PT96526B - Processo de preparacao de medicamentos sob a forma de perolas, a base entre outros de acido 3-benzoil-2-fenilpropionico - Google Patents

Description

MEMÕRIA DESCRITIVA

O presente invento refere-se a uma nova apresentação de princípios activos farmacêuticos, sob a forma de pérolas, assim como ao seu processo de preparaçao. Ele refere-se, mais particu larmente, ã colocação sob a forma de pérolas de princípios acti vos medicamentosos que apresentam um fenómeno de sobrefusão.

Os compostos químicos colocados sob a forma de pérolas são mais conhecidos na arte anterior sob o termo de pílulas e£ féricas (prills). Eles referem-se na sua maioria a produtos minerais que não apresentam nenhum fenómeno de degradação nem ao calor nem à humidade. A colocação sob a forma de pérolas é simplesmente realizada para uma comunidade de emprego visto que as pérolas apresentam uma distribuição regular quanto ao diame tro e à forma das partículas.

fabrico destas pérolas está particularmente descrito nas patentes EP 277 508, US 4 525 198 e US 4 389 356. Os proce£ sos de preparação destas pérolas consistem, numa primeira etapa, em fazer fundir o composto que se vai formular, em seguida conduzi-lo através de uma fieira ou de uma placa perfurada que é submetida, na sua base, a correntes que permitem formar as péro las ou as esferas que caiem numa torre, em contracorrente com um gás ou com ar, permitindo assim a solidificação das esferas que não aderem às paredes da torre.

Este processo é largamente utilizado para a preparação de adubos (com ureia, azoto, fósforo, ...) visto que estes pro dutos podem ser submetidos a um aquecimento violento para os fa zer fundir e a um arrefecimento rápido para assegurar a sua so lidificação. Além disso, a regularidade da dimensão das pérolas (cerca de alguns milímetros) não é uma condição tão draconiana na indústria dos adubos como na indústria farmacêutica onde são desejadas dimensões de pérolas da ordem de algumas dezenas a al gumas centenas de micra.

Certos princípios activos apresentam aquando da sua fusão fenómenos ditos de sobrefusão que retardam consideravelmen te a sua solidificação mesmo após o arrefecimento. 0 problema que

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-3o presente invento procurou resolver é o da colocação^_sob a for ma de esferas destes princípios activos medicamentosos que apresentam um ponto de cristalização não definido (ou mais geralmen te, um fenómeno de sobrefusão) e que são, por consequência, pou co favoráveis à técnica da formação de pílulas esféricas Cprilling) visto que eles têm a tendência de permanecer sob a forma oleosa ou pastosa mesmo após um regresso a uma temperatura inferior ã sua temperatura de fusão. Aquando da passagem deste tipo de com postos numa torre de formação de pílulas esféricas (prilling) e£ pera-se ter uma massa pastosa no fundo da torre ou sobre as paredes. A técnica que consistia em projectar um jacto de ar muito frio (-10°C a -20°C) sobre o jacto de substância fundida â sa ida do bico não podia permitir resolver o problema. De facto, lo go que os produtos em sobrefusão são postos em contacto com um frio considerável, a viscosidade do líquido aumenta consideravelmente e retarda a cristalização ulterior, Por consequência, é preciso evitar, custe o que custar, introduzir â saída do b_i co um jacto de ar demasiado frio.

presente invento permitiu resolver este problema sem recorrer a um arrefecimento muito intenso nem a torres de altu ra demasiado grande.

Ele consiste em colocar sob a forma de pérolas, um prin cípio activo farmacêutico que apresenta um ponto de cristalização não definido, caracterizado por se misturar o referido prin cípio activo com um ou vários excipientes farmacêuticos sob a forma fundida, se forçar a passagem da massa fundida através de um bico que é submetido a uma vibração, se deixar cair numa tor re, em contracorrente com um gás, as pérolas formadas, se reunir as pérolas sólidas na base da torre.

A esta torre de formação de pílulas esféricas (prilling) e eventualmente adicionado um leito fluidificado que permite man ter em fluidificação permanente as pérolas ainda não inteiramen te solidificadas.

Os princípios activos que têm um ponto de solidificação não definido e que apresentam, por consequência, um fenómeno de

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sobrefusão são escolhidos especialmente entre:

-o ácido 2-(3-benzoilfenil)propiónico ou cetoprofeno

-o dicarbonato de 2-metil-2-propil-l,3-propanodiol ou meprobamato

-o ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico

Os aditivos que permitem induzir a cristalização do pro duto em sobrefusão são escolhidos entre os produtos utilizados para uso farmacêutico tais como:

-os álcoois gordos tais como:

. o álcool cetílico, . o álcool estearílico,

-os ácidos gordos tais como:

. o ácido esteárico, . o ácido palmítico,

- os ésteres de glicerol tais como:

. o palmitoestearato de glicerol, . o estearato de glicerol comercializado sob a marca PRECIROL, . o behenato de glicerol comercializado sob a marca COMPRITOL,

-os óleos hidrogenados tais como:

. o óleo de rícino hidrogenado comercializado sob a marca CUTINA HR,

-os sais de ácidos gordos tais como:

. o estearato de magnésio ou de cálcio,

-os polióis tais como:

. o manitol, . o sorbitol, . o xilitol,

-as ceras tais como:

. a cera branca, . a cera Carnaúba, . a parafina,

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-5’Λ «-

-os polioxietilenoglicóis de peso molecular elevado,

-os polioxietilenos esterifiçados tais como:

. o diestearato de PEG-32, . o diestearato de PEG-150,

Entre os princípios activos que apresentam um problema de sobrefusão, o problema é particularmente importante no caso do ácido 2-(3-benzoilfenil)propiónico. Os excipientes que pode rão ser utilizados para favorecer a solidificação deste compo£ to devem, muito evidentemente, ser inertes em presença deste. Assim, só poderão ser utilizadas as classes de excipientes seguintes:

-os ácidos gordos e seus sais,

-os ésteres de glicerol,

-os óleos hidrogenados,

-as ceras,

-os polioxietilenos esterificados.

Para o ácido 2-(3-benzoilfenil)propiónico, prefere-se utilizar os ésteres de glicerol em mistura com o ácido esteári co. Além disso, prefere-se utilizar, pelo menos, 20% de excipi. ente para formular até 80% de princípio activo e, de preferência, entre 30 e 40% de excipiente. Prefere-se, mais particular mente, um excipiente contendo, pelo menos, 20% de ácido esteárico.

A estes aditivos de cristalização, é por vezes desejável adicionar polímeros solúveis ou dispersíveis na massa fun dida que vão permitir uma dissolução controlada e modulável das pérolas aquando da sua utilização, tais como:

-os derivados celulósicos (hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, etilcelulose, carboximetilcelulose).

-as resinas acrílicas (comercializadas sob a marca EUDRAGIT),

-os poli(acetatos de vinilo)(comercializados sob a marca

RHODOPAS),

-as resinas de polialquileno (etileno, propileno), de po

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-6liláctico, de anidrido maleico, de silicone.

Certos aditivos minerais permitem, com os aditivos de cristalização, acelerar a solidificação dos princípios activos que apresentam este fenómeno de sobrefusão. Podem-se citar a tí tulo de exemplo:

-as sílicas

-os óxidos minerais tais como o óxido de titânio, de fer ro,

-os fosfatos,

-os carbonatos,

-as argilas,

-o talco.

A fim de melhorar a dispersão do princípio activo no adi tivo de cristalização, é, por vezes, útil juntar um agente tensio activo escolhido, por exemplo, entre os ésteres de sorbitol, os polissorbatos de polioxietileno comercializados sob a marca TWEEN, os glicóis tais como a glicerina ou o propilenoglicol.

O processo de preparação das pérolas consiste em preparar uma massa fundida do ou dos princípios activos com um ou vários ex cipientes. Esta massa pode ser preparada por fusão separada dos di. versos constituintes seguida pela sua mistura ou por fusão da mistura dos constituintes. Os eventuais compostos não solúveis são adicionados no fim da fusão de forma a se obter uma massa homogénea

A natureza dos constituintes da massa fundida é escolhida pelo perito na arte da técnica considerada em função da compatibí. lidade dos constituintes, da viscosidade da mistura dos constituintes, do diâmetro do bico, da hidrofília do princípio activo, da tensão superficial do princípio activo, do tamanho de partícula dos aditivos insolúveis, do caudal do bico, da temperatura da tor re, da sua altura e sobretuuo da dimensão das pérolas desejadas, da taxa de princípio activo a incluir nelas e do tempo de liberta çao do princípio activo desejado.

A libertação in vitro e a disponibilidade in vivo do princípio activo a partir destas pérolas é modificada (prolongada, retardada ou diferida) graças ao aditivo de cristalização que, se

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-7‘7 gundo a sua natureza, permite uma libertação do princípio activo em tempos duas a vinte vezes mais longos do que o mesmo princípio activo acondicionado de maneira clássica, por exemplo, sob a forma de comprimidos de libertação imediata. Por consequência, estas pérolas permitem uma toma dos medicamentos preparados a partir destas, quotidiana,em vez de 2 ou 3 tomas quotidianas com o medicamento clássico de libertação imediata.

Entre os aditivos de cristalização que permitem um efei to retardado, pode-se citar, não limitativamente, os ácidos gor dos , os ésteres de glicerol, os óleos hidrogenados, as ceras e os polioxietilenoglicóis esterificados.

A aparelhagem será mais completamente descrita com a aju da da figura 1 anexa. 0 princípio activo que apresenta o fenómeno de sobrefusão é introduzido no recipiente 1 e o excipiente no recipiente 2 ou se introduz a mistura fundida, excipiente-prin cípio activo em cada um dos dois recipientes. Estes dois recipi. entes são mantidos sob atmosfera de gás inerte. Por meio de dois tubos, os líquidos fundidos são conduzidos por cima de um bico que é mantido numa atmosfera não arrefecida e que é mesmo, even tualmente, aquecida (3). 0 bico apresenta 1 a 24 perfurações ou mais, que apresentam de preferência um diâmetro compreendido en tre 50 e 600 micra. 0 comprimento da perfuração estã, de preferência, compreendido entre 0,5 e 10 vezes o diâmetro desta.

Este bico é submetido a um sistema de vibração (4) ele£ trica de alta frequência (500 a 10 000 hertz). O ar frio que per mite a solidificação do princípio activo e do excipiente é intro duzido na base da torre (5) e sai por baixo do bico (6) a uma dijs tância, de preferência, de aproximadamente L/10 em relação ao to po da torre, sendo L a altura da torre.

Cada orifício do bico tem, de preferência, uma forma de cone invertido, encontrando-se a ponta do cone dirigida para a base da torre o que permite obter uma corrente de líquido perfei tamente laminar.

A altura da torre varia entre 1 metro e uma dezena de me tros e a torre pode comportar no quarto inferior da sua altura u

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-8•i ma saia perfurada troncónica que centra as pérolas no leito flui difiçado.

O leito fluidificado (7) eventualmente adicionado ã base da torre é no quadro do presente invento, de preferência, um lei to fluidificado em forma de funil equipado na sua base com uma gre lha de distribuição que permite minimizar a aderência sobre as pa redes e favorecer os choques parede-pérolas com a finalidade de aumentar a velocidade de solidificação. A adição deste tipo de a parelho permite uma solidificação mais intensa da mistura de cons tituintes na esfera,sendo o exterior já sólido à entrada do leito fluidificado.

As esferas ou pérolas obtidas pelo processo do presente in vento apresentam uma forma regular e um diâmetro compreendido en tre 0,1 mm e 1,5 mm. A quantidade de princípio activo introduzido varia de 5 a 95% em peso e, de preferência, de 40 a 60% em pe so.

Estas pérolas podem ser colocadas sob diversas formas far macêuticas tais como as saquetas, as gélulas, os comprimidos.

É por vezes útil juntar, aquando da preparação, agentes de escoamento, lubrificantes, cargas minerais (talco, sílicas, õ xido de alumínio) para evitar os fenómenos electrostáticos e edulcorantes(sacarinato, Aspartamo) aquando do acondicionamento, por exemplo, sob a forma de saquetas.

As pérolas podem também, previamente â sua formulação, ser revestidas por uma película formadora de filme tal como um revestimento gastro-resistente â base, especialmente, de resinas celulósicas ou acrílicas e/ou revestidas com uma película colori, da.

presente invento será mais completamente descrito com a ajuda dos exemplos seguintes que não devem ser considerados co mo limitativos do invento.

EXEMPLOS

Os produtos que entram na composição das pérolas são indicados na tabela 1.

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A tabela apresenta:

-a composição das misturas,

-as condições operatórias,

i.e. o diâmetro dos furos, a frequência das vibrações, a temperatura do bico.

As velocidades superficiais do ar de arrefecimento e do azoto de fluidificação são de 1,5-1,8 m/s e 0,3-1 m/s, respecti vamente.

Procedimento

Os pares são fundidos num reactor agitado e depois trans feridos para um ou dois recipientes.

O ar de arrefecimento é admitido ao débito desejado.

O leito fluidificado é accionado.

Logo que a temperatura de saída do ar está em regime,a vál vula ν_χ ou V₂ admite o azoto à pressão escolhida e o líquido é transferido para o bico.

A regulação da frequência é feita por meio de um gerador, observando-se visualmente as pérolas com um estroboscópio(se necessário, o ar de arrefecimento é aspirado através de um leito de gelo seco para que ele tenha uma temperatura de 4 a 12°C antes de entrar na torre).

As pérolas são recuperadas na base da torre, apresentando elas uma dureza suficiente para serem colocadas na forma farmacêu tica.

Fotografia

A fotografia junta representa as pérolas obtidas no exemplo 9; a escala entre duas linhas paralelas é de 1 mm.

Teste de dissolução

Utiliza-se o aparelho descrito na Farmacopeia Europeia,

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-10- Λ?- -2§ edição V5.4. (1986) e na USP XXI (711).

Processo de dissolução Prilling:

- toma de ensaio 100 mg ou 200 mg em cetoprofeno,

- palheta a 120 rotações por minuto,

-meio: . HCl 0,01 N 1 hora (8,6 ml de HCl a 36Z p/p q.b.p. 10 litros com H₂O) . pH 4,5 2 horas g de di-hidrogenofosfato de potássio q.b.p. 10 litros . pH 6,6 16 horas

Juntar x ml de soda 1N ao meio com o fim de se obter o pH desejado *x= 8 ml para 500 ml de pH 4,5 *x=16 ml para 1000 ml de pH 4,5

- 500 ml a 37°C para as pílulas esféricas (prills) com do se de 100 mg

1000 ml a 37°C para as pílulas esféricas (prills) com dose de 200 mg

- leitura em contínuo a 260 nm com as tinas de 1 mm.

Ε^Χξ = 657 HCl 0,01 N 1 cm

Λ»' ⁶⁶¹ P» ⁴’^{5 EU}lcm- ^{659 pH 6}-⁶

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-11TABELA 1

1 PROTOCOLO OPERATÓRIO	DIÂMETRO MEDIC DAS PÉROLAS	e 6 B β 0 i i 3, a 3, o o o o o o o o o tn vO 00 MO -d-		g g g g s a a a o o o o o o o n oo oo n-		1 o o o		1 o o 00		1 0 IA f*·*
TEMPERATURA DO BICO °C	la la lo la o G' Φ O r—1		r—1 rH CS CS σ> cr> cr. σ\		06		101		95
FREQUÊNCIA Hertz	O O O O O oo cm o c** co co cm <r o la cm co r-ι <r ca		O O O LA O O iA CM 00 A* CA CM r_j j		006		o o 00		0 0 <r CM
DIÂMETRO DO BICO (mm)	η n < m cs *, *. «k O O O O O		-4· ~d· ·. A * * o o o o		CA O		-3· 0		A O
| COMPOSIÇÃO DAS PÉROLAS	ACIDO ESTEÁRICO	lA CM 1 I 1 1		o o m o <r cs i-ι cs	ETILCELUL0SE	1 3,5 i_	ÁCIDO ESTEÁRICO	20	ÁCIDO ESTEÁRICO	50
PRECIROL	LA O O O O CM <· IA VA IA	C0MPRIT0L	O O LA CO rM ι—I CM r—1	ÁLCOOL CETlLICO	46,5	ESTEARATO DE MAGNÉSIO	20 1
CETOPROFENO	O O O O O ΙΑ Φ IA tA IA		o o o rΙΑ Γ> \O		1 50		60	MEPROBAMATO	50
ENSAIOS	r-ι N CC		uo Γ*- oo σ\		01		t—1 r—)		12

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Claims (8)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Processo de preparação de pérolas ã base de um princípio ac tivo farmacêutico que apresenta um ponto de cristalização não definido, caracterizado por se misturar sob a forma fundida o referido princípio activo com um excipiente farmacêutico que favorece a solidificação do princípio activo, se forçar a pa_s sagem da massa fundida através de um bico que é submetido a uma vibração, se deixar cair numa torre em contracorrente com um gás, as pérolas formadas, se reunir as pérolas formadas na base da torre.
2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o princípio activo escolhido ser o ácido 3-benzoíl-2-fenilpropi ónico.
3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o excipiente farmacêutico que favorece a cristalização do princípio activo ser escolhido entre os álcoois gordos, os ácidos gordos e seus sais, os ésteres de glicerol, os óleos hidrogenados, os polióis, as ceras, os polietilenoglicóis e seus ésteres .
4. 4. Processo de acordo com as reivindicações 2 e 3, caracterizado por o excipiente farmacêutico ser um éster de glicerol ejs colhido entre o estearato e o behenato de glicerol.
5. 5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações prece dentes, caracterizado por se juntar um aditivo de cristaliza ção escolhido entre os óxidos minerais do silício,do titânio, os fosfatos, os carbonatos, o talco e as argilas.
6. 6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações prece dentes, caracterizado por se juntar um polímero solúvel ou dispersível na massa fundida escolhido entre os derivados ce lulósicos, as resinas acrílicas, os poli(acetatos de vinilo), as resinas de polialquileno, poliláctico de silicone.

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   -137. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações prec£ dentes, caracterizado por se juntar um agente tensioactivo.
7. 8. Processo de acordo com as reivindicações precedentes, carac terizado por se revestir as pérolas com um agente formador de película gastro resistente e/ou corante.
8. 9. Processo de obtenção de saquetas, gélulas, caracterizado por às pérolas,obtidas de acordo com as reivindicações precedentes, se adicionarem agentes de escoamento, lubrificantes, car gas minerais e/ou edulcorantes.