CH685229A5

CH685229A5 - Ciclosporin zur pulmonalen Verabreichung.

Info

Publication number: CH685229A5
Application number: CH807/92A
Authority: CH
Inventors: John Dr Morley; Andreas Dr Rummelt; Martin Dr List
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1991-03-18
Filing date: 1992-03-12
Publication date: 1995-05-15
Also published as: AU1294092A; GB9105705D0; TW215901B; FI921125A0; NO310754B1; DE4208258B4; GB9205554D0; IE67627B1; GB2253853B; ES2093130T3; GR3021497T3; HUT61324A; EP0504760A1; DK0504760T3; NO921012D0; GB2253853A; LU88087A1; SA92120536B1; FI921125A7; IL101244A0

Description

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Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Verwendungen von Ciclosporin in orthor-hombischer Kristallform.

Ciclosporin, das auch als Cyclosporin A bekannt ist, ist eine Arzneimittelsubstanz der Formel j—MeBmt-aAbu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala- (D) Ala-MeLeu-MaLeu-MeVal—j

Ciclosporin ist bekannt und im Handel erhältlich unter dem eingetragenen Warenzeichen SANDIMMUN® oder SANDIMMUNE®.

In festem Zustand existiert Ciclosporin sowohl in amorpher als auch in kristalliner Form. Im kristallinen Zustand existieren verschiedene Modifikationen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Ciclosporin in der Kristallform, das als «CY-A/X-III» bezeichnet wird. Unter dem Ausdruck «CY-A/X-III», wie er hier verwendet wird, wird Ciclosporin in nicht-solvatisierter orthorhombischer (P2i2t2i) Kristallform verstanden d.h. Ciclosporin in orthorhombischer (P2i2i2i) Kristallform mit den unten angegebenen Dimensionen des Kristallgitters und/oder Pulverröntgenbeugungseigenschaften.

CY-A/X-III wird beschrieben und beansprucht in Kombination mit Verfahren zu seiner Herstellung in GB-A 2 211 848 und korrespondierenden Äquivalenten einschliesslich zum Beispiel der Neu Seeland Patentanmeldung Nr. 227 384.

Wie in der britischen Veröffentlichung offenbart, sind die Dimensionen des Kristallgitters von CY-A/X-III wie folgt:

a = 12,7 x 10-i°m, b = 15,7 x 10"iom, c = 36,3 x 10"i°m.

Das Volumen pro asymmetrischer Einheit = 1804 x 10~30m3. CY-A/X-Ill weist die folgenden Pulver-röntgenbeugungseigenschaften auf, zum Beispiel bestimmt unter Anwendung einer Guinier-DeWolff ll-Kamera unter Verwendung der CuKa-Strahlung, 1,542 x 10"10m:

Linie Nr.

d 10-10m

Intensität

1.

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M

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VS

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9,6

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8,7

S

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M

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S

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M

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M

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S

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M

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M

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S

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S

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M

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M

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4,0

M

17.

3,59

M

18.

3,38

M

VS = sehr stark, S = stark, M = mittel

CY-A/X-III hat einen Schmelzpunkt von ca. 180 bis 195°C.

Wie in der oben genannten britischen Schrift diskutiert, wird Ciclosporin verwendet oder zur Verwendung vorgeschlagen als immunosuppressives Mittel für die Behandlung von Empfängern von Organ-

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transplantaten und für die Behandlung einer Vielzahl von Autoimmunerkrankungen. Weitere Gebiete der Forschung schlössen die potentielle Anwendbarkeit als antiparasitisches Mittel ebenso ein wie die Verwendung, um die Tumorresistenz gegenüber Chemotherapeutika, zum Beispiel Cytostatika, und gegenüber einer Arzneimitteltherapie umzukehren und die Förderung von Haarwuchs.

Kürzlich wurde weiterhin gefunden, dass Ciclosporin wirksam ist bei der Behandlung obstruktiver oder entzündlicher Atemwegserkrankungen, insbesondere Asthma. Es wurden kontrollierte klinische Versuche, die die orale Verabreichung von Ciclosporin an Asthmatiker, zum Beispiel Asthmatiker, die resistent sind gegenüber einer Steroidasthmatherapie oder davon abhängig sind, einschliessen, vorgeschlagen und es wurde nun in der Literatur darüber berichtet, siehe zum Beispiel Czczecklik et al., All-ergy, 46 Art. 072, (1991), und Alexander et al., Lancet 339 (8. Febr. 1992), Seite 324, und weitere darin zitierte Literaturstellen.

Es erschienen auch Berichte in der Literatur, die die Verabreichung von Ciclosporin, insbesondere bei Lungentransplantationsmodellen bei Tieren, über den pulmonalen Weg beschreiben: siehe zum Beispiel Dowling et al., Surgery (St. Louis) 108, (2), 198-205 (1990); Zenati et al., J. Heart Transplant 9, (1), 64 (1990); Muggerburg et al., Am. Rev. Resp. Dis., 139 (4/Pt 2), A 267 (1989); und Burckart et al., J. Clin. Pharmacol., 29, (9), 860 (1989). Die Suppression der Eosinophileninfiltration der Atemwege im Anschluss an die pulmonale Verabreichung von pulverisiertem Ciclosporin bei experimentellen Asthma-Tiermodellen wurde auch beschrieben: siehe zum Beispiel Boubeckeur et al., Eur. J. Pharmacol., 183 (4), 1187-1188 (1990).

Gemäss der Lehre der oben erwähnten GB-A 2 211 848 wird CY-A/X-III vorgeschlagen zur Verwendung als aktives Prinzip in Ciclosporin enthaltenden galenischen Formulierungen. Spezifische Präparate, die vorgeschlagen werden, schliessen topische Formen für die dermale oder ophthalmische Anwendung und injizierbare Formen für die Infusion, die intraläsionale Injektion (zum Beispiel bei der Behandlung von Psoriasis) und die intraartikuläre Injektion (zum Beispiel bei der Behandlung von entzündlichen/Au-toimmunkrankheiten der Gelenke, zum Beispiel Polyarthritis) ein. Galenische Formulierungen für die enterale Verabreichung werden auch vorgeschlagen.

Die vorliegende Erfindung basiert auf der Erkenntnis, dass CY-A/X-III einen überraschenden und unerwarteten Nutzen hat, wenn es über den pulmonalen Weg verabreicht wird.

Wie bereits diskutiert, ist die Verwendung von oral verabreichtem Ciclosporin zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, zum Beispiel Asthma, bekannt. Für die Behandlung pulmonaler Erkrankungen, zum Beispiel Asthma, hat die orale Verabreichung von Ciclosporin jedoch offensichtliche Nachteile. Ciclosporin ist ein wirksames immunsuppressives Arzneimittel und kann als solches eine allgemeine Verminderung der Immunantwort des Körpers aufgrund der systemischen Resorption verursachen. Eine solche Wirkung ist natürlich für Patienten, wie zum Beispiel Asthmatiker, unerwünscht, deren Zustand auf eine Infektion, zum Beispiel eine Lungentraktinfektion, zurückzuführen sein kann oder ausgelöst werden kann oder verschlimmert werden kann. Ausserdem bringt die orale Verabreichung von Ciclosporin das bekannte Risiko einer unerwünschten systemischen Nebenwirkung, zum Beispiel einer Nierenfunktionsstörung bei Langzeitverwendung mit sich.

Um diesen Schwierigkeiten zu begegnen, wäre ein Mittel zur lokalen Verabreichung in die Atemwege und Lungen unter Vermeidung der systemischen Arzneimittelresorption, soweit als möglich, offensichtlich sehr wünschenswert. Jedoch bereitet die lokale Verabreichung von Ciclosporin in die Atemwege und Lungen zahlreiche Probleme.

Als erstes ist Cyclosporin sehr stark hydrophob und Trägermedien, die für seine galenische Formulierung erhältlich sind, zum Beispiel Pflanzenöle und dergleichen, sind nicht geeignet für die Verwendung zum Inhalieren. Zweitens ist jedem Pulmonal/Inhalier-Zuführsystem das Problem inhärent, dass ein grosser Anteil der verabreichten Arzneimittelsubstanz die Atemwege und die Lungen nicht erreicht, sondern in der Mundhöhle oder auf den Membranoberflächen des Rachens bleibt und anschliessend in den Magen hinuntergeschluckt wird. Bei Patienten mit komprimierter Lungenfunktion, zum Beispiel Asthmatikern, ist dieses Problem besonders akut. Kontrollierte Versuche haben gezeigt, dass dann, wenn trok-kene Substanzen an solche Patienten durch Inhalation verabreicht werden, der grössere Teil des verabreichten Arzneimittels, bis zu 80% oder mehr, tatsächlich in den Gastrointestinaltrakt gelangt. Das Risiko der regulären systemischen Resorption und der Nebenwirkungen im Anschluss an die pulmonale Verabreichung von Ciclosporin bleibt somit erhalten. Drittens besteht ein Problem darin, eine Form zur Verfügung zu stellen, die wirksam ist bei der zu behandelnden Krankheit in den Atemwegen und der Lunge, d.h. die an der vorgesehenen Stelle aktiv ist.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass CY-A/X-III ein Mittel liefert für die lokale Zuführung von Ciclosporin zu den Atemwegen und Lungen, das die obigen Schwierigkeiten überwindet und in verteilhafter Weise wirksam und nützlich für diese Verwendung ist.

Insbesondere liefert CY-A/X-III ein Ciclosporin in einer Form, die für eine pulmonale Verabreichung inhärent angepasst ist oder anpassbar ist und die sehr wirksam ist bei der Behandlung von Erkrankungen oder anderen negativen Zuständen der Lungen oder Atemwege, sowohl bezüglich der Wirksamkeit als auch der Dauer der Wirkung. Insbesondere liefert CY-A/X-III eine Form von Ciclosporin, die unerwarteterweise besser geeignet ist für die pulmonale Verabreichung und Verteilung auf den Lungenoberflächen verglichen mit anderen Formen von Ciclosporin. Noch überraschender wurde gefunden, dass die Verwendung von CY-A/X-III für die pulmonale Verabreichung das Risiko der systemischen Resorpti-

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on und der daraus folgenden Nebenwirkungen, zum Beispiel im Anschluss an eine unvermeidbare oder unabweisbare systemische Zuführung, zum Beispiel durch Hinunterschlucken, einschränkt, verglichen mit der Verwendung von Ciclosporin in anderer Form.

Die pulmonale Verabreichung von CY-A/X-III ebenso wie die Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen der Atemwege oder Lungen durch pulmonale Verabreichung von CY-A/X-III ist neu. Die vorliegende Erfindung liefert somit:

A CY-A/X-III zur Verwendung für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die pulmonale Verabreichung.

Pulmonale Verabreichung, d.h. die Verabreichung über den pulmonalen Weg, umfasst zum Beispiel Verabreichung durch Inhalation. Das CY-A/X-III wird dadurch in die Atemwege und die Lunge geführt, um eine topische Verabreichung innerhalb der Atemwege oder der Lunge zu bewirken.

Die Erfindung liefert Mittel zur Durchführung einer Ciclosporintherapie der Atemwege oder der Lunge. Die Erfindung kann bei der Behandlung irgendeines Patienten, der ihrer bedarf, angewendet werden, zum Beispiel für Patienten, für die eine solche Behandlung geeignet oder indiziert ist. Die Erfindung kann angewendet werden zur Behandlung von irgendeiner Erkrankung oder einem Zustand der Atemwege oder der Lunge, der für eine Ciclosporintherapie empfänglich ist oder für den eine Ciclosporintherapie geeignet oder indiziert ist, einschliesslich einer parasitischen und/oder mykotischen Erkrankung wie Kok-zidiomykose und die Umkehr der Tumorresistenz gegenüber chemotherapeutischer Arzneimitteltherapie.

Insbesondere kann die Erfindung angewendet werden zur Behandlung von irgendeiner Erkrankung oder irgendeinem Zustand der Atemwege oder der Lunge, die eine immunsuppressive oder entzündungshemmende Therapie erfordern, zum Beispiel Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen der Lunge, insbesondere entzündliche Erkrankungen der Lunge, an deren Entstehung eine Autoimmunkomponente beteiligt war oder dazu beigetragen hat. Beispiele solcher Erkrankungen schlies-sen zum Beispiel Sarkoidose und interstitielle Lungenfibrose ein. Die Erfindung kann auch, um ein Lungentransplantat bei Patienten von Lungen- oder Herz-Lungen-Transplantationen zu erhalten, angewendet werden.

Insbesondere ist die Erfindung jedoch anwendbar bei der Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen und Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die entzündliche Ereignisse betreffen und von einer Ansammlung von Eosinophilen und/oder Neutrophilen begleitet werden, insbesondere Asthma und Bronchitis.

Die Erfindung ist anwendbar auf die Behandlung von Asthma jeden Typs und jeder Genese. Sie ist anwendbar sowohl auf endogenes Asthma als auch insbesondere auf exogenes Asthma. Sie ist insbesondere anwendbar für die Behandlung von allergischem oder atopischem (d.h. IgE-vermitteltem) Asthma oder nicht-topischem Asthma, ebenso wie zum Beispiel von Asthma bronchiale, Belastungsasthma, berufsspezifischem Asthma, Asthma, das durch eine bakterielle Infektion induziert wurde, und andere nicht-allergische Asthmaformen. Unter der Behandlung von Asthma ist auch zu verstehen die Behandlung von Patienten, zum Beispiel in einem Alter von weniger als 4 oder 5 Jahren, die, insbesondere in der Nacht, Stenoseatmungssymptome aufweisen, und als «keuchende Kinder» diagnostiziert werden oder diagnostizierbar sind, eine bestehende Patientenkategorie von grösserem medizinischen Interesse, die jetzt korrekter als Asthmatiker in der Anfangsphase oder in der Frühphase identifiziert wird. Dieser besondere asthmatische Zustand wird nun im allgemeinen als «keuchendes-Kind-Syndrom» bezeichnet.

In einer spezifischen Ausführungsform ist die Erfindung anwendbar auf die Behandlung von Asthma, zum Beispiel Asthma irgendeiner Art oder Genese, wie vorher ausgeführt, bei Patienten, deren asthmatischer Zustand entweder steroidabhängig oder steroidresistent ist.

Die vorliegende Erfindung ist auch anwendbar auf die Behandlung von Bronchitis oder insbesondere die Behandlung von chronischer oder akuter Atemwegsobstruktion, die damit einhergeht. In dieser Hinsicht ist die Erfindung anwendbar auf die Behandlung von Bronchitis weicher Art oder welcher Genese auch immer, einschliesslich zum Beispiel akuter Bronchitis, arachidischer Bronchitis, Bronchialkatarrh, chronischer Bronchitis, kruppöser Bronchitis, tuberkuloseähnlicher Bronchitis usw.

Die vorliegende Erfindung ist zusätzlich anwendbar auf die Behandlung von Staublunge (eine entzündliche allgemein berufsbedingte Erkrankung der Lungen, die häufig von Atemwegsobstruktionen, chronischen oder akuten, begleitet wird und durch wiederholte Inhalation von Stäuben verursacht wird) welcher Art oder Genese auch immer, einschliesslich zum Beispiel Aluminose, Anthrakose, Asbestose, Kalkstaublunge, Ptilosis, Siderose, Silicose, Tabakstaublunge und insbesondere Byssinose.

Die vorliegende Erfindung kann auch angewendet werden bei der Behandlung von Störungen der Atemwege, die mit Eosinophilen in Zusammenhang stehen (zum Beispiel einschliesslich einer krankhaften Eosinophileninfiltration der Lungengewebe), einschliesslich Hypereosinophilie, wenn sie die Atemwege oder Lungen beeinflusst, ebenso wie zum Beispiel mit Eosinophilen in Beziehung stehenden Störungen der Atemwege im Anschluss von oder zusammenfallend mit Löffler's Syndrom, einer eosinophilen Pneumonie, einem parasitischen (insbesondere durch Metazoen) Befall (einschliesslich tropischer Eosinophilie), bronchopulmonaler Aspergillose, Periarteritis nodosa (einschliesslich Churg-Strauss Syndrom) und von mit Eosinophilen in Beziehung stehenden Störungen, die die Atemwege beeinflussen und durch eine Arzneimittelreaktion verursacht werden.

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Im geeigneten Fall, zum Beispiel bei Anwendung auf entzündliche oder obstruktive Atemwegserkrankungen, wie oben ausgeführt, soll die vorliegende Erfindung sowohl symptombezogene als auch prophylaktische Arten der Therapie umfassen, d.h. die Behandlung der Krankheitssymptome, zum Beispiel der Entzündung, wenn sie auftreten (symptomatische Therapie) ebenso wie eine vorhergehende Behandlung, um das Auftreten solcher Symptome zu verhindern oder zu verbessern oder eine Langzeitsymptomatologie einzuschränken (prophylaktische Therapie). Der Ausdruck «Behandlung», wie er hier verwendet wird, soll somit so interpretiert werden, dass er sowohl die symptomatische Behandlung als auch die prophylaktische Behandlung einschliesst, zum Beispiel im Fall von Asthma die symptomatische Behandlung, um akute entzündliche Ereignisse und eine damit verbundene Verschlimmerung der Bronchien zu verbessern, und eine prophylaktische Behandlung, um einen beginnenden entzündlichen Zustand einzuschränken und eine weitere Verschlimmerung zu verbessern.

Gemäss der vorliegenden Erfindung liegt Ciclosporin in Form von CY-A/X-III vor. Geeigneterweise liegt das gesamte oder im wesentlichen das gesamte, zum Beispiel mindestens 75%, vorzugsweise mindestens 85 oder 90%, am meisten bevorzugt 95% oder mehr, des Ciclosporins als CY-A/X-III vor.

Das CY-A/X-III wird über den pulmonalen Weg verabreicht, zum Beispiel durch Inhalation aus einer geeigneten Dispensiervorrichtung.

Für diesen Zweck kann CY-A/X-III angewendet werden in jeder geeigneten oder ausreichend fein dispergierten oder fein dispergierbaren Form, mit der eine pulmonale Verabreichung, d.h. die Verabreichung in die Atemwege und/oder Lungen, möglich ist, die zum Beispiel dazu angepasst ist oder dazu geeignet ist. Es kann durch orale Inhalation verabreicht werden, zum Beispiel in fein verteilter trockener teilchenförmiger Form oder in Teilchenform, die in irgendeinem geeigneten Feststoff oder irgendeiner geeigneten Flüssigkeit als Verdünnungs- oder Trägermedium dispergiert oder verteilt ist (d.h. die pulmonal verabreichbar ist oder geeignet für die pulmonale Verabreichung), bei der die Integrität des CY-A/X-III aufrechterhalten wird, d.h. worin CY-A/X-III im wesentlichen nicht empfänglich ist für eine Auflösung oder Umwandlung in irgendeine andere Modifikation. Flüssige Medien schliessen zum Beispiel flüchtige Medien, zum Beispiel komprimierte Gase ein.

Zur Verabreichung in trockener Teilchenform kann CY-A/X-III entweder als solches angewendet werden (d.h. ohne irgendein zugegebenes Material), in Verdünnung mit einem anderen geeignet fein verteilten inerten festen Träger oder Verdünnungsmittel (zum Beispiel Glucose, Lactose, Mannit, Sorbit, Ri-bose, Mannose, Arabinose, Saccharose, Galactose, Fructose oder Xylose), in beschichteter Teilchenform (mit oder ohne zusätzlichen inerten Träger oder inertes Verdünnungsmittel, zum Beispiel wie vorher angegeben) oder in irgendeiner anderen geeigneten Form, wie sie auf diesem Gebiet bekannt ist für die Verabreichung fein verteilter Feststoffe.

Für die pulmonale Verabreichung ist CY-A/X-III geeigneterweise in Teilchenform mit einer aerodynamischen massenmittleren Teilchengrösse («AMMPS») von < 10 n, vorzugsweise < 5 ji, vorzugter etwa 3 h oder weniger. Geeigneterweise haben mindestens 70%, vorzugsweise mindestens 80%, bevorzugter mindestens 85 oder 90% der in dem teiichenförmigen CY-A/X-Ill-Präparat vorhandenen Teilchen, die für die pulmonale Verabreichung vorgesehen sind, eine Teilchengrösse von < 10 n, vorzugsweise < 5 (i, bevorzugter etwa 3 p. oder weniger.

Die minimale Teilchengrösse ist im allgemeinen weniger kritisch, obwohl CY-A/X-III in Teilchenform mit einer AMMPS von < 0,1 n, vorzugweise < 0,5 n, bevorzugter < 1,0 ji, normalerweise bevorzugt ist. Geeigneterweise haben mindestens 75%, vorzugsweise mindestens 80 oder 90%, der vorhandenen Teilchen eine Teilchengrösse von < 0,1 n, vorzugsweise < 0,5 p., bevorzugter <1,0 il

Für die pulmonale Verabreichung hat CY-A/X-III eine AMMPS im Bereich von 0,1, 0,5 oder 1,0 n bis zu 10 n, vorzugsweise bis zu 5 (i. Am meisten bevorzugt liegt die AMMPS im Bereich von 1,0 n bis 5 ix, zum Beispiel ca. 3,0 n-

Wie im folgenden näher erklärt wird, wurde nun überraschenderweise gefunden, dass teilchenförmige CY-A/X-IIi-Systeme, zum Beispiel wie oben beschrieben, überragende pulmonale Zuführeigenschaften haben, zum Beispiel bezüglich der Materialmenge, die den Atemwegen zugeführt wird, verglichen mit teiichenförmigen Systemen, die Ciclosporin in anderer fester Form enthalten. In diesem Zusammenhang ist anzumerken, dass die spezifischen Eigenschaften bezüglich der Aerosolbildung/pulmonalen Zufuhr des ausgewählten teiichenförmigen CY-Ä/X-Ill-Materials, falls erwünscht, durch irgendein bekanntes oder auf diesem Gebiet durchgeführtes Verfahren verändert werden können, zum Beispiel durch Mischung mit inerten respirablen oder nicht respirablen teiichenförmigen Materialien, wie vorher beschrieben, oder mit anderer durchschnittlicher Teilchengrösse oder Dichte.

Wie in der vorher erwähnten GB-A 2 211 848 beschrieben, ist CY-A/X-III sehr gut geeignet für die Herstellung feinteiliger Systeme, die im Einklang stehen mit dem obigen Erfordernis der Teilchengrösse, und solche Systeme, die für die Verwendung gemäss der vorliegenden Erfindung geeignet sind, können mit der darin beschriebenen Technik erhalten werden, zum Beispiel durch direkte Mikrokristallisation und/oder Zerkleinerung, zum Beispiel durch Zermahlen, Schleifen, Ultraschall oder eine andere Feinstvermahlung des anfänglich erhaltenen nativen CY-A/X-I I I-Kristallprodukts. Es kann jedoch bevorzugt sein, teilchenförmige CY-A/X-Ill-Präparate anzuwenden, die direkt durch Mikrokristallisationsverfahren, zum Beispiel Ultraschall erhalten wurden (und falls erforderlich, Abfiltern grösserer erhaltener Kristalle, zum Beispiel durch Filtern durch ein Mikrofilter oder Sieb) statt einer Zerkleinerung. Der Grund dafür ist, wie in der vorher erwähnten GB-Patentanmeldung erklärt, der erreichbare Nutzen, zum Beispiel durch

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Vermeiden einer Irritation oder Schädigung durch Verwendung von Mikrokristallen in nativem, nicht-ge-brochenem/nicht-abgeriebenem Zustand.

Falls erwünscht, können die Oberflächeneigenschaften des teiichenförmigen CY-A/X-ill-Materials physikalisch verändert werden, zum Beispiel, um die Teilchenoberfläche zu modifizieren, zum Beispiel durch Deformation oder eine andere Manipulation. Durch solche Verfahren kann eine Modifikation der Zuführeigenschaften des Ciclosporins des CY-A/X-IIl-Materials innerhalb der Lunge oder der Benetzbarkeit oder anderer Eigenschaften des CY-A/X-Ill-Materials erreicht werden. Solche Wirkungen können zum Beispiel erreicht werden, indem CY-A/X-IIl-Material einer Ultraschallbehandlung oder oberflächlichen chemischen abtragenden Behandlung unterzogen wird. Eine spezielle Form der Modifikation von speziellem Interesse im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung umfasst die Umwandlung in eine sphäroidische oder kugelartige Teilchenform, wie im folgenden beschrieben. Wie vorher angedeutet, kann teilchenförmiges CY-A/X-III-Material, falls erwünscht, einer Teilchenbeschichtung mit einem geeigneten Beschichtungs- oder Schmiermittel unterzogen werden, um irgendeine mögliche reizende oder abreibende Wirkung auf die Oberflächen der Atemwege oder Lunge einzuschränken.

Sowohl die trockenen als auch die flüssigen oben beschriebenen galenischen Systeme können irgendwelche geeigneten Additive oder Inhaltsstoffe, die auf diesem Gebiet bezüglich der pulmonalen Verabreichung bekannt sind, enthalten, zum Beispiel Konservierungsmittel, Antioxidantien, oberflächenaktive Mittel, Puffermittel, die Tonizität einstellende Mittel, Aromatislerungsmittel und dergleichen ebenso wie Treibmittel oder andere Mittel, die zur Verteilung in inhalierbarer Form beitragen, zum Beispiel zur Atomisierung oder Vernebelung beitragen oder die Adhäsion oder das Verklumpen von Teilchen verhindern.

Beispiele für galenische Formen, die CY-A/X-III enthalten, die geeignet sind in Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, werden in Beispiel 3 im folgenden geliefert.

Die Verabreichung galenischer Formen kann bewirkt werden unter Verwendung irgendeines geeigneten Systems, wie es auf diesem Gebiet bekannt ist, zur Zuführung von Arzneimittelsubstanzen in trok-kener oder flüssiger Form durch Inhalation, zum Beispiel mit einem Zerstäuber, Vernebier, Trockeninha-lator oder einer ähnlichen Vorrichtung. Vorzugsweise wird ein Inhalator mit abgemessener Dosis («MDI») angewendet, d.h. der eine voit>estimmte Menge der Arzneimittelsubstanz bei jeder Betätigung zuführen kann. Solche abmessenden Zuführvorrichtungen sind auch auf diesem Gebiet bekannt und schliessen zum Beispiel durch Atem gesteuerte MDI's, MDI's mit einer Ausdehnungskammer oder einem Abstandshalter, um die oropharyngeale Ablagerung zu vermindern, und durch den Atem betriebene Trockenpulverzuführsysteme ein.

Wie vorher angegeben, besteht ein allgemeines Problem bei der Verabreichung von Arzneimitteln über den pulmonalen Weg, zum Beispiel durch Inhalation, in der Retention des inhalierten Materials innerhalb der Mundhöhle und des Rachenbereichs und schliesslich der Zufuhr in den Verdauungstrakt. Das Risiko ist besonders hoch bei Asthmatikern und anderen Patienten, deren Lungenfunktion komprimiert ist, entweder durch Krankheit oder eine andere Ursache.

Es ist das Spezielle und Überraschende an der vorliegenden Erfindung, dass das Risiko der systemischen Resorption, zum Beispiel als Ergebnis des Hinunterschluckens und die daraus sich ergebenden Nebenwirkungen, zum Beispiel eine generalisierte Immunsuppression oder Nierenfunktionsstörung, wesentlich und unerwartet vermindert wird bei der pulmonalen Verabreichung von Ciclosporin als CY-A/X-III, zum Beispiel verglichen mit der pulmonalen Verabreichung von Ciclosporin in Lösung, in amorpher Form oder in einer anderen kristallinen Form. Somit wird eine wirksame Therapie für Erkrankungen der Atemwege und der Lungen geliefert, wobei die systemische Arzneimittelresorption/das Risiko von durch Ciclosporin induzierten Nebenwirkungen gleichzeitig erniedrigt oder vermieden wird. Durch die damit verbundenen Vorteile kann die vorliegende Erfindung dazu führen, die pulmonale, d.h. inhalierte, Ciclosporintherapie für Patienten zugänglich zu machen, für die der Nutzen der Therapie ansonsten wegen Überlegungen bezüglich Risiko/Nutzen ausgeschlossen sein könnte. Die Erfindung dehnt somit die Vorteile der Ciclosporintherapie auf einen grösseren Patientenkreis aus, für den die orale Ciclosporintherapie nicht geeignet ist oder für den die Ciclosporintherapie durch Inhalation aus anderen Gründen ausgeschlossen ist oder bestenfalls beschränkt ist.

CY-A/X-III gemäss der vorliegenden Erfindung liefert auch eine hohe lokale Arzneimitteleffizienz innerhalb der Atemwege und Lungen, d.h. einen hohen therapeutischen Nutzen, wiederum unter Vermeidung der wesentlichen systemischen Resorption.

CY-A/X-III gemäss der vorliegenden Erfindung erwies sich auch als überraschend vorteilhaft bezüglich des Vorgehens oder der Mechanik der pulmonalen Verabreichung. Somit zeigt CY-A/X-III ausgezeichnete Zuführeigenschaften, wenn es inhaliert wird, wie es mit Standardtestmodellen bestimmt werden kann, zum Beispiel wie im folgenden in Beispiel 4 beschrieben. So sind Ergebnisse mit CY-A/X-III erzielbar, die nicht nur überragend erscheinen gegenüber solchen, die mit Ciclosporin zum Beispiel in amorpher oder tetragonaler Kristallform erreichbar sind, sondern überragend gegenüber Ergebnissen, die erhältlich sind in Experimenten mit Staubteilchenzähler für inhalierbare Arzneimittelsubstanzen in Form von trockenem Pulver oder Teilchenform allgemein. Die vorliegende Erfindung hat somit den wesentlichen Nutzen, dass die erforderliche zu inhalierende Ciclosporindosis reduziert werden kann.

Tierversuche unter Verwendung von inhaliertem CY-A/X-III deuten auch auf eine verminderte Tendenz zur Akkumulierung innerhalb der kleineren Atemwegspassagen und einer Blockierung dieser klei6

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neren Atemwegspassagen verglichen zum Beispiel mit inhaliertem amorphem Ciclosporin/Ciclosporin in tetragonaler Kristallform.

Die angewandten Dosierungen von CY-A/X-III hängen natürlich ab von dem jeweiligen zu behandelnden Zustand, der Schwere des Zustandes, dem zu behandelnden Patienten (zum Beispiel bezüglich Körpergewicht, Alter usw.) ebenso wie der gewünschten Wirkung. Im allgemeinen werden bei der Verwendung, zum Beispiel bei der Verwendung zur Behandlung entzündlicher oder obstruktiver Atemwegserkrankungen, zum Beispiel Asthma, befriedigende Ergebnisse erhalten bei Verabreichung von CY-A/X-III in die Lungen in einer einzigen Dosis im Bereich von 3 bis 10 mg/kg. Eine geeignete Dosis für grössere Tiere, zum Beispiel Menschen, liegt somit im Bereich von 210 bis 700 mg. Für eine regelmässige Dosierung liegt eine geeignete tägliche Dosis für Menschen im Bereich von 25 oder 50 bis 400 mg/Tag, geeigneter 50 bis 300, zum Beispiel 100 bis 200 mg/Tag.

Die Dosierungen werden geeigneterweise verabreicht über ein abmessendes Zufuhrsystem in einer Reihe von 1 bis 5, zum Beispiel 1 oder 2, Stössen, verabreicht ein- bis viermal täglich. Die Dosierungen bei jeder Verabreichung liegen somit im Bereich von etwa 6 oder 12,5 bis 100 mg, geeigneter 25 oder 50 bis 100 mg, zum Beispiel ein- bis viermal täglich verabreicht mit einer abmessenden Zufuhrvorrichtung, die zum Beispiel ca. 6 bis 25 mg CY-A/X-III pro Betätigung zuführen kann und ein- oder viermal bei jeder Verabreichung betätigt wird.

Es wurde nun auch sehr überraschend gefunden, dass CY-A/X-III dazu gebracht werden kann, eine kugelartige Form anzunehmen ohne Verlust der Kristallidentität. Genauer wurde gefunden, dass das Äussere zum Beispiel von nativen CY-A/X-III Kristallen oder Kristallteilchen oder -fragmenten umgewandelt werden kann, um ein kristallines teilchenförmiges Produkt zu liefern, dessen einzelne Teilchen kugelartig sind. Diese Umwandlung kann zum Beispiel bewirkt werden, indem CY-A/X-III in nicht-kugelartiger Teilchenform in disperser Phase den Bedingungen erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck unterzogen wird. Das erhaltene kugelartige Produkt enthält Ciclosporin in derselben Kristallmodifikation wie das Ausgangsmaterial.

Das teilchenförmige Ausgangsmaterial für das Umwandlungsverfahren kann native Ciclosporinkristal-le, zum Beispiel CY-A/X-III Mikrokristalle oder fragmentiertes oder pulverförmiges, zum Beispiel zerkleinertes, kristallines Material enthalten. Die Umwandlung wird in der dispersen Phase bewirkt, d.h. ausgehend von Materialteilchen dispergiert oder verteilt in einem grösseren Volumen. Wenn das Ausgangsmaterial ungenügend dispergiert ist, können einzelne Teilchen zusammenfliessen während des Umwandlungsverfahrens und schliesslich eine grössere zusammengebackene Masse statt des erwünschten kugelartigen teiichenförmigen Produktes liefern.

Die Dispersion wird geeigneterweise in einem flüssigen Medium bewirkt, in dem das ausgewählte kristalline Material nicht löslich ist. Am besten wird das Ausgangsmaterial in einem wässrigen Medium, zum Beispiel Wasser, dispergiert. Um die Koaleszenz während des Umwandlungsverfahrens weiter zu vermindern, können oberflächenaktive Mittel zugegeben werden. Im allgemeinen wurden befriedigende Ergebnisse erreicht unter Vermeiden einer wesentlichen Koaleszenz bei Anwendung einer Dispersion von ca. 5% oder weniger, vorzugsweise 1 % oder weniger, kristallinem Ausgangsmaterial in Wasser. Alternativen zu einer Dispersion, zum Beispiel Gasphase oder Bedingungen einer verminderten Schwerkraft sind dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt.

Die Umwandlung selbst wird bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt. Die genauen Bedingungen, die angewendet werden, können variieren abhängig zum Beispiel von den relativen Temperaturen und/oder Drücken, die angewendet werden, der Dauer des Verfahrens und der Teilchengrösse des Ausgangsmaterials. Im allgemeinen liegt die Temperatur unterhalb, z.B. um etwa 20 bis 60°C, des normalen Schmelzpunktes der kristallinen Modifikation, die der Umwandlung unterzogen wird. Somit wird bei normalem oder leicht erhöhtem Druck, zum Beispiel bei Drücken von 101 bis 253 kPa, die Umwandlung von CY-A/X-III geeigneterweise bei einer Temperatur von etwa 100 bis 140°C, bevorzugter 110 bis 130°C, zum Beispiel etwa 120°C, zum Beispiel 121°C, durchgeführt.

Die Dauer des Umwandlungsverfahrens wird auch abhängig von den angewendeten Bedingungen variieren. Im allgemeinen wurde gefunden, dass ein im wesentlichen kugelartiges teilchenförmiges Produkt erhalten werden kann mit einem Ausgangsmaterial mit einer Teilchengrösse im Bereich von ca. 1 n bis zu 20 oder 50 n unter Anwendung der oben ausgeführten Bedingungen über einen Zeitraum von 1 bis 5, zum Beispiel 2 oder 3 Minuten. Falls längere Zeiträume angewendet werden müssen, sollte eine Bewegung, zum Beispiel Rühren, stattfinden, um die Koaleszenz zu vermeiden.

Das erhaltene Produkt enthält teilchenförmiges kristallines CY-A/X-III, dessen Teilchen kugelartig sind, d.h. ein kugelartiges Äusseres haben. Zur Erklärung sind die Fig. 1, 2 und 3 beigefügt, die Darstellungen von Rasterelektronenmikroskopbildern von teilchenförmigem kristallinem Ciclosporin vor und nach der Umwandlung gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 5 sind. Genauer ist

Fig. 1 ein Elektronenmikroskopbild nativer CY-A/X-Ill-Mikrokristalle mit einer Grösse im allgemeinen Bereich von 3 bis 50 n, hergestellt gemäss dem in GB-A 2 211 848 beschriebenen Verfahren;

Fig. 2 ein Elektronenmikroskopbild von CY-A/X-III in kugelartiger Teilchenform, hergestellt aus nati-vem CY-A/X-III, d.h. mit einer Gesamterscheinung wie in Fig. 1 dargestellt; und

Fig. 3 eine Vergrösserung von Fig. 2.

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Wie zu sehen ist, ist das in den Fig. 2 und 3 gezeigte Produkt kugelförmig oder im wesentlichen kugelförmig. Das Ausmass, bis zu dem die Produktteilchen sich der Kugelform annähern, kann natürlich variieren abhängig von den Bedingungen der Umwandlung, zum Beispiel der Dauer des Verfahrens. Somit muss die Oberfläche nicht notwendigerweise vollständig zusammenhängend oder einheitlich sein. Die Form kann auch variabel sein abhängig von der Anwendung, zum Beispiel von Scherkräften oder der Schwerkraft, Kräften, die die Teilchen während der Umwandlung entlang einer oder mehrerer Achsen in die Länge ziehen oder in anderer Weise deformieren können, was ein Produkt liefert, worin die einzelnen Teilchen zum Beispiel ellipsoid oder oval sind. Die Ausdrücke «kugelartig» oder «kugelförmig», die hier und in den beigefügten Ansprüchen verwendet werden, sollen so interpretiert werden, dass sie jede Form, die kugelig ist oder die zur Kugelform tendiert oder sich ihr annähert, umfasst, einschliesslich zum Beispiel elliptischer und ovaler Kugelformen und Formen, bei denen die Oberfläche nicht vollständig regelmässig oder einheitlich ist. Vorzugsweise sind jedoch die Produktteilchen kugelförmig oder im wesentlichen kugelförmig. Die Oberfläche solcher Teilchen ist auch vorzugsweise regelmässig oder einheitlich oder im wesentlichen regelmässig oder einheitlich.

Vorausgesetzt, die Koaleszenz wird während des Umwandlungsverfahrens vermieden, wird die Grösse (d.h. durchschnittlicher Durchmesser) der hergestellten kugelartigen Teilchen bestimmt von der Teilchengrösse des verwendeten Ausgangsmaterials. Falls erwünscht, kann die durchschnittliche Teilchengrösse auch im Verlauf der Umwandlung verringert werden, zum Beispiel durch Beschallung oder durch Einleitung einer anderen Form von hoher Energie. Alternativ können Teilchen eines speziellen gewünschten Grössenbereichs aus dem anfänglich erhaltenen weniger homogenen Material gewonnen werden durch Verwendung von Mikrofiltration oder Siebverfahren. Um die Koaleszenz zu beschränken, kann es bevorzugt sein, als Ausgangsmaterial teilchenförmiges Material zu verwenden, das sich aus nativen Ciclosporinkristallen zusammensetzt statt Kristallen, die zum Beispiel gemahlen oder geschliffen wurden.

Wie aus der obigen Beschreibung zu verstehen ist, ist das Umwandlungsverfahren ein im wesentlichen mechanisches Verfahren. Weder die Chemie noch die wesentlichen Kristalleigenschaften des Ciclosporins werden verändert: nur die äussere Erscheinung des Produkts wird verändert.

Kristallines CY-A/X-lll in kugelartiger Teilchenform ist vorteilhaft bei der Herstellung neuer galenischer Formen, die Ciclosporin als aktiven Inhaltsstoff enthalten. Insbesondere ist es bei solchen Teilchen, deren Form abgerundet ist, weniger wahrscheinlich, dass sie eine Reizung oder Schädigung verursachen, zum Beispiel einen Abrieb feiner Gewebe oder eine Verschlimmerung der entzündlichen Reaktion, als bei gemahlenem teiichenförmigen oder nativem mikrokristallinen Material. Da kugelartige Teilchen auch eher ein minimales Verhältnis von Oberfläche zu Volumen haben, können solche Teilchen auch dafür vorgesehen werden, eine niedrigere Ciclosporinfreisetzung an dem Ort der Zufuhr zu liefern und somit eine längere Dauer der therapeutischen Wirkung. Somit liefert in einem weiteren Aspekt die vorliegende Erfindung:

B CY-A/X-III nach der hervorgehenden Definition A in kugelartiger Teilchenform.

Die Grösse gemäss Definition B. angewendeten Teilchen kann variieren abhängig von der erwünschten Wirkung. Im allgemeinen hat der überwiegende Anteil der Teilchen einen durchschnittlichen Durchmesser von < 30 oder < 20 n, vorzugsweise < 10 n, geeigneterweise < 5 n, zum Beispiel etwa 3 fi. Für die pulmonale Venwendung entspricht die Teilchengrösse geeigneterweise den vorher beschriebenen Spezifikationen für pulmonale Verabreichung von teiichenförmigen CY-A/X-IIl-Präparaten allgemein, zum Beispiel CY-A/X-lll in kugelartiger Teilchenform mit einer AMMPS oder einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 0,1, 0,5 oder, vorzugsweise, 1,0 bis zu 10 n, vorzugsweise bis zu 5 p., zum Beispiel etwa 3,0 n, was insbesondere bevorzugt ist.

Die Nützlichkeit der vorliegenden Erfindung für jeden ihrer verschiedenen Aspekte kann an Standardtiermodellen oder in der Klinik gezeigt werden, zum Beispiel mit den in den beigefügten Beispielen im folgenden beschriebenen Verfahren.

Beispiel 1:

Einfluss von CY-A/X-III auf allergeninduzierte Eosinophilie beim Meerschweinchen.

Eosinophilie ist charakteristisch für die Atemwege asthmatischer Patienten sowohl bei leichten als auch bei schweren Formen der Erkrankung [Frigas und Gleich, J. Allergy Clin. Immunol., 77, 527-537, (1985)]. Die Eosinophilie zeigt sich in der Flüssigkeit der bronchoalveolären Lavage von Patienten mit atopischem Asthma und wird intensiviert durch allergische (IgE-vermittelte) Reaktionen. Die Eosinophilie der Atemwege ist auch deutlich bei nicht-atopischem Asthma und kann durch Massnahmen, an denen IgE nicht beteiligt ist (zum Beispiel Aufnahme von Aspirin) intensiviert werden.

1.1 Pulmonale Verabreichung

Männliche getupfte Himaiaya-Meerschweinchen mit ca. 300 g wurden mit Ovalbumin (OA) durch i.p. Verabreichung von 1 ml einer Suspension von 10 (ig OA, 0,25 ml B. pertussis-Vakzine und AI(OH)3

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(2,0 mg) in Kochsalzlösung (0,9% G/V) sensibilisiert. Das Verfahren wurde zweimal wiederholt in Intervallen von 3 Wochen und die Tiere wurden 1 Woche nach der letzten Injektion verwendet.

Eine Exposition wurde bewirkt durch Verabreichung von vernebeltem OA (0,01 %) in Kochsalzlösung, das in einer Expositionskammer freigesetzt wurde und anschliessend mit reiner Luft verdünnt wurde. Die Tiere wurden OA durch Inhalation nur über die Nase 60 Minuten lang ausgesetzt.

Bei den unbehandelten (Kontroll-) Tieren verursacht die OA-Exposition einen erhöhten Einfluss von Eosinophilen (5- bis 10-fach) und anderen entzündlichen Zellen in das Atemwegslumen des sensibilisierten Meerschweinchens, bestimmt durch bronchoalveoiäre Lavage und Zellzählung, die wie folgt durchgeführt wurde:

Die Tiere wurden getötet durch i.p. Injektion von Pentobarbiton (100 mg/kg). Die Trachea wird freigelegt und eine Kanüle eingeführt. Aufeinanderfolgende Aliquots (10 ml) von Ca++ und Mg++ freier Hank's ausgeglichener Salzlösung enthaltend Rinderserumalbumin (0,3%), EDTA (10 mM) und HEPES (10 mM) werden in die Lungen eingeführt und sofort durch leichten Druck auf das Lungengewebe abgesaugt. Das Verfahren wird sechsmal durchgeführt. Die Absaugflüssigkeit wird bei Raumtemperatur in Falcon-Kunststoffröhrchen (60 ml) gesammelt. Die Flüssigkeit, die aus den 6 Waschgängen gewonnen wird, liegt normalerweise über 50 ml (85%). Die Zellsuspension wird zentrifugiert (200 g 10 Minuten); der Überstand wird verworfen und das Zellpellet wird in 1 ml ergänzter Hank's ausgeglichener Salzlösung resuspendiert. Es werden alle Zellen in den kombinierten Eluaten werden gezählt unter Verwendung eines automatischen Zellzählers. Für eine différentielle Zellzählung werden 10 jil von 1 ml Zellsuspension zu 190 nl Turk's-Flüssigkeit zugegeben und die Zählungen werden durchgeführt mit Abstrichen, die mit Diff-Quick angefärbt wurden. Die Zellen werden identifiziert und ausgezählt mit Ölimmersion. Ein Minimum von 500 Zellen pro Abstrich wird ausgezählt und die Gesamtpopulation jedes Zelltyps wird berechnet.

Zur Bestimmung der Aktivität bei der Inhalation wird die feinstzerkleinerte Testsubstanz über einen Nasentrichter verabreicht, wobei sie aus einem Pulveraerosolgenerator mit Bürstenzuführung, der eine feinstzerteilende Strahlmühle aufweist, zugeführt wird, wie in Bernstein et al. «Aerosols: Science, Technology and Industriai Application of Airborne Particles», erweiterter Abstract, herausgegeben von B.Y.H. Lin et al., Elsevier Science, New York, 1984, beschrieben. Die Testtiere werden auf eine Kammer mit Exposition nur für die Nase ohne Durchfluss nicht länger als 15 Minuten vor der Exposition beschränkt.

Bei dem obigen Testmodell führte die Verabreichung von feinstzerkleinertem CY-A/X-III [Teilchengrösse ca. 89% < 3 n] zu einer wesentlichen Abnahme der Zählrate für die Eosinophilen und Neutrophi-len bei einer inhalierten Gesamtdosierung von 3,0 bis 10,0 mg/kg verglichen mit unbehandelten Kontrollen.

Die Verabreichung einer feinstzerkleinerten Mischung von amorphem Ciclosporin und CY-A/X-I* im Verhältnis 1:1 [Teilchengrösse ca. 90% < 3 p] liefert vergleichbare Ergebnisse.

Bei diesem Testmodell wird daher bestätigt, dass CY-A/X-III gleich stark oder im wesentlichen gleich stark wirkt wie amorphes Ciclosporin-CY-A/X-I*, wenn es durch Inhalation verabreicht wird.

[•«CY-A/X-I» = Ciclosporin mit tetragonaler (P4i) Kristallform = vgl. GB-A 2 211 848 sowie die österreichischen Patentschrift Nr. 353 961. CY-A/X-I hat ein Gitter a = b = 1,38 nm, c = 4,12 nm. Volumen pro asymmetrischer Einheit = 1,974 nm3. CY-A/X-I umfasst ca. 2 Moleküle H2O pro Ciclosporinmolekül und hat einen Schmelzpunkt von ca. 140 bis 150°C.]

1.2 Orale Verabreichung

Die Untersuchung wird durchgeführt gemäss den oben beschriebenen Verfahren, wobei die Testsubstanz oral in Suspension in Carboxymethylcellulose 15 Minuten vor der Exposition verabreicht wird.

Bei diesem Testmodell ist die Verminderung der Infiltration an Eosinophilen und Neutrophilen nur augenfällig, wenn CY-A/X-III mit einer Dosierung von mehr als 60 mg/kg oral verabreicht wird. Eine eindeutige Hemmung wird nur bei Dosierungen von mehr als 100 mg/kg, zum Beispiel zwischen 100 und 240 mg/kg, beobachtet.

Im Gegensatz dazu wird eine eindeutige Hemmung bei oraler Verabreichung einer Mischung von amorphem Ciclosporin und CY-A/X-I in einem Verhältnis von 1:1 bei einer Dosierung von 20 mg/kg und mehr, zum Beispiel zwischen 20 und 80 mg/kg, beobachtet.

1.3 Folgerung

Der Vergleich der Wirksamkeit von CY-A/X-III mit amorphem Ciclosporin-CY-A/X-I, wenn es über den oralen Weg verabreicht wird, deutet eine merkliche Verminderung der systemischen Resorption (ca. 3-fach) im Fall von CY-A/X-III an. Da die Dosierungen von CY-A/X-III, die für eine Wirksamkeit auf dem inhalierten Weg erforderlich sind, wesentlich (ca. 10-fach) geringer sind als die, die für eine Wirksamkeit über den oralen Weg notwendig sind, kann die Wirkung von inhaliertem CY-A/X-III nicht der Resorption durch unabsichtliche orale Verabreichung im Verlauf des Testverfahrens zugeschrieben werden.

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Beispie! 2:

Systemische Resorptionseigenschaften

Ciclosporin wird an männliche Meerschweinchen (Dunkin-Hartley) mit ca. 300 bis 400 g über den oralen Weg verabreicht in Form von CY-A/X-III oder in Form einer Mischung von amorphem Ciclosporin und CY-A/X-I in einem Verhältnis von 1:1. In jedem Fall erfolgt die Verabreichung in Form einer Gelsuspension in Carboxymethylcellulose. Die Testtiere werden in Gruppen eingeteilt, wobei die einzelnen Gruppen Ciclosporin als CY-A/X-III in einer Dosis von 4, 20 und 40 mg/kg (Gruppen 1 bis 3) oder in Form von amorphem Ciclosporin-CY-A/X-I in einer Dosis von 4, 20 und 40 mg/kg (Gruppen 4 bis 6) erhalten. Es werden vor der Verabreichung von Ciclosporin und 1, 2, 4 und 6 Stunden nach der Verabreichung Blutproben entnommen und auf Ciclosporingehalt untersucht unter Verwendung eines monoklonalen Standard-RIA-Verfahrens.

Eine wesentliche systemische Resorption wird aufgezeichnet für die Gruppen (4) bis (6) nach Ciclosporinverabreichung, was gezeigt wird durch die bestimmten Ciclosporinblutgehalte. Bei den Gruppen (1) bis (3) wird keine oder eine wesentlich verminderte Resorption festgestellt nach der Verabreichung verglichen mit den Gruppen (3) und (4).

Beispiel 3:

Inhalierbare galenische Präparate

Bei jedem der folgenden Beispiele wird CY-A/X-III in Form feiner Teilchen mit einer durchschnittlichen AMMPS von 0,5 bis 10,0, vorzugsweise bis 5,0 n, vorzugweise ca. 3,0 |x oder weniger, angewendet. Typischerweise werden native CY-A/X-IIl-Kristalle hergestellt gemäss dem Verfahren der Beispiele 1 oder 2 in der vorher erwähnten GB-A 2 211 848 und anschliessend in einer Kolloid- oder Luftstrahlmühle feinst zerteilt, was ein feinstzerteiltes Produkt mit einer durchschnittlichen AMMPS von ca. 9,9 ji, 5 p., 3 n oder weniger, zum Beispiel 2 bis 3 u, ergibt. Alternativ ist das Material natives mikrokristallines CY-A/X-III mit einer durchschnittlichen AMMPS Kristall/Teilchengrösse von 2 bis 10 p, das hergestellt wurde, indem die Kristallisation unter Anwendung von Ultraschall mit ca. 10 000 bis 30 000 Zyklen pro Sekunde angewendet wurde, wiederum wie in GB-A 2 211 848 beschrieben.

3.1 CY-A/X-III 25 mg

Das feinteiiige CY-A/X-IIl-Material wird in Hartgelatinekapseln gefüllt zum Einsetzen in eine übliche Trockenpulverinhaliervorrichtung und daraus freigesetzt.

3Ì2 äj CY-A/X-III 20 mg b) Lactose (100 mesh) 5 mg

Insgesamt 25 mg

Die Komponenten (a) und (b) werden innig vermischt in üblicher Weise und das entstehende homogene Pulverprodukt wird gesiebt und in eine Hartgelatinekapsel gefüllt zur Verwendung wie unter 3.1 oben angegeben.

3.3 a)

CY-A/X-III

150,0 mg b)

gereinigtes H2O

10,0 ml c)

Dinatriumhydrogenphosphat

41,4 mg d)

Zitronensäure

8,0 mg e)

NaCI

74,7 mg f)

Sojalecithin

4,0 mg

Insgesamt

288,1 mg

Die Komponente (a) wird in einem wässrigen System, das die Komponenten (b) bis (f) enthält, in üblicher Weise suspendiert und die erhaltene Suspension wird in ein Vorratsgefäss für eine übliche Verneblervorrichtung gefüllt.

Die oben beschriebenen Zusammensetzungen sind geeignet für die pulmonale Verabreichung, zum Beispiel bei der Behandlung von Asthma.

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Beispiel 4:

Inhalationszuführeigenschaften von CY-A/X-Ill-Teilchenpräparaten

Der Versuch wird durchgeführt unter Anwendung einer Doppelstaubteilchenzählvorrichtung, wie bei Hallworth et al., J. Pharm. Pharmacol, 39, 966-972 (1987), beschrieben und unter Anwendung der Methodik von The British Pharmacopoeia 1988, Vol. II, Appendix XVII C (A 204-A 207). Das Versuchsmaterial umfasst ein in der Strahlmühle gemahlenes CY-A/X-Ill-Präparat, bei dem 90% der Teilchen eine Teilchengrösse von < 10 p. haben. Das Versuchsmaterial wird der Staubteilchenzählvorrichtung zugeführt in einer Kapsel Grösse 3 unter Anwendung eines Boehringer Trockenpulverapplikators.

Die Ergebnisse für CY-A/X-IIl-Material zeigen eine überraschend hohe Abgabe an den unteren Staubteilchenzähler oder die Staubteilchenzählkammer (siehe Hallworth und British Pharmacopoeia loc. cit.) entsprechend einer hohen Abgaberate an die Lunge. So wurde in einer Versuchsreihe ca. 42% Material aus der unteren Staubteilchenzählkammer gewonnen.

Die Verbesserung der Zuführeigenschaften von CY-A/X-III kann erreicht werden durch Mischung des Testmaterials mit anderen inerten, feinteiligen, inhalierbaren oder nichtinhaiierbaren Verdünnungsmitteln (zum Beispiel wie vorher beschrieben), um die durchschnittliche Teilchengrösse oder Dichte der Mischung aus CY-A/X-III und Verdünnungsmittel zu erhöhen oder zu erniedrigen.

Beispiel 5:

Herstellung von CY-A/X-III in kugelartiger Teilchenform

CY-A/X-III in Teilchenform mit einer Teilchengrösse im Bereich von 3,0 bis 40 p, bei denen die Teilchen aus nativen CY-A/X-III Mikrokristallen bestehen (zum Beispiel wie in Fig. 1 dargestellt), werden in 1%iger wässriger Suspension in einem Autoklaven auf 120 bis 121°C bei ca. 253 kPa 2 bis 3 Minuten erhitzt. Die erhaltene Suspension wird filtriert und die Teilchen werden getrocknet. Die Produktteilchen enthalten CY-A/X-III im wesentlichen in Kugelform mit Teilchendurchmesser in einem Bereich von ca. 3,0 bis 40 ß (zum Beispiel mit einem Äusseren, wie in den Fig. 2 und 3 beschrieben).

Durch Wiederholung des Verfahrens mit einem teiichenförmigen CY-A/X-Ill-Ausgangsmaterial, das beschallte CY-A/X-Ill-Mikrokristalle mit einer Teilchengrösse von 1,0 bis 5,0 n und einer durchschnittlichen Teilchengrösse von ca. 3,0 n umfasst, und unter Bewegung oder Dissoziation, zum Beispiel Rühren, der Suspension im Verlauf des Autokfavierens werden CY-Ä/X-Ill-Teilchen in kugelartiger Form erhalten mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von ca. 3,0 |i.

Die gleichen Ergebnisse werden erhalten, wenn man das Ausgangsmaterial durch CY-A/X-I in nicht-kugelartiger Teilchenform ersetzt.

Beispiel 6:

Inhalierbares galenisches Präparat enthaltend CY-A/X-III oder CY-A/X-I in kugelartiger Teilchenform, z.B. für die Behandlung von Asthma.

Zusammensetzungen werden hergestellt analog den Beispielen 3.1 bis 3.3 unter Anwendung von CY-A/X-III in kugelartiger Teilchenform mit einer durchschnittlichen AMMPS im Bereich von 1,0 bis 5,0 H, vorzugweise ca. 3,0 ß oder weniger, und hergestellt gemäss dem Verfahren von Beispiel 5. Die Zusammensetzungen werden gesiebt und zum Beispiel in eine Hartgelatinekapsel gefüllt und in eine übliche Trockenpulverinhaliervorrichtung eingesetzt und daraus abgegeben, was zum Beispiel für die Asthmatherapie geeignet ist.

Die Wirksamkeit von CY-A/X-III, gemäss der vorliegenden Erfindung, das Vermeiden der systemischen Resorption und andere Vorteile, wie sie hier angegeben wurden, können auch in klinischen Versuchen gezeigt werden, die zum Beispiel wie folgt durchgeführt wurden:

Klinische Versuche

Versuchspatienten werden aus Patienten ausgewählt, bei denen ein chronisches Asthma diagnostiziert wurde, und schliessen Patienten ein, die eine regelmässige Aufnahme von Glucocorticosteroidarz-neimitteln brauchen, um eine Kontrolle der Krankheit zu erreichen. Die Patienten erhalten CY-A/X-III in einer Dosierung von etwa 50 bis 200 mg, zum Beispiel 100 mg pro Tag, verabreicht in verteilten Dosen drei- bis viermal täglich. CY-A/X-III wird in Teilchenform verabreicht, umfassend:

- ein Pulverpräparat, das sich von einem in der Strahlmühle gemahlenen nativen mikrokristallinen CY-A/X-I Il-Material mit einer AMMPS im Bereich von 0,5 bis 5,0 n, typischerweise ca. 3,0 ja, ableitet; oder

- CY-A/X-III in kugelartiger Teilchenform, zum Beispiel hergestellt gemäss dem Verfahren von Beispiel 5 und mit einer AMMPS im Bereich von 1,0 bis 5,0 n, typischerweise ca. 3,0 p.

CY-A/X-III wird über den pulmonalen Weg aus einer üblichen dosierenden Trockenpulverdispensier-vorrichtung zugeführt. Die folgenden Parameter werden in vorbestimmten Intervallen im Verlauf des Versuchs gemessen: Atemstosswert (FEV.), maximale expiratorische Atemstromstärke (PEFR) und, bei Patienten, die empfindlich sind für spezifische Antigene, die Atemwegsobstruktion im Anschluss an die

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Inhalation von Testdosen des Antigens. Zusätzlich wird die erforderliche Steroiderhaltungsdosis oder die Verwendung anderer entzündungshemmender Anti-Asthmaarzneimitteltherapie während des Versuchs überwacht. Die bronchoalveoläre Lavage (BAL) wird bei den teilnehmenden Patienten durchgeführt vor Beginn des Versuchs und nach Abschluss des Versuchs, ebenso wie im Fall längerer Versuchsprotokolle, während des Verlaufs. Lavageproben werden auf das Vorkommen von entzündlichen Zellen, insbesondere Eosinophilen, untersucht. Die Blutproben der teilnehmenden Patienten werden vor, während des Verlaufs (zum Beispiel in Intervallen von 14 Tagen) und bei Abschluss des Versuchs entnommen. Alle Proben werden auf übliche Parameter ebenso wie auf Ciclosporinkonzentrationen des gesamten Blutes (unter Verwendung eines Standard-RIA's mit monoklonalen Antikörpern) überwacht.

Die Ergebnisse für Patienten, die CY-A/X-III erhalten, werden verglichen mit Ergebnissen für parallele Gruppen von Patienten mit vergleichbarem Asthmazustand, die nur die normale Therapie erhalten. Alternativ wird der Versuch als Doppelblindversuch mit parallelen Patientengruppen, die (i) CY-A/X-III wie beschrieben oder (ii) nur Placebopulvermaterial erhalten, durchgeführt. Einzelne Versuche sind so vorgesehen, dass sie über einen Zeitraum von 1 Woche und weniger bis zu 1 bis 6 Monaten ablaufen, wenn eine Steroidverwendung überwacht wird.

Die Patienten, die CY-A/X-III in klinischen Versuchen erhalten, die wie vorher angegeben durchgeführt werden, zeigen eine Verbesserung der gemessenen Lungenfunktionsparameter, eine Verminderung der Anzahl der entzündlichen Zellen von der BAL ebenso wie eine aufgezeichnete fortschreitende zunehmende Verminderung der Steroidverwendung oder Verwendung von Xanthin oder einer anderen entzündungshemmenden Therapie während des Verlaufs des Versuchs, verglichen mit Kontrollgruppen, die kein CY-A/X-III oder Placebo erhalten. Die Ciclosporinblutgehalte, die bei den Gruppen, die CY-A/X-III erhalten, aufgezeichnet wurden, sind relativ niedrig oder vernachlässigbar. Die CY-A/X-III-Therapie wird gut vertragen ohne wesentliche Hinweise auf aufgezeichnete Nebenwirkungen oder einen unerwünschten Einfluss auf Blutserumparameter. Die Anwendung von CY-A/X-III ist unproblematisch, was sowohl durch unabängige Beobachtung als auch durch subjektive Patientenberichte bestätigt wird.

Claims

Patentansprüche 1. Ciclosporin in orthorhombischer (P2i2-|2 ) Kristallform mit einem Kristallgitter a = 12.7 x 1CM0m, b = 15.7 x 10"10m und c = 36.3 x 10-10m und einem Volumen pro assymmetrischer Einheit = 1804 x 10_30m3 und/oder welche die folgenden Pulverröntgenbeugungseigenschaften aufweist. Linie Nr. d 10-10m Intensität

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7.

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8.

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9. Ciclosporin nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es kugelartige Teilchen mit einem durchschnittlichen Durchmesser von weniger als 30 n enthält.

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M

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4,92

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17.

3,59

M

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3,38

M

VS = sehr stark, S = stark, M = mittel zur Verwendung für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die pulmonale Verabreichung.

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2. Ciclosporin nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung für die Behandlung entzündlicher oder obstruktiver Atemwegserkrankungen durch pulmonale Verabreichung.

3. Ciclosporin nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Erkrankung Asthma ist.

4. Ciclosporin nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es in Teilchenform mit einer AMMPS von weniger als 10 (o. vorliegt.

5. Ciclosporin nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die AMMPS geringer als 5 p. ist.

6. Ciclosporin nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die AMMPS 1 bis 5 n ist.

7. Ciclosporin nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in Teilchenform, dadurch gekennzeichnet, dass die Teilchen native Ciclosporin-Kristalle umfassen.

8. Ciclosporin nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in kugelartiger Teilchenform.