BRPI0616921A2 - aplicação de ativadores da guanilato ciclase solúvel para o tratamento de doenças pulmonares agudas e crÈnicas - Google Patents

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Abstract

APLICAçãO DE ATIVADORES DA GUANILATO CICLASE SOLúVEL PARA O TRATAMENTO DE DOENçAS PULMONARES AGUDAS E CRÈNICAS. A presente invenção refere-se à aplicação de compostos das fórmulas I - VI para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças pulmonares agudas e crónicas, tais como as síndromes de distensão respiratória [lesão pulmonar aguda (ALI), síndrome de distensão respiratória aguda (ARDS)] e para o tratamento de COPD.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "APLICAÇÃODE ATIVADORES DA GUANILATO CICLASE SOLÚVEL PARA O TRA-TAMENTO DE DOENÇAS PULMONARES AGUDAS E CRÔNICAS".
A presente invenção refere-se ao uso de compostos das fórmu-las I - IV, para a preparação de um fármaco para o tratamento de doençaspulmonares agudas e crônicas, tais como as síndromes de distensão respi-ratória [lesão pulmonar aguda (ALI), síndrome de distensão respiratória agu-da (ARDS)] e o tratamento de COPD.
Vários patógenos que Iesionam diretamente o pulmão (pneumo-nias, aspiração, contusão, embolias por gordura, traumas de inalação, ede-ma de reperfusão) e patógenos extra-pulmonares (sépse, transfusões maci-ças, efeitos colaterais de medicamentos, pancreatite aguda) podem induziruma ALI ou ARDS. De acordo com a 1994 AECCC Definition, quando ocorreum distúrbio pulmonar, que esteja associado com infiltrados ^ilaterais naradiografia toráxica e prejudica seriamente a troca de gases e exige ventila-ção, de maneira aguda depois de exposição a um dos patógenos acimamencionados, o termo usado é ALI, quando a razão PaCVFiO2 for < 300, e éARDS, quando a razão Pa02/Fi02 for < 200. A mortalidade associada comelas é relatada como estando acima de 50% e, portanto, representa umaséria síndrome de cuidado intensivo.
Os achados patofisiológicos são lesão alveolar difusa com inva-são por neutrófilos, macrófagos, eritrócitos, desenvolvimento de membranashialinas, emergência de fluido de edema rico em proteína, e perda de inte-gridade da barreira epitelial alveolar com permeabilidade patologicamenteaumentada. A histologia revela depois do estágio de formação de edemapulmonar em reação inflamatório aguda e crônica, com uma possível transi-ção para fibrose. A característica clínica principal é uma deterioração drásti-ca na troca de gás com oxigenação reduzida e ventilação impedida atravésde uma distribuição perfusão-ventilação prejudicada. A maioria dos pacien-tes de ALI/ARDS adicionalmente exibem hipertensão pulmonar moderada-mente severa com resistência pulmonar aumentada, as causas sendo umavasoconstrição hipóxica e uma destruição e obstrução do endotélio vascularpulmonar. Em alguns pacientes de ALI/ARDS, isso pode conduzir a falênciacardíaca direita.
Várias tentativas em terapia para reduzir a pressão arterial pul-monar em ALI/ARDS têm sido realizadas com hidralazina, prostaglandina E1e NO inalado, em todos os casos sem efeito sobre a mortalidade ou a redu-ção do tempo de ventilação.
Um dos mais importantes sistemas de transmissão celular emcélulas de mamíferos é monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Em con-junto com oxido nítrico (NO), que é liberado a partir do endotélio e transmitesinais hormonais e mecânicos, ele forma o sistema NO/cGMP. Guanilatociclases catalisam a biossíntese de cGMP a partir de trifosfato de guanosina(GTP). Os representantes dessa família, que são conhecidos até agora po-dem ser divididos em dois grupos, tanto de acordo com características estru-turais, quanto de acordo com a natureza dos ligantes: as guanilato ciclasesparticuladas, que podem ser estimuladas por peptídeos natriuréticos, e asguanilato ciclases solúveis, que podem ser estimuladas por NO. As guanilatociclases solúveis consistem em duas subunidades e muito provavelmentecontêm um heme por hetero-dímero, que é parte do centro regulador. Issotem uma importância central para o mecanismo de ativação. NO é capaz dese ligar ao átomo de ferro do heme e, portanto, aumenta de maneira distintaa atividade da enzima. Preparações livres de heme, ao contrário, não podemser estimuladas por NO. CO é também capaz de se ligar ao átomo de ferrocentral de heme, mas, a estimulação por CO é distintamente menor do queaquela por NO.
Através da produção de cGMP e da regulação, dela resultante,de fosfodiesterases, canais de íons e quinases de proteínas, a guanilato ci-clase desempenha uma parte crucial em vários processos fisiológicos.
De maneira surpreendente, foi constatado que os ativadores deacordo com a invenção de guanilato ciclase solúvel listados abaixo, compos-tos I - VI, são particularmente adequados para a produção de substânciasfarmacêuticas / medicamentos para reduzir a hipertensão pulmonar. Compa-rados com a técnica anterior, os compostos da invenção das fórmulas I a Vltêm propriedades farmacodinâmicas aperfeiçoadas: por um lado, eles atuamde maneira independente de NO produzido endogenamente na circulaçãopulmonar, mesmo se existir severa lesão endotelial e a doença estiver emum estágio avançado, para baixar a pressão na circulação arterial pulmonar.Além disso, os estimuladores de guanilato ciclase solúvel intensificam o efei-to de NO produzido endogenamente, e, dessa maneira, aperfeiçoam a trocade gases através de uma vasodilatação pulmonar seletiva das áreas ventila-das, conduzindo a uma redução no "shunt" intrapulmonar com um aumentode oxigenação.
O composto (I) corresponde à seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 4</formula>
O composto (I), a sua preparação e o seu uso como fármacoforam revelados em WO 01/19780.
O composto (II) corresponde à seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 4</formula>
O composto (II), a sua preparação e o seu uso como fármacoforam revelado em WO 00/06569.
O composto (III) corresponde à seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 4</formula>(III).
O composto (III), a sua preparação e o seu uso como fármacoforam revelados em WO 00/06569 e WO 02/42301.
O composto (IV) corresponde à seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 5</formula>
O composto (IV), a sua preparação e o seu uso como fármacoforam revelados em WO 00/06569 e WO 03/095451.
O composto corresponde à seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 5</formula>
O composto (IVa), a sua preparação e o seu uso como fármacoforam descritos em WO 00/06569 e WO 03/095451.
O composto corresponde à seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 5</formula>
O composto (VI) corresponde à seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 5</formula>
Os compostos (V) e (VI), a sua preparação e o seu uso foramrevelados em WO 00/02851.
COPD é usualmente induzida por fumo de cigarros como pató-genos exógeno. Fatores genéticos, tais como uma deficiência de αΓantitripsina ou uma hiper-reatividade bronquial desempenham um papel me-nos importante. Mudanças inflamatórias na mucosa bronquial conduzem alesão às vias aéreas e ao parênquima pulmonar. Bronquite crônica, bronqui-olite obstrutiva e enfisema são as três bases patológicas do distúrbio queocorre com severidade variável em COPD e contribuem para uma perdaprogressiva e acelerada da capacidade vital expiratória final forçada (FeV1).
Sinais clínicos são tosse e expectoração durante pelo menos 3meses por ano em pelo menos dois anos consecutivos. Além disso, ocorredispnéia, inicialmente durante exercícios, e, mais tarde, também em repou-so. Insuficiência respiratória parcial está presente, com um aumento na con-centração de dióxido de carbono no sangue e, mais tarde, uma insuficiênciaglobal com adicional declínio na concentração de oxigênio arterial. Exarce-bações freqüentes de COPD por meio de infecções bacterianas, freqüente-mente com organismos problemáticos, conduzem a uma acelerada reduçãonaFeVi.
Hipóxia crônica, estímulos inflamatórios através de nicotina eexarcebações bacterianas freqüentes, e hiperinflação e superdistensão dasvias aéreas por meio de obstrução, resultam na remodelação vascular pul-monar em COPD com hiperplasia intimai e hipertrofia mediai. Em casos deCOPD avançada, pressões arteriais pulmonares médias acima de 40 mm deHg não são incomuns, especialmente em pacientes com pelo menos um e-pisódio de falência pulmonar aguda. Isso é seguido por carga cardíaca direi-ta crônica com o desenvolvimento de edemas de tornozelo e congestão he-pática crônica, e uma deterioração crescente na capacidade de exercício.
Além de broncodilatadores de eficácia de longo e de curto pra-zos (β-miméticos, anticolinérgicos, metilxantinas) para reduzir a assim cha-mada hiperinflação dinâmica, a terapia de COPD também faz uso de glico-corticóides inalados para reduzir a freqüência de exarcebação, e antibióticos'no caso de bronquite bacteriana e pneumonias. No entanto, a progressãocrônica da doença não pode ser influenciada de maneira substancial porqualquer dos princípios de terapia estabelecidos, terapia com oxigênio delongo prazo é recomendado se houver insuficiência respiratória global comPaO2 abaixo de 55 mm de Hg. Aplicada de maneira consistente, essa terapiamelhora a prognose, mas, não pode influenciar a remodelação de todas ascamadas das paredes dos vasos arteriais pulmonares.
Até agora, não há qualquer terapia aprovada para o tratamentode hipertensão pulmonar associada a COPD. Vários vasodiIatadores sistê-micos, tais como, por exemplo, bloqueadores de canais de cálcio, têm sidotestados no passado com resultados desapontadores. Com base na analo-gia com hipertensão arterial pulmonar idiopática, dilatadores mais específi-cos com seletividade para a circulação pulmonar seriam desejáveis, quandoapropriado, com propriedades anti-remodeladoras e efeitos benéficos sobrea hipertrofia cardíaca direita.
De maneira surpreendente, constatou-se que os ativadores deacordo com a invenção de guanilato ciclase solúvel listados abaixo, compos-tos I - IV, são particularmente adequados para a produção de substânciasfarmacêuticas / medicamentos para a redução de hipertensão pulmonar.Comparados com a técnica anterior, os compostos da invenção as fórmulas Ia Vl têm propriedades farmacodinâmicas aperfeiçoadas: por um lado, elesatuam de maneira independente de NO produzido endogenamente na circu-lação pulmonar, mesmo se houver lesão endotelial severa e a doença esti-ver em um estágio avançado, para baixar a pressão na circulação arterialpulmonar. Além disso, os estimuladores de guanilato ciclase solúvel intensi-ficam o efeito de NO produzido endogenamente e, desta maneira, aperfeiço-am a troca de gases através de uma vasodilatação pulmonar seletiva dasáreas ventiladas, conduzindo a uma redução no "shunt" intrapulmonar comum aumento de oxigenação.
A presente invenção se refere à aplicação de compostos dasfórmulas (I - VI) e aos seus sais, hidratos, hidratos dos seus sais, para apreparação de um medicamento, para redução de hipertensão pulmonar.
A presente invenção se refere adicionalmente à aplicação decompostos das fórmulas (I - VI) e aos seus sais, hidratos, hidratos dos seussais, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doençaspulmonares agudas e crônicas, tais como síndromes de distensão respirató-ria [lesão pulmonar aguda (ALI), síndrome de distensão respiratória aguda(ARDS)] e para o tratamento de COPD.
Um exemplo de concretização adicional da presente invençãoinclui o procedimento para a profilaxia e/ou para a redução de hipertensãopulmonar por aplicação de pelo menos um dos compostos das fórmulas (I - VI).
A presente invenção se refere adicionalmente a fármacos com-preendendo pelo menos um composto da invenção e pelo menos um oumais ingredientes ativos adicionais, especialmente para o tratamento e/ou aprofilaxia das doenças anteriormente mencionadas.
Os compostos da invenção podem ter efeitos sistêmicos e/oulocais. Para essa finalidade, eles podem ser administrados de uma maneiraadequada, tais como, por exemplo, pela via oral, parenteral, pulmonar, na-sal, lingüal, sublingüal, bucal, retal, dérmica, transdérmica, conjuntiva ou óp-tica, ou como implante ou stent.
Os compostos da invenção podem ser administrados em formasde administração adequadas para essas vias de administração.
Formas de administração adequadas para administração oralsão aquelas que funcionem de acordo com o estado da técnica e que entre-guem os compostos da invenção de uma maneira rápida e/ou modificada, eque contenham os compostos da invenção em forma cristalina e/ou amorfi-zada e/ou dissolvida, tais como, por exemplo, coprimidos (comprimidos nãorevestidos ou revestidos, por exemplo, com revestimentos que sejam resis-tentes ao suco gástrico ou que se dissolvam lentamente ou que sejam inso-lúveis e que controlem a liberação do composto da invenção), comprimidosque se desintegrem rapidamente na boca, ou filmes / wafers, filmes / Iiofili-zados, cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina dura ou macia), tabletesrevestidos com açúcar, grânulos, péletes, pós, emulsões, suspensões, ae-rossóis ou soluções.A administração parenteral pode ocorrer evitando-se uma etapade absorção (por exemplo, intravenosa, intra-arterial, intracardíaca, intraes-pinhal ou intralombar) ou com inclusão de uma absorção (por exemplo, in-tramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitoneal). For-mas de administração adequadas para a administração parenteral são, entreoutras, preparações para injeção e infusão na forma de soluções, suspen-sões, emulsões, Iiofilizados ou pós estéreis.
Exemplos adequados para outras vias de administração sãoformas medicinais para inalação (entre outras, inaladores de pós, nebuliza-dores), gotas nasais, soluções, sprays; comprimidos para administração Iin-güal, sublingüal ou bucal, filmes / wafers ou cápsulas, supositórios, prepara-ções para os ouvidos ou os olhos, cápsulas vaginais, suspensões aquosas(loções, misturas para bater), suspensões lipofílicas, pomadas, cremes, sis-temas terapêuticos transdérmicos (tais como, por exemplo, emplastros), Iei-te, pastas, espumas, pós de empoeiramento, implantes ou stents.
Os compostos da invenção podem ser convertidos nas formasde administração mencionadas. Isso pode ocorrer de uma maneira em siconhecida, por mistura com excipientes farmaceuticamente adequados iner-tes, não tóxicos. Esses excipientes incluem, entre outros, veículos (por e-xemplo, celulose microcristalina, lactose, manitol), solventes (por exemplo,polietilenoglicóis líquidos), emulsificantes e dispersantes ou agentes umec-tantes (por exemplo, dodecil-sulfato de sódio, oleato de polioxi-sorbitano),aglutinantes (por exemplo, polivinil-pirrolidona), polímeros naturais e sintéti-cos (por exemplo, albumina), estabilizadores (por exemplo, anti-oxidantes,tais como, por exemplo, ácido ascórbico), corantes (por exemplo, pigmentosinorgânicos, tais como, por exemplo, óxidos de ferro) e odores e/ou saboresmascarantes.
A presente invenção se refere adicionalmente a fármacos, quecompreendem pelo menos um composto da invenção das fórmulas (I - VI),normalmente em conjunto com um ou mais excipientes farmaceuticamenteadequados, inertes, não tóxicos, e a sua aplicação para as finalidades ante-riormente mencionadas.De maneira geral, provou-se como vantajoso administrar quanti-dades de cerca de 0,01 a 5.000 mg/Kg, de preferência, de cerca de 0,5 a1.000 mg/Kg, de peso corporal por dia, para se alcançar resultados eficazes.
Entretanto, pode ser necessário se desviar das quantidadesmencionadas, em particular, como uma função do peso corporal, via admi-nistração, comportamento individual em face do ingrediente ativo, tipo depreparação e tempo ou intervalo durante o qual ocorre a administração. Por-tanto, em alguns casos, pode ser suficiente fazê-lo com menos do que aquantidade mínima anteriormente mencionada, enquanto que, em outroscasos, o limite superior mencionado tem que ser excedido. Quando quanti-dades maiores forem administradas, pode ser aconselhável dividi-las emuma pluralidade de doses únicas durante o dia.
As formulações podem, além disso, compreender, de maneiraapropriada à intervenção, substância ativa entre 0,1 e 99% de ingredienteativo, de uma maneira adequada, de 25 - 95%, no caso de comprimidos ecápsulas, e de 1 - 50%, no caso de formulações líquidas, isto é, o ingredien-te ativo deve estar presente em quantidades suficientes para se alcançar afaixa de doses mencionada.
PARTE EXPERIMENTAL:
MODELO DE HIPÓXIA:
O método para a investigação do efeito do composto (IV) dainvenção, no modelo de hipertensão pulmonar experimental foi conformedescrito (Dumitrascu R, Weissmann N, Ghofrani HA, Beuerlein K, SchmidtHHHW, Stasch JP, Gnoth MJ, Seeger W, Grimminger F, Schermuly RT, Ac- tivation of soluble guanylate cyclase reverses Iung vascular remodeling andpulmonary hypertension evoked by hypoxia in mice, Circulation 2006, 113:286 - 295). Para essa finalidade, camundongos C57B1/6J machos (CharlesRiver Laboratories) foram submetidos à hipóxia (O2 à 10%) durante 7 ou 10dias. Os animais de controle foram mantidos em um ambiente de oxigênio normal. Os camundongos foram tratados durante 10 dias com 300 ppm decompostos (IV) na alimentação. No final do teste, os camundongos foramsacrificados e os pulmões foram isolados. O processamento e a avaliaçãohistológicos foram realizados conforme na publicação acima mencionada.Comparados com os animais de controle de hipóxia, a fração não musculari-zada e parcialmente muscularizada dos vasos pulmonares está significati-vamente reduzida nos camundongos tratados com o composto (IV) (Figura1).

Claims (7)

1. Aplicação de compostos das fórmulas (I - VI)<formula>formula see original document page 12</formula>e seus sais, hidratos, hidratos dos sais, para a preparação deum medicamento para a diminuição da pressão pulmonar elevada.
2. Aplicação de compostos das fórmulas (I - VI) e seus sais, hi-dratos, hidratos dos sais, para a preparação de um medicamento para o tra-tamento de doenças pulmonares agudas e crônicas, tais como as síndromesde distensão respiratória [lesão pulmonar aguda (ALI), síndrome de disten-são respiratória aguda (ARDS)] e para o tratamento de COPD.
3. Aplicação de acordo com uma das reivindicações 1 e 2, emque o medicamento é utilizado para uma forma de administração oral.
4. Aplicação de acordo com uma das reivindicações 1 e 2, emque o medicamento é dado intravenosamente.
5. Aplicação de acordo com uma das reivindicações 1 e 2, emque o medicamento é utilizado preventivamente.
6. Composição farmacêutica para o tratamento de pressão pul-monar elevada, a qual contém pelo menos uma substância, tal como defini-da na reivindicação 1.
7. Composição farmacêutica para o tratamento de doenças pul-monares agudas e crônicas, tais como as síndromes de distensão respirató-ria [lesão pulmonar aguda (ALI), síndrome de distensão respiratória aguda(ARDS)] e para o tratamento de COPD, a qual contém pelo menos umasubstância, tal como definida na reivindicação 1.
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