CS88792A3 - Long-term effective biologically degradable microcapsules and process forpreparing thereof - Google Patents
Long-term effective biologically degradable microcapsules and process forpreparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CS88792A3 CS88792A3 CS92887A CS88792A CS88792A3 CS 88792 A3 CS88792 A3 CS 88792A3 CS 92887 A CS92887 A CS 92887A CS 88792 A CS88792 A CS 88792A CS 88792 A3 CS88792 A3 CS 88792A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- microparticles
- plga
- spray
- day
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 230000007774 longterm Effects 0.000 title claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 title description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims abstract description 67
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 52
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 36
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 35
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims abstract description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 27
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 claims description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N Buserelin acetate Chemical group CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N 0.000 claims description 19
- 229960005064 buserelin acetate Drugs 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- WDYSQADGBBEGRQ-APSDYLPASA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-[(2r,3r,4r,5r,6s) Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WDYSQADGBBEGRQ-APSDYLPASA-N 0.000 claims description 3
- 108010092834 ramorelix Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 claims 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 claims 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 claims 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 claims 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 7
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SQMYCWHGGFDQSL-ZRJVJLHYSA-N acetic acid;(4s)-5-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-6-amino-1-[[(2s)-1-(8-aminooctylamino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-[[(2s)-2-amino-4-methylsulfonylbutan Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCS(=O)(=O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCCCCCCCCN)C1=CN=CN1 SQMYCWHGGFDQSL-ZRJVJLHYSA-N 0.000 description 4
- 108010018544 ebiratide Proteins 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 3
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical group O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 8-Aminooctyl Chemical group 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
MitoS VŠETEČXAadvróét PRAHA Žitná 25
Vynález se týká dlouhodobě působící biologicky odbourá-telných mikročástic na bázi poly/laktid-ko-glykolidu/ /=PLGA/,které obsahují jako účinnou látku therapeuticky účinné pepti-dy, popr. jejich fysiologicky přijatelné soli, jakož i způso-bu výroby takových mikročástic.
Dosavadní stav techniky
Pro léčiva, která se v gastrointestinálním traktu enzy-maticky stepí, jako jsou například proteiny nebo peptidy, jsoukromě nasélní a dermální aplikace, s často jen nepatrnou rych-lostí resorpce, významné především parenterální lékové formy.Pro dlouhodobé ošetřování určitých nemocí se ukazuje jako žá-doucí, vyvinout parenterální depotní lékové formy, které kon-tinuálně uvolňují účinnou látku po doou více týdnů. V litera-tuře jsou popsány pro tyto účely vedle implantátů /srov. např.EP-B-0 058 481/ také mikrokapsle/mikropelety.
Aby se operativně zabránilo odbourání těchto injekčníchforem, používá se biologicky odbouratelných polymerů. Kroměpolyamidů, polyanhydridů, polyorthoesterů, polyacetalů se pou-žívají především polyestery. Většinou se jako vnodné polymerypopisují polyestery na bázi monomerů kyseliny mléčné a glyko-lové nebo jejich kopolymerů.
Pro výrobu mikrokapslí/mikropelet přicházejí v úvahurůzné způsoby, jako např. fázová separace /EP-B-0 052 510/,extrakce rozpouštědlem /EP-B-0 145 240/ nebo sušení rozprašo-váním /EP-A-0 315 875 = ZA-patent 88/8396, CH 666 406, A5,srov. Derwent Ref. č.88-228036/33/. Sušení rozprašováním mána rozdíl od ostatních způsobů tu výhodu, že účinnost kapslo- •AZsítmíú*»'·»'-* 2 vání je zpravidla vyšší než při ostatních uvedených způsobech,a že pro kapslování nejsou nutné žádné další pomocné látky,které by vedly v produktu k možným znečištěním. Nevýhodné je,že sušení rozprašováním musí probíhat při vyšších teplotách,t.j. zpravidla daleko nad teplotou varu užitých rozpouštědel.Podrobí-li se suspenze, emulze nebo roztoky kopolymerů kyseli-ny mléčné a glykolové /PLGA/ za obvyklých podmínek sušení roz-prašováním, nezískají se žádné mikročástice, nýbrž*vláknitýútvar, který se nehodí pro injikovatelnou depotni formu/EP-A-0 315 875/. V CH 666 406 A5 popsané mikrokapsle, získa-né sušením rozprašováním při 59 °C, neobsahují jako biologic-ky odbouratelný nosičový materiál PLGA, nýbrž D,L-oligolakoyl--N-/L/-fenylalanin.
Podstata vynálezu Překvapivě bylo nyní nalezeno, že PLGA-polymerní rozto-ky a odpovídající vodné suspenze a emulze lze rozprašovat namikročástice, když je teplota rozprašování nižší než 60 °C aproudění při rozprašování je větší než 500 Nl/h. Tyto mikro-částice kromě toho vynikají, ve srovnání s částicemi, kteréjsou připraveny podle jiných zmíněných způsobů, nepatrným ob-sahem zbytku rozpouštědla /organického rozpouštědla, vody/,který je nižší než 1 Posledně uvedená skutečnost má velkývýznam zejména u injekčních prostředků, vzhledem k vysokým po-žadavkům na čistotu léčiva.
Vynález se tedy týká mikročástic, které obsahují jakoúčinnou látku peptid a jako nosičový materiál poly/laktid-ko-glykolid/ /PLGA/, a spočívá v tom, že se tyto mikročásticezískají sušením rozprašováním při teplotě nižší než 60 °C aproudění při rozprašování je větší než 500 Nl/h. /1 NI = 22,415 litrů/. V předchozím i následujícím výkladu se mikročásticemi ro - 3 - zumí mikrokapsle a mikropelety, tedy jak částice, u nichž jeúčinná látka částečně nebo úplně uzavřena v polymeru, tak ta-ké částice, u nichž je účinná látka rozptýlena v PLGA-matrici.
Peptidem se rozumí přírodní a synthetické peptidy i je-jich fysiologicky přijatelné soli.
Vynález se dále týká způsoDu výroby mikročástic, kteréjako účinnou látku obsahují peptid a jako nosičový materiálPLGA, který se vyznačuje tím, že se peptid suspenduje nebo roz-pustí v roztoku nosičového materiálu, nebo se emulguje vodnýroztok peptidu v roztoku nosičového materiálu a suspenze, roz-tok nebo emulze se rozprašuje při teplotě pod 60 °C a při roz-prašovacím proudu větším než 500 Nl/h.
Mikročástice podle vynálezu obsahují výhodně vodorozpust-né peptidy. Molekulová hmotnost peptidů je výhodně nad 800.
Zvlášt vhodné peptidy jsou LHRH-agonisté a -antagonisté, jakonapř. 'buserelin, HOE 013 /Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-Tyr--D-Ser zíC-L-Rha/-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2, srov. EP-A-0 263 521/,nafarelin, triptorelin, leuprorelin a goserelin. Peptidy ji- ‘ných typů jsou rovněž vhodné, jako např. TSH, vasopresin, kal-citonin, insulin nebo HOE 427 /=ebiratidy, /“4-methionindioxid, 8-D-lysin, 9-f enylamin__7-Z -MSH-/4-9/-/8-aminooktyl/amidtriace-tát, srov. EP-A-0 179 332/.
Biologicky odbouratelný nosičový materiál je PLGA. Uvol-nění účinné látky z mikročástic není ovlivněno jenom fyzikélně-chemickými vlastnostmi účinné látky, ale také vlastnostmi poly-meru nebo polymerních směsí, jako je molekulová hmotnost, molár-ní složení, sled jednotek kyseliny mléčné a glykolové v polyme-ru. Nosičový materiál může sestávat například ze směsi PLGA50 : 50 a PLGA 40 : 60. Čím vyšší je molekulová hmotnost, popř.inhe rentní viskozita, tím déle trvá'uvolnění účinné látky.Inherentní vis- kozita /20 °C, chloroform, 0,1 %/ činí přednostně 0,1 až 0,8 dl/g.
Molovy poměr laktidových a glykolidových jednotek je v rozmezínapř. od 85 : 15 do 40 : 60, výhodně se používá poly/d,l-laktid-ko-glykolid/ 50 : 50, který má viskozitu od 0,1 do 0,7 dl/g, zej-ména od 0,1 do 0,5 dl/g.
Podle Vlastností polymeru uvolňují mikročástice vyrobenézpůsobem podle vynálezu účinnou látku po dobu od výhodně 2 týdnůdo 3 měsíců. Stupen naplnění má rovněž, třebaže nevýznamný , vlivna trvání uvolnění 'účinné látky. Při způsobu podle vynálezu se zí-skají výhodně mikročástice se stupněm naplnění peptidu menším než20 %, přednostně menším než 12
Velikost částic, která rovněž ovlivňuje uvolňování, je u mi-kročástic vyrobených způsobem podle vynálezu menší než 200 ^um, vý-hodně menší než 100 /um. Zejména je velikost částic menší než 50 /um. Výroba mikročástic se provádí rozprašováním z rozpouštědla,emulze nebo suspenze účinné látky roztoku polymeru. Jako rozpou-štědla se mohou použít například chloroform, methylenchlorid, DMF,aceton, ethylester kyseliny octové, ledová kyselina octová a vodanebo jejich směsi.Výhodně se používá methylenchlorid, ledová kyse-lina octové a voda. Při způsobu podle vynálezu se peptid rozpustí výhodně ve vo-dě a přidá se do roztoku PLGA např. v methylencnloridu. Takto zí-skaná emulze se výhodně rozprašuje. Rozprašování se může prováděttaké po přídavku např. methanolu, čímž potom vznikne roztok.
Teplota rozprašování je přednostně 50 °C až 30 °C, zejména40 °C až 30 °C. Rozprašovací proud nesmí být příliš nízký, jinakmůže docházet k tvorbě vláken; činí přednostně asi 800 Nl/h, při-čemž s vyšším rozprašovacím proudem jsou spojeny lepší sušící vlast-nosti.
Tlak rozprašovacího media, příkladně vzduchu nebo dusíku, má být při použití laboratorního rozprašovacího zařízení /např. Bťluhi Mini Spray Dryer 1 90/ v rozmezí 3 - 8.10**' MPa. Výkon čer-padla rozprašovacího zařízení se musí přizpůsobit daným okolnos-tem /3 - 20 ml/min/. Příslušným nastavením aspirétoru např. 18tidílkové stupnice, se zajistí, aby se veškerý vzduch popř. dusíkobsažený v rozprašovacím mediu odstranil. PLGA-polymer se má rozpustit v pokud možno malém množstvírozpouštědla, přičemž polymery s vyšším podílem laktidu vyžadu-jí větší množství rozpouštědla. V zásadě se koncentrace polyme-ru v rozprašovaném roztoku, emulzi nebo suspenzi volí tak, žerozprašování je za zvolených podmínek možné. Přednostně činíkoncentrace PLGA v methylenchloridu méně než 15 hmot.%, počítá-no na methylenchlorid. Následujícími příklady bude vynález objasněn. ϋ viskozity udané v příkladech pro PLGA se jedná o inheren-tní viskozitu 0,1 %ního roztoku v chloroformu při 20 °C, stano-venou obvyklou metodou.
Parametry rozprašování a/ výkon aspirátoru a b/ čerpadla jsou ve všech příkladech nasta-veny na 18 /pro aspirátor/ resp. 6 /pro čerpadlo/ dílků stupnice. Příklady provedeni vynálezu Příklad 1: rozprašovací medium-ledová kyselina octová a/ 0,064 g buserelinacetátu se rozpustí ve 2,0 g vody. Vodný roztok se smísí s roztokem 1,936 g PLGA 50 : 50 /IV=0,4 dl/g/ve 40 g ledové kyseliny octové a rozprašuje se v laboratornírozprašovací sušárně.
Parametry rozprašování jsou nastaveny následovně:
1. vstupní teplota 50 °C 2. rozprašovací proud 800 Nl/h 6
Mikročástice se jeví jako bílý sypký prásek. Výtěžek: 1,2 g = 60 % theorie.
Obsah účinné látky /stupeň naplnění/: 3 %
Obsah zbylého rozpouštědlaf) kyselina octová 0,8 % b/ Stejným způsobem se vyrobí mikročástice za použití 0,192 gbuserelinscetátu a 1,808 g PLGA 50 : 50 /IV = 0,4 dl/g/.Výtěžek: 1,2 g = 60 % theorie.
Obsah účinné látky: 9 %
Obsah zbylého rozpouštědla:ledová kyselina octová 0,8 %
Pro 20 mg mikročástic byly stanoveny rycnlosti uvolněnínásledujícím způsobem: 20 mg mikročástic se vpraví do 2,0 ml roztoku fosfátového puf-ru o pH 7,4 a při 37 °C se 24 hodin eluuje. Po oddělení eluátuod mikročástic se pomocí HPLG stanoví obsah buserelinu v eluátu.Zbylé mikročástice se opět dají do 2,0 ml fosfátového pufru aznovu se nodin eluují při 37 °C. lento postup se analogickyprovádí 56 dnů. _ z - nfr ronily množství ouserelinZ stanovené z eluátů jsou shrnu-ty v následující tabulce: obsah účin.3 % z. aen 5 8 /^g 9. den 0 7 /ug 1 6. den 13 4 /ug 23. den 20 3 /Ug 30. den 13 2 /Ug 37. den 4 1 /Ug 44. den 2 5 /Ug 51 . den 0 7 1 /Ug 56. den 7 /Ug látky obsah účin. látky 9 % 23,2 /Ug 57.7 /Ug 51,9 /ug 16.7 /ug 8.4 /ug 3.4 /ug 1.5 /ug0,7 /ugθ,7 /ug Příklad 2: rozprašovací nedium-chloroform a/ 0,108 g buserelinacetétu se rozpustí ve 2,0 g vody. Vodný roz-tok se emulguje pomocí rotor-stator-homogenizátoru v roztoku1,892 g PLGA 50 : 50 /IV = 0,4 dl/g/ v 92 g chloroformu a roz-práší se v laboratorní rozprašovací sušárně.
Parametry rozprašování jsou nastaveny následovně:
1. vstupní teplota 30 °C 2. rozprašovací proud 800 Nl/h
Mikročástice se jeví jako bílý sypký prášek. Výtěžek: 0,9 g = 45 %theorie.
Obsah účinné látky: 5 % b/ Stejným způsobem se vyrábějí mikročástice za použití 0,152 gbuserelinacetétu a 1,848 g PLGA 50 : 50 /IV = 0,4 dl/g/.Výtěžek: 1 g = 50 % theorie.
Obsah účinné látky: 7 %
Pro 20 mg mikročástic byly stanoveny rychlosti uvolněníin vitro analogicky jako v příkladu 1 po dobu 35 dnů:
Podíly v následující množství bus erelin< stanovené z eluátů jsou shrnutytabulce: 2. den obsah účin. látky 5 % 44,7 /ug obsah účin. látky 7 % 56,2 /ug 9. den 7,3 /ug 10,1 /ug 16. den 30,3 /ug 37,8 /ug 23. den 30,0 /ug 38,6 /Ug 30. den '0,9 13,6 /ug 35. den 11,5 /ug 14,5 /ug Příklad 3: rozprašovací medium-methylenchlorid/voda/methanol a/ 0,128 g buserelinacetátu se rozpustí ve 2,0 g vody. Vodný roztok se smísí s roztokem 1,872 g PLGA 50 : 50 /IV = 0,4 dl/g/ve 46 g methylencnloridu. Ke směsi se přidá 9 g metnanolu.Vznikne čirý roztok, který se rozpráší v laboratorní rozpra-šovací sušárně.
Parametry rozprašování jsou nastaveny následovně:
1. vstupní teplota 30 °C 2. rozprašovací proud 800 Nl/h
Mikročástice se jeví jako bílý sypký prášek. Výtěžek: 1,2 g = 60 % theorie.
Obsah účinné látky: 6 %
Obsah zbytku rozpouštědla: voda 0,9 % methylenchlorid 0,06 %methanol <0,01 %
Pro 20 mg mikročástic byly stanoveny rychlosti uvolněníúčinné látky in vitro analogicky jako v příkladu 1 po dobu 28dnú:
Podíly množství buserelinacetátu stanovené z eluátů jsoushrnuty v následující tabulce: obsah účin. látky6 % 2. den 93,7 /ug 9· den 5 f1 ^ug 16. den 7,4 /Ug 23. den 12,1 ^ug 28. den 12,1 /Ug Příklad 4: rozprašovací medium-methylenchlorid/voda/methanol a/ 0,084 g buserelinacetátu se rozpustí ve 4,0 g vody. Vodnýroztok se smísí s roztokem 1,916 g PLGa 50 : 50 /IV = 0,42 - 9 - dl/g/ v 65 ml methylenchloridu. Ke směsi se přidá 25 g methano- lu. Získá se čirý roztok, který se rozpráší v laboratorní roz- prašovací sušárně.
Parametry rozprašování jsou nastaveny následovně:
1. vstupní teplota JO °C 2. rozprašovací proud 600 Kl/h
Mikročástice se jeví jako bílý sypký prášek. Výtěžek: 0,8 g =40 % theorie.
Obsah účinné látky: 4 % 0/ Ztejným způsocem se vyrobí mikročástice za použití 0,168 gDv.serelinacetstu a i ,o_j2 παλ-ί 50 : >0 ; IV — 0,4z ol/g/.Výtěžek: 0,8 g = ·,ο tneor.e.
Cmsan účinné látky: 6 j
Pro 20 mg ínikročástic byly stanoveny rychlosti uvolněníin vitro následujícím způsobem: 20 mg mikročástic se vpraví do 2,0 ml roztoku fosfátového pufruo pH 7,4 a při +37 °C se 24 nodin eluují. Po oddělení eluátu odmikročástic se pomocí rádioimunoanalýzy /PIA/ stanoví obsah bu-serelinu v eluátu. Zbylé mikročástice se opět dají do 2,0 mlfosfátového pufru a znovu se eluují 24 hodin při 37 °C.
Tento proces analogicky pokračuje 63 dnů.
Podíly množství buserelinacetátu stanovené z eluátu jsoushrnuty v následující tabulce: obsah účin. látky 4 % obsah účin. 8 % 2. den 129,3 /Ug 280,1 /Ug 9.den 1,7 /ug 4,7 /Ug i 6. den 1,9 /ug 5,7 ?ug 23. den 6,3 zug 3,0 zug látky - 10 - 30. den 6,4 ^ug 8,1 /Ug37. den 3,1 /Ug 5,6 /Ug44. den 1,6 ^ug 3,9 /Ug51. den 3,1 /Ug 2,4 /Ug58. den 0,7 /Ug 1,4 /Ug63. den 0,7 /Ug 1,4 /Ug Příklad 5: rozprašovací medium-chloroform/voda/dimethylformamid a/ 0,13 g buserelinacetátu se rozpustí ve 2,0 g vody. Vodný roztok se emulguje pomocí rotor-stator-nomogenizátoru v roztoku1 ,87 g PLGA 50 : 50 /IV = 0,4 dl/g/ ve 41,4 g chloroformu a 4,6 g dimethylformamidu a rozpráší se v laboratorní rozpra-šovací sušárně.
Parametry rozprašování jsou nastaveny následovně:
1. vstupní teplota 30 °C 2. rozprašovací proud 800 Nl/h
Mikročástice se jeví aako bílý sypký prášek. Výtěžek: 1,2 g60 % theorie.
Obsah účinné látky: 6 %
Pro 20 mg mikročástic byly stanoveny rychlosti uvolněníin vitro analogicky jako v příkladu 4 po dobu 63 dnů:
Podíly množství buserelinacetátu stanovené z eluátů jsoushrnuty v následující tabulce: obsah účin. látky6 % 2. den 32,1 /Ug 9. den 16,8 /Ug 16. den 49,1 /Ug 23. den30. den37. den44. den51. den58. den63. den 39,1 /Ug 17,5 /Ug 5,7 /Ug 2,5 /Ug 2,5 /Ug 1,4 /Ug 1,4 /Ug Příklad 6: rozprašovací medium-methylenchlorid a/ 0,085 g buserelinacetátu se rozpustí ve 2,0 g vody. Vodný roz-tok se emulguje pomocí rotor-stator-homogenizátoru v roztoku1,915 g PLGA 50 : 50 /IV = 0,4 dl/g/ ve 46 g methylenchlori-du a rozpráší se laboratorní rozprašovací sušárně.
Parametry rozprašování jsou nastaveny následovně:
1. vstupní teplota 30 °C 2. rozprašovací proud 800 Nl/h
Mikročástice se jeví jako bílý sypký prášek. Výtěžek: 0,6 g =30 % theorie.
Obsah účinné látky: 4 % b/ Stejným způsobem se vyrobí mikročástice za použití 0,128 gbuserelinacetátu a 1,872 g PLGA 50 : 50 /IV = 0,4 dl/g/.Výtěžek: 0,7 g = 35 % theorie.
Obsah účinné látky: 6 % z/ a rovněž za použití 0,170 g buserelinacetátu a 1,872 g PLGA50 : 50 /IV = 0,4 dl/g/. Výtěžek: 0,4 g = 20 % theorie.
Obsah účinné látky: 8 %
Pro 20 mg mikročástic byly stanoveny rychlosti uvolněníin vitro analogicky jako v příkladu 4 po dobu 63 dnů: 12
Podíly množství buserelinacetátu stanovené z eluátů jsoushrnuty v následující tabulce: obsah účin. látky 4 % obsah účin. látky obsah 8 íčin. látky % 6 % 2. den 39,4 /ug 49,8 /ug 88 ,0 /ug 9. den 1,T /Ug 2 7 /ug 4 ,7 /ug 16. den 5,9 /ug 34 3 /ug 21 ,7 /ug 23. den 17,1 /ug 51 5 /ug 28 ,θ /ug 30. den 4,2 /ug 18 4 /ug 3 ,2 /ug 37. den 1,5 /ug 5 8 /ug 2 ,2 /ug 44. den 1 ,7 /ug 2 5 /ug 2 ,8 /Ug 51 . den 0,4 /ug 0 8 /ug 2 3 /ug 58. den 0,3 /ug 0 7 /ug 2 ,5 /Ug 63. den 0,3 /ug 0 3 /ug 2 ,5 /ug Příklad 7: rozprašovací medium-methylenchlorid/voda 0,032 g buserelinacetátu se rozpustí v 1,0 g vody. Vodný roztokse emulguje pomocí rotor-stator-homogenizátoru v roztoku 0,968 gPLGA 85 : 15 ve 23 g methylenchloridu a rozpráší se v laborator-ní rozprašovací sušárně.
Parametry rozprašování jsou nastaveny následovně:
1 . vstupní teplota 40 °C 2. rozprašovací proud 800 Nl/h
Mikročástice se jeví jako bílý sypký prášek. Výtěžek: 0,7 g = 70 % theorie.
Obsah účinné látky: 3 % Příklad 8: rozprašovací medium-methylenchlorid/voda 0,064 g buserelinacetátu se rozpustí ve 2,0 g vody. Vodný roztok 13 - se emulguje pomocí rotor-stator-homogenizátoru v roztoku 1,936 g PLGA 50 : 50 /IV =0,7 dl/g/ v 92 g methylenchloridu a rozpráší se v laboratorní rozprašovací sušárně.
Parametry rozprašování jsou nastaveny následovně:
1. vstupní teplota 40 °C 2. rozprašovací proud 800 Nl/h
Mikročástice se jeví jako bílý sypký prášek. Výtěžek: 0,9 g = 45 % theorie.
Obsah účinné látky: 3 %
Stanovení uvolnění účinné látky analogicky jako v příkladu 1 obsah účin. látky3 % 2. den 48,1 yug 23. den 3,9 /Ug 37. den 7,1 /Ug 44. den 3,9 /Ug 51. den 1,0 /Ug Příklad 9: rozprašovací medium-methylenchlorid/voda 0,106 g buserelinacetétu se rozpustí v 1,0 g vody. Vodný roztokse emulguje pomocí rotor-stator-homogenizátoru v roztoku 0,894 gPLGA 50 : 50 /IV = 0,1 dl/g/ ve 23 g methylenchloridu a rozprá-ší se v laboratorní rozprašovací sušárně.
Parametry rozprašování jsou nastaveny následovně:
1. vstupní teplota 40 °C 2. rozprašovací proud 800 Nl/h
Mikročástice se jeví jako bílý sypký prášek. Výtěžek: 0,3 g = 30 % theorie.
Obsah účinné látky: 10 % 14 -
Stanovení uvolnění účinné látky je analogické příkladu 1 obsah účin. látky Λ 10 % Λ 2. den 32,7 /Ug 9. den 19,6 /Ug 16. den 20,6 /Ug 23. den 15,4 /ug 28. den 15,4 /ug Příklad 10: rozprašovací medium-methylenchlorid/voda 0,13 g buserelinacetátu se rozpustí ve 2,0 g vody. Vodný roztokse emulguje pomocí rotor-stator-homogenizátoru v roztoku 1,87 gPLGA 75 : 25 /IV = 0,5 dl/g/ ve 46 g methylenchloridu a rozprá-ší se v laboratorní rozprašovací sušárně.
Parametry rozprašování jsou nastaveny následovně:
1. vstupní teplota 30 °C 2. rozprašovací proud 800 Nl/h
Mikročástice se jeví jako bílý sypký prášek. Výtěžek: 1,2 g = 60 % theorie.
Obsah účinné látky: 6 % Příklad 11: rozprašovací medium-methylenchlorid/voda 0,128 g buserelinacetátu se rozpustí ve 2,0 g vody. Vodný roz-tok se emulguje pomocí rotor-stator-homogenizátoru v roztoku1,872 g PLGA 75 : 25 /IV = 0,8 dl/g/ ve 138 g methylenchloridua rozpráší se v laboratorní rozprašovací sušárně.
Parametry rozprašování jsou nastaveny následovně:
1. vstupní teplota 30 °C 2. rozprašovací proud 800 Nl/h 15 -
Mikročástice se jeví jako bílý sypký prášek. Výtěžek: 0,9 g =45 % theorie.
Obsah účinné látky: 6 % Příklad 12: rozprašovací medium-methylenchlorid/voda 0,13 g buserelinacetátu se rozpustí ve 2,0 g vody. Vodný roztokse emulguje pomocí rotor-stator-homogenizátoru v roztoku 1,87 gPLGA 47 : 53 /IV = 0,3 dl/g/ ve 46 g methylenchloridu a rozprá-ší se v laboratorní rozprašovací sušárně.
Parametry rozprašování jsou nastaveny následovně:
1. vstupní teplota 30 °C 2. rozprašovací proud 800 Nl/h
Mikročástice se jeví jako bílý sypký prášek. Výtěžek: 1 ,3 g = 65 % theorie.
Obsah účinné látky: 6 % Příklad 13: rozprašovací medium-methylenchlorid 0,13 g buserelinacetátu se pomocí rotor-stator-homogenizátorususpenduje v roztoku 1,87 g PLGA 50 : 50 /IV = 0,4 dl/g/' ve 46 gmethylenchloridu. Suspenze se rozpráší v laboratorní rozprašova-cí sušárně.
Parametry rozprašování jsou nastaveny následovně:
1. vstupní teplota 40 °C 2. rozprašovací proud 800 Nl/h
Mikročástice se jeví jako bílý sypký prášek. Výtěžek: 0,5 g = 25 % theorie.
Obsah účinné látky: 6 % Příklad 14: rozprašovací medium-methylenchlorid/voda - 16 - a/ 0,2 g Hoe 427 se rozpustí v 1,0 g vody. Vodný roztok se emulguje pomocí rotor-stator-homogenizátoru v roztoku 3,6 g PLGA50 :-50 /IV = 0,4 dl/g/ v 92 g methylenchloridu a rozprášísé v laboratorní rozprašovací sušárně.
Parametry rozprašování jsou nastaveny následovně:
1. vstupní teplota 40 °C 2. rozprašovací proud 800 Nl/h . . . *
Mikročástice se jeví jako bílý sypký prášek. Výtěžek: 1,9 g48 % theorie.
Obsah účinné látky: 5 % b/ Stejným způsobem se vyrobí mikročástice za použití 0,6 g Hoe427 a 3,4 g PLGA 50 : 50 /IV = 0,4 dl/g/. Výtěžek: 2,8 g -70 % theorie.
Obsah účinné látky: 15 % c/ a rovněž za použití 0,4 g Hoe 427 a 3,6 g PLGA 50 : 50 /IV =0,4 dl/g/. Výtěžek: 2 g = 50 % theorie.
Obsah účinné látky: 10 % Příklad 15: rozprašovací medium-methylenchlorid/voda 0,08 g Hoe 013 se rozpustí v 1,0 g vody. Vodný roztok se emulguje pomocí rotor-stator-homogenizátoru v roztoku 0,92 g PLGA 5050 /IV = 0,4 dl/g/ ve 23 g methylenchloridu a rozpráší se v la-boratorní rozprašovací sušárně.
Parametry rozprašování jsou nastaveny následovně:
1. vstupní teplota 30 °C 2. rozprašovací proud 800 Nl/h
Mikročástice se jeví jako bílý sypký prášek. Výtěžek: 0,5 g = 50 % theorie.
Obsah účinné látky: 6 % 17 -
Stanovení uvolnění účinné látky je analogické jako v příkladu 1 obsah účin. látky 6 % 2. den 13,9 /Ug * 9. den 5,9 /Ug 16, den 3,1 zng 23. den 3,7 zug 28. den 2,2· /Ug 4
Claims (6)
- -j £ FRÁKA í, Žftná 28 - 18 PATENTOVÉ1. Dlouhodobě účinné oiologicky odoouratelné mikročástice,které obsahují therapeuticky účinné peptidy jako účinnou lát- 5 ku a poly/laktid-co-glykolid/ /PLGA/ jako nosičovy materiál,vyznačující se tím, že jsou získány sušenímrozprašováním při teplotě pod 60 °0 při rozprašovacím proudunad 500 Nl/h.
- 2. Způsob výroby dlouhodobě účinných biologicky odbouratel-ných mikročástic, které obsahují peptid jako účinnou látku aPLGa jako nosičový materiál,' vyznačující se tím,že se peptid suspenduje nebo rozpustí v roztoku nosičovéhomateriálu, nebo se vodný roztok peptidu emulguje v roztoku nosi-čovéno materiálu a suspenze, roztok nebo emulze se rozprašujepři teploto pod 60 °C a rozprašovacím proudu větším než 500 Nl/h, 3. tidy. Mikročástice podle nároku 1 obsahující vodorozpustné pep-
- 4. Způsob podle nároku 2,vyznačující se tím, £ese zachová jedna nebo více následujících podmínek:a/ peptidem je LHRH-agonista nebo LHRH-antagonistab/ nosičovým materiálem je PLGA 50 : 50 c/ inherentní viskozita PLGA je 0,1 až 0,5 dl/g /20 °C, chloro-form, 0,1 %/ ů/ rozpouštědlem je chloroform, methylenchlorid, ledová kyseli-na octová, methanol, dimethylformamid nebo voda, nebo směsalespoň dvou uvedených rozpouštědel a e/ rozprašovací proud je asi 800 Nl/h.
- 5. Způsob podle nároku 2,vyznačující se tím,že se zachová jedna nebo více následujících podmínek:a/ peptidem je buserelinacetát nebo HOE 013 19 b/ nosičovým materiálem je PLGA 50 : 50 c/ inherentní viskozita PLGA je 0,1 až 0,5 dl/g /20 °C, chloro-form, 0,1 %/ &/ rozpouštědlem je methylenchlorid, ledová kyselina octová ne- *bo voda, popřípadě směs dvou uvedených rozpouštědel a ; e/ rozprašovací proud je asi 800 Nl/h. '
- 6. Mikročástice získatelné způsobem podle nároku *4.
- 7. Mikročástice získatelné způsobem podle nároku 5. 2
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4109746 | 1991-03-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS88792A3 true CS88792A3 (en) | 1992-10-14 |
| CZ284756B6 CZ284756B6 (cs) | 1999-02-17 |
Family
ID=6428150
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0505966B1 (cs) |
| JP (1) | JP3346789B2 (cs) |
| KR (1) | KR100203253B1 (cs) |
| AT (1) | ATE124254T1 (cs) |
| AU (1) | AU653210B2 (cs) |
| CA (1) | CA2063883C (cs) |
| CY (1) | CY2032A (cs) |
| CZ (1) | CZ284756B6 (cs) |
| DE (1) | DE59202649D1 (cs) |
| DK (1) | DK0505966T3 (cs) |
| ES (1) | ES2076592T3 (cs) |
| FI (1) | FI99084C (cs) |
| HR (1) | HRP940838B1 (cs) |
| IE (1) | IE67555B1 (cs) |
| IL (1) | IL101346A0 (cs) |
| MY (1) | MY109719A (cs) |
| NO (1) | NO302856B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ242073A (cs) |
| YU (1) | YU48420B (cs) |
| ZA (1) | ZA922130B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69220317T2 (de) * | 1991-10-01 | 1997-10-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Mikropartikeln-Zusammenfassung zur verlängerten Freigabe und Herstellung derselbe |
| JP2651320B2 (ja) * | 1992-07-16 | 1997-09-10 | 田辺製薬株式会社 | 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法 |
| AU4198793A (en) * | 1992-07-24 | 1994-01-27 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Microparticle preparation and production thereof |
| KR100225983B1 (ko) * | 1992-10-26 | 1999-10-15 | 클라우스-디터 홈메리히, 디트리히 빌헬름 샤흐트 | 마이크로캡슐의 제조 방법 |
| GB9423419D0 (en) * | 1994-11-19 | 1995-01-11 | Andaris Ltd | Preparation of hollow microcapsules |
| CA2192773C (en) | 1995-12-15 | 2008-09-23 | Hiroaki Okada | Production of sustained-release preparation for injection |
| CA2192782C (en) * | 1995-12-15 | 2008-10-14 | Nobuyuki Takechi | Production of microspheres |
| KR100321854B1 (ko) * | 1998-12-30 | 2002-08-28 | 동국제약 주식회사 | 루테이나이징 호르몬 릴리싱 호르몬 동족체를 함유하는 장기 서방출성 미립구 및 그의 제조방법 |
| WO2002094321A1 (en) | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Compositions for promoting healing of bone fracture |
| WO2002094320A1 (en) | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Therapeutic compositions for repairing chondropathy |
| PT1532985T (pt) | 2002-06-25 | 2017-01-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | Processo de produção de uma composição de libertação sustentada |
| US7625865B2 (en) | 2004-03-26 | 2009-12-01 | Universita Degli Studi Di Parma | Insulin highly respirable microparticles |
| KR100722607B1 (ko) | 2006-05-11 | 2007-05-28 | 주식회사 펩트론 | 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법 |
| FR2934856B1 (fr) * | 2008-08-05 | 2010-08-13 | Servier Lab | Nouveau procede d'obtention de la forme cristalline v de l'agomelatine |
| BR102012011209A2 (pt) * | 2012-05-11 | 2014-03-25 | Bioactive Biomateriais Ltda | Material tridimensional polimérico biodegradável e processo de preparo de material tridimensional polimérico biodegradável |
| CN105963257B (zh) * | 2016-04-26 | 2021-01-22 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种缓释微粒的制备方法 |
| CN105963258B (zh) * | 2016-04-26 | 2021-01-22 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种缓释微粒的制备方法 |
| CN109985585A (zh) * | 2019-05-13 | 2019-07-09 | 苏州岸谷纳米技术有限公司 | 一种生物降解高分子微球的快速制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4962091A (en) * | 1986-05-23 | 1990-10-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release of macromolecular polypeptides |
| PT85521B (pt) * | 1986-08-11 | 1990-06-29 | Innovata Biomed Ltd | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas que consistem em microcapsulas |
| DE3710175A1 (de) * | 1987-02-12 | 1988-08-25 | Hoechst Ag | Mehrteilige implantierbare arzneizubereitung mit langzeitwirkung |
| GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
| DE3738228A1 (de) * | 1987-11-11 | 1989-05-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von bioabbaubaren mikrokapseln wasserloeslicher peptide und proteine sowie nach diesem verfahren erhaltene mikrokapseln |
| HU221294B1 (en) * | 1989-07-07 | 2002-09-28 | Novartis Ag | Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier |
-
1992
- 1992-03-16 YU YU26392A patent/YU48420B/sh unknown
- 1992-03-20 NZ NZ242073A patent/NZ242073A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-23 KR KR1019920004740A patent/KR100203253B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-23 FI FI921248A patent/FI99084C/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-03-23 DK DK92104995.3T patent/DK0505966T3/da active
- 1992-03-23 ES ES92104995T patent/ES2076592T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-23 EP EP92104995A patent/EP0505966B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-23 DE DE59202649T patent/DE59202649D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-23 IL IL101346A patent/IL101346A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-03-23 AT AT92104995T patent/ATE124254T1/de active
- 1992-03-23 MY MYPI92000482A patent/MY109719A/en unknown
- 1992-03-24 JP JP06551992A patent/JP3346789B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 CZ CS92887A patent/CZ284756B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 ZA ZA922130A patent/ZA922130B/xx unknown
- 1992-03-24 AU AU13109/92A patent/AU653210B2/en not_active Expired
- 1992-03-24 NO NO921147A patent/NO302856B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 CA CA002063883A patent/CA2063883C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-25 IE IE920956A patent/IE67555B1/en not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-26 HR HR940838A patent/HRP940838B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-20 CY CY203298A patent/CY2032A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0570363A (ja) | 1993-03-23 |
| NO921147D0 (no) | 1992-03-24 |
| ES2076592T3 (es) | 1995-11-01 |
| AU1310992A (en) | 1992-10-01 |
| CA2063883A1 (en) | 1992-09-26 |
| AU653210B2 (en) | 1994-09-22 |
| HRP940838A2 (en) | 1997-06-30 |
| CY2032A (en) | 1998-02-20 |
| HRP940838B1 (en) | 2000-12-31 |
| NO302856B1 (no) | 1998-05-04 |
| KR100203253B1 (ko) | 1999-06-15 |
| ZA922130B (en) | 1992-11-25 |
| FI921248A0 (fi) | 1992-03-23 |
| IL101346A0 (en) | 1992-11-15 |
| EP0505966A1 (de) | 1992-09-30 |
| ATE124254T1 (de) | 1995-07-15 |
| NO921147L (no) | 1992-09-28 |
| FI921248L (fi) | 1992-09-26 |
| CZ284756B6 (cs) | 1999-02-17 |
| IE67555B1 (en) | 1996-04-17 |
| IE920956A1 (en) | 1992-10-07 |
| YU48420B (sh) | 1998-07-10 |
| KR920017645A (ko) | 1992-10-21 |
| MY109719A (en) | 1997-05-31 |
| YU26392A (sh) | 1994-12-28 |
| CA2063883C (en) | 2001-12-11 |
| NZ242073A (en) | 1993-08-26 |
| DK0505966T3 (da) | 1995-10-30 |
| FI99084B (fi) | 1997-06-30 |
| JP3346789B2 (ja) | 2002-11-18 |
| FI99084C (fi) | 1997-10-10 |
| EP0505966B1 (de) | 1995-06-28 |
| DE59202649D1 (de) | 1995-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI99084C (fi) | Menetelmä kestovaikutteisten biohajoavien mikrohiukkasten valmistamiseksi, jotka sisältävät vaikuttavana aineena terapeuttisesti vaikuttavaa peptidiä ja kantajamateriaalina PLGA:ta | |
| US7048947B2 (en) | Sustained-release preparation | |
| AU656897B2 (en) | Drug delivery system involving interaction between protein or polypeptide and hydrophobic biodegradable polymer | |
| KR100466637B1 (ko) | 서방성 미립구의 혼합 제형을 연속한 단일 공정으로제조하는 방법 | |
| RU2198678C2 (ru) | Композиции пролонгированного высвобождения и способ их получения | |
| US9877922B2 (en) | Process of preparing microspheres for sustained release having improved dispersibility and syringeability | |
| US5538739A (en) | Sustained release formulations of water soluble peptides | |
| SK131699A3 (en) | Immobilized activity stabilized lhrh antagonist complexes, method for the production thereof | |
| CN100463672C (zh) | 制备大量微胶囊的方法 | |
| CY1844A (en) | Sustained release formulations of water soluble peptides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20120324 |