CS78592A3 - Cyclosporin form for pulmonary administration - Google Patents
Cyclosporin form for pulmonary administration Download PDFInfo
- Publication number
- CS78592A3 CS78592A3 CS92785A CS78592A CS78592A3 CS 78592 A3 CS78592 A3 CS 78592A3 CS 92785 A CS92785 A CS 92785A CS 78592 A CS78592 A CS 78592A CS 78592 A3 CS78592 A3 CS 78592A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- iii
- ciclosporin
- particulate form
- administration
- crystalline
- Prior art date
Links
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical group CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims description 139
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 title claims description 54
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 138
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 136
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 64
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 49
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 42
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 34
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 10
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 6
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 7
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 6
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 5
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 5
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 5
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 5
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N copper;5,10,15,20-tetraphenylporphyrin-22,24-diide Chemical compound [Cu+2].C1=CC(C(=C2C=CC([N-]2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3[N-]2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 4
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 3
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-Trichlorotrifluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(Cl)Cl AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010006473 Bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- -1 CY-A / X-III Chemical compound 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 206010051011 Fibrinous bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 235000002918 Fraxinus excelsior Nutrition 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009324 Loeffler syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000004430 Pulmonary Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000028462 aluminosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010123 anthracosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000012914 anti-clumping agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 208000003836 bluetongue Diseases 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000010883 coal ash Substances 0.000 description 1
- 239000002817 coal dust Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000222 eosinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000009580 eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 208000013397 idiopathic acute eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013080 microcrystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 208000018916 plastic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 210000004879 pulmonary tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 208000004003 siderosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
- C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
- 1 -
170599/JT
Forma Ciclosporinu pro pulmonální
Oblast techniky
Vynález se týká nového farmaceutického použití a novýchfarmaceutických kompozic obsahujících Ciclosporin v.nesolvátovérombické krystalové 'formě, jakož i nové formy krystalickéhoCiclosporinu a dalších farmaceutických kompozic obsahujícíchCiclosporin.
Ciclosporin, který je rovněž znám jako cyklosporin A,je farmaceuticky účinnou látkou vzorce pMeBmt-alfaAbu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala- (D) Ala-MeLeu-iMeLeu
MeVal-i
Ciclosporin je znám a komerčně dostupný pod označenímSandimmun nebo Sandimmune. V pevném stavu Ciclosporin existuje jak v amorfní,tak i krystalické formě. Krystalická forma Ciclosporinu máněkolik modifikací. Vynález se týká krystalické formy Ciclo-sporinu označené jako "CY-A/X-III". Tímto označením "CY-A/X-III"se v popisné části a připojených patentových nárocích specifi-kuje Ciclosporin v nesolvátové rombické (p2^2^2p krystalickéformě. CY-A/X-III je popsán a nárokován společně se způsobyjeho výroby v patentovém dokumentu GB 2 211 848 (A) (přihláškač. 88 295563, datum podání: 19.12.88, datum zveřejnění: 12.07.89) a v ekvivalentních patentových přihláškách téměř po celémsvětě, například také v novozélandské patentové přihlášce č.227384. V uvedeném britském patentovém dokumentu se uvádí, žekrystalická mřížka CY-A/X-III má následující rozměrey: a = 1,27 nm, b = 1,57 nm, c = 3,63 nm. Objem na asymetrickou jed-notku činí 1,804 nm\ CY-A/X-III má následující rentgenové 2 difrakční charakteristiky (prášek), stanovené například zapoužití kamery Guinier-DeWolff II, záření CuK alfa, vlnovádélka = 0,1542 nm:
Linie č. d (nm) Intensita 1 . 1,20 M 2. 1 , 04 VS 3. 0,96 s 4. 0,87 Ξ 5. 0,79 M 6. 0,77 g 7. 0,67 M 8. 0,60 M 9. 0,583 s 10. 0,53 M 1 1 . 0,52 M 12. 0,492 s 1 3 . 0,488 S 14. 0,458 M 15. 0,448 M 16. 0,40 M 17. 0,359 M 18. 0,338 M VS = velmi silná S = silná M = střední. CY-A/X-III má teplotu tání asi 180 až 195 °C. Z údajů uvedených ve zmíněném britském patentovém do-kumentu vyplývá, že Ciclosporin je používán nebo byl navržen 3 pro klinické použití jako imunosupresní činidlo pro léčenípříjemců orgánových transplantátů a pro léčení širokého spekt-ra autoiminitních onemocnění. Další výzkumy stanovily jeho po-tenciální použitelnost jako antiparazitní činidlo, jakož imožnost jeho použití při potlačení nádorové resistence vůčichemoterapeutickým, například cytostatickým činidlům a přiaktivaci růstu vlasů.
Později bylo rovněž zjištěno, že Ciclosporin je účinnýpři léčení obstrukčních nebo zánětových onemocnění dýchacíchcest, zejména astmatu. Byly navrženy a nyní již i popsány vodborné literatuře (viz např. Czczecklik a kol., Allergy, 46Art.072 (1991) a Alexander a kol., Lancet 339 (8.1.1992) str.324 a další zde uvedené odkazy) klinické testy zahrnujícíperorální podání Ciclosporinu astmatikům, například astmati-kům resistentním vůči steroidní astmatické terapii nebo de-pendentním na tuto terapii. V odborné literatuře se rovněž objevily zprávy popisu-jící podání Ciclosporinu pulmonální cestou a to zejména natransplantačních plicních modelech pokusných zvířat: viznapříklad Dowling a kol., Surgery (St.Louis) 108 (2), 198-205 (190); Zenati a kol., J. Heart Transplant 9, (1), 64 (1990)Muggerburg a kol., Am. Rev. Resp. Dis., 139 (4,/Pt 2), A 267(1989); a Burckart a kol., J. Clin. Pharmacol., 29, (9),860(1989). Rovněž bylo popsáno (viz například Boubeckeur a kol.,Eur. J. Pharmacol., 183 (4), 1187-1188 (1990)) potlačeníeosinofilňí infiltrace dýchacích cest po pulmonálním podánímikronizovaného Ciclosporinu na experimentálním zvířecím mo-delovém astmatu. V souladu s obsahem výše zmíněného britského patento-vého dokumentu 2 211 848 byl CY-A/X-III navržen jako účinnálátka v galenických formulacích obsahujících Ciclosporin.Dosud navržené specifické formulace zahrnují topické formypro dermální nebo oftalmickou aplikaci a injikovatelné formypro infuzi, intralesioální injekci (například při léčení pso- 4 riasy) a nitrokloubní injekci (například při léčení záněto-vých/autoimunitních onemocnění kloubů, například při léčenírevmatoidní artritidy). Rovněž byly navrženy galenické formu-lace pro enterální podání.
Podstata vynálezu
Vynález je založen na zjištění, že CY-A/X-III má ne-očekávatelnou a překvapující účinnost v případě, že je podánpulmonální cestou.
Jak již bylo uvedeno, je perorální podání Ciclosporinuza účelem léčení dýchacích cest, například astmatu, známé. Při léčení pulmonálních onemocnění, například astmatu, mávšak perorální podání Ciclosporinu zjevné nevýhody. Ciclospo-rin je potentním imunosupresním činidlem a jako takový můžezpůsobit po systemické resorpci obecné snížení tělesné imunit-ní odezvy. Tento účinek je však jednoznačně nežádoucí u pacientů, například u astmatiků, jejichž stav může být takto následnzhoršen, například infekcí pulmonálního traktu. Kromě tohoperorální podání Ciclosporinu sebou přináší známé riziko ne-žádoucího systemického vedlejšího účinku, kterým je napříkladrenální dysfunkce, ke které dochází po dlouhodobém podáváníCiclosporinu.
Za účelem eliminace tohoto nedostatku je tedy žádoucínajít prostředek pro lokální podání Cicklosporinu do dýcha-cích cest a plic, jehož použitím by pokud možno nedošlo ksystemické resorpci Ciclosporinu. Nicméně lokální podáníCiclosporinu do dýchacích cest a plic je spojeno s četnýmiproblémy.
Ciclosporin je především vysoce hydrofobní látkou anosičová média pro jeho galenickou formulaci, jakými jsou na-příklad rostlinné oleje a podobné materiály, jsou nevhodnépro použití v inhalované formě. Dále lze uvést problém, kterýje vlastní pulmonálně-inhalačnímu systému uvolňování účinnélátky a který spočívá v tom, že převážné množství podané účin- 5 né látky se vůbec nedostane do dýchacích cest a plic, alezůstane v ústní dutině nebo na membránovém povrchu hltanu,odkud je následně spolknuta do žaludku. U pacientů se sníže-nou funkcí plic, například u astmatiků je tento problém zejmé-na akutní. Testy ukázaly, že v případě, kdy se suchá účinnálátka podá takovému pacientovi inhalací, potom větší podílpodané účinné látky, a to až 80 % nebo ještě více, se ve sku-tečnosti dostane do gastro-intestinálního traktu. V důsledkutoho i v tomto případě zůstává zachováno riziko pravidelnésystemické resorpce Cicklospirinu a z toho pramenící již zmíně-né vedlejší nežádoucí účinky. Konečně je zde problém nalezenísamotné galenické formy obsahující Ciclosporin, která by bylaúčinná při léčení uvedených, onemocnění v dýchacích cestách aplicích, tj. která by byla účinná na zamýšleném místě uvolňo-vání účinné látky. V rámci vynálezu bylo nyní s překvapením zjištěno, žeCY-A/X-III poskytuje prostředek pro lokální uvolňování Ciclo-sporinu do dýchacích cest a plic, který nemá výše uvedené ne-výhody a který je při takovém použití obzvláště účinný.
Specificky CY-A/X-III poskytuje Ciclosporin vé forměinherentně adaptované nebo adaptovatelné pro pulmonální podá-ní, která je vysoce účinná při léčení onemocnění nebo jinýchnežádoucích stavů plic nebo dýchacích cest a to jak ve smyslupotence, tak i doby trvání účinku. Specificky CY-A/X-III po-skytuje formu Ciclosporinu, která je ve srovnání s ostatnímiformami Ciclosporinu neocekávatelně vhodnější pro pulmonálnípodání a distribuci na povrchu plic. Ještě překvapivější bylozjištění, že použití CY-A/X-III pro pulmonální podání omezujeriziko systemické resorpce Ciclosporinu a tudíž i riziko ne-žádoucích vedlejších účinků, jakým je například riziko jinaknevyhnutelného systemického uvolňování Ciclosporinu, napří-klad po jeho spolknutí, ke kterému dochází při použití Ciclospo-rinu v jiné formě.
Pulmonální podání CY-A/X-III, jakož i léčení onemoc-nění nebo nežádoucích stavů dýchacích cest nebo plic pulmo-nálním podáním CY-A/X-III je nové. Předmětem vynálezu tudíž 6
.ilSJSSW je : A1 způsob podání Ciclosporinu puimonální cestou, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje puimonální podáníCY-A/X-III; 2 A způsob realizace Ciclosporinové terapie pro léčení onemocnění nebo nežádoucích stavů dýchacích cest neboplic, vyžadujících takovou terapii, jehož podstata spo-čívá v tom, že zahrnuje puimonální podání CY-A/X-III; nebo alternativně: 3 , A CY-A/X-III pro použití pri přípravě farmaceutické kom- pozice pro puimonální podání.
Vynález zahrnuje puimonální podání CY-A/X-III, tj. po-dání CY-A/X-III puimonální cestou, například inhalací. CY-A/X-IIIje takto uvolňován do dýchacích cest a plic za účelem topické-ho podání do dýchacích cest a plic.
Vynález poskytuje prostředek pro realizaci Ciclospori-nové terapie dýchacích cest a plic. Vynález může být použitpři léčení libovolného pacienta, který takové léčení potřebu-je, například pro kterého je takové léčení vhodné nebo pro kte-rého je indikováno. Vynález může být použit při léčení libo-volného onemocnění nebo nežádoucího stavu, které, popřípaděkterý je citlivý na Ciclosporinovou terapii nebo pro které,popřípadě pro který je Ciclosporinová terapie vhodná nebo indi-kovaná, včetně parazitních a/nebo mykozových onemocnění, jakýmje například kokcidiomykosa, nebo pro potlačení nádorové resis-tence vůči chemoterapeutickým činidlům.
Vynález může být zejména použit při léčení onemocněnínebo nežádoucích stavů dýchacích cest nebo plic, vyžadujícíchimunosupresní nebo protizánětovou terapii, například při lé-čení autoimunitních nebo zánětových onemocnění plic, zejménazánětových onemocnění plic zahrnujících autoimunitní složkujako součást jejich etiologie. Jako příklady takových onemocnění 7 lze uvést sarkoidosu a intersticiální fibrosu plic. Způsobpodle vynálezu může být rovněž použit pro udržení plicníhotransplantátu u pacientů, u kterých byla provedena plicní ne-bo srdečně plicní transplantace. Nejvíce je však vynález po-užitelný pro léčení zánětových nebo obstrukčních onemocněnídýchacích cest a onemocnění dýchacích cest a plic zahrnují-cích zánětové příhody doprovázené eosinofilní a/nebo neutro-filní akumulací, zejména pro léčení astmatu a broncitidy.
Vynález je použitelný pro léčení astmatu různých typůa geneze. Je použitelný pro léčení jak vnitřního, tak i zejména vnějšího astmatu. Zejména je použitelný pro léčení alergiekého nebo atopického (tj. IgE-mediovaného) astmatu nebo neatopického astmatu, jakož i pro léčení bronchitického astmatu,tělesným pohybem indukovaného astmatu, astmatu indukovanéhobakteriální infekcí a jiných nealergických astmatu. Pod pojemléčení astmatu lze rovněž zahrnout léčení pacientů, napříkladstarých 4 nebo 5 let, u kterých lze pozorovat zejména v nocisyndrom namáhavého dýchání a sípání a kteří jsou označenidiagnózou "sípající děti". Tato kategorie pacientů je nynípřesněji označena jako "incipientní nebo ranní astmatici".Samotný astmatický stav je nyní obecně označován jako "infan-tilní sípavý syndrom". V rámci specifického provedení je vynález použitelnýpři léčení astmatu, například astmatu libovolného výše uve-deného typu nebo geneze, u pacientů, jejichž astmatický stavje buá steroidně dependentní nebo steroidně resistentní.
Vynález je rovněž použitelný pro léčení bronchitidynebo zejména pro léčení s ní spojených chronických nebo akut-ních obstrukcí dýchacích cest. V tomto ohledu je vynález po-užitelný pro léčení bronchitidy libovolného typu nebo geneze,včetně například akutní bronchitidy, arachidní bronchitidy,katarální bronchitidy, chronické bronchitidy, krupózní bron-chitidy a fthinoidní bronchitidy.
Vynález je kromě toho použitelný při léčení pneumoko-niosy (zánětové onemocnění plic, zpravidla z povolání, kteréje často doprovázeno obstrukcí dýchacích cest a má chronický nebo akutní charakter; toto onemocnění je způsobeno opakovanouinhalací prachu) libovolného typu nebo geneze, například přiléčení aluminosy, antrakosy (zaprášení pliv uhelným prachem asazemi), asbestosy, chalikosy, ptilosy, siderosy, silikosy, ta-bakosy a zejména byssinosy.
Vynález může být rovněž použit při léčeníeosinofilněsouvisejících poruch dýchacích cest (například zahrnujících mor-bidní eosinofilní infiltraci pulmonálních tkání), včetně hyper-eosinofilie, pokud zasáhne dýchací cesty nebo plíce, a eosinofilně souvisejících poruch dýchacích cest, ke kterým dochází následně nebo současně s Lofflerovým syndromem, eosinofilní pneumonie,parazitického zamoření (zejména metazoického zamoření), včetnětropické eosinofilie, bronchopulmonální aspergillosy, polyarte-ritidy nodosní (včetně Churg-Straussova syndromu) a eosinofilněsouvisejících poruch zasahujících dýchací cesty, které jsou vy-volány jako reakce na farmaceuticky účinné látky.
Tam, kde je to vhodné, tj. například u výše specifiko-vaných zánětových nebo obstrukčních onemocnění dýchacích cest,vynález samozřejmě zahrnuje jak symptomatický, tak i profylak-tický způsob terapie; jedná se tedy v tomto případě jak o léčeníchorobných symptomů, například zánětu, k jejichž výskytu jiždošlo (symtomatická terapie), tak i o předběžné léčení, jehožúčelem je zabránit výskytu symptomů nebo zlepšit jejich průběhanebo zkrátit dobu jejich akutního stádia (profylaktická te-rapie) . Vzhledem k tomu je třeba zde použitý výraz "léčení" chá-pat tak, že zahrnuje jak symptomatické, tak i profylaktickéléčení, což například v případě astmatu zahrnuje symptomatic-ké léčení za účelem zlepšení akutních zánětových příznaků abronchiální exacerbace a profylaktické léčení za účelem ome-zení rozvoje zánětového stavu a zlepšení budoucí exacerbace. V rámci vynálezu se Ciclosporin podává jako CY-A/X-III.Při praktické realizaci vynálezu je vhodné, když se veškerémnožství podávaného Cyclosporinu nebo v podstatě veškeré množst-ví podávaného Ciclosporinu, například alespoň 75 %, výhodněalespoň 85 nebo 90 %, nejvýhodněji 95 % nebo více, podává jako CY-A/X-III. Výše specifikované farmaceutické kompozice podlevynálezu budou tedy vhodně tvořeny farmaceutickými kompozicemi,ve kterých všechen nebo v podstatě všechen Ciclosporin bude pří-tomen jako CY-A/X-III. Při praktické realizaci vynálezu je CY-A/X-»III podávánpulmonální cestou, .například inhalací z vhodného vypouštějící-ho zařízení (kontějnér automaticky uvolňující svůj obsah).
Za tímto účelem může být CY-A/X-III použit v libovolnévhodné jemně dispergované nebo jemně dispergovatelné formě, kteráje schopna pro pulmonální podání (např. uzpůsobena nebo vhodnápro pulmonální podání), tj. podání do dýchacích cest a/neboplic. CY-A/X-III může být podáván perorální inhalací, napříkladve formě jemných suchých částic nebo ve formě jemných částicdispergovaných nebo distribuovaných v libovolném vhodném pevnémnebo kapalném ředidlovém nebo nebo nosičovém médiu (které jepulmonálně podatelně nebo vhodné pro pulmonální podání), vekterém je zachována integrita CY-A/X-III, t.zn. ve kterém jeCY-A/X-III nezpůsobilý pro rozpouštění nebo pro konverzi na li-bovolnou jinou modifikaci. Výše uvedená kapalná media zahrnujínapříklad těkavá média, například stlačené plyny.
Pro podání v suché partikulární (částicové) formě můžebýt CY-A/X-III použit bud jako takový (tj. bez aditiv), nebozředěn jiným jemně rozdruženým inertním pevným nosičem neboředidlem (například glukosou, laktosou, manitem, sorbitem, ribo-sou/ manosou, arabinosou, sacharosou, galaktosou, fruktosounebo xylosou), nebo ve formě ovrstvených {zapouzdřených)čás-tic (s přísadou dodatečného inertního nosiče nebo ředidla,například těch, které již byly uvedeny výše, nebo bez takovépřísady) anebo v libovolné jiné vhodné formě, známé v oblastipodávání jemně rozdružených pevných látek.
Pro pulmonální podání bude CY-A/X-III vhodně v parti-kulární formě mající aerodynamickou hmotovou střední velikostčástic (AMMPS - aerodynamic mass medián particle size) menšínež 10 mikrometrů, výhodně menší než 5 mikrometrů a vý-hodněji asi rovnou 3 mikrometrům nebo menší. Vhodně alespoň 10 70 %, výhodně alespoň 80 %, výhodněji alespoň 85 nebo 90 %částic přítomných v partikulárních přípravcích s obsahemCY-A/X-III, určených pro pulmonální podání, bude mít velikostčástic menší než 10 mikrometrů, výhodně menší než 5 mikrometrů,výhodněji rovnou asi 3 mikrometrům nebo menší. Méně kritickou je maximální velikost částic, i když jedávána přednost CY-A/X-III v partikulární formě mající AMMPSmenší než 0,1 mikrometru, výhodně menší než 0,5 mikrometru avýhodněji menší než 1,0 mikrometr. Vhodně má alespoň 75 %, výhodně alespoň 80 nebo 90 % přítomných částic velikost částic men-ší než 0,1 mikrometru, výhodně menší než 0,5 mikrometru, výhod-něji menší než 1,0 mikrometr..
Pro pulmonální podání má CY-A/X-III AMMPS v rozmezí od0,1, 0,5 nebo 1,0 až do 10 mikrometrů, výhodně až do 5 mikro-metrů. Výhodněji se bude AMMPS pohybovat v rozmezí od 1,0 do5 mikrometrů a bude například činit 2,0 mikrometry.
Jak to bude vysvětleno dále, bylo v rámci vynálezu spřekvapením zjištěno, že partikulární systémy CY-A/X-III, kterébyly například popsány výše, mají ve srovnání s partikulárnímisystémy obsahujícími Ciclosporin v jiné pevné formě lepší pul-monální charakteristiky, například pokud jde o množství mate-riálu uvolněného do dýchycích cest. V této souvislosti lzeuvést, že specifické aerosolační/pulmonální uvolňovací charak-teristiky zvoleného partikulárního materiálu CY-A/X-III mohoubýt případně měněny libovolnou ze známých a v oboru používa-ných technik, například smíšením s inertním respirovatelnýmnebo nerespirovatelným partikulárním materiálem, který jižbyl například specifikován výše, nebo použitím různé průměrnévelikosti částic nebo hustoty.
Jak je to popsáno ve výše zmíněném britském patentovémspisu 2 211 848, je CY-A/X-III velmi vhodný pro přípravu jem-ných partikulárních systémů splňujících výše uvedené požadavky,kladené na velikost částic, přičemž takové systémy vhodné propoužití v rámci vynálezu mohou být připraveny zde popsanýmitechnikami, například přímými mikrokrystalizačními postupy Μ«·ΑΜ.:χ·ιι·.ί a/nebo rozmělněním, například rozdrcením, rozemletím, rozdruženímultrazvukem nebo jinou mikronizací, původně získaného nativníhokrystalického CY-A/X-III. Nicméně může být výhodné použít CY-A/X-III partikulární přípravky získané přímo mikrokrystalizačnímitechnikami, například ultrazvukovými technikami (a případněodfiltrováním získaných větších krystalů, například filtrací přesmikrofiltr nebo síto) a těmto mikrokrystalizačním technikámse dává přednost před výše uvedeným rozmělněním. Důvod“ tohotoupřednostnění je vysvětlen ve výše zmíněném britském patentovémspisu a spočívá v tom, že použitím mikrokrystalů v nativním,nerozlámaném a tedy neabrazivním stavu lze dosáhnout výhody,spočívající například v tom, že se lze vyvarovat podrážděnínebo poškození kontaktované tkáně.
Povrchové charakteristiky CY-A/X-III partikulárního ma-teriálu mohou být fyzikálně modifikovány, například pokud jdeo povrchovou plochu částic, například deformací nebo jinou ma-nipulací. Těmito postupy může být dosaženo modifikace Ciclospo-rin-uvolňujících charakteristik CY-A/X-III v plicích nebo mo-difikace smáčitelnosti nebo ostatních charakteristik CY-A/X-III.Těchto účinků může být například dosaženo vystavením CY-A/X-IIIpůsobení ultrazvuku nebo zpracováním CY-A/X-III povrchově degra-dačními chemickými postupy.Jeden ze specifických způsobů výšeuvedené modifikace, který je obzvláště výhodný ve spojitostis vynálezem, zahrnuje transformaci partikulární formy na dálepopsanou sféroidní partikulární formu. Jak již bylo uvedeno,může být CY-A/X-III partikulární materiál zapouzdřen do vhodné-ho povlakového nebo mazivového činidla a to za účelem dalšíhoomezení jakéhokoliv potenciálního dráždivého nebo abrazivníhoúčinku na kontaktovaný povrch dýchacích cest nebo plic.
Jak suché, tak i kapalné galenické systémy, které bylypopsány výše, mohou zahrnovat libovolné další přísady, známév souvislosti s pulmonálním podáním; těmito přísadami jsounapříklad konzervační činidla, antioxidační činidla, povrcho-vě aktivní látky, pufry, činidla upravující tonicitu a aroma-tizační činidla, jakož-phnací látky nebo jiná činidla asistu- 12 jící při distribuci inhalovatelné formy,například asistujícípři rozprášení, nebo látky zabraňující shlukování částic doagregátů. Příklady galenických forem obsahujících CY-A/X-III avhodných pro použití v rámci vynálezu jsou uvedeny v dálezařazené příkladové části (příklad 3).
Podání galenických forem v souladu s vynálezem může býtprovedeno za použití libovolného vhodného systému, známého protransport farmaceuticky účinných látek v pevné nebo kapalnéformě inhalací, například za použití rozprašovače, mlhovéhorozprašovače nebo práškového inhalátoru. Výhodně se poušiváinhalátor s odměřenou inhalační dávkou (MDI - a metered doseinhaler), který je schopen uvolnit při každém spuštění předemstanovené množství farmaceuticky účinné látky. Taková zařízeníuvolňující odměřená množství látky jsou rovněž velmi dobřeznámá a zahrnují například dechem aktivované inhalátory s odmě-řenou inhalační dávkou, inhalátory s odměřenou inhalační dáv-kou obsahující extenzní komoru nebo distanční nástavec omezují-cí depozici farmaceuticky účinné látky v ústní části hltanua dechem aktivované, prášek uvolňující systémy. V souladu s výše uvedeným je předmětem vynálezu rovněž: farmaceutická kompozice pro pulmonální podání, napříkladύ upravená nebo vhodná pro pulmonální podání, jejíž pod- stata spočívá v tom, že jako účinnou látku obsahuje CA-A/X-III, například B farmaceutická kompozice definovaná pod B , ve které je CY-A/X-III v suché partikulární formě nebo v parti-kulární formě distribuované nebo dispergované v pulmo-nálně podatelném pevném nebo kapalném ředidlovém nebonosičovém médiu. Předmětem vynálezu je rovněž: B způsob pnprávy farmaceutické kompozice, která byla . 1 2 definována výše v odstavci B nebo B , jehož podstataspočívá v tom, že se připraví CY-A/X-III, produkovanýnapříklad způsoby, které jsou popsané a nárokované vpatentovém dokumentu GB 2 211 848 (A), v partikulárníformě, například v partikulární formě mající výše popsa-nou velikost částic, načeš se takto připravená partiku-lární forma případně distribuuje nebo disperguje v pulmo-nálně podatelném pevném nebo kapalném ředidlovém nebonosičovém médiu.
Jak již bylo uvedeno, je obecným nedostatkem podání far-maceuticky účinných látek pulmonální cestou, například inhalací,skutečnost, že při něm dochází k retenci inhalované látky v du-tině ústní a hltanu a k pozdějšímu transportu této látky do za-žívacího traktu. Toto riziko je obzvláště vysoké u astmatikůa ostatních osob, jejich funkce plic je zhoršena buá samotnýmonemocněním nebo z jiné příčiny. V rámci vynálezu bylo s překvapením zjištěno, že totoriziko systemické resorpce, ke které dojde například po spolknu-tí Ciclosporinu, a následných vedlejších účinků, mezi kterépatří například všeobecné potlačení imunitní odezvy organismunebo renální dysfunkce, je výrazně a překvapivě sníženo vpřípadě pulmonálního podání Ciclosporinu ve formě CY-A/X-IIIa to ve srovnání s pulmonálním podáním Ciclosporinu ve forměroztoku, v amorfní formě nebo v jiné krystalické formě. Vyná-lez takto poskytuje účinnou terapii pro onemocnění dýchacíchcest a plic, při kterém je omezena nebo zcela eliminovánasystemická resorpce Ciclosporinu, což má za následek omezení ne-bo eliminaci rizika výše uvedených vedlejších účinků induko-vaných Ciclosporinem. Vzhledem k výše uvedeným výhodám můžebýt vynález předběžně určen pro pulmonální, například inha-lační, Ciclosporinovou terapii, která bude přístupná i pa-cientům, u kterých musela být v minulosti vyloučena právě zdůvodů vysokého rizika nežádoucích vedlejších účinků induko-vaných systemickou resorpci Ciclosporinu. Vynález takto roz-šiřuje využitelnost výhod Ciclosporinové terapie na převážnou - 14 - část pacientů, kteří tuto terapii potřebují a u kterých je per-orální Ciclosporinová terapie nevhodná a u kterých musela býtCiclosporinová terapie jinými prostředky vyloučena nebo ales-poň silně omezena.
Použití CY-A/X-III v souladu s vynálezem rovněž zajiš-tuje vysokou lokální účinnost Ciclosporinu v dýchacích cestácha plicích, což znamená vysoký terapeutický prospěch a to přieliminaci výrazné systemické resorpce Ciclosporinu.
Použití CY-A/X-III v souladu s vynálezem se rovněž uká-zalo překvapivě výhodným v souvislosti s postupy nebo mechanismypulmonálního podání. Při standardních modelových testech, kteréjsou například popsané v dále zařazeném příkladu 4, bylo proká-záno, že CY-A/X-III má znamenité inhalačné transportní charak-teristiky. S CY-A/X-III se takto dosáhne výsledků, které jsounejen lepší než výsledky dosažitelné s Ciclosporinem napříkladv amorfní nebo tetragonální krystalické formě, ale které jsoutaké lepší než výsledky dosažitelné obecně při experimentechtestujících dispergovatelnost suchých práškových nebo partiku-lárních forem inhalovatelných farmaceuticky účinných látek. Vy-nálezemse tedy dosáhne i snížení dávek Cicklosporinu určenýchk podání inhalací.
Testy provedené s pokusnými zvířaty inhalujícími CY-A/X-III rovněž ukazují sníženou tendenci k akumulaci inhalovanélátky v dýchacích cestách a k blokování užších průchodů dýcha-cích cest a to například ve srovnání s inhalovaným amorfnímCiclosporinem nebo Ciclosporinem v tetragonální krystalickéformě. Dávky CY-A/X-III použité při praktickém provádění způ-sobu podle vynálezu budou samozřejmě závislé na konkrétnímléčeném onemocnění, na stupni závažnosti tohoto onemocněnía na konkrétním pacientovi (například na jeho tělesné hmotnos-ti, věku a podobně), jakož i na požadovaném účinku. Obecněse při použití v souladu s vynálezem, například při použitípro léčení zánětových nebo obstrukčních onemocnění dýchacíchcest, například astmatu, dosáhne uspokojivých výsledků při podání jediné dávky do plic činící asi 3 až 10 mg/kg. Vhodnédávky u větších živočichů, například lidí, budou takto činitasi 210 až 700 mg. Při pravidelném dávkování budou vhodnédenní dávky u lidí činit asi 25 nebo 50 až 400 mg/den, vhodněji 50 až 300 mg/den, například 100 až 200 mg/den.
Tyto dávky se vhodně podávají pomocí zařízení uvolňují-cích odměřené množství účinné látky, v sérii 1 až 5, například1 nebo 2 fouknutí, podaných jednou až čtyřikrát denně.* Dávky přikaždém podání budou takto činit asi 6 nebo 12,5 až 100 mg, vý-hodněji 25 nebo 50 až 100 mg, přičemž budou podány jednou ažčtyřikrát denně za použití zařízení uvolňujícího odměřenémnožství účinné látky, například zařízení, které je schopnéuvolnit při každé aktivaci asi 6 až 25 mg CY-A/X-III při 1až 4 aktivacích v průběhu každého podání. V rámci vynálezu bylo nyní rovněž s velkým překvapenímzjištěno, že krystalický Ciclosporin, včetně CY-A/X-III, můžebýt převeden do sféroidní formy bez ztráty krystalické iden-tity. Bylo zjištěno, že vnější vzhled, například nativníchCiclosporinových krystalů nebo částic anebo zlomků těchto krys-talů, může být modifikován tak, že se získá krystalický parti-kulární produkt, jehož individuální částice mají sféroidnítvar. Tato transformace může být například provedena vystave-ním krystalického Ciclosporinu v nesféroidní partikulárníformě v disperzní fázi působení zvýšené teploty a/nebo zvýše-ného tlaku. Výchozí krystalický Ciclosporinový materiál může obsa-hovat Ciclosporin v libovolné krystalické modifikaci. Získanýsféroidní produkt obsahuje potom Ciclosporin ve stejné modifi-kaci jako jako výchozí látka. Specifickou výchozí látkou můžetakto být i CY-A/X-III nebo Ciclosporin ve formě označenéjako CY-A/X-I. Po tímto označením "CY-A/X-I" se zde v popisnéčásti a v připojených patentových nárocích rozumí Ciclospori-nová tetragonální (P41) krystalická forma. CY-A/X-I je popsán a nárokován v již zmíněném patentovémdokumentu 2 211 848 (A), přičemž je rovněž popsán a nárokován 16 společně se způsoby jeho výroby v rakouském patentovém dokumen-tu č 353 961. CY-A/X-I má následující krystalickou mřížku: a =b = 1,38 nm, c = 4,12 nm; objem na symetrickou jednotku činí1,974 nm . CY-A/X-I obsahuje asi dve molekuly vody na jednumolekulu Ciclosporinu a má teplotu tání asi 140 až 150 °C.
Za použití kamery Guinier-DeW.olf f II a záření CuKalfa s vlnovoudélkou 0,1542 nm.lze pro CY-A/X-I získat následující rentgenovédifrakční charakteristiky (prášek):
Linie č. d (nm) Intenzita 1 . 1', 30 VS 2. 1,14 VS 3. 1 ,03 VS 4 . 0,97 VS 5. 0,94 VS 6. 0,825 VS 7. 0,71 S 8. 0,61 M 9. 0,585 s 10. 0,56 s 11 . 0,525 VS 12. 0,481 s 13. 0,458 s 14. 0,425 M 15. 0,40 M 16. 0,367 M 17. 0,345 M VS = velmi silná S = silná M = střední CY-A/X-I může být vhodně připraven rekrystalizací z - 17 - BBiasřWíiVíViii··'··Vrt λϊ:·<'' . λ Λ acetonu, například rozpuštěním amorfního Ciclosporinu v asitrojnásobném množství acetonu (například 20 g Ciclosporinuv 50 ml acetonu) při zahřívání na teplotu 40 až 50 °C, násled-ným ochlazením na okolní teplotu a dokončením krystalizacepři teplotě 5 °C po dobu 4 hodin a při teplotě -15 °C po dobu17 hodin. Izolované krystaly se vhodně promyjí acetonem a vy-suší za vakua. Výchozí partikulární materiály pro uvedený transfor-mační proces může obsahovat nativní Ciclosporinové krystaly,například mikrokrystaly CY-A/X-I nebo CY-A/X-III nebo zlomkymikrokrystalů nebo například rozmělněný práškový krystalickýmateriál. Tato transformace se provede v disperzní fázi, tj.za použití částic výchozího materiálu dispergovaného nebodistribuovaného ve velkém objemu. Jestliže není výchozí mate-riál dostatečně dispergován, potom mohou individuální částicev průběhu transformačního procesu srůstat a posléze vytvořitvětší spečené agregáty namísto požadovaného sféroidního parti-kulárního produktu.
Požadovaná disperzní fáze se vhodně vytvoří v kapalnémmédiu, ve kterém je zvolený krystalický materiál nerozpustný.Nejvhodněji je výchozí materiál dispergován ve vodném pro-středí, jakým je například voda. Za účelem dalšího omezeníagregace částic v průběhu transformačního procesu mohou býtdo disperzní fáze přidána povrchově aktivní činidla. Obecně sedosáhne uspokojivých výsledků, t.zn. výrazné potlačení spojo-vání se částic, za použití asi 5% nebo zředěnéjší, výhodně 1%,disperze výchozího krystalického materiálu ve vodě. Alterna-tivně může být použito například disperze v plynné fázi nebodisperze vytvořené při snížené gravitaci.
Samotná transformace se provádí pří zvýšené teplotěa nebo za zvýšeného tlaku. Konkrétní použité podmínky se mo-hou měnit v závislosti například na použitých relativníchteplotách a/nebo tlacích, na době trvání transformačníhoprocesu a na velikosti částic výchozího materiálu. Obecněbude transformační teplota například o asi 20 až 60 °C nižší 18 než normální teplota tání krystalického materiálu podrobené-ho této transformaci. Tudíž při normálním nebo mírně zvýšenémtlaku, například při tlaku 0,1 až 0,25 MPa, bude vhodné pro-vádět transformaci CY-A/X-I při teplotě asi 60 až 100 °C, vý-hodněji při teplotě 70 až 90 °C, například při teplotě asi80 °C, zatímco transformaci CY-A/X-III bude za stejných tlakůvhodné provádět při teplotě asi 100 až 140 °C, výhodněji přiteplotě 110 až 130 °C, například při teplotě asi 120 °C, zejménapři teplotě 121 °C.
Dova trvání transformačního procesu se bude rovněž mě-nit v závislosti na použitých transformačních podmínkách. Obec-ně bylo zjištěno, že v podstatě sférický partikulární produktmůže být z výchozího materiálu majícího velikost částic asi1 mikrometr až 20 nebo 50 mikrometrů získán transformací zavýše uvedených podmínek trvající 1 až 5 minut, například 2 ne-bo 3 minuty. Jestliže se transformace provádí déle, potom jevhodné disperzní fázi v průběhu transformace udržovat v pohybu,například míchat, a to za účelem zabránění spojování částic.
Takto získaný produkt obsahuje partikulární krystalic-ký Ciclosporin, například CY-A/X-I nebo CY-A/X-III, jehožčástice jsou sféroidní, t.zn. že mají sféroidní vnější vzhled.
Za účelem ilustrace transformačního procesu jsou na připoje-ných obrázcích 1, 2 a 3 zobrazeny záznamy ze skanovacího elektronového mikroskopu zobrazující partikulární krystalický Ciclo-sporin před a po transpormaci, provedené postupem popsanýmv dále zařazeném příkladu 5.
Stručný popis obrázků
Na obrázku 1 je znázorněn záznam ze skanovacího elektro-nového mikroskopu zobrazující nativní mi-krokrystaly CY-A/X-III mající velikost vrozmezí od 3 do 50 mikrometrů a získanépostupem, popsaným v již zmíněném paten-tovém dokumentu G3 2 211 848; 19 na obrázku 2 je znázorněn záznam ze skanovacího elektro-nového mikroskopu zobrazující CY-A/X-IIIve sféroidní partikulární formě, získanýz nativního CY-A/X-III, jehož hrubý vzhledje zobrazen na obrázku 1; a obrázek 3 znázorňuje zvětšený detailní pohled na částobrázku 2.
Jak je to patrné z obr. 2 a obr. 3, je produkt zobrazenýna těchto obrázcích sférický nebo v podstatě sférický. Míra při-blížení se sférickému tvaru se může samozřejmě měnit v závislos-ti na transformačních podmínkách, například v závislosti nadobě trvání transformačního, procesu. Povrch částic tudíž nemu-sí být nezbytně zcela kontinuální nebo jednotný. Tvar částicse rovněž může měnit v závislosti na použití například smyko-vých (střižných) nebo gravitačních sil, které mají tendenciprotahovat nebe jinak deformovat částice v průběhu transfor-mačního procesu podél jedné nebo více os, čímž se získá pro-dukt, jehož individuální částice jsou například elipsoidnínebo zploštělé. Výraz "sféroidní", který je zde použit v po-pisné části a připojených patentových nárocích, tedy zahrnu-je libovolnoý tvar částic, který je sférický nebo který sesférickému tvaru blíží, včetně například elipsoidního a zploště-lého sféroidního tvaru a tvarů, jejichž povrch není vzhledovězcela pravidelný nebo jednotný. Výhodně však bude mít produktsférický nebo v podstatě sférický tvar. Povrch takových částicbude rovněž s výhodou pravidelný nebo jednotný nebo v podsta-tě pravidelný nebo jednotný.
Za předpokladu, že se zabrání spojování částic doagregátů v průběhu transformačního procesu, je velikost (tj.střední průměr) sféroidních částic získaných transformačnímprocesem dán velikostí částic použitého výchozího materiálu.Je-li to žádoucí, může být střední velikost částic v průběhutransformačního procesu rovněž snížena, například použitímultrazvuku nebo jiným vysokoenergetickým zpracováním. Alterna-tivně mohou být získány částice s požadovaným rozmezím velikosti 20 ":Sv částic z původně získaného méně homogenního materiálu použitímmikrofiltrů nebo sít. Za účelem omezení spojování částic vprůběhu transformačního procesu může být výhodné použít jakovýchozí materiál partikulární materiál tvořený nativními krys-taly Ciclosporinu a nikoliv krystaly, které již byly napří-klad rozdrceny nebo rozemlety.
Jak je to zřejmé z výše uvedených skutečností, má trans-formační proces v podstatě mechanický průběh. Po provedenítohoto transformačního zpracování se tedy nezmění ani chemické,ani základní krystalické vlastnosti Ciclosporinu. Jediné, cose změní, je vnější vzhled produktu.
Krystalický Ciclospo.rin, například CY-A/X-I nebo CY-A/X-III, ve sféroidní partikulární formě představuje novou kompo-ziční formu. Je rovněž výhodné použít tuto formu při přípravěnových galenických forem obsahujících Ciclosporin jako účinnoulátku. Částice zaobleného tvaru mají menší tendenci k podráž-dění nebo poškození, například abrazí, jemných tkání nebo kexacerbaci zánětové odezvy než mletý partikulární nebo nativnímikrokrystalický materiál. Poněvadž sféroidní částice mají rov-něž v postatě téměř minimální poměr povrchová plocha:objem,lze u takových částic rovněž předpokládat pomalejší uvolňováníCiclosporinu v místech, do kterých byl partikulární sféroidníprodukt dodán,a tudíž i delší dobu trvání terapeutického účin-ku. V souladu s tím, je předmětem vynálezu rovněž: C1 krystalický Ciclosporin, ftapříklad CY-A/X-I nebo CY-A/X-III, ve sféroidní partikulární formě; 2 C způsob přípravy krystalického Ciclosporinu ve sféroid- ní partikulární formě, jehož podstata spočívá v tom,že se Ciclosporin v nesféroidní partikulární formě,například Ciclosporin v nativní nebo v roztříštěné(například rozetřené) krystalické formě, transformujev disperzní fázi; C^ farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, - 21 - že obsahuje krystalický Ciclosporin ve sféroidní parti-kulární formě; způsob provedení Ciclosporinové terapie, jehož podsta-ta spočívá v tom, že se podává krystalický Ciclosporinve sféroidní partikulární formě; a C5 krystalický Ciclosporin ve sféroidní partikulární for-mě pro použití jako léčivo.
Farmaceutické kompozice definované v odstavci C^ budouvhodně obsahovat definovaný krystalický Ciclosporin ve stavuvhodném pro farmaceutické použití, například ve sterilním ne-bo v podstatě sterilním stavu. I když je Ciclosporin přítomen ve farmaceutických kom-pozicích definovaných v odstavci C ve specifické (tj. krystalic-ké a sféroidní partikulární)formě, mohou mít samotné takovéfarmaceutické kompozice libovolnou vhodnou konstituci. Farma-ceutické kompozice definované v odstavci C tudíž zahrnujípevné formy, jakými jsou prášky nebo granuláty, polopevnéformy, jakými jsou gely, krémy a pasty, a kapalné formy, kterénapříklad obsahují definovanou Ciclosporinovou složku suspen-dovanou nebo dispergovanou ve farmaceuticky přijatelném ře-didle nebo nosiči, ve kterém je Ciclosporin nerozpustný. V pří-padě, že se předpokládá enterální, například perorální,podáníCY-A/X-I, potom tyto farmaceutické kompozice mohou rovněžzahrnovat slisované formy, například tablety obsahující CY-A/X-I ve sféroidní partikulární formě, přičemž individuál-ní částice uvedeného Ciclosporinu jsouvylisovány do soudržnéhmoty, přičemž může být do hmoty určené ke slisování případněpřidáno určité množství farmaceuticky přijatelných pojícíchčinidel, ředidel a obdobných materiálů. Alternativně může býtsféroidní partikulární materiál naplněn nebo vtlačen do kapslí. Výhodně je Ciclosporinová složka farmaceutických kom- pozic definovaných v odstavci C zcela nebo v podstatě zcela tvořena krystalickým Ciclosporinem ve sféroidní partikulární formě. - 22 -
Farmaceutické kompozice definované v odstavci C3 za-hrnují formy vhodné pro topické podání, například pro dermál-ní nebo topické oftalmické podání, jakož i formy vhodné proparenterální podání, například injekcí, včetně šubkutánní nebonitrosvalové injekce a zejména intralesionální nebo nitro-kloubní injekce. Takové injikovatelné formy mohou zahrnovatformy, u kterých se předpokládá prodloužená doba terapeutic-kého účinku, například depotní formy pro nitrosvalovou nebonitrokloubní injekci, u kterých se zejména využívá výhod ply-noucích z nízkého poměru povrchová plocha:objem výše defino-vané účinné složky. Takové formy mohou rovněž zahrnovat formypro enterální podání, i když zejména v případě, kdy účinnásložka obsahuje CY-A/X-ΙΙΣ ve sféroidní partikulární formě,budou tyto formy méně výhodné.
Farmaceutické kompozice definované v odstavci zahrnujífarmaceutické kompozice pro pulmonální podání, například farma-ceutické kompozice typu popsaného výše v odstavcích B nebo B . V souladu s výše uvedenými skutečnostmi budou farmaceutickékompozice definované v odstavci C pro pulmonální podání výhod-ně obsahovat raději CY-A/Y-III než například CY-A/X-I, přičemžse zejména bere ohled na zvýšené riziko systemické resorpce,ke které dochází v případě, kdy se použije CY-A/X-I.
Velikost částic použitých v kompozicích definovanýchv odstavci C3 se může měnit zejména v závislosti na zymýšle-ném způsobu podání a na požadovaném účinku. V případě, žese zamýšlí nitrosvalová injekce za účelem dosažení depotníhoúčinku bude vhodné použít větší velikost část než v případě,kdy se předpokládá, že daná farmaceutická kompozice bude po-užita pro nitrokloubní nebo zejména pulmonální podání. Obecněpři nitrosvalovém podání bude mít převážný podíl částic střed-ní průměr menší než 30 nebo 20 mikrometrů, výhodně menší než10 mikrometrů, vhodně menší než 5 mikrometrů, například rovnýasi 3 mikrometrům, přičemž lze tolerovat i větší částice.
Vhodně alespoň 70 %, výhodně alespoň 80 % a výhodněji alespoň 85 nebo 90 % částic bude splňovat výše uvedené požadav- ky, kladené na velikost částic. Minimální velikost části je 23 obecně méně kritickým kritériem, i když jsou výhodné systémyneobsahující více než 25 %, vhodně neobsahující více než 20 ne-bo 10 %, částic majících velikost částic menší než 0,1 mikro-metru, menší než 0,3 mikrometru nebo menší než 0,5 mikrometru.Celkový střední průměr částic krystalického Ciclosporinu defi-novaného ve výše uvedeném odstavci C nebo použitého ve far-maceutických kompozicích definovaných ve výše uvedeném odstav-ci C bude tudíž vhodně ležet v rozmezí od 0,1, 0,3 nebo 0,5mikrometru do 10, 20 nebo 30 mikrometrů.
Pro pulmonální použití budou velikosti částic krysta-lického Ciclosporinu definovaného ve výše uvedeném odstavciC1 nebo použitého například ve farmaceutických kompozicíchdefinovaných ve výše uvedeném odstavci C obecně v souladu svýše uvedenými specifikacemi pro pulmonální podání partikulár-ních přípravků CY-A/X-III.. přičemž specifický krystalický?)'Ciclosporin , například CY-A/X-III nebo CY-A/X-II, ve sféroid-ní partikulární formě, mající AMMPS nebo střední průměr čás-tic v rozmezí od 0,1 mikrometru, 0,5 mikrometru, výhodně 1,0mikrometru, do 10 mikrometrů, výhodně do 5 mikrometrů, napříkladrovný asi 3,0 mikrometrům, bude v tomto ohledu obzvláště vhodný 3
Farmaceutické kompozice definované v odstavci C mohoubýt připraveny postupy, které jsou analogické s postupy popsa-nými pro přípravu farmaceutických kompozic obsahujících CY-A/X-II ve výše zmíněném patentovém dokumentu 2 211 848A (přičemžse použije libovolná z farmaceutických pomocných látek po-užitých v těchto kompozicích) nebo se zde popsanými postupy uvedenými v souvislosti s farmaceutickými kompozicemi podle,12 vynálezu definovanými v odstavcích B nebo B nebo v příkladu 6.
Způsob podle vynálezu definovaný ve výše uvedenémodstavci C4 může být použit pro léčení libovolného onemocně-ní nebo nebo stavu, pro které, popřípadě pro který je Ciclo-sporinová terapie vhodná nebo indikována, zejména pro prove-dení imunosupresní nebo protizánětové terapie, například proléčení libovolného onemocnění nebo stavu, jejichž etiologie 24 zahrnuje autoimunitní komponentu. Tento způsob může být tedypoužit pro udržení orgánového transplantátu, například srdeč-ního, plicního, srdečně-plicního, jaterního, ledvinového,slinivkového, kostně-dřeňového, kožního nebo rohovkového trans-plantátu, pro léčení atritidy (například revmatoidní artriti-dy, chronické progredientní artritidy a deformující artritidy),jakož i pro léčení autoimunitních onemocnění, například proléčení některého z autoimunitních onemocnění, jehož léčeníCiclosporinovou terapií je známé nebo bylo alespoň navrženo, napřiklad pro léčení autoimunitních onemocnění, jejich seznam jeuveden na straně 2 patentového dokumentu 2 211 848. Způsobpodle vynálezu definovaný ve výše uvedeném odstavci , zejménapokud se týká CY-A/X-III ve' sféroidní parikulární formě, můžebýt rovněž použit při léčení libovolného onemocnění nebo stavuzasahujícího dýchací cesty nebo plíce, které již byly popsányvýše nebo které byly popsány v souvislosti se způsobem definova-ným ve výše uvedeném odstavci A , zejména při léčení astmatu. V souvislosti s použitím krystalického Ciclosporinu podle vy-nálezu definovaným ve výše uvedeném odstavci C“1 je třeba uvést, že toto použití zahrnuje použilděných onemocnění a stavů. i léčení výše uve-
Jak již bylo uvedeno, je použití krystalického Ciclo-sporinu ve sféroidní partikulární formě podle vynálezu obzvláš-tě výhodné při léčení zánětových onemocnění nebo stavů, napří-klad kloubů nebo dýchacích cest nebo plic, jako prostředekzamezení nebo omezení dalšího poškození tkáně nebo exacerba-ce zánětového stavu. Dávkování krystalického Ciclosporinu definovanéhove výše uvedeném odstavci C^ a použitého při provádění způ-sobu podle vynálezu definovaného ve výše uvedeném odstavci 4 C se bude samozřejmé měnit, například v závislosti na způ-sobu podání, stavu, který má být léčen, závažnosti tohoto sta-vu, léčeném subjektu a požadovaném účinku.
Pro pulmonální podání, například za účelém léčení záně-tového nebo obstrukčního onemocnění dýchacích cest, bude 25 vhodné dávkování stejné nebo podobné dávkování, které bylopopsáno výše v souvislosti s obecným podáním CY-A/X-III. Vhod-né dávkování, nebo vhodná koncentrace farmaceutické kompozicepro dermální nebo topické oftalmické podání nebo pro podáníinjekcí, například subkutánní, nitrosvalovou nebo jinou paren-terální injekci, obzvláště nitrokloubní injekci, bude stejnénebo podobné dávkování popsanému v souvislosti s podánímCY-A/X-III stejnými způsoby v patentovém dokumentu GB 2 211 848 A. V rámci dalšího provedení vynálezu bylo nyní rovněžzjištěno, že Ciclosporin má překvapivě vysokou rozpustnost vpolychlorfluoruhlovodíkových hnacích médiích. Obzvláště byloneočekávatelně zjištěno, že nejen amorfní Ciclosporin, ale takéCY-A/X-I a CY-A/X-III se snadnou rozpouští v uvedených hnacíchmédiích. Toto zjištění nabízí možnost podání Ciclosporinu pul-monální cestou v roztoku za použití jednoduché, dlouho známéa praktikované aerosolové techniky. V souvislosti s touto sku-tečností. je předmětem vynálezu rovněž : D farmaceutická kompozice pro pulmonální podání, napří- klad pro léčení libovolného výše uvedeného onemocněnínebo stavu, zejména pro léčení zánětového nebo obstrukč-ního onemocnění dýchacích cest, například astmatu, je-jíž podstata spočívá v tom, že obsahuje Ciclosporin vroztoku v polychlorfluoruhlovodíkovém hnacím médiu.
Je třeba uvést, že i když farmaceutická kompozice defi-novaná v odstavci D představuje použitelnou alternativu pulmo-nálního podání Ciclosporinu, bude tato alternativa vzhledemk ekologickým důvodům mnohem méně výhodnou alternativou. Po-dání Ciclosporinu v roztoku nemá žádnou z výhod podání CY-A/X-III, například snížené riziko vedlejších účinku v důsledkusystemické. resorpce účinné látky a příznivé pulmonální trans-portní charakteristiky.
Polychlorfluoruhlovodíkové hnací látky (propelenty) vhodné pro použití ve farmaceutických kompozicích podle vyná- lezu definovaných ve výše uvedeném odstavci D zahrnují libo- volnou ze známých látek tohoto typu, například látky popsané - 26 - v "Rompp Chemie Lexikon, 90, erweiterte und neubearbeiteteAuflage", publ. Georg Thieme Verlag, Stuttgart + New York( 1 989 ), tabulka na str. 701, zejména trichlorfluormethan.. di-chlorfluormethan a 1,1,2-trichlortrifluorethan (CI2FC-CCIF2).
Koncentrace Ciclosporinu ve farmaceutických kompozi-cích definovaných v odstavci D budou vhodně asi 2 mg na 90 mi-krolitrů polychlorfluoruhlovodíku nebo vyšší. Za účelem po-užití budou definované farmaceutické kompozice plněny a uvol-ňovány z obvyklých aerosolových nádobek nebo bombiček, kteréznámé a používané v technologii polychlorfluoruhlovodíku.Vhodné denní dávkování bude v podstatě odpovídat dávkování,popsanému pro pulmonální podání CY-A/X-III, přičemž však budetřeba kompenzovat relativně horší pulmonální transportní cha-rakteristiky tohoto typu podání vyšší dodávkou Ciclosporinu.
Praktická použitelnost vynálezu může být prokázánastandardními modelovými testy provedenými s pokusnými zvířa-ty nebo klinickými testy, jejichž příklady jsou uvedeny v ná-sledujících příkladech provedení vynálezu. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 Účinek CY-A/X-III na alergenem indukovanou eosinofilii u mor-čat Úvod
Eosinofilie (zmnožení eosinofilních leukocytů, snadnábarvitelnost eosinem) je typickým projevem onemocnění dýchacíchcest astmatických pacientů a to jak při mírném, tak i vážnémprůběhu onemocnění /Frigas a Gleich, J. Allergy Clin. Immunol.,77 , 527-537 ( 1 985 )). Eosinofilie je zjevná v bronchoalveolámívýplachové tekutině získané od pacientů s atopickým astmatem,přičemž je intentsifikována alergickými (IgE-mediovanými) re-akcemi. Eosinofilie dýchacích cest je rovněž prokazatelná při 27 neatopickém astmatu a může být intensifikována postupy, přikterých se neuplatňuje IgE (například expozice aspirinem). 1.1 Pulmonální podání
Samečkové himalájského skvrnitého morčete s tělesnouhmotnosti asi 300 gramů se senzibilizují na ovalbumin (OA)intraperitoneálním podáním 1 ml suspenze 10^ug OA, 0,25 mlvakcíny B. pertussis a hydroxidu hlinitého (2,0 mg) ve fyzio-logickém roztoku (0,9% hmotn./obj.). Tato procedura se opakujedvakrát v intervalech tří týdnů a pokusná zvířata se použijípo uplynutí jednoho týdne od poslední injekce.
Reakce se vyvolá podáním rozprášenou mlhou OA (0,01%) vefyziologickém roztoku, která se zavádí do expoziční komory,a následným zředěním čistým vzduchem. Pokusná zvířata přijímajíAO pouze nasální inhalací po dobu 60 minut. U neošetřených (kontrolních) pokusných zvířat vyvolávýše uvedená reakční výzva provedená OA zvýšený příliv eosino-filních (5-10 krát) a jiných zánětových buněk do dýchacíchcest senzibilizovaných morčat, což je prokazatelné bronchiál-ním průplachem a sčítáním buněk následujícím způsobem.
Pokusná zvířata se utratí intraperitoneální injekcípentobarbitonu (100 mg/kg). Obnaží se průdušnice a zavede sedo ní cévka. Cévkou se do plic postupně zavedou alikvoty(10 ml) vyváženého Hankova solného roztoku, který je prostýCa++ a Mg++ a který obsahuje bovinní sérový albumin (0,3 %),EDTA (10 mM) a HEPES (10 mM) a tyto alikvoty se bezprostředněodsají mírným stlačením plicní tkáně. Tato procedura se prove-de šestkrát. Odsátá tekutina se sloučí při okolní teplotě veFalconových plastických kvetách. Tekutina získaná ze šestivýplachů normálně přesahuje 50 ml (85 %). Buněčná suspenzese odstředí (200 g podobu 10 minut), supernatant se odlijea buněčné sedimenty se resuspendují v 1 ml doplněného Hankovavyváženého solného roztoku. Celkový počet buněk ve sloučenémeluátu se stanoví za použití automatického počítače buněk. 28
Za účelem diferenciálního počtu buněk se 10/Ul uvedené jedno-mililitrové buněčné suspenze přidá ke 190/Ul Turkovy tekutinya sečtení buněk se provede z roztěrů obarvených činidlem Diff-Quick. Buňky se identifikují a sečtou pod olejovou imerzí. Vkaždém roztěru se napočítá minimálně 500 buněk, přičemž se vy-počte celková populace každého buněčného typu.
Za účelem stanovení účinnosti inhalace se mikronizova-ná testovaná látka podává prostřednictvím nasálního kornoutu adodává generátorem práškového aerosolu s kartáčovým mikronizač-ním tryskovým mlýnkem (brush feed micronising jet milí powderaerosol generátor) postupem popsaným Bernstein a kol. v "Aero-sols: Science, Technology and Industrial Application of AirborneParticles", Extended Abstract, ed. B.Y.H. Lin a kol. ElsevierScience, New York, 1984. Pokusná zvířata se uzavřou do průtoko-vé expoziční komory, uzpůsobené pouze pro nasální příjem účin-né látky, ne déle než 15 minut před provedením reakční výzvy. Při výše uvedeném testovém modelovém podání mikronizo-vaného CY-A/X-III (asi 89 % částic má velikost menší než 3 mikrometry) se dosáhne výrazného snížení eosinofilních a neutrofil-ních počtů při celkové inhalační dávce v rozmezí od 3,0 do 10,0mg/kg a to ve srovnání s neošetřenou (kontrolní) skupinou po-kusných zvířat.
Podáním mikronizované směsi amorfního Ciclosporinu aCY-A/X-I (velikost částic: asi 90 % částic je menších než 3mikrometry) v poměru 1:1 se dosáhne srovnatelných výsledků. Při tomto modelovém testu bylo tedy zjištěno, že CY-A/X-III je ekvipotentní nebo v podstatě ekvipotentní jako uvedenásměs amorfního Ciclosporinu a CY-A/X-I v případě, že je podáninhalačně. 1.2 Perorální podání
Tento test byl proveden postupem, který je analogický s výše popsaným postupem s výjimkou spočívají v tom, že testo- vaná látka byla podána perorálně ve formě suspenze v karboxy- 29 methylcelulóze 15 minut před uvedenou reakční výzvou. Při tomto modelovém testu lze snížení eosinofilní aneutrofilní infiltrace pozorovat pouze při perorálním podáníCY-A/X-III v dávkách přesahujících 60 mg/kg. Jednoznačná inhi-bice je pozorovatelná pouze při dávkách přesahujících 100 mg/kg,například při dávkách 100 až 240 mg/kg.
Naproti tomu lze jednoznačnou inhibici pozorovat připerorálním podání směsi amorfního Ciclosporinu a CY-A/X-I v po-měru 1:1 již při dávkách 20 mg/kg a vyšších, například při dáv-kách 20 až 80 mg/kg. 1.3 Závěr
Ze srovnání účinnosti CY-A/X-III a účinnosti směsiamorfního Ciclosporinu a CY-A/X-I podaných perorální cestouvyplývá výrazné snížení systemické resorpce (asi třikrát) vpřípadě CY-A/X-III. Poněvadž dávkování CY-A/X-III nezbytné kdosaženípožadované účinnosti inhalační cestou je podstatně(asi 10 krát) nižší než dávkování nezbytné pro dosažení poža-dované účinnosti perorální cestou, nemůže být účinek inhalova-ného CY-A/X-III přičítán resorpci při perorálním podání v prů-běhu testové procedury. Příklad 2
Systemické resorpční charakteristiky
Ciclosporin se podává morčatům (samečkům) Dunkin-Hartleys tělesnou hmotností asi 300 až 400 g perorální cestou ve forměCY-A/X-III nebo ve formě směsi amorfního ciclosporinu a CY-A/X-I v poměru 1:1. V obou případech je účinná látka podávánave formě gelové suspenze v karboxymethylcelulóze. Pokusná zví-řata jsou rozdělena do skupin, přičemž tyto individuální sku-piny pokusných zvířat přijímají Ciclosporin jako CY-A/X-III vdávkách 4, 20 a 40 mg/kg (skupiny 1 až 3) nebo jako směs amorf-ního Ciclosporinu a CY-A/X-I v dávkách 4, 20 a 40 mg/kg (sku-piny 4 až 6). Před podáním Ciclosporinu a potom 1, 2, 4 a 6 30 hodin po podání Ciclosporinu se pokusným zvířatům odeberouvzorky krve a v těchto vzorcích se potom stanoví hladina Ciclo-sporinu za použití standardní monoklonální radioimunologickétestovací techniky.
Stanovením krevní hladiny Ciclosporinu po jeho podáníse zjistí výrazná systemická resorpce u skupin pokusných zví-řat 4 až 6. U skupin pokusných zvířat 1 až 3 nebyla zaznamená-na žádná resorpce Ciclosporinu nebo byla zaznamenána výrazněnižší resorpce Ciclosporinu po jeho podání ve srovnání s re-sorpcí zjištěnou u skupin pokusných zvířat 3 a 4. Příklad 3
Inhalovatelné galenické přípravky V každém z následujících příkladů je CY-A/X-III použitv jemné partikulární formě mající střední AMMPS 0,5 až 10,0,výhodně až 5,0, mikrometrů, výhodně asi 3,0 mikrometry nebomenší. Typicky mají nativní krystaly CY-A/X-III, připravenépostupy uvedenými v příkladech 1 nebo 2 výše zmíněného paten-tového dokumentu GB 2 211 848 a následnou mikronizací v koloid-ním nebo vzduchovém tryskovém mlýnu, střední AMMPS-velikost asi9,9 mikrometru, 5 mikrometrů, 3 mikrometry nebo menší, například2 až 3 mikrometry. Alternativně je nativním materiálem mikro-krystalický CY-A/X-III mající střední AMMPS velikost částicnebo krystalů v rozmezí od 2 do 10 mikrometrů a připravenýkrystalizací za působení ultrazvuku s frekvencí asi 10 000 až30 000 cyklů za sekundu, přičemž i tento způsob přípravy jepopsán v uvedeném patentovém dokumentu GB 2 211 848. 3.1 CY-A/X-III 25 mg
Jemný partikulární CY-A/X-III se naplní do tvrdé žela-tinové kapsle, vhodné pro vložení do konvenčního práškovéhoinhalačního zařízení. 31
3.2 a) CY-A/X-III b) laktóza (100 mesh) 2 0 mg5 mg celkem 25 mg
Složky a) a b) se intimně smísí konvenčním způsobem atakto získaný homogenní práškový produkt se prošije a .naplnído tvrdé želatinové kapsle vhodné pro použití uvedené u gale-nického přípravku 3.1. 3.3 a) CY-A/X-III 150,0 mg b) přečištěná voda 10,0 ml c) hydrogenfosforečnan sodný 41,4 mg d) kyselina citrónová 8,0 mg e) chlorid sodný 74,7 mg f) sójový lecitin 4,0 mg celkem 288,1 mg Složka a) se suspenduje ve vodném systému obsahujícím b) až f) konvenčním způsobem s i takto získaná suspenze se naplní do zásobníku konvenčního rozprašovacího zařízení. Výše uvedené farmaceutické kompozice jsou použitelnépro pulmonální podání, například při léčení astmatu. Příklad 4
Inhalační transportní charakteristiky partikulárních přípravkůCY-A/X-III
Tento test se provede za použití zdvojeného impinžro-vého zažízení Impinžr je zařízení pro odebírání vzorků částicsuspendovaných v plynech), popsaného Hallworth-em a kol. v J.Pharm. Pharmacol, 39, 966-972 (1987), a metodiky, která je vsouladu s The British Pharmacopoeia 1988, sv. II, AppendixXVII C (A 204 - A 207). Testované materiály zahrnují tryskově 32 mletý CY-A/X-III preparát s 90 % částic majících velikost čás-tic menší než 10 mikrometrů. Testovaný materiál se do impinžro-vého zařízení dodá z kapsle velikosti 3 za použití Boehringero-va práškového aplikátoru. Výsledky získané pro CY-A/X-III ukazují překvapivě vy-sokou dodávku materiálu do spodní impinžrové komory (viz lok.cit.Hallworth a British Pharmacopoeia), což odpovídá vysokému stup-ni dodávky účinné látky do plic. Při jednom z těchto testů byloze spodní impinžrové komory získáno asi 42 % materiálu.
Zlepšení transportních charakteristik CY-A/X-III můžebýt dosaženo smíšením testovaného materiálu s jiným inertnímjemným partikulárním inhalovatelným nebo neinhalovatelným ře-didlem (jaké bylo například již popsáno výše) tak, aby se zvý-šila nebo snížila střední velikost částic nebo hustota taktozískané směsi CY-AA/X-III + ředidlo oproti uvedenému testované-mu materiálu. Příklad 5
Příprava sféroidní partikulární formy CY-A/X-III CY-A/X-III v partikulární formě mající velikost částicv rozmezí od asi 3,0 do 40 mikrometrů, přičemž částice tétoformy jsou tvořeny nativními mikrokrystaly CY-A/X-III (kterémají například vnější vzhled zobrazený na obr.1), se ve formě1% suspenze ve vodě zahřívá v autoklávu na teplotu 120 až121 °C při tlaku asi 0,25 MPa po dobu 2 až 3 minut. Taktozískaná suspenze se zfiltruje a oddělené částice se vysuší.Získaný produkt obsahuje částice CY-A/X-III, které mají v podsta-tě sférickou formu a průměr v rozmezí asi 3,0 až asi 40 mikro-metrů (tyto částice mají vzhled, který je například zobrazenna připojených obrázcích 2 a 3).
Opakováním uvedeného způsobu s partikulárním výchozím materiálem, obsahujícím mikrokrystaly CY-A/X-III vykrystalova- né za působení ultrazvuku a mající velikost částic 1,0 až 5,0 mikrometrů a střední velikost částic asi 3,0 mikrometry, a 33 udržováním v pohybu, například mícháním, suspenze v průběhupobytu suspenze v autoklávu, se získá sféroidní partikulárníforma CY-A/X-III mající střední velikost částic asi 3,0 mikro-metry .
Ekvivalentní výsledky se získají nahražením 'Výchozíhomateriálu produktem CY-A/X-I v nesféroidní partikulární formě. Příklad 6
Galenické přípravky obsahující CY-A/X-III nebo CY-A/X-I ve sfé- roidní partikulární formě. 6.1 Forma pro intralesionální injekci
Za sterilních podmínek a za použití následujících slo-žek se připrav.í suspenze CY-A/X-III ve sféroidní partikulárníformě, jejíž částice mají průměr v rozmezí asi 3 až 40 mikro-metrů, postupem popsaným v příkladu 5: a) sféroidní partikulární CY-A/X-III 20,0 mg b) Plysorbát 80 4,0 mg c) natriumkarboxymethylcelulosa 5,0 mg d) chlorid sodný 9,0 mg e) benzylalkohol 9,0 mg f) voda pro injekce, doplnit na finální objem bO ml.
Takto získaná suspenze se naplní do injekčních ampulípro intralesionální injekci, použitelných při léčení lupénky. 6.2 Injikovatelná forma pro nitrokloubní injekci
Za sterilních podmínek a za použití následujících slo-žek se postupem podle příkladu 5 připraví injikovatelná formaobsahující CY-A/Y-III ve sféroidní partikulární formě s průmě-rem částic v rozmezí od 1,0 do 5,0 mikrometrů: - 34 - a) sféroidní partikulární CY-A/X-III 10,0 mg b) natriumkarboxymethylcelulosa 10,0 mg c) Na-EDTA 2,0 mg * d) voda pro injekce, doplnit na finální objem 1,0 ml
Takto získaná kompozice se naplní do ampulí pro nitro-kloubní injekci, použitelnou při léčení revmatoidní artritidy. 6.3 Inhalovatelné formy pro použití například při léčení astmatu
Tyto kompozice jsou analogické s kompozicemi uvedenýmiv příkladech 3.1 až 3.3, přičemž se však použije CY-A/X-III vesféroidní partikulární formě se střední AMMPS v rozmezí od1,0 do 5,0 mikrometrů, výhodně rovnou asi 3,0 mikrometrům nebomenší, a připraví se postupem podle příkladu 5. Kompozice seprošijí a naplní například do tvrdé želatinové kapsle, vhodnépro vložení do konvenčního práškového inhalátoru a použitelnénapříklad pro léčení astmatu.
Kompozice, které jsou ekvivalentní kompozicím popsanýmve výše uvedených odstavcích 6.1 až 6.3 mohou být připravenytak, že se CY-A/X-TII-složka nahradí CY-A/X-I ve sféroidní par-tikulární formě. Příklad 7 Příprava aerosolové kompozice obsahující Ciclosporin v roztokuv polychlorfluoruhlovodíkovém hnacím médiu 1 ppw Ciclosporinu ve formě směsi (1:1) amorfníhoCiclosporinu a CY-A/X-I nebo jako CY-A/X-III se přidá ke směsiobsahující 0,65 ppw Spánu 85, 21,22 ppw Frigenu 113 a 21,13ppw Frigenu 11/12. Ciclosporinová složka se rozpustí ve Frige-nových složkách za vzniku roztoku, který se plní do zásobníkukonvenčního inhalačního zařízení schopného uvolnit například1,0, 2,0, 5,0 nebo 10,0 mg Ciclosporinu při každé aktivaci - 35 - a použitelného například při léčení ^stmatu. Účinnost CY-A/X-III použitého v souladu s vynálezem,eliminace systemické resorpce a ostatní výhody vynálezu, kterébyly uvedeny výše, mohou být rovněž demonstrovány klinickýmitesty, které mohou být provedeny například následujícím způso-bem.
Klinické testy
Pro klinický test byli vybráni pacienti s diagnózouchronického astmatu, včetně pacientů, kteří musí pravidelněužívat glukokortikosteroidová léčiva za účelem dosažení kontrolynad onemocněním. Tito pacienti přijímají CY-A/X-III v dávkáchod 50 do 200 mg, například 100 mg, denně, podávaných v dílčíchdávkách 3 až 4 krát denně. CY-A/X-III se podává v partikulár-ní formě obsahující: - práškový přípravek odvozený od v tryskovém mlýnu ro-zemletého nativního mikrokrystalického CY-A/X-IIImajícího AMMPS v rozmezí od 0,5 do 5,0 mikrometrů,typicky asi rovnou 3,0 mikrometrům, nebo - CY-A/X-III ve sféroidní partikulární formě, kterýbyl například připraven postupem podle příkladu 5 akterý má AMMPS v rozmezí od 1,0 do 5,0 mikrometrů,typicky rovnou asi 3,0 mikrometrům. CY-A/X-III se dodává pulmonální cestou z konvenčníhopráškového rozprašovače, uvolňujícího odměřené dávky rozpra-šovaného materiálu. V průběhu tohoto klinického testu se vpředem stanovených intervalech měří následující parametry:nucený exspiratorní objem (FEV), maximální exspiratorní prů-tok (PEFR) a u pacientů, kteří jsou senzibilní na specific-ké antigeny, také obstrukce dýchacích cest po inhalaci testo-vých dávek antigenu. Kromě toho se v průběhu celého klinické-ho testu monitoruje požadované dávkování steroidů nebo použitíjiné protizánětové protiastmatické chemoterapie. Před zapo- 36 četím testu, po jeho ukončení a v případě, že se test provádídlouhodobě, také v průběhu tohoto testu se pacientům provádíbroncheolární výplach (BAL). Vzorky těchto výplachů se analy-zují za účelem stanovení přítomnosti zánětových buněk, zejména*eosinofilních buněk. Před započetím klinického testu, v jehoprůběhu (například ve 14 denních intervalech) a po ukončenítestu se pacientům odebírají vzorky krve. Ve všech těchto vzor-cích krve se monitorují obvyklé parametry, jakož i celková kon-centrace Ciclosporinu (za použití standardního monoklonálníhoprotilátkového radioimunologického stanovení). Výsledky získané u pacientů, kterým je podáván CY-A/X-III,jsou srovnány s výsledky získanými u paraelní skupiny pacientůse srovnatelnou diagnózou, kterým je poskytována pouze obvykláterapie. Alternativně je klinický test zdvojen slepým pokusemtak, že se paralelním skupinám pacientů podává i) CY-A/X-III,jak již bylo popsáno, nebo ii) pouze práškové placebo. Individuál-ní klinické probíhají po dobuodjednoho týdne nebo méně aždo 1 až 6 měsíců, kdy musí být monitorováno úžívání steroidů. U pacientů, kterým byl při klinickém testu podáván CY-A/X-III lze pozorovat zlepšení měřených parametrů týkajícíchse funkce plic, snížení počtů zánětových buněk v broncheolár-ním výplachů, jakož i postupné snižováni dávkování steroidůnebo xantinu anebo jiné protizánětové chemoterapeutické látkyv průběhu testu a to ve srovnání s kontrolními skupinami pa-cientů, kterým nebyl podáván CY-A/X-III nebo kterým bylo po-dáváno pouze placebo. Hladina Ciclosporinu v krevních vzorcíchskupiny pacientů, kterým byl podáván CY-A/X-III je poměrněnízká až zanedbatelná. Terapie za použití CY-A/X-III je orga-nismem dobře tolerována a nebyly zaznamenány výrazné vedlejšíúčinky nebo jakýkoliv nežádoucí vliv na parametry krevníhoséra. Z výše uvedených klinických testů vyplývá, že použitíCY-A/X-III není v žádném směru problematické.
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. CY-A/X-III pro použití při přípravě farmaceutické kompo-zice pro pulmonální podání.
- 2. CY-A/X-III podle nároku 1 pro použití při přípravěfarmaceutické kompozice pro použití při léčení zánětového ne-bo obstrukčního onemocnění dýchacích cest pulmonálním podáním.
- 3. CY-A/X-III podle nároku 2 pro použití při přípravěfarmaceutické kompozice pro použití pří léčení astmatu.
- 4. CY-A/X-III podle některého z nároků 1 až 3 v partiku-lární formě mající AMMPS menší než 10 mikrometrů.
- 5. CY-A/X-III podle nároku 4 mající AMMPS menší než 5 mikro-metrů .
- 6. CY-A/X-III podle nároku 4 mající AMMPS v rozmezí od1 do 5 mikrometrů.
- 7. CY-A/X-III podle některého z nároků 1 až 6 v partiku-lární formě, jejíž částice obsahují nativní krystaly CY-A/X-III.
- 8. Farmaceutická kompozice pro pulmonální podání, vy-značená tím, že jako účinnou látku obsahuje CY-A/X-III .
- 9. Farmaceutická kompozice podle nároku 8, vyzná č e-n á t í m , že obsahuje CY-A/X-III v suché partikulárníformě nebo v partikulární formě distribuované nebo dispergo-vané v pulmonálně podatelnám pevném nebo kapalném ředidlenebo nosiči. 38
- 10. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, vyzna-čená t í m , že uvedená partikulární forma má rozměrovécharakteristiky definované v některém z nároků 4 až 7.
- 11. Krystalický Ciclosporin ve sféroidní partikulární for-mě. .
- 12. CY-A/X-III ve sféroidní partikulární formě.
- 13. CY-A/X-I ve sféroidní partikulární formě.
- 14. Krystalický Ciclosporin podle některého z nároků 11 až 13 obsahující sféroidní částice mající střední průměr menšínež 30 mikrometrů.
- 15. Způsob přípravy krystalického Ciclosporinu ve sféroidnípartikulární formě, vyznačený tím, že se Ciclo-sporin v nesféroidní partikulární formě transformuje v disperz-ní fázi.
- 16. Krystalický Ciclosporin podle některého z nároků 11 až 14 pro použití jako léčivo.
- 17. Krystalický Ciclosporin podle nároku 16 pro použitídefinované v některém z nároků 1 až 3.
- 18. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím,že obsahuje krystalický Ciclosporin podle některého z nároků11 až 16 a 17 společně s farmaceuticky přijatelným ředidlemnebo nosičem.
- 19. CY-A/X-III podle některého z nároků 1 až 7 obsahujícíCY-A/X-III podle některého z nároků 11 až 13. 20; CY-A/X-III podle některého z nároků 1 až 7,tvořený nebov podstatě tvořený CY-A/X-III podle některého z nároků 11 až 13. 39
- 21. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje Ciclosporin v roztoku v polychlorfluoruhlovodíku.
- 22. Farmaceutická kompozice podle nároku 26 pro pulmonálnípodání, vyznačená tím, že obsahuje Ciclosporin v roztoku v polychlorfluoruhlovodíkovém hnacím médiu. Zastupuje:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919105705A GB9105705D0 (en) | 1991-03-18 | 1991-03-18 | Improvements in or relating to organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS78592A3 true CS78592A3 (en) | 1992-10-14 |
| CZ281260B6 CZ281260B6 (cs) | 1996-07-17 |
Family
ID=10691762
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5719123A (cs) |
| EP (1) | EP0504760B1 (cs) |
| JP (1) | JP2549794B2 (cs) |
| KR (1) | KR920017644A (cs) |
| AT (1) | AT404553B (cs) |
| AU (1) | AU658172B2 (cs) |
| CA (1) | CA2063106C (cs) |
| CH (1) | CH685229A5 (cs) |
| CZ (1) | CZ281260B6 (cs) |
| DE (1) | DE4208258B4 (cs) |
| DK (1) | DK0504760T3 (cs) |
| ES (1) | ES2093130T3 (cs) |
| FI (1) | FI921125L (cs) |
| FR (1) | FR2674249A1 (cs) |
| GB (2) | GB9105705D0 (cs) |
| GR (1) | GR3021497T3 (cs) |
| HU (1) | HU208492B (cs) |
| IE (1) | IE67627B1 (cs) |
| IL (1) | IL101244A (cs) |
| IT (1) | IT1255040B (cs) |
| LU (1) | LU88087A1 (cs) |
| MX (1) | MX9201141A (cs) |
| NO (1) | NO310754B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ241975A (cs) |
| RU (1) | RU2098122C1 (cs) |
| SA (1) | SA92120536B1 (cs) |
| SK (1) | SK279576B6 (cs) |
| TW (1) | TW215901B (cs) |
| ZA (1) | ZA921987B (cs) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5837677B2 (ja) * | 1981-01-13 | 1983-08-17 | 松下電器産業株式会社 | 誘導加熱調理器 |
| JPH07111905B2 (ja) * | 1987-07-23 | 1995-11-29 | 株式会社東芝 | 誘導加熱調理器の負荷適否検知回路 |
| WO1993025198A1 (fr) * | 1992-06-12 | 1993-12-23 | Teijin Limited | Poudre ultra-fine pour inhalation et production de cette poudre |
| US5512269A (en) * | 1993-06-09 | 1996-04-30 | Burroughs Wellcome, Co. | Method of treating retained pulmonary secretions |
| PE44995A1 (es) * | 1994-01-27 | 1995-12-18 | Schering Corp | Furoato de mometasona para el tratamiento de las enfermedades pulmonares y de las vias respiratorias |
| JP2000514085A (ja) * | 1996-07-08 | 2000-10-24 | ローヌ―プーラン・ロウラー・リミテッド | 医薬シクロスポリンａエーロゾル溶液処方物 |
| US6517860B1 (en) | 1996-12-31 | 2003-02-11 | Quadrant Holdings Cambridge, Ltd. | Methods and compositions for improved bioavailability of bioactive agents for mucosal delivery |
| US5898028A (en) * | 1997-03-20 | 1999-04-27 | Novo Nordisk A/S | Method for producing powder formulation comprising an insulin |
| TW581681B (en) * | 1998-02-20 | 2004-04-01 | Nektar Therapeutics | Liquid crystal forms of cyclosporin |
| US20020006901A1 (en) * | 1999-02-05 | 2002-01-17 | Aldo T. Iacono | Use of aerosolized cyclosporine for prevention and treatment of pulmonary disease |
| FI20002217A7 (fi) * | 1999-12-30 | 2001-07-01 | Orion Yhtymae Oyj | Inhalaatiopartikkelit |
| FI20010115A0 (fi) * | 2001-01-18 | 2001-01-18 | Orion Corp | Menetelmä nanopartikkelien valmistamiseksi |
| RU2203064C2 (ru) * | 2001-03-11 | 2003-04-27 | Каменев Виктор Федорович | Способ лечения аспириновой бронхиальной астмы |
| PT1435910E (pt) * | 2001-10-19 | 2009-09-07 | Isotechnika Inc | Novos pré-concentrados de microemulsão de análogos da ciclosporina |
| WO2004069223A2 (en) * | 2003-02-06 | 2004-08-19 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions comprising immunosuppressants and uses thereof |
| US20070065372A1 (en) * | 2003-02-21 | 2007-03-22 | Robert Price | Process for the production of particles |
| US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
| JP2008509933A (ja) * | 2004-08-13 | 2008-04-03 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | 送達剤のマイクロ粒子またはナノ粒子を含む医薬製剤 |
| US7135455B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-11-14 | Allergan, Inc | Methods for the therapeutic use of cyclosporine components |
| US7151085B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-12-19 | Allergan, Inc. | Therapeutic methods using cyclosporine components |
| US7827042B2 (en) * | 2005-11-30 | 2010-11-02 | The Invention Science Fund I, Inc | Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information |
| US20080052114A1 (en) * | 2005-11-30 | 2008-02-28 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational systems and methods related to nutraceuticals |
| US20070174128A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-07-26 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational and/or control systems related to individualized pharmaceutical and nutraceutical selection and packaging |
| US10296720B2 (en) * | 2005-11-30 | 2019-05-21 | Gearbox Llc | Computational systems and methods related to nutraceuticals |
| US20080210748A1 (en) * | 2005-11-30 | 2008-09-04 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware, | Systems and methods for receiving pathogen related information and responding |
| US7927787B2 (en) * | 2006-06-28 | 2011-04-19 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components |
| US8340944B2 (en) * | 2005-11-30 | 2012-12-25 | The Invention Science Fund I, Llc | Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing |
| US20110145009A1 (en) * | 2005-11-30 | 2011-06-16 | Jung Edward K Y | Methods and systems related to transmission of nutraceutical associatd information |
| US20070124176A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-05-31 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing |
| US8000981B2 (en) | 2005-11-30 | 2011-08-16 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information |
| US20080114577A1 (en) * | 2005-11-30 | 2008-05-15 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational methods and systems associated with nutraceutical related assays |
| US20080033763A1 (en) * | 2005-11-30 | 2008-02-07 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information |
| US7974856B2 (en) | 2005-11-30 | 2011-07-05 | The Invention Science Fund I, Llc | Computational systems and methods related to nutraceuticals |
| US8297028B2 (en) | 2006-06-14 | 2012-10-30 | The Invention Science Fund I, Llc | Individualized pharmaceutical selection and packaging |
| US20070136092A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-14 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational and/or control systems related to individualized pharmaceutical and nutraceutical selection and packaging |
| US20080004905A1 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components |
| US20070124218A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-05-31 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational and/or control systems related to individualized nutraceutical selection and packaging |
| US20070289258A1 (en) * | 2006-06-14 | 2007-12-20 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Individualized pharmaceutical selection and packaging |
| DE102006051512A1 (de) | 2005-12-06 | 2007-06-14 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Pharmazeutische Medikamentenzusammensetzungen mit Cyclosporin |
| US20070219127A1 (en) * | 2006-03-20 | 2007-09-20 | Walt John G | Cyclosporin a compositions |
| MY180581A (en) * | 2011-05-27 | 2020-12-02 | Allergan Inc | A crystalline form of cyclosporine a, methods of preparation, and methods for use thereof |
| JO3410B1 (ar) | 2011-06-07 | 2019-10-20 | Otsuka Pharma Co Ltd | تركيبة أريبيبرازول مجفف بالتبريد |
| EP2780358B1 (en) * | 2011-11-15 | 2016-03-23 | Allergan, Inc. | Cyclosporine a form 2 and method of making same |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU203564B (en) * | 1987-12-21 | 1991-08-28 | Sandoz Ag | Process for producing new orthorombos cyclosporin without solvatation |
| CH679119A5 (cs) * | 1988-05-13 | 1991-12-31 | Sandoz Ag | |
| GB8916901D0 (en) * | 1989-07-24 | 1989-09-06 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
-
1991
- 1991-03-18 GB GB919105705A patent/GB9105705D0/en active Pending
-
1992
- 1992-03-04 HU HU9200735A patent/HU208492B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-03-12 CH CH807/92A patent/CH685229A5/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-13 GB GB9205554A patent/GB2253853B/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-14 EP EP92104426A patent/EP0504760B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-14 DK DK92104426.9T patent/DK0504760T3/da active
- 1992-03-14 ES ES92104426T patent/ES2093130T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-14 DE DE4208258A patent/DE4208258B4/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-16 NO NO19921012A patent/NO310754B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-03-16 MX MX9201141A patent/MX9201141A/es unknown
- 1992-03-16 IL IL10124492A patent/IL101244A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-16 CZ CS92785A patent/CZ281260B6/cs unknown
- 1992-03-16 AU AU12940/92A patent/AU658172B2/en not_active Ceased
- 1992-03-16 NZ NZ241975A patent/NZ241975A/en unknown
- 1992-03-16 FI FI921125A patent/FI921125L/fi unknown
- 1992-03-16 IE IE920839A patent/IE67627B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-16 CA CA002063106A patent/CA2063106C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-16 FR FR9203116A patent/FR2674249A1/fr active Granted
- 1992-03-16 SK SK785-92A patent/SK279576B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-03-17 LU LU88087A patent/LU88087A1/fr unknown
- 1992-03-17 JP JP4060142A patent/JP2549794B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-17 IT ITRM920181A patent/IT1255040B/it active IP Right Grant
- 1992-03-17 RU SU925011418A patent/RU2098122C1/ru active
- 1992-03-17 AT AT0053492A patent/AT404553B/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-17 KR KR1019920004494A patent/KR920017644A/ko not_active Ceased
- 1992-03-18 ZA ZA921987A patent/ZA921987B/xx unknown
- 1992-03-19 TW TW081102058A patent/TW215901B/zh active
- 1992-05-20 SA SA92120536A patent/SA92120536B1/ar unknown
-
1994
- 1994-06-06 US US08/254,094 patent/US5719123A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-10-30 GR GR960402866T patent/GR3021497T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS78592A3 (en) | Cyclosporin form for pulmonary administration | |
| US10927166B2 (en) | Compositions comprising an anti-C5 antibody | |
| DE69631881T2 (de) | Pulmonale verabreichung von medikamenten in aerosolform | |
| EP0464171A1 (en) | AEROSOL CARRIERS. | |
| CA2275502A1 (en) | Methods and compositions for improved bioavailability of bioactive agents for mucosal delivery | |
| CN116687887A (zh) | 用于吸入的干粉制剂 | |
| US6645467B2 (en) | Composition and method for decreasing upper respiratory airway resistance | |
| WO2002087542A1 (en) | Novel methods and compositions for delivering macromolecules to or via the respiratory tract | |
| US20030007930A1 (en) | Novel methods and compositions for delivering macromolecules to or via the respiratory tract | |
| JP2001072586A (ja) | 吸入用粉末製剤及びその製造方法 | |
| Sorgi et al. | Imiquimod powder for inhalation to stimulate innate immunity | |
| JPS61134312A (ja) | 移植免疫抑制剤並びに抗アレルギ−剤 | |
| JPH07330615A (ja) | 気管支喘息治療用組成物 |