RS

ve kterém R^ má shora uvedený význam,

A R představuje atom fluoru, methoxyskupinu, etho- xyskupinu nebo methylthioskupinu, R^ znamená atom vodíku nebo fluoru a RS a Rh jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru a bromu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu. - 9 - ·>

Zvlaží výhodnými estery obecného vzorce Ipodle vynálezu jsou estery odvozené od následujícíchkyselin nebo jejich jednoduchých derivátů za použití způ-sobu podle vynálezu: 2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimidin-5-yll-3,3-dimethyl-butanová kyselina a její stereoisomery, 2-[2-(l^methylethyl)pyrimidin-5-yll-3,3-dimethylbutanovákyselina a její stereoisomery, 2-[2-(1-methylcyklopropyl)pyrimidin-5-yl1-3,3-dimethyl-butanová kyselina a její stereoisomery, 2-[2-(1,1-dimethylpropyl)pyrimidin-5-yl1-3,3-dimethyl-butanová kyselina a její stereoisomery, 2-[2-(trifluormethyl)pyrimidin-5-yl1-3,3-dimethylbutanovákyselina a její stereoisomery, 2-[2-(l,1-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl1-3,3-dimethylpent--4-enová kyselina a její stereoisomery, 2-[2-(l,1-dimethylethyl)pyrimidin-5-ylIbutanová kyselinaa její stereoisomery, 2-[2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl1-3,3-dimethylbutanovákyselina a její stereoisomery, 2-[2-(cyklopropyl)pyrimidin-5-yl1-3,3-dimethylbutanovákyselina a její stereoisomery, - 10 - 2-(2-fenylpyrimidin-5-yll-3,3-dimethylbutsnová kyselinaa její stereoisomery, 2-t2-(l,1-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]-3-methylbut-3--enová kyselina a její stereoisomery, 2-(2-methylpyrimidin-5-yl1-3,3-dimethylbutanová kyselinaa její stereoisomery, 2-(2-(1-methylcyklohexyl)pyrimidin-5-y11-3,3-dimethyl-butanová kyselina a její stereoisomery, 2-(2-(2-chlorfenyl)pyrimidin-5-yl1-3,3-dimethylbutanovákyselina a její stereoisomery, 2-(2-(1,1-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl1-3,3-dimethyl-pentanová kyselina a její stereoisomery, 2-(2-(1,1-dimethylethyl)pyrimidin-5-yllpent-4-enová kyse-lina a její stereoisomery, 2-[2-(1,1-dimethylethyl)pyrimidin-5-yll-3,3,3-trifluor-propanová kyselina a její stereoisomery, 2-(2-(1,1-dimethylethy1)pyrimidin-5-y11-2-cyklopropyloctovákyselina a její stereoisomery, 2-(2-fenylpyrimidin-5-yll-3-methylbutanová kyselina a je-jí stereoisomery, 11 2-[2-(trifluormethyl)pyrimidin-5-yl1-3-methylbutanovákyselina a její stereoisomery, 2-[2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl1-3-methylbutanovákyselina a její stereoisomery, 2-[2-(trichlormethyl)pyrimidin-5-yl1-3-methylbutanovákyselina a její stereoisomery, 2-[2-chlorpyrimidin-5-yll-3-methylbutanová kyselina ajejí stereoisomery, 2-C2-methylpyrimidin-5-yl1-3-methylbutanová kyselina ajejí stereoisomery, 2-[2-(trifluormethyl)pyrimidin-5-yl1-3,3-dimethylpentanovákyselina a její stereoisomery, 2-[2-(trichlormethyl)pyrimidin-5-yll-3,3-dimethylbutanovákyselina a její stereoisomery, 2-[2-chlorpyrimidin-5p-yll-3,3-dimethy lbutanová kyselinaa její stereoisomery a 2-(2-(1,1-dimethylethy1)pyrimidin-5-yl1-3,3-dimethylbutan-thiová kyselina a její stereoisomery.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovatv různých isomerních formách vykazujících různě vysokouinsekticidni a akaricidní účinnost, jakož i ve formě směsí 12 takovýchto isomerů. K optické isomerii dochází v důsledkupřítomnosti jednoho nebo několika chirálních center umož-ňujících vznik stereoisomerů nebo diastereoisomerů. Kromětoho může v případě, že sloučenina podle vynálezu obsahujejednu nebo několik substituovaných alkenylových skupin,docházet k isomerii geometrické. Všechny tyto individuál-ní isomerní formy a jejich směsi, včetně směsi racemických,spadají do rozsahu vynálezu.

Konkrétní příklady sloučenin podle vynálezu,použitelných jako akaricidy a insekticidy, jsou uvedenyv následující tabulce 1, přičemž zahrnují i příslušné ste-reoisomery. Tyto sloučeniny odpovídají shora uvedenémuobecnému vzorce I, přičemž v tabulce 1 jsou pro každouz těchto sloučenin uvedeny významy symbolů r\ R^, r\ R^a X, a zbytky ve významu symbolu R^ jsou popisoványzkratkami E-Ol až E-69, které mají následující významy: E-Ol = 3-fenoxybenzyl E-02 = l-kyan-l-(3-fenoxyfenyl)methyl E-O3 = 2-methyl-3-fenylbenzyl E-O4 = 4-methy1-2,3,5,6-tetrafluorbenzyl E-O5 = 4-(prop-2-en-l-yl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzyl E-O6 = N-3,4,5,6-tetrahydroftalimidomethyl E-O9 = 6-fenoxypyrid-2-ylmethyl E-1O * l-kyan-l-(6-fenoxypyrid-2-y1)methyl - 13 E-ll = l-(6-fenoxypyrid-2-yl)ethy1 E-12 ~ 4-(prop-2-in-l-yl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzyl E-14 = 4-(3-chlorprop-2-en-l-yl)-2,3,5,6-tetrafluor- benzy1 E-15 = 4-(methoxymethyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzyl E-16 = 2-methoxy-4-(methoxymethyl)-3,5,6-trifluor- benzyl E-17 = 4-benzyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzyl E-18 = 3-benzy1-4-fluorbenzyl E-21 = 4-ethoxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzyl E-23 = 4-(but-2-en-l-yl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzyl E-25 = 4-fluor-3-fenoxybenzyl E-26 = 2-chlor-6-fluorbenzyl E-27 = l-kyan-l-(3-benzyl-4-fluorfenyl)methyl E-3O = pentafluorbenzyl E-31 = 1-kyan-l-(4-fluor-3-fenoxyfenyl)methyl E-32 = 2,2,2-trifluor-l-(6-fenoxypyrid-2-yl)ethyl E-33 = 2,3,5,6-tetrafluor-4-[4-^chlorbenzyloxyJmethyll benzyl E-34 = 2,3,5,6-tetrafluor-4-(hydroxymethyl)benzyl E-35 = 2,3,5,6-tetrafluor-4-[((1,1-dimethylethyl)- oxykarbonyl)methoxymethyllbenzylE-36 = 2,3,5,6-tetrafluor-4-(acetyloxymethyl)benzyl E-37 = 2,3,5,6-tetrafluor-4-(chlormethyl)benzyl E-38 = 2,3,5,6-tetrafluor-4-(n-propyl)benzyl - 14 E-39 = 2,3,5,6-tetraf1uor-4-(methylthiomethyl)benzyl E-40 = 2,3,5,6-tetraf1uor-4-(ethoxykarbony 1)benzyl E-41 = -2,3,5,6-tetraf1uor-4-[ (1-methylethy1) oxykarbo- nyllbenzyl E-42 = 2,3,5,6-tetrafluor-4-L(2,2-dimethylpropanoyl)- oxymethyllbenzyl E-43 = 2,3,5,6-tetrafluor-4-C(2-methy lpropanoyl)oxy-methyllbenzyl E-44 = 2,3,5,6-tetrafluor-4-C(1-methyletbyl)thiomethyll benzyl E-45 = 2,3,5,6-tetrafluor-4-[(l,l-dimethylethyl)thio- methyllbenzyl E-46 = 2,3,5,6-tetrafluor-4-(Ν,Ν-diethylaminomethyl)- benzyl E-47 = 2,3,5,6-tetrafluor-4-[(piperidin-l-yl)methyll- benzyl E-48 = 2,3,5,6-tetrafluor-4-[(N-prορ-2-ylidenamino)- oxymethyllbenzyl E-49 = 2,3,5,6-tetraf1uor-4-(cyklopropylmethyl)benzyl E-50 = 3-(4-chlorfenoxy)benzyl E-51 = l-C3-(4-chlorfenoxy)pyrid-2-yllethy1 E-52 = 3,5-difluor-4-methy1-2-(methylthio)benzyl E-53 = 2,3,5,6-tetrafluor-4-(methylthio)benzyl E-54 = 2,3,5,6-tetrafluor-4-(ethylthio)benzyl - 15 E-55 2-ethoxy-4-(methoxymethyl)-3,5,6-trif luor-benzyl E-56 = 2,3,5,6-tetrafluor-4-(ethoxymethyl) benzyl E-57 *· 2-methoxy-4-(ethoxymethyl)-3,5,6-trifluor-benzyl E-58 = 2-ethoxy-4-(ethoxy methyl >3,5,6-trifluorbenzyl E-59 2,3,5,6-tetraf luor-t (1-methylethyl)oxymethyl]- benzyl E-60 * 2-methoxy-4-[ (1-methy let hyl) oxy met hyl 1-3,5,6- -trifluorbenzyl E-61 = 2-ethoxy-4-í (1-methy lethy 1) oxymethy 11-3,5,6- -trifluorbenzy1 E-62 - 2,3,5,6-tetrafluor-4-(fenoxymethyl)benzyl E-63 ·“ 2-methoxy-4-(fenoxymethyl)-3,5,6-trifluor-benzyl E-64 2-ethoxy-4-(fenoxymethyl)-3,5,6-trifluor-benzyl E-65 2,3,5,6-tetrfifluor-4-[(2,2-dichlorcyklopropyl)methyllbenzyl E-66 — 2,5,6-trifluor-3-methoxy-4-(methoxymethyl)- benzy1 E-67 2,3,5,6-tetrafluor-4-[3-(triethylsilyl)prop--1-y llbenzyl E-69 = 2,3,5,6-tetrafluor-4-t(prop-2-in-l-yl)thio-methyllbenzyl - 16

Tabulka 1 slouče-nina S. R1 R2 R3 X R4 1 (ch3)3c (CH3)3C H 0 E-01 2 (ch3)3c (CH3)3C H 0 E-02 3 (ch3)3c (CH3)3C H 0 E-03 4 (CH3)3C (CH3)3C H 0 E-04 5 (CH3)3C (CH3)3C H 0 E-05 6 (CH3)3C (CH3)3C H 0 E-06 9 (CH3)3C (CH3)3C H 0 E-09 10 (CH3)3C (CH3)3C H 0 E-10 11 (CH3)3C (ch3í3c H 0 E-ll 12 (CH3)3C (CH3)3C H 0 E-12 14 (CH3)3C (CH3)3C H 0 E-14 15 (ch3)3c (CH3)3C H 0 E-15 16 (CH3)3C (CH3)3C H 0 E-16 - 17 - slouče-nina δ. R1 R2 R3 X R4 17 (ch3)3c (CH3)3C H 0 E-17 18 (ch3)3c (CH3)3C H 0 E-18 21 (ch3)3c tOH3)3O H 0 E-21 23 (ch3)3c (ch3)3c H 0 E-23 25 (ch3)3c (CH3)3C H 0 E-25 26 (ch3)3g (CH3)3C H 0 E-26 27 (ch3)3c (CH3)3C H 0 E-27 30 (ch3)3c (CH3)3C H 0 E-30 31 (CH3)3C (CH3)3C H 0 E-31 32 (ch3)3c (CH3)3C H 0 E-32 33 (CH3)3C CF3 H 0 E-04 34 (CH3)3C cf3 H 0 E-05 35 (ch3)3c CF3 H 0 E-09 36 (gh3)3c CF3 H 0 E-10 37 (CH3)3C CF3 H 0 E-ll 18 - slouče- -i Rx nina č. R2 R3 X R4 38 (ch3)3c CF3 H 0 E-12 40 (ch3)3c cf3 H 0 E-14 41 (ch3)3c CF3 H 0 E-15 42 (ch3)3c cf3 H 0 E-16 43 (ch3)3c CF3 H 0 E-17 44 (ch3)3c cf3 H 0 E-18 46 (ch3)3c cf3 H 0 E-23 48 (ch3)3c 0P3 H 0 E-25 49 (ch3)3c CF3 H 0 E-26 51 (CH3)3G cf3 H 0 E-30 52 (CH3)3C cf3 H ' 0 E-31 53 (CH3)3C CH3CH2(CH3)2C H 0 E-04 54 (CH3)3C CH3CH2(CH3)2C H 0 E-05 55 (CH3)3C CH3CH2(CH3)2C H 0 E-09 56 (CH3)3C CH3CH2(CH3)2C H 0 E-10 - 19 slouče-nina č. R1 R2 R3 X R4 57 (ch3)3c CH3CH2(CH3)2C H 0 E-ll 58 (ch3)3c ch3ch2(ch3)2c H 0 E-12 60 (ch3)3c ch3ch2(ch3)2c H 0 E-14 61 (ch3)3c CH3CHz(CH3)2C H 0 E-15 62 (ch3)3c CH3CH2(CH3)2C H 0 E-16 63 (ch3)3c CH3CH2(CH3)2C H 0 E-17 64 (ch3)3g CH3CH2(CH3)2C H 0 E-18 66 (ch3)3c CH3CH2(CH3)2C H 0 E-23 68 (CH3)3C CH3CH2(CH3)2C H 0 E-25 69 (CH3)3C CH3CH2(CH3)2C H 0 E-26 71 (CH3)3C CH3CH2(CH3)2C a 0 E-30 72 (CH3)3C CH3CH2(CH3)2C H 0 E-31 73 (CH3)3C (CH3)2CH H 0 E-02 74 (CH3)3C v (CH3)2CH H 0 E-ll 75 (CH3)3C (CH3)2CH H 0 E-12 20 - slouče-nina Č. R1 R2 R3 X R4 76 (ch3)3c (ch3)2ch H 0 B-16 77 (ch3)3c cyklopropyl H 0 E-02 78 (ch3)3c cyklopropyl H 0 E-ll 79 (ch3)3c cyklopropyl H 0 E-12 80 (ch3)3c cyklopropyl a 0 E-16 81 (ch3)3c fenyl H 0 E-02 82 (ch3)3c fenyl H 0 E-ll 83 (ch3)3c fenyl H 0 E-12 84 (CH3)3C fenyl H 0 E-16 85 (CH3)2CH cf3 H 0 E-02 86 (CH3)2CH ' CP3 H 0 E-ll 87 (CH3)2CH cf3 H 0 E-12 83 (CH3)2CH cf3 H 0 E-16 89 cyklopropyl (ch3)3c H 0 E-02 90 cyklopropyl (ch3)3c H 0 E-ll - 21 - slouče-nina δ.

R4 91 cyklopropyl 92 cyklopropyl 93 cyklopropyl 94 cyklopropyl 95 cyklopropyl 96 cyklopropyl

105 CH3CH2(CH3)2C

106 CH3CH2(CH3)2C

107 CH3CH2(CH3)2C

108 CH3CH2(CH3)2C

109 CH3CH2(CH3)2C

110 CH3CH2(CH3)2C

111 CH3CH2(CH3)2C

112 CH3CH2(CH3)2C

113 (CH3)2CH

(CH3)3G

(CH3)3C cf3 CF3 cf3 cf3

(CH3)3C

(CH3)3C gf3 cf3 · CF3 CF. f enyl

H O

H O a o

H O

H O E-12 E-16 E-02 E-ll E-12 E-16 E-02 E-ll E-12 E-16 E-02 E-ll E-12 E-16 E-05 - 22 - slouče-nina č. R1 R2 R3 X R4 114 (ch3)2ch CF3 H 0 E-05 115 (ch3)2ch (CH3)2N H 0 E-05 116 (CH3)2CH cf3 H 0 E-15 117 (CH3)2CH CC13 H 0 E-05 118 (CH3)2CH Cl H 0 E-15 119 (CH3)2CH CH3 H 0 E-05 120 (OH3)3C ch3 H 0 E-05 121 c2h5 (CH3)3C H 0 E-31 122 C2H5 (CH3)3C H 0 E-04 123 C2H5 (CH3)3C H 0 E-05 124 cyklopropyl (ch3)3c H 0 E-05 125 cyklopropy 1 (CH3)3C H 0 E-25 126 (ch3)3c ch3 H 0 E-04 127 (ch3)3c ch3 H 0 E-05 128 (ch3)3c ch3 H 0 E-30 - 23 R1 R2 R3 X R4 (ch3)3c (CH3)2CH H 0 E-04 (ch3)3c (CH3)2ch H 0 E-05 (CH3)3C (CH3)2CH H 0 E-15 (CH3)3C (CH3)2CH H 0 E-30 (CH3)3C cyklopropy1 H 0 E-04 (ch3)3c cyklopropyl H 0 E-05 (CH3)3C cyklopropyl H 0 E-15 (ch3)3c cyklopropyl H 0 E-30 (CH3)3C 1-methylcyklopropy1 H 0 E-04 (CH3)3C 1-methylcyklopropyl H 0 E-05 (CH3)3C 1-methylcyklopropyl H 0 E-15 (CH3)3C 1-methylcyklopropy1 H 0 E-30 (CH3)3C* ch3ch2(ch3)2c H 0 E-01 (CH3)3C ch3ch2(ch3)2c H 0 E-21 (CH3)3C ch3ch2(ch3)2c H. 0 E-27 - 24 slouče-nina č. R1 R2 R3 X R4 145 (ch3)3c CC13 H 0 E-02 146 (ch3)3c CC13 H 0 E-04 147 (ch3)3c CC13 H 0 E-05 148 (ch3)3c CC13 H 0 E-ll 149 (ch3)3c CC13 H 0 E-12 150 (ch3)3c CC13 H 0 E-15 151 (ch3)3c CC13 H 0 E-16 152 (ch3)3g Cl H 0 E-02 153 (CH3)3<2 Cl H 0 E-04 154 (ch3)3c Cl H 0 E-05 155 (CH3)3C Cl H 0 E-ll 156 (CH3)3C Cl H 0 E-15 157 (CH3)3C Cl H 0 E-16 158 (CH3)3C Cl H 0 E-30 159 (CH3)3C f enyl H 0 E-04 - 25 - R1 R2 R3 X R4 (ch3)3c f enyl H 0 E-05 (ch3)3c fenyl H 0 E-15 (ch3)3c f eny 1 H 0 E-30 (CH3)3C (ch3)3c H 0 E-33 (CH3)3C (ch3)3c H 0 E-34 (CH3)3C (ch3)3c H 0 E-35 (CH3)3C (ch3)3c H 0 E-36 (CH3)3C (ch3)3c H 0 E-37 (CH3)3C (ch3)3c H 0 E-38 (CH3)3C (ch3)3c H 0 E-39 (CH3)3C (ch3)3c H 0 E-40 (CH3)3C (ch3)3c H 0 E-41 (CH3)3C (CH3)3C H 0 E-42 (CH3)3C (CH3)3C H 0 E-43 (ch3)3c (CH3)3C H 0 E-44 - 26 - slouče-nina č. R1 R2 R3 X R4 175 (ch3)3c (CH3)3C H 0 E-45 176 (CH3)3C (CH3)3C H 0 E-46 177 (CH3)3C (ch3)3c H 0 E-47 178 (CH3)3C (CH3)3C H 0 E-48 179 (CH3)3C (CH3)3C H 0 E-49 180 (CH3)3C (CH3)3C H 0 E-50 181 (CH3)3C (CH3)3C H 0 E-51 182 (CH3)3C (ch3)3c H 0 E-52 183 (CH3)3C (CH3)3C H 0 E-53 184 (CH3)3C (CH3)3C H 0 E-54 185 (CH3)3C (CH3)3C H 0 E-55 186 (ch3)3c (CH3)3C H 0 E-56 187 (CH3)3C (CH3)3C H 0 E-57 188 (CH3)3C (CH3)3C H 0 E-58 189 (CH3)3C (CH3)3C H 0 E-59 - 27 - slouče-nina δ. B1 R2 R3 X R4 190 (CH3)3C (ch3)3c H 0 E-60 191 (ch3)3c (ch3)3c H 0 E-61 192 (CH3)3C (ch3)3c H 0 E-62 193 (CH3)3C (ch3)3c H 0 E-63 194 (CH3)3C (CH3)3C H 0 E-64 195 (CH3)3C (CH3)3C H s E-15 196 (ch3)3c (CH3)3C H s E-34 197 (ch3)3c (CH3)2CH H 0 E-25 198 (CH3)3C (CH3)2N H 0 E-ll 199 (CH3)3C (CH3)2N H 0 E-15 200 (CH3)3C (CH3)2N H 0 E-25 201 (ch3)3c cyklopropyl H 0 E-25 202 prop-l-en-2-yl (ch3)3c H 0 E-15 203 (ch3)3c 1-methy lcyklopropyl H 0 E-ll 204 (ch3)3c 1-methylcyklopropyl H 0 E-25 28 slouče-nina č. R1 R2 R3 X R4 205 (ch3)3c CH3 H 0 E-ll 206 (ch3)3c CH3 H 0 E-25 207 (CH3)3C 1-methylcyklohexy1 H 0 E-15 208 (CH3)3C 2-chlorfenyl H 0 E-15 209 (CH3)3C 2-chlorf enyl H 0 E-25 210 CH3CH2(CH3)2C (ch3)3c H 0 E-15 211 (CH2=CH)(CH3)2C (ch3)3c H 0 E-15 212 ch2=chch2 (ch3)3c H 0 E-15 213 cf3 (ch3)3c H 0 E-15 214 (CH3)2CH CH3 H 0 E-15 216 (ch3)3c (CH3)3C H 0 E-65 217 (ch3)3c (CH3)3C H 0 E-66 218 (CH3)3C (ch3)3c H 0 E-67 220 (CH3)3C (CH3)3C H 0 E-69 221 (CH3)3C (CH3)3C H s E-ll - 29 - R1 R2 R3 X R4 (CH3)3C (ch3)3c H S E-32 (CH3)3C (ch3)3c H s E-51 (CH3)3C (ch3)2ch H 0 E-56 (CH3)3C (ch3)2ch H 0 E-57 (CH3)3C (CH3)2CH H 0 E-58 prop-l-en-2-y1 (CH3)3C H 0 E-04 prop-l-en-2-y1 (CH3)3C H 0 E-05 prop-l-en-2-yl (CH3)3C H 0 E-12 prop-l-en-2-yl (CH3)3C H 0 E-16 prop-l-en-2-yl (CH3)3C H 0 E-56 prop-l-en-2-yl (CH3)3C H 0 E-57 prop-l-en-2-yl (CH3)3C H 0 E-58 (ch3)3c 1-methylcyklopropyl H 0 E-12 (ch3)3c 1-methylcyklopropyl H 0 E-16 (ch3)3c 1-methylcyklopropyl H 0 E-56 - 30 - slouče-nina č. R1 R2 R3 X R4 237 (ch3)3c l-methylcj/klopropyl H 0 E-57 238 (ch3)3c 1-methylcyklopropyl H 0 E-58 239 (CH3)3C ch3 H 0 E-12 240 (ch3)3c CH3CH2(CH3)2C H 0 E-56 241 (CH3)3C CH3CH2(CH3)2C H 0 E-57 242 (CH3)3C CH3CH2(CH3)2C H 0 E-58 243 (CH3)3C CF3 H 0 E-39 244 (CH3)3C cf3 H 0 E-56 245 (ch3)3c cf3 H 0 E-57 246 (CH3)3C CF3 H 0 E-58 247 (CH3)3C 1-methylcyklohexyl H 0 E-05 248 (CH3)3C 1-methy lcy klohexy 1 H 0 E-ll 249 (CH3)3C 1-methy lcyklohexyl H 0 E-12 250 (CH3)3C 1-methylcyklohexy1 H 0 E-16 251 (CH3)3C 1-methy lcyklohexyl H 0 E-27 - 31 - R1 R2 R3 X R4 (ch3)3c l-methylcyklohexy1 H 0 E-31 (ch3)3c 1-methylcyklohexyl H 0 E-56 (ch3)3c 1-methylcyklohexyl H 0 E-57 (CH3)3C 1-methyIcyklohexyl H 0 E-58 CH3CH2(CH3)2C (ch3)3c H 0 E-05 CH3CH2(CH3)2C (ch3)3c H 0 E-ll CH3GH2(CH3)2C (ch3)3c H 0 E-55 CH3CH2(CH3)2C (ch3)3c H 0 E-56 CH3CH2(CH^)2C (ch3)3c H 0 E-57 (CH2=CH)(CH3)2C (ch3)3c H 0 E-04 (CH2=CH)(CH3)2C (ch3)3c H 0 E-05 (CH2=CH)(CH3)2C (ch3)3c H 0 E-ll (CH2=CH)(CH3)2C (ch3)3c H 0 E-12 (CH2=CH)(CH3)2C (CH3)3C H 0 E-14 (CH2=CH)(CH3)2C (CH3)3C H 0 E-16 -32-40 - slouče-nina δ. R1 E2 R3 X R4 268 (ch2=ch)(ch3)2c (CH3)3C H 0 E-23 269 (ch2=ch)(ch3)2c (CH3)3C H 0 E-30 270 (CH2=CH)(CH3)2C (CH3)3C H 0 E-32 271 (CH2=CH)(CH3)2C (ch3)3c H 0 E-34 272 (CH2=CH)(CH3)2C (CH3)3C H 0 2-39 273 (CH2=CH)(CH3)2C (CH3)3C • H 0 E-49 274 (CH2=CH)(CH3)2C (CH3)3C H 0 E-55 275 (CH2=CH)(CH3)2C (CH3)3C H 0 E-56 276 (CH2=CH)(CH3)2C (CH3)3C H 0 E-58

41 - ř

Jak již bylo uvedeno výše, je předaětem vynálezurovněž způsob výroby- shora zmíněných insekticidně a akari-cidně účinných sloučenin obecného vzorce I. V souladu s tím-to způsobem je možno estery obecného vzorce I, v němž Xznamená atom kyslíku, připravovat z odpovídajících alkyleste-rů, kyselin, solí a halogenidů kyselin běžnými esterifikační-mi postupy ilustrovanými níže uvedenými metodami (a) až (d).

(a) Kyselina obecného vzorce II

(II) Q znamená hydroxylovou skupinu a 12 3 R , R a R mají shora uvedený význam,

se nechá přímo reagovat s alkoholem obecného vzorce III

OH (III) ř - 42 ve kterém má shora uvedený význam.

Tato reakce se s výhodou provádí v pří-tomnosti kyselého katalyzátoru, například suchéhochlorovodíku, nebo dehydratačního činidla, napříkladdicyklohexylkarbodiimidu nebo N-ethyl-N-(3-dimethyl-aminopropyDkarbodiimidu, přičemž posledně zmíněnéčinidlo je zvlášt vhodné pro případy, kdy R před-stavuje terč.butylovou skupinu. (b) Halogenid kyseliny odpovídající shorauvedenému obecnému vzorci II, v němž Q znamená atomhalogenu, s výhodou chloru a R , R a R mají shorauvedený význam, se nechá reagovat s alkoholem shorauvedeného obecného vzorce III, přičemž tato reakcese s výhodou provádí v přítomnosti báze, napříkladpyridinu, hydroxidu či uhličitanu alkalického kovunebo alkoxidu alkalického kovu. (c) Kyselina odpovídající shora uvedenémuobecnému vzorci II, v němž Q znamená hydroxylovouskupinu, nebo výhodně její sůl s alkalickým kovem,se nechá reagovat buň

(i) s halogenidem obecného vzorce IV ve kterém - 43

(IV) představuje atom halogenu, s výhodouchloru a

má shora uvedený význam, nebo s kvarterní amoniovou solí připravenou reakcítohoto halogenidu s terciárním aminem, například spyridinem nebo trialkylaminem, jako triethylaminem,nebo (ii) se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž Q'představuje mesylátový nebo tosylátový zbytek amá shora uvedený význam. (d) Nižší alkylester odpovídající shora uve- denému obecnému vzorci II, v němž Q představuje nižšíalkoxyskupinu obsahující do 6 atomů uhlíku, výhodněmethoxyskupinu nebo ethoxyskupinu a R , R*" a RJ majíshora uvedený význam, se k uskutečnění transesterifi-kační reakce zahřívá s alkoholem shora uvedenéhoobecného vzorce III. Tato reakce se s výhodou provádív přítomnosti vhodného katalyzátoru, například alkoxidu alkalického kovu, jako methoxidu sodného, nebo - 44 - alkylovaného derivátu titanu, jako tetramethyltita-nátu nebo tetraethyltitanátu. Všechny tyto běžné postupy pro přípravuesterů je možno provádět za použití rozpouštědel aředidel pro různé reakění složky, tak jak je to vtom kterém případě vhodné, a lze je urychlovat nebopři nich dosahovat vyšších výtěžků produktů prací přizvýšené teplotě nebo v přítomnosti vhodného kataly-zátoru, například katalyzátoru fázového přenosu.

Analogicky je možno provádět vzájemnépřeměny kyselin, chloridů kyselin a nižších alkylesterů spadajících do rozsahu obecného vzorce II, a toza použití konvenčních chemických metod chlorace,esterifikace a hydrolýzy.

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Xpředstavuje síru, jsou thioestery a lze je připravovaběžnými thioesterifikačními postupy. Mezi výhodnémetody náležejí postupy analogické způsobům popsanýmpro esterifikaci ve shora uvedených odstavcích (a)a (b), při nichž se však namísto alkoholu obecnéhovzorce R4-OH používá thioalkohol obecného vzorceR4-SH. - 45

Řadu výhodných sloučenin podle vynálezutvoří deriváty esterů obecného vzorce IA

(IA) ve kterém 12 3 R , R , R a X mají shora uvedený význam, a z těchto esterů je lze také účelně připravovatběžnými alkylačními, acylačními nebo halogenačnímireakcemi, což je vhodnější než počáteční přípravaalkoholu obsahujícího všechny funkční skupiny vkonečné formě. Další detaily těchto postupů jsoupopsány v níže uvedených příkladech. Sloučeninyobecného vzorce IA jsou tedy užitečné jak jako in-sekticidy a akaricidy podle vynálezu, tak jakomeziprodukty pro syntézu dalších sloučenin podlevynálezu. - 46 - Četné alkoholy obecného vzorce R^-OHa thioalkoholy obecného vzorce R^-SH jsou znáaé zliteratury a lze je připravovat metodami popsanýmiv této literatuře. Četné další sloučeniny tohototypu lze pak vyrábět analogickými postupy.

Tak například příprava alkyl-tetrafluor-benzylalkoholů, alkenyl-tetrafluorbenzylalkoholů,benzyl-tetrafluorbenzylalkoholů, alkoxy-tetrafluor-benzylalkoholů , alkylthio-tetrafluorbenzylalkoholůa jejich analogů je popsána v evropské patentovépřihlášce δ. 31199, příprava 4-halogenmethyl-tetra-fluorbenzylalkoholů je popsána v britském patentovémspisu δ. 2153819, příprava alkinyl-tetrafluorbenzyl-alkoholů je popsána v evropské patentové přihlášceδ. 196156, příprava fenoxyalkyl-tetrafluorbenzylal-koholů, alkoxyalkyl-tetrafluorbenzylalkoholů adialkylaminoalkyl-tetrafluobenzylalkoholů je popsánav evropské patentové přihlášce δ. 54360, přípravaalkoxy-alkoxyalkyi-trifluorbenzylalkoholů je popsánav britské patentové přihlášce δ. 2197317, příprava2,6-dihalogenbenzylalkoholů je popsána v evropsképatentové přihlášce č. 57795, příprava 4-fluor-3--benzylbenzylalkoholů je popsána v britské patento-vé přihlášce č. 2193959, příprava 2,2,2-trifluor- - 47 - -l-(6-fenoxypyrid-2-yl)ethanolu je popsána vevropské patentové přihlášce 2. 223521, přípravajiných fluorovaných benzylalkoholů je popsána vbritské patentové přihlášce 2. 8726875 a příprava(6-fenoxypyrid-2-yl)methanolů a jejich substituova-ných derivátů je popsána v americkém patentovém spisu2. 4 256 893 a v evropských patentových přihláškách2. 112 293, 145 661 a 145 179-

Další příklady přípravy alkoholů použitelných jako meziprodukty při výrobě slou2enin obecnéhovzorce I jsou uvedeny níže v příkladech provedení.

Individuální isomery slou2enin obecnéhovzorce I je možno připravovat stejným způsobem jakýbyl popsán výše s tím, že se vychází z odpovídajícíchindividuálních isomerů slou2enin obecného vzorce II.Tyto individuální isomery lze získat ze směsí isomerůběžnými dělicími metodami. Tak různé opticky aktivníformy lze získat frakění krystalizací solí kyselins opticky aktivními aminy, například s (+)- nebo (-)--α-methylbenzylaminem, s následující regenerací opticky 2isté kyseliny. Opticky ěistou isomerní formu kyšeliny (nebo jí ekvivalentního chloridu ěi esteru) lzepak podrobit reakci 3 příslušným alkoholem za vzniku - 48 - sloučeniny obecného vzorce I ve formě individuálníhočistého isomeru. Je-li žádán pouze jeden konkrétníisomer, existuje možnost epimerizace zbylého isomerunebo směsi isomerů a recyklace produktu k další izo-laci žádané formy, čímž se zvýší celkový výtěžek žá-daného isomeru.

Pokud sloučeniny obecného vzorce I rezul-tují jako směsi diastereoisomerů, lze racemické iso-merní páry separovat například kapalinovou chromato-grafií s vysokou rozlišovací schopností nebo tam, kdeto fyzikální vlastnosti sloučenin dovolují, selektiv-ní krystalizací.

Kyseliny, halogenidy kyselin a esteryshora uvedeného obecného vzorce II lze připravovatřadou alternativních postupů. Volba vhodného postupuzávisí na stabilitě individuálních substituentů zarůzných reakčních podmínek používaných při těchtopostupech.

Prvním z těchto postupů, vhodným propřípravu meziproduktů obecného vzorce II, v němžQ představuje nižší alkoxyskupinu odpovídající vzor-ci -0R, obsahující do 6 atomů uhlíku a R* znamenáprimární nebo sekundární alkylovou skupinu, se slou- - 49

čeniny obecného vzorce II připravují alkylací slouče-niny obecného vzorce V

ch2co2r (V) ve kterém R představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například za použití primárního nebo sekundárníhoalkylhalogenidu obecného vzorce R^-Hal, kde Hal zna-mená atom halogenu, v přítomnosti báze, jako lithium-hexaaethyldisilylazidu.

Sloučeniny obecného vzorce V, v němž R^znamená atom halogenu, je možno získat reakcí přísluš-ného amidinu nebo guanidinu s dialkylesterem 1-formyl-jantarové kyseliny, s následující konverzí 4-hydroxy-skupiny na pyrimidinovém kruhu na atom halogenu, ježse provádí standardními halogenačními metodami, napří-klad za použití oxychloridu fosforečného nebo oxybro- - 50 - midu fosforečného. Sloučeniny obecného vzorce V, vněmž RJ znamená atom vodíku nebo fluoru, je možno při-pravit z odpovídajících sloučenin, v nichž R^ před-stavuje chlor, redukcí nebo reakcí s fluoračním Či-nidlem, jako fluoridem draselným. Příklady těchtopostupů jsou uvedeny v následujících schématech I a II.

Schéma I

CH2-C02R NaOR 0HC-CH-C02R j --j CI^-CO^ HC02R ch2-co2r *

NH R2-C-NH2.HC1

, NaOR

P0Br2 51

Schéma II

redukce (napr. Zn/NH,OH) iř 4

CH2CO2P. - 52 -

Druhý postup vhodný pro přípravu mezi-produktů obecného vzorce II, v němž Q představujenižší alkoxyskupinu vzorce -0R obsahující do 6 atomůuhlíku a R^ znamená atom vodíku, je s ohledem naskupiny R a R obecně upotřebitelný. Při tomto po-stupu se acetal obecného vzorce X (r'o)2ch-ch2-ch(r1)-co2r (X) ve kterém oba symboly R a Rz představují alkylovou skupinuobsahující do 6 atomů uhlíku,

nechá reagovat s oxychloridem fosforečným a form-amidem vybraným ze skupiny zahrnující dialkylform-amidy obsahující v každé alkylové skupině 1 až 4 ato-my uhlíku (například dimethylformamid), N-formyl-piperidin a N-formylpyrrolidin, za vzniku buá. 4-alkoxysubstituovaného nebo 4-dialkylaminosubstituovanéhoesteru 3-formylbut-3-enové kyseliny obecného vzorce VI

n CHR5 (VI) - 53 ve kterém představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku, dialkylaminoskupinu obsahující vkaždé alkylové skupině 1 až 4 atomy uhlí-ku, piperidin-l-ylovou skupinu nebopyrrolidin-l-ylovou skupinu a R1 a R mají shora uvedený význam, nebo jejich směsi, v závislosti na reakčních podmínkách.

Reakcí sloučeniny obecného vzorce VI se2 2 sloučeninou obecného vzorce R -CCNI^^NH, kde R máshora uvedený význam, nebo s její solí, popřípadě vpřítomnosti báze, se získají meziprodukty obecnéhovzorce II, v němž R^ představuje atom vodíku a Q zna-mená nižší alkoxyskupinu vzorce -OR, obsahující do6 atomů uhlíku. Tyto postupy a obecný způsob přípravyacetalů obecného vzorce X popisuje jako příklad nížeuvedené schéma III. Alternativní způsob přípravy sub-stituovaných acetalů obecného vzorce X, v němž R^" málibovolný z výše uvedených významů kromě alkenylové,alkinylové a halogenalkenylové skupiny, popisujeschéma IIIA pro konkrétní případ, že R^ znamenáterč.butylovou skupinu. Pokud R^ představuje terciár-ní alkylový 3ubstituent, například terč.butylovou - 54

nebo terc.pentylovou skupinu, dává tento postupvyšší výtěžky než postup popsaný ve schématu III

Schéma III R- ch-co2r co2r

CH-jCOOK h2o/dmso záhřev

BrCH2CH(OR')2

NaH/DMF (r'o)2ch-ch2-c-co2r co2r

Rx f (R 'O)2CH-CH2-CH-CO2R(X) POC1-

DMF

.NH

R2-C

OHC-C-CH-CO-R CHR5 (VI) NH, R- N. S2_Z/ \

ch-co2r DMSO = dimethylsulfoxidDMF = dimethylformamíd - 55

Schéma ΙΙΙΑ

(i) LDA (ch3)3c-ch2co2c2h5 (ii) CH2=CHCH2Br c(ch3)3 (i) O- ch2=ch-ch2-ch-co2c2h5 (ii) PPh, c(ch3)3 H-C-CHo-CH-C0oCoHk n 2 > HC(OC2H5)3/H+ C(CH3)3

I (C2H5O)CH-CH2-CH-CO2C2H5 LDA = lithiumdiisopropylamidPh = fenvl - 56 - Příklady dalších dvou způsobů přípravy3 alkylesterů a kyselin obecného vzorce II, kde R2 znamená atom vodíku a R představuje terciární alkylovou skupinu, ilustrují následující schémata IV aV pro případ, kdy oba symboly R a R představujíterč.butylovou skupinu.

Schéma IV

(i) Mg(ii) C0oCoHj- j 2 2 7 C02C2H5

(CH3)3C

C-CO2C2H5 :CH3)3CMgBr - 57

AI3N = α,α -szoisobutvronitril * v - 58 -

Schéma V N — <ch3)3<^ N= .Br (i) Mg (ϋ) (ch3)3ccho C(CH3)3 (ch3)3c

CH-OH N-

H2SO4/H2O - 59

NaNO2/TFA 7

C(CH7K N —\ i J 3 (CH3)3C-^ Ά-ch-co2h mesylchlorid = CH3SO2C1TFA = trifluoroctová kyselina - 60 -

Meziprodukty obecného vzorce II, v němž3

Q představuje nižší alkoxyskupinu vzorce -0R, R Ί * znamená atom vodíku a R představuje halogenalkylo-vou skupinu, nemusejí být tak snadno připravitelnéshora popsanými postupy v důsledku možnosti kon-kurenčních reakcí na halogenalkylové skupině zaurčitých reakčních podmínek, jaké se při shora po-psaných reakcích používají. Příklad postupu, jimžlze tyto sloučeniny získat, ilustruje následujícíschéma VI pro případ, že R^ znamená trifluormethylovou skupinu.

Schéma VI

N R2—BrN=/ (i) Mg íí) cf3con(ch3)2

0 Π - C-CP- CCl4/PPh3 61

(i) ROH/bázenapř. CH3OH/KOH(ii) H+/H2O CF- č-(/

N ch-co2ch3 ROH = nižší alkanol s 1 až 4 atomy uhlíku

Volba vhodného syntetického postupu pro

přípravu meziproduktů obecného vzorce II, v němž Q představuje alkoxyskupinu nebo hydroxyskupinu, bude12 3 záviset na konkrétních významech symbolů R , R a Rv žádaném produktu.

Postupy popsané ve schématech I až VIposkytují řadu metod, z nichž si může odborník snadnovybrat metodu nejvhodnější s ohledem na charaktera reaktivitu příslušných substituentů. V některýchspecifických případech může být zapotřebí obměnituváděné reakční podmínky nebo činidla, nebo zvolit - 62 - vhodnější syntetickou cestu tak, aby se vyhovělokonkrétním okolnostem.

Jeden z takovýchto případů ilustrujenásledující schéma VII, v němž R^ představujel,l-dimethylprop-2-en-l-ylovou skupinu, což jestéricky bráněná alkenylová skupina, kterou nenívhodné nebo možné zavádět shora popsanými metodami.Druhý takovýto případ ilustruje schéma VIII, popisující přípravu sloučenin obecného vzorce I, v němž představuje prop-l-en-2-ylovou skupinu.

Schéma VII

(CH3)2C=CH-CH2OH

DCC - 63 'í

DCC = dicyklohexylkarbodiimid - 64 -

Schéma VIII

(i) NaOH/H2O(ii) H+/H2O

(IX) 65 -

n-3uLi = n-butyllithium DCC = dicyklohexylkarbodiimidLHMS = lithiumhexamethyldisilazid

Další detaily shora popsaných postupůjsou uvedeny níže v příkladech provedení.

Četné z meziproduktů používaných přishora popsaných postupech j3ou nové. Vynález tedyrovněž popisuje sloučeniny obecného vzorce II

(II) ve kterém 66 12 1 R , R a RJ mají shora uvedený význam a Q představuje hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíkunebo atom halogenu,

dále sloučeniny obecného vzorce VI

OHC

C - CH - C0oR M £

CH (VI) R' ve kterém R^- má shora uvedený význam, R představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a 5 R znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4atomy uhlíku v každé alkylové části,piperidin-l-ylovou skupinu nebo pyrro-lidin-l-ylovou skupinu, - 67 -

déle sloučeniny obecného vzorce VII o C - CF3 (VII) ve kterém o R má shora uvedený význam,

dále sloučeniny obecného vzorce VIII

CC12 (VIII) ve kterém má shora uvedený význam,

a konečně pak sloučeniny obecného vzorce IX - 68 -

^C(CH3)2 (IX)

CO2R uvedený význam. ve kterém R2, R^ a R^ mají shora

Bylo zjištěno, že sloučeniny obecnéhovzorce IX rovněž vykazují insekticidní a akaricidníúčinnost.

Sloučeniny obecného vzorce I je možnopoužívat ke kontróle a hubení škodlivého hmyzu aroztočů.

Mezi hmyzí a roztočovité škůdce, kteréje možno potírat za použití sloučenin podle vynále-zu, náležejí škůdci mající vztah k zemědělství(kterýžto termín zahrnuje pěstování plodin pro výrobu potravin a vláken, zahradnictví a živočišnouvýrobu), lesnictví, skladování produktů rostlinnéhopůvodu, jako ovoce, zrní a dřeva, jakož i škůdcipřenášející choroby lidí a zvířat. - 69 - K aplikaci na místa výskytu škůdců sesloučeniny podle vynálezu obvykle upravují naprostředky, které kromě insekticidně účinné látkynebo látek obecného vzorce I obsahují vhodná inert-ní ředidla nebo nosiče, nebo/a povrchově aktivníčinidla. Tyto prostředky mohou rovněž obsahovatjednu nebo několik dalších účinných látek, jakoinsekticidů, synergistů insekticidů, herbicidů,fungicidů nebo regulátorů růstu rostlin, tak jakje to pro ten který případ vhodné.

Vhodnými dalšími účinnými složkamipoužívanými ve směsi se sloučeninami podle vynálezumohou být látky, které rozšiřuji spektrum účinkusloučenin podle vynálezu nebo zvyšují jejich trvan-livost na místě výskytu škůdců. Tyto přísady mohousynergicky zvyšovat aktivitu sloučenin podle vyná-lezu nebo jejich aktivitu doplňovat, napříkladzvýšením rychlosti nástupu účinku, zlepšením"knockdown-efektu" nebo tím, že zastírají repelentníúčinek sloučenin podle vynálezu. Kromě toho mohouvícesložkové směsi tohoto typu pomocí překonávatnebo úplně zabránit vývoji rezistence na individuál-ní komponenty. - 70 -

Charakter konkrétního insekticidu, her-bicidu nebo fungicidu používaného ve směsích popsa-ných výše závisí na zamýšleném použití a na požado-vaném typu komplementárního působení. Jako příkladyvhodných insekticidů se uvádějí: (a) pyrethroidy, jako permethrin, esfenva-lerat, deltamethrin, cyhalothrin, biphenthrin, fenpropathrin, cyfluthrin, tefluthrin, pyrethroidybezpečné pro ryby, například ethofenprox, přírodnípyrethriny, tetramethrin, s-bioallethrin, fenfluthrin,prallethrin a 5-benzyl-3-furylmethyl-(E)-(lR,3S)--2,2-dimethyl-3-(2-oxothiolan-3-ylidenmethyl)cyklo-propan-karboxylát, (b) organofosfáty, jako profenofos, sulprofos,dichlorvos, methylparathion, azinphos-methyl,demeton-s-methyl, heptenophos, thiometon, fenami-phos, monocrotophos, profenophos, triazophos,methamidophos, dimethoate, phosphamidon, malatnion,chlorpyrifos, phosalone, fensulfothion, fenofos,phorate, phosim, pyrimiphos-methyl, fenitrothion nebo diazinon. - 71 - (O karbamáty (včetně aryl-karbamátů), jako pirimicarb, cloethocarb, carbofuran, ethiofencarb,aldicarb, thiofurox, carbosulfan, bendiocarb,fenobucarb, propoxur a oxamyl, (d) benzoylmočoviny, jako triflumuronnebo chlorofluazuron, (e) organické sloučeniny cínu, jako cyhexatin, fenbutatin oxid, azocyclotin, (f) makrolidy, jako avermectiny nebomilbemyciny, například abamectin, avermectin amilbemycin, (g) hormony a jejich syntetické analogy,jako juvenilní hormon, juvabion, ecdysony, methoprena hydropren, (h) feromony, (i) organické chlorderiváty, jako hexachlor- benzen, DDT, chlordan nebo dieldrin.

Kromě většiny chemických skupin insekticidů uvedených výše je možno v příslušnýchsměsích pro docílení žádaného účinku používat ijiné insekticidy s konkrétní cílenou účinností. - 72

Tak například je možno používat insekticidy selektivní pro určité plodiny, jako například spe-cifické insekticidy proti zavíječi v kulturách rýže,jako jsou cartap nebo buprofezin. V těchto prostřed-cích mohou být alternativně obsaženy insekticidyspecifické pro příslušný druh škůdce nebo propříslušné vývojové stádium škůdce, jako jsou na-příklad ovolarvicidy, jako clofentazine, amitraz,chlordimeform, flubenzimine, hexythiazox a tetradifonmotilicidy, jako dicofol nebo propargite, akaricidy,jako bromopropylate, chlorobenzilate, nebo reguláto-ry růstu hmyzu, jako hydrámethylon, cyromazin,methoprene, chlorofluazuron a diflubenzuron.

Jako příklady vhodných insekticidníchsynergistů použitelných v popisovaných směsích lzeuvést piperonylbutoxid, sesamex a dodecylimidazol.

Vhodnost herbicidů, fungicidů a regulá-torů růstu rostlin pokud jde o jejich přidávání dopopisovaných prostředků závisí na požadovaném záměrua na.požadovaném účinku. Jako příklad použitelnéhoherbicidu selektivního pro rýži lze uvést propanil,jako příklad regulátoru růstu pro použití v kulturáchbeviníku lze uvést preparát "Pix" a jako příklady - 73 fungicidů pro použití v rýži lze uvést blasticidy,jako blasticidin-S. Volba jiných složek pro použitído směsí s účinnými látkami často závisí na obvyklýchznalostech toho, kdo příslušné směsi připravuje,přičemž tyto další složky se volí ze známých látektak, aby se dosáhlo žádaného celkového účinku.

Poměr sloučeniny podle vynálezu k libo-volné jiné účinné látce obsažené v prostředku závi-sí na řadě faktorů, včetně typu potíraného hmyzíhoškůdce a účinku, který je od směsi požadován, obec-ně se však případná další účinná látka aplikujezhruba v množství, ve kterém se používá individuál-ně, nebo v nižším množství v případě, že mezi účin-nými látkami dochází k synergisrnu.

Prostředky podle vynálezu mohou být veformě popráší, kde je účinná látka smíšene s pev-ným ředidlem či nosičem, například s kaolinem, ben-tonitem, křemelinou nebo mastkem, nebo mohou být veformě granulátů, v nichž je účinná látka adsorbová-na na porézním granulovaném materiálu, napříkladna pemze.

Alternativní mohou mít tyto prostředkyformu kapalných preparátů používaných jako lázně, - 74 postřiky nebo aerosoly. Lázněmi a postřiky jsou obecněvodné disperze nebo emulze účinné látky v přítomnostijednoho nebo několika známých smáčedel, dispergátorůnebo emulgátorů (povrchově aktivních činidel). Aero-solové preparáty mohou obsahovat účinnou složku nebosložky, propelant a inertní ředidlo, například nepách-noucí kerosen nebo alkylované benzeny. Výhodné formy,jimiž jsou aerosolové prostředky, mohou obsahovat od0,005 do 4 % účinné složky nebo složek, přičemž zbý-vající část prostředku tvoří rozpouštědlo vybrané zeskupiny zahrnující nepáchnoucí kerosen a alkylovanébenzeny, a propelant. Aerosolové prostředky mohou po-případě obsahovat i další přísady, například parféajrnebo inhibitory korose.

Smáčedla, dispergátory a emulgátory mo-hou být kationtového, aniontového nebo neionogenníhotypu. Mezi vhodná činidla kationtového typu náležejínapříklad kvarterní amoniové sloučeniny, jako na-příklad cetyltrimethylamoniumbromid. Vhodnými či-nidly aniontového typu jsou například mýdla, solialifatických monoesterů kyselin;/ sírové, jako lau-rylsulfát sodný, soli sulfonovaných aromatickýchsloučenin, například dodecylbenzensulfonát sodný,lignosulfonát sodný, vápenatý nebo amonný, butyl- - 75 naftalensulfonát a směsi sodných solí diisopropyl-a triisopropylnaftalensulfonových kyselin.

Vhodná činidla neionogenního typu zahr-nují například kondenzační produkty ethylenoxidu smastnými alkoholy, jako je oleylalkohol nebo cetyl-alkohol, nebo s alkylfenoly, jako je oktylfenol,nonylfenol a oktylkresol. Dalšími neionogenními či-nidly jsou parciální estery odvozené od mastnýchkyselin s dlouhými řetězci a anhydridů hexitolu,kondenzační produkty zmíněných parciálních esterůs ethylenoxidem a lecithiny.

Tyto prostředky je možno připravovatrozpuštěním účinné látky ve vhodném rozpouštědle,například v ketonickém rozpouštědle, jako v diaceton-alkoholu, nebo v aromatickém rozpouštědle, jako vtrimethylbenzenu, a vnesením takto získané směsido vody, která může obsahovat jedno nebo několikznámých smáčedel, dispergátorů nebo emulgátorů.

Jako další vhodná organická rozpouštědlaje možno uvést dimethvlformamid, ethylendícohlorid,isopropylalkohol, propylenglykol a další glykoly,diacetonalkohol, toluen, kerosen, parafinový olej. - 76 - methylnaftalen, xyleny a trichlorethylen, N-met-hyl-2-pyrrolidon a tetrahydrofurfurylalkohol.

Prostředky určené k aplikaci ve forměvodných disperzí nebo emulzí se obecně dodávají ja-ko koncentráty obsahující vysoký podíl účinné látkynebo látek. Zmíněné koncentráty se pak před použi-tím ředí vodou. Od těchto koncentrátů se často po-žaduje, aby vydržely dlouhodobé skladování a aby potomto skladování je bylo možno ředit vodou na vodnépreparáty, které by zůstaly homogenní tak dlouho,aby je bylo možno aplikovat běžným postřikovacímzařízením. Koncentráty mohou obsahovat 1 až 99 %hmotnostních účinné látky nebo látek. Ředí-li setakovéto koncentráty na aplikovatelné vodné prepa-ráty, mohou tyto preparáty obsahovat různá množstvíúčinné látky, a to v závislosti na účelu použití.

Pro zemědělské a zahradnické účely jsouzvlášt vhodné vodné preparáty obsahující mezi0,0001 a 0,1 % hmotnostního účinné látky. Při vlastním použití se prostředky podlevynálezu aplikují na škůdce, na místa jejich výsky-tu, na prostředí kde škůdci žijí nebo na rostoucí - 77 rostliny vystavené zamořením škůdci libovolným zná-mým způsobem aplikace pesticidních prostředků, na-příklad poprašováním nebo postřikem.

Prostředky podle vynálezu jsou toxicképro širokou paletu hmyzu a jiných bezobratlých škůd-ců, včetně napříkled následujících:

Myzus persicae (mšice broskvoňová)

Aphis gossypii (mšice)

Aphis fabae (mšice maková)

Megoura viceae (kyjatka vikvová)

Aedes aegypti (komár)

Anopheles spp. (anofeles)

Culex spp. (komár)

Dysdercus fasciatus

Musea domestica (moucha domácí)

Pieris brassicae (bělásek zelný, larvy)

Plutella maculipennis (předivka polní, larvy)

Phaedon cochleariae (mandelinka řeřišnicová)

Aonidiella spp.

Trisleurcides spp. (molice) - 78 -

Bemisia tabaci

Blattella germanica (rus domácí)Periplaneta americana (šváb americký)

Blatta rientalis (šváb obecný)

Spodoptera littoralis

Heliothis virescens (šedavka)

Chortiocetes terminifera

Diabrotica spp. • Agrotis spp. (osenice) . Chilo partellus

Nilaparvata lugens

Neophetettix cincticeps

Panonychus ulmi

Panonychus citri

Tetranychus urticae (sviluška snovací)

Tetranychus cinnabarinus

Phyllocoptruta oleivora

Polyphagotarsonemus latus

Brevipalpus spp. - 79 Řadou laboratorních testů bylo zjištěno,že četné sloučeniny obecného vzorce I vykazují zvláštvysokou účinnost proti sviluškovitým, jako jsou druhyTetranychus (například Tetranychus urticae) a druhyPanonychus (například Panonychus ulmi). Sloučeninypodle vynálezu vykazují zejména vysokou účinnostproti vajíčkům, jakož i proti všem starším vývojovýmstadiím těchto svilušek. Tato silná akaricidní účin-nost byla rovněž pozorována při polních pokusech. Žádná z testovaných sloučenin nevykazo-vala zkříženou rezistenci na lambda-cyhalothrin nebobifenthrin u kmene Panonychus ulmi tolerantního nalambda-cyhalothrin a bifenthrin.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněžpoužitelné k potírání hmyzích a roztočovitých škůdcůnapadajících domácí zvířata, jako jsou bzučivka(Lucilia sericata) a klíštatovití, napříkladBoophilus spp. (klíšt), Ixodes spp. (klíště),Amblyomma spp. (piják), Rhipicephalus spp. (piják)a Dermocentor spp. (piják). Popisované látky aprostředky jsou účinné při potírání jak citlivýchtak rezistentních kmenů těchto škůdců ve stadiu dos-•j "* o — r ~ q· v ~ A s "3 cl' Ά " r s t ° - i í p b. vv v o ή P j 80 přičemž je lze infikovanému hostitelskému zvířetipodávat místně, orálně nebo parenterálně.

Vynález ilustrují následující pří-klady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu vžádném směru neomezuje. V preparativních příkla-dech jsou produkty obvykle identifikovány a cha-rakterizovány pomocí nukleární magnetické reso-nanční spektroskopie a infračervené spektrosko-pie. V každém z příkladů, kdy je produkt konkrét- * ně jmenován, odpovídají jeho spektrální charakte- ristikv udávané struktuře.

J

Pokud není uvedeno jinak, byly ty slou-čeniny v příkladech provedení, které obsahují jedennebo několik asymetricky substituovaných uhlíkovýchatomů, připraveny v racemické formě.

Retenční časy při plynové chromatogra-fii byly stanovován;/ na přístroji Hewlett Packard5850 Gas Chromatograph, za použití kolonyChromopak, C. P. Sil 5 0. B. o délce 12,5 m avnitřním průměru 0,2 mm. Pokud není uvedeno jinakprovádí se nástřik při teplotě 100 °C a používáse teplotního gradientu 15 °C/min až do maximálníteploty 230 udržované po dobu 4 minuty. Jako 81 nocný plyn se používá helium a tlak v koloně seudržuje na 77 kPa. Tam kde to přichází v úvahu,jaou v příkladech uvedeny alternativní teplotynástřiku a maximální teploty.

Pokud není uvedeno jinak, provádí se^H-NMR spektroskopie při frekvenci 270 MHz naspektrometru Jeol FX 270. ^H-NMR spektrometrie přifrekvencích 90 MHz, 60 MHz, 250 MHz a 400 MHz seprovádí na spektrometrech Jeol FX 90 Q, Brucker WH 90,Jeol PMX 60 SI, Brucker WM250 a Jeol GX 400. 19 1 F-HMR spektrometrie se provádí na spektro metru Jeol FX90Q při frekvenci 84,26 MHz. Všechny po-suny v NMR spektrech se udávají v hodnotách ppm vzhle-dem k standardu, jímž je tetramethylsilan nebofluortrichlormethan.

Tvary signálů se popisují následujícími zkratkami: s = singlet d = dublet t = triplet q = kvartet dd = dvojitý dublet m = multiplet b « široký signál - 82 -

Signály pro molekulární ionty (M+) sestanovují na některém z následujících hmotovýchspektrometrů: Jeol DZ3O3, Kratos MSSO a HewlettPackard HP 5992. Příklad 1

Tento příklad ilustruje přípravu 2,2--dime thylpropionamidin-hydrochloridu

Do roztoku 86 g 2-kyan-2-methylpropanu v60 ml ethanolu se při teplotě C °C uvede cca 59 gsuchého plynného chlorovodíku. Výsledný roztok senechá 60 hodin reagovat při teplotě místnosti(cca 20 °G), pak se zředí 1000 ml diethyletheru,vy srážený l-ethoxy-l-imino-2,2-dimethylpropan-hyα-τό chlorid se odfiltruje, na filtru se promyje di-ethyletherem a vysuší se. Sraženina se suspendujeve 150 ml ethanolu a do suspenze' se uvádí plynnýamoniak až do úplného rozpuštění všech pevných po-dílů.

Reakční směs se nechá 40 hodin stát přiteplotě místnosti, pak se zředí 500 ml diethyletheru - 83 a vyloučená sraženina se odfiltruje. Po vysušeníse získá 25>75 g 2,2-dimethylpropionamidin-hydro-chloridu o teplotě tání 192 až 194 °C, Druhý podílproduktu o hmotnosti 20,29 g se získá odpařenímfiltrátu. IČ (suspenze v parafinovém oleji): 3300, 3100, 1680, 1520, 1230, 995, 980 cm“1. Příklad 2

Analogickým postupem jako v příkladu 1 sez odpovídajících výchozích nitrilů připraví násle-dující sloučeniny. Pokud se doba reakce s chlorovo-díkem (příprava intermeciárního iminoetheru) a do-ba reakce s amoniakem (příprava amidinu) liší od úda-jů uvedených v příkladu 1, jsou u každého z násle-dujících případů uvedeny. (i) 2-methylpropionamidin-hydrochlorid z 2-methyl-propionitrilu

Doba reakce s chlorovodíkem: 18 hodin (směs je tře-ba k naskočení reakce zpočátku zahřátna 30 °C). - 84

Doba reakce s amoniakem: 48 hodin· IČ (suspenze v parafinovém oleji): 3300, 3100,1680, 1520 cm"1. (ii) Cyklopropankarboxamidin-hydrochlorid zcyklopropankarbonitrilu

Doba reakce s chlorovodíkem: 6 dnů.

Doba reakce s amoniakem: 16 hodin.

Teplota tání 55 až 58 °G. 1H-NMR (deuterochloroform): 0,85 (m), 1,2 (m), 1,7 (m). IČ (suspenze v parafinovém oleji): 3400, 3200,1650, 1460, 1380, 1310, 1150, 1040,940 cm"1. (iii) 2,2-dimeth^lbut7ramidin-h3’drochlorid z2,2-dimeth^lbutjronitrilu

Teplota tání 128 až 129 °0. IČ (suspenze v parafinovém oleji): 3350 - 2630,1670, 1510, 1460, 1360, 1300, 1210,1085 cm“1. - 85 - (iv) 1-me thylcyklopropankarboxamidin-hy drochloridz l-methylcyklopropankarbonitrilu

Doba reakce s chlorovodíkem: 1 hodina·

Doba reakce s amoniakem: 48 hodin. 1H-NMR (deuterochloroform): 0,84, m, 22), 1,16 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 8,40 - 9,00 (ši-roký signál, 3H). 1Č (suspenze v parafinovém oleji): 3200 (široký pás),1670, 1530, 1085, 960, 890 cm"1. (v) 1-me thylcyklohe xylkarboxamidin-hj dro chloridz 1-methylcyklohexyIkarbonitrilu (připravenpodle postupu popsaného v příkladu 47) ^-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 270 M2z): 1,10 (3H, s), 1,15 - 1,50 (8H, m), 1,85 (2H, m), 2,45 (22, široký s), 8,35 (1H, široký s).

Podle postupů popsaných v literatuřese připraví následující amidiny: - 86 - (vi) 2,2,2-trifluorethylamidin se připraví po-stupem, který popsali W. L. Reilly a H. C.Brown v J. A· C. S.,6032 - 6034, 1956. (vii) 2-chlorbenzylamidin se připraví postupem,který popsali R. R. Biehl a spol. v J. 0. C.44 (21), 3674, 1979. Příklad 3 v

Tento příklad ilustruje vícestupňovou příprávu ethy1-(RS)-2-[2-(1,1-dime thy lethy 1)py rimidin--5-y1]butanoátu (i) Diethyl-(RS)-formylsukcinát K suspenzi 10,0 g jemně rozmělněného so-díku ve 100 ml suchého toluenu se po částech přidá20 ml ethanolu. Po skončeném přidávání se směs 3,5hodiny zahřívá na 80 °C, vzniklá žlutá suspenze seochladí na 20 °C a během 1 hodiny se k ní za udržo-vání teploty na 20 až 30 °G přikape směs 70,0 gdiethyl-sukcinátu a 35,0 g ethyl-formiátu. Reakčnísměs se nechá ještě 16 hodin reagovat pří teplotěmístnosti, načež se k ní opatrně přidá 100 ml vody. - 87 -

Vodná vrstva se oddělí, neutralizuje se50% vodnou kyselinou sírovou a extrahuje se diet-hyletherem.

Btherické extrakty se promyjí vodou, vy-suší se bezvodým síranem horečnatým a zahustí se odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku. Kapalnýzbytek o hmotnosti 66 g se podrobí frakční desti-laci za sníženého tlaku, při níž se získá 46,0 gžádaného diethyl-(RS)-formylsukcinátu o teplotě va-ru 82 až 86 °C/71Pa.

Podle KlflR spektroskopie je produkt tvo-řen směsí ketoformy a enolformy v poměru zhruba1 í 1. (deuterochloroform): 1,10 - 1,40 (m, 3H), 2,90 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,05 (s, 1H), 3,75 (t, J = 7 Hz, 0,5H), 4,00 - 4,40

Cm, 4H), 7,10 (d, J = 11 Hz, 0,5H), 9,92 (s, 0,5H), 11,5 (d, J = 11 Hz, 0,5H) IG (kapalný film): 3300, 2980, 1735, 1665, 1175,1030 cm”1. 88 (ii) Ethyl-2-[2-(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxypy-rimidin-5-yl]acetát K míchané suspenzi 41,0 g 2,2-dimethyl-propionamidin-hydrochloridu ve 150 ml ethanolu sepo částech přidá roztok ethoxidu sodného získanýrozpuštěním 6,9 g sodíku ve 120 ml ethanolu. Vysrá-žený chlorid sodný se odfiltruje a k filtrátu seza míchání při teplotě místnosti přikape 60 g diet-hyl-(HS)-formylsukcinátu. Po 16 hodinách se směs1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, na-čež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Pev-ný zbytek poskytne po promytí patroletherem (teplo-ta varu 60 až 80 °C) 40 g ethyl-2-[2-(l,l-dimet-hylathyl)-4-hydroxypyrimidin-5-yl]acetátu o teplotětání 95 až 102 °C. Lalší podíl produktu o hmotnosti15 g se získá z pe trole therové fáze z promývání od-pařením rozpouštědla a vyčištěním zbytku chromátogra-fií na silikagelu za použití směsi stejných objemo-vých dílů ethylacetátu a petroletheru (teplota va-ru 60 až 80 °C) jako elučního činidla. ^H-NMR (deuterochloroform): 1,27 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,39 (s, 9H), 3,44 (s, 2H) , 4,13 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 12,5 (široký s, 1H)♦ 89 - IČ (kapalný parafin): 3400, 1735, 1660, 1570, 1460,1375, 1335, 1275, 1155, 1030,980 cm”^. (iii) Ethyl-2-[2-(l,l-dimethylethyl)-4-chlorpyri-midin-5-yl]acetát K 15,0 g ethyl-2-i2-(l,l-dimethylethyl)--4-hydroxypyrimidin-5-yl]acetátu se po částech při-dá 30 ml oxychloridu fosforečného. Dojde k exothermní reakci a výsledná směs se vylije na led. Po ne-utralizací uhličitanem sodným se vodná směs extra-huje ethylacetátem, extrakty se promyjí vodou a vy-suší se bezvodým síranem horečnatým. Po odpařenírozpouštědla za sníženého tlaku se získá 11,35 gethy1-2-C 2-(l,l-dimethylethyl)-4-chlorpyrimidin--5-yl]acetátu ve formě oleje, který stáním ztuhnena pevný produkt o teplotě tání 42 až 44 °C« ^H-NMR (deuterochloroform): 1,29 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,40 (s, 9H), 3,71 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7 Hz, 2H), 8,51 (s, 1H). - 90 - IČ (kapalný film): 2960, 1735» 1580, 1520, 1420,1250, 1180, 1025, 880 cm"1. (iv) Ethýl-2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimidin--5-yl]acetát

Směs 18 g ethyl-2-[2-(l,l-dimethylethyl)-4-chlorpyrimidin-5-yl]acetátu, 180 ml toluenu, 36 gzinkového prachu a 180 ml 3M roztoku hydroxidu amon-ného nasyceného chloridem sodným se 120 hodin zahří-vá na 100 °C. Po ochlazení se pevné podíly odfiltru-jí, organická fáze se oddělí, vodná fáze se promyjeethylacetátem a promývací kapaliny se spojí s orga-nickou fází. Po promytí organické fáze vodou a vy-sušení hezvodým síranem horečnatým se rozpouštědlaodpaří za sníženého tlaku a olej ovitý zbytek o hmot-nosti 16 g se vyčistí chromatografií na sloupci si-likagelu. Slučí sloupce dichloímethanem se získá12 g ethyl-2-[2-(1,1-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]-acetátu ve formě žlutého oleje. 1H-HMR (deutarochloroform): 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,40 (s, 9H), 3,55 (s, 2H), 4,2 (q, J = 7 Hz, 2H), 8,6 (s, 2H). - 91 - IČ (kapalný film): 2960, 1735, 1480, 1430, 1260,1180, 1025 cm“1.

Alternativní způsob redukce je popsánníže (viz J. Org. Chem. (1985), 50, 3408 - 3411). 1,016 g ethyl-2-[2-(l,l-dimethylethyl)--4-chlorpyrimidin-5-yl]acetátu se rozpustí ve 25 mltetrahydrofuranu obsahujícího 0,809 g uhličitanudraselného a 0,188 g 5% paladia na uhlí jako kata-lyzátoru a k směsi se za míchání při teplotě míst-nosti během 5 hodin po částech přidá 0,005 g fos-fomanu sodného v 7,3 ml vody.

Reakční směs se nechá přes noc stát, pakse katalyzátor odfiltruje a filtrát se extrahujeethylacetátem. Organická vrstva sa promyje vodou,vysuší se síranem horečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 0,635 g olej ovitého produktu re-dukce, který je podle spektroskopické analýzy iden-tický s produktem připraveným shora popsaným po-stupem.

Plynová chromatografie: retenční čas 3,76 min.

Molekulární iont: 222 - 92 - (v) Ethyl-(RS)-2-[2-(1,l-dimethylethyl)pyrimidin--5-yl]butanoát K roztoku 0,5 g ethyl-2-[2-(l,l-dimethyl-ethy1)pyrimidin-5-yl]acetátu v 10 ml suchého tetra-hydrofuranu se za udržování teploty na -78 °C při-kape 2,5 ml 1M roztoku lithium-bis(trimethylsilyl)-amidu v suchém tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se30 minut míchá při teplotě -78 °C, pak se k němupřidá 1,05 g ethyljodidu, reakční směs se 1 hodinumíchá za udržování teploty na -78 °C a pak se necháohřát na teplotu místnosti. ?o dalších 14 hodináchse reakční směs vylije do vodného roztoku chloriduamonného a extrahuje se ethylacetátem. Spojené or-ganické extrakty se promyjí vodou, vysuší se bezvo-dým síranem hořečnatým a zahustí se odpařením roz-pouštědla za sníženého tlaku.

Oranžově zbarvený ol6jovitý zbytek poskytne po vyčištění chromátografií na silikagelu za po-užití dichlcrmsthanu jako alučního činidla ethyl--(RS)-2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]buta-noát, - 93 - 1H-NMR (deuterochloroform) : 0,95 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,4 (9H, s), 1,8 - 2,20 (2H, m), 3,40 (1H, t), 4,20 (2H, q) , 8,60 (s, 2H).

Plynová chromatografie: retenční čas 4,37 min. Příklad 4

Postupem popsaným v příkladu 3(v) se zapoužití allylbromidu namísto ethyljodidu připravíethyl-2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimídin-5-yi]pent--4-enoát. (deuterochloroform): 1,10 (t, 3H), 1,25 (s, 9H), 2,40 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,45 (t, 1H), 4,00 (m, 2H), 4,95 (m, 2H), 5,55 (m, 1H), 8,50 (a, 2H). IČ (kapalný film): 2560, 1735, 1588, 1547, 1482,1433, 1366, 1182, 1031, 921, 820 cm’1.

Plynová cbromatografie; retenční čas 4,76 min. - 94 - Příklad 5

Tento příklad ilustruje reakce používanék přípravě ethyl-(RS)-4-dimethylamino—3—foimyl-2--(l-methylethyl)-3-butenoátu, ethyl-(RS)-4-ethoxy--3-formyl-2-(l-methylethyl)-3-butenoátu a jejichsměsí (i) Příprava diethy1-2-(l-methylethy1)-2-(2,2- -diethozyethyl)malonátu (viz Bull· 2oc. Chim.France, 1965, str. 1761) e) 4,8 g 50% disprze natriumhy dr idu v olejise zbaví oleje promytím petroletherem (teplota va-ru 40 až 60 °C) a suspenduje se v suchém dimethyl-formamidu· Suspenze se v chladicí lázni ochladí na0 °C a po částech se k ní přidá roztek 21,2 g di-ethy 1-2-( l-methylethyl)malonátu ve 25 ml suchéhodimethylformamidu. Reakční směs se 15 minut míchápři teplotě 10 °C. Po této době se již neuvolňuježádný vodík· K směsi se přidá roztok 19,7 g brom-acetaldehyd-diethylacetalu (vyráběný firmou AldrichChemical Company Limited a nacházející se na trhu)ve 25 ml dimethylformamidu a vzniklý'červenchnědý roztok se za míchání 20 hodin zahřívá na 120 až - 95 - 130 °C. Po ochlazení na 0 °C se k reakční směsiopatrně přidá celkem 1000 ml směsi vody a ledu aprodukt se extrahuje třikrát vždy 250 ml diethyl-ctheru. Spojené organické vrstvy se promyjí dvakrátvždy 300 ml vody, vysuší se bezvodým síranem hořeč-natým a zahustí se odpařením rozpouštědla za sníže-ného tlaku. Kapalný zbytek se podrobí frakční des-tilaci přes krátkou Vigreuxovu kolonu, čímž se zís-ká 10,5 g diethyl-2-(l-methylethyl)-2-(2,2-di6thoxy-ethyl)malonátu o teplotě varu 94 až 9S °C/13 Pa. 1H-KMR (deuterochloroform): 1,0 (d, oH), 1,2 (t, 6H), 1.3 (t, 6H), 2,25 (d, 2H), 2,3 (m, 1H), 3.4 - 3,75 (m, 4H), 4,2 (m, 4H), 4,65(m, 1H). IČ (kapalný film) : 2990, 1730, 1230, 1120, 1070 cm“1. (ii) Příprava ethyl-(RS)-4,4-diethoxy-2-(1-met-hyle thyl)butanoátu K směsi 450 ml dimethylsulfoxidu, 37 goctanu draselného a 6,8 ml vcdy se přidá 60 g di-et hy 1-2-( l-methylethy 1)-2-( 2, 2-diethoxyethyl)malo- nátu a výsledná směs se za míchání pC' •-i uo — i-. - 96 - 18 hodin zahřívá na 130 až 140 °C. Provedená analýzaplynovou chromátografií svědčí o 40% průběhu reakce·Reakční teplota se zvýší na 160 až 170 °C a v záhře-vu se pokračuje dalších 18 hodin*

Reakční směs se ochladí na teplotu míst-nosti a zředí se 3000 ml vody. Produkt ee extrahujetřikrát vždy 800 ml etheru, spojené organickévrstvy se promyjí třikrát vždy 800 ml vody a vysušíse hezvodým síranem hořečnatým* Rozpouštědlo se od-paří za sníženého tlaku a hnědý kapalný zbytek sepodrobí frakční destilaci* Získá se 31,8 g ethyl--(RS)-4,4-diethoxy-2-(l-me thyle thy1)butanoátu vefouně světle žluté kapaliny o teplotě varu 68 až70 °C/27 Pa. ^Έ-liMR (deuterochloroform): 0,9 (d, 6H), 1,0 (m, 9H) , 1,75 (m, 1H), 1,8 - 2,05 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 3,4 - 3,7 (m, 4H), 4,05 - 4,2 (m, 2H), 4,45 (m, 1H). IČ (kapalný film): 2990, 1730, 1375, 1180, 1120, 1060 cm"*\

Tuto sloučeninu lze rovněž připravit meto-dami popsanými v Chemical ábstracts 59. 5O12g (1563)a 51, 12086c (1957). - 97 - (iii) Příprava ethyl-(RS)-4-dimethylamino-3-for-my1-2-(1-me thy 1 e t hy 1) -3-bute noátu , 61 hy 1- (RS) -4-e t hoxy-3-f ormy 1-2- (1-me thy le thy 1)-3-tutenoátu a jejich směsí K 4»64 ml suchého dimethylformamidu sepři teplotě 5 °C přikape 5»50 ml oxychloridu fosfo-rečného, přičemž se zpočátku vytvoří viskózní roz-tok, který ztuhne· Po přidání 10 ml 1,2-dichloret-hanu se reakční směs 45 minut míchá při teplotě60 °C za vzniku Vilsmeyer-Eaackova činidla. K shora připravené reakční směsi se přika-pe roztok 5 g ethyl-(RS)-4,4-diethoxy-2-(l-methyl-ethyl)butanoátu v 10 ml 1,2-dichlorethanu a výslednásměs ee 1 hodinu zahřívá na 60 °C.

Ze směsi se odebere vzorek, který se při-dá k pevnému uhličitanu draselnému, zředí se vodoua 5 minut se zahřívá na 50 až 60 °C. Po extrakci et-hylácetátem se extrakt podrobí plynové chromatogra-fii, která svědčí o 30% průběhu reakce.

Shora uvedená reakční směs se další 1 ho-dinu zahřívá na 70 °C, pak se nechá zchladnout nateplotu místnosti a znovu se 1 hodinu zahřívá na 98 - 70 °C· Výsledná směs se ochladí na 0 °C a opatrněse přidá k nadbytku pevného uhličitanu draselného·Vzniklá suspenze se opatrně zředí vodou s ledem a10 minut se zahřívá na parní lázni· K směsi se poochlazení na teplotu místnosti přidá nasycený roztokchloridu sodného a produkt se extrahuje dvakrát vždy750 ml ethylacetátu· Extrakt se vysuší bezvodým sí-ranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníže-ného tlaku· Hnědý kapalný zbytek se zbaví těkavýchnečistot záhřevem na 50 °C ve vakuu 67 až 133 Pa. Získá se 3>4 g hnědého kapalného produktu,který se používá bez dalšího čištění· Z analýzy produktu kombinací plynové chro-mát ografie a hmotové spektroskopie vyplývá, že obsa-huje 68 % ethyl-(RS)-4-dimethylamino-3-íormy1-2-(1--methylethyl)-3-butenoátu (I), 12 % ethyl-(RS)-4--e thoxy-3-formy1-2-(l-me thyle thy1)-3-butenoátu (II)a 17,5 % 3-(l-methylethyl)-5-hydroxytetrahydrofuran--2-onu (III) jako nečistoty· Poměr I : II se měnív závislosti na reakčních podmínkách a isolačníchpostupech, bylo však zjištěno, že všechny tyto smě-si je možno používat k následující kocversi na de-riváty popsané ve zbývajících příkladech. 99

Molekulární iont t produkt I 227produkt II 228produkt III 144 Příklad 6

Postupem podle příkladu 5 se 2 diethyl--2-(1,1-dimethylethyl)malonátu připraví ethyl-(RS)-4-dimethylamino-3-formy1-2-(1,1-dimethylethy1)-3--hutenoát· V následující části jsou uvedeny fyzi-kální údaje pro meziprodukty a finální produkt· (i) Die t hy1-2-(1,1-dime thyle thy1)-2-(2,2-di- e thoxye t hy 1 )málo nát (deuterochloroform): 1,10 (9H, s), 1,17 (6H, t), 1,3 (6H, t), 2,2 (2H, d), 3,4 - 3,71 (4H, m), 4,2 (4H, q), 4,75 (1H, t). IČ (kapalný film): 2977, 1725, 1446, 1372, 1256,1198, 1074, 977, 867 cnT1.

Plynová chromatografie: retenční čas 5,01 min· 100 - (ii) Ethyl-(RS)-4,4-diethoxy-2-(l,l-dimethyl-•thyl)butanoát (deuterochlorofona): 0,96 (9H, s), 1,18 - - 1,3 (9H, m), 1,7 - 1,8 (1H, m), 2,0 - - 2,1 (1H, m), 2,05 - 2,30 (1H, dd), 3.4 - 3,8 (4H, m), 4,05 - 4,2 (2H, m), 4.4 (1H, m). ΐδ (kapalný film): 2975, 1729, 1478, 1372, 1347,1064 cm“1.

Plynová chromatografie: retenční čas 2,90 min. (iii) Ethyl-(RS)-4-dimethylamino-3-formy1-2-(1,1--dimethylethyl)-3-butenoát jako směs Z- aE-isomerů v poměru 2:1 ^-HMR (deuterochloroform): 0,94 a 1,04 (9H, 2s),1,23 (3H, t), 3,15 a 3,20 (6H, 2s), 3,94 - 4,2 (3H, m), 6,9 - 7,5 (1H, širo-ký s), 9,05 - 9,65 (1H, široký s). ΐδ (kapalný film): 2957, 1720, 1599, 1399, 1365,1305, 1146, 1044, 878 cm“1.

Plynová chromatografie: retenční čas 3,95 min. 101

Molekulární iont: 241·

Spektroskopické údaje odpovídají směsiZ- a B-isomerů v poměru 2 : 1·

Obměnou podmínek při reakci & izolaci jemožno kromě příslušného dimethylaminoderivátu vyro-bit ethyl-(RS)-4-ethoxy-3-íormy1-2-(1,1-dimethýlet-hy1)-3-butenoát· Příklad 7

Tento příklad ilustruje alternativní postuppro přípravu ethyl-(RS)-4»4-diethoxy-2-(l,l-dimethyl-e thy 1) but anoátu· (i) Příprava ethyl-(RS)-2-(1,1-dimethylethyl)-pent-4-enoátu K roztoku 14»7 ml suchého diisopropylami-nu v 75 ml suchého tetrahydrofuranu se za udržováníteploty na -40 °C přidá 44 ml 2t5M roztoku n-butyl-lithla v hexanu*

Reakění směs se nechá ohřát na 0 °C, pak se 102 - ochladí na -70 °C a za udržování teploty na -70 °Cse k ní přikape roztok 14,4 g ethyl-3,3-dimethyl-butanoátu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu. Po u-končení reakce se teplota reakční směsi nechá na 15 minut vystoupit na -60 °C, pak se směs znovu o—chladí na -70 °C a po částech se k ní přidá roztok 13,4 g allylbromidu v 5 ml suchého tetrahydrofuranu.Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a 16 hodin se míchá.

Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku,kapalný zbytek se vylije do vody a extrahuje se di-ethyletherem. Spojené organické extrakty se promy-jí vodou, zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovoua znovu vodou·

Organická fáze se vysuší bezvodým síranemhořečnatým a zahustí se odpařením rozpouštědla zasníženého tlaku. Kapalný zbytek se podrobí frakčnídestilaci za sníženého tlaku přes Vigreuxovu kolonu.Získá se 14,3 g ethy1-(RS)-2-(1,1-dimethýlethyl)-pent-4-enoátu o teplotě varu 49 aŽ 50 °C/80 Pa. 103 ^H-BlíR (90 MHz, deuterochlorofona) : 0,95 (9H, s), 1,20 (3H, t), 2,20 (3H, o), 4,10 (2H, q) , 4,7 - 5,8 (3H, m). IČ (kapalný film): 3083, 2966, 1729, 1641, 1477, 1369, 1346, 1151, 1028 a 915 cm’1. (ii) Příprava ethyl-(RS)-2-(1,1-dimethylethyl)--4-oxobutanoátu

Do roztoku 4,3 g ethyl-(RS)-2-(l,l-dimethylethyl)pent-4-enoátu ve 100 ml suchého dichloxmetha-nu se za udržování teploty na -40 °C uvádí proudozonu v kyslíku, vyráběný ozonizérem PennwaltBA 023012. Jakmile se reakční roztok světle modřezbarví odstraní se nadbytek ozonu uváděním kyslíkudo roztoku. K studené reakční směsi se přidá 20 gtrifenylfosfinu a směs se nechá během 3 hodin ohřátna teplotu místnosti.

Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tla-ku, nahradí se petroletherem (250 mlj teplota varu40 až 60 °C), směs se trituruje a pak ββ zfiltruje.Zbytek se promyje dalším podílem petroletheru a spo-jené filtráty se zahustí odpařením rozpouštědla zasníženého tlaku. 104

Odparek se podrobí krátkocestné destilaciv kuličkovém destilačním aparátu, čímž se získá 3,2 g ethyl-(RS)-2-( 1,1-dimethylethy l)-4-oxobutar-noátu o teplotě varu 100 00/267 Pa· NMR (270 MHz; deuterochloroform): 0,98 (9H, s), 1,27 (3H, t), 2,64 (2H, m), 3,00 (1H, m), 4,15 (2H, q), 9,50 (1H, s). IČ (kapalný film): 2966, 1726, 1477, 1370, 1216, 1187, 1157, 1096, 1027, 924 cm'1.

Plenová chromatografie: retenční čas 1,53 min· (iii) Ethyl-(RS)-4,4-diethoxy-2-(1,1-dimethylethy1)-butanoát 0,57 g ethyl-(RS)-2-(l,l-dimethylethyl)--4-oxobutanoátu se rozpustí v nadbytku triathy1-ortho-formiátu a k roztoku se přidá katalytické množstvíp-toluensulfonové kyseliny· Po jednohodinovém míchá-ní při teplotě místnosti se nadbytek triethyl-ortho-formiátu odpaří za sníženého tlaku, čímž se získáethyl-(RS)-4,4-diethoxy-2-( ljl-dimethylethy^buta-noát^ jehož spektrální údaje jsou identické s úda-ji produktu připraveného v příkladu 6 (ii).

I - 105 - ( Příklad 8

Postupem podle příkladu 5 se z diethyl--2-cyklopropylmalonátu připraví ethyl-(RS)-4-dimet-hylamino-3-formyl-2-cyklopropyl-3-butenoát. Přípravudiethy1-2-cyklopropylmalonátu popsali Carney a spol.v Organic Preparations And Proceduřes International,sv. 5, str· 25 až 29 (1973)· V následující částijsou uvedeny fyzikální údaje pro meziprodukty a finál-ní produkt· (i) Diethy1-2-cy klopropy1-2-(2,2-die thoxyethyl)- malonát

Teplota varu 104 - 110 °C/13 Pa. (deuterochloroform) : 0,4, 0,5β (4H, m), 1,18 (6H, t), 1,26 (6H, t), 1,42 (1H, m), 2,24 (2H, d), 3,48, 3,64 (4H, m), 4,16 (4H, m), 4,76 (1H, t). Ιδ (kapalný film)i 2979, 1729, 1445, 1372, 1285, 1242, 1062, 862 cm”1.

Plynová chromatografie (50 °C až 280 °C)j retenční čas 7,04 min· - 106 (ii) Ethyl-(RS)-4,4-die thoxy-2-cyklopropy lbutanoát

Teplota varu 62 až 63 °C/11 Pa* ^-NMR (deuterochloroform): 0,16, 0,32 (2H, m), 0,50 (2H, m), 0,88 (1H, m), 1,18 (6H, t), 1,26 (3H, t), 1,70, 1,88 (2H, a), 2,12(1H, m), 3,46, 3,60 (4H, m), 4,15 (2H, m), 4,56 (1H, t). IČ (kapalný film): 3081, 2977, 1732, 1444, 1373,1060, 825 cm“1.

Plynová chromátografie (50 °C až 280 °C):retenční čas 4,78 min. (iii) Ethyl-(RS)-4-dimethylamino-3-formyl-2-cyklo-propyl-3-butenoát (deuterochloroform): 0,1, 0,24 (2H, m),0,42, 0,64 (2H, m), 1,24 (3H, t), 1,42(1H, m), 3,12 (6H, s), 3,44 (1H, d), 4,18 (2H, q), 6,66 (1H, široký s), 8,88(1H, široký s)· - 107 - IČ (kapalný film): 3080, 2982, 2730, 1726, 1680,1606, 1488, 1445, 1401, 1303,1197, 1036, 911, 886, 853, 826,727 cm“1.

Plynová chromatograíie (50 °C až 280 °C):retenční čas 7,61 min.

Molekulární iont: 225. Má se za to, že spektroskopické údajeodpovídají E-isomeru produktu. Příklad 9

Tento příklad ilustruje přípravu ethyl- -(RS)-2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]-3,3- -dimethylbutanoátu. Přidáním 0,276 g sodíku k 20 ml ethanoluv dusékové atmosféře se připraví roztok ethoxidu sodného v ethanolu, který se ochladí na teplotu míst-nosti (cca 20 °C) a přidá se k němu 1,64 g 2,2-di-methylpropionamidin-hydrochloridu. K směsi se pakpřidá roztok 2,6 g směsi stejných dílů ethyl-(RS)--4-dimethylsmino-3-formyl-2-(l,l-dimethylethyl)-3- 1 - 108 - -butenoátu a ethyl-(RS)-4-ethoxy-3-formyl-2-(l,l--dimethylethyl)-3-butenoátu (připravené postupempodle příkladu 6) ve 25 ml ethanolu, reakční směsse 3,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladi-čem, pak se ochladí na teplotu místnosti a rozpouš-tědlo se odpaří za sníženého tlaku· K zbytku se při-dá 200 ml vody a produkt se extrahuje dvakrát vždy150 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se vy-suší bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo seodpaří za sníženého tlaku· Hnědý olejovitý surovýprodukt se vyčistí chromátografií na silikagelu·

Blucí dichlormethanem obsahujícím 2 % objemová ethyl-acetátu se získá 1,5 g sloučeniny uvedené v názvu,ve formě světle žlutého oleje. ^Ή-NMR (deuterochloroform): 1,0 (9H, s), 1,25(3H, t), 1,42 (9H, s), 3,35 (1H, s), 4,15 (2H, m), 8,75 (2H, s). IČ (kapalný film): 2962, 2872, 1732, 1586, 1539, 1482, 1433, 1369, 1333, 1200, 1149, 1036, 939, 854, 821 cm"1.

Plynová chromatografie: retenční čas 4,87 min.

Molekulární iont: 278. - 109 - Příklad 10

Tento příklad ilustruje přípravu (RS)-2--[2-(1,1-dimethylethy1)pyrimidin-5-y1]-3,3-dimethy1-butanové kyseliny. K roztoku 0,35 g ethyl-(RS)-2-[2-(l,l-di-methylethyl)pyrimidin-5-yl]-3»3-dimethylbutanoátuv 10 ml 2-propanolu se přidá roztok 0,12 g hydrátuhydroxidu lithného v 5 ml vody, směs se 8 hodin zarhřívá k varu pod zpětným chladičem, nsčež se k nípřidá dalších 0,13 g hydrátu hydroxidu lithného a vzahřívání se pokračuje ještě dalších 13 hodin. Re-akční směs se ochladí, zahustí se za sníženého tlakuodparek ee vnese do vodného roztoku uhličitanu sod-ného a výsledný ester se extrahuje dvakrát vždy75 ml dichlcimethanu. Vodná vrstva se okyselí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a kyselý materiál seextrahuje dvakrát vždy 100 ml dichlormethanu. Orga-nické vrstvy se vysuší bezvodým síranem horečnatýma rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získáse 0,22 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě nízkotající pevné látky. Produkt se používá bez dalšíhočištění· 110 - (deuterochlorofoím): 0,89 (9H, s), 1,29 (9H, θ), 3,4 (1H, s), 3,25 (1H, Široký e), 8,7 (2H, e). IČ (suspenze v parafinu): OH kyseliny při 3100 aŽ2300 cm"1.

Plynové chromatografie: retenční čas 5,5 min.

Molekulární iont: 250. Příklad 11 Z příslušných výchozích materiálů se postu-pem podle příkladu 9 připraví následující slouče-niny : (i) Ethyl-(RS)-2-L2-(l-methylethyl)pyrimidin-5--yl]-3,3-dimethylhutanoát 1H-NMR (90 MHz, deuterochloroform): 1,05 (9H, s), 1,25 (3H, 2t), 1,35 (6H, d), 3,20 (1H, m), 3,35 (1H, s), 4,15 (2H, 2d), 8,7 (2H, a). 111 - (ii) Ethyl-(RS)-2-[ 2-(N,N-dime t hylamino)pyrimidin--5-yl]-3,3-dimethylbutanoát (90 MHz, deuterochlorofoím) : 1,0 (9H, s), 1,25 (3H, 2t), 3,15 (6H, s), 4,10 (2H, 2q), 8,30 (2H, e). (iii) Ethyl-(RS)-2-( 2-cyklopropylpyrimidin-5-yl)--3,3-dimethylbutanoát ^H-EMR (90 MHz, deuterochloroform) : 1,0 (9H, s), 1,15 (4H, m), 1,25 (3H, 2t), 2,25(1H, m), 3,30 (1H, e), 4,12 (2H, 2q), 8,55 (2H, e). (iv) B t hy 1- (RS) - 2- (2- f e ny lpy rlmidin-5-yl)-3,3--dimethylbutanoát ^H-RMR (90 MHz, deuterochloroíorm): 1,05 (9H, s), 1,25 (3H, t), 3,40 (1H, b) , 3,15 (2H, 2q), 7,40 (3H, m), 8,40 (2H, m), 8,80 (2H, s). 112 (v) Ethyl-(RS)-2-[2-(l-methylcyklopropyl)pyrimidin-5-yl]-3,3-dimethylbutanoát ^H-NMR (270 MHz, deuterochloroform)» 0,91 (2H, m),1,00 (9H, s), 1,26 (3H, t), 1,35 (2H, m), 1,57 (3H, e), 3,33 (1H, e), 4,10 (2H, m), 8,65 (2H, s).

Plynová chromatografie: retenční čas 5,86 min· (vi) Ethyl-(RS)-2-(2-methylpyrimid±n-5-y1)-3,3--dime thylbutanoát ^H-HMR (60 MHz, deuterochloroform): 1,00 (9H, a), 1,25 (3H, t), 2,7 (3H, s), 3,35 (1H, a), 4,2 (2H, q), 8,65 (2H, a).

Plynová chromatografie: retenční Čas 3,93 min. (vii) Ethyl-(RS)-2-[2-(l,l-dimethylpropyl)pyri-midin-5-yl]-3,3-dimethylbutanoát ^H-NMR (60 MHz, deuterochloroform): 1,05 (9H, s), 0,7 - 1,4 (ΘΗ, m), 1,4 (6H, m), 3,35(1H, ε), 4,2 (2H, 2q), 8,8 (2H, ·). - 113

Plynová chromátografie: retenční čas 5,69 min·

Molekulární iont: 292. (viii) Bthy1-(RS)-2-(2-me thylpyrimidin-5-yl)-3--methylbutanoát ^H-NMR (deuterochloroform): 0,76 (3H, d), 1,06(3H, d), 1,25 (3H, t), 2,28 - 2,44(1H, a), 2,73 (3H, s), 3,16 (1H, d), 4,10 - 4,24 (2H, m), 8,64 (2H, s). (ix) Ethyl-(RS)-2-C2-(2-chlorfenyl)pyrimidin-5-•yl]-3,3-dimethylbutanoát ^H-HMR (90 MHz, deuterochloroform): 1,05 (9H, s), 1,30 (3H, t), 3,45 (1H, e), 4,20 (2H, qd), 7,40 (3H, m), 7,80 (1E, m), 8,95 (2H, a). (x) Bthyl-(RS)-2-[2-(1-me thylcyklohexy1)pyrimidin-5-yl]-3,3-dimethylbutanoát ^H-HMR (270 MHz, deuterochloroform): 1,00 (9H, e), 1,25 (3H, t), 1,27 (3H, s), 1,20 - 1,60(SH, m), 2,35 (2H, m) , 3,35 (13, s), 4,15 (2H, q), 8,78 (2H, s). - 114 (xi) Bthyl-(RS)-2-[2-(trifluormethyl)pyrlmidin--5-yl]-3,3-dlmethy lhutanoát (270 MHz, deuterochloroform): 1,00 (9H, s), 1,27 (3H, t), 3,50 (1H, s), 4,20 (2H, dq), 8,98 (2H, s). (xii) Ethy1-(RS)-2-(2-f e nylpyrimidin-5-y1)-3-—methylhutanoát (deuterochloroform): 0,82 (3H, d), 1,08 (3H, d), 1,30 (3H, t), 2,40 (1H, m), 3,22 (1H, d), 4,26 (2H, q), 7,48 (3H, m), 8,44 (2H, m), 8,80 (2H, s). Příklad 12

Postupem podle příkladu 10 se z odpovída-jících výchozích látek připraví následující slou-čeniny : (i) (RS)-2-[2-(1,1-dime thylpropyl)pyrimidin- -5-yl]-3,3-dimethylhutanová kyselina 115 ^-HMR (60 MHz, deuterochloroform/dimethylaulfoxid):0,8 (3H, t), 1,05 (9H, a), 1,5 (6H, s), 1,85 (2H, q), 3,4 (1H, s), 8,8 (2H, 8)(kyselá skupina OH není vidět). říjnové chromátografie: retenční čas 6,25 min. (ii) (RS)-2-( 2-methylpyrimidin-5-yl)-3,3-úimet-hylbutanová kyselina ^H-HMR (60 MHz, deuterochloroform): 1,05 (9H, s), 2,75 (3H, a), 3,45 (1H, s), 8,1 (1H, ši-roký s), 8,8 (2H, a). říjnová chromatografiei retenční doba 4,5 min. (iii) (RS) - 2- [ 2- (1-me t hy 1 cy klopropy1) py rimidin-5- ,3-dimethylbutanová kyselina ^H-HMR (400 MBz, deuterochloroform): 0,9 (2H, m),1,05 (9H, s), 1,4 (2H, m), 1,55 (3H, a), 3,4 (1H, a), 8,65 (2H, a) (hydroxyskupinakyselého zbytku není patrná). říjnová chromatografie: retenční čas 6,20 min. 116 - (iv) (RS)-2-(2-cyklopropylpyrimidin-5*yl)-3,3--dimethylbutanová kyselina IČ (suspenze v nujolu): 2927» 2478, 2347, 1901» 1710,1592, 1548, 1457» 1331, 1228,1210, 1170, 1064, 912, 793,713, 656 cm’1·

Teplota tání 146 °C· (v) (RS)-2-(2-(N,B-dime t hylamino)py rimidin-5-y1]--3,3-dimethylbutanová kyselina IČ (suepenze v nujolu) : 2923, 2854, 2528, 1917, 171?» 1611* 1534, 1460, 1413, 1206,973, 793, 711, 659 cm’1.

Teplota tání 164 až 166 °C. (vi) (RS)-2-[2-(l-methylethyl)pyrimidin-5-yl]--S^-dimetiiylbutanová kyselina IÓ (guspense v nujolu): 2931, 2857, 2347, 1898, 1710,1592, 1550, 1458, 1369, 1333,1304, 1232, 1206, 1171, 854,800, 776, 719 cm’1. - 117

Teplota tání 180 °C. (vil) (RS)-2-(2-fenylpyrimidin-5-yl)-3,3-dimet-hylbutanová kyselina IČ (tenký film): 2923, 2859, 1711, 1585, 1542, 1460, 1376, 1233, 1203, 1175, 1162, 745, 695 cm’1.

Teplota tání 185 °C. (vili) (RS)-2-(2-met hy1py rimidin-5-y1)-3-me thy1-butanová kyselina IČ (tenký film): 2967, 1724, 1595, 1557, 1453, 1272, 1047, 751, 662 cm’1. (ix) (RS)-2-[2-(1,1-dime thy1 e t hy 1) py rimi din-5- -yl]butsnová kyselina (deuterochloroform): 1,0 (3H, t), 1,4 (9H, s), 1.8 - 2,4 (2H, m), 3,5 (1H, t), 6.8 (13, široký s), 8,65 (2H, s).

Plynová chromatografiet retenční čae 4,69 min. - 118 (x) (RS)-2-[2-(2-chlorfenyl)pyrimidin-5-yl]-3»3--dimethylbutanová kyselina ^H-RMR (deuterochloroform): 1,05 (9H, s), 3,45 (1H, s), 7,40 (2H, m), 7,50 (1H, m), 7,75 (1H, m), 8,95 (1H, m). (xi) (RS)-2-[2-(1-met hy 1 cy klohexy1)py rimi din-5--yl]-3,3-dimethylbutanoát ^H-NMR (270 MHz, deuterochloroform): 1,05 (9H, a), 1,25 (3H, a), 1,20 - 1,60 (8H, m), 2,30 (2H, a), 3,42 (1H, a), 8,78 (2H, a). Příklad 13

Tento příklad ilustruje alternativní způ-sob přípravy ethyl-(RS)-2-[2-(l,l-dimethylethyl)-pyrimidin-5-yl]-3,3-dime thylbutanoátu· (i) Příprava athyl-2-oxc-2-[2-(l,l-dimethylethyl)-pyrimidin-5-yl]acetátu

Do baňky a kulatým dnem se v dusíkové at-mosféře předloží 1,9 g hořčíkových hoblin, katalytic - 119 - ké množštvi jodu a 50 ml suchého tetrahydrofuranu.

Do reakční ná£oby ss přidá část roztoku 15,2 g5-brom-2-(l,l-dimethylethyl)pyrimidinu v 50 ml suché-ho tetrahydrofuranu a přidáním malého množství met- v hyljodidu a následujícím záhřevem obsahu banky k va-ru pod zpětným chladičem se iniciuje Grignardova re-akce· Zbývající část roztoku pyrimidinového derivátuse pak přidává takovou rychlostí, aby se reakčnísměs udržela ve varu pod zpětným chladičem. Po skon-čeném přidávání a odeznění reakce se takto vznikléGrignardovo činidlo přidá k roztoku 20,4 g diethyl--oxalátu v suchém tetrahydrofuranu, přičemž se reakč-ní teplota udržuje mezi -10 °C a -15 °C. Po skonče-ném přidávání se reakční směs nechá ohřát na teplo-tu místnosti a při této teplotě se 16 hodin míchá·

Po přidání zředěné vodné kyseliny chlorovodíkovése směs extrahuje dichlomethanem, spojené organic-ké extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sod-ného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým· Zbytekpo odpařeni rozpouštědla za sníženého tlaku se podro-bí krátkocestné destilaci v kuličkové aparatuře, čímžse získá 9,3 g ethyl-2-oxo-2-[2-(1,1-dimethylethyl)-pyrimidin-5-yl]acetátu.

Teplota varu 140 °C/11 Pa· - 120 ^Ή-NMR (90 MHz, deuterochloroform)» 1,45 (9H, a), 1,45 (3H, t), 4,45 (2H, q), 9,30 (2H, a).

Plynová chromatografie: retenční čaa 4,05 min· (ii) Příprava ethyl-(RS)-2-hydroxy-2^[2-(l,l-di-methylethyl)pyrimidin-5-yl]-3,3-dimethyl-butanoátu K roztoku 2,36 g ethyl-2-oxo-2-[2-(l,l-- dime thylethyl)pyrimidin-5-yl]ace tátu v auchámtetrahydrofuranu ae za udržování teploty na -78 °Cpřidá po čáatech 5 ml 2M roztoku (1,1-dimethylethyl)magneaiumchloridu v diethyletheru· Po skončenémpřidávání ae reakční směs nechá ohřát na teplotumístnosti a při této teplota se nechá přes noc stát·Po přidání vody se produkt extrahuje ethylácetátem,organické extrakty se spojí, promyjí se a vysuší sebezvodým síranem hořecnatým.

Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlakua zbytek se podrobí chromatografii na sloupci sili-kagelu za použití hexanu obsahujícího 10 % objemo-vých ethyláce tátu jako elučního činidla. Získá se 121 - 0,65 g ethyl-(RS)-2-hydroxy-2-[2-(l,l-dimethyl-ethyl)pyrimidin-5-yl]-3,3-dimethylbutanoátu Ve for-mě bezbarvého oleje· ^H-HMR (90 MHz, deuterochloroform)i 1,0 (9H, s), 1,3 (3H, t), 1,4 (9H, a), 3,9 (1H, širo-ký a), 4,4 (2H), 9,05 (2H, a). (iii) Příprava ethyl-(RS)-2-chlor-2-[2-(l,l-dimet-hylethyl)pyrimidin-5-yl]-3,3-dime thylbuta-noátu K roztoku 0,2 g ethyl-(RS)-2-hydroxy-2-- [ 2- (1,1-dime thy le thy 1) py rimidin-5- y 1 ] -3,3-dime t hy 1-butanoátu a 0,32 g imidazolu v 7 ml suchého aceto-nitrilu se za udržování teploty na O °C přikape0,57 g thionylchloridu. Re akční směs ae nechá ohřátna teplotu místnosti, při této teplotě se 16 hodinmíchá, načež se vylije do vody a extrahuje se dichlor-methanem. Spojené organické extrakty se promyjí vo-dou, vysuší se bezvodým síranem horečnatým, prolijíse krátkým sloupcem silikagelu a zahustí se odpařenímrozpouštědla za sníženého tlaku· Získá se 0,15 gethy l-(RS)-2-chlor-2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimi-din-5-yl]-3,3-dimethylbutanoátu ve formě žlutého oleje· - 122 hí-BMR (270 MHz, deuterochloroform) í 1,09 (9H, s), 1,25 (3H, t), 1,35 (9H, s), 4,25 (2H, 2q, 8,85 (2H, s). (iv) Ethyl-(RS)-2-[2-(l,l-dimβthylβthyl)pyrimidin-~5-yl]-3,3-dimethylbutanoát K roztoku 1,4 g ethyl-(RS)-2-chlor-2-[2- -(l,l-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]-3,3-dimethyl-hutanoátu a katalytického množství 2,2 -azobisiso-butyronitrilu v 10 ml suchého toluenu se přidá 1,3 mltri-n-butylcínchloridu. Směs se 1,5 hodiny zahřívá kvaru pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotumístnosti, vylije se do vody a extrahuje se ethylace-tátem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlakua zbytek se podrobí chromátografii na sloupci sili-kagelu, který se vymývá nejprve hexanem a pak ethyl-acetátem. Získá se 1,1 g ethyl-(RS)-2-[2-(l,l-di-methylethyl)pyrimidin-5-yl]-3,3-dimethylbutanoátuve formě světle žluté kapaliny. Spektrální údajeproduktu jsou shodné se spektrálními daty produktupřipraveného v přikladu 9. 123 - Příklad 14

Postupem popsaným v příkladu 13 se z et-hyl-2-cxo-2-[ 2-(1,1-dimethylethyl)pyrimidin-5-y1]-acetátu a 1,1-dimethylpropylmagnesiumchloridu při-praví e thy1—(RS)-2-[2-(1,1-dime thylethyl)py rimid in--5-yl]-3,3-dimethylpentanoát. (deuterochloroform): 0,92 (6H, m), 1,00 (3H, s), 1,20 - 1,30 (4H, m), 1,30 - 1,40 (1E, m), 1,42 (9E, s), 3,45 (1H, s), 4,05 - 4,25 (2H, m), 8,75 (2H, s).

Plynová chromátografie: retenční čas 5,81 min. Příklad 15

Tento příklad ilustruje alternativní způ-sob přípravy (RS)-2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimi-din-5-yl]-3,3-dimethylbutanové kyseliny (i) Příprava 2,2-dimethyl-I-hydroxy-l-C2-(l,l-di-me t hyle thy1)pyrimidín-5-y1]propanolu

Do baňky s kulatým dnem se v atmosféře su- 124 ehého dusíku předloží 0,42 g hořčíkových hoblin,katalytické množství jodu a 5 ml suchého tetrahyd-rofuranu, do reakční baňky se přidá část roztoku 3,1 g 5-brom-2-(l,l-dimethylethyl)pyrimidinu v 10 mlsuchého tetrahydrofuranu a Grignardova reakce se za-hájí záhřevem reakční směsi k varu pod zpětným chla-dičem. Zbývající část roztoku pyrimidinového derivá-tu se pak přidává takovou rychlostí, aby se udrželvar pod zpětným chladičem. Po skončeném přidávání aodeznění varu pod zpětným chladičem se reakční směsochladí na 10 °C a pomalu se k ní přidá roztok 1,5 mlpivalaldehydu v 5 ml suchého tetrahydrofursnu.

Po skončeném přidávání se výsledná směs5 minut míchá, pak se k ní přidá vodný roztok chlo-ridu amonného a výsledná směs se extrahuje ethylace-tátem. Spojené organické extrakty se promyjí, vysu-ší se bezvodým síranem horečnatým a zahustí se odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku. Získá se 2,2-dimethyl-l-hydroxy-l-C2-(l,l-dimethylethyl)pyrimi-din-5-yl]propan-1-cl ve formě světlé pevné látky. ^H-hMR (90 MHz, deuterochloroform): 0,95 (9H, s), 1,25 (9H, s), 2,2 (1H, široký s), 4,4 (1H, s), 5,£ (2Ξ, s;.

Plynová chromátografie : retenční čas 4,07 min. 125 - (ii) Příprava 3,3-dimethyl-2-[2-(l,l-dimethylet-hyl)pyrimidin-5-yl]butyronitril (a) K roztoku 0,44 g 2,2-dimethyl-l-[2-(l,l- -dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]propan-l-olu se přidá0,17 ml methansulfonylchloridu a k směsi se přidákatalytické množství 4-dimethylaminopyridinu ve3 ml suchého pyridinu·

Po sestnáctihodinovém míchání při teplotěmístnosti se reakční roztok vylije do vody a extrahuje se ethylácetátem· Organické frakce se promyjízředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou aroztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síra-nem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za snížené-ho tlaku·

Plynová chromatografie: retenční čas 6,04 min·

Tento inteimediární mesylát se dále necha-rakterizuje, ale okamžitě se přidá k roztoku 0,10 gkyanidu sodného ve 4 ml suchého dimethyIsulfoxidua Bměs se 4 hodiny zahřívá na 60 °C. Po ochlazenína teplotu místnosti se reakční směs zředí vodoua extrahuje se ethylácetátem. Extrakt se promyje vo- - 126 - dou a roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodýmsíranem horečnatým· Po odpaření rozpouštědla za sní-ženého tlaku se získá 0,25 g 3>3-dimethyl-2-[2-(l,l--dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]bu tyronitrilu. (60 MHz, deuterochloroform): 1,1 (9H, s), 1,43 (9H, s), 3,55 (1H, s), 9,62 (2H, s) ·

Molekulární iont: 231. (iii) V následující části je popsán alternativnízpůsob přípravy butyronitrílu ze stupně (ii)· (a) Příprava l-chlor-2,2-dimethyl-l-[2-(1,1-dimet-hylethy1)pyrimidin-5-y1]propanu

Boztok 19»37 g 2,2-dimethyl-1-Γ2-(1,1--dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]propan-l-olu ve 125 mlthionylchloridu se 30 minut zahřívá k varu pod zpět-ným chladičem· Po ochlazení na teplotu místnostise nadbytek thionylchloridu odpaří za sníženého tla-ku, zbytek se rozpustí v dichlormethanu a roztok sepromyje vodným roztokem hydrogenuhličítanu sodného·Po vysušení organického roztoku síranem horečnatýma odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá

127 - 20,95 g l-chlor-2,2-dimethyl-l-C2-(l,l-dimethylet-hyl)pyrimidin-5-yl]propanu. IČ (suspenze v nujolu) i 2924, 2854, 1586, 1540, 1460, 1434, 1365, 1156, 859, 834 a 774 cm’1.

Plynová chromatografie: retenční čas 3,72 min. (b) Příprava 3,3-dimethyl-2-[2-(l,l-dimethylethyl)-pyrimidin-5-yl]butyronitrilu

Roztok 5,08 g l-chlor-2,2-dimethyl-l-[2- -(1,1-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]propanu a 2,07 gkyanidu sodného v 50 ml suchého dimethylsulfoxiduse v atmosféře suchého dusíku 17 hodiJzahřívá na l 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakčníroztok vylije do vodného roztoku hydrogenuhličita-nu sodného a extrahuje se diethyletherem. Extraktse promyje roztokem chloridu sodného, vysuší sebezvodým síranem hořečnatým a zahustí se odpařenímrozpouštědla za sníženého tlaku. Hnědý olejovítýzbytek se spojí se surovým produktem z analogickéreakce a podrobí se chromatografii na sloupci silika-gelu za použití nejpi*ve dichloímethsnu a pak dichlor- - 128 methanu β 5 % objemovými ethylácetátu jako eluční-ho činidla· Získá se 7,6 g 3,3-dimethyl-2-[2-(l,l--dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]butyronitrilu, kterýje ve všech ohledech identický s materiálem připra-veným výše v příkladu 15 (ii)· (iv) Příprava (RS)-2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimi-din-5-yl]-3,3-dimethylbutanové kyseliny

Roztok 13,3 g 3,3-dimethyl-2-[2-(l,l-di-methylethyl)pyrimidin-5-yl]butyronitrilu ve směsi100 ml koncentrované kyseliny sírové a 20 ml vodyse 2 hodiny zahřívá na 80 °C.

Vzorek reakční směsi se analýzuje plyno-vou chromatografií, která svědčí o nepřítomnostivýchozího materiálu, ale o přítomnosti nové látkya retenčním časem 6,29 min·

Ochlazená reakční směs se přikape při teplotě místnosti k roztoku 25,78 g dusitanu sodného v50 ml vody, za 2 hodiny po skončeném přidávání sesměs přidáním pevného a vodného uhličitanu sodnéhozalkalizuje na pH 10 a promyje se ethylacetátem.

Vodná fáze se koncentrovanou kyselinou chlorovodí- - 129 - kovou okyselí na pH 4 až 5 a extrahuje se chloro-formem· Spojené organické extrakty se vysuší bezvo-dým síranem horečnatým a zahustí se odpařením roz-pouštědla za sníženého tlaku· Získá se (RS)-2-[2--(1,1-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]-3»3-dimethy1-butanová kyselina identická s materiálem připrave-ným v příkladu 10· Příklad 16

Tento příklad ilustruje přípravu methyl--(RS)-2-[2-(1,1-dimethylethyl)pyrimidin-5—yl]--3 »3,3-trifluorprcpionátu· (i) 2-(l,l-dimethylethyl)-5-trifluoracetylpyrimidin K směsi 0,40 g hořčíkových hoblin, 5 mltetrahydrofuranu a krystalu jodu jako katalyzátoruse po částech přidá roztok 3»133 g 5-brom-2-(l,l--dimethylethyl)pyrimidinu v 5 ml suchého tetrahyd-rofuranu· Reakční směs se míchá v dusíkové atmosfé-ře a reakce se nechá probíhat za varu pod zpětnýmchladičem, což se reguluje rychlostí přidávání vý-chozího brompyrimidlnu. Fo skončeném přidávání se - 130 směs ještě 30 minut míchá, načež se k ní za míchá-ní při teplotě místnosti po ěáetech přidá 2,088 gsuchého Ν,Ν-dimethyltrifluoracet amidu a po skončenémpřidávání se směs ještě další 1 hodinu míchá» K re-akcní směsi se přidá nasycený vodný roztok chloriduamonného a provede se dvojnásobná extrakce ethylace-tátem. Organické frakce se spojí, vysuší se síranemhořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženéhotlaku. Získá se 3,09 g hnědého olej ovitého materiálu,který destilací (teplota varu cca 100 °C/1,6 kPa)poskytne 2,35 g světle žluté polotuhé látky. PodleIČ spektroskopie je produkt tvořen hydrátem žádanéhoketonu. 2,2 g tohoto polotuhého materiálu se emisis 2,34 g oxidu fosforečného, směs se zahřeje na100 °C a destiluje se pod dusíkem za tlaku 1,6 kPa·Získá se cca 1,6 g bezbarvého kapalného produktu,který se uchovává v atmosféře suchého dusíku, aby sepředešlo nové hydrataci. IČ (kapalný film): 29^5, 1729, 1583, 1533, 1483,1440, 1388, 1364, 1217, 1148, 939, 822, 759, 723 cm“1. 131 -

Molekulární iont: 232·

Plynová chromatografie: retenční čas 1,39 min· (ii) 1,l-dichlor-2-[2- (1,1-dimethýle thy1)pyrimidin--5-yl]-3,3,3-trifluorprop-l-en 0,9 g 2-Cl,l-dimethylethyl)-5-trifluoracs-tylpyrimidinu se rozpustí v 15 ml Buchého tetrachlor-methanu obsahujícího 2,5 g trifenylfosfinu a směsse 30 hodin zahřívá v dusíkové atmosféře k varu podzpětným chladičem za vzniku sytě červenohnědě zbarve-ného roztoku· Ochlazený raakční roztok se zfiltrujepřes krátký sloupec silikagelu, který se vymyje smě-sí hexanu a dichlormethanu v objemovém poměru 3 : 1·Po odpaření rozpouštědel z eluátu se získá 0,9 gproduktu ve formě bezbarvé pevné látky·

Teplota tání 58 °C. (deuterochloroform): 1,45 (s, 9H) , 8,60(s, 2Ξ).

Plynová chromatografie: retenční čas 2,60 min· - 132 - (iii) Methyl-(RS)-2-[ 2-( 1,1-dime thylethyl)pyrimi-din-5-yl]-3,3,3-trifluorpropionát 0,40 g l,l-dichlor-2-[2-(l,l-dimethylet-hyl)pyrimidin-5-yl]-3,3,3-trifluorprop-l-enu se roz-pustí v 10 ml suchého methanolu obsahujícího 0,22 ghydroxidu draselného, Reakční smšs se 5 hodin míchápři teplotě místnosti, načež se z ní odebere vzorek,který se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem.

Podle analýzy plynovou chromátografií spo-jenou s hmotovou spektroskopií obsahuje tento vzoreksměs (i) E- a Z-isomerů l-chlor-l-methoxy-2-L2-(1,1--dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]-3,3,3-tri-fluorprop-l-enu (plynová chromátografie: re-tenční časy 3,15 a 3,32 min, molekulový iont:294), (ii) l,l-dimethoxy-2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimi- « - din-5-yl]-3,3,3-trifluorprop-l-enu (plynováchromátografie: retenční čas 3,67 min) a (iii) methyl-(RS)-2-[2-(l1l-dimethylethyl)pyrimi-din-5-yl]-3,3,3-trifluorpropionátu (plynováchromátografie: retenční čas 2,64 min, mole-kulový iont: 276), - 133 -

Po dalších 13 hodinách při teplotě místnostise směs částečně odpaří za sníženého tlaku (na objemcca 3 ml) a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlo-rovodíkovou na pH 1. Výgledná směs se 4 hodiny mí-chá při teplotě místnosti, pak se extrahuje dichlor-methanem, extrakt se promyje vodou a vysuší se bezvo-dým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a ole-joví tý zbytek se chromátografuje na sloupci silika-gelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu(100 : 5 objemově) jako elučního činidla. Získá se0,15 g produktu ve formě bezbarvého oleje. (deuterochloroform): 1,40 (9H, s), 3,85 (3H, s), 4,30 (1H, q), 8,75 (2H, s).

Plynová chromátografie: retenční čas 2,64 min. Příklad 17

Tento příklad ilustruje přípravu (RS)-2*-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]-3,3-dimethylpent-4-enová kyseliny (i) 3-methylbut-2-en-l-yl-2-[2-(l,l-dimethylethyl)·py rimidin-5-y1]ace t át i- 134 -

Sloučenina uvedená v názvu se připravíz 3-methylbut-2-en-l-olu a 2-[2-(l,l-dimethylethyl)-pyrimidin-5-yl]octové kyseliny esterifikačním postu-pem popsaným v příkladu 19 (Metoda 1). ^H-NMR (deuterochlorofoím): 1,45 (9H, s), 1,70 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,60 (2H, s), 4,65 (2H, d), 5,35 (1H, m), 8,60 (2H, s)·

Plynová chromatografie: retenční čas 5,72 min· (ii) 2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]-3,3--dimethylpent-4-enová kyselina 0,366 g 3-methylbut-2-en-l-yl-2-[2-(1,1--dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]acetátu se rozpustív 5 ml suchého toluenu obsahujícího 0,068 g natrium-amidu a roztok se za míchání v dusíkové atmosféřezahřívá k varu pod zpětným chladičem· Po zahřívánítrvajícím 2,5 hodiny se reakční směs ochladí nateplotu místnosti a zředí se vodou· Organická vrstvase oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem.Vodná fáze se pak okyselí 2M kyselinou chlorovodíko-vou a třikrát se extrahuje chloroformem. Chlorofor-mové frakce se spojí, vysuší se síranem hořečnatým i 135 - > a odpaří se za sníženého tlaku» Získá se 0,283 gnahnedlého pevného materiálu, který podle plynovéchromatografie obsahuje 70 % hlavní složky tvořené(RS)-2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]-3,3--dimethylpent-4-enovou kyselinou.

Plynová chromatografie: retenční čas 6,0 min (70 %)·

Molekulární iont i 262.

Jako druhá komponenta přítomná v množství19 % hýla identifikována 2-[2-(l,l-dimethylethyl)-pyrimidin-5-yl]octová kyselina.

Plynová chromatograf ie ·. retenční čas 4,0 min. Příklad 18

Tento příklad ilustruje přípravu ethyl-- (RS) - 2- (2-chlorpyrimid in-5-y1)-3-me thylbut anoátu. (i) Příprava ethyl-(RS)-2-(2-aminopyrimidin-5-yl)“-3-me thylbutanoátu S míchané suspenzi 1,58 g guanidin-hydro-chlorídu = ethyl-(RS)-4-dimsthylamiro-3-formy1-2-(1- - 136 - -mathylethyl)-3“butenoátu v 10 ml ethanolu se při-kape roztok 0,9 g methoxidu sodného v 5 ml ethanolu·Reakční směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětnýmchladičem, pak se nechá 70 hodin stát při teplotěmístnosti, načež se rozpouštědlo odpaří za snížené-ho tlaku a k zbytku se přidá voda·

Reakční produkt se extrahuje ethylacetátem,spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranemsodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku·Získá se 1,08 g sloučeniny uvedené v názvu,ve forměoleje, který stáním zkrystaluje. ^H-KMR (deuterochloroform): 0,78 (3H, d), 1,02 (3H, d), 1,23 (3H, t), 2,23 (1H, m), 2,97 (1H, d), 4,15 (2H, ς), 5,23 (2H, ši-roký s), 8,25 (2H, s).

Molekulární iont: 223. (ii) Příprava ethyl-(RS)-2-(2-chlorpyrlmidin-5- -yl)-3-methylbutanoátu a ethyl-(RS)-2-(pyri-midiu-2-on-5-yl)-3-methylbutaroátu X Ochlazenému roztoku 1,08 g ethyl-(RS)- -2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-3-methylbutanoátu ve - 137 - » 14,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové seza udržování teploty pod 5 °C přikape roztok 1,33 gdusitanu sodného v 5 ml vody. Vyjedná směs se 3 ho-diny míchá při teplotě 0 °C, pak se nechá ohřát nateplotu místnosti a 16 hodin se nechá stát. Reakčnísměs se cohladí v ledu a za udržování teploty pod4 °C se zneutralizuje přikapáním vodného roztokuuhličitanu sodného. Reakční produkty se extrahujídichlormethanem, organická fáze se promyje vodou avysuší se bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlose odpaří za sníženého tlaku a zbylá směs dvou pro-duktů se rozdělí chrcmatografií na sloupci silika-gelu, který se vymývá nejprve dichlormethanem obsahu-jícím 2 % objemová ethylacetátu, jímž se vymyje0,27 g ethyl-(RS)-2-(2-chlorpyrimidin-5-yi)-3-methyl-butanoátu (produkt A), a pak dichlormethanem obsahu-jícím 10 % objemových methanolu, jímž se vymyje0,34 g ethyl-(3S)-2-(pyrimidin-2-on-5-yl)-3-methyl-butanoátu (produkt 3).

Produkt A (deuterochloroform)í 0,80 (3H, d), 1,08(3H, d), 1,30 (3H, t), 1,32 (IR, m),i,22 (IR, d), 4,16 (2H, a), 8,64 (2H, e), - 138

Molekulární iont: 242*

Produkt B

Teplota tání 142 až 144 °C·

Molekulární iont: 296O Příklad 19

Tento příklad ilustruje pět alternativníchesterifikačních postupů pro přípravu esterů obecnéhovzorce I podle vynálezu*

Metoda 1 (kondenzace kyseliny a alkoholu v přítomnostidicyklohexylkarbodiimidu) Příprava 2,3,5>6-tetra fluor-4- (met hoxymethyl)benzyl--(ES)-2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimitíin-5-yl]-3,3--dimethylbutanoátu (sloučenina č. 15) K roztoku 0,1 g (ES)-2-[2-(l,1-dimethy1-e thy1)pyrimidin-5-y1]-3,3-dime thyIbutanové ky seliny,0,089 g 2,3,5»6-tetrafluor-4-(methozymethyl)benzyl-aikohclu a C,0C2 g --dinethylaminopyridinu ve 4 ml - 139 · suchého dichlormethanu se za míchání při teplotěmístnosti (20 °C) přidá po částech 0,084 g N,N -di_cyklohsxylkarbodiimidu a směs se 18 hodin míchá·Reakční roztok se prolije sloupcem silikagslu, kte-rý se vymývá nejprve dichlormethanem a pak směsídichlormethanu a ethy láce tátu v objemovém poměru50 t 1. Filtrát se spojí s vymytými frakcemi a roz-pouštědla se odpaří· Získá se 0,09 g sloučeniny uveděné v názvu, ve formě bezbarvého oleje· ^Ξ-NMR (deuterochloroform): 1,0 (9H, e) , 1,5 (9H, s), 3,4 (4H, široký s), 3,6 (2H, ši-roký s), 5,25 (2H, c), 8,72 (2H, s)·

Plynová chromátografie : retenční čas 8,14 min·

Molekulární iont: 456·

Metoda 2 (kondenzace kyseliny a alkoholu v přítom-nosti 1-ethy1-3-(dimethylaminopropyl)-kar-bodiimidu) Příprava 2,3,5,6-tetrafluor-4-(methoxymethyl)benzyl-(RS)-2-(2-methylpy rimid in-5-y1)-3,3-d imethylbutá-no á tu (sloučenina č. 120) 140 - K míchanému roztoku 0,3 g (RS)-2-(2-met-hylpyrimidin-5-yl)-3,3-dimethylbutanové kyseliny a0,3 g 4-(methoxymethyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzylal-koholu, obsahujícímu katalytické množství 4-(N,N --dimethylamino)pyridinu, se přidá roztok 0,276 g1-6thy1-3-(3-dimethylsminopropyl)karbodiimid-hy dro-chloridu v 6 ml suchého dichlormethanu, směs se přiteplotě místnosti 2 hodiny míchá a pak se nechá přesnoc stát· Seakční roztok se promyje vodou, vysuší sebezvodým síranem horečnatým a zahustí se odpařenímrozpouštědla za sníženého tlaku· Zbytek se podrobíchromatografii na sloupci silikagelu za použití smě-si stejných objemových dílů ethylacetátu a dichlor-methanu jako elučního činidla. Získá se 0,228 g2,3,5,6-tetrafluor-4-(methoxymethyl)benzyl-(SS)-2--(2-methylpyrimidin-5-yi)-3,3-dimethylbutanoátu veformě žlutého oleje. (270 MHz,· deuterochloroform)t 0,99 (9H, s), 2,73 (3H, s), 3,38 (1H, s), 3,40 (3H, s), 4,58 (2H, s), 5,2 (1H, d), 5,3 (1H, d), 8,68 (2E, s).

Plynová chromatografie: retenční čas 8,98 min - 141 -

Metoda 3 (Bází katalýzovaná reakce kyseliny s halo-genidem, mesylátem nebo tosylátem přísluš-ného alkoholu) Příprava 4-fluor-3-fenoxybenzyl-(RS)-2-(2-methyl-pyrimidin-5-yl)-3,3-dime thylbutanoátu (sloučeninač. 206) K roztoku 0,4 g 4-fluor-3-fenoxybenzyl-bromidu a 0,3 g (RS)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)--3,3-dimethylbutanové kyseliny ve 20 ml acetonu sepřidá 0,4 g pevného uhličitanu draselného, smšs se6 hodin míchá a pak se nechá 2 dny stát. Reakčnísměs se zfiltruje, zbytek se promyje acetonem, fil-trát se spojí s acetonem z promývání a rozpouštědlose odpaří za sníženého tlaku. Oranžový olejovitýoctparek se podrobí chromatografii na sloupci si-likagelu za použití nejprve dichlormethanu a pek et-hylacetátu jako elucního činidla. Získá se 0,33 g4-fluor-3-fenoxy be nzy1-(RS)-2-(2-methylpy rimidin--5-yl)-3,3-dimethylbutanoátu ve formě oranžového oleje, který stáním ztuhne. 142 - ^Η-NMR (270 MHz, deuterochloroform)» 0,95 (9H, s), 2,72 (3H, s), 3,38 (1H, s), 4,95 (1H, d), 5,1 (1H, d), 6,9 - 7,4 (8H, m), 8,67 (2E, s) ·

Plynová chromatografiei retenční čas 11,42 min·

Metoda 4 (Transesterifikace probíhající mezi jedno- duchým alkylesterem a příslušným alkoholem,katalýzovaná alkoxidem titaničitým) Příprava 2,3,5,6-tetrafluor-4-methylbenzyl-(RS)-2--C 2-(1,1-dime thy le thy1)pyrimidin-5-yl]-3,3-dimethy1-butanoátu (sloučenina č. 4)

Směs 0,07 g ethyl-(RS)-2-[2-(l,l-dimethyl-ethyl)pyrimidín-5-yl]-3,3-dimethylbutanoátu, 0,1 g2,3,5,6-tetrafluor-4-methy lbenzylalkoholu, kataly-tického množství ethoxidu titaničitého a 2 ml suchéhotoluenu se 10 hodin zahřívá k varu pod zpštným chla-dičem. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří za sníže-ného tlaku a hnědý pryskyřičnatý zbytek se vyčistípreparativní chromatografií na tenké vrstvě, za po- užití silikagelových desek o rozměrech 20 cm x 20 cm x 143 - 0,2 cm a dichlormethanu s obsahem 2 % objemovýchethylacetátu jako rozpouštědlového systému· Získáse 0,05 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě ole-je, který stáním ztuhne·

Teplota tání 91 °C. ^Ή-ΪΜΚ (deuterochloroform): 1,0 (9H, s), 1,4 (9H, s), 2,28 (3H, široký s), 3,38 (1Ξ, s), 5,18 (2H, q), 8,72 (2H, s).

Plynová chromatografie: retenční čas 8,58 min·

Molekulární iont: 426·

Metoda 5 (Reakce chloridu kyseliny s alkoholem nebothioalkoholem) Příprava 4-hydroxyme thy1-2,3,4,6-te trafluorbenzyl--(RS)-2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]-3,3--dimethylbutanthioátu (sloučenina č· 196) K 0,20 g (RS)-2-[2-(l,l-dimethylethyl)py-rimidin-5-yl]-3,3wóimethylbutanové kyseliny se při-dají 2 ml thionylchloridu a směs se za míchání 2,5hodiny zahřívá k varu peň zpětným chladičem. Nezřeago 144 - vany thionylchlorid se odpaří za sníženého tlaku,čímž se získá prypkyřičnatý materiál obsahující(RS)-2-L2-(l,l-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]-3,3-di-methylbutanoylchlorid. Tento pryskyřičnatý materiálse rozpustí ve 3 ml suchého dichlormethanu a roztokse při teplotě místnosti za míchání přikape k roztoku0,181 g 4-hydroxymethy1-2,3,5,6-tetrafluorbenzy1-merkaptanu ve 2 ml suchého dichlormethanu obsahují-cího 0,1 ml suchého triethylaminu· Reakční směs se2 hodiny míchá, pak se k ní přidá dalších 0,05 mltriethylaminu, v míchání se pokračuje ještě 4 hodiny,načež se reakční směs zředí dichlormethanem a zře-děnou kyselinou chlorovodíkovou· Organická vrstva seoddělí a vodná fáze se extrahuje dalším dichlormetha-nem. Organické frakce se spojí, promyjí se vodou avysuší se bezvodým síranem horečnatým· Po odpařenírozpouštědla za sníženého tlaku se získá 0,30 g ole-jovitého produktu.

Tento olej ovitý materiál se chromatografujena silikagelu (Merck 7729) za použití nejprve di-cnlormethanu a pak směsi dichlormethanu a ethylace-tátu (100 i 5 objemově) jako elučního činidla. Získáse 0,13 g žádaného thioesteru ve formě bezbarvé pev-né látky. - 145 -

Teplota tání 38 až 41 °C. ^H-NMR (deuterochloroform) : 1,0 (9H, a), 1,40(9H, a), 2,1 (1H, t), 3,50 (1H, a), 4,20 (dd, 2H), 4,80 (2H, d), 8,65 (2H, a).

Plynová chromatografie: retenční čaa 14,36 min. Příklad 20 Z příslušných výchozích látek se podle některé z metod popsaných v příkladu 19 připraví násle-dující estery : (i) 2,3,5,6-tetrafiuor-4-(prop-2-in-l-y1)benzyl- -(RS)-2-1 2-( 1,1-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]--3,3-dimethylbutanoát (sloučenina č. 12)za použití metody 1 ^H-NMR (deuterochloroform)i 1,0 (9H, s), 1,4(9H, a), 2,05 (1H, m), 3,4 (1H, a), 3,6 (2Ξ, široký a), 5,4 (2H, q), 8,75(2H, a),

Plynová chromatografie: retenční čas 9,55 min.

Molekulární iont: 450 146 - (ii) 2,3,5-trifluor-6-methoxy-4-(methoxymethyl)-benzy l-(RS) -2-[2-(1,1-dimethylethyl)pyrimidin--5-yl]”3»3-dimethylbutanoát (sloučenina č. 16)za použití metody 3 nebo 4 ^H-NMR (deuterochloroform): 1,0 (9H, s), 2,4(9H, s), 3,38 (1H, s), 3,4 (3H, s), 3,9 (3H, široký s), 4,56 (2H, široký s), 5,2 (2Ξ, q), 8,75 (2H, s).

Plynová chromatografie: retenční čas 10,3 min.

Molekulární iont: 468. (iii) 2,3,5,6-te trafluor-4-(prop-2-en-l-yl)benzyl--(RS)-2-(2-trifluormethyipyrimidin-5-yl)-3--methylbutanoét (sloučenina č. 114) za po-užití metody 4 ^3-NMR (deuterochloroform): 0,8 (3H, d), 1,04(3H, d), 2,4 (13, m), 3,4 (3H, m), 5,08 (4H, m), 5,8 (13, m), 8,88 (2H, s).

Molekulární iont: 450. - 147 - (iv) 2,3,5 ,6-tetrafluor-4-(pr op-2-in-l-y1)ben-zol- (RS) -2- ( 2-trifluorme thylpy r imidin- 5-y1)--3-methylbutanoát (sloučenina č, 87) za po-užití metody 1 ^H-NMR (deuterochloroform): 0,8 (3H, d), 1,04(3H, d), 2,06 (1H, m), 2,40 (1H, m), 3,36 (1H, d), 3,64 (2H, široký signál), 5,26 (2H, q) , 8,86 (2H, s). (v) 2,3,5,6-tetrefluor-4-(me thoxymethyl)benzyl--(RS)-2-(2-trif luorme thy lpy rimidin- 5*-y 1)--3-methylbutanoét (sloučenina č. 116) za po-užití metody 1 ^H-SMR (deuterochloroform): 0,80 (3H, d) , 1,06(3H, d), 2,04 (1H, m), 3,36 (13, d), 3,41 (3H, s), 4,58 (2H, široký signál), 5,28 (2H, široký signál), 8,88 (2H, s)·

Molekulární iont: 454· (ví) 2,3,5,6-tetrafluor-4-(prop-2-en-l-yl)benzyl- -(RS)-2-(2-(N,N-dime thylamino)pyrimidin-5-yl]-3-methylbut=ncát (sloučenina č. 115) za po-užití metody 4 - 148 - (deuterochloroform): 0,76 (3H, d), 1,00(3H, d), 1,26 (1H, m), 3,00 (1H, d), 3,18 (6H, s), 3,48 (2H, m), 5,16 <4H, m) 5,88 (1H, m), 8,25 (2H, s).

Molekulární iont: 425· (vii) 2,3,5,6-t e traf lucn? -4-(prop-2-en-l-y1) benzy1 -(RS)-2-(2-trichlorme t hylpy rimidin-5-y1)-3--methylbutanoát (sloučenina č. 117) za po-užití metody 4 ^Έ-NMR (deuterochloroform): 0,80 (3H, d), 1,02(3H, d), 2,40 (1H, m), 3,34 (1H, d), 3,46 (2H, m), 5,04 (4H, m), 5,38 (1H, m)8,86 (2H, s).

Molekulární iont: 498, (viii) 4-fluor-3-fenoxy benzy1-(RS)-2-[2-(1,1-di-methylathyl)pyrimídin-5-yl]-2-cyklopropyl-acetát (sloučenina č. 125) za použití me-tody 1 - 149 - ^H-NMR (deuterochloroform) i 0,16 (1H, m), 0,40(1H, m) , 0,60 (2H, m), 1,36 (1H, m), 1.41 (9H, s), 2,80 (1H, d), 5,08 (2H, d),7,40 - 6,94 (8H, m), 8,66 (2H, s)·

Plynová chromátografie: retenční čas 434·

Molekulární iont: 434· (ix) (ES)-1-(6-fenoxypyrid-2-yl)ethyl-(RS)-2-[2- -(1,1-dime thyle thy1)py rimidin-5-y1]-2-cyklo-propy lacetát (sloučenina č· 90) za použitímetody 1 ^H-NME (deuterochloroform): 0,20 - 0,66 (4H, m), 1.42 (9H, s), 1,42 (IE, m), 1,52 (3K, m),2,84 (1H, d), 5,84 (1H, m), 6,70 (IE, t),6,86, 6,94 (1H, 2d), 7,14 (2H, as), 7,20(1H, m), 7,38 (2H, m), 7,60 (IE, 2t), 8,68 (2E, d).

Plynová chromátografie: retenční čas 10,17, 10,26 min(směs diastereomerů) *

Molekulární iont: 431. - 150 - (x) 3,5,6-trifluor-2-me thoxy-4-(me thoxyme thy 1)- benzyl-(RS)-2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimi-din-S-yll-^-cyklopropylácetát (sloučeninač. 92) za použití metody 1 ^Η-ΗΜΗ (deuterochloroform): C ),18 (15, m), 0,46 (1H, m), 0,60 (15, m), 0,72 (15, m), 1,41 (9H, a), 1,44 (1H, m), 2,80 (15, d) 3,41 Í3H, a), 3,85 (3H, s), 4,59 (25, s) 5,24 (2H, a), 8,67 (2H, s).

Plynová chromatografie: retenční čas 8,95 min.

Molekulární iont i 452. (xi) 2,3,5,6-te trařluor-4-(prop-2-in-l-y1)benzy1--(RS)-2-[2-(1,1-dimethy1ethy1)pyrimidin-5-y1]-2-cykloprcpylacetát (sloučenina č. 91) zapoužití metody 1 ^H-NMR (deuterochloroform): 0,18 (15, m), 0,44(15, m), 0,62 (15, m) , 0,72 (15, m), 1,41 (15, m), 1,41 (9H, s), 2,08 (15, m),2,82 (15, d), 3,64 (2H, široký s), 5,27(25, s), 8,68 (25, s). - 151 -

Plynová chromatografie: retenční čas 8,15 min. (xii) 2,3,5,6-tetrafluor-4-(prop-2-en-l-yl)benzyl--(RS)-2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimidin-5--yl]butanoát (sloučenina č. 123) za použitímetody 1 ^H-NMR (deuterochloroform): 0,95 (3H, t), 1,4 (9H, s), 1,85, 2,15 (2H, m), 3,45 (2H, d), 3,45 (1H, t), 5,1 (2H, 2d), 5,9 (1H, m), 5,2 (2H, 2d), 8,6 (2H, s).

Plynová chromatografiei retenční čas 8,26 min. (xiii) 2,3,5,6-tetrafluor-4-methyl-(RS)-2-[2-(l,l--dimethylethy1)pyrimidin-5-jl]butanoát(sloučenina č. 122) za použití metody 1 ^H-HMR (deuterochlorcfoxm): 0,9 (3H, t), 1,4 (9H, s), 1,8, 2,15 (2K, m), 2,3 (3H, t), 3,45 (2H, t), 5,2 (2H, 2d), 8,6 (2H, s).

Plynová chromatografie: retenční čas 7,52 min. - 152 - (xiv) (RS)-α-kyan-4-fluor-3-fenoxy benzyl-(RS)-2-- [ 2- (1,1-d ime t hy le t hy 1) py rimid in- 5-y1] hu t a-noát (sloučenina S. 121) za použití meto-dy 1 ^H-NMR (deuterochloroform): 0,8 - 1,0 (3H, 2t), 1,4 (9H, s), 1,8, 2,1 (2H, m), 3,5(1H, t), 6,3 (1H, 2s), 6,9 - 7,4 (8H, m), 8,6 (2Ξ, 2a).

Plynová chromatografie: retenční čas 11,26, 11,49 min.

Fyzikální údaje odpovídají směsi dvou dia-stereomerů v poměru 66 : 34. (xv) 2,3,5,6-1 a trafluor-4-(me thoxyme t hy 1) he nzy1--(RS)-2-(2-c hl or py rimid in- 5-y 1) -3-me thy 1-hutanoát (sloučenina č. 118) za použitímetody 4 ^H-NMR (deutarochloroform): 0,78 (3H, t), 1,02(3H, t), 2,32 (1H, m), 3,20 (1H, d), 3,36 (3H, s), 4,56 (2H, široký s), 5,22(2H, q), 8,56 (2K, s).

Molekulární iont: 420 - 153 - (xvi) 4-(prop-2-6n-l-yl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzyl--(RS)-2-(2-me t hy lpyrimidin-5-y 1) -3 —ae t hy 1-hutanoát (sloučenina č· 119) ^H-NMR (deuterochloroform): 0,75 (3H, d), 1,00(3H, d), 2,35 (1H, a), 2,75 (3H, s), 3,20 (1H, d), 3,50 (2H, a), 5,05 - 5,30(4H, a), 5,85 - 5,95 (1H, a), 8,60(2H, s)·

Plynová chromatografie: retenční čas 6,75 min (95 %) · (xvii) 4-(methoxymethyl)-2,3,5,6-tetrafluorhenzyl--(RS)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-3-methyl-hutanoát (sloučenina č, 214) za použitímetody 1 ^H-K&R (deuterochloroform)í 0,75 (3H, d), 1,05(3H, d), 2,35 (1H, a), 2,75 (3H, s), 3,20 (1H, d), 3,40 (3H, s), 4,60 (2H, s), 5,2 - 5,3 (2H, dd), 8,60 (2H, s),

Plynová chromátografie: retenční čas 7,04 min· 154 - (xviii) 2,3,5,6-tetrafluor-4-(methoxyme thy 1)benzy1--(RS)-2-[2-(1-methylcyklopropyl)pyrimidin--5-yl]-3,3-dimethylbut&noát (sloučenina č·139) za použití metody 2 ^H-HMR (400 MHz, deuterochloroform)í 0,90 (2H, m), 0,95 (9H, e), 1,35 (2H, m), 1,55 (3H, a), 3,35 (1H, a), 3,40 (3H, a), 4,60 (3H, s), 5,17 (1H, a), 5,25 (1H, d), 8,60 (2H, a)·

Plynová chrcmatografie: retenční čas 10,38 min· (xix) (RS)-l-(6-fenoxypyrid-2-yl)ethyl-(RS)-2--[2-(1-me thylcy klopropy1)py rimidin-5-y1]--3,3-dimethylbutanoát (sloučenina č. 203)za použití metody 2 ^H-SMR (400 MHz, deuterochlorof orm): 0,90 (2H, m), 0,95 a 1,00 (9H, s), 1,35 (2H, m), 1,45a 1,55 (3H, d), 1,58 (3H, s), 3,38 a 3,42 (1H, s), 5,8 (1H, m), 6,65 - 7,65(8H, komplex), 8,62 a 8,64 (2H, e)·

Plynová chrcmatografie: retenční čas 12,31 a 12,58 min (směs diastereomerů)· - 155 - (xx) RS-l-(6-fenoxypyrid-2-yl)ethyl-(RS)-2-(2- -methylpyriaiidin-5-y 1)-3,3-dlmethylbutanoát(sloučenina č. 205) za použití metody 2 (400 MHz, deuterochlorofona): 0,9 a 1,0(9H, s), 1,45 a 1,55 (3H, d), 2,72 a 2,74 (3H, s), 3,40 a 3,43 (1H, s), 5,8(1H, m), 6,65 - 7,7 (8H, m), 8,68 a 8,70 (2H, s).

Plynová chromatografiei retenční čas 11,08 a 11,28 min(směs diastereomerů) (xxi) 2,3,5,6-tetrafluor-4-(methoxymethyl)benzyl-- (RS ) - 2- [ 2- (1,1-dime t hy lpropy 1) py rimidin- 5--yl]-3,3-dimethylbutanoát (sloučenina δ. 61)za použití metody 2 ^Ή-ΙΪΜΚ (400 MHz, deuterochloroform): 0,7 (3H, t), 0,99 (9H, s), 1,37 (6H, s), 1,80 (2H, q)» 3,38 (1H, s) , 3,40 (3H, s), 4,6 (2H, s), 5,15 (1H, d) , 5,3 (1H, d), 8,70 (2H, s).

Plynová chromatografie: retenční čas 10,21 min. - 156 - (xxii) (RS)-l-(6-fenoxypyrid-2-yl)ethyl-(RS)-2--[2-(1,l-dime thylpropy1)py rimidin-5-y1] --3,3-dimethyhutarxoát (sloučenina č, 57) zapoužití metody 2 ^H-KMR (400 MHz, deuterochloroform): 0,6 (3H, m), 1,85 a 1,95 (9H, s), 1,30 a 1,32 (6H, s), 1,4 a 1,5 (3H, d), 1,75 (2H, m), 3,35 a 3,38 (1H, s), 5,75 (1H, m), 6,6 - 7,6(8H, m), 8,65 (2H, s).

Plynová chromatografiei retenční čas 12,13 a 12,34 min(směs diastereomenů)· (xxiii) 2,3,5,6-tetrafluor-4-(met hoxymet hy 1) he nzy 1--(RS)-2-[2-(1-me thylethyl)pyrimidin-5-yl]--3,3-dimethylToutanoát (sloučenina č. 131)za použití metody 1 ^Ή-HMR (250 MHz, deuterochlorofomn): 0,95 (9H, s), 1,25 (6H, d), 3,15 (1H, septet), 3,35(3H, s), 3,36 (1H, s), 4,50 (2H, s), 5,15 (1H, d), 5,25 (1H, d), 8,65(2H, s). 157 - (xxiv) 4-me t hy 1- 2-th iome t hy1-3 ,5-difluorbenzyl- -(RS)-2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]--3,3-dimethylbutanoát (sloučenina č. 182)za použití metody 2 ^H-KMR (deuterochloroform): 1,00 (s, 9H), 1,40(9H, s), 2,20 (3H, m), 2,30 (3H, s), 3,42 (1H, s), 5,24 - 5,36 (široký q, 2H), 6,88 (široký d, 1H), 8,72 (2H, s).

Plynová chromátografiei retenční Čas 10,51 min. (xxv) 4-(EZ-3-chlorprop-2-en-l-yl)-2,3,5,6-tetra-fluorbenzyl-(RS)-2-C(l,l-dimethylethyl)-pyrimidin-5-yl)-3,3-dimethylbutanoát (slou-čenina č. 14) (poměr E : Z 1 s 2) za použi-tí metody 2 ^H-HMR (deuterochlorofoím) : 1,00 (9H, s), 1,40 (9H, s), 3,40 (1H, s), 3,50, 3,70 (2H, 2 široké d), 5,12 - 5,30 (2H, široký q), 5,80 - 6,20 (2H, m), 8,72 (2H, s).

Plynová chromatografie: retenční čas 10,66 min (B-isomer) 10,73 min (Z-isomer). • - 158 - (xxvi) 4-[3-(triethylsilyl)prop-l-yl]-2,3,5,6- -tetrafluorbenzyl-(RS)-2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]-3,3-dimethyrbutanoát (slouče-nina č. 218) za použití metody 2 ^Tí-NMR (deuterochloroform): 0,42 - 0,60 (8H, m), 0,88 - 0,95 (9H, a), 1,00 (9H, s), 1,40(9H, s), 1,55 - 1,65 (2H, a), 2,70 - 2,80(2H, a), 3,40 (1H, s), 5,12 - 5,30 (2H,široký q), 8,72 (2H, s).

Plynová chromátografie: retenční čas 12,84 min· * (xxvii) 4-(prop-2-ylidenaminoxymethyl)-2,3,5,6- -te trafluorbenzy 1- (RS ) -2-[ 2- (1,1-diipe t hy 1-ethyl)pyrimidin»5-yl]-3,3-dimethylbutanoát(sloučenina č· 178) za použití metody 2 ^H-HMR (deuterochloroform): 1,00 (9H, s), 1,41 (9H, s), 1,82 (6H, d), 3,40 (1H, s), 5,14 (2H, široký s), 5,14 - 5,32 (3Ξ, široký q), 8,72 (2H, s). Plynová chromátografie : retenční čas 10,66 min. - 159 - r

I (xxviii) 4-[(1,1-dimethylethyl)thio]methyl-2,3,5,6--1 etrafluorbenzy1- (RS) -2- [ 2- (1,1-dimethy1-ethyl)pyrimidin-5-yl]-3»3-dimethylbutanoát(sloučenina δ» 175) za použití metody 2 ^H-NMR (deuterochloroform): 1,00 (9H, s), 1,40(9H, s), 1,42 (9H, s), 3,40 (1H, s), 3,80 (2H, široký s), 5,12 - 5,30 (2H, ši-roký q), 8,72 (2H, s).

Plynová chromátografie: retenční čas 11,54 min· (xxix) 4-[(l-methylethyl)thiomethyl-2,3,5,6-tetra- fluorbenzyl-(RS)-2-[2-(l,l-dimethylethyl)- wpyrimidin-5-yl]-3,3-dimethylbutanoát (sloučenina č· 174) za použití metody 2 ^H-NMR (deuterochloroform): 1,00 (9H, s), 1,30(6H, d), 1,40 (9H, s), 2,82 - 2,96(1H, m), 3,40 (1H, s), 3,80 (2H, široký s), 5,12 - 5,30 (2H, široký q), 8,72 (2H, s).

Plynová chromatografie: retenční čas 11,23 min· - 160 - (xxx) 4-1(piperidin-l.yl)-methyl]-2,3,5,6-tetra-fluorhenzyl-(RS)-2-[2-(1,1-dimethylethy (ty-py rimidin-5-y 1]-3,3-dimethylbut anoát(sloučenina č. 177) za použití metody 2 ^Ή-ÍJMR (deuterochloroform): 1,00 (9H, s), 1,32 - - 1,44 (2H, m), 1,41 (9H, s), 1,52 - 1,64(4H, široký s), 2,38 - 2,52 (4H, široký s), 3,40 (1H, s), 3,72 - 3,80 (2H, široký s), 5,12 - 5,32 (2H, široký q), 8,72 (2H, s).

Plynová chromatografie: retenční čas 11,84 min· (mi) 4-[ (2,2-dichlorcyklopropyl)methyl]-2,3,5,6--1 e t rafluor ba nz y 1- (RS) - 2- [ 2- (1, l-dime t hy 1-ethy1)pyrimidin-5-y1]-3,3-dimethy1butanoát(sloučenina č· 216) za použití metody 2 ^Έ-NMR (deuterochloroform): 1,00 (9H, s), 1,22 - - 1,34 (1K, m), 1,41 (9H, s), 1,60 - 1,66 (1H, m), 1,80 - 2,00 (1H, a), 2,72 - 2,84 (1H, a), 3,20 - 3,27 (1H, m), 3,40 (IE, e) , 5,12 - 5,30 (2Ξ, široký q), 8,72 (2H, e).

Plynová chromatografie: retenční čas 11,75 min. - 161 - (xxxii) 4-(cyklopropylmethyl)-2,3 ,5,6-tetrafluor-henzyl-(RS)-2-(2-(1,1-dimethylethyl)pyri-midin-5-yl]-3,3-dimethylbutanoét (slouče-nina č. 179) za použití metody 2 ^H-NMR (deuterochloroform)j 0,25 - 0,3 (2H, m), 0,45 - 0,55 (2H, m), 1,00 (9H, s), 1.15 - 1,25 (1H, m), 1,40 (9H, s), 2,6 - 2,7 (2H, široký d), 3,40 (1H, s), 5.15 - 5,30 (2H, široký q), 8,75 (2H, s).

Plynová chromatografie· retenční čas 10,27 min· (xxxiii) 4-(N,N-dimethylaminomethy1)-2,3,5,6-tetra-fluorhen zy1-(RS) - 2- [ 2- (1,1-dime thylethyl)-pyrimidin-5-yl]-3»3-dimethyrbutanoát(sloučenina č. 176) za použití metody 2 ^H-NMR (deuterochlofoform): 1,00 (9H, s), 1,08(6H, široký t), 1,41 (9H, s), 2,54(4H, široký q), 3,40 (1H, s), 3,76(2H, široký s), 5,10 - 5,30 (2H, široký q), 8,72 (2H, s).

Plynová chromátografie: retenční čas 10,81 min - 162 - (xxxiv) (RS)-1-[6-(4-chlorfe noxy)py rid-2-y 1]e thy1--(RS)-2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimidin--5-yl]-3,3-dimethylbutanoát (sloučenina Č. 181) za použití metody 2 (deuterochloroform): 0,94 (a)» 1,01 (a), 1,42 (široký s), 1,44 - 1,5 (m), 3,42(široký s), 5,72 - 5,84 (m), 6,68 - 7,72(m), 8,72 (široký s) $ z integrace vyplývá,že se jedná o směs diastereomerů v pomě-ru 3 i 2. plynová chromatograf ie: retenční Čas 12,47 min (6G %) 12,72 min (40 %). (xxxv) 2,3»4,5»6-pentafluorbenzyl-(RS)-2-[2-(l,l- -dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]-3,3-dimethyl-butanoát (sloučenina č. 30) za použití meto-dy 2 ^H-HMR (deuterochloroform): 1,00 (9H, s), 1,40(9H, s), 3,45 (1H, s), 5,20 (2H, q), 8,70 (2H, s).

Plynová chromatografies retenční čas 7,62 min. - 163 - (xxxvi) 4-(prop-2-en-l-yl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzyl--(RS)-2-(2-(1,1-dimethylethyl)pyrimidin--5-yl]-3,3-dimethylbutanoát (sloučenina 5. 5) za použití metody 2 ^H-EMR (deuterochloroform): 1,00 (9H, s), 1,40(9H, s), 3,40 (1H, b), 5,10 (2H, m), 5,20 (2H, q), 5,90 (1H, m), 8,70(2H, s).

Plynová chromatografie: retenční čas 9,42 min· (xxxvii) 2-me thy1-3,4,5,6-1e trafluorbenzyl-(RS)- -2-(2-(1,1-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]--3,3-dimethylbutanoát (sloučenina č· 219)za použití metody 2 ^H-KMR (deuterochloroform): 1,00 (9H, s), 1,40(9H, s), 2,20 (3H, s), 3,35 (1H, s), 5,15 (2H, q), 8,70 (2H, s).

Plynová chromatografie: retenční čas 8,46 min· - 164 - (xxxviii) 4-(trimethyIsily1)-2,3,5»6-tetrafluor- henzyl-(RS)-2-[2-(1,l-dimethylethyl)pyri-midin- 5-y 1] -3 ,3-dime thylhutanoát (slouče-nina Č· 22) za použití metody 2 ^E-NMR (deuterochloroform) : 0,41 (9H, s), 1,00(9H, e), 1,40 (9H, s), 3,40 (H, s), 5,12 - 5,30 (2H, široký q), 8,72 (2H, e).

Plynová chromatografie: retenční čas 9,81 min· (xxxix) 4-(n-propyl)-2,3,5»6-tetrafluorbenzyl- -(RS)-2-[2-(1,1-dimethylethy1)pyrimidin--5-y1]"·3,3-dimethylhutanoát (sloučeninač. 168) za použití metody 2 ^H-EMR (deuterochlofoform): 0,95 - 1,00 (3H, m), 1,00 (9H, s), 1,40 (9H, s), 1,60 - 1,70(2H, m), 2,70 - 2,75 (2H, široký t), 3,40 (1H, e), 5,12 - 5,30 (2H, široký q), 8,72 (2H, s).

Plynová chromatografie: retenční čas 9,50 min (93 %)· - 165 - (xl) 4-benzy1-2 »3,5,6-tetrafluorbenzyl-(RS)-2- -[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]-3,3--dimethylbutanoát (sloučenina č. 17) za po-užití metody 2 ^Ή-NMR (deuterochloroform)i 1,00 (9H, s), 1,40 (9H, s), 3,40 (1H, s), 4,06 (2H, široký s), 5,12 - 5.*· 30 (2H, široký q), 7,20 - 7,36(5H, m), 8,72 (2H, s).

Plynová chromátografie: retenční čas 11,93 min. (xli) 4-(methylthio)-2,3,5,6-tetrafluorbenzyl-(RS)--2-[2-(1,1-dime thyle thy1)pyrimidin-5-y1]--3,3-dimethylhutanoát (sloučenina č. 183)za použití metody 2 ^H-NMR (deuterochloroform): 1,00 (9H, b), 1,40(9H, s), 2,55 (3H, s), 3,40 (1H, a), 5,20 (2H, q), 8,70 (2H, s).

Plynová chromatografie: 9,53 min· - 166 - (xlii) 4-fluor-3-fenoxybenzyl-(RS)-2-[2-(l,l- dimethylpropyl)pyrimidin-5-yl]-3,3-dime t-hylbutanoát (sloučenina č. 68) za použitímetody 3 ^H-SMR (270 MHz, deuterochloroform): 0,7 (3H, t),0,95 (9H, s), 1,37 (6H, s), 1,8 (2H, q), 3,4 (1H, s), 5,0 (1H, d), 5,1 (1H, d), 7,0 - 7,4 (8H, m), 8,72 (2H, s).

Plynová chromatografie: retenční čas 12,57 min· (xliii) 4-fluor-3-fenoxybenzyl-(RS)-2-[2-(l-methyl-ethy1)pyrimidin-5-yl]-3,3-dimethylbutanoát(sloučenina č. 197) za použití metody 3 ^-SMR (250 MHz, deuterochl£oror®) : 0,95 (9H, s), 1,35 (6H, d), 3,20 (1H, septet), 3,35(1H, s), 4,95 (1H, d), 5,10 (1H, d), 6,9 - 7,5 (8H, m), 8,7 (2H, s).

Teplota tání 85 °C. (xliv) (RS)-l-(6-fenoxypyridin-2-yl)ethyl-(BS)-2--í2-( 1-me thylethyl)pyrimidin-5-yl]-3,3-di-methylbutanoát (sloučenina č. 74) za použitímetody 3 - 167 - ^H-KMR (250 MHz, deuterochloroform): 0,92 a 1,00 (9H, s), 1,35 a 1,36 (6H, d), 1,45 a 1,55(3H, a), 3,25 (1H, m), 3,45 a 3,47 (1H, s) 5,80 (1H, m), 6,6 - 7,7 (8H, m), 8,69a 8,70 (2H, s). (Snes diastereomerů)· (xlv) 4-f luor-3-f enoxy be nzy1-(RS)-2-[2-(N,N-d i- me thy lamino) pyrimidin-5-yl] -3,3-dime t hy 1-butanoát (sloučenina č. 200) za použití me-tody 3 ^H-NMR (250 MHz, deuterochloroform): 0,95 (9H, s), 3,18 (6H, s), 3,20 (1H, s), 4,95 (1H, d),5,05 (1H, d), 6,9 - 7,4 (8H, m), 8,30(2H, s). (xlvi) 2,3,5,6-tetrafluor-4-(methoxymethyl)benzyl--(RS)-2-[2-(N,H-dimethy1aminopyrimidin-5-y1]-3,3-dimethylbutanoát (sloučenina S, 199)za použití metody 3 ^H-NMR (250 MHz, deuterochloroform): 0,95 (9H, s), 3,15 (oH, a), 3,20 (1H, s), 3,40 (3H, s), - 168 4,58 (2H, s), 5,15 (1B, d), 5,25 (1B, d), 8,30 (2H, d). (xlxii) (RS)-1-(6-fenoxypy rid-2-y 1)e thy1-(RS)-2--[2-(N,N-dimethylamino)pyrimidin-5-yl]--3,3-dimethylhutanoát (sloučenina č* 198)za použití metody 3 ^H-NMR (250 MHz, deuterochlorofoím): 0,95 a 1,00 (9H, s), 1,45 a 1,55 (3H, d), 3,18 a 3,19(6H, s), 3,27 a 3,29 (1H, s), 5,75 (1B, a), 6,6 - 7,7 (8H, m), 8,35 a 8,37 (2H, s). (Směs diastereomerů)· (xlviii) 4-fluor-3-fenoxy'benzyi-(RS)-2-( 2-cyklopro-pyIpy rimidin-5-y1)-3,3-dime thylhutanoát(sloučenina č. 201) za použití metody 3 ^H-NMR (90 MHz, deuterochloroform): 0,95 (9H, s), 1,10 (4H, a), 2,22 (1H, m), 3,35 (1H, s), 4,90 (1H, d), 5,1 (1H, d), 6,80 - 7,40(8H, m), 8,50 (2H, s).

Teolota tání 92 aš 93 °C. - 169 (xlix) 2,3,5,6-tetrafluor-4-(me thoxyme thyl)ben-zyl-(RS)-2-(2-cyklopropylpyrimidin-5-yl)--3,3-dimethylbutanoát (sloučenina č· 135)za použití metody 3 I3-NMR (250 MHz, deuterochloroform): 0,95 (9H, s), 1,10 (4H, m), 2,23 (1H, m), 3,35 (1H, s), 3,40 <3H, s), 4,58 (2H, s), 5,15 (1H, a), 5,25 (1H, a), 8,58 (2H, 9)· (1) RS-l-(6-fenoxypyrid-2-yl)ethyl-(RS)-2-(2--cyklopropylpyrimidin-5-yl)-3,3-dimethyl-butanoát (sloučenina č. 78) za použití me-tody 3 •^Ή-NMR (250 MHz, deuterochloroform): 0,95 a 1,00 (9H, s), 1,20 (4H, m), 1,45 a 1,55 (3H, d), 2,25 (1H, m), 3,35 a 3,39 (1H, s), 5,80(1H, m), 6,65 - 7,70 (8H, m), 8,59 a 8,60 (1H, s). (li) 3,5,6-trifluor-2-methoxy-4-(methoxymethyl)-bens:yl-(RS)-2-L 2-(l-methylethyl)pyrimidin-5--yl]-3,3-dimethylbutanoát (sloučenina č. 76)za použití metody 3 - 170 - ^H-NMR (250 MH2, deuterochlofoform)i 1,00 (9H, s), 1,25 (6H, d), 3,20 (1H, septet), 3,35(1H, s), 3,40 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,45(2H, s), 5,15 (1H, d), 5,25 (1H, d), 8,72 (2H, s). (lil) 2,3,5,6-tetrafluor-4-(methoxyme thyl)benzyl- -(RS)-2-(2-fenylpyriaidin-5-yl)-3,3-dimathyl-butanoát (sloučenina č. 161) za použití me-tody 3 ^H-NKR (250 MHz, deuterochlorofom) i 1,05 (9H, s), 3,40 (3H, s), 3,45 (1H, a), 4,68 (2H, s), 5,20 (1H, d), 5,30 (1H, d), 7,5 (3H, a), 8,55 (2H, m), 8,85 (2H, s). (liii) (RS)-l-(6-fenoxypyrid-2-yl)ethyl-(F.S)-2-(2·-fenylpyrimidin-5-yl)-3,3-dimethylbutanoát(sloučenina č· 82) za použití metody 3 ^H-NMR (250 MHz, deuterochloroform)i 0,95 a 1,05 (9H, s), 1,48 a 1, 55 (3H, d), 3,48 a 3,52 (1H, s), 5,85 (1H, m) ', 6,60 - 7,80 (1LH, m), / 8,45 (2K, , 3l) , C Q*5 3 3 Q-r ; T" - , — 1 s.---- , s). 171 - (liv) 4-me thoxyme thy1-2,3,5 ,6-te trafluorbenzyl- -(RS)-2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimidin-5--?l]-3,3-dimethylpentanoát (sloučenina č.210) za použití metody 3 ^H-NMR (deuterochloroform)s 0,90 (3H, t), 0,9 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,2 - 1,4 (2H, m), 1,40 (9H, s), 3,40 (3H, s), 3,50 (1H, s), 4,60 (2H, šieoký s), 5,1 - 5,3 (2H, m), 8,7 (2H, s).

Plynová chromatografie: retenční čas 10,43 min. (lv) 4-methylthiome thy1-2,3,5,6-te trafluorbe nzy1 -(RS)-2-(2-(1,1-dimethyle thy1)pyrimidin--5-yl]-3,3-dimethylbutanoát (sloučenina č.169) za použití metody 3 ^H-NMR (deuterochlorofoím): 1,00 (9H, s), 1,40(9H, s), 2,12 (3H, s), 3,40 (1H, s), 3,77 (2H, široký s), 5,12 - 5,30 (2H, ši-roký q), 8,72 (2H, s).

Plynová chromatografie: retenční čas 10,91 min. - 172 (lvi) 4-[(prop-2-in-l-yl)thiomethyl]-2,3,5,6- -1 e trafluorh enzyl-(RS)-2-[2-(l,l-dimethyl-ethyl)pyrimidin-5-yl]-3,3-dimethyl'benzoát(sloučenina č. 220) za použití metody 3 ^H-RMR (deuterochloroform)i 1,00 (9H, s), 1,40 (9H, s) 2,25 (1H, m), 3,27 (2H, d), 3,40 (1H, s),3,97 (2H, široký s), 5,12 - 5,30 (2H, ši-roký q), 8,72 (2H, s)·

Plynová chromátografie: retenční čas 11,57 min. (lvii) 3-(4-chlorfenoxy)benzyl-(RS)-2-[2-(l,l-di-me thylethyl)pyrimidin-5-yl]-3,3-dimethy 1-hutanoát (sloučenina č. 180) za použitímetody 3 ^H-NláR (deuterochloroform): 1,00 (9H, s), 1,40(9H, s), 3,40 (1H, s), 5,10 (2H, q), 6,95 (3H, t), 7,05 (1H, d), 7,30(4H, q), 8,75 (2H, s).

Plynová chromatografie: retenční čas 13,04 min. 173 - (lviii) (RS)-l-kyan-l-(3-fenoxyfenyl)methyl-(RS)--2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]--3,3-dimethylbutanoát (sloučenina č. 2)za použití metody 3 ^H-NMR (deuterochloroform): 0,92 (s), 1,06 (s), 1,40 (m), 3,46 (m), 6,28 (a), 6,40 (a), 6,96 - 7,44 (m), 8,72 (m) (odpovídá směsidiastereomerů)·

Plynová chromatografie: retenční čas 12,51 min a12,78 min. (lix) 4- ( e thoxy karbony1)-2,3,5,6-tetrafluorben- zyl-(RS)-2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimidin-5--yl]-3»3-dimethylbutanoát (sloučenina č. 170) za použití metody 3 ^H-EMR (deuterochloroform)i 1,00 (9H, s), 1,36 - - 1,44 (12H, m), 3,40 (1H, s), 4,40 - - 4,48 (2H, q), 5,12 - 5,30 (2E, široký q), 8,72 (2H, s).

Plynová chromatografieí retenční čas 10,28 min. - 174 - (lx) 4-[(prop-2-yl)oxykarbonyl]-2,3»5,6-tetra-fluorbe nzy1-(RS)-2-[2-(1,l-dime thyle thy1)-pyrimidin-5-yl]-3,3-dimethylbutanoát (slou·cenina č. 171) za použití metody 3 ^Ή-NMR (deuterochloroform): 1,00 (9H, a), 1,36(6H, d), 1,42 (9H, s), 3,40 (1H, s), 5,12 - 5,40 (3H, m), 8,72 (2H, s).

Plynová chromatografie: retenční čas 10,45 min, (lxi) 4-[(4-chlorbenzyloxy)me thyl]-2,3,5,6-tetra fluorbenzy1-(RS)-2-[2-(l,l-dimethylethyl)-pyrimidin-5-yl]-3,3-dime thylbutanoát(sloučenina č. 163) za použití metody 3 ^H-HMR (deuterochloroform): 1,00 (9H, s), 1,40 3,40 (1H, s), 4,56 (2H, s), 4,66 (2H, široky s), 5,12 - 5,30 (2H, široký q), 7,26 - 7,35 (4H, m), 8,72 (2H, s).

Plynová chromatografie: retenční čas 14,53 min· (lxii) (6-fenoxypyrid-2-yl)methyl-(RS)-2-[2-(1,1-dimethylethyl)pyrimidín-5-yl]-3,3-dimethylbutanoát (sloučenina č· 9) za použití me-tody 3 - 175 - ^H-HMR (deuterochloroform): 1,00 (9H, ε), 1,40(9H, s), 3,45 (1H, s), 5,05 - 5,15(2H, q), 6,75 - 7,70 (8H, m), 8,75(2H, s).

Plynová chromatografie: retenční čas 12,00 min· (lxiii) (RS)-l-(6-fenoxypyrid-2-yl)ethyl-(RS)-2--[2-(l,1-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]--3,3-áimethylbutanoát (sloučenina č· 11)za použití metody 3 (deuterochloroform): 0,95 (s)» 1,00 (s), 1,40 (m), 1,45 (m), 1,55 (m), 3,45 (m), 5,80 (m), 6,65 - 7,70 (m), 8,75 (m) (odpovídá směsi diastereomerň v poměru 1:1).

Plynová chromátografie : retenční čas 11,57 min,11,79 min. (lxiv) 2-chlor-6-fluorbenzyl-(RS)-2-[2-(l,l-dimet-hyl6thyl)pyrimidin-5-ylJ-3,3-dimethylbuta-noát (sloučenina č. 26) za použití metody 3 - 176 - ^H-NMR (deuterochloroíorm): 1,00 (9H, ε), 1,40 (9H, s), 3,40 (1B, a), 5,20 - 5,40 (2H, q) ,7,00 - 7,36 (3H, a), 8,72 (2H, s).

Plenová chromátografie: retenční čas 9,26 min· (lxv) N-3,4,5,6-te trahy droftalimidome thyl-(RS)- -2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]--3,3-dimethylbutanoát (sloučenina č. 6)za použití metody 3 ^Ή-NMR (deuterochlorofoxm): 1,00 (9H, s), 1,40(9H, s), 1,80 (4H, m), 2,36 (4H, m), 3,72 (1H, b), 5,44 - 5,60 (2H, q) , 8,72(2H, s) ·

Plynová chromátografies retenční čas 11,60 min· (lxvi) 2-methyl-3-fenylbenzyl-(RS)-2-[2-(1,1- -dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]-3,3-dimet-hylbutanoát (sloučenina č, 3) za použitímetody 3 ^H-NMR (deuterochloroíorm): 1,00 (9H, ε), 1,40(9H, s), 2,16 (3E, s), 3,40 (1H, s), - 177 - 5,12 - 5,24 (2H, q), 7,20 - 7,44 (8H, m), 8,72 (2H, s).

Plynová chromatografie: retenční čas 12,19 min. (lxvii) 3-fenoxybenzy1-(RS)-2-(2-(l,l-dimethyl- e t h.y 1) py r lmid iru 5 - y 1 ] - 3,3 - d ime t hy lbu t ano á t(sloučenina č. 1) za použití metody 3 (deuterochlorofom) : 1,00 (9H, s), 1,40(9H, s), 3,40(13, g), 5,00 - 5,16(2H, q), 6,92 - 7,40 (9H, m), 8,72(2H, s)·

Plynová chromátografies retenční čas 12,07 min. (Ixviii) 4-fluor-3-fenoxybenzyl-(RS)-2-[2-(1,1-•dimethylethy1)pyrimidin-5-yl]-3,3-di-methylbutanoát (sloučenina č. 25) za po-užití metody 3 ^3-BMR (deuterochloroform): 1,00 (9H, s) , 1,40(9H, e), 3,40 (13, s), 4,92 - 5,12(23, široký q), 6,92 - 7,36 (83, m), 8,72 (23, s). - 178 -

Plynová chromátografie: retenční čas 11,97 min· (lxix) 3-benzyl—4-fluorbenzyl-(RS)-2-[2-(l,lwdi-methylethyl)pyrimidin-5-yl]-3,3-dimethyl-hutanoát (sloučenina č, 18) za použití me-tody 3 ^H-KMR (deuterochloroform): 1,00 (9H, s), 1,40 (9H, a), 3,35 (1H, s), 4,00 (2H, širo-ký s), 4,95 - 5,10 (2H, široký q), 6,95 - 7,30 (8H, m), 8,72 (2H, s).

Plynová chromátografie: 12,00 min· (lxx) 4-(methoxymethyl)-2,3,5»6-tetraflu<xben- zyl-(RS)-2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]pent-4-enoát (sloučenina č. 212) zapoužití metody 4 ^H-N3dR (deuterochloroform): 1,40 (9H, s), 2,55(1H, m), 2,85 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,65 (1H, t), 4,60 (2H, široký a), 5,0 - - 5,1 (2H, m), 5,20 - 5,30 (2Ξ, q) , 5,6 - 5,75 (1H, m), 8,60 (2H, e).

Plynová chromátografie : retenční čas 9,53 179 - (lxxi) 4-(methoxymethyl)-2,3,5,6-tetrafluór- benzyl-(RS)-2-[2-(1,1-dimethylethyl)pyri-midin-5-yl]-3,3,3-trifluarpropionát(sloučenina č· 213) za použití metody 4 ^H-NMR (deuterochloroform): 1,40 (9H, ε), 3,40(3H, s), 4,30 (1H, q), 4,60 (2H, s) , 5,35 (2H, s), 8,75 (2H, s).

Plynová chromatografie: retenční čas 7,86 min· (lxsii) (RS)-l-(6-fenoxypyrid-2»yl)-2,2,2-trifluorethyl-(RS)-2-[2-(1,1-dimethylethyl)pyrimi-din-5-yl]-3,3-dimethylbutenoát (sloučeninač. 32) za použití metody 5 ^H-EMR (deuterochloroform) : 0,95 (s), 1,00 (8), 1,40 (široký s), 3,55 (2s), 6,05 (m), 6,8 - 7,0 (m), 7,05 - 7,25 (m), 7,35 -- 7,45 (m), 7,60 - 7,65 (m), 7,70 - 7,80(m), 8,70 (s), 8,75 (s) (podle integrace se jedná o směs diastere·omerú v poměru 3 : 2).

Plynová chromatografie i retenční čas 10,73 min11,07 min. 180 - (lxxiii) 4-( methoxymethy 1)-2,3,5,6-tetrafluúrben- zyl-(RS)-2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimidin--5-yl]-3,3-dimethylpent-4-enoát (slouče-nina č. 211) za použití metody 3 ^H-NMR (deuterochloroform): 1,05 (6H, 2s), 1,4(9H, s), 3,40 (3H, s), 3,45 (ΙΗ,β), 4,60 (2H, široký s), 4,85 (1H, d), 5,05 (1H, d), 5,1 - 5,3 (2H, dd), 5,85 - - 5,95 (1H, dd), 8,70 (2H, s).

Plynová chromátografie : retenční čas 10,0 min. (lxxiv) 4-(hy dr oxyme thy1)-2,3,5,6-te trafluorben-zy1-(RS)-2-[2-(1,1-dimet hyle thy1)pyrimi-din-5-yl]-3,3-dimethylbutanoát (sloučeni-na č. 164) za použití metody 3# příprava4-halogenmethyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzen-methanolů je popsána v britském patentovémspisu č. 2153819. ^Ή-HMR (deuterochloroform): 1,00 (9H, s), 1,40 (9H, s), 2,16 (1H, široký s), 3,40 (13, s),4,84 (2H, šs), 5,12 - 5,30 (2H, široký q), 8,72 (2K, a). 181 -

Plynová chromá tografie: retenční čas 10,04 min· (lxxv) 2,3,5-trifluor-6-ethoxy-4-( ethoxymethyl)-benzyl-(RS)-2-[2-(l,l-dimethylethyl)-pyrimidin-5-yl]-3,3-dimethylhutanoát(sloučenina č. 188) za použití metody 3 ^H-HMR (250 MHz, deuterochloroform): 0,99 (9H, s), 1,22 (3H, t), 1,26 (3H, t), 1,40 (9H, s), 3,36 (1H, s), 3,58 (2H, t), 4,08 (2H, m), 4,58 (2H, t), 5,15 (1H, dá) , 5,24 (1H , dd), 8,72 (2H, s). (lxxvi) 2,3,5-trifluor-6-ethoxy-4-(fenoxymethyl)- henzy l-(HS)-2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyriiai-din-5-yl]-3,3-dimethylbutanoát (sloučeninač· 194) za použití metody 3 ^Ή-UMB (250 MHz, deuterochlorofoím): 1,00 (9H, s), 1.25 (3H, t), 1,42 (9H, a), 3,36 (1H, s), 4,10 (2H, m), 5,12 (2H, s), 5,15 (1H, d), 5.25 (1H, d), 7,0 (2H, m), 7,40 (3H, m), 8,70 (2H, s). - 182 - (lxxvii) 2,3,6-trifluor-5-methoxy-4-(methoxymet-hyl)benzyl-(RS)-2-[2-(1,1-dimethylethyl)·pyrind yl]»3 ,3“·ύ1ιιΐθ thylbutanoát (sloučenina č, 217) za použiti metody 3 (250 MHz, deuterochloroform): 0,93 (9H, s),1,34 (9H, s), 3,33 (3H + 1H, s), 3,85<3H, d), 4,45 (2H, d), 5,05 (1H, d), 5.20 (1H, d), 8,65 (2H, e). (lxxviii) 2,3,5-trifluor-6-methoxy-4-[(1-me thy1)-e t hoxy ]me thy lbe nzy 1- (RS ) - 2- [ 2- (1,1- dime thýlethyl)pyrimidin-5-yl]-3,3-dimethylbu-tanoát (sloučenina č· 190) za použití metody 3 (250 MHz, deuterochlorofonn)i 1,00 (9H, s), 1.21 (6H, d), 1,40 (9H, s), 3,36 (1H, s) 3,71 (1H, septet), 3,86 (3H, d), 4,59(3H, t), 5,15 (1H, ad), 5,25 (1H, dd), 8,73 (2K, s). - 183 - (lxxix) 2,3,5-trifluor-6-methoxy-4-(fenoxymethyl)-benzy1-(RS)-2-[2-(1,l-dime thýle thy1)pyrhni-din-5-yl]-3 ,3-dimethylbutanoát (sloučeni-na δ · 193) za použití metody 3 ^H-NMR (250 MHz, deuterochloroform): 0,82 (9H, s), 1,22 (9H, s), 3,18 (1H, s), 3,68 (3H, d),4,94 (2H, t), 4,96 (1H, dd), 5,04 (1H, dd), 6,80 (3H, m), 7,1 (2H, m), 8,54 (2H, a). (lxxs) 2,3,5-trifluor-6-a thoxy-4-(me thoxyme thy1)- benzy1-(RS)-2-[2-(1,l-dime thýle thy1)py ri-midin-5-yl]-3,3-dimethylbutanoát (slouče-nina č. 185) za použití metody 3 ^H-NMR (250 MHz, deuterochloroform): 1,00 (9H, s), 1,26 (3H, t), 1,40 (9H, s), 3,35 (1H, s), 3,40 (3H, s), 4,08 (2H, m), 4,57 (2H, t), 5,15 (1H, dd), 5,25 (1H, dd), 8,72 (2H, s). (lxxxi) 2,3,5,6-te trafluor-4- (f enoxytne thy 1) benzyl--(RS)-2-[2-(1,l-dimethylethyl)pyrimidin--5-yl]-3,3-dimethylbutanoát (sloučenina č.192) za použití metody 3 - 184 - ^-NMR (250 MHz, deuterochloroform): 0,8 (9H, s), 3,2 (1H, s), 4,97 (2H, s), 5,00 (1H, d), 5,10 (1H, d), 6,80 (3H, m), 7,10 (2H, m), 8,55 (2H, s). (lxxxii) 2,3,5-trifluor-6-me thoxy-4-(ethoxyme thy1)-benzyl-(RS)-2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyri-midin-5-yl]-3,3-dimethylhutanoát (slouče-nina δ· 187) za použití metody 3 ^H-NMR (250 MHz, deuterochloroform): 1,00 (9H, s), 1,25 (3H, t), 1,43 (9H, s), 3,38 (1H, s), 3,58 (2H, q), 3,87 (3H, d), 4,60 (2H, t), 5,15 (1H, dd), 5,25 (1H, dd), 8,75(2H, s)· (lxxxiii) 2,3,5,6-te trafluor-4-(ethoxyme thyl)hen- zyl-(RS)-2-[2-{l,l-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]-3,3-dimethyl'butanoát (sloučenina č.186) za použití metody 3

Ir-HMR (250 MHz, deuterochloroform): 1,00 (9H, s), 1,25 (3H, t), 1,45 (9H, 8) , 3,40 (13, 3) » 3,60 (2H, q)» 4,65 (2H, s), 5,20 (1H, d), 5,30 (1H, d), 8,73 (2H, s). - 185 - (lxxxiv) 2,3,5,6-tetrafluor-4-C(1-me thy1)ethoxy]-me thy lbenzyl-(RS)-2»[2-(1,l-dimethyl-e thy 1)pyrimidin—5—y1]-3,3-dime thylbuta·noót (sloučenina č, 189) za použití metody 3 ^Ή-NMR (250 MHz, deuterochloroform): 0,98 (9H, e), 1,22 (6H, d), 1,41 (9H, s), 3,38 (1H, s), 3.73 (1H, septet), 4,6 (2H, s), 5,16(1H, d), 5,28 (1H, d), 8,70 (2H, s). (lxxxv) 2,3,5,6-te trafluor-4-(me thoxyme thy1)ben- zy1-(RS)-2-[2-(1-me thylcyklohexy1)pyrimi-din-5-yl]-3,3-dimethylbutanoát (sloučeni-na č. 207) za použití metody 2 ^H-HMR (270 MHz, deuterochloroform)i 1,00 (9H, s), 1,25 (3H, s), 1,20 -1,60 (8H, m), 2,34(2H, m), 3,40 (1H, s), 3,42 (3H, s), 4,58 (2H, s), 5,17 (1H, d), 5,30 (1H, d), 9.73 (2H, d). (lxxxvi) 2,3,5,6-te trafluor-4-(methoxyme thy1)benzyl--(RS)-2-[2-(trifluormethyl)pyrimidin-5-yl]--3,3-dimethylbutanoát (sloučenina č. 41)za použití metody 4 186 - ^-NMR (270 MHz, deuterochloroform): 1,00 (9H, s), 3,40 (3H, s), 3,53 (1H, s), 4,58 (2H, s), 5,20 (1H, d), 5,30 (1H, d), 8,96 (2H, s). (lxxxvii) 2,3,5,6-te trafluorbenzy1-4-(methoxymethy1)benzy1-(RS)-2-[2-(2-chlorfeny1)pyrimidin--5-yl]-3»3-dimethylbutanoát (sloučeninaě. 208) za použití metody 3 ^-NMR (250 MHz, deuterochloroform): 1,05 (9H, s), 3,40 (3H, s), 3,50 (1H, s)> 4,60 (2H, s) 5,23 (1H, d), 5,33 (1H, a), 7,35 (2H, m) 7,50 (1H, m), 7,75 (1H, m), 8,93 (2H, s) (Ixxxviii) 4-fluor-3-fenoxybenzyl-(RS)-2-[2-(2-chlorfenyl)pyrimidin-5-yl]-3,3-dimethylbuta-noát (sloučenina č» 209) za použití me-tody 3 ^H-HMR (250 MHz, deuterochlorofomn): 1,00 (9H, s),3,48 (1H, s), 4,47 (1H, d), 5,13 (1H, d), 6,90 - 7,40 (10H, m), 7,50 (1H, m), 7,75 (1H, m), 8,90 (2H, s). - 187 - (lxxxix) 4-(prop-2-e n-l-y1)-2,3,5, 6-te trafluorben-zyl-(RS)-2-[2-fenylpyrimidin-5-yl]-3-met-hylbutanoát (sloučenina č· 113) za použi-tí metody 4 (250 MHz, deuterochloroform): 0,80 (3H, d), 1,06 (3H, d), 2,40 (1H, m), 3,26 (1H, d), 3,46 (2H, m), 5,18 (4H, m), 5,88 (1H, m), 7,48 (3H, m), 8,44 (2H, m), 8,78 (2H, s)·

Plynová chromátografie: retenční čas 12,24 min· (xc) 4-fluor-3-fe noxy be nzy1-(RS)-2-[2-(1-me thy1- cyklopropyl)pyrimidin-5-yl]-3,3-dimethyl-butsnoát (sloučenina č, 204) za použitímetody 3 ^H-NMR (270 MHz, deuterochloroform): 0,93 (2H, m),0,95 (9H, s), 1,35 (2H, m), 1,56 (3H, s), 3,3 (1H, s), 4,95 (1H, d), 5,50 (1H, d), 6,8 - 7,4 (8H, m), 8,61 (2H, s).

Plynová chromatogrsfie: retenční čas 12,65 min· 188 Příklad 21

Tento příklad ilustruje přípravu 2,3,5,6--tetrafluor-4-(acetyloxymethyl)benzyl-(RS)-2-[2--(l,l-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]-3,3-dimethyl-butanoátu (sloučenina č. 166) z 2,3,5,6-tetrafluor--4-(hydrorymethyl)benzyl-(RS)-2-[2-(l,l-dimethyl-ethyl)pyrimidin-5-ylJ-3,3-dimethylbutanoátu (připra-ven podle příkladu 20 lxxiv)· 0,066 g 4-(hydrozymethyl)-2,3,5»6-tetrafluorbenzyl-2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]--3,3-dimethylbutanoátu se rozpustí ve 2 ml suchéhodichlormethanu, roztok se ochladí na 0 °C a za míchání se k němu přidá 0,03 ml suchého triethylaminu apak 0,016 ml acetylchloridu. Reakční směs se nechá1 hodinu reagovat při teplotě 0 °C, načež S6 zředídichlormethanem a malým objemem vody. Organickáfrakce se oddělí a po vysušení se zahustí za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se frakcionuje chromato-grafií na tenké vrstvě (silikagelj směs dichlormet-hanu a ethyláce tátu v objemovém poměru 20 : 1 jakorozpouštědlcvý systémy eztrakce ethylácetátem), čímžse získá 0,06 g sloučeniny uvedené v názvu, ve forměbezbarvého oleje. - 189 - ^H-SMR (deuterochloroform): 1,00 (9H, s), 1,40(9H, s), 2,10 (3H, e), 3,40 (1H, s), 5,12 - 5,30 (4H, m), 8,72 (2H, e).

Flynová chromátografie: retenční čas 10,56 min» Příklad 22

Postupem popsaným v příkladu 21 se připravínásledující sloučeniny: v (i) 4-[(2,2-dimethylpropionyl)oxymethyl]--2,3,5,6-tet rafluorbenzy1-(RS)-2-[2-(1,1--dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]-3,3-dimet-hylhutanoát (sloučenina č. 172) ^S-B2fiR (deuterochloroform): 1,00 (9H, s), 1,20(9H, s), 1,40 (9H, s), 3,40 (1H, s), 5,12 - 5,30 (4H, m), 8,72 (2H, s). (ii) 4-[(2-me thyIpropiony1)oxyme thy1]-2,3,5,6--te trafluorbenzy1-(RS)-2-[2-(1,1-dime t-hylethyl)pyrimidin-5-yl]-3,3-dimethyl-butanoát (sloučenina č. 173) - 190 - (deuterochloroform): 1,00 (9H, s), 1,16(6h, d), 1,40 (9H, b), 2,50 - 2,60(1H, m), 3,40 (1H, s), 5,12 - 5,30 (2H,široký q), 5,20 (2H, široký s), 8,72(2H, s).

Plenová chromatografie: retenční čas 11,04 min, (iii) 4-chlorme thy1-2,3,5,6-tetrafluorbenzy1- -(RS)-2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimidin--5-yl]-3,3-dime thylbutanoát (sloučeninyč. 167) připravený za použití methansul-fonylchloridu ^-RMR (deuterochloroform): 1,00 (9H, s), 1,40 (9E, s), 3,40 (1H, s), 4,68 (2H, široký s), 5,12 - 5,30 (2H, široký q), 8,72 (2H, s).

Plynová chromátografie: retenční čas 9,91 min· Příklad 23

Tento příklad ilustruje přípravu 4-(methoxymethy1)-2,3,5,6-tetrafluorbenzyl-(RS)-2-[2-(1,1--dimethylethyl)?yrimidín-5-yl]-3,3-dimethylbuten-thioátu (sloučenina č. 195) z 4-hydroxymethyl· 191 - -2,3,5» 6-te trafluorbenzy1-(RS)-2-[2-(1,l-dime thyl-ethyl)pyrimidin-5-yl]-3,3-dimethylbutanthioátu. 0,064 g 4-hydroxymethy1-2,3,5,6-tetra-fluorbenzyl-2-[2-(1,l-dimethylethyl)pyrímiáin-5-yl]--3,3-dimethylbutanthioátu se rozpustí ve 2 ml dichlor-methanu a roztok se smísí s 2 ml 50% (hmotnost/objem)vodného roztoku hydroxidu sodného a 0,002 g tetra-butylamonium-hydrogensulfátu (katalyzátor fázovéhopřenosu)· K intensivně míchané směsi se při teplotěmístnosti přidá 0,2 ml methyljodidu, reakční směsse 24 hodiny míchá, pak se nechá 60 hodin stát a zře-dí se dichlormethanem. Organická frakce se oddělí,promyje se vodou a vysuší se bezvodým síranem horeč-natým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku aolejovitý zbytek o hmotnosti 0,073 g se frakcionujeprolitím sloupcem silikagelu, který se vymývá směsídichlormetfaanu a ethylacetátu (20 j 1 objemově). Získá se 0,053 g žádaného produktu ve formě oleje. ^H-NMR (deuterochloroform)s 1,00 (9H, s), 1,40 (9H, s), 3,40 (3H, s), 3,48 (1H, s), 4,12 - 4,30 (2H, široký q), 4,52 (2H, široký s), 8,72 (2H, s).

Plynová chromátografie: retenční čas 10,82 min - 192 - Příklad 24

Postupem popsaným v příkladu 23 se připra-ví následující sloučeniny: (i) 4-[(1,1-dimethylethyl)oxykarbonylmethoxy- meth.yl]-2,3,5>6-tetrafluorbenzyl-(RS)--2-[ 2-(1,1-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]--3,3-dimethylbutanoát (sloučenina č. 165)za použití l,l-dimethylethyl-2-bromacetátu ^H-KMR (deuterochloroform): 1,00 (9H, s), 1,40(9H, s), 1,50 (9H, s), 3,40 (1H, s), 4,02 (2H, s), 4,76 (2H, široký s), 5,12 -- 5,30 (2H, široký q), 8,72 (2H, s) .

Plynová chromatografie: retenční čas 12,32 min. Příklad 25

Tento příklad popisuje jednotlivé stupněpřípravy (+)-4-(methoxymethyl)-2,3,5,6-1etraíluor-te nzy1-2-[2-(1,1-dime thylethy1)pyr imid in-5-y1]-3,3--dimethylbutanoátu (sloučenina č. 15 v rozštěpenéformě). - 193 -

Stupen 1 Štěpení (RS)-2-[ 2-(1,1-dimethylethyl )pyrimidin-5--yl]-3,3-dimethylbutanové kyseliny 0,234 g (+)-2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimi-din-5-yl]-3,3-dimethylbutanové kyseliny se smísís 0,071 g (-)-a-methylbenzylaminu v 5 ml ethanolua směs se zahřívá až do rozpuštění všech pevných slo-žek. Výgl6dný roztok se nechá 5 dnů stát při teplo-tě -15 °C až -10 °C, přičemž se z nej vyloučí pevnásraženina, která se odfiltruje. Pevný materiál sepromuje malým objemem studeného ethanolu a jednouse překrystaluje z ethanolu. Po odfiltrování se pevnásůl s (-)-a-methylbenzylaminem suspenduje ve směsi .toluenu a 2M kyseliny chlorovodíkové a za mícháníse 3 hodiny zahřívá. Vodná vrstva se oddělí, extra-huje se dichlormethanem, toluenová frakce se spojís vrstvou dichlormethanovou a rozpouštědla se odpa-ří za sníženého tlaku. Zí3ká se 0,042 g bezbarvéhopevného produktu, který je podle analýzy kapalinovouchromatogrsfií s vysokou rozlišovací schopností[kolona cyclobond, sluce směsí acatonitrilu, vody akyseliny mravenčí v objemovém poměru 40 : óO : 0,1] - 194 - tvořen z více než 85 % (-)-2-(2-(1,1-dimethylethyl)-pyrimidin-5-y1]-3,3-dimethylbutanovou kyšelinouo teplotě tání 224 až 227,4 °C.

Optická rotace: [a]p 1,0 +0,1 0 (chloroform)·

Analogickým postupem se za použití (+)-a--methylbenzylaminu získá produkt obsahující vícenež 85 % (+)*enant±omeru 2-[2-(l,l-dimethylethyl)-pyrimidin-5-y1]-3,3-dimethylbutanové kyseliny oteplotě tání 222,3 až 223,7 °C.

Optická rotace: (α]β 0,9 +0,1 0 (chloroform)

Kterýkoliv z těchto enantiomerů je možnozpětně převést na racemickou kyselinu záhřevem nateplotu od 150 do 230 °C v přítomnosti kyselého ka-talyzátoru, jako p-toluensulfonové kyseliny nebokoncentrované kyseliny sírové, at už v přítomnostinebo nepřítomnosti rozpouštědla, nebo záhřevemjeho roztoku ve výševroucím rozpouštědle, jako v1,4-dichlorbenzenu, trvajícím obvykle 0,5 až 20 hodin*Tento postup poskytuje způsob jak racemízovat a re-cyklovat (+)-enantiomer o němž bylo zjištěno, žeskýtá estery s nižší insekticidní a akaricídní účin-ností, a docílit tak vyššího celkového výtěžku - 195 - (-)-enantiomeru, který po estarifikaci skýtá účin-nější enantiomeraí nebo diastereomerní formu.

Stupeň 2

Rozštěpené kyseliny získané ve stupni 1 se esterifikují za použití metody 3 popsané v příkladu 19» zavzniku (+)- a (-)-isomerů 4-(methoxymethyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzy1-2-[2-(1,1-dime thylethyl)pyrimidin-5-yl]-3#3-dimethylbutanoátu (sloučenina č. 15 -- rozštěpené foímy) (+)-isomer (obsahující více než 95 % žádáného enantiomeru) vykazuje v roztoku v chloroformuoptickou rotaci [a]jj 39,6 0 (v méthanolu 25,3 °). (-)-isomer (obsahující vxce než 85 % žádáného enantuomeru) vykazuje v roztoka v chloroformuoptickou rotaci [a]D -38,5 °+ 0,1 0 (-24,5 0 v met-hanolu)o Z biologických výsledků vyplývá, že (-)--enantiomer vykazuje podstatně vyšší insekticidnía akaricidní účinnost než (+)-enantiomer· - 196 - Příklad 26

Tento příklad ilustruje je dnotlivé stupněpřípravy 2,3,5#6-tetrafluor-4-(methoxymethyl)benzy 1·-(RS)-2-[2-(1,l-dime thyle thyl)pyrimidin-5-yl]-3--methylbut-3-enoétu (sloučenina č. 202).

Stupeň 1 Příprava ethyl-2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimidin--5-yl]-3-methylbut-2-enoátu K suspenzi 6 g isopropyltrifenylfosfoniumjodidu v suchém diethyletheru se za udržování teploty mezi -10 a -20 °C po částech přidá 5,5 ml 2,5Mroztoku n-butyllithia v hexanu. Po jednohodinovémmíchání při shora uvedené teplotě se k směsi po čá-stech přidá roztok 3 g ethyl-2-[2-(l,l-dimethylet-hyl)pyrimidin-5-yl]-2-oxoacetátu v 15 ml suchého diethyletheru, reakční směs se nechá za míchání ohřátna teplotu místnosti a při této teplotě se mícháještě 16 hodin. Výsledná směs se vylije do vody aextrahuje se ethylacetátem. Spojené organické ex-trakty se promyjí, vysuší se bezvodým síranem hořecnatým a zahustí se odpařením rozpouštědla za sníže- - 197 - ného tlaku. Tmavohnědý olejovitý zbytek se chroma-tografuje na silikagelu za použití hexanu obsahují-cího 10 % objemových ethylacetátu jako elučního či-nidla. Získá se 0,4 g ethyl-2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]-3-methylbut-2-enoátu ve formě čiré-ho oleje. ^-NMR (270 MHz, deuterochloroform): 1,23 (3H, t), 1,43 (9H, s), 1,75 (3H, s), 2,25 (3H, s), 4,15 (2H, q), 8,50 (2H, s).

Stupeň 2 Příprava 2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]--3-methylbut-2-enové kyseliny

Roztok 0,24 g hydroxidu sodného a 0,4 gethyl-2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]-3--me thylbut»2-enoátu v 10 ml isopropanolu a 2 ml vodyse 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem.

Po ochlazení na teplotu místnosti se surová reakčnísměs zahustí odpařením rozpouštědla za sníženéhotlaku, zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje se et-hy lacetétem. Vodný podíl se okyselí zředěnou kyseli- 198 - nou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem.Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysu-ší se bezvodým síranem horečnatým a zahustí se odpa-řením rozpouštědla za sníženého tlaku* Získá se2-l 2-(1,1-dime thylethy1)pyrimidin-5-yl]-3-methy1-but-2-enová kyselina obsahující malé množství 2-[2-- (1,1-dime thyle thyl)pyrimidin-5-y1]-3-methylbut-3--enove kyseliny. Tento surový produkt se používábez dalšího čištění. (270 MHz, deuterochloroform): 1,42 (9H, s), 1,80 (3H, s), 2,33 (3H, s), 8,55 (2H, s).

Stupeň 3 Příprava 2,3,5,6-tetrafluor-4-(methoxymethyl)benzyl--2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimidin-5-jl]-3-methyl-but-2-enoátu

Podle metody 2 příkladu 19 se 0,25 g2- [ 2- (1,1- dime thyle thy1)py r imidin.5-y1]-3-me thy1-but-2-enové kyseliny nechá reagovat s 0,24 g 2,3,5,6-tetrafluor-4-(methoxymethyl)benzylalkoholu v přitomnosti 1-ethy 1-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu· - 199 -

Surový produkt se podrobí chromatografiina silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem20 % objemových ethylacetátu jako elučního činidla.Získá se 0,18 g 2,3,5,6-tetrafluor-4-(methoxymethyl)-benzyl-2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]-3--methylbut-2-enoátu. (270 MHz, deuterochloroform): 1,40 (9K, s), 1,75 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,39 (3H, s), 4,55 (2K, s), 5,25 (2H, b), 8,45 (2H, s).

Podle EMR spektroskopie obsahuje produkt30 % 2,3,5,6-tetrafluor-4-(methoxymethyl)benzyl--2-[2-(1,1-dimethylet hy 1)py rimidin-5-y1]-3-methyl-tut-3-enoátu.

Stupeň 4 Příprava 2,3,5,6-tetrafluor-4-(methoxymethy1)benzy1--(RS)-2-[2-(l,1-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]-3--methylbut-3-6noátu (sloučenina č. 202) K míchanému roztoku 0,05 g 2,3,5,6-tetra-fluor-4-(methoxymethyl)benzy1-2-[2-(1,1-dimethy1-ethyl)pyrimidin-5-yl]-3-methylbut-2-enoátu v 1 ml 200 - suchého tetrahydrofuranu se za udržování teplotyna -78 °C přidá 0,125 ml 1M roztoku lithium-hexa-methyldisilazidu v suchém tetrahydrofuranu. Po 30minutách se v jediné dávce přidá 0,01 g kyseliny oc-tové, reakční směs se nechá za míchání ohřát nateplotu místnosti a pak se k ní přidá voda. Výslednásměs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se zahustíodpařením rozpouštědla za sníženého tlaku. Získá se0,05 g 2,3,5,6-tetrafluor-4-(methoxymethyl)benzyl--(RS)-2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]-3--methylbut-3-enoátu· (270 MHz, deuterochloroform): 1,38 (9H, s) , 1,60 <3H, široký s), 3,40 (3H, s), 4,25(1H, s), 4,56 (2H, s), 4,90 (1H, s), 5,05 (1H, s), 5, 27 (1H, d), 5,33 (1H, d),8,63 (2H, s).

Podle EMR spektroskopie obsahuje pro-dukt 20 % 2,3,5»6-tetrafluor-4-(methoxymethyl)ben-zyl-(RS)-2-[2-(l,l-dimethylethyl)pyrimidin-5-yl]--3-methylbut-2-enoátu. 201 - Příklad 27

Tento příklad ilustruje jednotlivé stupněpřípravy Z-4- (3-chlorprop-2-en-l-yl)-2,3,5,6-tetra-fluorbenzylalkoholu. (i) Příprava Z-l-chlor-3-jodprop-l-enu

Roztok 4,05 g Z-l,3-dichlorpropenu a 6,0 gjodiau draselného v 75 ml suchého acetonu se 2 hodi-ny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochla-zení na teplotu místnosti (cca 25 °C) se reakční směsvylije do vodného roztoku thiosíranu sodného a extra-huje se diethyletherem. Organická vrstva se promyjevodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se a roz-pouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 2,4 g Z-l-chlo2>-3-jodprop-l-enu ve formě oranžovéhooleje. Tento materiál se ihned používá v následují-cím re akčním stupni.

Plynová chromatografie: retenční čas 1,04 min. (ii) Příprava 2-[Z-4-(3-chlorprop-2-en-l-yl)--2,3,5,6-tetrafluorbenzyloxy]tetrahydro-py ránu 202 - K roztoku 1,7 g 2-[4-brom-2,3,5»6-tetra-fluorbenzyloxy ]tetrahydropy ránu v 10 ml suchéhotetrahydrofuranu se v atmosféře suchého dusíku a zaudržování teploty na -70 °C po částech přidají3 ml 2,5M n-butyllithia v hexanu· Po 30 minutáchse v jediné dávce přidá 1,54 g komplexu bromid mě5-ný - dimethylsulfid, teplota se nechá na 15 minutvystoupit na 0 °C, pak se směs znovu ochladí na -70 °Ca po částech se k ní přidají 3 ml roztoku 2,03 gZ-l-chlor-3-jodprop-l-enu v suchém tetrahydrofuranu·

Reakční směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě-70 °C, pak se ohřeje na teplotu místnosti (cca25 °C), přidá se k ní vodný roztok chloridu amon-ného a směs se extrahuje ethylacetátem. Po vysušeníorganické fáze se rozpouštědlo odpaří za sníženéhotlaku· Oranžově zbarvený olejovitý zbytek se podro-bí středotlaké chromátografii na sloupci silika-gelu za použití Gilsonova přístroje. Elucí petrol-etherem (teplota varu 40 až 60 °C) obsahujícím5 % objemových diethyletheru se získá 2-[4-(3-c2ilor-prop-2-en-l-yl)-2,3 , 5,6-tetrafluorbenzyloxy]tetrahydropyran ve formě směsi obsahující převážně příslušnýZ-isomer. 203 ^H-NMR (deuterochloroform) : 1,5 - 1,8 (6H, m), 3,5 (1H, m), 3,65 (2H, d), 3,90 (1H, a), 4,60 (1H, d), 4,8 (2H, m), 5,8 (1H, q), 6,15 (1H, m).

Plynová chromatografie: retenční čas 5,98 min· (iii) Příprava Z-4-(3-chlorprop-2-en-l-yl)-2,3,5,6--tetrafluorbenzylalkoholu

Tetrahydropyranylether připravený ve stup-ni (ii) se rozpustí ve 30 ml methanolu a k roztokuse za míchání přidá katalytické množství koncentro-vané kyseliny chlorovodíkové· Po dvouhodinovém mí-chání se reakční směs zředí vodou a extrahuje seethylacetátem· Organická vrstva se promyje, vysušíse a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku0Získá se 0,6 g Z-4-(3-chlorprop-2-en-l-yl)-2,3,5,6--tetrafluorbenzylalkoholu ve formě bezbarvého ole-je, který stáním ztuhne· (deuterochloroform)t 3,65 (2H, d), 4,8 (2H, s), 5,85 (1H, q), 6,2 (1H, m)· - 204 - IČ (kapalný film): 3640, 1490, 1300, 1250 a 1040 cm”1·Plynová chromátografie : retenční čas 3»08 min. Příklad 28

Tento příklad ilustruje jednotlivé stupněpřípravy 4-trimethylsilyl-2,3,5,6-tetrafluorhenzyl-alkoholu (i) Příprava 2-[4-trimethylsilyl-2,3,5,6-tetra-fluorhenzyloxy]te trahy dropyránu K roztoku 1,5 g 4-brom-2,3,5,6<tetrafluox*-fcenzyloxy]tetrahydropyránu ve 43 ml suchého tetra-hydrofuranu se v atmosféře suchého dusíku a za udr-žování teploty na -70 °C po částech přidá 2,9 ml1,5M roztoku n-hutyllithia v hexanu· Po přidáníposledního podílu báze se směs intensivně purpurovězbarví. Po částech se přidá 1,6 ml chlortrimethyl-silanu vysušeného nad oxidem hlinitým, což má zanásledek okamžité odbarvení. Heakční směs se vylijedo vody a extrahuje se ethylacetátem. Organickávrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného,vysuší se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. - 205 - Získá se 2-[4-trimethylsilyl-2,3,5,6-tetrafluor-benzyloxy]tetrahydropyran. Tento surový materiál,jehož čistota je podle plynové chromatografie 94%,se bez dalšího čištění ihned používá v následují-cím reakčním stupni» ^H-BMR (90 MHz, deuterochloroform) : 0,5 (9H, s), 1.4 - 2,1 (6H, m), 3,4 - 4,4 (2H, m), 4.5 - 5,2 (3H, m).

Plynová chromatografiei retenční čas 5,07 min· (ii) Příprava 4-trimethylsilyl-2,3,5,6-tetrafluor-benzylalkoholu

Surový tetrahydropyranýlether připravenýve stupni (i) se rozpustí ve 20 ml methanolu a k roz-toku se za míchání přidají 3 kapky koncentrované ky-seliny chlorovodíkové» Po šestnáctihodinovém míchánípři teplotě místnosti (cca 25 °C) se reakční směsvylije do ethylacetátu, promyje se vodou a roztokemchloridu sodného a vysuší se· Rozpouštědlo se odpa-ří za sníženého tlaku a žlutý olejovitý zbytek sepodrobí chromatografii na sloupci silikagelu za po-užití petroletheru (teplota varu 40 až 60 °C) obsa- 206 hujícího postupně se zvyšující množství diethylet-heru (od 10 % do 40 % objemových) jako eluěního či-nidla. Získá se 0,79 g 4-trimethylsilyl-2,3,5>6--tetrafluorbenzylalkoholu. (90 MHz, deuterochloroform)í 0,4 (9H, s), 1,9 (1H, t), 4,8 (2H, m).

Plynová chromatografie: retenční čas 2,24 min. Příklad 29

Tento příklad ilustruje jednotlivé stupněpřípravy 3,5~difluor-4-methyl-2-methylthiobenzyl-alkoholu·

Stupeň 1 Příprava me thy1-2,3,5-trifluor-6-me thylthio-4--(methoxymethy1)benzoátu K roztoku methoxidu sodného (připravenémurozpuštěním 0,23 g kovového sodíku v 10 ml methano-lu) se za míchání při teplotě místnosti během 15 minut přidá roztok 0,7 g methanthiolu v 10 ml me tha-nolu. 207

Shora připravený roztok se za míchání při-kape k roztoku methyl-4-(methoxymethyl)-2,3,5,6--tetrafluorbenzoátu, směs se 2 hodiny míchá přiteplotě místnosti a pak se nechá přes noc stát.

Reakční směs se vylije do vody a extrahujese diethyletherem. Organické extrakty se promyjívodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síra-nem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za snížené-ho tlaku. Olejovutý zbytek o hmotnosti 2,0 g se vy-čistí kapalinovou chromatografií s vysokou rozlišo-vací schopností (Gilson), za použití směsi hexanua diethyletheru (9 : 1 objemově) jako elucního ČinidlaJako první produkt se vymyje 1,5 g methyl-4-(methoxy-me thyl)-2-methylthio-3,5 ,6-trifluorbenzoótu. ^H-TIMR (deuterochloroform): 4,48 (2H, t), 3,90 (3H, s) , 3,32 (3H, s), 2,36 (3H, s).

Stupeň 2 Příprava 3,5-difluar-4-methy1-2-methylthiobenzyl-alkoholu

Ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu se v dusíko - 208 - vé atmosféře při teplotě místnosti rozpustí 0,48 gme t hy1-4-(methoxyme thy1)-2-methylthio-3,5,6-trifluor-benzoátu a k roztoku se za míchání přikaps 1,0 ml1,OM roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydro-furanu. Směs se 0,5 hodiny míchá, pak se nechá 18hodin stát, přidá se k ní 2M kyselina chlorovodíkováa výsledný roztok se dvakrát extrahuje dichlormet-hanem. Extrakt se vysuší bezvodým síranem hořečnatýma odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 0,37 gsvětle žlutého kapalného zbytku, který se frakcionu-ja prolitím vrstvou silikagelu a elucí směsí dichlor*·methanu a ethylacetátu (50 : 1 objemově), čímž sezíská 0,04 g sloučeniny uvedené v názvu.

Plynová chromatografie: retenční čas 2,78 min.

Molekulární iont: 204. Příklad 30

Tento příklad ilustruje přípravu 4-l(1,1--dimethýlethyl)thiomethyl]-2,3,5,6-tetrafluorben-zylalkoholu. K míchané směsi 0,091 g natriumhydridu(56 - 60% disperze v oleji) a 2 ml suchého N,N-di- - 209 - methylformamidi se v dusíkové atmosféře při teplotěmístnosti pomalu přidá 0,207 ml 2-methyl-2-propan-thiolu. Po 1 hodině se vzniklý roztok v dusíkovéatmosféře při teplotě místnosti pomalu přidá za mí-chání k roztoku 0,496 g 4-brommethyl-2,3,5,6-tetra-fluorbenzylalkoholu (příprava popsána ve zveřejněnébritské patentové přihlášce č. 2153819) ve 2 ml su-chého Ν,Ν-dimethylformamidu. Po skončeném přidávání sereakční směs 2 hodiny zahřívá na 60 °C, pak se ochla-dí, přidá se k ní 10 ml vody a směs se extrahuje dva-krát vždy 15 ml die thyle theru. Spojené organickéfrakce se vysuší hezvodým síranem hořečnatým a za sní-ženého tlaku se odpaří na oranžově zbarvený olejo-vitý zbytek, který se frakcionuje chromatografií nasilikagelu ze použití směsi dichlormethanu a ethyl-acetátu (100 i 2 objemově) jako elučního činidla· Získá se 0,233 g sloučeniny uvsdené v názvu, ve for-mě žlutého pryskyřičnatého materiálu·

Plynová chromátografie: retenční čas 4,57 min. IÓ (kapalný film): 3366, 2964» 1657, 1488, 1366, 1288, 1168, 1092, 1019, 942, 848, 670 cm"1. 210 - Příklad 31

Postupem popsaným v příkladu 30 se za po-užití 2-propanthiolu připraví 4-[(l-methylethyl)-thiomethyl]-2,3,5,6-tetrafluorhenzylalkoho1.

Plynová chromatografie: retenční čas 4,19 min. IČ (suspenze v parafinu): 3417, 2921, 1462, 1376,1290, 1016, 943 cm“1. Příklad 32

Tento příklad ilustruje přípravu 4-methyl-thio-2,3,5,6-tetrafluorhe nzylalkoholu· 10,0 g 4-hrommethyl-2,3,5,6-tetrafluor-henzylalkoholu, připraveného postupem popsaným vezveřejněné "britské patentové přihlášce č. 2153819,se rozpustí ve 250 ml suchého toluenu a k roztoku sepřidá 2,8 g thioraočoviny. Reakční směs se za míchání2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, nar-čež se k ní přidá dalších 1,5 g thiomčoviny a v zá-hřevu se pokračuje ještě 1 hodinu. Reakční směs senechá zchladnout na teplotu místnosti a nechá se 18 211 hodin stát. Z roztoku se vysráží cca 15 g pevnéhomateriálu, který se odfiltruje a promyje se toluenema diethyletherem.

Tento pevný materiál se vnese do 100 mltechnického lihu denaturovaného methanolem, obsahu-jícího 4,5 g hydroxidu sodného a 50 ml vody. Směsse za míchání 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětnýmchladičem, pak se ochladí a rozpouštědlo se odpaříza sníženého tlaku. Odparek se zředí vodou a extra-huje se dvakrát vždy 100 ml dichlormethanu. Zásaditávodná fáze se koncentrovanou kyselinou chlorovodíko-vou okyselí na pH 1 a vyloučený olej ovitý produktse extrahuje dvakrát vždy 120 ml dichlormethanu. '

Organická frakce se promyje vodou a vysuší se síra-nem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla za sníže-ného tlaku se získá 6,3 g olej ovité látky, kterástáním ztuhne. IČ (suspenze v parafinu)í 3363, 2924, 2853, 1484, 1392, 1293, 1250, 1189, 1094, 1015, 935, 894, 663 cm“\

Plynová chromatografie : retenční čas 2,80 min 212 Příklad 33

Tento příklad ilustruje přípravu 4-(methylthiomethy1)-2,3,5,6-tetrafluorbenzylalkoholu. 0,25 g 4-thiomethyl-2,3,5,6-tetrafluor-benzylalkoholu, připraveného postupem popsaným vpříkladu 32, se smísí s 0,306 g uhličitanu drasel-ného a 5 ml acetonu, směs se zahřeje k varu podzpatným chladičem a za varu se k ní rychle přidá0,083 ml methyljodidu. Zhruba po 10 minutách se re-akční směs zfiltruje, filtrační koláč se promyje5 ml acetonu a filtráty se odpaří za sníženého tla-ku na špinavě bílý pevný odparek· Tento pevný zby-tek se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a nerozpustnépodíly se odfiltrují· Odpařením filtrátů za snížené-ho tlaku se získá 0,122 g špinavě bílé pevné slou-čeniny uvedené v názvu·

Plynová chromatografie: retenční čas 3,50 min. (deuterochloroform)i 1,965 (1H, t) , 2,10 (3H, s), 3,75 (2H, s), 4,82 (2H, d). 213 - Příklad 34 -

Postupem popsaným v příkladu 32 se za po-užití 2-propin-l-thiolu připraví 4-[(2-propin-l-yl)-thiomethyl]-2,3,5,6-tetrafluorbenzylalkohol.

Plynová chromatografie: retenční čas 4,62 min. IC (kapalný film): 3300, 2955, 1703, 1657, 1484, 1426, 1288, 1229, 1112, 1031, 945, 932, 670, 642 cm“1. Příklad 35 z

Analogickým postupem, jaký je popsán ve «* zveřejněné evropské patentové přihlášce č, 54360pro přípravu 4-(N,N-diethylaminomethyl)-2,3,5,6--tetrafluorbenzylalkoholu, se připraví 4-[(piperi-din-l-yl)methy1]-2,3,5,6-te trafluorhenzylalkohol. IČ (kapalný film): 3379, 2974, 1483, 1383, 1281, 1199, 1042, 915, 869, 782, 748, 637 cm”1.

Plynová chromatografie: retenční čas 3,71 min. Příklad 36 214 -

Tento příklad ilustruje přípravu ethyl--4-(jodmethy1)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoátu.

Stupen 1 5,0 g 4-(methoxymethyl)-2,3,5,6-tetrafluor-benzoové kyseliny (připravené postupem analogickýmpostupu popsanému ve zveřejněné evropské patentovépřihlášce č· 54360) se rozpustí v 50 ml thionylchlo-ridu a roztok se za míchání 3 hodiny zahřívá k varupod zpětným chladičem· Nadbytek thionylchloridu seodpaří za sníženého tlaku, čímž se získá cca 5 g4-(methoxymethyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoylchloriduve formě světle žluté kapaliny· IC (kapalný film): 2938, 1770, 1654, 1487, 1388, 1301, 1193, 1091, 1049, 937, 846, 782, 731, 687 απ’1·

Stupeň 2 1,00 g chloridu kyseliny ze stupně 1 serozpustí v 5 ml suchého ethanolu a po odeznění po- - 215 - čáteční exothermické reakce se roztok ještě 3 hodi-ny míchá při teplotě místnosti· Nadbytek ethanoluse odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 0,90 gethy1-4-(methoxymethy1)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoátuve formě žlutého oleje·

Plynová chromatografie: retenční řas 2,82 min. 0,9 g esteru ze stupně 2 se rozpustí v5 ml suchého acetonitrilu a v dusíkové atmosféřese přidá 1,208 g jodidu sodného,čímž vznikne žlu-tý roztok, k němuž se přikspe 0,86 ml trimethyl-silylchloridu. Směs, která se červenohnědě zbarví, se zahřeje na 35 až 40 °C, pak se nechá pomalu zchlad- <· nout na teplotu místnosti a dalších 18 hodin se mí-chá. Z analýzy vzorku reakční směsi plynovou chro-matografií vyplývá, že reakce proběhla zhruba ze 40 %. Přidá se dalších 1,02 g jodidu sodného a0,8 ml trimethylsilylchloridu a směs se 3 hodiny za-hřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směsse po zchladnutí na teplotu místnosti nechá 60 hodinstát, výsledný roztok se vylije do směsi ethylace-tátu a vody, organická frakce se oddělí a promyjese nejprve vodným roztokem disiřičitanu sodného apak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Or- - 216 ganická frakce se vysuší bezvodým síranem horečnatýma odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá 1,07 gethy1-4-(jodmethy1)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoátu veformě oranžově červeného oleje. IČ (kapalný film): 2986, 1734, 1653, 1484, 1391,1367, 1314, 1229, 1164, 1115,1068, 1014, 974, 942, 866, 746 cm*1.

Plynová chromatografie: retenční Čas 4,05 min. Příklad 37

Analogickým postupem jako v příkladu 36se připraví 2-methylethy1-4-(jodmethyl)-2,3,5,6--tetrafluorbenzoát. IČ (kapalný film): 2985, 1734, 1489, 1311, 1234,1165, 1103, 1068, 975, 934, 828 cm*1.

Plynová chromatografie: retenční čas 4,31 min.

Int erme diární l-me thy lethy 1-4*· (me t hoxyme t-hy1)-2,3,5,6-tetrafluorbenoát má při plynové chroma-tografii retenční čas 3,10 min. v 217 - Příklad 38

Tento příklad ilustruje přípravu 2,3,5,6--tetrafluor-4-[(1-methylethoxy)methyl]benzylalkoholu0 K 200 ml suchého isopropanolu se v atmosfé-ře suchého dusíku za udržování teploty na 40 °Cpřidá 1,0 g sodíku. Po úplném rozpuštění se přidá 10,9 g 4-(brommethyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzylalko-holu, reakční směs se 16 hodin míchá při teplotěmístnosti, pak se vylije do vody, okyselí se zředě-nou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje seethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjívodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a za-hustí se odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku.Zbytek se spojí s produktem připraveným analogickoureakcí a podrobí se destilaci za sníženého tlaku.Zígká se 0,8 g 2,3,5,6-tetrafluor-4-[(1-methyl-e thoxy)me t hy1]benzylalkoholu·

Teplota varu 150 až 170 °C/27 Pa. (60 MHz, deuterochloroform): 1,20 (6H, d), 2,80 (1H, s), 3,70 (1H, septet), 4,55 (23, s), 5,72 (2H, s). 218 - Příklad 39

Tento příklad ilustruje přípravu 2,3,5--trifluor-4-(ethoxymethyl)-6-methoxybenzylalkoholu· K roztoku 1,2 g 4-(ethoxymethyl)-2,3,5,6--tetrafluorbenzylalkoholu v suchém dimethylesterudiethylenglykolu se přidá roztok methoxidu sodného(připraven z 0,13 g sodíku) ve 20 ml suchého metha-nolu· Reakční směs se za míchání v atmosféře suché-ho dusíku 4 hodiny zahřívá za míchání na 90 °C, na-čež se k ní přidá dalších 0,1 g methoxidu sodnéhoa v záhřevu se pokračuje ještě 8 hodin. Po ochla-zení na teplotu místnosti se výsledná směs vylijedo vody, okyselí se zředěnou vodnou kyselinou chlo-rovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Spojenéorganické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořeč-natým a zahustí se odpařením rozpouštědla za sní-ženého tlaku· Hnědý zbytek se podrobí chromatogra-fii na sloupci silikagelu za použití hexanu obsahují-cího stoupající množství (od 0 % do 100 % objemových)diethyletheru jako elučního činidla· Takto získanýsurový produkt se analogickým způsobem znovu chroma-tografuje na silikagelu, čímž se získá 0,3 g 2,3,5--trifluor-4-(ethoxymethyl)-6-methoxybenzylalkoholuve formě světle žlutého oleje. - 219 - ^H-NMR (250 MHz, deuterochloroform): 1,24 (3H, t), 2,10 (1H, široký s), 3,57 (2H, d), 4,00(3H, d), 4,60 (2H, t), 4,75 (2H, d). Příklad 40

Za použití postupu popsaného v příkladu 39se připraví následující alkoholy: (i) 6-methoxy-4-[(l-methylethoxy)methyl]-2,3,5--trifluorbenzylalkohol ^H-SMR (60 MHz, deuterochloroform): 1,15 (6H, d),2,50 (1H, široký s), 3,60 (1H, septet), 3,85 (3H, s), 4,5 (2H, s), 4,6 (2H, m). (ii) 6-me thoxy-4-(fenoxyme thyl)-2,3,5-trifluor-benzy lalkohol ^H-HMR (250 MHz, deuterochlorofoím): 2,20 (1H, ši-roký s), 4,00 (3H, d), 4,78 (2H, d), 5,12 (2H, t), 7,0 (3H, m), 7,30 (2H, m). 220 - (iii) 6-6thoxy-4-(mathoxymethyl)-2,3,5-trifluor-banzylalkohol ^H-NMR (90 MHz, deuterochloroform): 1,40 (3H, t), 2,20 (1H, široký s), 3,40 (3H, s), 4,25(2H, q), 4,58 (2H, t), 4,80 (2H, d). (iv) 6-athoxy-4-(fenoxymathy1)-2,3,5-trifluorben-zylalkohol •hí-NMR (250 MHz, deuterochloroform): 2,10 (1H, ši-roký s), 4,00 (3H, d), 4,75 (2H, d), 5,15 (2H, t), 7,00 (3H, m), 7,30 (2H, m). (v) 2-a t hoxy-4-(a thoxymet hy1)-3,4,5-1rifluor-ba nzylalkohol ^H-EMR (90 MHz, deuterochloroform): 1,20 (3H, t), 1,40 (3H, t), 2,40 (1H, široký s), 3,55(2H, q), 4,20 (2H, qd), 4,β0 (2H, t), 4,75 (2H, d). s Příklad 41

Kapalinovou chromatografií s vysokou rozli 221 - šovací echopnoatí se izoluje 4-(methoxymethyl)-3--methoxy-2,5,6-trifluorbenzylalkohol vznikající jakovedlejší produkt při reakci mezi 4-(methoxymethyl)--2,3,5,6-tetrafluorbenzylalkoholem a methoxidem sod-ným v methanolickém roztoku· ^H-NMR (deuterochloroform)t 2,10 (1H, široký a), 3,39 (3H, d), 3,95 (3H, d), 4,53 (2H, d), 4,80 (2H, t). Příklad 42

Tento příklad ilustruje jednotlivé stupněpřípravy 4-L (2,2-dichlorcyklopropyl)methyl]-2,3,5,6--tetrafluorbenzylalkoholu·

Stupeň 1 4-Lprop-2-en-l-yl]-2,3,5,6-tetrafluar hanzy1-te trahy dropyran-2-yle ther

Na 6,15 g 4-[prop-2-en-l-yl]-2,3,5,6--tetrafluorbenzylalkoholu (připraven postupem popsa-ným ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 222 - 31199) se při teplotě mÍBtnosti působí 2,813 g3,4-dihydro-2H-pyranu a 0,005 g p-toluensulfono-vé kyseliny jako katalyzátoru.

Re akční roztok se 4 hodiny míchá, načežse zbylý dihydropyran odpaří za sníženého tlaku.Jako bezbarvý kapalný zbytek, který se používá bezdalšího čištění, se získá žádaný tetrahydropyraný1-ether. Ιδ (kapalný film): 2945, 1639, 1486, 1350, 1275,1202, 1184, 1120, 1028, 975, 906, 869, 817 cm“1.

Plynová chromatografie: retenční čas 4,94 min.

Stupeň 2 4-L(2,2-dichlorcy klopropyl)me thyl]-2,3,5,6-te tra-fluorbe nzy1-te trahy dropy ran-2-yle ther

Na 1,0 g 4-[prop-2-en-l-yl]-2,3,5,6-tetra-fluorbenzyl-tetrahydropyran-2-yletheru se působí10 ml 40% (hmotnost/objem) vodného roztoku hydroxidusodného a 0,050 g benzyltriethylamoniumchloridu jakokatalyzátoru fázového přenosu. 223 - K směsi se za intensivního míchání přidá5 ml chloroformu prostého ethanolu, reakční směsse 6 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem,pak se ochladí na teplotu místnosti a zředí se100 ml dichlormethanu a 100 ml vody. Organická frak-ce se oddělí, promyje se 50 ml vody a vysuší se sí-ranem hořečnatým· Rozpouštědlo se odpaří za sníže-ného tlaku a hnědý olejovitý zbytek se chromatogra-fuje na silikagelu za použití směsi n-hexanu a et-hylace tátu <25 s 1 objemově) jako elučního činidla·Získá se 0,44 g sloučeniny uvedené v názvu, ve forměbezbarvého oleje. ^H-NMR (deuterochloroform): 1,2 - 1,35 (1H, t), 1,45 - 2,00 (8H, m), 2,70 - 2,85 (1H, m), 3,15 - 3,30 (1H, m), 3,45 - 3,65 (1H, m), 3,85 - 4,0 (1H, m), 4,50 - 4,60 (1H, m), 4,70 - 4,90 (2H, m).

Plynová chromatografie: retenční čas 7,90 min.

Stupeň 3 4-[(2,2-dichlorcyklopropyl)me thyl]-2,3,5,6-te tra-fluorb e n zylalkoho1 224 - 0,240 g 4-[(2,2-dichlorcyklopropyl)met-hyl]-2,3»5,6-tetrafluorbenzyl-tetrahy dropyran-2-yl-etheru se ve směsi 5 ml methanolu a 1 ml 2M kyselinychlorovodíkové 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětnýmchladičem· Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tla-ku a z odparku se dvojnásobnou azeotropickou desti-lací vždy s 10 ml toluenu odstraní voda· Získá se0,15 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oran-žového oleje. IČ (kapalný film): 3364, 2977, 1658, 1485, 1382,1277, 1221, 1100, 1017, 929, 903, 842, 759 cm“1.

Plynová chromatografie: retenční čas 4,94 min. Příklad 43

Tento příklad ilustruje jednotlivé stupněpřípravy 4-(cyklopropy Imethyl)-2,3,5,6-tetrafluor-benzylalkoholu.

Stupeň 1 - 225 - 4-( cyklopropylmethyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzyl--tetrahydropyran-2-ylether

Na 0,43 g 4-[(2,2-dichlorcyklopropyl)met-hyl]-2,3,5, 6-te trafluorbe nzy1-te trahydropy ran-2*y1-etheru připraveného podle stupně 2 příkladu 42se působí 2 ml tri-n-butylcínhydridu a 0,005 g aza-isobutyronitrilu jako katalyzátoru. Reakce se pro-vádí v dusíkové atmosféře. Roztok se za míchání 5hodin zahřívá na 110 °C, načež se k němu přidá další1 ml tri-n-butylcínhydridu a 0,005 g katalyzátoru.Směs se 5 hodin zahřívá na 110 °C, načež se k níznovu přidá 1 ml tri-n-butylcínhydridu a 0,0005 gkatalyzátoru a v zahřívání se pokračuje ještě 10hodin.

Reakční směs se ochladí a surový produktse izoluje tak, že se reakční roztok nanese nakrátký sloupec silikagelu, který se vymývá nejpr-ve n-hexanem k odstranění zbytků organické sloučeni-ny cínu a pak směsí n-hexanu a ethyláce tátu v pomě-ru 25 í 1 (objemově). Získají se dva produkty, iden-tifikované jako 4-[(2-chlorcyklopropyl)methyl]--2,3,5,6-tetrafluorbenzy1-tetrahydropyran-2-ylether(molekulární iont 251; retenční časy při plynové - 226 - chromátografii 6,41 a 6,85 min, což odpovídá smě-si isomerů) a žádaný 4-(cyklopropylmethyl)-2,3,5,6--tetrafluorbenzyl-tetrahydropyran-2-ylether, kterýrezultuje ve formě bezbarvé kapaliny. IČ (kapalný film): 2944, 1485, 1276, 1120, 1028 cm"

Plynová chromatografie: retenční čas 5,36 min.

Stupeň 2 4-cyklopropylmethyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzyl-alkohol

Sloučenina uvedená v názvu se připravíz 4-(cyklopropylmethyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzyl--tetrahydropyran-2-yletheru postupem popsaným vestupni 3 příkladu 42·

Plynová chromatografie: retenční čas 2,60 min. ΐδ (kapalný film): 3352, 1484, 1307, 1276, 1138,1020, 922, 860 cm"1. 227 - Příklad 44

Tento příklad ilustruje přípravu 4-[(prop--2-yliden)aminooxymethyl]-2,3,5,6-tetrafluorbenzyl-alkoholu.

Směs 1,OC2 g 4-brommethyl-2,3,5,6-tetra-fluorbenzylalkoholu (příprava popsána ve zveřejněnébritské patentové přihlášce č. 2153819), 0,311 gaceton-oximu, 0,424 g terc.butoxidu draselného a3 ml suchého dimethoxyethanu se 2 hodiny zahřívák varu pod zpětným chladičem. Reskční směs se zředídichlormethanem a vodou, organická vrstva se oddělía vodná vrstva se extrahuje dalším dichlormethanem.Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysušíse bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se od-paří za sníženého tlaku. Získá se 0,835 g sloučeni-ny uvedené v názvu, ve formě oranžového oleje.

Plynová chromatografie; retenční čas 3,62 min. IČ (tenký film); 3376, 2957, 1734, 1487, 1369, 1286, 1032, 892, 828 cm“1. 228 Příklad 45

Tento příklad ilustruje přípravu 4-[3--(triethylsily1)propan-3-yl]-2,3,5,6-tetrafluor-benzylalkoholu. literatura: Organometallics, εν. 2, č. 6, str. 769 - 771 (1983).

Na 1,04 g 4-[prop-2-en-l-yl]-2,3,5,6-tetrafluorbenzyl-tetrahydropyran-2-yletheru připravené-ho podle stupně 1 příkladu 42 se působí 0,52 mltriethylsilanu obsahujícího 0,05 g 5% platiny nauhlí jako katalyzátoru. Směs se 3 hodiny míchá po.mocí ultrazvuku, pak se k ní přidá dalších 0,1 mltriethylsilanu a v míchání ultrazvukem se pokračujeještě 2 hodiny. Reakční směs se zředí dichlormetha-nem a katalyzátor se odfiltruje. Po odpaření roz-pouštědla za sníženého^tlaku se získá žádaný silylo-vaný tetrahydropyranýlether ve formě oleje.

Plynová chromatografie: retenční čas 9,31 min.

Shora získaný olejovitý materiál se roz-pustí v 5 ml methanolu a k roztoku se přidá 1 ml2M vodné kyseliny chlorovodíkové. Reakční roztok senechá 18 hodin reagovat při teplotě místnosti, na- 229 - čež se organická rozpouštědla odpaří za sníženéhotlaku a ze zbytku se odstraní voda dvojnásobnouazeotropickou destilací s 2-propanolem. Získá se1,01 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje. IC (kapalný film): 3335, 2953, 2876, 1486, 1416, 1298, 1274, 1090, 1017, 890, 731 cm"1.

Plynová chromatografie: retenční čas 6,56 min. Příklad 46

Tento příklad ilustruje jednotlivé stupně 4 přípravy 1-me thylcyklopropankarbonitrilu. (i) Příprava chloridu 1-methylcyklopropankarboxy-lové kyseliny K míchanému roztoku 40 g 1-methylcyklopro-pankarboxylové kyseliny (Aldrich Chemical CompanyLtd.) ve 300 ml chloroformu se po částech přidá 59,7 g oxalylchloridu. Reakční směs se 3 hodiny zahří-vá k varu pod zpětným chladičem, načež se těkavésložky oddestilují za atmosférického tlaku. Získáse 49 g světle žlutého kapalného produktu, který - 230 - podle plynové chromatografie obsahuje malé množstvínezřeagovanóho oralylchloridu. Tento produkt se po-užívá bez dalšího čištění. IČ (kapalný film)í 2980, 1850, 1780, 1430, 1300, 1285, 1055, 1080, 930 cm”1. (ii) Příprava l-methylcyklopropankarboxamidu

K 300 ml koncentrovaného vodného roztokuamoniaku, předem ochlazenému v chladicí lázni na0 °C, se postupně přidá roztok 49 g chloridu l-met-hy lcyklopropankarboxy lově kyseliny ve 300 ml chloro-formu. Reakční směs se samovolně zahřeje na 20 °Ca vyloučí se z ní bílé pevná sraženina, která seznovu rozpustí přidáním dalšího chloroformu. Orga-nická vrstva se oddělí, vysuší se bezvodým síranemhorečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženéhotlaku. Pevný zbytek poskytne po překrystalováníze směsi chloroformu a n-hexanu 17,6 g l-methy1-cyklopropankarboxamidu ve formě bezbarvých krys-talů O

Teplota tání 148 °C. IČ (suspenze v parafinu): 3390, 3200, 1660, 1615, 1405, 1245, 1110, 880 cm-1. - 231 - 4 (iii) Příprava 1-methylcyklopropankarbonitrilu

Směs 7,0 g 1-methylcyklopropankarbox-amidu a nadbytku oxidu fosforečného se zahřívá nateplotu 200 °C. Během tohoto zahřívání se z reakčníbaňky kontinuálně oddestilovává vznikající 1-methyl-cyklopropankarbonitril. V předloze se shromáždí 2,3 gproduktu.

Teplota varu 126 °C. IČ (kapalný film): 2980, 2950, 2250, 1465, 1430, 1035, 955, 895 cm"1. ^-NMR (deuterochloroform): 0,76 (m, 2H), 1,24 (m, 2K.) 1,40 (s, 3H). Příklad 47 V tomto příkladu se za použití metodypopsané v příkladu 46 připravuje z 1-methylcyklo-hexylkarboxylové kyseliny 1-methylcyklohexylkarbo-nitril. - 232 - (i) Chlorid 1-methylcyklohexylkarboxylové kyselinyz 1-methylcyklohexylkarboxylové kyseliny aoxalylchloridu IČ (tenký film): 2937, 2958, 1789, 1450, 1378, 1278,1142, 1047, 984, 932, 912, 951, 838, 764 a 642 cm"1. (ii) 1-methylcyklohexylkarboxamid z chloridu 1-met-hylcyklohexylkarboxylové kyseliny a koncentro-vaného vodného roztoku amoniaku 1H-NMR (270 MHz, deuterochloroform): 1,17 (3H, s), 1,30 - 1,60 (8H, m), 1,90 (2H, m), 5,70(1H, široký s), 5,90 (1H, široký s). IČ (tenký film): 3400, 3353, 2923, 1642, 1620, 1458,1398 cm"1. (iii) 1-methylcyklohexylkarbonitril z 1-methylcyklo-hexylkarboxamidu a oxidu fosforečného 1H-NMR (60 MHz, deuterochloroform): 1,35 (3H, s), 1,2 - 2,0 (10H, m). IČ (kapalný film): 2933, 2859, 2231 a 1451 ca"1. - 233 - Příklad 48

Tento příklad ilustruje prostředek veformě emulgovatelného koncentrátu, který lze zředěnímvodou snadno převést na kapalný preparát vhodný kpostřikové aplikaci. Tento koncentrát má následujícísložení: složka % hmotnostní sloučenina č. 1 25,0 SYNPERONIC NP13 (kondenzační produkt nonylfenolu s ethylen- oxidem) 2,5 dodecylbenzensulfonát vápenatý 2,5 AROMASOL H (rozpouštědlo typu alkylbenzenu) 70 Příklad 49

Tento příklad ilustruje prostředek veformě emulgovatelného koncentrátu, který lze zředěnímvodou snadno převést na kapalný preparát vhodný kpostřikové aplikaci. Tento koncentrát má následujícísložení: - 234 složka % hmotnostní sloučenina č. 4 50,0 SYNPERONIC NP13 (kondenzační produkt nonylfenolu s ethylen- oxidem) 6,0 dodecylbenzensulfonát vápenatý 4,0 AROMASOL H (rozpouštědlo typu alkylbenzenu) 40,0 Příklad 50

Tento přiklad ilustruje prostředek veformě emulgovatelného koncentrátu, který lze zředěnímvodou snadno převést na kapalný preparát vhodný kpostřikové aplikaci. Tento koncentrát má následujícísložení: složka % hmotnostní sloučenina č. 15 1,0 SYNPERONIC 0P10 (kondenzační produkt oktylfenolu s ethylen- oxidem) 3,0 dodecylbenzensulfonát vápenatý 2,0 AROMASOL H (rozpouštědlo typualkylbenzenu) 94,0 - 235 Příklad 51

Tento příklad ilustruje prostředek veformě smáčitelného prášku, který lze zředěním vo-dou snadno převést na kapalný preparát vhodný kpostřikové aplikaci. Tento smáčitelný prášek mánásledující složení: složka % hmotnostní sloučenina č, 16 oxid křemičitý lignosulfonát sodný laurylsulfát sodný kaolinit 25,0 25,0 5,0 2,0 43,0 Příklad 52

Tento příklad ilustruje prostředek veformě smáčitelného prášku, ktexý lze zředěním vodousnadno převést na kapalný preparát vhodný k postři-kové aplikaci. Tento smáčitelný prášek má následu-jící složení: - 236 - složka % hmotnostní sloučenina č. 5 1,0 lignosulfonát sodný 5,0 1aurylsulfát sodný 2,0 kaolinit 92,0 Příklad 53

Tento příklad ilustruje prostředek veformě smáčitelného prášku, který lze zředěním vodousnadno převést na kapalný preparát vhodný k postři-kové aplikaci. Tento smáčitelný prášek má následu-jící složení: složka % hmotnostní sloučenina č. 11 40,0 oxid křemičitý 40,0 lignosulfonát vápenatý 5,0 laurylsulfát sodný 2,0 kaolinit 13,0 - 237 - Příklad 54

Tento příklad ilustruje popraS, kteráobsahuje 1 % hmotnostní sloučeniny č. 25 a 99 %hmotnostních mastku. Tuto popraš je možno přímoaplikovat na rostliny nebo jiné povrchy. Příklad 55

Tento příklad ilustruje koncentrovanýkapalný prostředek, vhodný po smísení s parafiniekými ředidly k aplikaci technikami pracujícími sultra-nízkými objemy (ULV-technika). Tento prostřdek má následující složení: složka % hmotnostní sloučenina č. 164 90,0 SOLVESSO 200 (inertní ředidlo) 10,0 Příklad 56

Tento příklad ilustruje koncentrovanýkapalný prostředek, vhodný po smísení s parafiniekými ředidly k aplikaci technikami pracujícími s - 238 - ultra-nízkými objemy (ULV-technika). Tento prostře-dek má následující složení: složka % hmotnostní sloučenina č. 187 25,0 SOLVESSO 200 (inertní ředidlo) 75,0 Příklad 57

Tento příklad ilustruje koncentrovanýkapalný prostředek, vhodný po smísení s parafinic-kými ředidly k aplikaci technikami pracujícími sultra-nízkými objemy (ULV-technika). Tento prostře-dek má následující složení: složka % hmotnostní sloučenina č. 92 10,0 SOLVESSO 200 (inertní ředidlo) 90,0 Příklad 58

Tento příklad ilustruje suspenzní kon-centrát obsahující enkapsulované částice, který lzezředěním vodou snadno převést na preparát vhodný kaplikaci jako vodný postřik. - 239 - složka % hmotnostní sloučenina č. 114 10,0 alkylbenzenové rozpouštědlo (například AROMASOL H) 5,0 toluendiisokyanát 3,0 ethyldiamin 2,0 polyvinylalkohol 2,0 bentonit 1,5 polysacharid (například KELTROL) 0,1 voda 76,4 Příklad 59

Tento příklad ilustruje suspenzní kon-centrát obsahující enkapsulováné částice, který lzezředěním vodou snadno převést na preparát vhodný kaplikaci jako vodný postřik. složka % hmotnostní sloučenina č. 125 alkylbenzenové rozpouštědlo(například AROMASOL H) 1,0 10,0 - 240 - toluendiisokyanát 3,0 ethylendianin 2,0 polyvinylalkohol 2,0 bentonit 1,5 polysaeharid (například KELTROL) 0,1 voda 80,4 Příklad 60

Tento příklad ilustruje granulovanýprostředek k okamžitému použití. složka % hmotnostní sloučenina č. 120 0,5 SOLVESSO 200 0,2 ethoxylovaný nonylfenol (například Synperonic NP8) 0,1 granulovaný uhličitan vápenatý(0,3 až 0,7 mm) 99,2 - 241 - Příklad 61

Tento příklad ilustruje vodný suspenzní koncentrát. složka % hmotnostní sloučenina č. 179 5,0 kaolinit 15,0 lignosulfonát sodný 3,0 ethoxylovaný nonylfenol (například Synperonic NP8) 1,5

propylenglykol 10,O bentonit 2,0 polysácfyarid (například KELTROL) 0,1 baktericid (například PROXEL) 0,1 voda 63,3 Příklad 62 Z koncentrátu o následujícím složení - 242 - složka sloučenina č. 205 oxid křemičitý uhličitan hořečnatý % hmotnostní 10 20 70 se připraví popraš k okamžitému použití, obsahující1 % účinné látky. Tato popraš má následující složení: složka shora připravený koncentrát mastek % hmotnostní 10 90 Příklad 63

Tento příklad ilustruje insekticidnívlastnosti sloučenin podle vynálezu.

Zjištuje se účinnost sloučenin podlevynálezu proti řadě hmyzích škůdců. Testované slou-čeniny se používají ve formě kapalných preparátůobsahujících 500, 250 nebo 100 ppm účinné látky.Tyto preparáty se připravují tak, že se účinná lát-ka rozpustí v acetonu a roztok se zředí na žádanoukoncentraci vodou obsahující 0,01 % hmotnostního

I - 243 smáčedla nacházejícího se na trhu pod názvem "LISSAPOL" NX.

Provedení testu pro jednotlivé škůdceje v podstatě stejné a spočívá v tom, že se určitýpočet škůdců umístí na prostředí, jímž je obvyklehostitelská rostlina nebo potravina, na niž se škůdciživí, a škůdci nebo/a prostředí se ošetří testovanýmpreparátem. Po určité době, která se obvykle pohybujeod 1 do 3 dnů po ošetření, se pak zjistí mortalitaškůdců. V případě mouchy domácí (Musea domestica)se ještě provádějí další testy k stanovení ochromují-cího (tzv. knockdown) účinku. Detailní informace jsouuvedeny níže v tabulce 2. Výsledky jednotlivých testů pro všechnytestované látky jsou uvedeny v tabulce 3· V této ta-bulce jsou ve druhém sloupci uvedeny aplikované dávkytestovaných sloučenin a v dalších sloupcích pak mor-talita resp. ochromující účinek, a to za pomocisymbolů A, B nebo C, kde A znamená 80 až 100% morta-litu nebo ochromující účinek, B znamená 50 až 79%mortalitu nebo ochromující účinek a C znamená nižšínež 50% mortalitu nebo ochromující účinek. - 244 V tabulce 3 jsou jednotliví Škůdcioznačoványkódovými označeními, přičemž tatokódová označení, nosné prostředí nebo potrava,typ a trvání testu jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2 kódové označení druh hmyzu nosné pro- typ •tředí/potrava testu trvání testu (dny) TU a Tetranychus urticae list fazolu kon- 3 (sviluška snovací-adult) obecného taktní TUe Tetranychus urticae list fazolu kontaktní 6 (sviluška snovací-vajíčka) obecného MP Myzus persicae list čínského kontaktní 3 (mšice broskvoňová) zelí NL Nilaparvata lugens rostlina kontaktní 3 rýže KC Nephotettix cincticeps rostlina kontaktní 2 (nymfy) rýže HV Heliothis virescens list residuální 2 (šedavka-nymfy) bavlniku - 245 kódové ozna- čení druh hmyzu nosné pro-středí /potrava typ testu trvání testu (dny) DB Diahrotica balteata (larvy) filtrační pa- pír/zrnko kuku-řice residuální 2 BG/R Blatella germanica (rus domácí-nymfy) hrnek z plas-tické hmoty residuální 3 BG/C Blattella germanica (rus domácí-nymfy) hrnek z plas-tické hmoty kontaktní 2 MD Musea domestica (moucha domácí-adult) vata/cukr kontaktní 3 MD/KD Musea domestica (moucha domácí-adult) vata/cukr knockdown 4 hodiny SP Spodoptera exigua (larvy) list bavlníku residuální 2

Poznámky: výrazem "kontaktní” se označuje to provedení testu, přiněmž se oSetřuje jak hmyz tak nosné prostředí, výrazem"residuální" pak případ, kdy se oSetřuje prostředí předzamořením hmyzem

Η Η K X

O-5O-5OA03-5-5O-5O

A

CO

K XXX 0-5-5-5-50-5-5-50-5-5

X X X X -5-5><5Ao-5-5-5-5-5-5 o o o 100030 i o i i

I I I CQ » I I ICI03CQ

X XXX

JX

rH 3

JO 0

A 55 -5oo<o3o-5-5«5ffl-5«5

X XX -5-5-5-5030-5-5-5-5-5 lili

I I I I I I -5-5Ο-5-5Ο-5-5-5-5-5-5 <u

A -50-500 1-5-5-50-5-5 -5-5-5-5-5«5-5·<-5-5-5Ο 0 M s

> CX

Xfl o. Ό

I

Φ XJ

XJ 3 0 O β

l-t -H η β O O O ° O O O O O O O O o O O O O O O O O O O O trs trs trs trs trs trs trs trs trs trs trs trs

csjn-řtrssoosi-ifsj-i-trssor—t rH ř-t r-4 r—I ca <<03<<<000000<0< p« w O < < < ·< <; < <jj <; cq <; <; < < < 0<<0<<<<0<<<<<03 o o 03 o 03

I OOOUO<OOOOCQCQO I I I I I I I I I < 000<<<<<<0CQ0300< i C- ’φ

CM

I o as O<<<<<<<<OO<<<< 0<<<<<<<<<<<<<03

I I I I I I

I I I I I I O<<CQ<<<<<<CQ<<<< co o

EH oo<<ocqoooooocqo<

CO 03<<<<<<<<<<<<<< elouče- dávka a o. o.

XJ

CO c

0 O 0 0 O O O O O O O O O O O 0 O 0 0 O O O O O O O O O O O IPs u\ u\ in ua ir\ trs ua m tr\ ua UA O ua rM

OO LfS vO O CM r—I ř~ r-< CO <O 00 CM r-icMCMmn^mvocor-ř-r-coco 03

Q

CM

CO

O <23 co

CM o ε-t

CD g dávka 6 o. ft

I Φ oo

3 CD o c

ι—I

«9 C c O r < 1 1 1 o o X X X X X X^ «< «< «*! «< < < < X X < 1 1 o < < tn o ·< o o < o o o o o o o o o lA lA IA IA O rH CM m <A σ* ca r—1 r—1

«< < x< X X «< <í 1 1 C X X << X X < o c X <5 1 1 o < <«J < < ·< < << o o o o o o IA IA IA ««e IA VO r-1 r-1 |H r-1 fi H < 03 ·< X < X CQ X o 1 1 1 < O < fi X X < X X c -< «< 1 1 X < o 1 C <! o o < 03 < O o IA O o LA o o LA c- r—1 H oo r-1r4 CAr-1ri lili O O O 03 < 03 < << «<111

O O Q Q o o o o ia ia ia ia

O rM CM m CM CM CM CM r—1 rH rH i—I

TU a TU a MP NL NC MD/KD Md BG/R BG/C OD ><***>> x a > Cl

ΊΒ CL >—f 1 v o xj

3 CD

O C

(“I "H to fi -<-<<<ooaooo-*:«<ooo

<OU<OOřQOOCCQOO i oo><cqooouoooo

υ I I I I I I I I I I I I

X

CQO-^-^-^OOOOOO-KO

cQ-<’<<«<o<;oooo<eQ <-<<;<«;<oocQff! i < < cq

i I I I I I I I I I I I I υ<<ο-β;οου<-<·<·<ο

OOOOOOOOOOOO oooooooooooo r-i ir\ σ\ r4 n ir\ <X> t*- OO <T> C\J ΓΊ m n VO UĎ LO vO LO VO r“1 rH r-( r-( r—1 r-4 rH rH rH r—1 Γ"< i—1 170 500

CQ

O (X. w 0000000000*^00 oo<ooc<oo-<*<o«< οο·<οο·<οοο·<-«:ο-β! ooooooooooooo « o

CQ

I I I I I I I I I I I I I ooooo<ooo*<<:o-< ooooo^-sooc-soc i o trs

OJ

I o 25 as

I I I I I I I I I I I I I ocq*c*<o<:<j:-<*<-<*<íqo « o £h

CD ooooooooooooo slouče- dávka a cx & K) a o O O O O O O O O O O O O o O O O O O O O O O O O trs ITS trs trs trs trs trs trs trs trs trs trs

rH OJ m trs so r~ co ζΛ o r~i OJ m t- Γ- o- t* c- t* t- o- t** co CO co oo rH «—1 rH rH r-t r“t í~t rH rH r-1 r~í r4 rH

CL. w <<<<<<<<<<<<<< <<CQCQO<OOO<O<<< oooooooooooo<<

I I I I I I I I I I I I I CQOCQOOOOOOOOOO< lp. 04 <<<oc0<ooooo<<< <<<CQ<<OCQO<O<<< ►4

Z

I I I I I I I I I I f I I I OOOOOOOOO<O<O<

CD <<<<<<<<<<O<<< elouče- dávka a cx

CX o

CD £

o O O o o O O O o o o O o O o O O o o O O O o o o o o o LP. LP. LP. lp if\ IP lp ip LP LP LP LP LP LP lp Ό P- CO O OJ m LP VO P- CO σ\ 00 00 00 00 oo cr. CO <r> σ\ CO σ\ co co r-l r-l rH r—1 r-l r-l r~4 r-l r4 r—1 i—1 r-t r—1 r-t 03

P o-<oooo><oooooooo <<^^<^*-<OO03O<ja3O<

-C^CQ-í-aí^^OO^OOOOO o o 03

0030030300300000003 I

O 03 I I I I I I I I I I I I I <

X

X o«jo<-«;o<»íooo «00003 i

OJ

ITS

OJ • ^««JX^-aJO^^OO I -< C < ·<

I I t I I I I I I I I I I I I ^•<^<;<{^;<-<^;^«α3Ο·<<*;03>< 0030>000000><’<000 slouče- dávka >o 0 0 O O O O O O O o Q O O o O O O o o o O O O O o O O O o O O O trs tfS ITS ITS trs trs trs trs trs tn r4 trs trs trs trs O r-« OJ m trs SO C- ao as O rH OJ m O O o O o O O o O O n~l r-4 r"J r-« rH OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ 04 04 OJ OJ 04 ca o cu w o o o ca CQ < O (fl « o CQ lili

I m u\

CM i o 5ZÍ

5S dávka 0 P. P.

I 4) K) xj 3 0 O 0 i—( τΊ 0 0 lili o < «< < O O O O o O O O m m u\

CO C- CD O iP r4 r-1 CM CM CM CM CM >> 0 0 Φ Ό Ό m i—1 P P XD xu Ό Ό XJ3 *0 > ► O O U P. O. rH rM >s >> JO .O +> P a a v Φ P P 0 φ *3 *j ·» *0 0h 0 XO Φ 0 e Φ 0 S 0 0 »3 0 « >» Λ4 0 "0 c

N

O

CM

Claims

I PATE NÁROKY

1. Insekticidní a akaricidní prostředek, vyzná✓ čující se tím, že jako učinnou látku obsahuje insekti- z cidně nebo akaricidně účinné množství sloučeniny obec-ného vzorce I ............... R4 - X O n c

(I) ve kterém R2 představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 ato-my uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinunebo cyklopropylovou skupinu, znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomyuhlíku, trifluormethylovou skupinu, trichlor-methylovou skupinu, dimethylaminoskupinu,atom chloru, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6atomy uhlíku, popřípadě substituovanou methy-lovou skupinou nebo fenylovou skupinu popři- II pádě substituovanou chlorem, představuje atom vodíku, X znamená atom kyslíku nebo síry a 4 R představuje zbytek vybraný ze skupiny zahr- nující (i) zbytky obecného vzorce

ve kterém Y představuje atom dusíku nebo atom uhlíku substituovaný buď atomem vodíku nebo methylo-vou skupinou, g R znamená atom vodíku nebo fluoru, R^ představuje fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, chlorfenoxyskupinu, benzylovou skupinu neboatom chloru a R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, tri- III (ii) fluormethylovou skupinu nebo kysnoskupinu, zbytky obecného vzorce RS

ve kterémEd představuje atom fluoru, alkylovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, prop-2-en-l-ylovcuskupinu, prop-2-in-l-ylovou skupinu, 3-chlorpřop-2-en-l-ylovou skupinu, skupinu vzorce-CO2R, skupinu vzorce -SR, skupinu vzorce kde Rm znamená zbytek vzorce-SiRj, nebo R^ představuje skupinu vzorce-CI^rS kde RÍ znamená hydroxylovou skupinu,atom chloru, zbytek vzorce -OR, zbytek vzor-ce -SR, prop-2-in-l-ylthioskupinu, fenylovouskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu popřípadě substituovanou chlorem, zbytek vzorce IV -OCOR, zbytek vzorce -O-N=CR2, zbytek vzorce-NR2> piperidin-l-ylovou skupinu nebo cyklo-propylovou skupinu popřípadě substituovanoujedním nebo dvěma atomy chloru, přičemžve shora uvedených zbytcích znamená R alky-lovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a q £ σ h R , R , RĎ a R jsou nezávisle na sobě vybrány ze sku-piny zahrnující atom vodíku, atom fluoru,alkoXyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a methylthioskupinu, a' (iii) zbytek vzorce

nebo jejího stereoisomeru, s tím omezením, že znamená-liR 1-methylethylovou skupinu, neznamená R v a-polozerozvětvenou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou sku-pinu, jak jsou definovány výše, v kombinaci s insekti-cidně a akaricidně inertním ředidlem nebo nosičem. - V -
2. Prostředek podle bodu 1, vyznačující se✓ tím, že jako učinnou látku obsahuje sloučeninu shorauvedeného obecného vzorce I, ve kterém r! představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cyklopropylovou skupinu, 2 R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, trichlormethylovou skupinu, dimethylaminoskupinu,atom chloru nebo fenylovou skupinu, R^ představuje atom vodíku, X znamená atom kyslíku a R představuje zbytek vybraný ze skupiny zahr- nující (i) zbytky obecného vzorce

Rc ve kterém - VI Y Ra Rb RC (ii) představuje atom dusíku nebo atom uhlíkusubstituovaný atomem vodíku,znamená atom vodíku nebo fluoru,představuje fenoxyskupinu a znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebokyanoskupinu a zbytky obecného vzorce

ve kterémRd Ee, X?, Eg znamená methylovou skupinu, prop-2-en-l-ylovouskupinu, prop-2-in-l-ylovou skupinu nebomethoxymethylovou skupinu a a Rb jsou nezávisle na sobě vybrány ze sku-piny zahrnující atom fluoru a methoxyskupi-nu, - VII nebo Její stereoisomer, s tím omezením, že znamená-li 1 2R 1-methylethylovou skupinu, neznamená R v a-polozerozvětvenou alkylovou skupinu, jak je definována výše.
3. Způsob výroby účinných látek obecnéhovzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, že se kyselinaobecného vzorce II

ve kterém 12 3 R , R a R mají význam jako v bodu 1 a Q představuje hydroxylovou skupinu, nebo její reaktivní derivát, esterifikuje k zavedeníshora definovaného zbytku R4-X-.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se kyselina shora uvedeného obecného vzorce II, v němž12 3 R , R , R a Q mají význam jako v bodu 3, nechá reagovat - VIII s alkoholem obecného vzorce R^OH nebo thioalkoholea obec-ného vzorce R -SH, kde R má význam jako v bodu 1, v pří-tomnosti kyselého katalyzátoru nebo dehydratačního činidla,za atmosférického tlaku v inertním rozpouštědle při tep-lotě pohybující se od teploty místnosti do teploty varupod zpětným chladičem.
5. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím,že se halogenid kyseliny odpovídající shora uvedenémuobecnému vzorce II, v němž Q znamená atom halogenu a zbý-vající obecné symboly mají význam jako v bodu 3, nechá v přítomnosti báze reagovat s alkoholem obecného vzorceR^-OH nebo thioalkoholem obecného vzorce R^-SH, kde R^má význam jako v bodu 1, za atmosférického tlaku v inertnímrozpouštědle při teplotě pohybující se od teploty míst-nosti do teploty varu pod zpětným chladičem.
6. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím,že se kyselina shora uvedeného obecného vzorce II, v němžQ představuje hydroxylovou skupinu a zbývající obecnésymboly mají význam jako v bodu 3, nebo její sůl a alka-lickým kovem nechá reagovat v ** A z (i) bud s halogenidem obecného vzorce Q -R , kde Q zna-mená atom halogenu a R^ má význam jako v bodu 1, Čis kvarterní solí získanou reakcí tohoto halogenidu IX s tercir^iním aminem, (ii) nebo se sloučeninou obecného vzorce Q” -r\ kde q"představuje mesylátový nebo tosylátový zbytek a R^má význam jako v bodu 1, za atmosférického tlaku v inertním rozpouštědle při teplotě pohybující se od teploty místnosti do teploty varu podzpětným chladičem. 7· Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím,že se na alkylester odpovídající shora uvedeném obecnémuvzorci II, kde Q představuje alkoxyskupinu obsahující1 až 6 atomů uhlíku a zbývající obecné symboly mají výz-nam jako v bodu 3, působí alkoholem obecného vzorce R^-OHkde~R^ má význam jako v bodu 1, k uskutečnění transeste-rifikační reakce, za atmosférického tlaku v inertním roz-pouštědle při teplotě pohybující se od teploty místnostido teploty varu pod zpětným chladičem.
8. Způsob podle bodů 3 až 7> vyznačující setím, že se použijí odpovídající výchozí látky a reakčnípodmínky, za vzniku sloučenin definovaných v bodu 2. 57-600/JT

2 PV 4210-88 1/

I