CS9100105A2 - Method of drugs production in bead form - Google Patents

Description

'lob'

o o

Způsob přípravy léčiv ve formě perlič

Oblast techniky

Vynález se týká nového typu formulace farmaceutickýclr·*účinných látek ve formě perliček a způsobu přípravy těchtoperliček. Vynález se zejména týká formulování léčivovýchúčinných látek do tvaru perliček, kde uvedené účinná lát-ky vykazují jev označovaný jako podchlazení.

Dosavadní stav techniky

Chemické sloučeniny formulované do tvaru perličekjsou známější pod označením "prills”. Většinou se jedná ominerální produkty, které se nerozkládají ani teplem, anivlhkostí. Formulování látek do tvaru perliček provádí zejmé-na s ohledem na snadnou aplikaci těchto perliček s ohledemna skutečnost, že tyto perličky mají pravidelnou distribucipokud jde o jejich průměr a tvar. Výroba takových perliček je popsána zejména v paten-tech EP 277 508, US 4 525 198 a US 4 389 356. Způsoby přípra-vy těchto perliček zahrnují první etapu, ve které se slou-čenina určená k formulování do tvaru perliček roztaví, a ná-slednou druhou etapu, ve které se roztavená sloučenina vedeskrze trysku nebo perforovanou desku, která je na svém spod-ku vystavena tokům, které umožňují tvorbu perliček nebo ku-liček, které potom padají do věže v protiproudu s plynem’nebo vzduchem, umožňujícím ztuhnutí uvedených kuliček, takžetyto kuličky potom nelnou a nelepí se na stěny uvedené věže.

Tento způsob se v široké míře používá pro formulováníhnojiv /močovinových, dusíkatých, fosforečných a jiných/,nebot tyto produkty mohou být podrobeny prudkému zahřátí zaúčelem jejich roztavení a následnému rychlému ochlazení zaúčelem opětovného ztuhnutí v požadovaném tvaru. Kromě toho 2 nejsou v průmyslu hnojiv kladeny na pravidelnost rozměrůperliček /velikost asi několik milimetrů/ tak přísné požadav-ky jako ve farmaceutickém průmyslu, kde se požadují perlič-ky o velikosti několika desítek až několika stovek mikro-metrů. Některé účinné látky vykazuji v průběhu jejich roz-tavení a následného ochlazení jev, který je znám jako "pod-chlazení” a který potom značně zpomaluje ztuhnutí perličeka to dokonce i po ochlazení. Problém, jehož vyřešení je cí-lem tohoto vynálezu, spočívá ve formulování do tvaru perli-ček léčivových účinných látek, které nemají definovanou te-plotu krystalizace /nebo obecněji řečeno, které vykazujíjev podchlazení/ a které jsou tedy jen málo vhodné pro zpra-cování technikou ‘'prilling", nebotmají tendenci zachovávatolejovitou nebo pastovitou konsistenci a to i po návratu nateplotu, která je nižší než jejich teplota tání. Při průcho-du látek tohoto typu perličkovací věží lze očekávat hromadě-ní pastovité hmoty na dně věže nebo na jejích stěnách. Tech-nika, která spočívá v tom, že se proti proudu roztavené lát-ky opouštějící trysku zaměří proud velmi studeného vzduchu/—10 až -20 °C/, nedokáže výše uvedený problém vyřešit. Veskutečnosti, když se produkty vykazující jev podchlazeníuvedou do styku s výrazně chladným médiem, potom se značnězvýší viskozita kapaliny, čímž se zpomalí následná krystali-zace. Je tedy nutné vyvarovat se za každou cenu zaváděníproudu příliš chladného vzduchu na výstup z uvedené trysky.

Pomocí vynálezu se podařilo vyřešit výše popsanýproblém a to aniž by bylo nutné velmi intenzivní chlazenía použití velmi vysokých perličkovacích věží.

Podstata vynálezu Předmětem vynálezu je způsob formulování do tvaruperliček farmaceuticky účinné látky, mající nedefinovanouteplotu krystalizace, jehož podstata spočívá v tom, že seuvedená účinná látka smísí s jedním nebo několika farmaceutic- kými excipienty v roztaveném stavu, načež se takto získanároztavená hmota vede skrze trysku, která je vystavena vibra-ci, a vytvořené perličky se nechají spadnout do věže v pro-tiproudu s plynem, načež se pevné perličky shromažďuji nadně věže. K této perličkovací věži je případně přidruženo fluid-ní lože, které umožňuje udržovat v permanentním fluidnímstavu perličky, které ještě zcela neztuhly. Účinné látky mající nedefinovanou teplotu tuhnutí avykazující tedy jev podchlazení jsou zejména zvoleny ze sku-piny zahrnující : - kyselinu 2-/3-benzoylfenyl/pro-pionovou nebo ketofren, - 2-methyl-2-propyl-1,3-propandiol-dikarbonát nebo meprobamat a - kyselinu 2-/4-isobutylfenyl/pro-pionovou. Přísady, které umožňují indukovat krystalizaci pro-duktu vykazujícího jev podchlazení, jsou zvoleny ze skupinyzahrnující produkty používané pro farmaceutickou potřebu,zejména : - mastné alkoholy, jako napříkladcetylalkohol nebostearylalkohol, - mastné kyseliny, jako napříkladkyselina stearová nebokyselina palmitová, - glycerolestery, jako například glycerolpalmitostearát neboglycerolstearát, komerčně dostup-ný pod označením Precirol, neboglycerólbehenát, komerčně dostup-ný pod označením Compritol, - hydrogenované oleje, jako napřík-lad hydrogenovaný ricinový olej, ko-merčně dostupný pod označením Cu-tina HR, - soli mastných kyselin, jako napřiklad stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý, - polyoly, jako napříkladmannitol, sorbitol nebo' xylitol, - vosky, jako napříkladbílý vosk, karnaubský vosk neboparafin, - polyoxyethylenglykoly s vysokoumolekulovou hmotností á - esterifikované polyoxyethyleny,jako například PEG-32-distearát neboPEG-150-distearát. Z účinných látek vykazujících problém spojený s uve- děným podchlazením se tento problém výrazně uplatňuje ze-jména v případě kyseliny 2-/3-benzoylfenyl/propionové.Excipienty použitelné pro příznivé ovlivnění tuhnutí tétosloučeniny budou muset být zjevně vůči této sloučeniněinertní. V tomto smyslu budou moci být použity pouze skupi-ny déle uvedených excipientů : - mastné kyseliny a jejich soli, - glycerolestery, - hydrogenované oleje, - vosky a - esterifikované polyoxyethyleny.

Pro kyselinu 2-/3-benzoylfenyl/propionovou se s vý-hodou používají glycerolestery ve směsi s kyselinou stearo-vou. S výhodou se také používá alespoň 20 % excipientů proformulaci až 80 % účinné látky, přičemž se výhodněji použí-vá 30 až 40 % excipientů. S výhodou se používá zejména exci-pient obsahující alespoň 20 % kyseliny stearové. K těmto krystalizačním přísadám je někdy výhodnépřidat polymery rozpustné nebo dispergovatelné v roztavenéhmotě, což umožní kontrolovatelné a nastavitelné rozpouštěníperliček v průběhu jejich použití; těmito polymery jsou ze-jména : - celulozové deriváty /hydroxypropylcelulóza, hydro-xypropylmethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, ethylecelulóza, karboxymethylceluloza/, - akrylátové pryskyřice /komerčně dostupné pod ozna-čením Eudragit/, - polyvinylacetáty /komerčně dostupné pod označenímRhodopas/, - pryskyřice odvozené od polyalkylenu /ethylen, pro-pylen/, polymerů kyseliny mléčné, anhydridu kyseli-ny maleinové a silikonové pryskyřice. Některé minerální přísady umožňují společně s krysta-lizačními přísadami urychlit tuhnutí účinných látek vykazu-jících jev podchlazení. Jakožto příklady těchto látek je mož-né uvést například : - silikáty - minerální oxidy, jako například oxid titanu a oxidželeza, - fosfáty, - uhličitany, - hlinky a - talek.

Za účelem zlepšení disperze účinné látky v krystali-zační přísadě je někdy užitečné přidat povrchově aktivní či-nidlo zvolené ze skupiny zahrnující například sorbitolestery,polyoxyethylenpolysorbáty komerčně dostupné pod označenímTween a glykoly, jako například glycerol nebo propylengly-kol. -

Způsob přípravy uvedených perliček spočívá v přípra-vě roztavené hmoty účinné látky nebo účinných látek s jed-ním nebo několika excipienty. Tato roztavená hmota může býtpřipravena odděleným roztavením jednotlivých složek a násled-ným smíšením takto získaných roztavených složek nebo společ-ným roztavením směsi složek. Případné nerozpustné sloučeninyna konci tavení za účelem získání homogenní masy.

Charakter složek roztavené,, hmoty je zvolen odborní-kem v daném oboru v závislosti na kompatibilitě složek,viskozitě směsi těchto složek, průměru trysky, hydrofilnípovaze účinné látky, povrchovém napětí účinné látky, velikos- ti částic nerozpustných přísad, průtoku tryskou, teplotěvěže, výšce věže a zejména v závislosti na rozměrech požado-vaných perliček včetně obsahu účinné látky v perličkách ana požadované době uvolňování účinné látky v průběhu jejíhopoužití.

Uvolňování "in vitro" a dostupnost "in vivo” účinnélátky z těchto perliček jsou modifikovány /prolongovány,retardovány nebo měněny/ díky krystalizační přísadě, kterév závislosti na svém charakteru umožňuje uvolňování účinnélátky v časech dvakrát až dvacetrák delších, než je tomupro stejnou účinnou látku v klasicky formulované formě, na-příklad ve formě tablet s okamžitým uvolňováním účinné lát-ky. Vzhledem k tomu je možné je možné brát účinnou látku vperličkách připravených podle vynálezu v celkovém dennímmnožství pouze jednou denně namísto dvou až tří dílčích den-ních dávek v případě účinné látky formulované v klasickélékové formě s okamžitým uvolňováním účinné látky.

Jakožto příklady krystalizačních přísad majících zpož-ďovací účinek na uvolňování účinné látky je možné uvéstmastné kyseliny, glycerolestery, hydrogenované oleje, voskya esterifikované polyoxyethylenglykoly. Příklady provedení vynálezu

Zařízení vhodné pro provádění způsobu podle vynálezuje popsáno s pomocí připojeného obrázku. Účinná látka vyka-zující jev podchlazení se zavede do nádrže £ a excipient sezavede do nádrže 2 anebo se roztavená směs excipientu a účin-né látky zavedou do každého z obou nádrží. Obě tyto nádržese udržují pod atmosférou inertního plynu. Pomocí dvou po-trubí se roztavené tekutiny přivádí nad trysku £, která jeuchovávána v nechlazené atmosféře a která je případně dokon-ce ohřívána. Tryska £ niá 1. až 24 otvorů nebo více a tyto otvo-ry mají výhodně průměr 50 až 600 mikrometrů. Délka otvorůje s výhodou rovna 0,5- až 10- násobku jejich průměru.

Tato tryska £ ja uváděna do vibrace vibračním systémem 8 4.. Jedná se o vysokofrekvenční elektrický vibrační systéms frekvencí 50θ až 10000 Hz . Chladný vzduch umožňujícíztuhnutí účinné látky a excipientu se zavádí do vstupu 2 >nacházejícího se ve spodní části perličkovací věže, přičemžtento vzduch opouští uvedenou věž výstupem 6_, nacházejícímse v horní části věže, výhodně ve vzdálenosti od vrcholuvěže rovné asi L/10, kde L znamená výšku věže.

Každý otvor uvedené trysky má výhodně tvar inverzní-ho kužele, přičemž špička tohoto kužele směřuje ke spodku v věže, což umožňuje získat dokonale laminární tok tekutiny. Výška věže se pohybuje mezi 1 metrem a 10 metry, při-čemž věž může ve své spodní čtvrtině obsahovat perforovanýkomokuželovitý plášt, který centruje perličky do fluidníholože.

Fluidní lože 7., které je případně uspořádáno ve spod-ní části věže je v rámci vynálezu výhodně tvořeno fluidnímložem ve tvaru nálevky, vybaveném na svém spodku distribučnímřížkou, která umožňuje snížit na minimum adhezi na stěnyvěže a upřednostnit nárazy stěna-perly za účelem zvýšenírychlosti tuhnutí. Připojení tohoto typu zařízení umožňujeintenzivnější tuhnutí směsi slože v kuličce, přičemž vnějšíčást této kuličky je na vstupu do uvedeného fluidního ložejiž ztuhlá.

Kuličky nebo perličky získané způsobem podle vynále-zu mají pravidelný tvar a průměr v rozmezí od 0,1 do 1,5 mm.Množství zavedené účinné látky se pohybuje od 5 do 95 % hmotnostních, s výhodou od 40 do 60 % hmotnostních.

Tyto perličky mohou být formulovány do různých far-maceutických forem, jakými jsou například sáčky, želatinovétobolky nebo tablety. Někdy je užitečné přidat v průběhu jejich formulování plastifikační Činidla, maziva, minerální plniva /talek, šili ky, oxid hlinitý/ za účelem zabránění vzniku elektrostatic-kých jeví a sladidla /sacharinát, Aspartam/ v průběhu finál-ní úpravy, například do formy sáčků.

Perličky mohou být také ještě před jejich formulo-váním zapouzdřeny do filmotvorného materiálu, jakým je napří-klad gastrorezistentní zapouzdřovací materiál zejména na bá-zi celulózových nebo akrylátových pryskyřic a/nebo povlečenyzbarveným filmem. Dále popsané konkrétní provedení způsobu podle vyná-lezu mají pouze ilustrativní charakter a vlastní rozsah vy-nálezu, daný definicí patentových nároků, nikterak neomezují.

Produkty, které jsou součástmi složení perliček, jsouuvedeny v tabulce 1. V této tabulce jsou uvedeny: - složení směsí a - provozní podmínky, tj. průměr otvorů trysky,frekvence vibrací ateplota trysky.

Povrchové rychlosti chladícího vzduchu a fluidizační-ho dusíku jsou 1 ,5 až 1,8 m/s a 0,3 až 1 m/s.

Pracovní postup Účinné látky a excipienty se roztaví v míchaném re-aktoru, načež se převedou do jedné nebo dvou nádrží.

Chladící vzduch se přivádí v požadovaném průtokovémmnožství.

Vytvoří se fluidní lože.

Když výstupní teplota vzduchu odpovídá požadovanémurežimu, vpustí uzávěry nebo Vg dusík pod zvoleným tlakema tekutina se zavádí do trysky.

Regulace frekvence se provádí generátorem, přičemž se perličky pozorují vizuálně stroboskopem /v případě po-třeby se chladící vzduch nasává skrze lože suchého ledu/pevný CC^/ tak, aby ještě před vstupem do věže měl teplotu4 až 12 °C/.

Vyrobené perličky se jímají na dně věže, kde majíjiž dostatečnou tvrdost k tomu, aby mohly být formuloványdo farmaceutické formy.

Fotografie ~ obr. 2 Připojená fotografie znázorňuje perličky získanépostupem podle příkladu 9, přičemž vzdálenost mezi dvěmirovnoběžnými čarami je rovna 1 mm.

Rozpouštěcí test K provedení tohoto testu se použije přístroj popsa-ný v Pharmacopée Européenne, 2.vydání V 5.4· /1986/ a USPXXI /711/.

Metoda rozpouštění perliček: - testovaný vzorek: 100 mg nebo 200 mg ketoprofenu, - paleta se 120 otáčkami za minutu, - prostředí: 0,01 N HC1, 1 hodina /8,6 ml HC1 o hmotnostní koncentraci36 %, doplnit vodou na celkovýobjem 10 litrů/; pH 4,5, 2 hodiny 68 gramů dihydrogenfosfátu draselnéhodoplnit na celkový objem 10 litrů; pH 6,6, 16 hodin přidat x ml 1N hydroxidu sodného do prostředí k získání požadovaného pH: 11 x = 8 ml pro 500 ml o pH 4,5 x =16 ml pro 1000 ml o pH 4,5 - 500 nil při 37 °C pro 100 mg vzorek perliček1000 ml při 37 °C pro 200 mg vzorek perliček, - kontinuální odečítání při 260 nm s kyvetami 1

E1 % = 657 HC1O, 01N 1 cm E1 % = 661 pH 4,5 1 cm b] = 659 pH 6,6. mm. 12

Tabulka 1

Složení perliček Testy Ketoprofen Precirol Kyselina stearové 1 50 25 25 2 60 40 - 3 50 50 - 4 50 50 - 5 50 50 - Compritol 6 50 1 0 40 7 70 1 0 20 8 60 25 1 5 9 67 13 20 Cetyl- alkohol Ethy}- celuloza 10 50 46,5 3,5 Stearát hořečnatý Kyselina stearova 11 60 20 20 Meprobamat Kyselina stearova 12 50 50 - 13

Tabulka 1 /pokračování/

Testy Provozní podmínky Průměr trysky /mm/ Frekvence /Hz/ Teplota trysky Z° c/ Průměr /střední/ perliček /jum/ 1 0,3 2880 95 600 2 0,3 3220 95 600 3 0,4 1400 95 800 4 0,3 4090 95 600 5 0,2 3580 100 450 6 0,4 800 91 800 7 0,4 700 91 900 8 0,4 1350 92 .800 9 0,4 1225 92 750 10 0,3 900 90 600 11 0,4 800 101 800 12 0,4 2400 95 750

Claims (11)

14 PATENTOVÉ

X / 1· Způsob přípravy perliček na bázi farmaceutické účinné látky mající nedefinovanou krystalizační teplotu,vyznačený tím, že se smísí v roztaveném stavu uvedená účin-ná látka s farmaceutický/^· excipientem příznivě ovlivňujícímztuhnutí účinné látky, načež se roztavená hmota vede skrzetrysku vystavenou vibraci a získané perličky se nechajíspadnout do věže v protiproudu s plynem a jímají se na dněvěže.

2., Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že zvolenou účinnou látkou je kyselina 3-benzoyl-2-fenylpropionová.

3- Způsob podle bodu 1 , vyznačený tím, že farmaceu- tický excipient příznivě ovlivňující krystalizaci účinnělátky se zvolí ze skupiny zahrnující mastné alkoholy, mast-né kyseliny a jejich soli, glycerolestery, hydrogenovanéoleje, polyoly, vosky, polyethylenglykoly a jejich estery.

4· Způsob podle bodu 2 a 3, vyznačený tím, že farma- ceutickým excipientem je glycerolester zvolený ze skupinyzahrnující glycerolsterát a glycerolhehenát.

5. Způsob podle některého z předcházejících bodů, vyznačený tím, že se přidá krystalizační přísada zvolenáze skupiny zahrnující minerální oxidy křemíku a titanu,fosfáty, karbonáty, talek a hlinky. - 15 -

6. Způsob podle některého z předcházejících bodů, vyznačený tím, že se přidá polymer, který je rozpustnýnebo dispergovatelný v roztavené hmotě a který je zvolenze skupiny zahrnující celulózové deriváty, akrylátové prys-kyřice, polyvinylacetáty a pryskyřice odvozené od kyselinypolymléčné, polyalkylenové pryskyřice a silikonové pryskyři-ce.

7· Způsob podle některého z předcházejících bodů, vyznačený tím, 'že se přidá povrchově aktivní činidlo.

8. Perličky získané způsobem podle některého z před- cházejících bodů vykazující retardované uvolňování účinnélátky, vyznačené tím, že excipient je zvolen ze skupiny za-hrnující mastné kyseliny, glycerolestery, hydrogenovanéoleje, vosky a esterifikované polyoxyethylenglykoly.

9. Perličky získané podle bodu 8, vyznačené tím, že jsou zapouzdřené gastrorezistentním a/nebo zbarveným filmo-tvorným činidlem.

10. Farmaceutické formulace, vyznačené tím, že obsahu jí perličky získané podle některého z předcházejících bodů.

11. Sáčky a želatinové tobolky podle bodu 10, vyzna- čené tím, že obsahují uvedené perličky, změkčovadla, maziva,minerální plniva a/nebo sladidla. Zastupuje :