CS540590A3 - Process for preparing captopril - Google Patents
Process for preparing captopril Download PDFInfo
- Publication number
- CS540590A3 CS540590A3 CS905405A CS540590A CS540590A3 CS 540590 A3 CS540590 A3 CS 540590A3 CS 905405 A CS905405 A CS 905405A CS 540590 A CS540590 A CS 540590A CS 540590 A3 CS540590 A3 CS 540590A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carried out
- acidification
- aqueous solution
- sodium
- lithium
- Prior art date
Links
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 title claims abstract description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 43
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 8
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 10
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims 2
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims 2
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical group [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000015250 liver sausages Nutrition 0.000 claims 1
- XYSQXZCMOLNHOI-UHFFFAOYSA-N s-[2-[[4-(acetylsulfamoyl)phenyl]carbamoyl]phenyl] 5-pyridin-1-ium-1-ylpentanethioate;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SC(=O)CCCC[N+]1=CC=CC=C1 XYSQXZCMOLNHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 abstract description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 10
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 alkali metal trithiocarbonate Chemical class 0.000 description 6
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097633 capoten Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000004763 sulfides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000012989 trithiocarbonate Substances 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Semiconductor Lasers (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přímé izo-lace captoprilu, zejména přípravy captoprilu, který jeinhibitorem enzymu pro přeměnu angiotensinu (ACE).
Captopril (Capoten^) je dodávanýa běžně užívaný inhibitor ACE, který je užíván, jako kar-diovaskulární léčivo. Způsob výroby této látky je popsánv US patentovém spisu č. 4 105 776 (z 8. srpna 1988).Captopril je možno yyjádřit vzorcem I
US patentový spis č. 4 668 798 po-pisuje způsob výroby caproprilu z výchozí látky obecnéhovzorce A
kde znamená atom chloru nebo bromu. Při provádění tohoto postupu seuvádí do reakce sirouhlík s derivátem močoviny obecného
vzorce B Z =
(B) kde Z znamená atom kyslíku nebo síry,
za přítomnosti hydroxidu alkalického kovu nebo jiné bazes jeho obsahem za vzniku sloučeniny obecného vzorce C
S NH M-S-C-Z- (C) ^nh2 kde U znamená atom alkalického kovu.
Pak se sloučenina C uvede do reakce se sloučeninou A avýsledný produkt se hydrolyzuje za vzniku captofcrilu.
Pak se reakční směs opakovaně extrahuje methylenchioridemnebo ethylacetátem, práškovým zinkem se odstraní kontami-nující sulfidy a výsledný surový captopril se nechá krys-talizovat z organického rozpouštědla. US patentový spis č. 4 460 780popisuje způsob výroby baptoprilu z výchozí látky obecného
vzorce D 4
kde Q znamená atom vodíku, sodíku, draslíku nebo amonnou skupinu.
Reakce se provádí podobným způsobemjako svrchu uvedený postup, sloučenina D se uvede do reak-ce s trithiokarbonátem alkalického kovu, načež se provádíhydrolýza působením kyseliny. Výsledný produkt se rozpustív kyselině sírové, práškovým zinkem se odstraní nečistotytypu disulfidů a produkt se nechá krystalizovat z organic-kého rozpouštědla k odstranění stop disulfidu.
Způsob výroby captoprilu z výcho-zích látek A a D vyžaduje použití reakčního činidla propřenos síry, například sloučeniny B nebo C. Řada těchtočinidel snadno podléhá oxidačně redukčním reakcím se slou-čeninami, které obsahují skupiny s obsahem síry, čímž do-chází ke vzniku disulfidů a dalších nečistot. Druhým zdro-jem nečistot typu disulfidů je však reakce captoprilu smolekulovým kyslíkem podle vztahů ER-L-SH + 02 -=> R^S-S-R1 + H2O2 2R1-SH + H202 -$ R1-S-S-R1 + 2H20 4R-SH + Oe
> 2R1-S-S-R1 + 2H2O kde R1 znamená zbytek captoprilu se strukturou
K dispozici je ještě několik dal-ších postupů pro výrobu captoprilu, avšak při všech těch-to postupech vždy vznikají disulfidy a další nečistoty,takže je vždy nutný další stupeň, v němž se tyto nečisto-ty odstraňují působením práškového zinku při nízkém pHnebo obdobným způsobem, jak bylo popsáno v publikaciShimazaki a další, Chem. Pharm. Bull. 30 (9)» 3139 až3146 (1982). Mimoto tyto postupy zahrnují použití organických rozpouštědel, jako methylenchloridu, tato rozpouštědla sé mohou vyskytovat ve stopových množstvích i ve vý-sledném produktu, lýto látky však mají nežádoucí vliv ajsou nevhodné pro lidskou spotřebu a neměly by tedy býtv produktu obsaženy. Mimoto je extrakce captiprilu orga-nickým rozpouštědlem, separace a destilace rozpouštědlak izolaci surového captoprilu a následná krystalizace ná- ročná na čas a vyžaduje také vysoké náklady na zařízení ajeho kapacitu.
Nyní bylo zjištěno, že je možno zís-kat captopril, aniž by bylo nutno užít zinek a kyselinu sí-rovou nebo jiné postupy k odstranění nečistot typu disulfi-dů a aniž by bylo nutno užít jakékoliv organické rozpouš-tědlo pro čištění a krystalizaci. Tento postup spočívá vtom, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II
(II) kde R znamená nižší alkyl nebo nižší alkoxyl, s vodným roztokem hydroxidu alkalického kovu o koncentraci4 M nebo vyšší. Pak se reakční směs neutralizuje, čímž sezíská koncentrovaný roztok soli captoprilu s alkalickýmkovem, sloučenina obecného vzorce R-COO"*M+, například octansodný a přebytek hydroxidu alkalického kovu, napříkladhydroxidu sodného. Po okyselení anorganickou kyselinou,například kyselinou chlorovodíkovou se získá captopril v koncentrovaném roztoku soli, například chloridu sodného.Rozpustnost kyslíku, který oxiduje captopril na nežádoucínečistoty typu disulfidu je daleko nižší v koncentrovanémroztoku soli než ve vodě nebo ve zředěném roztoku soli. Ztohoto důvodu je podstatně sníženo riziko nežádoucích ved-lejších fceakcí působením kyslíku při následujícím zpracová-ní, při němž se captopril jako výsledný produkt sráží aizoluje. Není zapotření řádného dalšího zpracování. Výhodnáje neutralizace přidáním anorganické kyseliny, neutralizacije však možno také provést pomocí iontoměničové pryskyřicev H*-formš.
Pod pojmem "nižší alkyl" se rozumíuhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o1 až 4 atomech uhlíku, Příkladem nižšího alkylového zbytkumůže být methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terc.butyl,isobutyl-r
Pod pojmem "nižší alkoxyl" se rozu-mí nižší alkylový zbytek, vázaný na atom kyslíku.
Pod pojmem "hydroxid alkalickéhokovu" se rozumí hydroxid sodný, lithný nebo draselný. Výhod-ný je hydroxid sodný.
Substrát obecného vzorce II je mož-no získat způsobem podle US patentového spisu č. 4 105 776·Je možno použít jakéhokoliv produktu vzorce II, výhodnáje sloučenina, v níž R znamená methyl.
Sloučeniny obecného vzorce II jemožno převést působením hydroxidu alkalického kovu nasloučeniny obecných vzorců lila a IIIb
CO 2 (lila) R - CO2"JÍ+ (Illb) kde M+ znamená ion alkalického kovu, například sodíku a R má svrchu uvedený význam.
Je vhodné provádět tuto část po-stupu v inertní atmosféře, například s použitím dusíkunebo argonu. Teplota při hydrolýze může být v rozmezí-10 až 50 °C, s výhodou se užije teploty nejvýše 45 °C,sloučenina obecného vzorce II se uvádí do reakce s 2,5až 5 molárními ekvivalenty, s výhodou přibližně s 3,3molárními ekvivalenty iontů alkalického kovu.
Koncentrace roztoku hydroxidu alka-lického kovu je důležitým faktorem při optimalizaci výtěž-ku soli captoprilu, tj. sloučeniny obecného vzorce lila.
Bylo zjištěno, že koncentrace hydroxidu alkalického kovuvyšší nebo rovná 4M snižuje objem reakčních činidel azvyšuje krystalizaci captoprilu. Při použití koncentracíhydroxidu alkalického kovu nižších než 4M zůstane v roz-toku po okyselení velké množství captoprilu, který nevy-krystaluje a krystalický captopril bude smísen s velkýmmnožstvím nečistot typu disulfidů vzhledem k oxidaci roz-puštěným molekulovým kyslíkem. Při provádění způsobu podlevynálezu se tedy užívá koncentrovaného roztoku soli, cožsnižuje rozpustnost kyslíku a captopril je tímto způsobemchráněn proti oxidaci na disulfidové nečistoty. Tato oxi-dace je popsána například v publikaci S.D. Cramer, Ind.
Eng. Chen. Process Des. Dev. 19. (1980) 300. Vhodné jsoukoncentrace 4 až 18 M hydroxidu alkalického kovu, nejvý-hodnější koncentrace je 9»5 M.
Sůl captoprilu (sloučenina lila)se pak neutralizuje. Je výhodné provádět tuto neutraliza-ci okyselením anorganickou kyselinou. Dále je výhodné pro-vádět okyselení na pH, při němž captopril krystalizujesnáze z vodného roztoku a nedochází ke tvorbě olejovitýchlátek. Bylo zjištěno, že je výhodné okyselení přímo na pH 3,5 až 4,5, zvláště 3,9 k zajištění dobrého růstu krystalů.K optimalizaci krystalizace captoprilu je možno reakčnísměs ještě dále okyselit, s výhodou na pH nižší nebo rovné 3. Bylo prokázáno, že toto další okyselení je možno prová- 10 - dět postupně, s výhodou po 0,2 pH v pravidelných interva-lech, s výhodou po 15 minutách. Výhodné je okyselení ky-selinou chlorovodíkovou, zvláště koncentrovanou chlorovo-díkovou, například s koncentrací 35 % nebo vyšší ve vodě.
Krystalizaci je rovněž’možno pro-vádět kontinuálně tak, že se roztok soli captoprilupřidá k suspenzi captoprilu, která se udržuje v oblastikyselého pH. Při pomalé rychlosti přidávání nemá produkttendenci vyloučit se z roztoku v olejové formě. V průběhu okyselení je možno upra-vovat reakční teplotu tak, aby napomáhala růstu krystalů.Výhodná je teplota v rozmezí 20 až 45 °C. Mimoto je možnodo roztoku přidat captopril k usnadnění růstu krystalů. Dále je možno captopril nechat krystalizovat ž vodnéhoroztoku hydrolyzovaného substrátu chlazením tohoto roz-toku, s výhodou na teplotu O až 4 °C.
Další možností okyselení je použi-tí iontoměničové pryskyřice, která uvolňuje vodík. V pří-padě, že se roztok sloučeniny obecného vzorce lila necháprojít iontoměničovou pryskyřicí, dochází k výměně iontůM+ za ionty vodíku, čímž se získá roztok captoprilu. Vý-hodnými pryskyřicemi jsou sulfonované polystyrénové kation- toměničové pryskyřice gelového typu se zesítěním divinyl-f R ) benzenem na 8 až 10 například Amberlit IR-120 aIR-122 (Rohm a Haas). Roztok se pak koncentruje, čímž dojde 11 - k vykrystalování captoprilu. Matečný louh a jakákoliv ka-palina, užitá k promývání při filtraci může být přidána, kroztokům sloučeniny lila. Tento zpětný přívod nevykrysta-lovaných roztoků snižuje ztráty produktu do odpadových ma-teriálů.
Praktické provedení způsobu podlevynáizu bude osvětleno následujícími příklady, které všaknemají slouži k jeho omezení. Příklad 1
Roztok 160 ml, 9,5'N hydroxidu sod-\ného se pod dusíkem zchladí na 0 až 2 °C a přidá se 128 g l-[S-3-(acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-L-prolinu (120 gbezvodého materiálu) a současně se teplota udržuje na hod-notě nejvýše 45 °C. Po 5 minutách při teplotě 30 až 45 °Cje hydrolýza ukončena, jak je možno prokázat vysokotlakoukapalinovou chromatografií (HPLC), a roztok výsledné solicaptoprilu se okyselí na pH 7,3 přidáním 51 ml koncentrova-né, kyseliny chlorovodíkové. Roztok se pak zfiltruje přiteplotě 45 °C a zařízení se vypláchne 21 ml destilovanévody. Filtráty se slijí, při teplotě 37 až 45 °C se okyse-lí na pH 3,90 přidáním 49 ml koncentrované kyseliny chloro-vodíkové a přidá se 0,1 g captoprilu k zahájení krystaliza-ce. Suspenze se zchladí na 32 °C k usnadnění růstu krystalů 12
a na této teplotě se přibližně 1 hodinu udržuje. Pak sesuspenze okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovoutak, že se každých 15 minut sníží pH o přibližně 0,2 aždo dosažení hodnoty 3,0. Pak se suspenze okyselí až na pH 1,6 a udržuje 30 minut na teplotě 30 až 34 °C. Pak se sus-penze rychle zchladí na teplotu 0 až 4-°C a na této teplo-tě se udržuje přibližně 30 minut. Pak se produkt zfiltrujea promyje 2 x 70ml chladné vody o teplotě 4 °C. Po odpaře-ní ve vakuu při teplotě 40 °C se ve výtěžku 90,5 % získá86,0 g captoprilu s teplotou tání 103 až 107 °C.
Další analytické údaje: čistota při titraci: 99,9 %,čistota při HPLC 99,9 %, 0,1 % vody, obsah disulfidů 0,3 %· Příklad 2
Roztok soli captoprilu byl připravenpodle příkladu 1 a pak zředěn destilovanou vodou na .3,5 Nsodíkových iontů (přibližně 1,0 M soli captoprilu). Tentoroztok o pH 13,8 se v celkovém množství 852 ml nechal pro-cházet rychlostí 200 ml/min. sloupcem sulfonované polysty-rénové kationtoměničové pryskyřice s 10% zesítěním divinyl-benzenu (IR-122, Rohm a Haas). K průchodu roztoku sloupcembyla užita destilovaná voda, na výstupu ze sloupce byloodebráno celkem 5 litrů materiálu. Odebraný roztok měl pH1,37. 13 -
Roztok byl odpařen na objem 315 ml,produkt vykrystalizoval, byl odfiltrován a usušen. Přiizolaci nebyl filtrační koláč promyt. Ve výtěžku 86 % by-lo získáno 159,9 g produktu.
Sloupec byl regenerován a postupbyl opakován. Matečný louh z prvního zpracování byl přidánk materiálu, získaného ve druhém zpracování a roztok bylopět odpařen na 315 ml. Produkt vykrystalizoval, byl od-filtrován a usušen, čímž bylo ve výtěžku 95 % získáno175,8 g produktu. Při třetím zpracování byl opět při-dán matečný louh z druhého zpracování. Výtěžek byl opětpřibližně 95 % hmotnostních.
Claims (22)
- o '· ~ » ř. V ř 7 t; i..- « -· ' fV 14 PATE NÁROKY1. Způsob výroby captoprilu vzorce Ivyznačující se tím, že se a) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II(II) kde R znamená nižší alkyl nebo nižší alkoxyl, s vodným roztokem hydroxidu sodného, lithného nebo dra-selného s koncentrací 4 M nebo vyšší za vzniku reakčnísměsi, obsahující sloučeniny obecných vzorci lila a Illbσ o - 15 -a R - CO2“M+ (Illb) kde M+ znamená ion sodný, lithný nebo drasellný aR má svrchu uvedený význam, b) reakční směs se neutralizuje za vzniku produktu.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačují-cí se tím, že se neutralizace provádí průchodem soli sub-strátu iontoměničovou pryskyřicí, dodávající vodík.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačují-cí se tím, že se neutralizace provádí okyselením anorga-nickou kyselinou.
- 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyzna-čující se tím, Že se užije výchozí látky obecného vzorceII, v němž R znamená methyl. 5· Způsob podle bodů 1 až 3» vyzna-čující se tím, že se provádí v atmosféře inertního plynu. 16
- 6. Způsob podle bodu 4, vyznačujícíse tím, že se provádí v atmosféře inertního plynu.
- 7. Způsob podle bodu 1, vyznačujícíse tím,.· že se hydroxid sodný, lithný nebo draselný užije v koncentraci 4 až 18 Jí.
- 8. Způsob podle bodu 1, vyznačujícíse tím, že se hydroxid sodný, lithný nebo draselný užije v koncentraci 9,5 M.
- 9. Způsob podle bodů 1, 7 a 8, vy-značující se tím, že vodný roztok hydroxidu sodného, lithného nebo draselného obsahuje 2,5 až 5 molárních ekvivalentůiontů sodíku, lithia nebo draslíku.
- 10. Způsob podle bodu 9, vyznačujícíse tím, že vodný roztok hydroxidu sodného, lithného nebodraselného obsahuje 3,3 molární ekvivalenty iontů sodíku,lithia nebo draslíku.
- 11. Způsob podle bodů 1, 7 a 8, vy-značující se tím, že vodný roztok obsahuje hydroxid sodný.
- 12. Způsob podle bodu 9, vyznačují-cí se tím, že vodný roztok obsahuje hydroxid sodný. 13· Způsob podle bodu 10, vyznačující se tím, že vodný roztok obsahuje hydroxid sodný. - 17 -
- 14. Způsob poale bodu 1, vyznačují-cí se tím, že se provádí při teplotě -elO až 50 °C.
- 15. Způsob podle bodů 1, 3 nebo 14,vyznačující se tím, že se neutralizovaný substrát upravujena reakční teplotu 20 až 40 °C.
- 16. Způsob podle bodu 3, vyznačují-cí se tím, že se okyselení okamžitě provádí až na pH 3,5až 4,5.
- 17. Způsob podle bodu 16, vyznačující se tím, že se okyselení okamžitě provádí až na pH 3,9.
- 18. Způsob podle bodů 16 nebo 17,vyznačující se tím, že se reakční směs postupně dále oky-selí na pH 3 nebo nižší.
- 19. Způsob podle bodu 18, vyznaču-jící se tím, že se další okyselení provádí po 0,2 jednotkypH v intervalech 15 minut.
- 20. Způsob podle bodu 3, 16, nebo17, vyznačující se tím, že se okyselení provádí kyselinouchlorovodíkovou.
- 21. Způsob podle bodu 18, vyznaču-jící se tím, že se okyselení provádí kyselinou chlorovo-díkovou. 18
- 22. Způsob podle bodu 19, vyznaču-jící se tím, že se okyselení provádí kyselinou chlorovo-díkovou.
- 23. Způsob podle bodu 20, vyznaču-jící se tím, že se okyselení provádí vodným roztokem kyse-liny chlorovodíkové s koncentrací 35 % nebo vyšší. 24· Způsob podle bodu 21, vyznaču-jící se tím, že se okyselení provádí vodným roztokem kyse-liny chlorovodíkové s koncentrací 35 % nebo vyšší. 25· Způsob podle bodu 22, vyznaču-jící se tím, že se okyselení provádí vodným roztokem ky-seliny chlorovodíkové s koncentrací 35 % nebo vyšší.
- 26. Způsob podle bodu 2, vyznačují-cí se tím, že iontomšničovou prykkyřidí, poskytující vodík,je polystyrénová kationtoměničová pryskyřice, zesítěnádivinylbenzenem.60 602/Zel
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/432,028 US5026873A (en) | 1989-11-06 | 1989-11-06 | Process for direct isolation of captopril |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS540590A3 true CS540590A3 (en) | 1992-11-18 |
| CZ277714B6 CZ277714B6 (en) | 1993-03-17 |
Family
ID=23714462
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5026873A (cs) |
| EP (1) | EP0427435B1 (cs) |
| JP (1) | JPH03169856A (cs) |
| KR (1) | KR0163956B1 (cs) |
| CN (1) | CN1028169C (cs) |
| AT (1) | ATE119148T1 (cs) |
| AU (1) | AU635341B2 (cs) |
| CA (1) | CA2027377A1 (cs) |
| CY (1) | CY1852A (cs) |
| CZ (1) | CZ277714B6 (cs) |
| DE (1) | DE69017355T2 (cs) |
| DK (1) | DK0427435T3 (cs) |
| EG (1) | EG18964A (cs) |
| ES (1) | ES2068349T3 (cs) |
| FI (1) | FI98814C (cs) |
| HK (1) | HK109895A (cs) |
| HU (1) | HU208525B (cs) |
| IE (1) | IE67284B1 (cs) |
| IL (1) | IL96018A (cs) |
| MX (1) | MX166721B (cs) |
| MY (1) | MY106445A (cs) |
| NO (1) | NO904796L (cs) |
| NZ (1) | NZ235958A (cs) |
| PH (1) | PH26962A (cs) |
| PL (1) | PL287642A1 (cs) |
| PT (1) | PT95781B (cs) |
| RU (1) | RU2001909C1 (cs) |
| SK (1) | SK278604B6 (cs) |
| ZA (1) | ZA908523B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU208954B (en) * | 1990-09-21 | 1994-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn |
| US5387697A (en) * | 1994-06-13 | 1995-02-07 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-[3-acetylthio-2(s)-methylpropanoyl]-l-proline |
| JP3980684B2 (ja) * | 1996-10-11 | 2007-09-26 | 株式会社カネカ | 高品質カプトプリルの簡便な製造方法 |
| CN107652215A (zh) * | 2017-09-19 | 2018-02-02 | 重庆西南制药二厂有限责任公司 | 一种卡托普利的制备方法 |
| CN110146624B (zh) * | 2019-06-14 | 2022-02-22 | 湖南汉森制药股份有限公司 | 一种卡托普利有关物质的检测方法 |
| CN110950792A (zh) * | 2019-12-11 | 2020-04-03 | 华中药业股份有限公司 | 一种卡托普利的改进制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4241076A (en) * | 1978-02-21 | 1980-12-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogenated substituted mercaptoacylamino acids |
| NL7809120A (nl) * | 1978-09-07 | 1980-03-11 | Oce Andeno B V Grubbenvorsterw | Werkwijze voor de bereiding van proline-derivaten. |
| US4297282A (en) * | 1979-03-02 | 1981-10-27 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Resolution of mercaptopropionic acids |
| HU184082B (en) * | 1979-12-29 | 1984-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing 1-3-/3mercapto-/2s/-methyl-propinyl/-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
| US4332726A (en) * | 1980-08-25 | 1982-06-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Purification of mercaptoacyl amino acids |
| JPS58124764A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性チオ−ル化合物の製造法 |
| KR870001570B1 (ko) * | 1984-12-19 | 1987-09-04 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| IL91581A (en) * | 1988-09-13 | 1993-07-08 | Sepracor Inc | Methods for preparing optically active captopril and its analogues |
-
1989
- 1989-11-06 US US07/432,028 patent/US5026873A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-10-10 AU AU63977/90A patent/AU635341B2/en not_active Ceased
- 1990-10-11 CA CA002027377A patent/CA2027377A1/en not_active Abandoned
- 1990-10-11 MY MYPI90001775A patent/MY106445A/en unknown
- 1990-10-16 IL IL9601890A patent/IL96018A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-16 PH PH41385A patent/PH26962A/en unknown
- 1990-10-19 IE IE375990A patent/IE67284B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-24 ZA ZA908523A patent/ZA908523B/xx unknown
- 1990-10-29 DK DK90311824.8T patent/DK0427435T3/da active
- 1990-10-29 ES ES90311824T patent/ES2068349T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-29 DE DE69017355T patent/DE69017355T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-29 EP EP90311824A patent/EP0427435B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-29 AT AT90311824T patent/ATE119148T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-31 MX MX023131A patent/MX166721B/es unknown
- 1990-11-02 SK SK5405-90A patent/SK278604B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-11-02 CZ CS905405A patent/CZ277714B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-04 EG EG600690A patent/EG18964A/xx active
- 1990-11-05 PT PT95781A patent/PT95781B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-05 HU HU907031A patent/HU208525B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-05 NZ NZ235958A patent/NZ235958A/xx unknown
- 1990-11-05 RU SU904831477A patent/RU2001909C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-11-05 KR KR1019900017821A patent/KR0163956B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-05 NO NO90904796A patent/NO904796L/no unknown
- 1990-11-05 FI FI905467A patent/FI98814C/fi active IP Right Grant
- 1990-11-06 PL PL28764290A patent/PL287642A1/xx unknown
- 1990-11-06 JP JP2302311A patent/JPH03169856A/ja active Pending
- 1990-11-06 CN CN90108901A patent/CN1028169C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-07-06 HK HK109895A patent/HK109895A/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-08 CY CY185296A patent/CY1852A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0119274A1 (en) | Process for producing aminoalkylsulfonic acids | |
| WO2008019798A1 (en) | A process for the preparation of lamotrigine | |
| KR910002877B1 (ko) | 신규의 2-구아니디노-티아졸 화합물 및 그들의 제조방법 | |
| US5026873A (en) | Process for direct isolation of captopril | |
| EP0970947B1 (en) | Process for producing butyric ester derivatives | |
| US4346045A (en) | Process for resolving DL-S-benzoyl-β-mercaptoisobutyric acid, and products obtained | |
| US4388287A (en) | Process for producing sodium percarbonate | |
| CS215179B1 (en) | Method of making the n-cyclohexybenzthiazol-2-sulphenamide | |
| JP2937797B2 (ja) | アミノアルキルスルホン酸類の製造方法 | |
| CA2000184C (en) | Trihydrates of sodium l- and d-2-pyrrolidone-5-carboxylate | |
| US4283554A (en) | Process for production of β-chloroalanine | |
| US5856563A (en) | Process and producing taurine analogues | |
| US4889929A (en) | Preparation of 1'-ethoxycarbonyl-oxyethyl esters of penicillins | |
| US20020001559A1 (en) | Aqueous zinc nitrite solution and method for preparing the same | |
| JPS623764B2 (cs) | ||
| WO2003066657A1 (en) | A process for preparing ursodeoxycholic acid dusulphate and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| KR940005014B1 (ko) | 피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| JPH08157444A (ja) | アミノエタンスルホン酸の製造方法 | |
| KR950002602B1 (ko) | 2-아미노 에틸 하이드로젼 설페이트의 제조방법 | |
| SU1209600A1 (ru) | Способ очистки ортофосфорной кислоты от органических примесей | |
| JPH05140087A (ja) | システアミンの精製方法 | |
| JPS6051165A (ja) | シスタミン硫酸塩類の製造法 | |
| TH75135A (th) | การผลิตและการทำให้กรดซัคซินิคบริสุทธิ์ | |
| TH64302B (th) | การผลิตและการทำให้กรดซัคซินิคบริสุทธิ์ | |
| GB2051797A (en) | Process for production of beta- chloroalanine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20091102 |