CZ368797A3

CZ368797A3 - Bicyklické aminy, způsob jejich přípravy a insekticidní, akaricidní nebo nematocidní prostředek

Info

Publication number: CZ368797A3
Application number: CZ973687A
Authority: CZ
Inventors: Christopher John Urch; Roger Salmon; Terence Lewis; Christopher Richard Ayles Godfrey; Martin Stephen Clough
Original assignee: Zeneca Limited
Priority date: 1995-05-24
Filing date: 1996-05-13
Publication date: 1998-02-18
Also published as: ZA963875B; AU5698896A; AP803A; AR003419A1; HUP9802708A3; HU226985B1; EP0828739A1; KR19990021936A; HUP9802708A2; DE69623614T2; JP4276699B2; CA2217064A1; EP0828739B1; EA000468B1; CN1185154A; WO1996037494A1; DZ2037A1; MX9708899A; BG102066A; MA23880A1

Description

Bicyklické aminy, způsob jejich přípravy a insekticidní, akaricidní nebo nematocidní prostředek

Oblast techniky

Vynález se týká nových bicyklických aminů, způsobů jejich přípravy, insekticidních prostředků a způsobů hubení a regulace hmyzích škůdců.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

(I) ve kterém R¹ znamená skupinu obecného vzorce A

kde každá ze skupin W, X, Y a Z znamená buď skupinu CR nebo atom dusíku s tou výhradou, že ne více než dvě ze skupin W, X, Y a Z znamenají atom dusíku a kde každé R je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující atom vodíku a atomy halogenu a ·· ♦·♦·

-29 9 kyanoskupinu, aminoskupinu, hydrazinoskupinu acylaminoskupinu,

999 hydroxyskupinu, alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, alkenyloxyskupinu, alkoxyalkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, acylovou skupinu od karboxylové kyseliny, alkoxykarbonylovou skupinu, arylovou skupinu a heterocyklické skupiny, přičemž tyto skupiny obsahují až do 6 atomů uhlíku, a kde R² znamená -atom vodíku nebo kyanoskupinu nebo skupinu vybranou ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkansulfonylovou skupinu, arensulfonylovou skupinu, alkanoyloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbónylovou skupinu, áryloxykarbonylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo dithiokarboxylovou skupinu, přičemž tyto skupiny obsahují od 1 do 15 atomů uhlíku a přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, acylovou skupinu od karboxylové kyseliny, karbamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylendioxyskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogenalkylovou skupinu, alkylovou skupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, imidatoskupinu a fosfonatoskupinu, a jejich soli s kyselinami a kvarterní amoniové soli a od nich odvozené N-oxidy. R¹ znamená výhodně halogenem substituovanou fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu nebo diazinylovou skupinu.

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde R¹ znamená popřípadě halogenem substituovanou fenylovou skupinu nebo popřípadě halogenem substituovanou pyridylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu a R² znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu, • 4 ·· • · · · • · ♦ ·· ···· *

« *

* «

* skupinu, skupinu, popřípadě skupinami,

-3fenylovou skupinu, skupinu, jednou nebo ···· ·♦ skupinu, benzylovou thienylmethylovou které mohou být více alkylovými alkinylovou skupinu, pyridylmethýlovou thiazolylmethýlovou substituovány alkoxyskupinami, alkoxykarbonylovými skupinami, kyanoskupinami, popřípadě substituovanými alkansulfonylovými skupinami nebo atomy halogenu, a jejich soli s kyselinami.

Obzvláště výhodnou skupinu tvoří sloučeniny, ve kterých R¹ znamená popřípadě halogenem substituovanou fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu a R² znamená alkylovou skupinu obsahující až do 4 atomů uhlíku, která může být popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu.

Zvláštní výhodu mají sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹znamená 5-halogenpyrid-3-ylskupinu a R² znamená atom vodíku nebo halogenalkylovou skupinu, halogenalkenylovou'skupinu nebo halogenbenzylovou skupinu.

V tabulce I níže jsou shrnuty specifické sloučeniny.

obecného vzorce I podle vynálezu, ve které jsou uvedeny skupiny R¹ a R² pro každou sloučeninu spolu s teplotou tání (°C) nebo s označením fysikálního stavu sloučeniny.

Tabulka I

slouč. č.	R¹	R²		teplota tání
1	3,5-dichlorfenyl	methyl		145-146°C
2	3,5-difluorfenyl	methyl		93-94°C
3	2,3-difluorfenyl	methyl		olej
4	pentafluorfenyl	methyl		olej
5	2,3-dichlorfenyl	methyl		pevná látka
6	4-methoxyfenyl	benzyl	(isomer A)	178,4°C
7	4-methoxyfenyl	benzyl	(isomer B)	95-100°C

«* • · « • · « · • · · · · · · ···· · · * · · « ·« ·« _t ·· ····

	8	fenyl	benzyl	90-90,5°C
	9	3,5-difluorfenyl	H	112,1°C
	10	3,5-difluorfenyl	benzyl	85,2°C
	11	3,5-difluorfenyl	5,6-dichlorpyrid-3-yl- methyl	143,2-144,2 °C
	12	3,5-difluorfenyl	pyrid-2-ylmethyl	127,9-128,5 °C
	13	3,5-difluorfenyl	3-methylbenzyl	95,9-96,1°C
v 1	14	3, 5-difluorfenyl	4-chlorbenzyl	95,5-96,7°C
í	15	3,5-difluorfenyl	pyrid-3-ylmethyl	78,2°C
	16	3,5-difluorfenyl	3,4-methylendioxy- benzyl	olej
. -	17	3,5-difluorfenyl	3,5-dichl'brbenzyl	15'4,1°'C -
	18	3,5-difluorfenyl	3,3-d'ifluorprop-2-en- l-ryl	94,6°C
	19	3,5-difluorfenyl	2-hydroxy-2-fenylethyl	120,8°C
	20	3,5-difluorfenyl	1-fenyl-2 -hydroxye t hy1	168,8°C
	21	3,5-difluorfenyl	allyl	70,5°C
	22	3, 5-difluorfenyl	propargyl	108,4°C
	23	3,5-difluorfenyl	2-fluorethyl	olej
	2.4	3,5-difluorfenyl	2-hydroxyethyl	100,4°C
	25	3,5-difluorfenyl	2-methoxyethyl	54,8°C
í¹	26	3,5-difluorfenyl	2-kyanethyl	115°C
1 *	27	3,5-difluorfenyl	5-chlorthien-2-yl- methyl	114°C
	28	3,5-difluorfenyl	6 -chlorpyrid-2-yl	gumovitá látka
	29	3, 5-difluorfenyl	2-methylthiazol-5-yl-	140°C

methyl

30	3,5-difluorfenyl	2-iminyl-2-methoxy- ethyl	109°C
31	fenyl	benzyl (exo-isomer)	115-116°C
32	fenyl	benzyl (endo-isomer)	97°C
33	pyrid-3-yl	methyl	-7 Λ O / U
34	pyrid-3-yl	2-fluorethyl	86-88°C
35	pyrid-3-yl	allyl	90-92°C
36	pyrid-3-yl	H	80-81°C
37	pyrid-3-yl	benzyl	119-120,°C
38	pyrid-3-yl	ethyl	olej
39	pyrid-3-yl	t-butoxykarbonylmethyl	gumovitá látka
40	N-methylpyridinium- 3-yl	t-butoxykarbonyl (jodid)	185-187°C
41	6-chlorpyridazin- 3-yl	methyl	119-120°C
42	pyrid-3-yl	propyl	olej
43	6-chlorpyrazin-2-yl methyl	80°C
44	pyrid-3-yl	methansulfonylmethyl- sulfonyl	163-164°C
45	pyrid-3-yl	methansulfonyl	135°C
46	6-chlorpyrid-3-yl	methyl	gumovitá látka
47	pyrid-3-yl	methoxymethyl	olej
48	pyrid-3-yl	ethoxymethyl	olej
49	pyrid-3-yl	kyanmethyl	90-91°C
50	pyrid-3-yl	ethoxykarbonylmethyl	gumovitá látka

·· · · 999999

9 9 9 9*99 · « · r 99*9 9*99

- o - · 9 * · 9 9 9 **9« ♦ 9 9 9 « *··· «φ *·· *9* · *

	51	pyrid-3-yl	methoxykarbonylmethyl	gumovitá látka
	52	2-f lu.or-4 - nitro- fenyl	methyl	100-102°C
	53	3-fluorfenyl	methyl	olej
	54	pyrid-3-yl	2-hydroxyethyl	155,2-156,8 °C
	55	5, 6-dichlorpyrid-3yi	methyl	110,1-111,4 °C
	56	pyrid-3-yl	propargyl	119,8-121,1 °C
	57	pyrid-3-yl	methyl	gumovitá látka
	58	pyrid-3-yl	but-2-en-l-yl	193-194°C
	59	3,5-difluorfenyl	4-nitrofenyl	96,9-97,9°C
	60	5 -chlorpyrid-3-yl	methyl	152,8-154,5 °C
	61	pyrid-3-yl	fenyl	136-137°C
	62	pyrazin-2-yl	methyl	76-76,9°C
	63	2,6-dichlorpyrimid- 4-yl	methyl	95,3-96,8°C
	64	5-chlorpyrid-3-yl	2-fluorethyl	125,9-126,9 °C
i	65	2,6-dichlorpyrid- 4 -yl	methyl	165-165,8°C
	66	2-chlor-6-hydrazi- nopyrid-4-yl	methyl	72-73°C
	67	pyrid-4-yl	methyl	74,5-76,l°C
	68	5-brompyrid-3-yl	methyl	144,1-145,2

•0 ···» • ♦ ♦ Λ » ♦ » «V* »»·

69	5 -chlorpyrid-3-yl	vinyloxykarbonyl	gumovitá látka
70	5-chlorpyrid-3-yl	H	85-87°C
71	6-chlorpyrid-2-yl	methyl	103,9-104,8 . °c
72	5-chlorpyrid-3-yl	2,2,2-trifluorethyl	109,5-111,5 °C
73	3,5-difluorfenyl	pyrid-2-yl	olej
74	5-chlorpyrid-3-yl	fenyl	122-123°C
75	5 -chlorpyrid-3-yl	propargyl	110-112°C
76	5-chlorpyrid-3-yl	allyl	78-80°C
77	5-methoxypyrid-3 -yl methyl	112,2-113,1 °C
78	5-chlorpyrid-3-yl	ethyl	116-118°C
79	5-chlorpyrid-3-yl	butyl	48-50°C
80	5 -e t hoxypyr id-3 -y1	methyl	56,2-57°C
81	5 -chlorpyrid-3-yl	hexyl	pryskyřice
82	5-chlorpyrid-3-yl	fenoxykarbonyl	117-123°C
83	5-chlorpyrid-3-yl	2,2,2-trichlorethoxy- karbonyl	olej
84	5-chlorpyrid-3-yl	ethoxykarbonyl	olej
85	5-chlorpyrid-3-yl	fluoren-9-ylmethyloxy- karbonyl	68-70°C
86	5-chlorpyrid-3-yl	ethoxykarbonylmethyl	gumovitá látka
87	5-chlorpyrid-3-yl	isopropyl	olej
88	5-chlorpyrid-3-yl	4,4,4-trifluorbut-3- on-l-en-l-yl	143,9-145, 0

c '· »· • · ♦ ♦ • · · • · · · • « ♦ ·*«« ♦·

-a-

•	•	·· ·»··
« · •	• · •	• · * • · «
«	•	* ·«· «
«	«	• ·
« « ·		II ·

89	5 -chlorpyrid-3-yl	l-methyl-2, 2,2-trichlorethoxykarbonyl	152-155°C
90	5-chlorpyrid-3-yl	allyloxykarbonyl	olej
91	5-chlorpyrid-3-yl	benzyloxykarbonyl	olej
92	5-chlorpyrid-3-yl	2-chlorethoxykarbonyl	gumovitá látka
93	5-chlorpyrid- 3-yl	pentafluorbenzyl	143-144°C
94	5-chlorpyrid-3-yl	4-nitrofenyl	213-214,5°C
95	5-chlorpyrid-3-yl	acetyl	162-165°C
96	5-chlorpyrid-3-yl	trifluoracetyl	121-124°C
97	5-chlorpyrid-3-yl	4-chlorbenzoyl	175-177°C
98	5-chlorpyrid-3-yl	4-fluorbenzoyl·'	200-20'4°C '
99	5 -chlorpyrid-3-yl	3-fluorpropyl	olej
100	5-chlorpyrid-3-yl	2,4-bis(trifluor- · methyl)benzyl	112-114°C
101	5-chlorpyrid-3-yl	4-karboxybenzyl	gumovitá látka
102	5-(prop-l-enyloxy)pyrid-3-yl	methyl	gumovitá látka
103	5-chlorpyrid-3-yl	2,3-difluorbenzyl	102-103°C
104	5-chlórpyrid-3-yl	2-fenylethyl	olej
105	5-chlorpyrid-3-yl	4-kyanfenyl	201-204°C
106	5-chlorpyrid-3-yl	3 _t 3-difluorprop-2-en- 1-yl	olej
107	5-chlorpyrid-3-yl	karboxymethyl	165-167°C
108	5-chlorpyrid-3-yl	3,5-dibrombenzyl	194-196°C
109	5-chlorpyrid-3-yl	3-chlor-4-fluorbenzyl	95-97°C

110 5-chlorpyrid-3-yl formyl

141-142°C

9· 9 * • 4 « 4 ·· ·· ·

44 4

-9···· 4* 444 444 ·· ·

lil·	5-chlorpyrid-3-yl	isopropoxykarbonyl	gumovitá látka
112	5-chlorpyrid-3-yl	benzensulfonyl	210-211°C
113	5-chlorpyrid-3-yl	2,4,6-trifluorbenzyl	106-107°C
114	5 -chlorpyrid- 3-yl	2,3,6-trifluorbenzyl	125-127°C
115	5-chlorpyrid-3-yl	1-kyan-1-f enylmethyl	141-142°C
116	5-chlorpyrid-3-yl	methoxykarbonyl	olej
117	5-chlorpyrid-3-yl	pyrid-2-ylmethyl	123-125°C
118	5-chlorpyrid-3-yl	pyrid-3-ylmethyl	105-107°C
119	5-chlorpyrid-3-yl	pyrid-4-ylmethyl	111-114°C
120	pyrid-2-yl	2-fluorethyl	82-84°C
121	5-chlorpyrid-3-yl	(R)-1-fenylethyl	115,6-116,7 °C
122	5-chlorpyrid-3-yl	(S)-1-fenylethyl	113,4-115°C
123	5-chlorpyrid-3-yl	2-methylthiazol-4-ylmethyl	81-83°C
124	5-chlorpyrid-3-yl	3,5-dimethylisoxazol- 4-ylmethyl	95-96°C
125	5-chlorpyrid-3-yl	5-chlorthien-2-ylmethyl·	119-121°C
126	5-chlorpyrid-3-yl	5-trifluormethylpyrid- 2-yl	124,5-125,5 °C
127	pyrid-3-yl	2-methoxyethyl	251-253°C
128	5-chlorpyrid-3-yl	6-fluorpyrid-2-yl	131,5-132,5 °C
129	5-chlorpyrid-3-yl	4-fluorfenyl	'pevná látka
130	5-chlorpyrid-3-yl	2,2,3,3,3-pentafluor-	olej

propyl i

	« 4	4 · ·	« · · ·
• ·	4 4	4 4	• ·	• 4	4
•	• w			* ·	•
				• ···	4
•	1 4			•	•
	*4	4 4·	···	4 4	•

131	5-chlorpyrid-3-yl	2,2,3,3 -tetrafluorpropyl	110-113°C
132	S-chlorpyrid-3-yl	2,2,3,3,4,4,4-hepta- fluorpropyl	olej
133	5-chlorpyrid-3-yl	2.2,3,3,4,4,5,5-okta- fluorpropyl	olej
134	5-aminopyrid-3-yl	methyl	188-190°C
135	5-chlorpyrid-3-yl	1-fenyl-1-karboxamidomethyl	193-195°C
136	5-chlorpyrid-3-yl	6-trifluormethylpyrid- 2-yl	117,5-118,5 °C
137	5-chlorpyrid-3-yl	6-chlorpyrid-2-yl	176-177°C
138	5 -chlorpyrid-3 -y1	me-rkaptothiokarbonyl	224.°C ..
139	5-chlorpyrid-3 -yl	t-butyl	127-129°C
140	5 -chlorpyrid-3-yl	2-(ethoxykarbonyl)ethyl	gumovitá látka
141	5-chlorpyrid-3-yl	2 -karboxye t hy1	180-181°C
142	5-chlorpyrid-3-yl	2,2-difluorethyl	101-104°C
143	5-brompyrid-3-yl	2,2,2-trifluorethyl	105-110°C
144	5-chlorpyrid-3-yl	fluorkarbonyl	165-167°C
145	5-chlorpyrid-3-yl	N-methyl-N-fenyl- karbamoyl	108-110°C
146	5-chlorpyrid-3-yl	N-1-butylkarbamoyl	62-65°C
147	5-jodpyrid-3-yl	methyl	144-145°C
148	5-hydroxypyrid-3-yl methyl	170,9-171,7 °C
149	5-chlorpyrid-3-yl	4-morfolinokarbonyl	143-145°C
150	5-chlorpyrid-3-yl	N,N-d ii sopropy1-	118-121°C

karbamoyl

	151	5-chlorpyrid-3-yl	pentafluorfenyl	gumovitá látka
	152	5-chlorpyrid-3-yl	6-chlorpyrimidin-4-yl	174-176°C
	153	5-chlorpyrid-3-yl	2-acetamidothiazol-4- ylmethyl	pevná látka
	154	5-chlorpyrid-3-yl	N- (3-chlor-4-fluor- fenyl)karbamoyl	216-219°C
1 •	• 155	5-chlorpyrid-3-yl	5-chlorpyrid-3-yl	gumovitá látka
<	156	5-chlorpyrid-3-yl	4-trifluormethylpyrid- 3-karboxamidomethyl	149,3-150,4 °C
i	157	5-chlorpyrid-3-yl	4-trifluormethylpyrid-	80,3-81,9°C
		3-ylkarbonyl
	158	5-chlorpyrid-3-yl	5-chlor-1,2,3-thiadiazol-4-ylmethyl	olej
	159	5-chlorpyrid-3-yl	1-formyl-1-fenylethyl	124-126°C
	160	5-chlorpyrid-3-yl	4,4,4-trifluorbutyl	olej
	161	5-methoxypyrid-3-yl	2,2,2-trifluorethyl	88-90°C
	162	5-chlorpyrid-3-yl	4-ethoxykarbonylfenyl	131,5-132,5 °C
	163.	5-chlor-6-fluor- pyrid-3-yl	2,2,2-trifluorethyl	121-122°C
	164	5-chlorpyríd-3-yl	vinyloxykarbonyl	gumovitá látka
	165	5-acetamidopyrid-3yl	methyl	195-197°C '
	166	5-methoxypyrid-3-yl kyanmethyl	pevná látka
	167	5-chlorpyrid-3-yl	3-chlormethyl-1,2,4- thiadiazol-5-yl	gumovitá látka
	168	5-chlorpyrid-3-yl	5-chlorthiazol-2-yl	111-112°C

« É	·· ·	• · · ·

	•	•			•	Φ	•
•	V	* *			• ··	*	*
Φ	V	*				•	•
MM		»♦	·♦·	• a ·	« ·		ř

169 170	5-chlorpyrid-3-yl 5-chlorpyrid-3-yl 5-methoxypyrid-3-yl	kyano 4-karboxyfenyl vinyloxykarbonyl	168-170°C pevná látka gumovitá látka
	171
	172	5-methoxypyrid-3-yl	H	112-114°C
	173	5-chlorpyrid-3-yl	4-chlorfenyl	137,5-138°C
	174	5-trifluormethyl-	methyl	118,2-118,5
''Ί a		pyrid-3-yl		°C
	175	5-chlorpyrid-3-yl	2-fenylbut-3-en-2-yl	gumovitá
·:* *				látka
	176	5-chlorpyrid-3-yl	3-hydroxy-2-fenylprop-	124-126°C
			2 -yl
	' 177	5-trifluormethyl-	formy1	117-121°C
		pyrid-3-yl
	178	5-chlorpyrid-3-yl	3-acetoxy-2-fenylprop-	130-131°C
			2-yl
	179	5-chlorpyrid-3-yl	2-fluor-2-fenylprop-	gumovitá
			1-yl	látka
	180	5-chlorpyrid-3-yl	3,3,5-trimethylhexyl
	181	5-brompyrid-3-yl	vinyloxykarbonyl	63-66°C
	182	5-chlorpyrid-3-yl	pyrimid-2-yl	148,5-149,5 °C
«1	183	5-trifluormethyl-	vinyloxykarbonyl	pryskyřice
i		pyrid-3-yl
<S »	184	5-trifluormethyl-	H	pryskyřice
		pyrid-3-yl
í	185	pyrid-3-yl	vinyloxykarbonyl	gumovitá
			látka
*	186	5-trifluormethyl- pyrid-3-yl	3-chlorbenzyl	olej

-13*· 0 0 Í · 0

0 ¥ · · · Φ Φ*· ·

U 0 0 0 0 0 • 0«· «0 000 00« 0« ·

187	5-chlorpyrid-3-yl	2-chlorpyrimid-4-yl	210-212°C
189	5-(pyrrol-l-yl)- pyrid-3-yl	methyl	gumovitá látka
190	N-oxidopyri d- 3 -y1	t-butoxykarbonyl	55-57°C
191	5-chlorpyrid-3-yl	2-f enyl-2 -i sopropvlaminoprop-l-yl	gumovitá látka
192	5-chlorpyrid-3-yl	2-fenyl-3-hydroxy-3 - kyanprop-2-yl	172-175°C
193	5-ethinylpyrid-3-yl methyl	pevná látka
194	pyrimid-4-yl	methyl	pevná látka
195	5-(1-ethoxyvinyl)pyrid-3-yl	methyl	gumovitá látka
196··	..pyrid-3-yl-	1,1-dimethylpropyl	gumovitá látka
197	5-chlorpyrid-3-yl	1-e t hoxykarbonylethyl	gumovitá látka
198	5-brompyrimid-4-yl	methyl	141-145°C
199	5-trifluormethyl- pyrid-3-yl	2,2,2-trifluorethyl	gumovitá látka
200	6-pyrimicl-4-yl- pyrimid-4-yl	methyl	136-154°C
201	5-acetylpyrid-3-yl	methyl	gumovitá látka
202	5.-f luorpyrid-3-yl	methyl	135-137°C
203	5-brompyrid-3-yl	H	128-130°C
204	5-brompyrid-3-yl	2-chlorbenzyl	109-lll°C
205	5-chlorpyrid-3-yl	2-(3-chlorfenyl)prop- 2-yl	gumovitá látka
206	5 - (2 -hydroxyprop- 2-yl)pyrid-3-yl	methyl	gumovitá látka

-14«e * · · · • · 4 • t * · * I » ♦♦♦· ··

207	5-chlorpyrid-3-yl	2-methylbut-3-in-2-yl	107-110^aC
208	5-brompyrid-3-yl	ethoxykarbonyl	92-94°C
209	5-chlorpyrid-3-yl	2-methyl-1,1,1-tri- fluorprop-2-yl	97-99°C
210	S-brompyrid-3-yl	2-methylpropyl	olej
211	5-chlorpyrid-3-yl	1-me thoxykarbonylethyl (isomer A)	gumovitá látka
212	5-chlorpyrid-3-yl	1-methoxykarbonylethyl (racemát)	105-106°C
213	5-chlorpyrid-3-yl	1-methoxykarbonylethyl (isomer B)	gumovitá látka
214	6-methoxypyrazin-2-	methyl	gumovitá
	yi .....		látka ..
215	5-chlorpyrid-3-yl	1-kyan-l-(3-chlor- fenyl)methyl	pěna
216	5-chlorpyrid-3-yl	1-kyanethyl	gumovitá látka
217	5-fenylpyrid-3-yl	vinyloxykarbonyl	gumovitá látka
218	5-chlorpyrid-3-yl	4,4-difluorbet-3-en-l- yi	olej
219	5 -chlorpyr i d-3 -y1	1-kyan-2-methylprop-1yi	gumovitá látka
220	5-fenylpyrid-3-yl	H	gumovitá látka
221	5-methylpyrid-3-yl	vinyloxykarbonyl	gumovitá látka
222	5-ethoxykarbonyl- pyrid-3-yl	vinyloxykarbonyl	pevná látka
223	5-chlorpyrid-3-yl	5-kyanprop-2-yl	pevná látka

-15• 9

·· *	• · ·
• * B			Β Β	•
• * ·			• ·· ·	•
			*>
• ··	* · ·	Η ·	99	•

224	6 - ethinylpyrazin- 2-yl	methyl	pevná látka
225	5 -ethoxykarbonyl- pyrid-3-yl	H	gumovitá látka
226	5- (2,2,2-trifluor- ethoxy)pyrid-3-yl	trifluorethyl	olej
227	5-chlorpyrid-3-yl	3,5-bis(trifluor- methyl) benzyl
22Θ	5-chlorpyrid-3-yl	2,6-difluorbenzyl
229	5-chlorpyrid-3-yl	3-fenoxybenzyl
230	5-chlorpyrid-3-yl	3-brom-4-fluorbenzyl
231	5-chlorpyrid-3-yl	3-benzoylbenzyl
232	5-chlorpyrid-3-yl	3-(2,6-dichlor- benzoyl)benzyl
233	5-chlorpyrid-3-yl	3- (2,β-difluor- benzoyl)benzyl
234	5-chlorpyrid-3-yl	4-allyl-2,3,5,6-tetra- fluorbenzyl
235	5-chlorpyrid-3-yl	3-trifluormethoxybenzyl
236	5-chlorpyrid-3-yl	naft-l-ylmethyl
237	5-chlorpyrid-3-yl	benzyl
238	5-chlorpyrid-3-yl	2-brombenzyl
239	5-chlorpyrid-3-yl	2-methylbenzyl
240	5-chlorpyrid-3-yl	3-brombenzyl
241	5-chlorpyrid-3-yl	3-methoxykarbonyl- benzyl
242	5-chlorpyrid-3-yl	3-methylbenzyl
243	5-chlorpyrid-3-yl	4-brombenzyl

« v	99 ·	* ·	v v« v
					i ·
•	«	*	•
•	«	* *			• · · ·	•
•	Μ	•	*		•	*
«·«*		·«	·«·	···	<·	•

244	5-chlorpyrid-3-yl	4-methoxykarbonylbenzyl
245	5-chlorpyrid-3-yl	4 -t-butylkarbonyl- benzyl
246	5 -chlorpyrid-3-vl	4-t-butylbenzyl
247	5-chlorpyrid-3-yl	4-isopropylbenzyl
248	5-chlorpyrid-3-yl	4-methylbenzyl
249	5-chlorpyrid-3-yl	3,4-difluorbenzyl
250	5-chlorpyrid-3-yl	2-fluorbenzyl
251	5-chlorpyrid-3-yl	3-brom-5 -fluorbenzyl
252	5-chlorpyrid-3-yl	2,4-difluorbenzyl
253	5 -ch1orpyri d-3 -y1	3-fluorbenzyl
254	5-chlorpyrid-3-yl	4-fluorbenzyl
255	5-chlorpyrid-3-yl	3-trifluormethylbenzyl
256	5-chlorpyrid-3-yl	4 -trifluormethylbenzyl
257	5-chlorpyrid-3-yl	2-fluor-3-chlorbenzyl
258	5-chlorpyrid-3-yl	2-chlor-3,6-difluor- benzyl
259	5-chlorpyrid-3-yl	2-chlorbenzyl
260	5-chlorpyrid-3-yl	2,6-dichlorbenzyl
261	5-chlorpyrid-3-yl	3-chlorbenzyl
262	5-chlorpyrid-3-yl	2-jod-4-fluorbenzyl
263	5-chlorpyrid-3 -yl	2-fluor-3-methylbenzyl
264	5-chlorpyrid-3-yl	2-(N-sukcinimido)- benzyl
265	5-chlorpyrid-3-yl	2-fluor-5-trifluor- methylbenzyl
266	5-chlorpyrid-3-yl	bifenyl-2-ylmethyl
267	5-chlorpyrid-3-yl	2-kyanbenzyl

-17•’ * * · ♦· ^M *· · · * • « · · « · · · • « · · * « * ·«· · • » · · · · «·«· ·> ··« «· ·

268	5-chlorpyrid-3-yl	4-(1,2,3 -thiadiazol-4- yl)benzyl
26 9	5-chlorpyrid-3-yl	3-(4-fluorfenoxy)- benzyl
270	5-chlorpyrid-3-yl	4-kyanbenzyl
271	5-chlorpyrid-3-yl	2,3,4-trifluorbenzyl
272	5-chlorpyrid-3-yl	2-nitrobenzyl
273	5-chlorpyrid-3-yl	2 -nitro-6-fluorbenzyl
274	5-chlorpyrid-3-yl	3-nitrobenzyl
275	5-chlorpyrid-3-yl	4-nitrobenzyl
276	5-chlorpyrid-3-yl	2-methylprop-1-yl
277	5-chlorpyrid-3-yl	decyl
278	5-chlorpyrid-3-yl	2-f'enoxyeťhyl
279	5-chlorpyrid-3-yl	2-ethoxyethyl
280	5 -chlorpyrid-3 -yl	3-methylbut-l-yl
281	5-chlorpyrid-3-yl	3-methoxykarbonylprop- 1-yl
282	5-chlorpyrid-3-yl	3-fenylprop-l-yl
283	5-chlorpyrid-3-yl	cyklohexylmethyl
284	5-chlorpyrid-3-yl	2-kyanethyl
285	5-chlorpyrid-3-yl	3-kyanprop-1-yl
286	5-chlorpyrid-3-yl	2 -hydroxyprop-1-y1
287	5-chlorpyrid-3-yl	2-propenoyloxyethyl
288	5-chlorpyrid-3-yl	2-methoxyethyl
289	5-chlorpyrid-3-yl	tetrahydropyran-2-yl- methyl
290	5-chlorpyrid-3-yl	2 -hydroxymet hylprop- 1-yl
291	5-chlorpyrid-3-yl	diethylfosfonomethyl

• * • 9 «»« ·

« · *· v

-18Φ « · ·

·· «Φ • · · « • *4 • · *· * 4· «»♦· *

Φ ·« ··

292	5-chlorpyrid-3-yl	fosfonomethyl
293	5-chlorpyrid-3-yl	methyl (N-oxid)
294	pyrid-3-yl	t-butoxykarbaryl
295	6-chlorpyrid-3-yl	H'
295	5 ~chlOipyirid- 3 ^-yX	methoxy
297	2 -chlorpyrimid-4 -	yl 2,2,2-trifluorethyl
298	6-chlorpyrazin-2-	yl vinyloxykarbonyl
299	6 -chlorpyraz in-2 -	yl H
300	6-chlorpyrazin-2-·	yl 3-chlorbenzyl
301	6-chlorpyrazin-2-	yl kyanmethyl
302	5-chlorpyrid-3-yl	1-(3 -chlorfenyl)eth
303	5-chlorpyrid-3-yl	4-methoxyfenyl
304	5-kyanpyrid-3-yl	methyl
305	2-chlorpyrid-4-yl	methyl
306	5-chlorpyrid-3-yl	2-fenylprop-l-en-l-
307	5-chlorpyrid-3-yl	methylmerkaptothio-
		karbonyl
308	5-(2,2,2-trifluor	- methyl
	ethoxy)pyrid-3-yl
309	5-jodpyrid-3-yl	vinyloxykarbonyl

Yl

242-245°C

153-155°C

Je třeba si uvědomit, že bicyklické aminové sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve více než jedné isomerní formě, protože skupiny R¹ a R² mohou být umístěny buď v exo nebo v endo poloze a předložený vynález zahrnuje jak exoformy tak endoformy a jejich směsi a také další isomerní varianty vzniklé z cis a trans substitucí nebo chirálních center přítomných buď v R¹ nebo v R², i

'·

Vhodné soli s kyselinami zahrnují jak soli s anorganickými

-19• 9 *9 • *99 9 • *9 • V 99 « 9·

9999 «9* ·♦

9 b * • 99

9 kyselinami, jako jsou bromovodíková, kyselina fosforečná, tak soli s kyselina chlorovodíková, kyselina kyselina oxalová, sírová, kyselina dusičná a kyselina organickými kyselinami, jako jsou kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina máselná, kyselina toluylová, kyselina nexanová a kyselina ftělová, nebo se sulfonovými kyselinami, jako jsou kyselina toluenmethansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina sulfonová. Příklady solí sloučeniny 72 (podle tabulky I) s některými méně běžnými kyselinami jsou uvedeny v tabulce IA.

iT4

Tabulka IA slouč. Č. kyselinová složka

310	2-chlorbenzoová kyselina
311	4-chlorfenoxyoctová kyselina
312	2,4,6-trimethylbenzoová kyselina
313	3-benzylbenzoová kyselina
314	4-hydroxybenzoová kyselina
315	1-fenylpropionová kyselina
316	3-(4-hydroxyfenyl)propenová kyselina
317	undekanová kyselina
318	4-(4-hydroxyfenyl)butanová kyselina
319	2-hydroxy-5-nitrobenzoová kyselina
320	2-nitro-5-N-methylformamidobenzoová kyselina
321.	2,2,3,3-tetramethylcyklopropanová kyselina

Přípravu sloučenin obecného vzorce I lze provádět za použití jednoho nebo více následujících postupů syntesy popsaných níže a blíže objasněných v příkladech.

. ««	• ·	♦ ·	*	• *	«···

•	«	Φ	«	•		•
♦	•	• 4	»	W	* ··<	♦
•	*	•	•		-*	•
*··»		• v	*·'·	»·♦	♦ ·	•

Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit reakcí sloučenin obecného vzorce II

s- vhodnou basí, jako je uhličitan draselný, v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce R²L, kde L je vhodná odstupující skupina, jako je halogenid nebo triflát.

Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce I připravit ze sloučenin obecného vzorce II redukční aminací s aldehydem (R³CHO, ^kde. R³CH₂=R²)...v..příto.mnos.ti.-..v.hodnéhQ- redukčního- -činidla-;— jako je kyselina mravenčí.

Sloučeniny obecného vzorce II lze připravit demethylací sloučeniny obecného vzorce III

(III) například reakcí nejdříve s chlorformiátem (jako je vinylchlorformiát) za vzniku karbamátu a potom kyselou hydrolysou.

Sloučeniny obecného vzorce III lze připravit reakcí

3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu vzorce IV

• A	• A	4	A AA ♦··♦
A A	•	A	AA	• ·	• · ·
A	A	A	•	A	AAA
A	♦	A A	A	A	• ·♦* A
A	A	A	A	A	·' A
AAA·	• A		··♦	til	• A ·

(IV) nejprve s vhodnou basí, jako je lithiumdiisopropylamid (LDA) a potom reakcí s arylhalogenidem nebo heteroarylhalogenidem (R^xHal) .

3-Kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,ljoktan vzorce IV lze připravit reakci tropinonu vzorce V

CH₃

I

N

.(V) s tosylmethylisokyanidem v přítomnosti vhodné base, jako je ethoxid sodný. Alternativně lze 3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo- [3,2,1]oktan vzorce IV připravit z tropinu vzorce XII

(XII) reakcí s thionylchloridem za vzniku alternativního 3-chlor-8methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu vzorce XIII

44	*4	4 ·ι	•4 4444
♦ · 4	•	4	4 ··	44	• · 4
•	4	4	4	4	4 4·
♦'	4	• 4	4		4 444 4
4	4	4	4	4L	• 4
• 444	• 4		444	44·	• 4 ·

(XIII) a potom reakcí s kyanidem, jak je popsáno v J. Am. Chem. Soc., 1958, ££, 4677.

Alternativně lze připravit sloučeniny obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce VI

(VI) reakcí s vhodnou basí, jako je lithiumdiisopropylamid (LDA) a potom reakcí s arylhalogenidem nebo s heteroarylhalogenidem (R^al) . .

Sloučeniny obecného vzorce VI lze připravit z 3-kyan-8 azabicyklo[3, 2,1]oktanu vzorce VII

H

CN reakcí s vhodnou basí, jako ' je uhličitan draselný, v přítomnosti alkylhalogenidu (R²Hal).

3-Kyan-8-azabicyklo[3,2,1]oktan vzorce VII lze připravit demethylací 3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1] oktanu vzorce ·· ·· * · · ·

-23IV, například reakcí nejdříve s chlorformiátem (jako je vinylchlorformiát) za vzniku karbamátu a potom kyselou hydrolysou.

Podle další alternativy lze' sloučeniny obecného vzorce VI připravit reakcí sloučenin obecného vzorce VIII

R²

(VIII) s tosylmethylisokyanidem v přítomnosti vhodné base, jako je ethoxid sodný.

- · Sloučeniny obecného vzorce” Vni lze připravit Robinsonovou, tropinonovou syntesou, viz například J. Chem. Soc., 1917, ni, 762. Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce VIII připravit z cyklohepta-2,6-dienonu. vzorce XI

O (XI) reakcí s aminem (R²NHJ , jak je popsáno například v

Tetrahedron, 1973, 155, Bull, Chem, Soc, Jpn., 1971, AA, 1708 a

J. Org. Chem., 1971, 3£, .1718.

Podle ještě další alternativy lze sloučeniny obecného vzorce I připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IX

Cl

Cl (IX)

r c	0C			Λ Λ ί	;·
rs- ts»	t c		oc	í.“
(?;	i:	ř	ít.	l· · c’
	r* ř o	tř	í:¹ «·
oj·				CS
n ftň Ol·	trC	i) 0 b	ΛΠίί	« c	«ϊ

obecného s arylacetonitrilem nebo heteroarylacetonitirlem vzorce X ·ί ;ί j|

J •r ί v PJ-CHj-CN,; : ’ (X) v přítomnosti vhodné, base,v, jako je hydrid sodný, jak je popsáno v J. Med. Chem., 1975, -18., 496., _ft-._t ·?=·,. . « 0 sloučeninách obecného,-.vzorce ,*VI , (kromě těch, kde R² znamená methyl·,, benzyl nebo trichlorethyl) se· předpokládá, že . ιΐ ϋ>

dosud nebyly ₄ popsány. _t,Vynález₄_,se tedy .také týká i sloučenin obecného vzorce./VI, kde. R.²'-má-jakýkoliv z významů uvedených pro R² -výše . kromě toho, že R² nemůže být methyl, benzyl nebo trichlorethyl. , , .

Dále se vynález týká způsobu hubení hmyzu a podobných ......-.....škůdců~namurčit'ém'· místě, který' 'spočíva^v“tom,žé^^se ’ha toto místo .-nebo na škůdce aplikuje insekticidně účinné množství insekticidního prostředku obsahujícího sloučeniny obecného _;vzorce I nebo jejich soli s kyselinou.

L'

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli s kyselinou lze použít k hubení a regulaci zamoření hmyzími škůdci^, jako jsouLepidoptera, Diptera, Homopt.era a Coleoptera (včetně Diabrotica) a také dalších bezobratlých škůdců, například roztočů. · Jako hmyzí škůdce a roztoče,· ,kteří jnají být hubeni a regulováni použitím sloučenin podle vynálezu lze uvést.škůdce .spojené se zemědělstvím (.což;-představuje·. pěstování plod-in.,pro. 'potravu a produkci; vláken)·_; .zahradnictvím , a · chovem dobytka, lesnictvím, skladováním produktů rostlinného původu,_v,jako. je ovoce, zrní .a dřevo,, a.· také škůdce·, spojené s« přenášením chorob lidí a zvířat... Jako, příklady druhů hmyzu a roztočů, které lze kontrolovat pomocí -sloučenin obecného, vzorce I,_r lze·,uvést·: Myzus per-sicae; (mšice),, Aphis /gossypii · (mšice) , _t: Aphis fabae (mšice),· Aedes aegypti-(komár) ,;. Anopheles spp. (komáři), Culex spp. (komáři) ,· . Dysdercus fasciatus,, -Musea domestica (moucha), Pieris brassicae -(bělásek) ,...Pluteila xylostella ‘(předivka

ti ._ut·

-25polní), Phaedon cochleariae (mandelinka), Aonidiella spp. (červci), Tríaleurodes spp. (molice), Bemisia tahací (molice), Blattella germanica (rus domácí), Periplaneta americana (šváb), Blatta orientalis (Šváb obecný), Spodoptera littoralis (škůdce bavlníku), Heliothis virescens (škůdce tabáku), Chortiocetes terminifera (saranče), Diabrotica spp. (škůdce kořenů), Agrotis spp. (housenky), Chilo partellus (škůdce kukuřice), Nilaparvata lugens, Nephotettix cincticeps, Panonychus ulmi (roztoč), Panonychus citri (roztoč), Tetranychus urticae (sviluška snovací), Tetranychus' cinnabarinus (sviluška), Phyllocoptruta oleivora (sviluška), Polyphagotarsonemus latus (sviluška) a Brevipalpus spp. (svilušky).

Pro aplikaci sloučenin obecného vzorce I na místo výskytu nematodů, hmyzu nebo roztočů nebo na rostlinu, která je náchylná k napadení nematody, hmyzem nebo roztoči, se sloučenina obvykle formuluje do prostředku, který kromě sloučeniny obecného vzorce I obsahuje vhodné inertní ředidlo nebo nosič a/nebo povrchově aktivní činidla. Množství prostředku obvykle aplikované k hubení nematodů je takové, že představuje od 0,01 do 10 kg účinné látky na hektar, s výhodou od 0,1 do 6 kg účinné látky na hektar.

Prostředky mohou být aplikovány na půdu, rostlinu nebo semena, na místo výskytu hmyzu nebo na lokalitu, kde se hmyz vyskytuje, ve formě poprašů, smáčitelných prášků, granulí (s pomalým nebo rychlým uvolňováním), emulsních nebo suspensních koncentrátů, kapalných roztoků, emulsí, povlečení semen, ve formě přípravků vytvářejících mlhu nebo kouř nebo ve formě směsí s kontrolovaným uvolňováním, jako jsou mikroenkapsulované granule nebo suspense.

Popraše se formulují míšením účinné látky s jedním nebo více jemně rozmělněnými pevnými nosiči a/nebo ředidly, například s přírodními hlinkami, kaolinem, pyrofylitem, bentonitem, oxidem hlinitým, montmorilonitem, křemelinou, křídou, diatomickými hlinkami, fosforečnany vápenatými,

·· φφ • · · φ • · φ φ φ φ φ φφφ φφφφ φφ

26uhličitany vápenatým a horečnatým, sírou, vápnem, moučkami, talkem a dalšími organickými nebo anorganickými pevnými nosiči.

Granule se formulují buď absorbováním účinné látky na porésní granulovaný materiál, například pemzu, attapulgitové hlinky, Fullerovu hlinku, křemelinu, diatomické hlinky, rozemleté kukuřičné palice a podobně, nebo na tvrdé jádrové materiály, jako jsou písky, silikáty, minerální uhličitany, sulfáty, fosfáty nebo podobně. Jako činidla, která obvykle usnadňují impregnaci, vázání nebo povlékání pevných nosičů účinnou látkou, se používají alifatická a aromatická ropná rozpouštědla, alkoholy, polyvinylacetaty, polyvinylalkoholy, ethery, ketony, estery, dextriny, cukry a rostlinné oleje. Lze také použít další aditiva, jako jsou emulgační' činidla, smáčedla nebo dispergační činidla.

Lze též použít míkroenkapsulované přípravky (suspense ve formě mikrokapslí CS) nebo jiné přípravky s kontrolovaným uvolňováním, zejména pro pomalé uvolňování po danou dobu a pro ošetření semen.

Alternativně, mohou být prostředky ve formě kapalných přípravků, které se mají použít jako lázně, zavlažovači přípravky nebo spreje a jsou to obvykle vodné disperse nebo emulse účinné látky v přítomnosti jednoho nebo více známých smáčecích činidel, dispergačních činidel nebo emulgačních činidel (povrchově aktivní činidla). Prostředky, které se mají používat ve formě vodných dispersí nebo emulsí, jsou obvykle dodávány ve formě emulgovatelného koncentrátu (EC) nebo suspensního koncentrátu (SC), které obsahují vysoký podíl účinné látky nebo účinných látek. Emulgovatelný koncentrát je homogenní kapalný prostředek obvykle obsahující účinnou látku rozpuštěnou ve v podstatě netěkavém organickém rozpouštědle. Suspensní koncentrát je disperse jemných částeček pevné účinné látky ve vodě. Pro aplikaci se koncentráty ředí ve vodě a obvykle se aplikují jako postřik na plochu, která má být ošetřena.

			•	• ♦	♦ ·· ♦
• «	•	♦	•	* · ·
•	• ·	•	* ·	• · ·	•
9	*	*		•	•
•	··	··*	·♦·	··	*

Vhodnými kapalnými rozpouštědly pro emulgovatelné koncentráty jsou methylketon, methylisobutylketon, cyklohexanon, xyleny, toluen, chlorbenzen, parafiny, petrolej, bílý olej, alkoholy (například butanol), methylnaftalen, trimethylbenzen, trichlorethylen, N-methyl-2-pyrrolidon a tetrahydroLUrrU-uγ iaxKunui unrrt/ .

Smáčecí činidla, dispergační činidla a emulgační činidla mohou být kationtového, aniontového nebo neionogenního typu. Vhodnými činidly kationtového typu jsou například kvarterní amoniové sloučeniny, například cetyltrimethylamoniumbromid. Vhodnými Činidly aniontového typu jsou například mýdla, soli alifatických monoesterů kyseliny sírové, například laurylsulfát sodný, soli sulfonovaných aromatických sloučenin, například dodecylbenzensulfonát sodný, lignosulfonát sodný, vápenatý nebo amonný,· · nebo butýlriaftalensulfónát, a směs sodných solí diisopropyl- a triisopropylnaftalensulfonátů. Vhodnými činidly neionogenního typu jsou například kondensační produkty ethylenoxidu s mastnými alkoholy, jako jsou oleylalkohol nebo cetylalkohol, nebo s alkylfenoly, jako jsou oktylfenol, nonylfenol a oktylkresol. Dalšími neionogenními činidly jsou parciální estery odvozené od . mastných kyselin s dlouhým řetězcem a anhydridu hexitolu, kondensační produkty těchto parciálních esterů s ethylenoxidem, a lecithiny.

Od těchto koncentrátů je často požadováno, aby vydržely skladování po prodlouženou dobu, a aby po tomto skladování byly schopny ředění vodou za vzniku vodných, přípravků, které zůstávají homogenními po dostatečnou dobu a tím je bylo možno aplikovat běžným postřikovacím zařízením. Tyto koncentráty mohou obsahovat 10 až 85 % hmotnostních účinné látky nebo účinných látek. Po zředění na vodné přípravky mohou tyto přípravky obsahovat různá množství účinné látky v závislosti na účelu, pro který se mají použít.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také formulovány jako prášky (pro suché ošetření semen DS nebo vodou dispergovatelné .prášky WS) nebo· kapaliny (tekuté koncentráty

IIC	Í*C		9	OC r.T.f.p
C C 1	n · ff.	íi G	H)	C: C·
- ft;¹	í «ί	h	^eii	f: <·; *3
. ty 1		c	d r	<·<·ο\| <;’{
¢/	č t	c	c/	c £'
	tt c	OOf	(»«C	PC '7

FS,· pro kapalné ošetření semen LS, nebo mikroenkapsulované suspense CS) pro použití k ošetřování semen.

’ 'Prostředky podle vynálezu'še při-použití aplikují na hmyzí škůdce / ' místo výskytu škůdců, na lokalitu Škůdců nebo na rostoucí rostliny náchylné\ k zamoření těmito 'škůdci,· a to způsoby.známými pro'aplikaci pesticidních prostředků, například poprašováním,” rozstřikováním'nebo’použit.ím granulí. .

Sloučenina obecného.” vzorce I -může být ·>τ jedinou účinnou složkou prostředku nebo může být smíšena s jednou nebo více dalšími’Učiiiňými 'Složkami/ jako: jsou insekticidy, synergisty, herbicidy, fungicidy nebo, regulátory růstu rostlin, je-li to vhodné .·

Vhodnými dalšími účinnými složkami pro začlenění do směsi -”'s'e’”sTóůceníriou*obecného 'vzorce I mohou být sloučeniny, které rozšiřují spektrum účinnosti prostředků podle vynálezu nebo zvyšuj'í·· jejich persistenci - v·· místě výskytu škůdců. Mohou •synergisovat účinnost, sloučeniny obecného ’ vzorce I nebo 'doplňovat jejich účinnost například zvýšením rychlosti účinku f nebo ¹ překonáním¹. jejich odpudivosti. Dále mohou vícesložkové směsi tohoto typu- pomoci'··” překonat nebo předejít'' vývin resistence na’·’ individuální složky.” Výběr·/dalších .zvláštních .účinných’ složek závisí na. zamýšleném''použití směsi * afna .požadovaném typu komplementárního— účinku·'. 'Jako- příklady vhodných insekticidů lze uvést: * i?

á) ·. pyrethroidy/· / jako' jsou o 'permethrifí, ” nesfenvalerát, deltámethrinj ' ’ cyhálothrin, n ' zejména·’ lambda-cyhalothrin, biphénthr.in,. · fenpropathrin/* cyfluthrin, tefluthrin, 'pro^ř ryby bezpečné pyrethroidy, ’” napříkladu %thofenprox, ú přírodní pyrethrin, ’ tetramethrin, s-bioallethrin, Λ. fenfluthrin, prallethrin ,'a 5-benzyl-3-fúrylmethyl- (Ξ) -UR, 33) -2,2-dimetnyl3- (2-oxOthiolan-3-.ylidenmethyl) cyklopřopankařbóxylát, , ·

b) organofošfátý, jako jsou ^: přofenofos, sulprofos, methylparathion, azinphos-methyl, demeton-s-methyl, heptenophos, • «9 9

9 « «99 • 9 9

999 9 99 *

* 9»9999 ·· · « « * · 9· « · ·9 * 9«

999φ thiometon, fenamiphos, monocrotophos, profenophos, triazophos, methamídophos, dimethoat, phosphamidon, malathion, chloropyrifos, phosalon, terbufos, fensulfothion, fonofos, phorat, phoxim, pyrimiphos-methyl, pyrimiphos-ethyl, fenitrothion nebo diazinon,

c) karbamáty (včetně arylkarbamátů), jako jsou pirimicarb, cloethocarb, carbofuran, furathiocarb, aldicarb, thiofurox, carbosulfan, bendiocarb, fenobucarb,

d) benzoylmočoviny, jako jsou propoxur nebo oxamyl, triflumuron nebo chlorfluazuron,

f) makrolidy, například jako sloučeniny azocyclotin, j ako j sou jsou abamectin, cínu, jako avermektiny ivermectin a jsou nebo cyhexatin, milbemyciny, milbemycin,

g) hormony a

h) organické feromony, chlorované sloučeniny, jako jsou benzen hexachlorid, DDT, chlordan nebo dieldrin,

i) amidiny, jako· jsou chlordimeform nebo amitraz,

j) vykuřovací činidla,

k) imidacloprid.

Kromě výše uvedených hlavních chemických tříd insekticidů lze též do směsi použít další insekticidy, mající zvláštní cílový účinek, jestliže je to vhodné pro zamýšlenou použitelnost směsi. Například lze užít selektivní insekticidy pro zvláštní plodiny, například pro použití v rýži insekticidy specifické proti zavrtávačům, jako jsou cartap nebo buprofezin.

Do prostředků lze také přidávat alternativní insekticidy specifické pro určité hmyzí druhy nebo stadia, například ovo-larvicidy, jako jsou čhlofentezin, flubenzimin, hexythiazox a tetradifon, motilicidy, jako jsou dicofol nebo propargit, akaricidy, jako jsou bromopropylat, chlorobenzilat, nebo regulátory růstu, jako jsou hydramethylron, cyromazin, methopren, chlorofluazuron a diflubenzuron.

« ^Γι Ί Γ· o

c

V·

P •I

5·

-30ft f *

¢. F T-ft

Jak*o'

Cl R <? # : r r. λ.

r

r. <7 do f

ť> r j r · » příklady vhodných synergistů použitelných podle vynálezu lze uvést piperonylbutoxid, sesamax, dódecylimidazol.' -* ' ^j ” prostředků safroxan a ' - výběr ' vhodných - herbicidů,- fungicidů rostlin pro přidávání do prostředků podle zamýšleném cíli a^;T,na' požadovaném-účinku 1' '/Příkladem pro' rýži*'selektivního’ herbicidu, - kterýmiže do prostředku přidávat; ‘je própahil',’- příkladem regulátoru * růstů rostlin pro použití’ do bavlny jé použití do rýže jsou^ťblastičidý, 'sloučenin obecného ‘►vzorce -Ί závisí'* na mnoha ' faktorech', požadovaném' účinku ve’ směsi složka aplikuje asi v-mnozství, ’ které’^,:se Obvykle--⁵ používá, nebo V^Fíp^e^sýhergisiňú'·v‘mírně-menším-množství' ¹ '/ v Předložený vynález je blíže objasněn příklady. ' .

ť a regulátorů růstu vynálezu závisí na i τ-αν·;Pix 'a' příklady.-fungicidů přo jako-je -blastícidiň-S.- Poměr -k další^'aktivhí-^slóžce ve' sříiěši 'včetně- typů ·''zamýšleného ‘CÍlej atd Obecně sé'však další účinná

Příklady provedení- vynálezu¹^: .*u

X » r . · . · λ μ ·* 1- >< ' v, .

'k následuj ícími ’ Γ’,-Μ . I 1.· ·>

- Příklady l ‘až 86~‘ objasňují přípravu obecného*vzorce I. 'Příklady 87 až 104 popisuj í''přípravky vhodné pro aplikaci 'sloučenin- obecného vzorce í podle vynálezu. - Dále jsou uvedeny následující ‘složky označené jejich^,;rregistřovanými obchodnímiznámkami a'mají -níže registrovaná obchodní zriámká' ¹

?.

Synperonic

JI.

Synperonic

Synperonic >

Aromasól H ďady sloučenin_Ί v ' - v ♦¹ y ty y ·^j složeni

OD y i·-Λ V

NP8' ' a

NP13 : i ‘

OP 10

Λ f* J kondensát nonylfenolu ; ’·* 4 ‘ , ethylenoxidu a

o' ή *·· * J*

Solvesso‘200 ‘ '

Λ<.

I álkýlbenzehóvé-rozpouštědlot , . £ _t , * * * -<~t ‘ ' --i 'inertní organické ředidlo ' ”

V <1

Keltrol polysacharid

• 9	• 9 ·	9 ·· ····
9 ·	•	9	1*	··	·« ♦
•	•	•	•	•	• ♦ 9
•	•	• 9	•	•	• 999 9
•	•	•	•	9	9 9
• Hi		• 9		94»	99 9

Příklad 1

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(pyrid-3-yl)-endo3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

K míchané směsi tropinonu (11,58 g) a tosylmethylisokyanidu (21,2 g) v dimethoxyethanu (240 ml) a ethanolu (8 ml) se při teplotě 0 °C v atmosféře dusíku přidává po částech terc.butoxid draselný (22,4 g) takovou rychlostí, -aby se teplota udržovala mezi 0 °C a 10 °C. Směs se potom nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 4 hodin. Směs se nechá stát po 3 dny při teplotě místnosti, potom se přefiltruje a pevný zbytek se promyje dimethoxyethanem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a chromatografuje se [SiO₂, dichlormethan: methanol (90:10)] a získá se exo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo- [3,2,l]oktan (9,1 g) .

K míchanému roztoku lithiumdiisopřopylamidu [připravenému přidáním n-BuLi (29 ml 2,5 M roztoku v hexanu) k diisopropylaminu (10 ml) v tetrahydrofuranu (60 ml)] se při teplotě -25 °C v atmosféře dusíku přidává po kapkách exo-3-kyan-8-methyl-8azabicyklo[3,2,1]oktan (10,0 g) v tetrahydrofuranu (60 ml). Směs se míchá při teplotě -25 °C po dobu 20 minut a potom se ochladí na -78 °C. Potom se přidává po kapkách 3-fluorpyridin (10·, 0 g) v tetrahydrofuranu (60 ml). Směs se potom nechá během 6 hodin ohřát na teplotu místnosti. Pak se směs naleje do vody a extrahuje se dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO₄) , odpaří se za sníženého tlaku a chromatografuje se [SiO₂, dichlormethan: methanol (80:20)] a získá se žlutý olej, který stáním vykrystaluje. Pevná látka se promyje hexanem a etherem, přefiltruje se a vysuší se na vzduchu, přičemž se získá exo-3(pyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (8,2

g) ·♦ ····

-32Příklad 2

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(pyrid-3-yl)-endo3-kyan-8-(2-fluorethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

K exo-3-(pyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo- [3,2,1]oktanu (4,0 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) se při teplotě 0 °C v atmosféře dusíku přidává po kapkách vinylchlorformiát (6,0 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml). Směs se potom zahřívá na * 70 °C po dobu 4,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se .« směs přefiltruje a pevná látka se promyje ethylacetátem.

Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku a stáním vykrystaluje exo-3-(pyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(vinyloxykarbonyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (4,1 g).

Směs exo-3-(pyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(vinyloxykarbonyl)$ 8-azabicyklo [3,2,1] oktanu (3,5 g) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (3 ml) v methanolu (25 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin a potom se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Směs se znovu zahřívá další 4 hodiny a potom se nechá ochladit na teplotu místnosti, načež se odpaří za sníženého tlaku. Potom se směs rozdělí mezi 2M hydroxid sodný a ethylacetát a vodná vrstva se oddělí a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické frakce se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se· exo-3-(pyrid-3-yl) -endo-3-kyan-8-azabicyklo« [3,2,1] oktan (1,7 g) , který vykrystaluje stáním.

Směs exo-3-(pyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu (0,2 g) , l-brom-2-fluorethanu (0,21 ml), uhličitanu draselného (0,14 g) a tetrahydrofuranu (6 ml) se zahřívá na 60 °C po dobu 6,5 hodiny a potom se nechá stát přes noc při < teplotě místnosti. Přidá se l-brom-2-fluorethan (0,2 ml)' a směs se zahřívá na 60 °C po dobu 6 hodin, ochladí se na teplotu místnosti, přefiltruje se a odpaří za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂, dichlormethan : methanol (90:10)] se ·· ♦··*

-33» e · · · «*·· ·♦ · ·♦ · ·· získá exo-3-(pyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(2-fluorethyl)-8-azabicyklo[3,2,1] oktan (0,123 g) , teploty tání 84,4 °C.

Příklad 3

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(3,5-difluorfenyl)endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

K míchanému roztoku lithiumdiisopropylamidu [připravenému přidáním n-BuLi (40 ml 2,5 M roztoku v hexanu) k diisopropylaminu (14,0 ml) v tetrahydrofuranu (80 ml)] se při teplotě -25 °C v atmosféře dusíku přidává po kapkách exo-3-kyan-8-methyl-8azabicyklo[3,2,1]oktan (13,6 g) v tetrahydrofuranu (80 ml). Směs se míchá při teplotě -25 °C po dobu 0,5 hodiny a potom se ochladí na -78 °C. Potom se přidává po kapkách 1,3,5-trifluorbenzen (12,0 g) v tetrahydrofuranu (80 ml) takovou rychlostí, aby se teplota udržovala pod -65 °C. Směs se potom nechá přes noc ohřát na teplotu místnosti. Pak se směs naleje do vody a extrahuje se dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOJ a odpaří se za sníženého tlaku, přičemž se získá žlutá pevná látka. Ta se překrystaluje z diethyletheru a získá se exo-3- (3,5-difluorfenyl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan. Matečný louh z krystalisace se chromatografuje [SiO₂, dichlormethan : methanol (90:10)1 a získá se další exo-3-(3,5-difluorfenyl)endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (11,2 g celkově).

Příklad 4

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(pyrid-3-yl)-endo3-kyan-8-(prop-l-yl)-8-azabicyklo [3,2,1]oktanu

K míchané směsi exo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu (3,0 g) v diethyletheru (15 ml) se při teplotě -5 °C v ·· ·· φ

-34• ·· φφ ml) atmosféře dusíku přidává v diethyletheru (15 ml) . po dobu hodin.

0,5 hodiny a pak

Po ochlazení na φφφφ φφ po kapkách vinylchlorformiát

Směs se se vaří teplotu φφφφ

Φ

Φ a pevný odpaří za sníženého potom míchá při teplotě 0 °C pod zpětným chladičem po dobu místnosti se směs přefiltruje zbytek se promyje diethyletherem. Spojené filtráty se tlaku a získá se exo-3-kyan-8-(vinyloxykarbonyl)-8-azabicyklo [3,2,1]oktan (2,93 g) .

Směs exo-3-kyan-8-(vinyloxykarbonyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu (2,9 g) , koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1 ml) a methanolu (30 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po . dobu 4 hodin a potom se nechá stát přes noc při teplotě

I místnosti. Přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ml) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se. směs odpaří za sníženého tlaku, · rozpustí se v ethylacetátu a promyje se 2M <- hydroxidem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO₄) a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se exo-3kyan-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (1,09 g) ve formě tmavě žluté pevné látky.

Při teplotě místnosti se míchá exo-3-kyan-8-azabicyklo- [3.2.1] oktan (0,5 g), 1-brompropan (0,34 ml) a uhličitan draselný (1,27 g) v ethanolu (5 ml) po dobu 5 hodin. Potom se přidá 1-brompropan (0,17 ml) a směs se míchá přes noc. Přidá se

1-brompropan (0,17 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin, přidá se další 1-brompropan (0,17 ml) a směs se nechá stát při teplotě místností po dobu 3 dnů a pak se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 0,5 hodiny. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje se a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂, dichlormethan: methanol (90:10)] se získá exo-3-kyan-8-propyl-8-azabicyklo- [3.2.1] oktan (0,39 g).

K míchanému roztoku lithiumdiisopropylamidu [připravenému přidáním n-BuLi (0,8 ml 2,5M roztoku v hexanu k diisopropylaminu (0,2 ml) v tetrahydrofuranu (2 ml)] se při teplotě -25 °C •· ·ι·* • · · • · * • · • 4 4 v atmosféře dusíku přidává po kapkách exo-3-kyan-8-propyl-8azabicyklo[3,2,1]oktan (0,32 g) v tetrahydrofuranu (92 ml). Směs se míchá při teplotě -25 °C po dobu 0,5 hodiny, ochladí se na -76 °C a po kapkách se přidává 3-fluorpyridin (0,175 g) v tetrahydrofuranu (2 ml) . Směs se míchá při teplotě -76 °C po dobu 1 hodiny a potom se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a pak se nechá stát přes noc. Potom se směs naleje do vody, extrahuje se ethylacetátem (3 x) a spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a vodou, vysuší se (MgSO₄) a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂, dichlormethan : methanol (95:5)] se získá exo-3-(pyrid-3-yl)-endo-3kyan-8-(prop-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,35 g).

Příklad 5

Tento příklad objasňuje přípravu 3-fenyl-3-kyan-8benzyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktanu

K benzylkyanidu (0,69 g) a meso-2,5-bis(chlormethyl)-

1-benzylpyrrolidinu (1,0 g) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se při teplotě 0 °C v atmosféře dusíku opatrně přidá hydrid sodný (0,75 g 55% suspense v oleji). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a potom se naleje do ledové vody a extrahuje se dichlormethanem. Vodná vrstva se nechá stát při teplotě místnosti přes noc a potom se přefiltruje a pevný zbytek se promyje vodou a vysuší se na vzduchu. Pevný produkt se chromatografuje [SiO₂, hexan : ethylacetát (80:20)] a získá se směs 10:1 (exo-fenyl) : (endo-fenyl) 3-fenyl-3-kyan-8-benzyl-8azabicyklo[3,2,1]oktanu (0,21 g).

Příklad 6

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(pyrid-3-yl)-endo3-kyan-8-benzyl-8-azabicyklo[3,2,1] oktanu

-36♦ · • φ

Κ míchané směsi 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu (16,5 g) a vody (70 ml) se přidají 3 kapky 5M kyseliny chlorovodíkové. Po 10 minutách se přidá směs benzylaminu (13,6 ml) a 5M kyseliny chlorovodíkové (30 ml) a následuje bezprostředě přidání směsi

1,3-acetondikarboxylové kyseliny (18,2 g) a octanu sodného (10 g) ve vodě (100 ml) . Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 dnů, přičemž se během této doby uvolňuje oxid uhličitý a potom se směs zalkalisuje na pH 8 a extrahuje se ethylacetátem (3 x) . Spojené extrakty se vysuší (MgSO₄) a odpaří ' se za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂, hexan : ethylacetát] se získá 8-benzyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-on (11,2 g) .

Terc.butoxid draselný (2,5 g) se přidá při teplotě 0 °C v atmosféře dusíku po částech k míchané směsi 8-benzyl8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-onu (2,0 g) , tosylmethylisokyanidu (2,36 g) a ethanolu (2 ml) v dimethoxyethanu (50 ml). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 0,5 hodiny a potom přes noc při teplotě místnosti. Potom se směs přefiltruje a pevný zbytek se promyje dimethoxyethanem. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku a chromatografují se [SiO₂, hexan : ethylacetát (80.-20)] a získá se 3-kyan-8-benzyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,87 g).

K míchanému roztoku lithiumdiisopropylamidu [připravenému přidáním n-BuLi (1,5 ml 1,6M roztoku v hexanu) k diisopropylaminu (0,246 g) v tetrahydrofuranu (2 ml)] se při teplotě -25 °C v atmosféře dusíku přidává po kapkách 3-kyan8-benzyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,5 g) v tetrahydrofuranu (2 ml). Po 0,5 hodiny se směs ochladí na -76 °C a přidá se 3-fluorpyridin (0,215 g) v tetrahydrofuranu (2 ml). Po 2 hodinách se směs nechá ohřát na teplotu místnosti přes noc a přidá se voda. Směs se potom extrahuje ethylacetátem (3 x) a spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a vodou, vysuší se (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatograf ií [SiO₂, dichlormethan : methanol (95:5)1 se získá exo-3-(pyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-benzyl-8-azabicyklo [3,2,1]φφ φφφφ oktan (0,245 g) , který vykrystaluje stáním, teplota tání 119 až

120 °C.

Příklad 7

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(pyrid-3-yl)-endo3-kyan-8-(2-methoxyethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

Směs exo-3-(pyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu (0,30 g), 2-bromethylmethyletheru (0,235 g) a uhličitanu draselného (0,213 g) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v ethanolu (3 ml) po dobu 30 hodin. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti, přefiltruje se a promyje se ethanolem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a chromatografuje se [SiO₂, dichlormethan : methanol (95:5)] a získá se exo-3-(pyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(2-methoxyethyl)-8-azabicyklo- [3,2,l]oktan (0,223 g) .

Příklad 8

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(pyrid-2-yl)-endo3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

K roztoku lithiumdiisopropylamidu [připravenému přidáním n-BuLi (1,6 ml 2,5M roztoku v hexanu) k diisopropylaminu (0,4 g) v tetrahydrofuranu (3 ml)] se při teplotě -25 °C v atmosféře dusíku přidá exo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,5 g) v tetrahydrofuranu (3 ml) . Po 30 minutách se přidá roztok

2-fluorpyridinu (0,388 g) v tetrahydrofuranu (3 ml). Po 1 hodině se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se nechá stát přes noc. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x) . Spojené extrakty se promyjí vodou (2 x) , vysuší se (MgSOJ a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂, dichlormethan : methanol (90:10)] se získá exo-3- (pyrid-3-yl) -endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo-

-38• · · • · · · • ·

• ·· [3,2,l]oktan (0,467 g).

Příklad 9

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(pyrazin-2-yl)endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

K roztoku lithiumdiisopropylamidu [připravenému přidáním n-BuLi (1,6 ml 2,5M roztoku v hexanu) k diisopropylaminu (0,4 g) v tetrahydrofuranu (3 ml] se při teplotě -25 °C v atmosféře dusíku přidá exo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,5 g) v tetrahydrofuranu (3 ml). Po 30 minutách se směs ochladí na -78 °C a přidá se roztok chlorpyrazinu (0,46 g) v tetrahydrofuranu (5 ml) . Po 1 hodině se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se nechá stát přes noc. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x) . Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a vodou, vysuší se (MgSOJ a odpaří se za sníženého tlaku, Chromatografií [SiO₂, dichlormethan : methanol (95:5) až (90:10)] se získá exo-3-(pyrazin-

2-yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,368 g), teploty tání 76 až 77 °C.

Přiklaď 10

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(6-chlorpyrazin-2yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

K roztoku lithiumdiisopropylamidu [připravenému přidáním n-BuLi (2,66 ml 2,5M roztoku v hexanu) k diisopropylaminu (0,673 g) v tetrahydrofuranu (5 ml)] se při teplotě -25 °C v atmosféře přidá exo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (1,0 g) v tetrahydrofuranu (5 ml). Po 30 minutách se směs ochladí na -78 °C a přidá se roztok 2,6-dichlorpyrazinu (1,0 g) ·· ·♦·* ♦ · ·♦ • · * • · * « · v

A *

* • · • · • ··· • · víkend. Přidá se v tetrahydrofuranu (5 ml). Po 1 hodině se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se nechá stát přes voda a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x). se promyjí roztokem chloridu sodného a vodou, a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂, methan : methanol (95:5)] se získá exo-3-(6-chlorpyrazin-2-yl)endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (1,10 g), teploty tání 79,8 až 80,1 °C.

·,Ί

Spojené extrakty vysuší se (MgSOj [SiO₂, dichlorPříklad 11

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(6-chlorpyridazin-

3-yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

K roztoku lithiumdiisopropylamidu [připravenému přidáním n-BuLi (1,4 ml 2,5M roztoku v hexanu) k diisopropylaminu (0,45 g) v tetrahydrofuranu (2 ml)] se při teplotě -25 °C v atmosféře přidá exo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo [3,2,1]oktan (0,5 g) v tetrahydrofuranu (5 ml) . Po 3 0 minutách se přidá 1,3-dimethylimidazolidinon (1 ml) a směs ochladí na -78 °C. Potom se přidá roztok 3,6-dichlorpyridazinu (0,50 g) v tetrahydrofuranu (2 ml) . Po 2 hodinách se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se nechá stát přes noc. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x) . Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a vodou, vysuší se (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂, dichlormethan : methanol (95:5)] se získá exo-3-(6-chlorpyridazin-3-yl)-endo-

3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,082 g).

Příklad 12

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5,6-dichlorpyrid3-yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu * * · · · *

-40• v ·

K fosforoxychloridu (11 ml) a fosforpentachloridu (4,45 g) se přidá 3-chlor-2-hydroxy-5-nitropyridin (4,8 g) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Směs se potom ochladí na teplotu místnosti a odpaří se za sníženého tlaku. Ke směsi se přidá ledová voda a vytvoří 'se pevný produkt. Pevná látka se odstraní filtrací, promyje se vodou a vysuší se na vzduchu. Získá se 2,3-dichlor-5-nitropyridin (3,94 g) .

K isopropylalkoholu (40 ml) a vodě (8 ml) se přidá 2,3-diclor-5-nitropyridin (3,9 g) a práškové železo (3,0 g) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje se (celit). Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a chromatografuje se [SiO₂, hexan : ethylacetát (80:20) až (50:50)] a získá se

5-amino-2,3-dichlorpyridin (1,74 g).

K bortrifluoridetherátu (0,92 ml) se při teplotě -15 °C v atmosféře dusíku přidá 5-amino-2,3-dichlorpyridin (0,80 g) v dichlormethanu (10 ml) . Přidá se dichlormethan (15 ml) a potom terč.butylnitrit (0,71 ml) v dichlormethanu (5 ml). Po 15 minutách se směs nechá během 20 minut ohřát na -5 °C. Přidá se hexan a vzniklá pevná látka se odfiltruje, vysuší se na vzduchu, promyje se etherem a skladuje se přes noc při teplotě asi -20 °C. Pevná látka se potom zahřívá, až ustane vývin plynu a produkt se předestiluje a získá se 2,3-dichlor-5-fluořpyridin (0,104 g).

K roztoku lithiumdiisopropylamidu [připravenému přidáním n-BuLi (0,29 ml roztoku v hexanu) k ďiisopropylaminu (0,073 g) v tetrahydrofuranu (1 ml)] se při teplotě -25 °C v atmosféře dusíku přidá exo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo [3,2,1]oktan (0,10 g) v tetrahydrofuranu (1 ml). Po 30 minutách se přidá 2,3-dichlor-5-fluorpyridin (0,10 g) v tetrahydrofuranu (1 ml). Po 1 hodině se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se nechá stát přes noc. Přidá se voda a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (3 x) . Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší se (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku.

** ····

Chromatografií [SiO₂, dichlormethan

• ·	··	*
• ·	• »	• ·
	• *	•
•	Φ · ·	*
	« ·	•
♦w ♦ ·

• *	• ·	Φ
	• ·	•
•	• *··	♦
' «	*
	• ·	- ·

methanol (95:5) až (90:10)] se získá oranžová gumovitá látka, která se rozmělní v hexanu a získá se exo-3-(5,6-dichlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan~8methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,019 g) ve-formě žluté pevné látky.

Příklad 13

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(pyrid-3-yl)-endo3-kyan-8-(methoxykarbonylmethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

Směs exo-3-(pyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu (0,20 g), ethylbromacetátu (0,187 g) a uhličitanu j draselného (0,155 g) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v ethanolu (3 ml) po dobu 4 hodin. Směs se potom přefiltruje a ' filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂, dichlormethan : methanol (95:5)] se získá exo-3-(pyrid-3-yendo-3-kyan-8-(methoxykarbonylmethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,112 g).

Příklad 14

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(pyrid-3-yl)-endo3-kyan-8-(methylsulfonylmethylšulfonyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu ,K dichlormethanu (5 ml) se přidá exo-3-(pyrid-3-yl)-endo“ 3-kyan-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,39 g) a triethylamin (15 ml)

	a směs	se ochladí	na -20 °C.	Po kapkách se	přidává
1	methansulfonylchlorid	(0,12 ml) a	směs se nechá ohřát na
V	teplotu	místnosti. Po	1 hodině se	směs odpaří za sníženého
	tlaku a	rozpustí se v	ethylacetátu.	Vzniklý roztok se	promyj e
	vodným	roztokem hydrogenuhličitanu	sodného a vodou	(2 x) ,
	vysuší	se (MgSOJ	a odpaří se za sníženého	tlaku.

-42• ·· * « ·· « ·· ···« ·· ♦

Chromatografii [SiO₂, dichlormethan : methanol (90:10)] se získá gumovitá látka, která po rozmělnění hexanem a etherem poskytne exo-3-(pyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(methylsulfonylmethylsulfonyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,028 g) , teploty tání 163 až 164 °C.

Příklad 15

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(6-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu ·

K míchanému roztoku di-terc.butylkarbonátu (0,512 g) v acetonitrilu (5 ml) se při teplotě 0 °C přidává po kapkách exo-3-(pyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,50 g) v acetonitrilu (3 ml). Přidá se 4-dimethylaminopyridin (0,02 g) a po 30 minutách se směs ohřeje na teplotu místnosti, míchá se po dobu 2 hodin a pak se nechá stát přes noc. Směs se odpaří za sníženého tlaku a chromatografuje se [SiO₂, ethylacetát : dichlormethan (20:80) až (30:70)] a získá se exo-3-(pyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-(terč.butyloxykarbonyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,602 g).

K' roztoku exo-3-(pyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(terc.butyl’oxykarbonyl)-8-azabicyklo[3,2,1] oktanu (0,20 g) v dichlormethanu (2 ml) se při teplotě 0 °C v-atmosféře dusíku přidá m-chlorperoxybenzoová kyselina (0,22 g) . Po 1 hodině se směs ohřeje na teplotu místnosti a nechá se stát přes noc. Směs se odpaří za sníženého tlaku, rozpustí se v ethylacetátu, promyje se vodným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného (.2· x) , vysuší se (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se exo-3-(N-oxopyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(terč.butyloxykarbonyl)-8-azabicyklo- [3,2,1]oktan (0,16 g).

K fosforoxychloridu (1 ml) se přidá exo-3-(N-oxopyrid-3- yl)-endo-3-kyan-8-(terč.butyloxykarbonyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,161 g) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem ·· ···· ♦· ·· « · • · ·

-43• * • ·

po dobu 1 hodiny. Směs se potom nechá ochladit na teplotu místnosti, odpaří se za sníženého tlaku, přidá se toluen a odpaří se za sníženého tlaku. Přidá se ethylacetát a směs se promyje vodným roztokem hydroxidu sodného a vodou (2 x), vysuší se (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se exo-3(6-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo[3,2,1}oktan (0,058

g) ·

Ke kyselině mravenčí (2 ml) se přidá exo-3-(6-chlorpyrid3-yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,05 g) a paraformaldehyd (0,50 g) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po 2 hodinách se směs nechá ochladit na teplotu místnosti a pak se nechá stát přes noc. Směs se odpaří za sníženého tlaku a přidá se 2M hydroxid sodný. Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x) a spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a vodou, vysuší se (MgSOj a odpaří za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂, dichlormethan ·. methanol (95:5)1 se získá exo-3-(6-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,023 g) .

Příklad 16

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl) -endo-3-kyan-8-'(n-hexyl) -8-azabicyklo [3,2,1] oktanu

K roztoku lithiumdiisopropylamidu [připravenému přidáním n-BuLi (1,6 ml 2,5M roztoku v hexanu) k diisopropylaminu (0,4 g) v tetrahydrofuranu (3 ml)] se při teplotě -25 °C v atmosféře dusíku přidá exo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,5 g) v tetrahydrofuranu (3 ml). Po 15 minutách při teplotě -25 °C se přidá při teplotě -78 °C 3,5-dichlorpyridin (0,588 g) v tetrahydrofuranu (3 ml) . Po 1 hodině se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se nechá stát přes noc. Potom se přidá voda a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (3 x) . Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a vodou, vysuší • · · • · · v

se (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂, dichlormethan : methanol (90:10)] se získá exo-3-(5chlorpyrid-3-yl)-endo-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,249 g)

K míchanému roztoku exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu (2,6 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) se při teplotě 0 °C přidá vinylchlorformiát (2,5 ml) v tetrahydrofuranu (5 ml). Směs se nechá během 1 hodiny ohřát na teplotu místnosti, vaří se pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a potom se nechá ochladit na teplotu místnosti. Po 20 hodinách se směs rozdělí mezi vodu a ethylacetát a organická vrstva se oddělí, promyje vodou a vysuší se (MgSOj . Odpařením za sníženého tlaku se získá exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo3-kyan-8-(vinyloxykarbonyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (2,0 g).

Tento exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(vinyloxykarbonyl) -8-azabicyklo [3 , 2 , 1] oktan (2,6 g) se rozpustí v methanolu (50 ml) a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (7 ml). Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, načež se směs odpaří za sníženého tlaku a zalkalisuje se vodným uhličitanem sodným. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se hnědá pevná látka. Ta se potom promyje hexanem a získá se exo-3-(5chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (1,2 g).

K exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo- [3.2.1] oktanu (0,15 g) v ethanolu (2 ml) se přidá n-hexylbromid (1,0 ml) a uhličitan draselný (0,1 g) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 44 hodin. Směs se potom zředí ethanolem, přefiltruje se a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂, dichlormethan : methanol (96:4)] se získá exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(n-hexyl)-8-azabicyklo- [3.2.1] oktan (0,123 g).

Příklad 17 • · 4

-45•

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-allyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

K exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo[3,2,ljoktanu (0,15 g) v ethanolu (2 ml) se přidá allvlbromid (62 μΐ) a uhličitan draselný (0,1 g) a směs se míchá po dobu 3 hodin a potom se nechá stát přes noc. Potom se směs zředí ethanolem, přefiltruje se a odpaří za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂, dichlormethan : methanol (95:5)] se získá exo-3-(S-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-allyl-8-azabicyklo' [3,2,1]oktan (0,167 g).

Příklad 18

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-(2,2,2-trifluorethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

K roztoku 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu (16,5 g) ve vodě (70 ml) se přidá několik kapek zředěné kyseliny chlorovodíkové'. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a pak se přidá 2,2,2-trifluorethylaminhydrochlorid (16,9 g), 1,3-acetondikarboxylová kyselina (18,3 g) a octan sodný (10,0 g) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 dnů. Směs se zředí 500 ml vody, nasyceným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se ethylacetátem (2 x) . Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem uhličitanu draselného, vysuší se (MgSO₄) a odpaří se za sníženého tlaku. Destilací (90 °C, 13,3 Pa) se získá 8 -(2,2,2-trifluorethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-on (8,7 g). '

K míchanému roztoku 8-(2,2,2-trifluorethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-onu (4,0 g) a tosylmethylisokyanidu (4,9 g) v dimethoxyethanu (80 ml) a ethanolu (5 ml) se v atmosféře dusíku pomalu za chlazení přidává terc.butoxid draselný (5,4 g) • *

Φφ φ* φ φ φ • φ « φ φ φ · ta·· ··

-46«φ» takovou rychlostí, aby se teplota držela pod 10 °C. Směs se míchá po dobu 18 hodin, přičemž se nechá ohřát na teplotu místnosti, odpaří se za sníženého tlaku a přidá se vodný roztok uhličitanu draselného. Směs se extrahuje ethylacetátem (2 x) a spojené extrakty se vysuší (MgSO₄) a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá olej. Směs se extrahuje vroucím hexanem a extrakty se nechají ochladit a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se exo-3-kyan-8-(trifluorethyl)-8-azabicyklo [3,2,1]oktan (2,5 g) , teploty tání 90 až 92 ^ŮC.

K míchanému roztoku lithiumdiisopropylamidu [připravenému přidáním n-BuLi (2,4 ml 2,5M roztoku v hexanu) k diisopropylaminu (0,61 g) v tetrahydrofuranu (10 ml)] se při teplotě -25 °C v atmosféře dusíku přidá exo-3-kyan-8-(2,2,2-triflucr- ethyl)-8-azabicyklo [3·, 2,1] oktan (-1-,09 g) v tetrahydrofuranu. (10 ml). Po 2 hodinách při teplotě -25 °C se směs ochladí na -76°C a přidá se 3,5-dichlorpyridin (0,74 g) v tetrahydrofuranu (10 ml). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se po dobu 18 hodin a odpaří se za sníženého tlaku. Směs se rozpustí v etheru, promyje se vodou (2 x) , vysuší se (MgSO₄) a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂, diethylether : hexan (20:80) až (50:50)] se získá exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3kyan-8-(2,2,2-trifluorethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,45 g), teploty tání 109,5 až 111,5 °C.

Příklad 19

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-brompyrid-3-yl)endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

K roztoku lithiumdiisopropylamidu [připravenému přidáním n-BuLi (1,6 ml 2,5M roztoku v hexanu) k diisopropylaminu (0,4 g) v tetrahydrofuranu (3 ml)] se při teplotě -25 °C v atmosféře dusíku přidá exo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,5 g) v tetrahydrofuranu (3 ml). Po 30 minutách se směs ochladí na

AA ·· A A A A

A A A

A A ·

• ·· *··· *· A A * • ♦ A A • A AAAA

A A A

A AAA A A A

-76 °C a přidá se 3,5-dibrompyridin (0,94 g) v tetrahydrofuranu (3 ml) . Po 1 hodině se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se nechá stát přes noc. Přidá se voda a vzniklá směs se extrahuje' ethylacetátem (3 x) . Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného (2 x) a vodou, vysuší se (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku methan : methanol (90:10)] se

Chromatografii [SiO₂, dichlorzíská exo-3-(5-brompyrid-3-yl)endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,327 g) , tep loty tání 144 až 145 °C.

Příklad 20

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-kyanpyrid-3-yl)endo-3-kyan-8-methyl-8-a.zabicyklo [3,2,1] oktanu

Směs exo-3-(5-brompyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo [3,2,1] oktanu. (0,30 g) a kyanidu měďného (0,345 g) se zahřívá při teplotě 200 °C v N-methylpyrrolidinonu (10 ml) v atmosféře dusíku. Po 36 hodinách se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti a přidá se voda a pak vodný roztok hydroxidu amonného (hustota = 0,88). Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x) a spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a vodou, vysuší se (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku. Vzniklý olej se rozpustí v etheru a promyje se roztokem chloridu sodného (7 x) , vysuší se (MgSÓ₄) a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂,' dichlormethan : methanol (95:5)] se získá žlutá pevná látka. Ta se překrystaluje třikrát (ze směsi dichlormethan/hexan, ethylacetát/hexan a dichlormethan/hexan) a získá se exo-3-(5-kyanpyrid3-yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8~azabicyklo[3,2,1]oktan (0,49 g), teploty tání 183,5 až 184 °C.

Příklad 21 ·· *··«

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-ethoxypyrid-3-48 yl) -endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

Směs exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu (0,30 g) a ethoxidu sodného (0,625 g) se zahřívá · v N,N-dimethylformamidu (10 ml) na teplotu 80 °C v atmosféře dusíku. Po 5 hodinách se směs nechá ochladit na teplotu místnosti a přidá se voda. Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x) a spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného (2 x) a vodou, vysuší se (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂, dichlormethan : methanol (90:10)] se získá olej. Přidá se malé množství hexanu a směs se nechá stát přes noc při teplotě okolo 0 °C, čímž se vytvoří pevný produkt. Směs se přefiltruje a pevná látka se promyje malým množstvím hexanu a získá se -exo-3-(•5-ethoxypyr-id3-yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,105 g) , teploty tání 56 až 57 °C.

Příklad 22

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-isopropyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

K míchanému roztoku 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu (16,5 g) ve vodě (70 ml) se přidá 2M kyselina chlorovodíková (8 kapek). Po 15 minutách se k reakční směsi přidá diisopropylamin (7,38 g) a 2M kyselina chlorovodíková (40 ml) .a potom acetondikarboxylová kyselina (18,25 g) a octan sodný (10,0 g) ve vodě (100 ml). Po 3 dnech se přidá 1,3-acetondikarboxylová kyselina (6,0 g) a octan sodný (3,0 g) . Po dalších 6 dnech se směs zalkalisuj.e na pH 8 a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se vysuší (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku. Vodná frakce se potom extrahuje chloroformem a extrakty se vysuší (MgSOJ a odpaří se za sníženého tlaku. Destilací spojených extraktů (95 ·· ·« · · t

-49až 115 °C, 2,4 kPa) «· ·· * · · · · · · · ·*« • · · · · · ·· • · 9 ♦ · ······ • · 9 9 9 99

9999 99 ♦ ·· ··· ·· se získá 8-isopropyl-8-azabicyklo- [3,2,1]oktan-3-on (3,37 g).

K míchanému roztoku 8-isopropyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-onu· —(3,16—.g) (4,80 g)_ v div atmosféře dusíku tosylmethylisokyanidu „_ra ethanolu (2,2 ml) se methoxyethanu (50 za chlazení pomalu takovou rychlostí, aby se teplota držela pod 10 °C. Po 1 dni se přidá tosylmethylisokyanid (1,0 g) , terc.butoxid draselný (1,0 ml) £^r ida va

g) a ethanol (1 ml) . Po dalším dni se směs přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂, dichlormethan : methanol (95:5)] se získá exo-3-kyan-8-isopropyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,90 g).

K míchanému roztoku exo-3-kyan-8-isopropyl-8-azabicyklo- [3,2,1]oktanu (0,38 g) a 3,5-dichlorpyridinu (0,34 g) v tetrahydrofuranu (5 ml)'se· během 30 minut při teplotě 10 °C přidá lithiumbis(trimethylsilyl)amid (2,5 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu) v tetrahydrofuranu (5 ml). Směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Během 30 minut se přidá 3,5-dichlorpyridin (0,15 g) následovaný lithiumbis(trimethylsilyl)amidem (1,0 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu). Po 2 hodinách se po kapkách přidá lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,0 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu) a po další 1 hodině se přidá další lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,0 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu) a směs se zahřívá na 50 °C. Po 5 minutách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se vodný roztok uhličitanu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem (2 x) a spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku, přičemž se získá hnědý olej. Ten se extrahuje vroucím hexanem a spojené extrakty se odpaří za sníženého tlaku a získá se exo-3-(5chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-isopropyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,60 g).

«· ··· ·

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(2,6-dichlor-50Příklad 23 . „ ,_pyrimid-4-yl) -endo-3 -kyan-8 -methyl-8 .-azabicyklo [3,2,1] oktanu.

n-BuLi (1,6 ml 2,5M roztoku v hexanu) k diisopropylaminu (0,4 g) v tetrahydrofuranu (3 ml)] se při teplotě -25 °C v atmosféře dusíku přidá exo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,5

g) v tetrahydrofuranu (3 ml). Po 30 minutách se směs ochladí na -78 °C a přidá se roztok 2,4,6-trichlorpyrimidinu (0,728 g) v tetrahydrofuranu (5 ml) . Po 1 hodině se směs nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se po dobu 2 hodin a potom se nechá stát přes noc. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem (3 -x)-Spojené extrakty se promyjí roztokem·· chloridu sodného a vodou, vysuší se (MgSOJ a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂, dichlormethan : methanol (95:5) až (90:10)] se získá exo-3-(2,6-dichlorpyrimid-4-yl)-endo-3-kyan8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,087 g), teploty tání 95 až °C.

Příklad 24

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(2-chlorpyrid-4yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

I

K roztoku lithiumdiisopropylamidu [připravenému přidáním n-BuLi (1,6 ml 2,5M roztoku v hexanu) k diisopropylaminu (0,4 g) v tetrahydrofuranu (3 ml)] se při teplotě -25 °C v atmosféře dusíku přidá exo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,5 g) v tetrahydrofuranu (3 ml). Po 30 minutách se směs ochladí na -78 °C a přidá se roztok 2,4,6-trichlorpyridinu (0,724 g) v tetrahydrofuranu (5 ml) . Po 1 hodině se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se nechá stát přes noc. Přidá se voda a

-51- * :: : ·: : ::.

• v Φ « · * Φ · · Φ Φ <'* · φ φ · φ φ

ΦΦΦΦ ·· ··· ΦΦΦ IV φ směs se extrahuje ethylacetátem (3 x) . Spojené extrakty se vysuší (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografií (SiOj, dichlormethan : methanol (95:5)] se získá pevný produkt, ”*'“**který*se‘překrystaluje’(ethylacetát/hexan) a'*získá”se~'exo~3'-' (2,6-dichlorpyrid-4-yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo- [3,2,l]oktan (0,389 g) , teploty tání 165 až 166 °C.

Směs exo-3-(2,6-dichlorpyrid-3-yl)-endo^3-kyan-8-methyl8-azabicyklo[3,2,1]oktanu (0,50 g) a hydrazinhydrátu (0,106 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem v isopropylalkoholu (5 ml) po dobu 5 hodin a potom se nechá stát přes noc. Přidá se hydrazinhydrát (0,106 ml) a směs se zahřívá k varu pod zpětným

chladičem po dobu 8 hodin. Přidá se další hydrazinhydrát (0,106 ml) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 8 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje dichlormethanem. Extrakty se promyjí vodou (2.x), vysuší se (MgSOj , odpaří se za sníženého tlaku a rozmělní se s hexanem a etherem, čímž se získá exo-3-(2-chlor-6-hydrazinopyrid-4-yl)-endo-3-'· kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,205 g) , teploty tání 215 až 216 °C.

K roztoku exo-3-(2-chlor-6-hydrazinopyrid-4-yl)-endo-3kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu (0,170 g) ve vodě (3 ml) se přidá se přidá oktahydrát síranu měďnatého (0,36 g) a směs se zahřívá k varu pod zpětným· chladičem po dobu 7 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá roztok hydroxidu amonného (hustota = 0,88) a směs se extrahuje ethylacetátem (3 *

x) . Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a '1 \ vodou, vysuší se (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku.

Chromatografií [SiO₂, dichlormethan : methanol (90:10)] se získá exo-3-(2-chlorpyrid-4-yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabi. cyklo[3,2,1]oktan (0,052 g), teploty tání 104 až 105 °C.

Příklad 25 ί

ς r <? r i; ť i’ í’ i i: V r »>< O' <

♦· <

»r ť *r

-52nf- Γ, 4J0 C'CÍ?

n bČ;

C CČ fi <:<

r· c< c r· ií η Cil

Γρ) C· Γ· C '· c> c Π í r;

·> C G

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(pyrid-4-yl)-endo>ik

-kyan-8-methyl -8-a.zabicyklo [3,2,1] oktanu

r.

--r»T-im.Tirg- --wj!.»-—_o_₃g-dichlorpyr’id“47ýl) -endo-3-Piyarn8- methy 1T 8-azabicyklo [3,2, l]oktariu ’ (θ’, 35* g)-p drceného * hydroxidu draselného ^Λ (0,133 g) a pálladia-na uhlí ’ (0,20 g)’ sé míchá v methaholu (10 ml)‘v atmosféře vodíku po dobu'3 hodin a potom-se nechá,štát po dobu 3 dnů) ¹ Směs sé přefiltruje’¹ (čelit) ,’ odpaří se za sníženého tlaku' á rozpustí se v ethylacetátu. Vzniklý ' roztok¹ se promyje vodhým hydroxidem^'sodným -a * vodou/· vysuší se (MgSOj a odpaří se* ža^sniženébo tlaků?'Získá se* pevný produkt, _A, ... _ ΐ ‘ Λ ? ' . . , · ’ který se promyje * hexanem a etherem a získá se exo-3-(pyrid-

4-yl) -endó-3-kyan-8'-methyl-8-azabicyklo [3; 2,1] oktan (0,072 g) , teploty tání' 74,5 až 76 °C. ^;

.... -·_Γ-- . ₇·. ...... .... ....... -.......... ··· ' -

Příklad 26

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-(3,3-difluorprop-2-en-l-yl)-8-azabicyklo- [3.2.1] oktanu '¹

Směs exo-3-(5-chlorpýrid-3-ylj-endo-3-kyan-8-azabicyklo- [3.2.1] oktanu (0,248 g) , 1-brom-l, 1-dif luorprop-2-enu (0,31’4 g.) f í- » . .

a uhličitanu draselného (0;345 g) se míchá v ethanolu (2 ml) po 'dobu 2 hodin a potom se nectiá stát po dobu 4-^l'-dhú.· Směs* se potom 'odpaří za sníženého· tlaku a 'přidá se' voda. 'Pak se směs extrahuje dichlořmetháném (3’ x) a spojené extrakty se’ promyjí roztokem chloridu sodného, 'vysuší' sě (MgSÓJ a^l ^:oďpáři’ 'še'”za sníženého ’tlaku.”^Filtrací [SiO₂, 'dichlormethan : methanol (98 :2)‘]’ - se získá exo-3'- (5-chlorpyrid-3-yí) -endo-3-kyan-8- (3,3difluórprop-2-en-í-yl)-8-azabicyklo [3,2,1] oktan (0,287 g).

Příklad 27

-53• *· · · ····»· • · · * «· · « ·· · · · »«··♦·

V · « · · »· Q ·*·* 9Φ ··· ·♦· ··«

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-(3-oxo-4,4,4-trifluorbut-l-en-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

Směs exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo- [3.2.1] oktanu (0,30 g) , 4-ethoxy-l,1,l-trifluorbut-3-en-2-onu (0,204 g) a uhličitanu draselného (0,20 g) se v ethanolu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po 4 hodinách se směs nechá ochladit na teplotu místnosti a přidá se voda. Směs se lMI ·* • extrahuje ethylacetátem (3 x) a spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného (2 x) a vodou, vysuší se (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografii [SiO₂, dichlormethan ,· methanol (95:5)] se získá exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)endo-3-kyan-8-(3-oxo-4,4,4-trifluorbut-l-en-l-yl)-8-azabicyklo- [3.2.1] oktan (0,162 g), teploty tání 144 až 145 °C.

Příklad 28

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-acetyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

K exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo- [3.2.1] oktanu (0,50 g) v dichlormethanu (10 ml) se při teplotě místnosti přidá N,N-diisopropylethylamin (0,43 ml) a acetylchlorid (0,18 ml). Po 10 minutách se směs odpaří za sníženého tlaku a přidá se ethylacetát (50 ml) . Vzniklá směs se promyje ·· roztokem_uhličitanu draselného, vysuší se· (MgSOJ a odpaří se za sníženého tlaku. Vzniklý produkt se rozmělní, horkým hexanem a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-acetyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,43 g), teploty tání 162 až 165 °C.

Příklad 29

-54Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-hydroperchlorátu .——-—K—míchané¹ suspensi exo-3- (5-chlorpyrid-3-yl) -endo-3-kyan--’ — 8-azabicyklo[3,2,1]oktanu (5,0 g) v diethyletheru (100 ml) se při teplotě místnosti přidává po kapkách kyselina chloristá (1,19 ml). Po 5 hodinách se směs přefiltruje a sraženina se promyje diethyletherem, čímž se získá exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-hydroperchlorát (5,36

Příklad 30

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl·)'-endo-3-kýan-8-(térc .buťyl)-8-azabicyklo [3,2,1] oktanu

K míchanému roztoku exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan8-azabicyklo[3,2,1]oktan-hydroperchlorátu (1,0 g) v ethanolu (2 ml) se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá aceton (0,42 ml). Po 30 minutách se směs zahřeje na 50 °C. Po 1 hodině se směs odpaří za sníženého tlaku. Potom se přidá aceton a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a pak se odpaří za sníženého tlaku. Přidá se diethylether (10 ml) a pak methylmagnesiumbromid (4,3 ml 3,0M roztoku v diethyletheru) . Směs se potom zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin a pak se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Přidá se nasycený roztok chloridu amonného a směs se extrahuje dichlormethanem (3 x) . Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOJ a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂, dichlormethan : methanol (95:5)] se získá exo-3 -(5 -chlorpyrid-3-yl)-endo- 3-kyan-8(terc.butyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,218 g) , teploty tání 127 až 129 °C.

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3-55·· «··*

Příklad 31 ýD^endó-J-kyan-e- (2-f enyl-3-óxoprop-2-yl') -8-azabicyklo [37271]^ oktanu

Ke směsi exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu (2,0 g) a p-toluensulfonové kyseliny (0,15 g) v toluenu (30 ml) se přidá 2-fenylpropanal (1,08 g) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem s Dean-Starkovým nástavcem po dobu 3 hodin. Směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti a pak se odpaří za sníženého tlaku a získá se exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(2-fenylprop-l-en-lyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan, který se použije bez dalšího čištění.

K exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(2-fenylprop-len-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu z výše uvedené reakce v dichlormethanu (30 ml) se přidá N-chlor-p-toluensulfonamid sodný (2,3 g) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Pak se směs nechá stát přes víkend při teplotě místnosti a- potom se míchá po dobu 8 hodin a pak se nechá stát přes ηοσ. Směs se přefiltruje (celit) a zbytek se promyje dichlormethanem. Spojené filtráty se promyjí chlornanem sodným (2 x) a roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOj a odpaří se za sníženého· tlaku. Chromatografií [Si0₂, dichlormethan : methanol (98:2)] a další chromatografií [SiO₂, dichlormethan : methanol (99:1)] se získá exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(2fenyl-3-oxoprop-2-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,43 g) , teploty tání 12.4 až 126 °C.

Příklad 32

-56·· · · · ·

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-(2-fenýlbut-3-en-2-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

K míchanému roztoku methyltrifenylfosfoniumbromidu (0,56

J 4 «. U. .1 Ί -ř 4 . yj V UllUCLliy lOU.LlUAj.UU atmosféře dusíku přidá ! *5 f\ «.11 4 i- « « 1 — 4- X «. 4 „i- « ~ „ i- 4 \Ju ui-L} oc pil LcyiOue ul_l © uiIO© c x v ve dvou částech methoxid sodný (0,085 teplotu 70 °C a po 2 hodinách se přidá po kapkách exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(2-fenyl-3 oxoprop-2-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,30 g) v malém objemu dimethylsulfoxidu. Po 3 hodinách se směs nechá ochladit na teplotu místnosti a nechá se stát přes noc. Směs se naleje do ledu a vody a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (3 x) . Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného (2 x) , vysuší se (MgSOj ) a odpaří se ' za sníženého tlaku.

Chromatografii [SiO₂, ethylacetát : hexan (90:10)] se získá exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(2-fenylbut-3-en-2-yl)8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,24 g).

Příklad 33

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-(2-fenyl-3-hydroxyprop-2-yl)-8-azabicyklo- [3,2,1]oktanu

K míchanému roztoku exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan8-(2-fenyl-3-oxoprop-2-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu (0,90 g) v ethanolu (15 ml) se v atmosféře dusíku přidá borohydrid sodný (0,094 g) . Po 2 hodinách se směs naleje do roztoku chloridu sodného a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (2 x) . Spojené extrakty se vysuší (MgSOj , odpaří se za sníženého tlaku a chromatografují se [SiO₂, ethylacetát : hexan (50:50)] a získá se exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(2-fenyl-3'4

-57• · · • ♦ w · · ¢::: ;:

hydroxyprop-2-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,777 g) , teploty tání 124 až 126 °C.

Příklad. 34.V-4·.

yl)-endo-3-kyan-8-(2-fluor-2-fenylprop-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu ♦ · · ·· · · • «

Diethylaminosulfurtrifluorid (0,4 ml) a exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(2-fenyl-3-hydroxyprop-2-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,10 g) se míchají v dichlormethanu (0,2 ml) při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Směs se nechá stát při teplotě místnosti přes víkend a přidá se voda. Směs se extrahuje ethylacetátem a vodná vrstva se zalkalisuje nasyceným roztokem ' hydrogenuhličitanu sodného’.

Vodná vrstva se - -potom extrahuj e promyjí roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku.

exo-3- (5-chlorpyrid:-3-yl) -endo-3-kyan-8- (2-fluor-2-fenylprop-lPříklad 35

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-(2-fenyl-3-acetoxyprop-2-yl)-8-azabicyklo- [3,2,1]oktanu

K míchanému roztoku exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3kyan-8-(2-fenyl-3-hydroxyprop-2-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu (0,15 g) v dichlormethanu (5 ml) se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá triethylamin (0,06 ml) a acetylchlorid (0,029 ml). Po 1,5 hodiny se přidá dichlormethan a směs se promyje vodou (2 x) a roztokem chloridu sodného, vysuší se •s ·«·· • v

I · · · » • · ·

« · ··· · • · · í ··* «·· »· · (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂, ethylacetát : hexan {20:80)1 se získá exo-3-(5-chlorpyrid-3 yl)-endo-3-kyan-8-(2-fenyl-3-acetoxyprop-2-yl)-8-azabicyklo^-[3,2-, l·] oktant0,14 g)', teploty tání 130 až 131 °C.

Příklad 36

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-formyl-8-azabicyklo[3. 2.1]oktanu

Směs exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo- [3,2,1] oktanu (3,0· g) a kyseliny mravenčí (1,14 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Směs se potom zahřívá na teplotu 110' °C přes noc a přidá se kyselina mravenčí (1,0 ml). Po 8 hodinách se směs nechá ochladit na teplotu místnosti a nechá se stát přes noc. Přidá se ethylacetát a směs se promyje ' 2M roztokem hydroxidu sodného (2 x) , vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se' (MgSOJ a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂, ethylacetát : methanol (95:5)1 se získá exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-formyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (1,675 g), teploty tání 141 až 142 or

Příklad 37

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl) -endo-3-kyan-8- (diisopropylkarbamoyl.) -8-azabicyklo [3,2,1], oktanu

K míchanému roztoku exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan8-azabicyklo[3,2,1]oktanu (0,40 g) v dichlormethanu (5 ml) se «I při teplotě místnosti přidá triethylamin (0,27 ml) a pak diisoj propylkarbamoylchlorid (0,317 g) . Po 2 hodinách se směs nechá stát při teplotě místnosti po dobu 4 dnů. Potom se přidá φφ φφφφ * φ φ φ · · • » · · · φ · · φ φ φ φ

-59ΦΦΦ φ ΦΦΦ · φ φ φ »· >

dichlormethan a směs se promyje vodou (2 x) a roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO₄) a odpaří se za sníženého tlaku.

Filtrací (SiO₂, ethylacetát] se získá exo-3-(5-chlorpyrid-3—-ylj ^endo-3-kyan-8- (diisopropylkarbamoyl) - 8-azabicyklo [3;2 ,-l]-*— oktan (0,12 g) , teploty tání 118 až 121 °C.

Příklad 38

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-(terč.butylkarbamoyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

K míchanému roztoku exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan8-azabicyklo[3,2,1]oktanu (0,40 g) v dichlormethanu (4 ml) se při teplotě místnosti přidá triethylamin (0,27 ml) a pak terč.butylisokyanát (0,22 ml). Po 3 hodinách sě směs nechá stát při teplotě místnosti přes noc a přidá se dichlormethan. Směs se potom promyje vodou (2 x) a roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂, diethylether] se získá exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-(terč.butylkarbamoyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,40 g), teploty tání 62 až 65 °C.

Příklad 39

Tento příklad objasňuje přípravu (R)-exo-3-(5-chlorpyrid3-yl)-endo-3-kyan-8-(1-fenylethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

Ke směsi 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu (16,5 g) a vody (70 ml) se přidají 3 kapky 5M kyseliny chlorovodíkové. Potom se přidá ochlazená směs (R)-a-methylbenzylaminu (15,125 g) a 5M

karboxylová kyselina (18,26 g) , octan sodný (10 g) a voda (100 ml). Po 5 dnech se směs zalkalisuje vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se promyjí • · · · t ♦ · · · « * · · · · • · t * • · · · ♦ ♦·♦ ·♦ ·♦ roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOJ a odpaří sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂, ethylacetát :

(10:90) až (20:80)] se získá (R)-8-(1-fenylethyl)-8-azabicykloI*

-60se za hexan

K míchané směsi získaného (R)-8-(1-fenylethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-onu (11,45 g) a tosylmethylisokyanidu (12,7

g) v diméthoxyethanu (200 ml) a ethanolu (6 ml) se při teplotě -5 °C přidává po částech terc.butoxid draselný (13,4 g) takovou rychlostí, přes noc a sníženého aby se teplota udržovala pod -2 °C. Směs se míchá potom se přefiltruje (celit) a filtrát se odpaří za potom rozpustí v ethylacetátu, (MgSOJ a odpaří se za sníženého ethylacetát : hexan (50:50)] se získá (R)-exo-3-kyan-8-(1-fenylethyl)-8-azabicyklo[3,2,1] oktan tlaku. Zbytek se vodou, vysuší se tlaku. Chromatografií [SiO₂, promyje se (3,5 g), teploty tání 138 až 139,5 °C.

K míchanému roztoku (R)-exo-3-kyan-8-(1-fenylethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu (1,0 g) a 3,5-dichlorpyridinu (0,674 g) v . tetrahydrofuranu (20 ml) se při teplotě 0 °C v atmosféře dusíku přidá lithiumbis{trimethylsilyl)amid tetrahydrofuranu) .

pak směs se nechá se míchá

Směs se roztokem (4,8 ml l,0M roztoku

Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti stát po dobu 24 hodin. . Přidá se voda (20 ml) po dobu 30 minut a potom extrahuje ethylacetátem chloridu sodného, vysuší se se nechá stát po dobu a extrakty se promyjí (MgSOJ a odpaří tlaku. Chromatografií [SiO₂, ethylacetát : preparativní chromatografií v tenké vrstvě ethylacetát : hexan (25:75)] a rekrystalisací z hexanu se (R) -exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(1-fenylethyl)-8azabicyklo[3,2,1]oktan (0,.46 g) , teploty tání 113 až 115 °C.

sníženého se za hexan [SiO₂, získá

Příklad 40

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-aminopyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

-61• · · · ·· φ φ · t ♦ ♦ · φ ··φ* φ φ * · · ·f φφφφ φφ φφφ φφφ «φ

Κ exo-3-(5-brompyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu (0,106 g) a hydrátu síranu mědnatého (0,001

g) se přidá roztok amoniaku (35%) a zkumavka se zataví. Směs se . zahřívá-na-teplotu 100 °C po dobu^-20“ hodin a potom ”na’ teplotu· ·''*

150 °C po dobu 24 hodin. Potom se směs ochladí a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se potom rozpustí v methanolu, přidá se aktivní uhlí a směs se přefiltruje a odpaří se za sníženého tlaku. Přidá se voda a dichlormethan a potom roztok amoniaku a vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se «I, ’ promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá exo-3-(5-aminopyrid-3-yl·)Jj.

endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo [3,2,1] oktan. (0,045 g) , teploty tání 188 až 190 °C.

. U|.

Příklad 41

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-acetylaminopyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

K exo-3-(5-aminopyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu (0,10 g) se přidá acetanhydrid (1,0 ml). Po 3 dnech se přidá zředěný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát a potom hydrogenuhličitan sodný a uhličitan sodný, čímž se směs zalkalisuje. Směs se extrahuje ethylacetátem a extrakty se vysuší (MgSOj a odpaří . se za sníženého tlaku.

. Získá se exo-3-(5-acetylaminopyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-methyl8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,107 g).

i

Příklad 42 , Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-(α-kyanbenzyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

-62• · · 00 ·.0» • 00 · ·00·

0« * 0 0 0000

0 0 0 0· 0

000· 00 00« ··· ·· *

Κ 1Μ kyselině chlorovodíkové (20 ml) se přidá exo-3-(5chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (2,0 g) a benzaldehyd (0,89 ml) a směs se míchá po dobu 20 minut. Potom — se^přidá^kyaňid sodný (07549g)^,ve’^rvodě (6 ml) . Po’^r18“hódinách'^rse přidá ethanol (20 ml), čímž se získá jedna fáze. Po 6 dnech se reakční směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu' a organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOJ a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂, dichlormethan : methanol : triethylamin (99,4:0,5:0,1)] se získá exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(α-kyanbenzyl)8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,104 g), teploty tání 141 až 142 °C.

Příklad 43

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3- (5-chlorpyrid-3.yl)-endo-3-kyan-8-(a-karbamoylbenzyl)-8-azabicyklo [3,2,1]oktanu

K exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(α-kyanbenzyl)8-azabicyklo[3,2,1]oktanu (0,51 g) se přidá koncentrovaná kyselina sírová (10 ml) a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Přidá se led (100 g) a směs se zalkalisuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vytvořená sraženina se odfiltruje, rozpustí se v ethylacetátu, vysuší se (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂, dichlormethan : methanol (99:1) až (98:2)] se. získá exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3kyan-8-(α-karbamoylbenzyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,181g), teploty tání 193 až 195 °C.

Příklad 44

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-jodpyrid-3-yl)endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

* · ·	•	* · 4 ·
* » ·	4	4 · 44 · 4
	•	4 4 »
• · ·	4·Φ	4 4 4 4 4 4

Κ míchanému roztoku tri(n-butyl)fosfinu (0,124 ml) v N,Ndimethylformamidu (5 ml) se v atmosféře dusíku přidá bromid nikelnatý (1,55 ml 0,16M roztoku v N,N-dimethylformamidu). Potom se přidá jodid draselný (3,96 g) a pak exo-3-(5-brompyrid-3-yl)-endo-3~kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (1,5.22 g) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin. Směs se potom ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se vysuší (MgS0₄) , odpaří se za sníženého tlaku a chromatografuje se •i [SiO₂, dichlormethan : methanol (95:5)] a získá se exo-3(5-jodpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,399 g), teploty tání 144 až 145 °C.

Příklad 45

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-trifluormethylpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

K míchanému roztoku trifluoracetátu sodného (2,6 g) v N-methylpyrrolidinonu (5 ml) se přidá exo-3-(5-jodpyrid-3-yl)endo-3-kyan~8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,50 g a pak jodid měďný a směs se zahřeje na 180 °C. Po 3 hodinách se směs ochladí na teplotu místnosti, přidá se voda a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se odfiltruje a filtrát se vysuší (MgSO₄) a odpaří se za sníženého tlaku. Přidá se _a diethylether a směs se opakovaně extrahuje vodou. Vodná frakce

k. .

se odpaří za sníženého, tlaku, zalkalisuje se uhličitanem < draselným a extrahuje se diethyletherem. Extrakty se promyjí 1M kyselinou chlorovodíkovou a vodná frakce se zalkalisuje uhličitanem draselným a extrahuje se diethyletherem. Extrakty _s se vysuší (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku. Preparativní chromatografií v tenké vrstvě [A1₂O₃, diethylether] se získá ^J exo-3-(5-trifluormethylpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,027 g), teploty tání 118,2 až 118,5 °C.

-64* * · » φ· · « φ · « * · ♦ ···· • · V · ·· φφφ· «· ··♦ ··· e«♦

Příklad 46

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-(merkaptothiokarbonyl)-8-methyl-8-azabicyklo- [3.2.1] oktanu

K míchanému roztoku exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan8-azabicyklo[3,2,1]oktanu (0,50 g) v ethanolu (5 ml) se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá sulfid uhličitý (0,12 ml) . Po 4 hodinách se směs nechá stát přes noc. Sraženina se odfiltruje a promyje hexanem, čímž se získá exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(merkaptothiokarbonyl)-8-azabicyklo- [3.2.1] oktan (0,509 g), teploty tání 224 °C (rozklad).

Příklad 47

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3- (5-chlorpyrid-3'yl)-endo-3-kyan-8-(fluorkarbonyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

K míchané směsi exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8(merkaptothiokarbonyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu (0,40 g) v dimethylsulfoxidu (3 ml) se při teplotě místnosti přidá jodmethan (0,08 ml) . Po 3 hodinách se přidá voda a směs se extrahuje dichlormethanem (3 x) . Spojené extrakty se promyjí vodou (2 x) a roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOJ a odpaří se za sníženého tlaku. Přidá se dichlormethan a směs se promyje roztokem chloridu sodného (2 x), vysuší se (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-(methylmerkaptothiokarbonyl)-8-azabicyklo- [3.2.1] oktan (0,187 g) .

K roztoku exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(methylmerkaptothiokarbonyl) -8-azabicyklo [3 , 2 , 1] oktanu (0,180 g) v dichlormethanu se při teplotě 0 °C v atmosféře dusíku přidá tetra(n-butyl)amoniumdihydrogentrifluorid (0,48 g) . Potom se přidá N-bromsukcinimid (0,38 g) . Po 10 minutách se směs ohřeje

AA	A A		v W	w * w

A	♦	A	A	A	A ·	•
A	A	A A	•	• <1	AAA	A
•	•	A	A	•	•	w
AAAA		A A	• * A	AAA	A ·	i

na teplotu místnosti. Po 2 hodinách se směs ochladí na 0 °C a nechá se stát přes víkend. Směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 8 hodin a pak se nechá stát přes noc. Směs se zředí dichlormethanem a přidají se roztoky hydrogenuhličitanu sodného a hydrogensiřičitanu sodného. Směs se extrahuje dichlormethanem a extrakty se vysuší (MgSO₄) a odpaří se za sníženého tlaku. Přidá se ethylacetát a směs se promyje vodou (2 x) . a roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂, diéthylether : hexan (80:20)] se získá exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan8-(fluorkarbonyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,10 g) , teploty tání 165 až 167 °C.

Příklad 48

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-(2,2-difluorethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

Směs 2,2-difluorethylbromidu (1,08 g) , uhličitanu draselného (1,38 g) , jodidu draselného (0,30 g) a exo-3-(5chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu (1,238 g) se míchá v ethanolu (10 ml) při teplotě 50 °C. Po 8- hodinách se směs nechá stát při teplotě místnosti po dobu 3 dnů. Potom se přidá 2,2-difluorethylbromid (1,08 g) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin. Pak se přidá

2,2-difluorethylbromid (1,08 g) a uhličitan draselný (1,38 g) a směs se,zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Potom se směs, ochladí na teplotu místnosti a přidá se voda. Směs se extrahuje dichlormethanem· (2 x) a spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO₄) a -odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂, dichlormethan : methanol (96:4)] se získá exo-3-(5-chlorpyr.id-3-yl)-endo-3kyan-8-(2,2-difluorethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,278 g), teploty tání 101 až 104 °C.

a· a· ·	• ♦ ·	a a aa
« a a «	• ·		• ·	a
á a «	•	•	a a	a
a á a a		a	a aa a	a
• a	a	•	a	t
«»*» ··	a a ·	a a *	a a	•

Příklad 49

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl) -endo-3 -kyan-8- (2 - f enyl ethyl 8 - azabicyklo [3,2,1] oktanu

Směs 2-fenylethylbromidu (0,222 g) , uhličitanu draselného (0,345 g) a exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo [3,2,1]oktanu (0,248 g) se v ethanolu (2 ml) zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 9 hodin. Přidá se

2- fenylethylbromid (0,1 g) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se voda. Směs se extrahuje dichlormethanem (2 x) a spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂, dichlořmethan : methanol (98:2)]” se získá exo-

3- (5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(2-fenylethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,08 g).

Příklad 50

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-hydroxypyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo [3,2,1]oktanu

Pyridiniumhydrochlorid (1,0 g) a exo-3-(5-methoxypyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,20 g) se spolu zahřívají na teplotu 150 °C po dobu 5 hodin. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti, přidá se voda a směs se « zalkalisuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (3 x). Vodná frakce se zneutralisuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem (3 x) .

_a Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se (MgSO₄) a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂., dichlor> methan : methanol (90:10) až (80:20)] se získá gumovitá látka, která vykrystaluje přidáním diethyletheru. Získá se tak exo-3*9 ···· «

«

-67O «»

Λ · * 9 9 • *· ♦ · 99

99

9999 99* *

(5-hydroxypyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,049 g), teploty tání 171 až 172 °C.

Příklad 51 _ ...— ·**—.·—>·

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyríd-3 -yl)-endo-3-kyan-8-benzyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

K roztoku lithiumdiisopropylamidu [připravenému přidáním n-BuLi (1,6 ml 2,5M roztoku v hexanu) k diisopropylaminu (0,4 g) v tetrahydrofuranu (3 ml)] se při teplotě -25 °C v atmosféře dusíku přidá exo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,5 g) v tetrahydrofuranu (3 ml). Po 15 minutách se směs ochladí na -78 °C a přidá se 3,5-dichlorpyridin (0,588 g) v tetrahydrofuranu (3 ml). Po 1. hodině· se směs nechá ohřát na teplotu' místnosti a pak se nechá stát přes noc. Přidá se voda a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (3 x) . Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a vodou, vysuší se (MgSOJ a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografii [SiO₂, dichlormethan : methanol (90:10)] se získá exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,249 g).

K míchanému roztoku exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu (2,6 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) se při teplotě ,0 °C přidá vinylchlorformiát (2,6 ml) v tetrahydrofuranu (5 ml). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti během 1 hodiny, načež se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a potom se nechá ochladit na teplotu místnosti. Po 20 hodinách se směs rozdělí mezi vodu a ethylacetát a organická vrstva se oddělí, promyje vodou a vysuší se (MgSOJ . Odpařením za sníženého tlaku se získá exo-3(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8 -(vinyloxykarbonvl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (2,0 g).

Exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(vinyloxykarbonyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (2,6 g) se rozpustí v methanolu ·· »·*«

-68·· ·· · * »··· · · * · 9 9 · ··♦ · · · ♦ · • ♦ « · · ······ • · · · · · · «·«* «« ··♦ ··· I* « (50 ml) a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (7 ml) . Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, načež se směs odpaří za sníženého tlaku a zalkalisuje se vodným, uhličitanem „ sodným.^ . Vzniklá směs se extrahuje— —ethylacetátem a odpaří se za sníženého tlaku, čímž vznikne hnědá pevná látka. Ta se potom promyje hexanem a získá se exo-3-(5-chlorpyrid-3- yl)-endo-3-kyan-θ-azabicyklo[3,2,1]oktan (1,2 g).

K benzylbromidu (0,079 g) a uhličitanu draselnému (0,12 g) se přidá exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo- [3.2.1] oktan (0,104 g) v ethanolu (5 ml) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs odpaří, za sníženého tlaku a rozdělí se mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí a odpaří se za. sníženého tlaku. Preparativní chromatografií v těňké vrstvě [SiO₂, dichlormethan : methanol (97:3)] se získá exo-3(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-benzyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,077 g) .

Příklad 52

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-(pentafluorfenylmethyl)-8-azabicyklo [3,2,1]oktanu

Směs exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo- [3.2.1] oktanu (0,248 g) , 2,3,4,5,6-pentafluorbenzylbromidu (0,313 g) , uhličitanu draselného (0,345 g) a ethanolu (2 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Potom se směs odpaří za sníženého tlaku a přidá se voda. Pak se směs extrahuje dichlormethanem (3 x) a spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se olej, který stáním vykrystaluje. Krystaly se promyjí malým objemem etheru a získá se exo-3-(5*· φφφφ chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(pentafluorfenylmethyl)-8-aza-

-69φφ ·· · » φφφφ ·· φ* * · φ φ φ φ · * φ φ · φ φ φ φ φ φ « φφ« * • φ φ φ φ φ φ

ΦΦ·Φ ·♦ φ*φ «φφ «φ φ bicyklo [3,2,1]oktan (0,258 g) , teploty tání 143 až 144 °C.

Tento příklad objasňuje přípravu draselné soli exo-3-(5chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(4-karboxylatobenzyl)-8-azabicyklo [3,2,1]oktanu » Směs exo-3-(5-c’nlorpyrid-3-yi)-endo-3-kyan-8-azabicyklo- [3,2,1]oktanu (0,248 g) , 4-brommethylbenzoové kyseliny (0,258 >1

g) , uhličitanu draselného (0,345 g) a ethanolu (2 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Potom se směs zředí ethanolem, přefiltruje se a filtrát se odpaří za #1

..... sníženého, tlaku a získá- se draselná sůl exo-3-{5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-(4-karboxylatobenzyl·)-8-azabicyklo [3,2,1]oktanu (0,292 g) .

Příklad 54

Tento příklad, objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3- / yl)-endo-3-kyan-8-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

Směs exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo- [3,2,1]oktanu (0,495 g) , 3-chlor-4-fluorbenzaldehydu (0,317 g) *

a kyseliny mravenčí (96%, 0,230 g) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Potom se směs ochladí na t · teplotu místnosti, zalkalisuje se zředěným hydroxidem sodným a extrahuje se dichlormethanem (2 x) . Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se (MqSOj a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂, dichlormethan : methanol “ (100:0) až (95:5)] se získá exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-

*« ··
• · ·	•	« · ·	•
• · · ♦		• · *· ·	•
« »	•	• «	•
«·*« ··	··*	··· «9	•

kyan-8-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,290 g), teploty tání 95 až 97 °C.

Příklad 55

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-(pyrid-2-ylmethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

Směs 2-pikolylchlorid-hydrochloridu (0,361 g) , uhličitanu draselného (0,828 g) a exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan8-azabicyklo[3,2,1]oktanu (0,495 g) se zahřívá v ethanolu (4 ml) k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Potom se směs ochladí ná teplotu místnosti a přidá se voda. Směs se extrahuje dichlormethanem (2 x) a spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂, dichlormethan : methanol (100:0) až (95:5)] se získá exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8(pyrid-2-ylmethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,447 g) , teploty tání 123 až 125 °C.

Příklad 56

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-((2-methylthiazol-4-yl)methyl)-8-azabicyklo- [3,2,1]oktanu w ' *

Směs 4-chlormethyl-2-methylthiazol-hydrochloridu (0,202 g) , uhličitanu draselného (0,483 g) a exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu (0,247 g) se zahřívá v ethanolu (2 ml) k varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Potom se přidá 4-chlormethyl-2-methylthiazol-hydrochlorid (0,40 g) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Směs se potom ochladí na teplotu místnosti a přidá se voda.' Směs se extrahuje dichlormethanem (2 x) a

-71• · · • · · · spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografíí [SiO₂, dichlormethan : methanol (99:1) až (95:5)] se získá exo3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-((2-methylthiazol-4-yl)methyl)-8-azabicyklo [3,2,1]oktan (0,269 g) , teploty tání 81 až 83 °C.

Příklad 57

Tento přiklaď objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-((3,5-dimethylisoxazol-4-yl)methyl)-8-azabicyklo [3,2,1]oktanu

Směs 4-chlormethyl-3,5-dimethylisox’az.olu (0,160 g) , uhličitanu draselného (0,345 g) , jodidu draselného (0,02 g) a exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo[3,2,1] oktanu (0,247 g) se zahřívá v ethanolu (2 ml) k varu pod zpětným chladičem po· dobu 3 hodin.· Potom se směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se voda. Směs se extrahuje dichlormethanem (2 x) a spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOJ a odpaří se za sníženého tlaku. Filtrací [SiO₂, dichlormethan : methanol (98:2)] se získá exo-3-(5chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-((3,5-dimethylisoxazol-4-yl)methyl)-8-azabicyklo [3,2,1]oktan (0,258 g), teploty tání 95 až

Příklad 58

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-(5-chlorthiofen-2-yl)-8-azabicyklo [3,2,1]oktanu

Směs 2-chlor-5-chlormethylthiofenu (0,367 g) , uhličitanu draselného (0,690 g) a exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8·· ·♦ * * · ·

-72• 99 «•«Φ ♦♦ «· «

C ·Φ·

• Φ ΦΦ · azabicyklo[3,2,1]oktanu (0,495 g) se zahřívá v ethanolu (2 ml) k varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Potom se přidá jodid draselný (0,02 g) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Potom sé směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se voda. Směs se extrahuje dichlormethanem (2 x) a spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku. Chromátografií [SiO₂, dichlormethan : methanol (100:0) až (96:4)] se získá exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(5-chlorthiofen2-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,37 g) , teploty tání 119 až 121 °C.

Příklad 59

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3.yl)-endo-3-kyan-8-((5-chlor-l,2,3-thiadiazol-4-yl)methyl)-8azabicyklo[3,2,1]oktanu

Směs 5-chlor-4-chlormethyl-l,2,3-thiadiazolu (0,187 g), uhličitanu draselného (0,345 g) a exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)endo-3-kyan-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu (0,248 g) se zahřívá v ethanolu (2 ml) k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se voda. Směs se extrahuje dichlormethanem (2 x) a spojené extrakty se promyjí roztokem, chloridu sodného, vysuší se (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografií '[SiO₂, dichlormethan : methanol*/100:0) až (98:2)] se získá exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)endo-3-kyan-8-((5-chlor-l,2,3-thiadiazol-4-yl)methyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,148 g).

Příklad 60

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-fluorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu »· ·♦·· • · · • · · • » · ·

···· ··

K bortrifluoridetherátu (1,5 ml) se při teplotě -10 až -15 °C přidá exo-3-(5-aminopyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo [3,2,1]oktan (0,40 g) v dichlormethanu (150 ml). Po několika minutách se přidá terč.butylnitrit (2 ml) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se nechá stát přes noc. Pevná sraženina se odebere a zahřeje se, čímž nastane rozklad. Zbytek se rozpustí v 2M kyselině chlorovodíkové, promyje se ethylacetátem, zalkalisuje se a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se vysuší (MgSOj , odpaří se za sníženého tlaku a chromatografují se [SiO₂, dichlormethan : methanol (90:10)1 a získá se exo-3-(5-fluorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo [3,2,1]oktan (0,089 g) .

Příklad 61

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-(pyrrol-l-yl)pyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

Ke směsi exo-3-((5-aminopyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-methyl8-azabicyklo[3,2,1]oktanu a kyseliny octové (13 ml) se přidá 2,5-dimethoxytetrahydrofuran (0,53 ml). Po 5 minutách se směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a potom se nechá ochladit na teplotu místnosti á nechá se stát přes noc. Přidá se ethylacetát a směs se extrahuje 2M kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Spojené extrakty se zalkalisují uhličitanem draselným a extrahují se ethylacetátem. Extrakty se vysuší (MgSOJ a odpaří se za sníženého tlaku a získá se exo3-(5-(pyrrol-l-yl)pyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo [3,2,1] oktan (0,105 g) .

Příklad 62

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-(1-ethoxyvinyl)pyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

-Ί400 φφ · Φ ·· ΦΦΦΦ • 0 0 0 ·· φφ 0 0·

0 0 · 0000 • · 0 > Φ · · 0·Φ·

0 0 «0 00

0000 «0 ··· 00000 φ

Κ míchané směsi exo-3-(5-jodpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu (0,817 g) a N,N-dimethylformamidu (30 ml) se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá (1-ethoxyvinyl) tri-n-butylcín. (0,82 ml). Potom se přidá- bis(trifenylfosfin)palladium(II)chlorid (0,65 g) a směs se zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 3 hodin. Potom se směs nechá ochladit na teplotu místnosti, přidá se voda a směs se extrahuje dichlormethanem (3 x) . Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOJ a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografií (SiO₂, dichlormethan : methanol (91:9)] a pak chromatografií [SiO₂, dichlormethan : methanol (98:2) až 92:8)] se získá exo-3-(5-(l-ethoxyvinyl)pyrid-3-yl)endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,22 g).

Příklad 63 · - ..... ’

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-acetylpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

K míchané směsi exo-3-(5-(l-ethoxyvinyl)pyrid-3-yl)-endo3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu (0,18 g) v acetonu (2 ml) se přidá 2M kyselina chlorovodíková (1 ml) . Po 3 hodinách se směs nechá stát přes noc. Směs se naleje do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem (3 x) . Spojené extrakty se vysuší (MgSOJ , odpaří se za sníženého tlaku a chromatografují se [SiO₂, dichlormethan : methanol (93:7)] a získá se exo-2-(5-acetylpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan (0,13 g) ·

Příklad 64

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-ethinylpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

0000

-7500 00 • 0 · 00 »0 0 ··

0 0 0 * 0 ·»

0 0 0 * «0 00« 0 0·» · 0 «0

0000 00 000 00000 0

Κ míchané směsi trimethylsilylacetylenu (0,22 ml), diethylaminu (1,13 ml), jodidu měďného (0,01 g) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (0,02 g). se při teplotě místnosti v ^atmosféře^, dusí ku,, přidává... po kapkách, exo-3-(5-jodpyrid-3-yl) --- endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,50 g) v tetrahydrofuranu (1 ml) . Po 3 hodinách se směs nechá stát při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a potom se odpaří za sníženého tlaku. Přidá se dichlormethan (10 ml) a pak tetrabutylamoniumfluorid (1,7 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Přidá se voda a směs se extrahuje dichlormethanem (2 x) . Spojené extrakty .se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOj , odpaří se za sníženého tlaku a chromatografují se [SiO₂, dichlormethan : methanol (95:5) až (90:10)] a získá se surový produkt. Chromatografií [SiO₂, dichlormethan' : methanol (92:8)], následovanou rozpuštěním produktu v dichlormethanu, promytím vodou (2 x) , roztokem chloridu sodného, vysušením (MgSOj a odpařením za sníženého tlaku se získá exo-3-(5ethinylpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,40 g).

Příklad 65

Tento příklad, objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-(l-hydroxy-l-kyan-2-fenylprop-2-yl)-8-azabicyklo [3,2,1]oktanu

K míchanému roztoku isopropylaminu (0,045 ml) a exo-3(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(2-fenyl-3-oxoprop-2-yl)-8azabicyklo [3,2,1] oktanu (0,20 g) v methanolu (2 ml) se přidá kyanoborohydrid sodný (0.033 g) . Potom se přidá methanolický chlorovodík, čímž se pH upraví na 5. Po 2 hodinách se směs nechá stát při teplotě místnosti po dobu 2 dnů a přidá se isopropylamin (0,045 ml) a kyanoborohydrid sodný (0,033 g) .

• ·

A

-Ί644 44 • *

4

4 •444 44

• 4

Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin, načež se přidá nasycený hydrogenuhličitan sodný a směs se extrahuje dichlormethanem (3 x) . Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší ^se^jMgSOJ _ a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografii [SiO₂, dichlormethan : methanol (100:0) až (90:10)]. se získá exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8(l-hydroxy-l-kyan-2-fenylprop-2-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,75 g), teploty tání 172 až 175 °C.

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-(2-(išopropylamino)-2-fenylprop-l-yl)-8-azabicyklo· [3,2,1]oktanu

K míchanému roztoku exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan8-(2-fenyl-3-hydroxyprop-2-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu (0,25 g) v dichlormethanu (5 ml) se při teplotě místnosti přidá triethylamin (0,1 ml) a methansulfonylchlorid (0,053 ml). Po 2 hodinách se přidá isopropylamin (0,65 ml). Po 2 hodinách se směs nechá stát přes noc při teplotě místnosti a potom se přidá dichlormethan. Směs se promyje vodou (2 x) a roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOj , odpaří se za sníženého tlaku a chromatografuje se [SiO₂, dichlormethan : methanol (98:2) až (95:5)] a získá se exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(2(isopropylamino)-2-fenylprop-l-yl)-8-azabicyklo [3,2,1]oktan (0,24 g) .

Příklad 67

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-kyanmethyl-8-azabicyklo[3,2,1] oktanu «I, *'** h

C ff

MWIiMM*)

-77rr i <, ťr u C ť«l C i tl t t c < <;I t

ČC<C1 to

C f.

V ·.. 1 · .· «, ’..

«· t • J < << «1 e

r. c) l:

», < ti c

Ke i g ; smě s i; fj»· exo - 31 ·( 5 - chl orpyr id - 3 - y 1) - endo-3- kya n-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu. (0,2_t g) . a uhličitanu-draselného (2,23 g)_r,v ethanolu^i-dQj ml), se^přidá -bromacetonitril }.(0,85_w-ml) ja>,směs , se .zahřívá-fck^var-u· pod zpěte-ným-rchl-adičem.,pc-^-dobuT,3_hodinPotomVse· směso'ch 1 adí jt nateplotu-j-místnosti ,· přefi 11rujese·»>(ce 1 it·)^ a promyje·,·;l;Sé« pečlivě·».,.dichlormethanem.Filtráty^se· jodpaří^yza sníženého _C;tlaku4_ta .chromatograf uj í se [Sipy, j dichlormethan,·: methanol^ (99.: 1)·. ]»a*překrystalu jí jse_e (ethylacetat-/hexan) <a_A.získá se'. exo-3;t (·5-.chlorpyrid-3 jylj^endo-3^kyanr 8-k-yanmethylr 8 j azabicyklo [3,2, lloktan^f ř·, 3 6yg) (teploty/tání 149) až 151 °C.^J .

tíh 131, 5 M -32,5 »C·. Příklad 68 .

, ' ř».-í * ap ^fO

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3____^1.)^βηάο_£3^^γ^ΠΓ:8·^(4---(β^ΘΧ^3^.οηγ-1·)-€·ϋΗ7·1-)7₃·8^·3·Ζ3Ηί;ογ^1θρ^]2““··

-[3’, 2,iJ.Gktanpjr» , _ _u· azap: .'yklc : ’ /2 1

k.i .

Ke směsi exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo [=3 ,2,1].oktanu. (0,5 uhličitanu draselného^. $,42 ...g) v tetrahydrofuranu* (-8;-mrl) -..se,···»;přidá-- ethyl-2.-brpmpropionát -.(.0..,,29 ml) 2 a ,_tsměs.u se zahřívá k^va-ru^-pod zpětným·; chladičem., po^dqbu < 24 ’ .hodin. Směsryse potom;ochladl·,-na^teplotu· místnosti;_Gpřefiltruje se;ii(celi-tj va.j-tprpmyj-e, se_7řpečlivě Adichlormethanem. _vFiltráty,.se odpaří ·; ,zau sníženého.; tlaku; a-(chromatografu.j í,- se -USiC^,; . d-ichlormethan».: methanol» (l-00:0)-až .(98,:2)] .a·, získávse exo-3.-:-(-5-chlor'£·'· '-.<·'<* -^s -^rt>pyrid-3-yl) -endo-3-kyan-8- (1- (ethoxykarbonyl·.)ethyl.) - 8-azabir cyklo[3,2,1]oktan (0,49 g) . . - --h.- ^pyr *' · . cykio (3,2, 1J *

Příklad- 69 *.. · — ··.··..- . xTento příklad .objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-(6-fluorpyrid-2-yl)-8-azabicyklo [3,2,1]oktanu příklad bbídtřiij,. 5Wp;v' ·»-χ^ ¹ ·<' i -*-Si.dó- · ’ f- p- ?:4 a í Luv-yxr^nyl - 3 · a c «

* • · · · • ·· • ♦ ·· • ··

Η9β 0« ·♦ *»9· » · · • · · ··» * • ♦ «* *

Směs 2,6-difluorpyridinu (0,37 ml), uhličitanu draselného (1,12 g) a exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo- [3,2,1]oktanu (1,0 g) se zahřívá v N-methylpyrrolidinonu (10 ml) na teplotu 140 °C po celkovou dobu 8 hodin. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti, naleje se do vody a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (3 x) . Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOj , odpaří se za sníženého tlaku a chromatografuj í se [SiO₂, hexan .· ethylacetát (90:10)]. Získá se exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(6fluorpyrid-2-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,796 g), teploty tání 131,5 až 132,5 °C.

Příklad 70

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-(5-chlorthiazol-2-yl)-8-azabicyklo [3,2,1]oktanu

Směs 2-brom-5-chlorthiazolu (2,4 g), uhličitanu draselného (1,67 g) a exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo- [3,2,1]oktanu (1,0 g) se zahřívá v N-methylpyrrolidinonu (10 ml) na teplotu 140 °C po celkovou dobu 10 hodin. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti, naleje se do vody a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (3 x) . Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOJ , odpaří se za sníženého tlaku a chromatografují se [SiO₂, hexan : ethylacetát (90:10)]. Rekrystalisací (hexan) se získá exo-3-(5-chlorpyrid3-yl)-endo-3-kyan-8-(5-chlorthiazol-2-yl)-8-azabicyklo [3,2,1]oktan (0,17 g), teploty tání 111 až 112 °C.

Příklad 71

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-pentafluorfenyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

Směs hexafluorbenzenu (0,93 ml), uhličitanů” dřaseífi^tfó' (1,12 g) a exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo- [3,2,1]oktanu (1,0 g) se zahřívá v N-methylpyrrolidinonu (10 ml) na teplotu 150 °C po dobu 5 hodin. Pak se přidá hexafluorbenzen (0,93 ml) a uhličitan draselný (1,12 g) a směs se zahřívá na teplotu 160 °C po dobu 7 hodin. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti, naleje se do vody a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (3 x) . Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOJ , odpaří se za sníženého tlaku a chromatografují se [SiO₂, hexan : ethylacetát (90:10)], přičemž se získá exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3kyan-8-pentafluorfenyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,55 g).

Příklad 72

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-kyan-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

K míchané směsi exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8azabicyklo[3,2,1]oktanu (1,0 g) a N,N-diisopropylethylaminu (0,85 ml) v tetrahydrofuranu (5 ml) se při teplotě místnosti přidává po kapkách tosylkyanid (0,88 ml). Po 6 hodinách se směs nechá stát při teplotě místnosti přes noc, naleje se do vody a extrahuje se ethylacetátem (3 x) . Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOJ , odpaří se za sníženého tlaku a chromatografují se [SiO₂, hexan : ethylacetát (90:10)]. Rekrystalisací (hexan/ethylacetát) se získá exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-kyan-8-azabicyklo- [3,2,l]oktan (0,20 g) , teploty tání 168 až 170 °C.

Příklad 73 yl)-endo-3-kyan-8-methoxy-8-azabicyklo [3,2,1]oktanu

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3-80K míchané suspensi

O-methylhydroxylamin-hydrochloridu • 9 99 • « « 9 • » « • · a · • · ·

099 9 ββ

9	• 99	9· 99
99	·· 9 9	9
*	9 9 9	•
•	• 9 999	9
•	9 9	9
• 9 9	9· * 9 9	9

(2,32 g) v isopropylalkoholu (2 5 ml) se přidá po kapkách

N,N-diisopropylethylamin (14,5 ml). Po 30 minutách se přidá po kapkách cyklohepta-2,6-dienon (3,0 g) v isopropylalkoholu (5 ml). Po 24 hodinách se přidá N,N-diisopropylethylamin (4,9 ml). Po 6 hodinách se směs nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Směs se odpaří za sníženého tlaku, přidá se diethylether a vzniklá směs se extrahuje 2M kyselinou chlorovodíkovou (3 x) . Spojené vodné frakce se . promyjí diethyletherem (3 x) , zneutralisují se hydroxidem sodným a extrahují se diethyletherem (3 x) . Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku. Destilací se získá 8-methoxy-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-on (0,86 g) .

K míchané suspensi terč.butoxidu draselného (2,17 g) v

1,2-dimethoxyethanu (10 ml) se přidává tosylmethylisokyanid (2,52 g) takovou rychlostí, aby se teplota udržovala pod 10 °C. Po 45 minutách se po kapkách přidá 8-methoxy-8-azabicyklo- [3.2.1] oktan (1,0 g) v dimethoxyethanu (10 ml). Po 30 minutách se směs nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 4 hodinách se směs nechá nechá stát při teplotě místnosti přes noc a potom se přidá voda. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (3 x) a spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂, hexan : ethylacetát (90:10)] se získá exo-3-kyan-8methoxy-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,40 g).

K míchanému roztoku exo-3-kyan-8-methoxy-8-azabicyklo- [3.2.1] oktanu (0,40 g) a 3,5-dichlorpyridínu (0,358 g) v tetrahydrofuranu (5 ml) se při teplotě 0 °C přidává po kapkách lithiumbis(trimethylsilyl)amid (2,42 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu) . Po 1 hodině se směs nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 5 hodinách se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x). Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgS0₄) a odpaří se za sníženého

99 » 9 9 9

9 9

• · » μ»· ·· ♦· · ·· • · · *· • · · · ···· • · ··

Μβ ···· tlaku. Preparativní chromatografií v tenké vrstvě [SiO₂, ethylacetát] se získá exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo~3-kyan-8methoxy-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,192 g) , teploty tání 107,5 až 108,5 °C.

Příklad 74

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3 yl)-endo-3-kyan-8-(2-(ethoxykarbonyl)ethyl)-8-azabicyklo- [3,2,1]oktanu

K exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo- [3,2,1]oktanu (0,75 g) a ethylakrylátu (2,0 g) v tetrahydrofuranu se přidá hydrid sodný (0,095 g 80% disperse v oleji). Směs se zahřívá k varu pod- zpětným chladičem po dobu 8 hodin a potom se nechá ochladit na teplotu místnosti, přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem (2 x) . Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografií (SiO₂, chloroform' : methanol (95:5)] a další chromatografií [SiO₂, ethylacetát .· dichlormethan (80:20)] se získá exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo3-kyan-8-(2-(ethoxykarbonyl)ethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan.

Příklad 75

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-(2-karboxyethyl)-8-azabicyklo [3,2,1]oktanu

K míchanému roztoku exo-3.-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan8-(2-(ethoxykarbonyl)ethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu (0,41 g) v ethanolu (8 ml) se při teplotě místnosti přidá 3M hydroxid sodný (4 ml) . Po 24 hodinách se směs zalkalisuje na pH 9 a odpaří se za sníženého tlaku. Produkt se azotropně destiluje se směsí methanolu a toluenu a chromatografuje se [SiO₂, dichlor-82·····„ • ·· ··· · · · · · methan : methanol (75:25)] a získá se exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-(2-karboxyethyI)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,21 g) , teploty tání 180 až 181 °C.

Příklad 76

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl) -endo-3-kyan-8- (0,0-diethylfosfonome.thyl) -8-azabicyklo- [3,2,1]oktanu .X' *

Směs exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo [3,2,1]oktanu (0,20 g), O,O-diethylfosfonomethyltriflátu (0,245

g) a uhličitanu draselného (0,15 g) se zahřívá v tetrahydrofuranu (8 .ml) k varu pod zpětným chladičem. Po 3 hodinách se směs ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje se a odpaří se za sníženého tlaku. .Chromatografií [SiO₂, dichlormethan :

ji methanol (96:4)] a potom vysokotlakou kapalinovou .chromatografií [SiO₂, dichlormethan : methanol (96:4)] se získá exo-3(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(0,O-diethylfosfonomethyl)8-azabicyklo[3,2,1]oktan, teploty tání 69 až 70 °C.

Příklad 77

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-fosfonomethyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

K míchanému roztoku exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan8-(O·,O-diethylfosfonomethyl)-8-azabicyklo [3,2,1] oktanu (0,56 g) v dichlormethanu (30 ml) se při teplotě 0 °C přidává po kapkách trimethylsilylbromid (1,5 ml). Po 3 0 minutách se směs nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 7 hodinách se přidá trimethylsilylbromid (0,8 ml), po 23 hodinách se přidá další

- trimethylsilylbromid (0,5 ml) a po 18 hodinách další trimethylsilylbromid (0,5 ml). Po 24 hodinách se směs odpaří za

-83sníženého tlaku, přidá se voda a směs se přefiltruje. Po 10 minutách se filtrát azeotropně destiluje se směsí methanolu a toluenu a získá se exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-fosfonomethyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,49 g) , teploty taní 242 až 245 °C.

Příklad 78

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-(2-kyanethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

K exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo- [3,2,1]oktanu (0,40 g) a uhličitanu draselnému (0,45 g) v ethanolu (10 ml) se přidá 3-brompropionitril (0,174 ml) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Potom se přidá 3-brompropionitril (0,13 ml) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a potom se nechá ochladit na teplotu místnosti. Přidá se voda a směs se extrahuje dichlormethanem (3 x) . Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂, dichlormethan : methanol (100:0) až (98:2)] se získá exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-,8-(’2kyanethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,343 g) .

Příklad 79

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)·-endo-3-kyan-8- (1, l-dimethyl-2,2,2-trifluorethyl) -8-azabicyklo [3,2,1] oktanu

K suspensi exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo [3,2,1]oktan-hydroperchlorátu (3,42 g) v acetonu (30 ml) se přidají molekulová síta 0,4 nm (1,0 g) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Směs se potom nechá

-84C G C C c c h « S K ⁴¹ c « C

R-écc et’

oc	C 6	c ¢, °
cl	C	r tt! <i
c'	O , <	z G r ď C
C·.	c'	^c J·
C G	O 0 c	c c b

ochladit na teplotu místnosti a přefiltruje se. Získá se exo-3i· (5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8 -isopropylen-8-azabicykloíi 7¹ '- [3,2,1]oktanium-perchlorát (0,279 g) .

xwwrK»»suspenši «. exo - 3-,(5 -chlorpyrid-3_;yl )^endo-3 -kyan-^8 - iso-___T„_r^_rkpropylen-.8.-azabicyklo [3,2, lloktanium-perchlorátu (0,50./g) v • . / “ 1 · ^Ί · ř ’ tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá trimethyl{trifluormethyl)silan (5,2 ml 0,5M roztoku v tetrahydrofuranu). Přidá se fluorid česný (0,39 g) a směs se umístí do ultrazvukové lázně na dobu

2,5 hodiny. Směs se potom dá- do vody a vzniklá směs se

.. 4 r - · t j. V L « t O 4 * . I extrahuje dichlormethanem^.(3. x).. , Spojené extrakty^ se. promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a odpaří se- za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂, dichlormethan methanol (97:3)] a následnou preprativní chromatografií v tenké vrstvě [SiO₂,_ dichlormethan : methanol (98:2)] se získá, exo-3-(5chlořpyrid-’3-ylj -ěňdo-3-kyari-8- (1,1-dimethyř^2 -,-2-, 2-=·- tr i fluor-----1------—- ——ethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,02 g).

Příklad 80

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-(2,2,2-trii fluorethoxy)pyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azab±čyklo[ [3,2,1]-oktanu ·*- J -- X .. · i K roztoku 2,2,2-trifluorethanolu (2,3 ml) v N-methyl..pyrrolidinonu (20 ml) se v atmosféře dusíku přidá po částech

I sodík (0,46 g) . Přidá se tetrafenylfosfoniumbromid (0,05 g) a exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8-azabicyklo<, [3,2, 1] oktan (2,6,g).,a směs „.se zahřívá, na teplotu,.110 ®C po , dobu 18 hodin a na teplotu 14 0 °C po dobu 5 hodin. K roztoku ,h < 2,2,2-t.rif.luorethanolu (3, ml) v N-methylpyrrolidinonu ,(5 ml) se , ' · T ; r , 1 · . '· * - ·ψ· . T . - -W ,·, - / ί ,L. -» i přidá sodík (0,6 g) a vzniklá směs,se přidá po 30 minutách k ; * i · . i, - - * .».f.ί í reakční. směsi. Po hodinách , při teplotě 140 °C se směs, ochladí í! f* ' l.< ’ t i. , V ^Ί > · » j. « V ^r *. - . '· ·.;·* í^r ' ’ '

I ;* na teplotu, místnosti a přidá. _se , voda. Směs, se extrahuje ί diethyletherem. (2 x),.a, spojené extrakty se .„promyjí vodou,

-85»« β· · 6 * · · · • * · · · • · · ·· · ··· *· vysuší se (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku. Vzniklá směs se přefiltruje [SiO₂, dichlormethan : methanol (95:5)] a chromatografuje se [SiO₂, dichlormethan : methanol (95:5)] a získá se exo-3-(5-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrid-3-yl)-endo-3kyan-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,065 g, 80% čistý).

Příklad 81

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-(1-kyanethyl)-8-azabičyklo[3,2,1]oktanu

Směs exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo- [3,2,1]oktanu (0,50 g) , 2-brompropionitrilu (2 ml) a uhličitanu draselného (0,50 g) se zahřívá v ethanolu (5 ml) k varu pod zpětným chladičem. Po 24 hodinách se směs ochladí na teplotu místnosti, přidá se voda a směs se extrahuje dichlormethanem (3 x) . Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOj a- odpaří se za sníženého tlaku. Chromátografií [SiO₂, dichlormethan : methanol (100:0) až (98:2)], následnou chromatografií [SiO₂, ethylacetát : hexan (80:20)] a preperativní chromatografií [A1₂O₃, ethylacetát : hexan (40:60)] se získá exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(1kyanethyl)-8-azabicyklo [3,2,1]oktan (0,044 g, 80% čistý).

Příklad 82

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-fenylpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-(vinyloxykarbonyl)-8-azabicyklo [3,2,1]oktanu

K roztoku exo-3-(5-jodpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-methyl-8azabicyklo[3,2,1]oktanu (3,0 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) se při teplotě 0 °C přidá vinylchlorformiát (2,17 ml). Potom se směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 5- hodin a pak se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Přidá, se voda a

-86směs se extrahuje dichlormethanem (3 x) . Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOJ a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografii [SiO₂, dichlor'*niethan*· .-—methanol (98.-2) J^se .„získá exo-3- (5-jodpyrid-3-yl) -V k .

endo-3-kyan-8-(vinyloxykarbonyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (3,64 g)

K míchanému roztoku exo-3-(5-jodpyrid-3-yl)-endo-3-kyan8-(vinyloxykarbonyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu (0,50 g) v toluenu (2 ml) se přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,042 g) . K této směsi se přidá 2M roztok uhličitanu sodného (1,22 ml) a fenylboronová kyselina (0,16 g) v ethanolu (0,5 ml) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po 2 hodinách se směs ochladí na teplotu místnosti, přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x) . Spojené extrakty se promyjí roztokem ' chloridu' sodného, vysuší se (MgSOj a odpaří se za · sníženého tlaku. Chromatografii [SiO₂, ethylacetát : hexan (45:55)] se získá exo-3-(5-fenylpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(vinyloxykarbonyl) -8 -azabicyklo [3 , 2 , 1] oktan (0,33 g).

Příklad 83

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-fenylpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

K roztoku exo-3-(5-fenylpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(vinyloxykarbonyl) -8 -azabicyklo [3 , 2 , 1] oktanu (0,30 g) v methanolu (10 ml) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,5 ml) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po 5 hodinách se směs nechá stát při teplotě místnosti po dobu 4 dnů a potom se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Potom se směs nechá ochladit na teplotu místnosti, zalkalisuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se dichlormethanem (3 x) . Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a extrahují se 2M kyselinou chlorovodíkovou (2

-87• · · · · ···* ·· ··· ··· ··

x) . Kyselé extrakty se zalkalisují a znovu se extrahují dichlormethanem (3 x) . Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOJ a odpaří se za - -sníženého™tlaku. Získá_wt,se^.exox3.--(5;fenylpyrid-3.-yl)_r-endo2jÍ7 kyan-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,20 g).

Příklad 84

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-methylpyríd-3yl)-endo-3-kyan-8-(vinyloxykarbonyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

K míchané suspensi jodidu mědného (1,16 g) v diethyletheru (10 ml) se při teplotě 0 °C v atmosféře dusíku přidává po kapkách methyllithium (8,7 ml 1,4M roztoku v diethyletheru). Po '4’5 minutách se'přidá exo-3-(5-jodpyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(vinyloxykarbonyl) -8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,50 g) v diethyletheru (5 ml). Po 5 dnech při teplotě místnosti se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x) . Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO₄) a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografií [SiO₂, ethylacetát : hexan (60:40)] se získá exo-3-(5-methylpyrid-3-yl)-endo-3-kyan3-(vinyloxykarbonyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,085 g).

Příklad 85

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-chlorpyrid-3yl)-endo-3-kyan-8-(2-kyanprop-2-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

K míchanému roztoku exo-3-(5-chlorpyri.d-3-yl)-endo-3-kyan8-isopropylen-8-azabicyklo[3,2,1]oktanium-perchlorátu (0,50 g) v acetonitrilu (5 ml) se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá kyanid sodný (0,069 g) . , Po 4 hodinách se směs nechá stát při teplotě místnosti přes víkend, přidá se voda a směs se extrahuje dichlormethanem (3 x) . Spojené extrakty se *

-88promyjí roztokem chloridu sodného,

• ·	• Φ			* ·	•
« *	Φ *		•	• Φ	*
*	• ·		•	• · · ♦	«
•	« · ·			•	•
• ·«	• · « ·	·· ·	• *·	··	•

vysuší se (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se exo-3-(S-chlorpyrid-3-yl)-endo

3-kyan-8-(2-kyanprop-2-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,38 g,

90%, či stý)..,

Pxiklad 86

Tento příklad objasňuje přípravu exo-3-(5-(ethoxykarbonyl)pyrid-3-yl)-endo-3-kyan-8-(vinyloxykarbonyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu

K míchanému roztoku exo-3-(5-jodpyrid-3-yl)-endo-3-kyan8-methyl-8-azabicyklo [3,2,1]oktanu (0,50 g) v ethanolu (10 ml) se v atmosféře dusíku přidá uhličitan draselný (0,205 g) a bis (trifenylfosfin) palladium-(II) chlori-d- (0-,026- g) . Reakčni nádoba se potom propláchne oxidem uhelnatým, přidá se triethylamin (3 kapky) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem.. Po 3 hodinách se směs ochladí na teplotu místnosti, přidá se voda a roztok chloridu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x) . Spojené extrakty se vysuší (MgSOJ , odpaří se za sníženého tlaku a chromatografují se [SiO₂, ethylacetát .hexan (35:65)] a získá se exo-3-(5-(ethoxykarbonyl)pyrid-3-yl)endo-3-kyan-8-(vinyloxykarbonyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (0,29 g)

Potvrzení strukturní identity sloučenin připravených v příkladech 1 až 86 se získá ze spekter protonové magnetické resonance. Tyto výsledky jsou shrnuty v následující tabulce.

př.	NMR (270 MHz), v CDC1₃, pokud není uvedeno jinak
1	8,81 (1H, d) , 8,56 (1H, dd), 7,85 (1H, dt), 7,30 (1H, dd), 3,44 (2H, m), 2,45-2,15 (8H, m) a 2,33 (3H, s)

• · * ♦ · »4-·λλ ÉJLt—

2	8,80' (IH, d) , 8,55 (IH, dd) , 7,85 (IH, m) , 7,30 (IH, τη) , 4,55 (2H, dt), 3,4 (2H, m), 2,70 (2H, dt) a 2,4-2,1 (ΘΗ, m)
'“3”'	7709(2H7' tri) 7 6,75 -(ΙΗ,-m) —3; 31· -(2H·,·· m) , 2,4-2,1 (8H, .m) a 2,35 (3H, s)
4	8,80 (IH, d), 8,54 (IH, dd), 7,83 (IH, dt), 7,29 (IH, dd), 3,40 (2H, m), 2,4-2,0 (10H, m), 1,48 (2H, hex) a 0,91 (3H, s)
5	7,53 (2H, m), 7,4-7,2 (8H, m), 3,59 (2H, s), 3,36 (2H, m) a 2,5-2,15 (8H, m)
6	8,82 (IH, d), 8,58 (IH, dd), 7,86 (IH, dt), 7,4-7,2 (6H, m) , 3,59 (2H, s), 3,39 (2H, m) a 2,45-2,15 (8H, m)
7	8,80 (IH, d), 8,56 (IH, dd), 7,84 (IH, dt), 7,31 (IH, dd), 3,50 (2H, t) , 3,48 (2H/m), 3,36 (3H, sj,'2,61 (2Ή, t)· a 2,4-2,05 (8H, m)
8	8,61 (IH, m), 7,68 (2H, m), 7,20 (IH, m), 3,34 (2H, tn), 2,64 (2H, m) , 2,5-2,1 (6H, m) a 2,37 (3H, tn)
9	8,94 (IH, d), 8,59 (IH, t), 8,53 (IH, d), 3,35 (2H, m), 2,65-2,55 (2H, m), 2,4-2,1 (6H, m) a 2,36 (3H, m)
10	8,82 (IH, s), 8,54 (IH, s), 3,37 (2H, m) , 2,54 (2H, dd), 2,4-2,1 (6H, tn) a 2,35 (3H, s)
11	7,78 (IH, d), 7,55 (IH, d), 3,40 (2H, m), 2,70 (2H, m), 2,5-2,1 (6H, m) a 2,37 (3H, s)
12	8,49 (IH, d) , 7,95 (1H, d) , 3,34 (2H, tn) , 2,4-2,15 (8H, m) a 2,35 (3H, s)
13	8,81 (IH, d), 8,56 (IH, dd), 7,84 (IH, dt), 7,31 (IH, dd), 3,72 (3H, s), 3,50 (2H, m), 3,22 (2H, s), 2,5-2,3 (6H, m) a 2,2-2,1 (2H, m)
14	8,89 (IH, d), 8,60 (IH, dd), 7,87 (IH, dt), 7,35 (IH, dd), Α,Λ4_(.2Η ,_m),,„...4 ,5.0......(2H,....s.)..,. .3., 22... (3Η, s) a 2,6 -2,25 (9H,
m)

*

15	8,59 (1Η, d), 7,81 (1Η, dd}, 7,34 (1Η, d), 3,33 (2Η, m) , 2,4-2,15 (8Η, m) a 2,35 (3Η, s)
16	8,69 (1H, d) , 8,51 (1H, d) , 7,82 (1H, t) , 3,42 (2H, τη) , 274-270’(10H,-m) , 1, 5-172' (8H;-m)· a-o, 89 (3H, m)
17	8,70 (1H, d), 8,52 (1H, d) , 7,83 (1H, t) , 5,88 (1H, m) , 5,18 (2H, m), 3,42 (2H, m), 3,02 (2H, m) a 2,4-2,05 {8H, m)
18	8,70 (1H, d), 8,55 (1H, d), 7,80 (1H, t) , 3,50 (2H, m), 2,90 (2H, q), 2,5-2,2 (6H, m) a 2,10 (2H, m)
19	8,74 (1H, d), 8,61 (1H, d) , 8,00 (1H, t), 3,35 (1H, m), 2,4-2,15 (8H, m) a 2,33 (3H, s)
20	90,3 (1H, d) , 8,82 (1H, d) , 8,15 (1H, t) , 3,36 (1H, τη) , 2,4-2,2 (8H, a 2,35 (3H, s)
21	8,40 (1H, d) , 8,21 (ΪΗ, d) , 7,34 (1H, t) ,’ 4,’10 (2H,q)’, 3,31 (2H, m) , 2,4-2,15 (8H, m), 2,32 (3H, s) a 1,44 (3H, t)
22	8,70 (1H, d)., 8,50 (1H, d) , 7,80 (1H, t) , 3,70 (2H, m) , 2,65 (1H, m), 2,35 (2H, m), 2,25 (4H, m), 2,05 (2H, m) a 1,05 (6H, d)
23	7,47 (2H, s) , 3,32 (2H, m), 2,35-2,15 (ΘΗ, m) a 2,32 (3H, s)
24	8,39 (1H, d) , 7,51 (1H, d) , 7,40 (1H, dd) , 3,32 (2H, τη), 2,4-2,1 (8H, m) a 2,32 (3H, s)
25	8,61 (2H, m), 7,49 (2H, m), 3,33 (2H, m), 2,4-2,1 (8H, m) a 2,32 (3H, s)
26	8,69 (1H, d), 8,51 (1H, d), 7,81 (1H, t), 4,35 (1H, ddt) , 3,41 (2H, ra) , 3,00 (2H, dt) a 2,4-2,1 (8H, m)
27	8,59 (2H, m), 7,98 (1H, d), 7,72 (1H, d), 5,55 (1H, d), 4,36 (1H, m), 4,25 (1H, m), 2,7-2,2 (8H, m)
*28· 4η	(1H m),, ,^ 4,40 (1H, m), 2,65-2,1 (8H, m) a 2,15 (3H, s)

|« · ♦ ·

0 · 0 · 0 0 0 0 • ·· • · · 10 *

1« [v DMSO] 8,79 (1H, široký s),

8,70 (1H, d), 8,64 (1H, široký s), 8,61 (1H, d), 4,16

2,45-2,25 (4H, m) a 2,15-2,0 (2H, m), 2,7-2,6 (2H,m),

-91(2H, m)

m) a 1,54 ·· ·· • 0 0 « • « 0 • 0« • 0 «

0100 0*

8,67 (lH,~d) , 8,49' (lH,d)T7780’ (1H, t) , 3,79 (2H, m) ,

2,4-2,15 (6H, m), 2,0-1,9 (2H, m) a 1,09 (9H, s)

9,56 (1H,

7,55-7,3

s), 8,75 (1H, d), 8,55 (1H, d), 7,89 (1H, t), (5H, m), 3,60 (1H, m), 3,38 (1H, m) , 2,6-1,9 (8H, (3H, s)

8,72 (1H,	d),	8,53	(1H,	d),	7,89 (1H, t), 7,53 (2H,	m) ,
7,35-7,2	(3H,	m) ,	6,11	(1H,	dd), 5,29 (1H, d), 5,19	(1H,
d), 3,63	(1H,	m) ,	3,54	(1H,	m), 2,45-1,9 (8H, m) a	1,51
(3H, s)

d) ,

8,52 (1H, d), 7,82 (1H, t) , 7,54 (2H, m),

8,69 (1H,

7,4-7,25

d) , 3,31

8,60 (1H, d), , 3,40 (1H,

(3H, (1H,

m)·, 3,90 (1H, m) , 3,70 (1H,· d) , 3-,6-5 (1H,

m) , 2,5-2,0 (8H, m) a 1,49 (3H, m)

8,50 (1H, d),

m), 3,32 (1H,

7,71 (1H, t), 7,4-7,25 (5H,

m), 2,82 (1H, t) , 2,66 (1H, (3H, d) (8H, m) a 1,74 , 2,3-1,95

8,70 (1H,	d) ,	8,	54 (1H, d) ,	7,85	(1H, t),	7,50	(2H,	m) ,
7,4-7,25-	(3H,	m)	, 4,31 (1H,	d) ,	4,19 (1H,	d) ,	3,85	(1H,
m), 2,34	(1H,	m)	, 2,5-2,15	(8H,	m), 2,00	(3H,	s) a	1,56
(3H, s)

8,69 (1H, d), 8,52 (1H, d) , 7,85 (1H, t), 4,11 (2H, m),

3,65 (2H, hept), 2,55-2,1 (8H, m) a 1,30 (12H, d)

8,62 (1H, d), 8,52 (1H, d), 7,75 (1H, t), 4,26 (2H, m),

2,5-2,15 (8H, m) a 1,40 (9H, s)

8,71 (1H, d), 8,53 (1H, d) , 7,84 (1H, t), 7,4-7,2 (5H, m),

3,71 (1H, m), 3,49 (1H, q), 3,28 (1H, m), 2,4-2,05 (8H, m) a 1,30 (3H, d)

40	(1H, d), 8,00 (1H, d), 7,11 (1H, t), 3,76 (2H, široký s), 3,32 (2H, m), 2,4-2,1 (8H, m) a 2,32 (3H, s)
41	8,62 (1H, d) , 8,56 (1H, d), 8,22 (1H, t) , 7,46 (1H, široký m) , 2,4-272(8ΗΓπι) , ‘2',35 (3H, s) a 2,21 - (3H, s)
42	8,69 (1H, d), 8,54 (1H, d), 7,81 (1H, t), 7,55-7,35 (5H, m) , 4,38 (1H, s) , 3,94 (1H, m) , 3,29 (1H, m) a 2,6-2,1 (8H, m)
43	8,69 (1H, d), 8,55 (1H, d) , 7,81 (1H, t), 7,45-7,3 (5H, m), 6,91 (1H, m) , 5,70 (1H, m), 3,96 (1H, s), 3,60 (1H, m) , 3,35 (1H, m) , 2,5-2,2 .(6H, m) a 2,05-1,9 (2H, m)
44	8,77 (2H, m), 8,16 (1H, t), 3,32 (2H, m), 2,4-2,1 (8H, m) a 2,32 (3H, s)
45	. .. 9,02 (1H, d) , 8,83 (1H, m),”8,07 (1H, m)', 3,36 (2H, ' m) ’ a’ 2,4-2,06 (11H, m)
46	[v DMSO] 8,72 a 8,62 (1H, m), 8,58 (1H, m), 8,14 a 7,86 (1H, m), 5,39 (1H, m), 4,20 (1H, m), 2,7-2,0 (8H, m)
47	8,65 (1H, d), 8,58 (1H, d), 7,73 (1H, t), 4,51 (2H, m), 2,6-2,2 (8H, m)
48	8,69 (1H, d), 8,52 (1H, d), 7,81 (1H, t), 5,85 (1H, tt), 3,45 (1H, m), 2,71 (2H, dt) a 2,5-2,0 (SH, m)
49	8,69 (1H, d), 8,52 (1H, d), 7,82 (1H, t), 7,35-7,15 (5H, m), 3,45 (2H, m), 2,79 (2H, m) , 2,61 (2H, m) a 2,4-2,05 (8H, m)
50	8,39 (1H, m), 8,05 (1H, m), 7,59 (1H, m), 3,43 (2H, m) , 2,5-2,1 (8H, m) a 2,40 (3H, s)
51	8,70 (1H, d), 8,52 (1H, d), 7,83 (1H, t), 7,4-7,2 (5H, m), 3,57 (2H, s), 3,40 (2H, mj a 2,45-2,2 (8H, m)
52	8,63 (1H, d), 8,50 (1H, d), 7,77 (1H, t), 3,60 (2H, m),

• i < · <1: . <

t i; * < «-· licí, c <: *· c ttc flir· ti

53	8,71 (1H,^? d) ,^υ8·, 53 (1h/d) , 8,10 (1H, ’ t) , 7,90 (2H, m) , 7,39 ’(Vh, mj , 3,45 (2H, m)‘?3’,30 (2Hjm)’a 2,4-2,2 (8H, m)
54	8,69 (1H, d)', 8,53' (1H, d) , 7', 83 (1H, t) , 7,42 (1H, dd) , 7,22.J1H, m) , .7,09 (ÍH,' t )^375 0^( 2 Ηΐ; s)’7. 3 ,’36 (2H,_ m)'a\* 2,45-2,'15 ‘(8H?m·) ^\|jh' . ‘ ’’ . ' ’’'^J
55	8,71 (1H,' d) , 8,52~^T(2H, in}/ 7,86 ''(1H, tj', 7,69' (1H, ’ dt) ,' ' t· . 1 . '? . S > Ί C . ' ¹ ’ 7,54 (lH,..„.d) , .7,19 (1H, m) , 3,73 (2H, s) , 3,43 (2H,„ m) „a . . - · .· 1 U ’ ' * $r ť . . .» 2', 5-2,2 ’(8H, m) ¹ * . .
56	8,7.0 (1H„ d)/'8,52 (lH,. d)’, 7,85 JIH,.,.t) 7,00 (1Η,.8),_Λ h c % » Í - ^J' < f Λ !* -Ί _k f \|\| «..T « K 4* It ? ~ 1 „J 3,66 (2H, s) , 3,49 (2H, m) , 2’,70’ (3H_ř s) a' 2‘, 45-2,15 ’(8H, m)'⁴' ^iJ< ’’ ^J ' ^aL -
57	8,61’ ,’íÍH,' d) ,. 8,52. ΪΪΗ,. d}/ 7^78 (1H, ,t) , 3,33 (2H,.m),_. 3,29 ’(2H, š) , 2,5-2,1' (8H, · mý',^ 38 (3H-, sj ’ a 2,32 '(3H, s)
58	8,70 (1H, d) , 8,52 (1H, d) , 7,83 (ΪΗ, t), 6,74 (l’H, d) , 6,65 (1H, d) , 3,65 (2H, s) , 3,46, (2H, m) a 2,45-2,1 (8H, m; ' ' ⁷
59 . J _—	8,65 (lH, d)·, 8,50 (1H,' d)., ‘ 7,80 (1H, t) , 3,94 (2H, s) , 3,55 (2H, m) a 2,5-2/25 (8H, m)
60.	8,65 (1H, d), 8,41 (1H, d), 7,60 (1H, dt), 3,44 (2H, m), 2,4-2,15 (8H, m) a 2;35' (3H,‘sj ‘‘^ř
61	8,69 (2H, mj¹, .7,84 ,(1H,„ t).,.7.,10. (2H,...m)., . 6 ,,40 „(2H, ,m) , 3,34 (2H,· ni) / 2,4-2,15 ’^:(8H, m)' ^}a*2,33'^ř (3Ήj' s) ' -
62.,	8,79 (1H, ď) , 8,75' (ÍH, d/, 8,05 (1H, rň) ,... 4 „74. (LH,„ d).,.. . 4,31 (1H, d) , 3',94 (2H, q) , 3,4Ó (2H, m)-, 2, 5-2,2' (1ΪΗ, m) a 1,44 {3H, tj ^f ' ' ' ' '
63	9,09 (1H, d)„, 8,99 (1H, d) ,. 8,39 (1H, t)‘, ’ 3,37 (2H, m) , ' 2,69 (3H, s j', 2',4Š-2?15 ’(8H,' m) a 2/34 (3H) s) ’
64	8,76' '(1H, d)', '8,62 JIH,' d)., 7,94 (1H, m) , 3,34.J 2H, m) , _ 3,24' (1H, 's)ý 2',45-2/Í5 ^r(8H,⁷m?'a 2?35 (3H,'s)' ^ř- ' ·

'1- . . f ^J ' ' - j 'J. J í -v f ’ ·_η */ <+ * i¹ ř } '’ϊ-ί ιγι.ΐίίιΐίΐί,ιίΙιίί.Τ]:ΐ|ίΐ|ΐ|Γ|>ΐ|θ·ι·|^Β|Μΐ^^

65	Ί....... ^;--ΤΦ------♦------V 8,80 a 8,70 (1Η, m), 8,29 (1Η, m), 7,95 (1Η, τη), 7,71 (1Η, πι) , 7,56 (1Η, τη), 7,4-7,1 (3Η, τη), 5,65 a 5,29 (1Η, τη) , 4,91 a 4,75 (1Η, τη), 4,30 a 4,11 (1Η, τη), 3,30 (1Η, m) , 2,8-2,0 (8Η, m) a 1,73 a 1,62 (3Η, m)
66	8,61 (1Η, d), 8,52 (1H, d), 7,79 (1H, t), 7,5-7,15 (5H, m) , 3,01 (1H, m), 2,91 (1H, m) , 2,79 (1H, m), 2,39 (2Ή, ra) , 2,3-1,6 (12H, m), 1,09 (3H, d) a 0,91 (3H, d)
67	8,69 (1H, d), 8,52 (1H, d), 7,81 (1H, t), 3,55 (2H, m), 3,35 (2H, s) a 2,5-2,1 (8H, m)
68	8,69 (1H, d), 8,52 (lH,d), 7,81 (1H, t), 4,20 (2H, m), 3,61 (1H, m) , 3,49 (1H, m) , 3,-23 (1H, q) , 2,45-2,0 (8H, m), 1,31 (3H, d) a 1,29 (3H, t)
69	8,50 (1H, d), 8,35 (1H, d), 7,7-7,5 (2H, m), 6,40 (2H, dd) , 6,25 (1H, dd), 4,70 (2H, m), 2,6-2,5 (2H, m) , 2,45-2,20 (6H, m)
70	8,51 (1H, d), 8,49. (1H, d) , 7,70 (1H, t) , 4,45 (2H, m) , 2,6-2,5 (4H, m) a 2,4-2,2 (4H, m)
71	8,70 (1H, d), 8,55 (1H, d), 7,85 (1H, t), 4,25 (2Ή, m) a 2,6-2,2 (8H, m)
72	8,29 (1H, d), 8,10 (1H, d), 7,90 (1H, m), 4,15 (2H, m), 2,6-2,25 (8H, m)
73	8,75, 8,65 a 8,50 (1H, m) , 7,90 a 7,80 (1H, τη) , 3,80 a 3,70 (2H, m), 3,6 a 3,5 (3H, m) a 2,7-1,8 (8H, ra)
74	8,65 (1H, d), 8,51 (1H, d), 7,80 (1H, t), 4,16 (2H, q),
	3,41 (2H, m), 2,69 (2H, t) , 2,48 (2H, t) , 2,4-2,05 (8H, m) a 1,27 (3H, t)
75	8,76 (1H, m), 8,52 (1H, m), 7,98 (1H, m), 3,85 (2H, m), 3,01 (2H, t), 2,8-2,2 (10H, m)
76	8,64 (1H, d), 8,51 (1H, d), 7,80 (1H, t), 4,18 (4H, m), 3,60 (2H, ra), 2,78 (2H, d), 2,45-2,05 (8H, m) a 1,36 (6H, m)

7 7	[v DMSO] 8,89 (1H, d), 8,62 (1H, d) , 8,29 (1H, t) , 4,50 (2H, m), 3,48 (2H, d), a 2,85-2,45 (8H, m)
78	8,69 (1H, d), 8,51 (1H, d) , 7,80 (1H, t), 3,46 (2H, m), 2,64 (2H, m) , 2,51 (2H, m) a 2,45-2,0 (8H, m)
79	9,65 (1H, d) , 8,51 (1H, d), 7,79 (1H, t), 3,91 (2H, m), 2,45-2,2 (8H, m) a 1,28 (6H, s)
80	8,55 (1H, d), 8,3 (1H, d) , 7,45 (1H, t), 3,35 (2H, m), 2,4-2,1 (8H, m) a 2,3 (3H, s)
81	8,69 (1H, d) , 8,52 (1H, d), 7,81 (1H, t), 3,85 (1H, m) , 3,60 (1H, m) , 3,50 (1H, q), 2,5-2,1 (8H, m) a.1,51 (3H, d)
82	8,81 (1H, d), 8,71 (1H, d), 7,92 (1H, t), 7,6-7,35 (5H, m), 7,25 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,61 (2H, m), 4,49 (1H, dd) a 2,55-2,15 (8H, m)
83	8,79 (2H, m), 7,99 (1H, t), 7,6-7,35 (5H, m), 3,75 (2H, m) , 2,55-2,2 (6H, m) a 2,05-1,85 (2H, m)
84	8,55 (1H, m), 8,40 (1H, m) , 7,55 (1H, m), 7,23 (1H, dd) , 4,80 (1H, dd), 4,59 (1H, m), 4,49 (1H, dd), 2,6-2,1 (8H, m) a 2,39 (3H,. s)
85	8,64 (1H, d), 8,52 (1H, d), 7,70 (1H, t), 3,91 (1H, m), 2,55-7,15 (8H, m) a 1,52 (6H, s)
86	9,19 (1H, d), 8,90 (1H, d), 8,31 (1H, t), 7,24 (1H, dd), 4,82 (1H, dd), 4,63 (2H, m), 4,51 (1H, dd), 4,44 (2H, q) , 2,6-2,2 (8H, m) a 1,43 (3H, t)

Příklad 87

Tento příklad popisuje složení emulgovatelného koncentrátu, který lze snadno převést zředěním vodou na kapalný přípravek vhodný pro účely postřikování. Tento koncentrát má

- následující složení:

«V · » » ♦ · « • « · » · · · • ♦ · ···· H % hmotnostní

25.5

2.5

2,5

*·		♦
9	•	«	•
♦		B
•	•		»
·» ·	• »·		• Φ

sloučenina č. 1

SYNPERONIC NP13 ’** - . II IH . lil·· nifcl· dodecylbenzensulfonát vápenatý

AROMASOL H

Příklad 88

Tento příklad popisuje složení emulgovatelného koncentrátu, který lze snadno převést zředěním vodou na kapalný přípravek vhodný pro účely postřikování. Tento koncentrát má následující složení:

% hmotnostní sloučenina č. 5 50 ........

SYNPERONIC NP13 dodecylbenzensulfonát vápenatý

AROMASOL H

Příklad 89

Tento příklad popisuje složení emulgovatelného koncentrátu, který lze snadno převést zředěním vodou na kapalný přípravek vhodný pro. účely postřikování. Tento koncentrát má následující složení:

sloučenina č. 9

SYNPERONIC ΟΡΙΟ % hmotnostní dodecylbenzensulfonát vápenatý 2

AROMASOL H ¹ ’ IT! IM.

44	11
• ·	4	•	•
•	•	•
4	•	• 9
•	4 4

···» ·♦ ·

•	w v 4	4
4	•	•
4	4« ·	4
	4	•
•	• v	4

Příklad 90

Tento příklad popisuje složení smáčitelného prášku, který ••^lze-^snadno^převést, zř.eděním^yodou^na^ kapalný přípravek vhodný pro účely postřikování. Tento smáčitelný prášek má následující složení:

% hmotnostní sloučenina č. 13 25 oxid křemičitý 25 lignosulfonát sodný 5 laurylsulfát sodný 2 kaolinit 43

Příklad 91

Tento příklad popisuje složení smáčitelného prášku, který lze snadno převést zředěním vodou na kapalný přípravek vhodný pro účely postřikování. Tento smáčitelný prášek má následující složení:

% hmotnostní sloučenina č. 17 1 lignosulfonát sodný 5 laurylsulfát sodný .2 kaolinit 92

Příklad 92

Tento příkladpopisuje složení smáčitelného prášku, který lze snadno převést zředěním vodou na kapalný přípravek-vhodný pro ^ú.čelvh.po.stř i kován í .

Tento smáčitelný prášek má následující wewjn w4iw 1114 ξπ ·ιι»ιιΐ lín, ι,ί) MiTriinw IIMIH.ranil <· r miiiiii^iimr·· I wrWlmínili | jij ii.irjii.1ii iifn I složení:

% hmotnostní

-98sloučenina č. 21 oxid křemičitý

-r—14. IIWM *1·ιι·«ι··ι«Ι I1IIBRIIIW·! iMiimfeMk·! I , _r lignosulfonát vápenatý

1aury1sulfát sodný kaolinit

Příklad 93

Tento příklad popisuje popraš, který může být aplikován přímo na rostliny nebo další povrchy a obsahuje 1 % hmotnostní sloučeniny č. 25 a 99 % hmotnostních talku.

Příklad 94 ..........

Tento příklad popisuje koncentrovaný kapalný přípravek vhodný po smíšení, s parafinickými ředidly pro aplikaci

technikami ultranízkého objemu.
	% hmotnostní
sloučenina č. 29	90
SOLVESSO 200	10

Příklad 95

Tento příklad popisuje koncentrovaný kapalný přípravek vhodný po smíšení s parafinickými ředidly pro aplikaci technikami ultranízkého objemu.

% hmotnostní sloučenina č. 33 25

SOLVESSO«2O.O.

• · • · « ·

-99Příklad 96

Tento příklad popisuje koncentrovaný kapalný přípravek vhodný po smíšení s parafinickými ředidly pro aplikaci l-V· » ·^ν· — 4 ' 'jm* *ÉN N- -i— -M-w --1--- technikami ultranízkého objemu.

% hmotnostní sloučenina č. 37

SOLVESSO 200

	Příklad 97
f	Tento příklad popisuje kapalný přípravek vhodný pro aplikaci (nezředěný) technikami ultranízkého objemu.

sloučenina č. 41 olej z bavlníkových semen

SOLVESSO 200 % hmotnostní

Příklad 98

Tento příklad popisuje suspensní koncentrát ve formě kapslí, který lze snadno převést zředěním vodou na formu přípravku vhodného pro použití jako vodný postřik.

% hmotnostní sloučenina č. 4510 alkylbenzenové rozpouštědlo (např, AROMASOL H)5 t

toluendiisokyanát3 ethylendiamin polyvinylalkohol bentonit .... .1.5 ... .....

polysacharid (např. KELTROL)’,

0,1 ·

« · * voda

76,4

Tento příklad popisuje suspensní koncentrát ve formě kapsli, který lze snadno prevest zredemm vodou na formu přípravku vhodného pro použití jako vodný postřik.

% hmotnostní

-100Příklad 99 sloučenina č. 491 alkylbenzenové rozpouštědlo (např. AROMASOL H)10 •1' toluendiisokyanat3 ethylendiamin2 polyvinylalkohol2 bentonit1,5 polysacharid (napr. KELTROL)0,1 voda80,4

Příklad 100

Granulovaný přípravek vhodný pro použití.

% hmotnostní

sloučenina č. 4'	0,5
SOLVESSO 200	0,2
nonylfenolethoxylát (např. Synperonic NP8)	0,1
granulovaný uhličitan vápenatý (0,3 až 0,7 mm)	99,2

Příklad 101

Vodný suspensní koncentrát:

-101....... ; i * • · · · i . ··. · ···· · ϊ · « % hmotnostní sloučenina č. 85 kaolinit15 lignosulfonát sodný3 nonvlfenolethoxylat (např. Synperonic NP8)1,5 propylenglykol10 bentonit2 polysacharid (např. Keltrol)0,1 baktericid (např. Proxel (registrovaná ochodní0,1 i* známka) voda63,3

Příklad 102

Popraš (D.P.) vhodný pro použití, připravený z koncentrátu· koncentrát:

% hmotnostní sloučenina Č. 12 oxid křemičitý uhličitan hořečnatý

Příklad popraše obsahujícího 1 % účinné látky:

výše uvedený koncentrát 10 i

talek 90

Příklad 103

Tento příklad popisuje přípravek vhodný pro použití ve formě_Mgr.anulí.·.., ................_}.......... ..... .... . _ . ...............................................

• · v

-102sloučenina č. 16

Synperonic NP8 lun líni· —WM0WII· i.jíiiu . rifWh- -Mdkft·- -|» n i granule pemzy (20/40 BS mesh)

Příklad 104

Tento příklad popisuje dispergovatelných granulí:

sloučenina č. 20 oxid křemičitý lignosulfát sodný.......

dioktylsulfosukcinát sodný octan sodný montmorillonit prášek a· · · • · · • · ·*· • · · · · % hmotnostní přípravek ve formě vodou % hmotnostní

.....................10

Příklad 105

Tento příklad objasňuje insekticidní vlastnosti sloučenin obecného vzorce I. Účinnost sloučenin obecného vzorce I se stanoví za použití různých škůdců. Pokud není jinak uvedeno, ošetří se tito škůdci kapalným prostředkem obsahujícím 500 ppm dané sloučeniny hmotnostně. Prostředky se připraví rozpuštěním sloučeniny ve směsi acetonu a ethanolu (50:50) a zředěním těchto roztoků vodou obsahující 0,05 % hmotnostních smáčecího činidla prodávaného pod- obchodní značkou SYNPERONIC NP8, až kapalný prostředek obsahuje požadovanou-koncentraci sloučeniny. SYNPERONIC je registrovaná obchodní známka,

,....... Testovací postup, volený s ohledem na každého, §kůdce de_v podstatě stejný a spočívá v nanesení určitého počtu škůdců do φ

«· · * »«·· hostitelská

-103• · 4 ·* « * « «· prostředí, kterým je obvykle substrát, rostlina nebo potrava, kterou se škůdci živí, a ošetřením jak tohoto prostředí tak škůdců těmito prostředky.

Mortalita škůdců se vyhodnotí .obvykle v rozmezí „od..dvou do., pěti dnů po ošetření ._u_

Výsledky testů proti mšici broskvoňové (Myzus persicae) j sou uvedeny tabulce 11.

Výsledky mortalitu (skoré) označovanou jako A, B nebo C, kde C znamená méně než 40% mortalitu, B znamená 40 až 79¾ mortalitu a A znamená 80 až 100% mortalitu. Znaménko znamená, že buď sloučenina nebyla testována nebo že se nedosáhlo žádného významného výsledku. V tomto testu byly listy čínského zelí zamořeny mšicemi, zamořené listy byly postříkány testovaným prostředkem a'mortalita byla vyhodnocena po třech dnech.

Informace ohledně druhu škůdců, prostředí nebo potravy a typu’ a trvání testu jsou uvedeny v tabulce III; Druhy škůdců jsou označeny písmenovými kódy.

Tabulka II

sl. č.	skóre	sl. č.	skóre	sl. č.	skóre	sl. č.	skóre
1	A	2	A	3	A	4	A
5	A	6	C	7	C	8	A
9	A	10	A	11	A	12	A
13	B .	14	A	15	A	16	C
17	C	18	A	19	C	20	C
21	A	22	A	23	A	24	A .
2 5	A	26	B	27	A	28	C
29	B	30	A	31	C	32	A
33	A	34	A	35	A	36	A
37	A	38	A	39	C	40	A
41™	A	42	^J.....A .....	......43.......	A........	44	^_A^r

-104M

45	C	46	A	47	A	48	A
49	A	50	A	51	A	52	C
53	A	54	A	55	A	56	A
57	A	58	C	59	A	60	A
61	A	62	A	63	C	64	A
65	C	66	C	67	A	68	A
69	A	70	A	71	A	72	A
73	C	74	A	75	A	76	A
77	A	78	A	79	A	80	A
81	A	82	A	83	A	84	A
85	A	86	A	87	A	88	A
89	C	90	A	91	A	92	A
93	A	94	C	95	A	96	A
97	C	98	A	9 9	A	100	A
101	A	102	A	103	A	104	A
105	B	106	A	107	A	108	A
109	A	110	A	111	A	112	B
113	A	114	A	115	A	116	A
117	A	118	A	119	A	120	A
121	A	122	A	123	A	124	A
125	A	126	C	127	-	128	A
129	A	130	A	131	A	132	A
133	A	134	A	135	A	136	C
137	C	138	A	139	A	140	A
141	A	142	A	143	A	144	A
145	A	146	A	147	A	148	B
¹⁴⁹	A	150	A	151	. A.	„15 2 _ „	A.

153	A	154	B	155	A	156	A

· • · * · *·« ·*· · · *

-105-

157	C	158	A	159	A	160	A
161	A	162	C	163	C	164	A
165	A	166	A	167	A	168	A
169	A	170	B	171	A	172	A
173	A	174	A.	175	A	176	A
177	A	178	A	179	A	180	A
181	A	182	A	183	A	184	A
185	A	186	A	187	C	188	A
189	A	190	-	191	A	192	A.
193	A	194	A	195	A	196	A
197	A	198	A	199	A	200	A
201	A	202	A	2 03	A	204	A
205	A	206	A	207	A	208	A
209	A	210	A	211	A	212	A
213	A	214	A	215	A	216	-
217	A	218	A	219	-	220	A
221	A	222	C	223	C	224	-
225	A	226	-	227	A	228	A
229	A	230	A	231	A	232	A
233	A	234	A	235	A	236	A
237	A	238	A	239	A	240	A
241	A	242	A	243	A	245	A
246	A	247	A	248	A	249	A
250	A	251	A	252	A	.253	A
254	A	255	A	256	A	257	A
258	A	259	A	260	A	261	A·
.· ²⁶²-....	. A	263	A	264	A	„2 65	A

266	A	267	A	268	A	269	A

-106• *

270	A	271	A	272	-------- »m A	273	A
274	A	275	A	276	A	277	A
278	A	279	A	280	A	281	A
282	A	283	A	284	A	285	A
286	a	287	A	288	A	289	A
290	A	291	-	292	A	293	A
294	A	295	-	296	A	297	A
298	A	299	A	300	A	301	A
302	A	303	-	304	A	305	-
306	-	307	-	308	-	309	A
310	A	311	A	312	A	313	A
314	A	315	A	316	A	317	A
318	A	319	A	320	A	321	A

V testech na larvy škůdce tabáku (Heliothis virescens) byly následující -sloučeniny vyhodnoceny písmeny A nebo B: sloučeniny 2, 8, 14, 18, 23, 66, 72, 95, 99, 102, 104, 120, 131, 156, 169, 170, 227, 229, 231, 234, 236, 243, 260, 262, 270, 274 a 312.

V testech na kořenové nematody (Meloidogyme incognita) byly následující sloučeniny vyhodnoceny písmeny A nebo B: sloučeniny 36, 55, 71, 77, 94, 99, 120, 160, 207, 233, 237,

238, 253, 257, 271, 312, 317' a 318.'

V testech na svilušku' snovací (Tetranychus urticae) byly následující sloučeniny vyhodnoceny písmeny A nebo B: sloučeniny: 12, 13, 22, 23, 25, 34, 37, 39, 47, 53, 63, 64, 66, 87, 90, 99, 101, 106, 120, 135, 142, 186, 193 , 195, 199, 201,

207, 208,. 236, 237, 239, 245, 249, 280, 283, 310 až 321.

*V*t^stech’s^na™^škůdee*^.eabá^UT*w(-Bemes-i-a-ww· tabac i) mm. by ly, následujTcí sloučeniny obzvláště účinné:

• · « · · • * ·· · ···· ·♦

-107í

I .1 sloučeniny 33, 34, 36, 56,

90, 93, 99, 227 až 275.

IIÍWIIII

81,

-108-

OC· c· c	C- í r- c	CC	e ř/.· t· č	í C f e t c
c	i í ⁽ D(?	t	C 01
c € CCCC	c	č	OCJ C

PATENTOVÉ

Claims

1, kde R¹ znamená halogenem substituovanou pyridylovou skupinu.

”*5'' sloučenina podle nároku 1, 'kdé^R² znamená atom vodíku' nebo halogenalkylovou skupinu, halogenalkenylovou skupinu nebo halogenaralkylovou skupinu.

6. Sloučenina podle nároku 4, kde R² znamená halo- genalkyl ovou skupinu nebo halogenalkenylovou skupinu. 7. Sloučenina podle nároku 6, kde R² znamená fluor-

alkylovou skupinu, nebo fluoralkenylovou skupinu.

8. Sloučenina podle nároku 4, kde R¹ znamená 5-halogenpyrid-3-ylskupinu.

9. Sloučenina podle nároku 8, kde R² znamená fluorethyl, difluorethyl nebo trifluorethyl.

10. Insekticidní, akaricidní a nematocidní. prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje insekticidně, akaricidně nebo nematocidně účinné množství sloučeniny podle nároku 1.

11. Způsob hubení a regulace roztočů a nematodů na místě jejich výskytu, vyznačující se tím, že se tito škůdci nebo místo jejich výskytu ošetří účinným množstvím prostředku podle nároku 10.

12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že hubenými škůdci jsou hmyzí škůdci na rostoucích rostlinách.

f ' ........ΐΓ··:πΓΓΐ>π. ...Lnr-·..: .1111J .T......ΠΙΙΠΙΙΙΙΊΙΚυ...·:

i · * · · • :···::

.........

13. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R² neznamená atom vodíku, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II *« ·· « · · · • ·· • ·· • ·· (II) se sloučeninou obecného vzorce R³L, kde L znamená odstupující skupinu, v přítomnosti base.

14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že L znamená halogenid nebo triflát.

15. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VI

R²

CN (VI) se sloučeninou obecného vzorce R^al, kde Hal je halogenid, v přítomnosti base.

16. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VI * ........., 1.1.. .............. .....................................to.......i,.·.. i·..·».'»..·.!.. IH IIÍII lil.................... H

-112-

• «· ·»·· ♦ ♦ « * · ♦ • · Φ • ♦· · Φ • • · • ··· • · ·

vyznačuj ící (VI).

se tím že se nechá reagovat sloučenina vzorce VII se sloučeninou obecného

H kde L je odstupující (VII) skupina, v přítomnosti base.

17. Sloučenina obecného vzorce VI

R² (VI) ve kterém R² znamená atom vodíku nebo kyanoskupinu nebo skupinu vybranou ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, arylovou Ϊ skupinu, heteroarylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heteroa r yl-a-hkylo vou=*s-kupinu7^*-ad?k e nyl*o vou*skupi nu?*· a r al k e ny To vbu¹skupinu, alkinylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu,

SUBSTITUTE SHEET * * « « skupinu,

-112aalkansulfonylovou skupinu, alkanyloxykarbonylovou skupinu,

44·· • · · · • 4·

9 · ·· • 4· •«4«4« arensulfonylovou aralkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu, karbamoylovou„skupinu nebo dithiokarboxylovou skupinu, přičemž tyto skupiny obsahují od 1 do 15 atomů uhlíku a tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, acylovou skupinu od karboxylové kyseliny, karbamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxy- skupinu, alkendioxyskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogenalkylovou skupinu, alkylovou skupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, imidatoskupinu a fosfonatoskupinu, a její soli s kyselinami, kvarterní amoniové soli a od nich odvozené

N-oxidy, přičemž R² nemůže být methyl, 3-methylbutyl, hexyl, cyklohexylmethyl, benzyl, 4-chlorbenzyl, 4-methýlbenzyl,

1. Sloučenina obecného vzorce I ř

μ ί ιΐ * '·

Λ

·. *U _ ΊΛ :

*T T ve kterém

R¹ znamená skupinu obecného vzorce A kde každá ze skupin W, X, (A)

Y a Z znamená buď skupinu CR nebo ř

,i atom dusíku s tou výhradou, že ne více než dvě ze skupin W, X, Y a Z znamenají’ atom dusíku á-kde-každé R je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující atom· vodíku a atomy·‘halogenu’ a t, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydrazinoskupinů·,· a cýl a mi no skupiny ’ hydroxyskupinu;- alkylovou ¹ skupinu, 'hydroxyalkylovou skupinu', alkoxyskupinu, ha-logenalkýlovou skupinu, ' hálogehalkoxyskupiňy alkenylovou 'skupinu, ' álkényloxyskupinu, ‘ alkoxyalkeňylovoú skupinu, .alkinylovou skupinu, acylovou skupinu- ód 'karboxylové kyseliny, alkOxykarboňylovou skupinu, ' arylovou skupinu' a hetero.cyklické skupiny, přičemž tyto skupiny'obsahuj í až do^L 6 atomů uhlíku, a kde R² ·znamená atom vodíků'· nebo ' kyanoskupinu nebo skupinu vybranou- že skupiny ďahrnujďcí’ alkylovou· skupinu, ary1ovo heteroarylalkylovou skupinu, alkenylovou. skupinu, aralkenylovou • 4 • ♦ · · • · ··* * » · · '·· ·· * skupinu, skupinu, ' -109- · :: : ····· • · · · ·«·· ·· ♦·♦ skupinu, alkinylovou skupinu, alkoxykarbonylovou alkansulfonylovou skupinu, arensulfonylovou alkanoyloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo dithíokarboxylovou skupinu, přičemž tyto skupiny obsahují od 1 do 15 atomů uhlíku a přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituénty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, ’kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, acylovou skupinu od i karboxylové kyseliny, karbamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylendioxyskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogenalkylovou skupinu, alkylovou skupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, imidatoskupinu a fosfonatoskupinu', a její soli s kyselinami a kvarterní amoniové soli a od nich odvozené N-oxidy, přičemž je-li R² . benzyl, pak R¹t nemůže být fenyl.

2. Sloučenina podle nároku 1,. kde R¹ znamená halogenem substituovanou fenylovou' skupinu, pyridylovou skupinu nebo diazinylovou skupinu.

3. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ znamená popřípadě halogenem substituovanou fenylovou skupinu nebo popřípadě halogenem substituovanou pyridylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu a R² znamená atom vodíku . . . nebo..ýálkylovou, skupinu.. _sy_l._až__6__atomy uhlíku, \ alkenylovou | skupinu, alkinylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou

J . skupinu, pyridylmethylovou skupinu, thienylmethylovou skupinu, thiazolylmethylovou skupinu, které mohou být popřípadě substituovány jednou. nebo více alkylovými skupinami, alkoxyskupinami,. alkoxykarbonylovými skupinami, kyanoskupinami, popřípadě substituovanými alkansulfonylovými skupinami nebo i atomy ha-logenu,.. a její soli s kyselinami.

SUBSTITUTE SHEET

-110-

·· V T • · • · • « · • · * 9 • • · » • • * 9 Φ ··· • 9 • • · * • • ···» • » • ··· ··« ·* *

4. Sloučenina podle nároku

4-methoxybenzyl, 3,4-dichlorbenzyl, 3-trifluormethylbenzyl, 2-fenylethyl, 2-thienyl nebo trichlorethyl.