CS48892A3 - Combination of active compounds comprising sydnonimine and hirudin - Google Patents
Combination of active compounds comprising sydnonimine and hirudin Download PDFInfo
- Publication number
- CS48892A3 CS48892A3 CS92488A CS48892A CS48892A3 CS 48892 A3 CS48892 A3 CS 48892A3 CS 92488 A CS92488 A CS 92488A CS 48892 A CS48892 A CS 48892A CS 48892 A3 CS48892 A3 CS 48892A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hirudin
- alkyl
- sydnonimine
- group
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 title claims description 31
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 title claims description 21
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 title claims description 21
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 title claims description 21
- GSKDBLIBBOYOFU-UHFFFAOYSA-N oxadiazol-5-amine Chemical compound NC1=CN=NO1 GSKDBLIBBOYOFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 16
- -1 alkyl-X-alkyl Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- CQQZUNZROLXKHB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylthiomorpholine Chemical group CC1(C)CSCCN1 CQQZUNZROLXKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 claims 1
- 108010073652 desirudin Proteins 0.000 claims 1
- XYWBJDRHGNULKG-OUMQNGNKSA-N desirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 XYWBJDRHGNULKG-OUMQNGNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 6
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDGKUVSVPIIUCF-KNVOCYPGSA-N (2r,6s)-2,6-dimethylpiperidine Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1 SDGKUVSVPIIUCF-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTXKSRMJTWFIAK-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-imino-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-3-yl)amino]ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.OCCN[N+]1=CC(=N)O[N-]1 MTXKSRMJTWFIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNZVGNOUWBWMCI-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound CC1(C)CS(=O)(=O)CCN1 FNZVGNOUWBWMCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHPNJQCOQDGMR-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2-dimethylpiperidin-1-yl)-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)CCCCN1[N+]1=CC(=N)O[N-]1 CBHPNJQCOQDGMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBGKAGICVRDFQZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)-4-(2-phenylethyl)-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1CCCC(C)N1[N+]1=C(CCC=2C=CC=CC=2)C(=N)O[N-]1 KBGKAGICVRDFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBQXTJPVVQLOMD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)-4-(phenylsulfanylmethyl)-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1CCCC(C)N1[N+]1=C(CSC=2C=CC=CC=2)C(=N)O[N-]1 LBQXTJPVVQLOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCHZVIFYIDXRMJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,3-dimethyl-1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)CS(=O)(=O)CCN1[N+]1=CC(=N)O[N-]1 GCHZVIFYIDXRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNXDKERLXRKFSO-UHFFFAOYSA-N 3-(3,3-dimethyl-1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl)-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)CS(=O)CCN1[N+]1=CC(=N)O[N-]1 GNXDKERLXRKFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000237902 Hirudo medicinalis Species 0.000 description 1
- 101000993302 Hirudo medicinalis Hirudin variant-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000007656 barbituric acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960002877 dihydralazine Drugs 0.000 description 1
- VQKLRVZQQYVIJW-UHFFFAOYSA-N dihydralazine Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=C(NN)C2=C1 VQKLRVZQQYVIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- FIBJDTSHOUXTKV-BRHMIFOHSA-N lepirudin Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC2=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc2ccc(O)cc2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FIBJDTSHOUXTKV-BRHMIFOHSA-N 0.000 description 1
- 108010002230 lepirudin Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVAYHEPVYLJHTI-UHFFFAOYSA-N n'-tert-butyl-n'-(5-imino-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-3-yl)-n,n-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCN(C(C)(C)C)[N+]1=CC(=N)O[N-]1 KVAYHEPVYLJHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJOFNOYPUXKDDN-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-5-imino-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.[N-]1OC(=N)C=[N+]1NC1CCCCC1 HJOFNOYPUXKDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOIJVTGHEBAXFU-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-5-imino-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN[N+]1=CC(=N)O[N-]1 VOIJVTGHEBAXFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- DQDAYGNAKTZFIW-UHFFFAOYSA-N phenprocoumon Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC)C1=CC=CC=C1 DQDAYGNAKTZFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004923 phenprocoumon Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
- A61K38/58—Protease inhibitors from animals; from humans from leeches, e.g. hirudin, eglin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Λ£<. & rrečKA
?1δ©4 PRAHA ίΓ íi&Já 25
Kombinace účinných látek sestávající ze sydnoniminu a hiru-dinu
Oblast techniky Předložený vynález se týká kombinace účinných látek se-stávající ze sydnoniminu a hirudinu a její použití.
Dosavádní stav techniky
Sydnoniminy jsou sloučeniny, jejichž farmakologie jejiž dlouho známa /Chemie in unserer Zeit,13.ročník,strana51 /1984/, přičemž vedle vasodilatačních účinků jsou popsá-ny zejména antitrombotické účinky /J. Cardiovasc. Pharma -col. 1989,14 /Suppl. 11/,strana 129/. Sydnoniminy se mohoupoužívat jako prostředek profylaxe a pro léčení onemocněnísrdečního a krevního oběhu a jako takové se prodávají.
Hirudin je polypeptid,který se může izolovat z pijavkylékařské /Hirudo medicinalis /a je znám jako inhibitortrorabinu /Die Pharmazie 36.653 /1931//· V novější době semohou vyrobit dostatečná množství rekombinantního hirudinugenovými technologickými způsoby /MUnch. med. Síschr. 127 , 16 /1985//· Ale je znám i velký počet syntetických hirudi-nů.
Nyní bylo s překvapením nalezeno,že se antitrombotic-ké účinky sydnoniminu a hirudinu mohou navzájem zesílit.
Podstata vynálezu Předložený vynález se tedy týká kombinace účinnýchlátek, sestávající ze sydnoniminu a hirudinu. Pod pojmemSydnonimin se rozumí všechny farmakologicky účinné sydnon-iminy. Zejména jsou to sydnoniminy zahrnuté do následují -cích zveřejněných spisů: DE-OS-162O5O1 ; DE-OS - 1670127; -2- DE-OS-1695897; EP-A-23343; EE-A-59356; EP-A-76952;EP-A-210474; ΕΣ-Α-276710; EP-A- 312773; EP-A-324408; EP-A-346684;EP-a-346694; EP-A-367036; EP-A-406659; a EP-A-406661.
Výhodné sydnoniminy jsou ty,které odpovídají obecné-mu vzorci I
/1/ sole, přičemž fi zna nebo jejich farmakologicky snesitelnémená aminoskupinu vzorce
R2 znamená vodík, alkyl, cykloalkyl,arylalkyl,ayyl-X-al-kyl,alkoxyalkyl,alkylthioalkyl nebo alkenyl-thioalkyl; -3- 3 7
Ir znamená vodík nebo skupinu -COR ; R4 znamená alkyl , cykloalkyl, alkyl-X-alkyl,arylalkyl,hydro-xyalkyl;
c A R? znamená vodík nebo jeden z významů R ; R znamená vodík nebo methyl; TčJ znamená aryl, 1 nebo až 3 atomy halogenu a/nebo 1 až 3 alkylovými zbytky a/nebo 1 až 3 alkoxyzbytky a/ne bol nebo 2 nitroskupinami monosubstituovaný,di- substituovaný nebo trisubstituovaný arylový zby-o p tek nebo OR nebo má jeden z významů R ; X znamená NR4,RS02R8 , NC02alkyl,S/0/n, 0,CH2 nebo jednodu-chou vazbu; n je 0,1 nebo 2; R8 znamená alkyl, aryl,alkylaryl nebo dialkylaminoskupinu.
Alkylové zbytky a alkenylové zbytky mohou mít přímý ne-bo rozvětvený řetězec a mají s výhodou 1 až 6 atomů C,nejvý-hodněji 1 až 4 atomy C. To platí i tehdy ,když existují vespojení s jinými skupinami, například jako alkoxy,arylalky-lem. Příklady alkylových zbytků jsou methyl,ethyl,propyl ,isopropyl,butyl, sek. butyl a terč. butyl.
Cykloalkyl má s výhodou 5 až 7 atomů C a zejména zname-ná cyklopentyl a oyklohexyl.
Aryl má s výhodou 6 až 10 atomů G a nejvýhodněji zna -mená oí-naftyl nebo ^-naftyl nebo fenyl.
Arylalkyl je s výhodou benzyl a fenylethyl.
Aryl-X-alkyl je s výhodou fenoxymethyl nebo fenoxyethyl
Arylové zbytky znamenající R mohou být monosubstituované,disubstituované nebo trisubstituované, přičemž ale u trojná-sobné substituce mohou být přítomny maximálně 2 nitroskupiny -4- jako například 2-methyl-4,6-dinitrofenyl a 2-chlor-6-methyl 4-nitrofenyl.Jako substituenty halogeny pro arylové zbytky přichází například v úvahu atomy chloru nebo bromu. Z ary -γ lových zbytků znamenajících R‘ lze především jmenovat :me-thylfenyl / = tolyl/,nitrofenyl-a chlorofenyl, zejména pak 4-nitrofenyl a 4-chlorofenyl. Výhodné zbytky R1 jsou morfolinový zbytek, 3,3-díme-thylthiomorfolinový zbytek, cis-2,6-dimethylpiperidinovýzbytek a l,l-dioxo-3,3-dimethylthiomorfolinový zbytek. 2 z R znamená s výhodou vodík. R? znamená s výhodou vodík,ethoxykarbonyl,propionyl nebop-anisoyl.
Sydnoniminy ,které jsou nárokované, tvoří spolu s an-organickými nebo organickými kyselinami adiční sole s kyse-linami. Vhodné kyseliny jsou například chlorovodík, bromo-vodík,naftalendisulfonové kyseliny,zejména naftalendisul-fonová kyselina/1,5/» kyselina fosforečná, kyselina dusič-ná, kyselina sírová, kyselina oxalová, kyselina mléčná,ky-selina vinná,kyselina octová, kyselina salicylová,kyselinabenzoová,kyselina mravenčí, kyselina propionová, kyselinapivalová,kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyse-lina jantarová,kyselina pimelová,kyselina fumarová,kyse -lina maleinová, kyselina jablečná, kyselina sulfaminová ,kyselina fenylpropionová,kyselina glukonová,kyselina as-korbová,kyselina isonikotinová,kyselina methansulfonová,kyselinap-toluensulfonová, kyselina citrónová nebo kyse-lina adipová.Parmakologicky snesitelné adiční sole s ky-selinami se pokládají za výhodné. Obvzláště výhodné jsouhydrochloridy* Příklady nárokovaných sydnoniminů jsou : N-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnoimin /molsidomin/; 3-morfolinosydnoniminhydrochlorid /SIN-1 /; N-/4-metho-xybenzoyl/-3-/cis-2,6-dimethylpiperidino/-sydnonimin ; -5- K-propionyl-3-/3T3-dimethylthiOTnorfolino/sydnonimin;3-/1-l-dfoxo-3,3-diaethylthiomorfolino/-sydnonimiiifcydrochlorid; 3-/3,3-dimethylthioraorfolino/-sydnoniminhydrochlorid; 3-/ois-2,6-dimethylpíperídino/-sydnoniminhydrochlorid; 3- /terc. butyl-2-hydroxyethyl -amino/-sydnoniminhydrochlorid;3-/terc.-butyl-/2-diisopropylaminoethyl/-amino/-sydnonimin-dihydrochloiid; 3-/terc.-butyl-/2-morfolinoethyl/-amino/-sydnoniminhydroohlorid/ 3-/3,3-dimethylraorfolino/-sydnon-iminhydroohlorid;3-/2,2-dimethylpiperidino/-sydnoniminhy-drochlorid; 3-/4-isopropyl-2,2-dimethylpiperazino/sydnon -imir^ydrochlorid ; K-p-anisoyl-3-/4-isopropyl-+,2-dimethyl-piperazino/sydnonimindihydrochlorid; 3-/2,2,6,6- tetrame-thyl-4-isopropylpiperazino/sydnonimindihydrochlorid; 3-/2- 6-dimethylpiperidino/-4-hexylsydnoniminhydrochlorid ; 4-benzyl-3-/2,6-dimethylpiperidino/-sydnoniminhydrochlorid;3-/2,6-dimethylpiperidino/-4-/2-fenylethyl/-sydnoniminhy-drochlorid; 3-/2,6-dimethylpiperidino/-4-fenylthiomethyl -sydnoniminhydrochlorid; K-benzoyl-4-benzylthiomethyl-3-/2-6-diraethylpiperidino/-sydnonimin; 3-/2,6-dimeth£lpiperidi-no/-4-fenoxymethylsydnoniminh.ydrochlorid; 3-/2-hydroxyethyl-amino/-sydnoniminhydrochlorid; 3-ethylaminosydnoniminhydro-chlorid;, 3-oyklohexylaminosydnoniminhydrochlorid ; 3-/2-hydroxycyklohexylamino/-sydnoniminhydrochlorid; 3-/3,3-di-methyl-l,4-tetrahydrothiazin-l,l-dioxo-4-yl/-sydnoniminhy-drochlorid; 3-/3,3-dimethylperhydro-l-oxo-l,4-thiazin-4-yl/-sydnonimin hydrochlorid; N-p-anisoyl-š-dicyklohexylamino-sydnonimin; N- pívaloyl-3-dicyklohexylaminosydnonimin;3-/2-karboxypipe±idino/-sydnoniminhydrochlorid;3-/2,2-dime-thyl-4-methansůlfonylpiperazino/-sydnoniminhydroohlorid;3-/2,2-dimethy1-4-toluensulfonylpiperazino/-sydnoniminhy-drochlorid; 3-/2,2-dimethyl-4-dimethylaminosulfonylpipe-»azino/-sydnoniminhydrochlorid ; N-isobutyroyl-3-/2,2-di-methy1-4-methansulfonylpiperazino/-sydnonimin; 3-/K-terc. -6- butyl-K-methylamino/-sydnoniminhydrochlorid ; 3-/M-terc.-butvl-Ií-butylamino/- sydnoniminhydrochlorid.
Pod pojmem hirudiny se rozumí všechny farmakologic-ky účinné hirudiny . Jejich původ může být přirozený ,syntetický nebo i genově technický. Jsou zahrnuty jaksloučeniny,které jsou K- nebo C-terminálně prodlouženénad účinnou sekvenci aminokyseliny, tak i farmakologickyúčinné dílčí sekvence nebo zlomky.Ve srovnání s přiroze-nou sekvencí mohou být i jednotlivé aminokyseliny modifi-kovány nebo může být modifikováno více aminokyselin nebomohau být vyměněny za jiné aminokyseliny a to jak přiro-zeně existující aminokyseliny,tak i aminokyseliny,kterése jako přirozené nevyskytují»
Pod tento pojem spadají zejména hirudiny ,které jsoujako sloučeniny uvedeny v následujících zveřejněných spi-sech : DE-A 3 445 532 ; EP-A-142 860; EP-A-158 564; BP-A158 936; EP-A-168 342; EP-A-171 024; EP-A-173 619 ; EP-A193 175 ; EP-A- 200 655 ; EP-A-209 601 ; EP-A-225 633 ;EP-A-227 938 ; EP-A-236 330 ; EP-A-252 854 ; EP-A-273 800;EP-A-324 712 ; EP-A-345 616 ; EP-A-364 942.
Obvzláště výhodné hirudiny jsou rekombinantní desul-fatohirudiny /r-hirudiny/, které se získají z E.coli,kva-sinek nebo B-subtilis a liší se 2 aminokyselinami od při-rozeného hirudinu.Takovým r-hirudinem je například HBW023 / r-desulfato-Ile^-Thr^hirudin1"^. Dmgs of the Fu-tur e 1£, 267 - 280 /1980//. V kombinaci účinných látek podle vynálezu může hmot-nostní poměr mezi sydnoniminem a hirudinem kolísat v ši-rokém rozmezí.
Zejména je výhodný hmotnostní poměr sydnoniminu :hirudinu 1 __ /0,025 až 40/, a ještě výhodnější poměr/ je1 : /0,1 až 10/. -7-
Kombinace účinných látek podle vynálezu se .může vyrobi-ti smícháním jednotlivých účinných látek v uvedených hmotnost-ních poměrech.
Normálně je výhodné,když se kombinace účinných látekpodává ve formě farmaceutického přípravku.Tyto přípravky semohou podávat perorálně,například ve formě pilulek,tablet ,lakovaných tablet,dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí,rožtoků, sirupů, emulzí nebo suspenzí nebo aerosolových smě-sí. Fodávání se může provádět ale také rektálně,například veformě čípků nebo perenterálně ,například ve formě injekčníchroztoků nebo perkutánně,například ve formě mastí nebo tinktur. kro výrobu farmaceutických přípravků se mohou používatinertní anorganické nebo organické nosiče.kro výrobu pilulek,tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se může používatnapříklad laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty,talek,kyselina stearová nebo její sole atd. Nosiče pro měkké že-latinové kapsle a čípky jsou například tuky, vosky polotuhéa kapalné polyoly, přirozené a tvrzené oleje atd. Jako nosi-če pro výrobu roztoků a sirupů se hodí například voda,sacha-róza,invertní cukr,glukóza,polyoly atd. Jako nosiče pro vý -robu injekčních roztoků se hodí například voda, alkoholy ,glycerin,polyoly nebo rostlinné oleje.
Farmaceutické přípravkyftnohou vedle účinných látek a no-sičů obsahovat ještě přísady, jako například plniva,nasta-vovadla,bubřidla,po j iva,kluzné pro středky,smáčedla,stabili-zátory, emulgátory, konzervační prostředky, sladidla, barviva.,korigencia chuti, nebo aromatizující prostředky,pufračnílátky,dále rozpouštědla nebo látky zprostředkovávající roz-pouštění nebo prostředky/ pro dosažení depotního účinku,ja-kož i sole pro měnění osmotického tlaku,povlékací prostřed-ky nebo antioxidanty.Mohou obsahovat nyní i dva nebo vícesydnoniminů a hirudinů a ještě jir.é terapeuticky účinné lát-ky. -8-
Takovýmito jinými terapeutickými účinnými látkamijsou například : blokétory β -receptorů , jako napříkladpropranolol, pindolol, metoprolol ; vasodilatátořy jakonapříklad karbocbromy ; uklidňující prostředky /sedati -va / , jako například deriváty kyseliny barbiturové, 1,4-benzodiazepiny a meprobamát ; diuretika, jako napříkladchlorothiazid ; prostředky ionizující srdce , jako napří-klad digitalizové prostředky ; prostředky snižující tlakkrve, jako například hydralazin, dihydralazin,ramipril ,prazosin, cloniden, alkaloidy rauwolfie ; prostředky,kte-ré snižují hladinu mastných kyselin v krvi , jako napří-klad hezafibrát, fenofibrat , prostředky pro profylaxitrombózy, jako například phenprocoumon. Při jedné obvzláště výhodné formě provedení předlo-ženého vynálezu se kombinace účinných látek podle vynále-zu nepodává ve směsi, to znamená v jednom farmaceutickémpřípravku, nýbrž vzájemně oddělehě , to znamená ve dvouoddělených farmaceutických přípravcích, a to současně nebo krátce po sobě» V tomto případě obsahují farmaceutické přípravky huclsydnonimin nebo hirudin, avšak odpovídají výše popsanýmpřípravkům. V další formě provedení předloženého vynálezu se po-dává přípravek,který obsahuje sydnonimin a hirudin a sou-časně nebo krátce po tom přípravek, který obsahuje svdnoniir.in nebo hirudin. I v tomto případě odpovídají přípravkyvýše popsaným přípravkům.
Kombinace účinných látek podle vynálezu se mohou po-užívat u lidí při potírání nemocí popřípadě při jejichprofylaxi a to u onemocnění kardiovaskulárního systému,zejména pak jako antitrombotické léčivo. Dávkování se může měnit v širokém rozmezí a přizpů- -9- sobuje se u každého jednotlivého případu individuální potře-bě.Všeobeone je při perorálním podávání pro lidského jedincepřiměřená denní dávka asi 0,5 až 100 mg. s výhodou 1 až 20 mg,kombinace účinné látky.I u jiných forem aplikace se denní dáv-ka pohybuje,vzhledem k dobré resorpci účinných látek,v po -dobných rozmezích množství, to znamená obecně rovněž okolo0,5 až 100 mg/člověka.Denní dávky se normálně dělí ve vícedávek, například 2 až 4 dílčí dávky.
Kombinace účinných látek podle vynálezu zesilují pře -kvapivě antitrombotické účinky sydnoniminu a hirudinu navzá-jem.Tím se dá dosáhnout již dávkami,při kterých ani sydnon-irain ani hirudin samy o sobě ještě nepůsobí, velmi silnéhoúčinku.
Tento účinek byl zjištěn následujícím testem : O samčích, asi 4 měsíce starých domácích vepřů byla vy-tvořena koronární trombóza metodou podle Polts et al. /Circu-lation 1976,54; 365-70/. TJ hluboce narkotizovaných zvířatbyl otevřen hrudník ; levá sestupující koronární arterie by-la vypreparována a opatřena elektromagnetickou měřící hlavou,která měří průtok krve.Distálně od měřící hlavy byla koro -nární arterie poškozena krátkým / 1 s / mačkáním cévní svor-kou .Na toto místo byl nasazen plastový konstriktor / vnitř-ní průměr 1,7 až 2,8 mm, délka 2mm /, který zužuje cévu. Ty-to podmínky pfekusu vedly ke vzniku rovnoměrně cyklickýchzměn proudění krve/CPVzs/,způsobenýmh opakovanou tvorbou aembolizací trombů na poškozených zúžených místech. Trombybyly kvantifikovány stanovením frekvence / počtu pro 60 min/cyklických změn proudění krve. Po té, co došlo ke vznikupravidelných cyklů pro 60 min,dostala zvířata následujícílátky : I. skupina / n = 6 / N-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnon-imin / molsidomin/, 0,1 mg/kg intra- venózně jako injekční dávku; -10- 2. skupina / η = 6 / : rekombinantní desulfátohirudin /r-hirudin/ v celkové dávce0,2 mg/kg, rozděleno jako intrá-veno zní injekční dávka 0,1 mg/kgnásledovaná intravenózní konti-nuální infúzí 16,67 ug/kg min/£" 1 mg/kg 60 min/ ; 3. skupina / n = 6/ : molsidomin ·+ r-hirudin, to zna- mená 0,1 mg/kg molsidominu i.v.,následovaná infúzí 0,1 mg/kg.60min r-hirudinu.’ Při předcházejícím pokusu bylo zjištěno,že jednotli -vé dávky molsidominu a r-hirudinu nepůsobí právě příliš an-titrobmbicky.
Pokus byl ukončen 1 hodinu po skončené infúzi popří-padě 2 hodiny po injekční dávce látek. Frekvence cyklickýchzměn proudění krve za hodinu byly zjišťovány u všech pokus-ných skupin před a v první a ve druhé hodině po injekci zkoušených látek. Průměrné frekvence cyklů byly statisticky na-vzájem porovnávány před podáním a po podání látek. /Student-t-test pro spojené namátkové zkoušky / . Hodnota p 40,05platila jako významný rozdíl. Výsledky lze seznat z násle- dující tabulky : pbkusná skupi-na počet 1. hodinapředfáze trombotických Plow cyklů/n/60 min / 1. Po hodina injekci látky 2.hodina 1 16+2 19 + 3 / molsidomin/ 2 12 + 1 11 + £ 12 + 1 /r-hirudin/ 3 12 + 1 8 + 2 2 + 2* -11- $ žádný účinek; počet cyklů nelze stanovit,nebol· zčástidošlo k trvalé kluši /uzavření/ x p 4 0,01 ve srovnání s předfází U všech zvířat byl dodatečně měřen systolický a dia-stolický periferní arteriální tlak krve / mm Hg/. Ve sku-pině 2 nezměnila infúze r-hirudinu tlak krve. Molsidomin/skupina 1/ snížil při podaném dávkování systolický krev-ní tlak maximálně ol8 + 5nimHg/p 4 0,05 /, diastolickýkrevní tlak snížil bezvýznamně ol0+5mmHg.V kombina-ci s r-hirudinem / skupina 1/ snížil molsidomin systolic-ký tlak krve o 21 + 4 mm Eg / p <0,05 / a diastolickýtlak krve bezvýznamně o 11 + 3 ira Hg. Tento účinek mol -sidominu snižující tlak krve byl u obou pokusných skupinstejný. Výsledky ukazují , že kombinace účinných látek podlevynálezu vede při tomto dávkování k téměř totální inhibi-ci experimentálních trombú. Antitrombotické účinky těchtoobou látek s rozdílným mechanismem účinku se proto poten-oují aniž by vedly ke zvyšování hemodynamického účinku.
Přednost kombinace účinných látek podle vynálezu spo-čívá v tom, že se obě látky mohou používat v malých dáv-kách.Tím se snižuje potenciál vedlejšího účinku a kombi -nace se může používat i u těch pacientů, jejichž situacekrevního oběhu nepřipouští snížení krevního tlaku.Dalšípřednost kombinace podle vynálezu spočívá v tom, že sou-časným ovlivněním dvou nezávislých mechanismů trombózyje umožněno obvzláště účinné léčení a profylaxe trombo-embolických onemocnění. Jednak se pomocí hirudinu odstra-ní účinek trombinu.Tím se zabrání tvorbě fibrinu a akti-vaci destiček.Trombin se považuje za nejdůležitější akti-vátor destiček i v arteriích /Proč. Nati. Aoad. Sci USA -12- 1988;85 ; 3184-38/. A jednak aktivuje sydnonimin jednu zobou endogenních protiregulací stimulace trombocytů zvý-šením cyklického guanosinmonofosfátu vyvolaným NO.To ve-de k inhibici adheze trombocytů a agregace trombocytů/Circulation 1989 ; 79 '· 657 -65 /· Oba mechanismy spo -léčně potencují navzájem antitrombotický účinek. Příklady provedení vynálezu Následující příklady vysvětlují kombinaci účinnýchlátek podle vynálezu: Příklad 1 N-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnonimin /molsidomin/a r-hirudin ve hmotnostním poměru 1:2, Příklad 2 3-morfolinosydnoniminhydrochlorid /SIN-1/ a r-hiru-din ve hmotnostním poměru 1:2. Příklad 3 N-/4-methoxybenzoyl/-3-/cis-2,6-dimethylpiperidino/-sydnonimin a r-hirudin ve hmotnostním poměru 5 : 2. Příklad 4 N-propionyl-3-/3,3-dimethylthiomorfolino/-sydnonimina r-hirudin ve hmotnostním poměru 1:2. Příklad 5 3-/3,3-dimethyl-l,l-dioxothiomorfolino/-sydnonimin-hydrochlorid a r-hirudin ve hmotnostním poměru 1:1. Příklad 6 3-/3,3-dimethyltI-iomorfolino/-sydnoniminhydrochlo-rid a r-hirudin ve hmotnostním poměru 1:3. Příklad 7 3-/cis-2,6-dimethylpiperidino/-sydnoniminhydrochlo-rid a r-hirudin ve hmotnostním poměru 1:1.
Claims (9)
- -13-NÁROKY »* 2,5 PATENTOVÉ1. Kombinace účinných látek sestávající ze sydnonimi-nu a hirudinu.
- 2. Kombinace účinných látek podle nároku 1 , v y z n a-č u j í c í se tím , že obsahuje sydnonimin obec-ného vzorce I N- RÉ /1/, nebo jeho farmakologicky snesitelnou sůl, přičemžr1 znamená aminoskupinu obecného vzorceΣ v/ R2 znamená vodík, alkyl, cvkloalkyl, arylalkyl,aryl-x-alkyl,alkoxyalkyl,alkylthioalkyl nebo alkenylthioalkyl, -14- R^ znamená vodík nebo skupinu -C0fi7 , * fi4 znamená alkyl, cykloalkyl,alkyl-X-alkyl, arylalkyl ‘ nebo hydroxyalkyl , c / zl R-7 znamená vodík nebo jeden z významů R , β z R znamená vodík nebo methyl, 7 R znamená aryl, 1 až 3 atomy halogenu a/nebo 1 až 3 al-ky lovými zbytky a/nebo 1 až 3 alkoxyzbytky a/nebo 1 nebo 2 nitroskupinami monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný arylovýo p zbytek nebo OR nebo má jeden z významů R , X znamená NR^nsc^rS , RCOgalkyl, S/0/n, 0,CH2 nebo je-dnoduchou vazbu, n je 0,1 nebo 2 a O R znamená alkyl, aryl,alkylaryl nebo dialkylaminoskupi-nu.
- 3. Kombinace účinných látek podle nároku 2 , v y z n a Čující se tím , že R^ znamená morfolinovouskupinu,3,3-dimethylthiomorfolinovou skupinu,cis-2,6-di-raethylpipeiidinovou skupinu nebo l,l-dióxo-3,3-dimethyl-thiomorfolinovuu skupinu.
- 4. Kombinace účinných látek podle nároku 2 a/nebo 2 f 3, vyznačující se tím , že R znamenávodík.
- 5. Kombinace účinných látek podle jednoho nebo vícepředcházejících nároků 2 až 4,vyznačující set í m~ , že R^ znamená vodík, ethoxykarbonylovou sku -pinu,propionylovou skupinu nebo p-anisoylovou skupinu.
- 6. Kombinace účinných látek podle jednoho nebo vícenároků laž5»vyznačující se tím , žese jako hirudin používá rekombinantní desulfátohirudin -15- /r -hirudin/.
- 7. Použití kombinace účinných látek podle jednoho ne-bo více nároků 1 až 6 jako antitrombotický prostředek. *
- 8. Použití podle nároku 7,vyznačující se r tím , že se sydnonimin a hirudin podávají současněnebo krátce po sobe.
- 9. Farmaceutický prostředek , vyznačujícísetím , že obsahuje kombinaci účinných látek podlejednoho nebo více nároků 1 až 6 společně s farmaceutickysnesitelnými nosiči a přísadami nebo popřípadě ještě jed-nou nebo více jinými farmakologickými účinnými látkami.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4105191A DE4105191A1 (de) | 1991-02-20 | 1991-02-20 | Wirkstoffkombination aus einem sydnonimin und einem hirudin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS48892A3 true CS48892A3 (en) | 1992-09-16 |
Family
ID=6425429
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS92488A CS48892A3 (en) | 1991-02-20 | 1992-02-19 | Combination of active compounds comprising sydnonimine and hirudin |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0499831A3 (cs) |
| JP (1) | JPH06128156A (cs) |
| KR (1) | KR920016096A (cs) |
| CA (1) | CA2061488A1 (cs) |
| CS (1) | CS48892A3 (cs) |
| DE (1) | DE4105191A1 (cs) |
| HU (1) | HU9200553D0 (cs) |
| IE (1) | IE920531A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA921190B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4334272C2 (de) * | 1993-10-07 | 1996-07-18 | Stemberger Axel Dr | Beschichtung für Biomaterial und seine Verwendung |
| WO1997017334A1 (en) * | 1995-11-06 | 1997-05-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Sydnone imine derivatives |
| WO1998047896A1 (en) * | 1997-04-22 | 1998-10-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Sydononimine derivatives |
| AU2002345178A1 (en) | 2001-06-26 | 2003-01-08 | Victrex Manufacturing Limited | Membranes and their manufacture |
-
1991
- 1991-02-20 DE DE4105191A patent/DE4105191A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-01-25 EP EP19920101208 patent/EP0499831A3/de not_active Withdrawn
- 1992-02-18 KR KR1019920002359A patent/KR920016096A/ko not_active Withdrawn
- 1992-02-18 JP JP4030956A patent/JPH06128156A/ja not_active Withdrawn
- 1992-02-19 CS CS92488A patent/CS48892A3/cs unknown
- 1992-02-19 ZA ZA921190A patent/ZA921190B/xx unknown
- 1992-02-19 CA CA002061488A patent/CA2061488A1/en not_active Abandoned
- 1992-02-19 IE IE053192A patent/IE920531A1/en unknown
- 1992-02-20 HU HU9200553A patent/HU9200553D0/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06128156A (ja) | 1994-05-10 |
| HU9200553D0 (en) | 1992-05-28 |
| KR920016096A (ko) | 1992-09-24 |
| IE920531A1 (en) | 1992-08-26 |
| EP0499831A2 (de) | 1992-08-26 |
| DE4105191A1 (de) | 1992-08-27 |
| EP0499831A3 (en) | 1993-04-07 |
| CA2061488A1 (en) | 1992-08-20 |
| ZA921190B (en) | 1992-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1552745B1 (en) | Therapeutic combinations of venous dilators and arterial dilators | |
| Singh et al. | Effects of amiodarone and L8040, novel antianginal and antiarrhythic drugs, on cardiac and coronary haemodynamics and on cardiac intracellular potentials | |
| CN100377742C (zh) | 包含低分子量凝血酶抑制剂及其药物前体的药用制剂 | |
| CN101111236A (zh) | 血栓栓塞病的预防和治疗 | |
| CS48892A3 (en) | Combination of active compounds comprising sydnonimine and hirudin | |
| EP0466909B1 (en) | Thyroid hormone for cardiac treatment | |
| AU700182B2 (en) | Brain edema inhibitor | |
| AU2003229724B2 (en) | Novel use of guanylate cyclase activators for the treatment of respiratory insufficiency | |
| US4859665A (en) | Antihypertensive combination products containing a dihydropyridine and a pyridazodiazepine | |
| JP2023516016A5 (cs) | ||
| Uchida et al. | Role of prostaglandin I2 and thromboxane A2 in recurring reduction of carotid and cerebral blood flow in dogs. | |
| KR20110010689A (ko) | 심부전의 치료 및/또는 예방을 위한 옥사졸리디논 | |
| WO1998034636A1 (fr) | Compositions medicinales pour traiter les cardiopathies induites par l'hypertrophie cardiaque | |
| KR100623166B1 (ko) | 심부전 치료를 위한 코르티졸 길항제의 용도 | |
| SG174966A1 (en) | Compositions and methods for treatment of aortic fibrosis | |
| PT1556027E (pt) | Aminoácido modificado 5-cnac para a inibição de agregação de plaquetas | |
| US6642236B1 (en) | Methods for prophylactic treatment of cardiovascular disease with inhibitor of cortisol synthesis | |
| BRPI0616921A2 (pt) | aplicação de ativadores da guanilato ciclase solúvel para o tratamento de doenças pulmonares agudas e crÈnicas | |
| US20100009939A1 (en) | Concurrent drugs | |
| US4298611A (en) | Process for reducing blood pressure in animals | |
| CN102920698A (zh) | 用于与低氧或局部缺血有关的眼科疾病的组合物 | |
| CN111643494A (zh) | 原花青素b2在制备具有抑制压力负荷型心室重构药物中的应用 | |
| Kunstyr et al. | A retrospective analysis of Terlipressin infusion in patients with refractory hypotension after cardiac surgery | |
| DeFelice et al. | Beneficial hemodynamic effects of milrinone and enalapril in conscious rats with healed myocardial infarction | |
| Adachi | Effects of E4080, a novel bradycardic agent with a coronary vasodilating property, on coronary and systemic hemodynamics in conscious dogs. |