CZ105794A3 - The use of bacitracin salt with a bivalent metal for preparing e medicament for treating protozoal infection - Google Patents
The use of bacitracin salt with a bivalent metal for preparing e medicament for treating protozoal infection Download PDFInfo
- Publication number
- CZ105794A3 CZ105794A3 CZ941057A CZ105794A CZ105794A3 CZ 105794 A3 CZ105794 A3 CZ 105794A3 CZ 941057 A CZ941057 A CZ 941057A CZ 105794 A CZ105794 A CZ 105794A CZ 105794 A3 CZ105794 A3 CZ 105794A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- bacitracin
- salt
- zinc
- treatment
- infection
- Prior art date
Links
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical class C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 title claims abstract description 130
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 19
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 208000028172 protozoa infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 26
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 claims abstract description 155
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 claims abstract description 87
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 claims abstract description 77
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 60
- 241001058196 Tritrichomonas foetus Species 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- UCRLQOPRDMGYOA-DFTDUNEMSA-L zinc;(4r)-4-[[(2s)-2-[[(4r)-2-[(1s,2s)-1-amino-2-methylbutyl]-4,5-dihydro-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-[[(2s,3s)-1-[[(3s,6r,9s,12r,15s,18r,21s)-3-(2-amino-2-oxoethyl)-18-(3-aminopropyl)-12-benzyl-15-[(2s)-butan-2-yl]-6-(carbox Chemical class [Zn+2].C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC([O-])=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2NC=NC=2)C(=O)N[C@H](CC([O-])=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 UCRLQOPRDMGYOA-DFTDUNEMSA-L 0.000 claims description 89
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 40
- 108010016899 bacitracin A Proteins 0.000 claims description 13
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 claims description 12
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 8
- 241000224431 Entamoeba Species 0.000 claims description 7
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 201000006592 giardiasis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- PZJVSTTVMXPZCJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[[2-(1-amino-2-methylbutyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-[[1-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-18-(3-aminopropyl)-12-benzyl-6-(carboxymethyl)-9-(1H-imidazol-5-ylmethyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-15-propan-2-yl-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclopentacos-21-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCC(C)C(N)C1=NC(CS1)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC1CCCCNC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(Cc2cnc[nH]2)NC(=O)C(Cc2ccccc2)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCN)NC1=O)C(C)C PZJVSTTVMXPZCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000295636 Cryptosporidium sp. Species 0.000 claims 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 23
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 abstract description 17
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 abstract description 9
- 229940007078 entamoeba histolytica Drugs 0.000 abstract description 8
- 241000224528 Tritrichomonas Species 0.000 abstract description 6
- 241000224526 Trichomonas Species 0.000 abstract description 3
- 241000223936 Cryptosporidium parvum Species 0.000 abstract description 2
- 244000037640 animal pathogen Species 0.000 abstract 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 abstract 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 abstract 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 32
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 208000005448 Trichomonas Infections Diseases 0.000 description 13
- 206010044620 Trichomoniasis Diseases 0.000 description 13
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- UCRLQOPRDMGYOA-FCHFGNCGSA-L zinc;(4r)-4-[[(2s)-2-[[2-(1-amino-2-methylbutyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-[[(2s,3s)-1-[[(3s,6r,9s,12r,15s,18r,21s)-3-(2-amino-2-oxoethyl)-18-(3-aminopropyl)-12-benzyl-15-[(2s)-butan-2-yl]-6-(carboxylatomethyl)- Chemical compound [Zn+2].C1SC(C(N)C(C)CC)=NC1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC([O-])=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2NC=NC=2)C(=O)N[C@H](CC([O-])=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 UCRLQOPRDMGYOA-FCHFGNCGSA-L 0.000 description 11
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 10
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 10
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 10
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 10
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 10
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 8
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 8
- 208000004881 Amebiasis Diseases 0.000 description 7
- 206010001980 Amoebiasis Diseases 0.000 description 7
- 230000003816 axenic effect Effects 0.000 description 7
- 244000309464 bull Species 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000006265 aqueous foam Substances 0.000 description 6
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 6
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 6
- 230000003108 parasitologic effect Effects 0.000 description 6
- 241000224467 Giardia intestinalis Species 0.000 description 5
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 210000003812 trophozoite Anatomy 0.000 description 5
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 206010012741 Diarrhoea haemorrhagic Diseases 0.000 description 3
- 241000224421 Heterolobosea Species 0.000 description 3
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003001 amoeba Anatomy 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 108010016893 bacitracin B Proteins 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 3
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 229940085435 giardia lamblia Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 150000004958 5-nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 241000224489 Amoeba Species 0.000 description 2
- 206010001986 Amoebic dysentery Diseases 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- 241001235574 Balantidium Species 0.000 description 2
- 241000223782 Ciliophora Species 0.000 description 2
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 2
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 2
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 241000224466 Giardia Species 0.000 description 2
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 2
- 241001375804 Mastigophora Species 0.000 description 2
- 208000001117 Theileriasis Diseases 0.000 description 2
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- IBXPYPUJPLLOIN-UHFFFAOYSA-N dimetridazole Chemical compound CC1=NC=C(N(=O)=O)N1C IBXPYPUJPLLOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000946 dimetridazole Drugs 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FCLQHQCOKGKLHR-PPPWKGACSA-N (4R)-5-[[(2R,3R)-1-[[(3S,9R,12R,15R,18R,21R)-3-(2-amino-2-oxoethyl)-18-(3-aminopropyl)-12-benzyl-15-[(2R)-butan-2-yl]-6-(carboxymethyl)-9-(1H-imidazol-5-ylmethyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclopentacos-21-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-[[(2R)-4-methyl-2-[[2-[(2R)-2-methylbutanoyl]-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]pentanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)c1csc(n1)C(=O)[C@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1CCCCNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](Cc2cnc[nH]2)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](CCCN)NC1=O)[C@H](C)CC FCLQHQCOKGKLHR-PPPWKGACSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010001981 Amoebic infections Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 101100371682 Caenorhabditis elegans cyk-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 208000010489 Entamoebiasis Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- NTAFJUSDNOSFFY-UHFFFAOYSA-N Ipronidazole Chemical compound CC(C)C1=NC=C([N+]([O-])=O)N1C NTAFJUSDNOSFFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023804 Large intestine perforation Diseases 0.000 description 1
- 206010024652 Liver abscess Diseases 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 241001442539 Plasmodium sp. Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000007123 Pulmonary Atelectasis Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000025371 Taste disease Diseases 0.000 description 1
- 206010043298 Testicular atrophy Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- 241000557621 Trichomonas gallinae Species 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- 101150056381 UCH1 gene Proteins 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZKLCIWRLUKPPC-UHFFFAOYSA-N [Zn].CC(C)C Chemical compound [Zn].CC(C)C SZKLCIWRLUKPPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 201000009840 acute diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010788 atrophy of testis Diseases 0.000 description 1
- 108010016876 bacitracin F Proteins 0.000 description 1
- ABQNCKJDMKENIG-UHFFFAOYSA-N bacitracin F Natural products CCC(C)C(NC(=O)C(CCC(=O)O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)c1csc(n1)C(=O)C(C)CC)C(=O)NCCCCC2NC(=O)C(CC(=O)N)NC(=O)C(CC(=O)O)NC(=O)C(Cc3cnc[nH]3)NC(=O)C(Cc4ccccc4)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCN)NC2=O)C(C)CC ABQNCKJDMKENIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005364 bacitracin zinc Drugs 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 231100000244 chromosomal damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100001256 chronic oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011037 discontinuous sequential dilution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 244000079386 endoparasite Species 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 244000000011 human parasite Species 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229950000107 ipronidazole Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000019656 metallic taste Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000036438 mutation frequency Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000002352 nonmutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000011146 organic particle Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- QMYDVDBERNLWKB-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol;hydrate Chemical compound O.CC(O)CO QMYDVDBERNLWKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002612 sleeping sickness Diseases 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M sodium;octadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 231100001257 subchronic oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004381 surface treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000606 suspected carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001044 testicular atrophy Toxicity 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004572 zinc-binding Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
Tento vynález se týká použití solí bacitracinu s dvojmocným kovem k výrobě léčiv pro léčení jakékoliv parazitické nebo neparazitické protozoální infekce
Dosavadní stav techniky
Protozoa (prvoci) jsou jednobuněčné eukaryotické mikroorganismy, kterým chybí buněčné stěny. Jsou obvykle bezbarvá a pohyblivá. Protozoa se od bakterií odlišují obvykle větší velikostí a eukaryotickou povahou, od řas chybějícím chlorofylem, od kvasinek a dalších hub jejich pohyblivostí a nepřítomností buněčné stěny a od slizovitých plísní tím, že netvoří plodné těleso.
Protozoa obvykle získávají potravu trávením jiných organismů nebo organických částic. Protozoa se nalézají v rozmanitých čerstvých vodách a mořských lokalitách. Velká část parazituje v jiných živočiších, včetně člověka. Některá protozoa se vyskytují v půdě nebo ve vzduchu, jako například na povrchu stromů.
Jak odpovídá organismům, které chytají svoji potravu, protozoa jsou většinou pohyblivá. Mechanismy jejich pohyblivosti jsou klíčovými vlastnostmi, které se používají pro jejich dělení do hlavních taxonomických skupin. Protozoa, která se pohybují améboidním pohybem, se nazývají Sarcodina (obecný název: améby), ty, která používají bičík, se nazývají Mastigophora (bičíkovci, flageláty) a ty, která používají řasinky (cílie), se nazývají Ciliophora (řasovky). Sporozoa, čtvrtá skupina, jsou obvykle nepohyblivá. Všechna protozoa jsou parazitickými pro vyšší živočichy.
Typickým představiteli skupiny Mastigophora jsou Trypanosoma (způsobující africkou spavou nemoc), Giardia. Lelshmanla/ Trichomonas a Tritrichomonas. Členové této protozoální skupiny jsou pohybliví působením bičíků.
Do skupiny Sarodina patří Amoeba a Entamoeba. která jsou ve vegetativní fázi vždy nahá. Dobrým příkladem těchto parazitických forem je Entamoeba histolytica.
Ciliophora jsou označována ta protozoa, která mají v některém stadiu jejich životního cyklu řasinky. Typickými představiteli jsou Balantidium a PařameoiUffl. Balantidium ¢¢11 je primárně parazitem domácích zvířat, případně však infikuje střevní trakt lidí a dochází tak k zažívacím příznakům podobným těm, které způsobuje Entamoeba histclytiga.
Sporozoa zahrnují velkou skupinu prvoků, z nichž všechny jsou nutně parazity. Typickými sporozoa jsou Plasmodium (způsobující malarii), Toxoplasma a Cryptosporidium.
Místa, kde endoparazité žijí, jsou různá. Někteří jsou intracelulární, jsko jsou například malarioví parazité u obratlovců. Jiní parazité, jako je Entamoeba hlstolytisa, vnikají do tkáni, ale nikoliv do jednotlivých buněk. Většina Trypanosom žije v krvi obratlovcových hostitelů. Mnoho dalších parazitů žije v lumenu (průchodu) zažívacího traktu nebo někdy v coleomových dutinách bezobratlých, jak je tomu u některých společenství .
Volně žijící, neparazitická, a parazitická protozoa jsou příčinou mnoha onemocnění a infekcí u lidi a zvířat. Například o protozoálním parasitu Entamoeba histolytica se ví, že je jím infikováno téměř 480 milionů lidí. Není znám zvířecí hostitel tohoto parazita. I když větší část infekcí £. histolytica je nepathogenni povahy, přes 36 milionů případů vede ke klinické chorobě.
Hlavní část klinických případů infekcí E. histolvtica je přítomna ve formě amébní dizentérie. Améby tvoří nádory v tlustém střevu. To způsobuje diareu a krvácení do lumenu.
Klinické projevy infekce E. histolvtica jsou většinou omezeny na tlusté střevo. Jestliže se však neléčí, mohou některé z těchto infekcí způsobit perforaci tlustého střeva a za extrémních podmínek smrt z peritonitidy.
V jiných případech infekce E. histolvtica může dojít k invasi mimo střevo. Parazit projde krevním nebo lymfatickým systémem do abdominálních a dalších orgánů a produkuje amébní abscesy. Za mimořádných podmínek mohou tyto infekce vést také k těžkému onemocnění nebo smrti.
Jedním z léčiv, které si lze zvolit pro léčení histolytica, je metronidazol, o jehož účinnosti bylo poprvé referováno v roce 1966 (Powel a spol.: Lancet 2, 1329 (1966).). Akutní diarea a abscesy na játrech související s infekcí E. histolytica dobře odpovídají na metronidazol. Bylo však zjištěno, že metronidazol je méně účinný v asymptomatických případech (Spillman a spol.: Am. J. Trop. Med. Hyg. 25, 549 (1976).).
Selhání léčení infekcí E. histolytica metronidazolem bylo popsáno u jednotlivých pacientů mezinárodní letecké obsluhy (Weber a spol.: Trans. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg. 84, 803 (1990).). Náhodná studie padesáti jihoafrických pacientů s amébiázou odhalila, že v 55 % případů došlo při standardním léčení metronidazolem dávkou 2,4 g denně po dobu 5 dnů k selhání léčení s přetrvávajícím onemocněním (Jackson a spol.: Symposium on Amoebiasis, New Delhi, Indie (1990).).
I když metronidazol je účinný při léčeni infekcí E. histolytica . má několik nežádoucích vedlejších účinků. Například se nemůže podávat těhotným ženám, které jsou v prvním trimestru těhotenství. Navíc je užitečnost metronidazolu vážně poškozena jeho interferencí s metabolismem alkoholu. Je mutagenní v Ame4 sově testu (Vogd a spol.: Mutat. Res. 26, 483 až 490 (1974).). Kvůli jeho toxickým vedlejším účinkům se metronidazol kovalentně váže na silikagelové perličky, aby se odstranilla absorpce léčiva při léčení střevní amébiázy. I když je krátkodobé užívání metronidazolu relativně bezpečné, byly u krys pozorovány toxické účinky testikulární atrofie, ataxie a polyneuropathie. Byla pozorována také kovová chut, bolest hlavy a periferní neuropathie.
Vzhledem k problémům, které souvisejí s používáním metronidazolu existuje potřeba alternativního způsobu léčení protozoálních infekcí.
Bylo ukázáno, že antibiotický bacitracin má omezenou schopnost zabíjet jak pathogenní tak nepathogenní formy střevních amébních infekcí (Most a spol.: Am. J. Trop. Med. iQ, 491 až 497 (1950).). Například u 51 pacienta došlo k parazitologickému vyléčení v 66 % případů po léčení dávkami od 40 000 do 160 000 jednotek po dobu 10 až 20 dnů. Prodloužení léčení nad 10 dnů nebo zvýšení dávky na asi 80 000 jednotek nezvýšilo významným způsobem pravděpodobnost vyléčení nad 66 %. Marginální účinnost bacitracinu při léčení amébiázy nevedla k dalšímu použití této látky při léčení amébiázy £. histolvtica.
Jinou obvyklu chorobou, kterou způsobují prvoci (protozoa), je hovězí trichomoniáza. Hovězí trichomoniáza je sexuálně přenášené onemocnění způsobené bičíkovitým prvokem Tritrichomonas foetus. Infekce X. foetus vede k podstatným ekonomickýmn ztrátám ve většině oblastí světa, kde se chvá dobytek a kde je spoléháno na přirozené oplodnění.
Infekce χ. foetus je známa jaká významná příčina neplodnosti hovězího dobytka. Tato infekce se dotýká každá složky čistého příjmu výrobce. Zvláště se snižuje jak celkový počet produkovaných mlááat tak doba, po které se produkuje mléko. Navíc infekce χ. foetus vede k tomu, že mlááata se produkují později v sezóně, čímž se získají lehčí mlááata, jejichž věk a hmotnost je méně jednotná. Za těchto podmínek pak produkce mlááat nevede k realizaci plné hodnoty na trhu. Navíc se pak zvyšují ceny za krmení, léčeni a náhradu chovu. Celkově shrnuto lze odhadnout, že v roce 1992 infekce způsobené T. foetus stály průmysl hovězího dobytka v USA přibližně 500 milionů amerických dolarů.
T. foetus se přenáší téměř výlučně koitem. Infekce tohoto typu je omezena na reprodukční trakt. Výhodnými místy infekce u býka je prepuciální kavita a ústí močové trubice. Převaha infekce T. foetus býků se obvykle zvyšuje s věkem. Je připisována prohloubení chodbiček v prepuciálním epithelu starších býků.
Pro léčení infekce 3?. foetus u býků byla navržena různá povrchová léčení. Mezi příklady takových léčení patří aplikace akr i f lavinových mastí, chlorhexidinu a metronidazolu. U většiny měly tyto způsoby léčení pouze okrajovou účinnost.
Při léčení infekce T. foetus byla zjištěna terapeutická hodnota několika 5-nitroimidazolových sloučenin. I když se násobné orální dávky dimetridazolu ukázaly jako mírně účinné, vedly k nežádoucím vedlejším účinkům, jako je městnání bachoru a anorexie. Mírně účinným se ukázalo také jediné intravenosní podání dimetridazolu. Toto podání však může způsobit nežádoucí vedlejší účinky, jako jsou dýchací obtíže, ataxie a kolaps plic.
I když léčení infekce 3?. foetus 5-nitroiraidazolovými sloučeninami může být mírně účinné, je neúnosně drahé. Například v roce 1991 cena každého orálního podání byla přibližně 100 USA dolarů na býka, cena intramuskulárního podání byla přibližně 50 USA dolarů na býka. Navíc používání 5-nitroimidazolových sloučenin není schváleno USA úřadem pro potravu a léčiva (U.S. Food and Drug Administration). Jedna taková sloučenina, ipronidazol, byla označena jako podezřelý karcinogen.
Jak je vidět, je kontrola hovězí trichomoniázy velkým pro6 blémem i u relativně dobře vedených stád hovězího dobytka ve Spojených státech. Tento problém vyrostl do takových rozměrů, že spojené úsilí asociací Californian Cattleraen's Association,
U.S. Animal Health Association a laboratoře Livestock Disease Research Laboratory dalo výzkumu hovězí trichomoniázy nejvyšší prioritu.
Mezi další příklady neparazitujících a parazitujících prvoků, kteří infikují lidi a zvířata, patří (bez omezení) Trichomonas vaginalis. Tritrichomonas gallinae. Giacdí.á lamfelia, Ssyptosporidium parvum, cryptbspQridiúin sp· a Plasmodimn sp. Je známo, že tyto a další protozoální organismy způsobují následující choroby: trichomoniázu, diardiosu, kryptosporidiosu, malarii, babesiosu, theileriosu, toxoplasmosu a leishmaniózu vedle všech dalších střevních a systémových protozoálních infekcí.
Je potřeba účinné léčení neparazitických a parazitických protozoálních infekcí lidí a zvířat. Takové léčení nejen že nesmí mít škodlivé vedlejší účinky metronidazolu, ale musí také být účinnější ne2 bacitracin.
P9.ds.tata......vynálezy
Je popsán způsob léčení infekce lidí nebo zvířat, která je způsobena neparazitickými nebo parazitickými prvoky. Tento způsob se vyznačuje tím, že se takovému infikovanému člověku nebo zvířeti podává efektivní množství soli bacitracinu s dvojmocným kovem.
Tento vynález se také týká použití těchto bacitracinových solí k výrobě léčiv použitelných pro léčení infekcí lidí nebo zvířat způsobených neparazitu jí čími nebo parazitujícími prvoky.
Zjistili jsme, že jestliže se soli bacitracinu s dvojmocným kovem podávají lidem nebo zvířatům s volně žijícími (neparazitu jícími) a/nebo parazitujícími prvoky, tyto soli bacitraΊ činu jsou ve většině případů účinnější než nekomplexovaný bacitracin.
Pojmy léčit”, léčení, zpracování a potřeba takového léčení tak, jak se zde používají, se týkají jak profylaxe asymptomatického člověka nebo zvířete vystaveného možné protozoální infekci tak terapeutického léčení infikovaného člověka nebo zvířete.
Pojem bacitracin tak, jak je zde používán, znamená všechny různé formy bacitracinu a jakoukoliv jejich směs. Patří sem, bez omezení, bacitracin A, Bx, B2, B3, Cx, C2 a C3.
Pojmy soli bacitracinu s dvojmocným kovem a soli bacitracinu tak, jak se zde používají, jsou vzájemně zaměnitelné a znamenají všechny různé formy bacitracinu a jejich směsi, které jsou komplexovány s dvojmocným iontem kovu. Mezi příklady dvojmocných iontů kovů, které mohou být komplexovány s bacitracinem za vzniku bacitracinových solí podle tohoto vynálezu, patří, bez omezení, kobaltnatý, kademnatý, měďnatý, manganatý, nikelnatý a zinečnatý ion.
Komerční bacitracin je směsí několika různých bacitracinů, které se principiálně odlišují ve složení aminokyselin. Typická komerční směs obsahuje následující aktivní bacitracinové formy (hmotnostní procenta): Bacitracin A (54,0), bacitracin Bx (14,0), bacitracin B2 (12,0), bacitracin B3 (11,0) a další bacitraciny (9,0). Jak bylo ukázáno nukleární magnetickou resonancí, převládající forma, bacitracin A (C66H1O3N17O16S), komplexuje s dvojmocným iontem kovu (zinečnatým) interakci čtyř skupin v peptidu. Jsou to následující skupiny: a) thiazolový kruh mezi Ile-l a Cys-2, b) karboxylová skupina Glu-4, c) iraidazolový kruh His-10 a d) aminová skupina Ile-1. Během komplexace se uvolní dva protony. Empirický vzorec solí bacitracinu s dvojmocným kovem se tedy liší od vzorce bacitracinu A. Hodnota pKa aminokyselínových zbytků zahrnutých ve vazbě s iontem kovu a také pKa sousedících zbytků se sníží. Obvykle je celkovým efektem navázání iontu kovu to, že se molekula stane neutrálnější.
V nepřítomnosti dvojmocného iontu kovu nese bacitracin A hydrofilni slupku aromatických zbytků a dostatečně hydrofilni vnější Část. To způsobuje, že bacitracin A má vysokou rozpustnost v polárních rozpouštědlech. Avšak po komplexaci s dvojmocným iontem kovu elektrostatické interakce způsobí, že peptid se zavine” kolem atomu kovu. Tím se změní distribuce hydrofilních a hydrofobních zbytků. Komplex kovu tedy pak vykazuje nízkou rozpustnost ve vodě a zvýšenou afinitu k hydrofobním strukturám, jako jsou například membrány.
Zvýšená hydrofobní struktura bacitracinových solí zvyšuje jejich tendenci procházet buněčnou membránou. Tyto soli mají tedy zvýšenou antimikrobiální aktivitu při srovnání s jejich nekomplexováným protějškem.
Studie nukleární magnetické resonance bacitracinu A odhalily, že bacitracin A je v roztoku konformačně nestálý. Tato molekula má flexibilní strukturu složenou ze sérií různých konformací, které navzájem velmi rychle přecházejí. Na druhou stranu podobné studie zinečnaté soli bacitracinu odhalily, že tato sůl má mnohem stabilnější konformací. U této látky je menší konforraační flexibilita než u bacitracinu A. Je tomu tak díky komplexaci s dvojmocným iontem kovu.
Bacitracin A a jeho soli s dvojmocným kovem se liší také v jejich relativní chemické stabilitě. Například nekomplexo váný bacitracin A podléhá oxidaci a konversi na bacitracin F, který má malou antimikriobiální aktivitu. Na druhé straně zinečnatá sůl bacitracinu je proti oxidaci resistentni (Froeyshov: The Bacitracins: Properties, Biosynthesis, and Fermentation v Biotechnology of Industrial Antibiotics (Vandamme E.J., red.), Marcel Dekker, lne., New York, N.Y., str. 665 (1984).).
Navíc navázání N-koncové aminokyselinové skupiny (Ile-1) na zinek také zabraňuje deaminaci. Studie nukleárně magnetickou resonancí potvrdily navázání Zn2+ bacitracinovým zbytkem Ile-1.
Souhrnně tyto NMR výsledky odhalily, že bacitracin A a zinečnatá sůl bacitracinu jsou různé, pokud jde o strukturu, konformaci a chemii.
Byla demonstrována účinnost bacitracinu jako antibakteriálního činidla. Proto až dosud bylo obecně předpokládáno, že bacitracinové působeni na prvoky (např. fi. histolytica) existuje díky tomu, že toto léčivo snižuje střevní bakterie, na kterých améby žijí. Pokusy jsme však potvrdili studii Gillina a Diamonda: J. Antimicrob. Cheraother. 8, 305 (1981), že bacitracin je přímo účinný na parazitické prvoky i v nepřítomnosti bakterií. Těmito pokusy jsme také poprvé demonstrovali, že většina solí bacitracinu s dvojmocnými kovy je alespoň řádově účinnější na protozoa než nekomplexovaný bacitracin.
Sůl bacitracinu se zinkem je výhodnou bacitracinovou solí pro léčení protozoální infekce. Na rozdíl od metronidazolu, jednoho z dnes používaných léčiv pro léčení infekcí £. histolytica. je zinečnatá sůl bacitracinu nemutagenní, jak bylo ukázáno řadou předcházejících studií. Zinečnatá sůl bacitracinu nemá mutagenní potenciál v histidinových auxotrofech Salmonella typhimurium v nepřítomnosti i v přítomnosti aktivačního systému krysích jater. V jiné studii zinečnatá sůl bacitracinu neindukovala významné zvýšení frekvence mutace v místě TK genu mutačního systému myších lymfomatických buněk s a bez aktivace. V ještě jiné studii zinečnatá sůl bacitracinu neindukovala žádné poškození chrosomální struktury lidských periferních lymfocytů, dokonce ve vysokých koncentracích při nichž dochází ke značnému snížení buněčného dělení. Ve studiích in vivo subakutní orální podávání zinečnaté soli bacitracinu krysám po dobu 5 dnů v množstvích 10, 50 a 250 mg/kg živé hmotnosti, ekvivalentní dietním koncentracím 100, 500 a 2500 mg/kg, neprodukovalo žádné podstatné poškození chromosomální struktury v buňkách kostní dřeně krys. A konečně, zinečnatá sůl bacitracinu neměla významný vliv na semikonzervativní DNA syntézu, neplánovanou DNA syntézu (DNA opravná) a sacharosovou sedimentaci nukleoidu (superhelixu” DNA) isolovaného z buněk sleziny krys, jimž bylo podáváno 8,3 a 41 mg/kg (živé hmotnosti) zinečnaté soli bacitracinu za den, což je ekvivalentní dietním koncentracím 136 a 833 mg/kg, po dobu 7 dnů. Bylo pozorováno pouze malé snížení rychlosti sedimentace nukleoidu po 24 hodinách inkubace při vyšších hodnotách podávání.
Jelikož zinečnatá sůl bacitracinu není absorbována ze střeva, její orální toxicita je zcela nízká. Bylo ukázáno, že je netoxická jak v subchronických tak chronických orálních studiích toxicity u krys v dávkách až 1 000 ppm, což je dostatečně nad efektivní koncentrací potřebnou pro léčení infekce £. histolytica. Zvířata tolerovala všechny dávky bez zřejmého chorobného vlivu. V játrech žádného testovaného zvířete nebyla nalezena detegovatelná množství zinečnaté soli bacitracinu. Nekropsie zvířat, která zemřela během testu, neodhalila žádné účinky související s tímto léčivem, které by mohly být zodpovědné za smrt zvířete.
Bacitracinové soli se mohou připravovat jako směsi s konvenčními farmaceutickými nosiči podle konvenčních způsobu přípravy farmaceutických prostředků. Nosiče mohou mít různé formy. Například dávkové formy pro orální podávání mohou jako nosiče obsahovat škroby, cukry, ředidla, granulační činidla, mazadla, vazebná činidla, desintegrační činidla a podobná. Mezi dávkové formy patří prášky, tobolky a tablety. Mohou se používat také formy pro regulované uvolňování. Kvůli snadnosti podáváni představují tablety a tobolky nejvýhodnější jednotkovou dávkovou formu pro orální podávání. Jestliže je to žádoucí, mohou být tablety standardním způsoby potaženy cukrem nebo může jít o enterosolventní tablety.
Podle výhodného uspořádání se zinečnatá sůl bacitracinu podává jako tableta, v níž základní tabletovací činidlo obsahuje celulosu, výhodněji mikrokrystalickou celulosua. Výhodná forma tablety má následující složeni:
zinečnatá sůl bacitracinu (nesterilní) asi 380 mg (25 000 mezinár. jednotek) mikrokrystalická celulosa 150 až 250 mg zesilovaný polyvinylpyrrolidon 10 až 40 mg stearát hořečnatý 5 až 10 mg hmotnost tablety 545 až 680 mg
Zinečnatá sůl bacitracinu má typicky obsah zinku asi 5 hmotnostních %. Potence, definovaná jako antimikrobiální aktivita na citlivý kmen Micrococcus luteus. je typicky v rozmezí od asi 65 do asi 70 mezinárodních jednotek (IU) na mg.
Při praktické aplikaci tohoto vynálezu je výhodné léčit infekci Entamoeba histolytica. Giardia lamblia a Cryptosporidia sp. orálním podáváním bacitracinové soli, s výhodou ve formě tablet. Jeden z příkladů přípravy vhodných tablet je uveden výše.
Pro léčení infekce Tritrichomonas foetus podle tohoto vynálezu je výhodné dodávat bacitracinovou sůl jako emulzi, pěnu nebo masíové ředidlo. Ředidlo by mělo být schopno dodávat efektivní množství do chodbiček penisu býka a mělo by mít dostatečnou viskozitu, aby ulpělo na penisu a prepuciální kavitě zvířete. Mělo by být dostatečně kapalné, aby se mohlo dodávat za nízkého tlaku. Žádoucí vlastnosti mají emulze, expandující pěna a/nebo mast.
I když se může používat emulze bučí oleje ve vodě nebo vody v oleji, druhá z uvedených možností je výhodnou možností vzhledem ke své vyšší viskozitě. Emulze oleje ve vodě se mohou připravovat z minerálních, rostlinných nebo živočišných olejů, stabilizovaných jako kapičky ve vodné fázi emulgačními činidly, jako je například stearát sodný, stearát triethanolarainu a stearylsulfát sodný, v koncentraci až do 1 %. Emulgační činidlo může obsahovat také polysorbáty, kterými jsou polyoxyethylenové estery mastných kyselin. Emulgační činidlo může s výhodou obsa12 hovat monooleát polyoxyethylen(20)sorbitanu, který je obecně znám jako polysorbát 80.
Emulze vodě v oleji se mohou připravovat z minerálních, rostlinných nebo živočišných olejů, kde vodná fáze je stabilizována jako kapičky v olejové fázi emulgačními činidly, jako jsou lecithin, stearylalkoholy, cholesterol a sorbitan, v koncentracích až 5 %. Emulgační činidla mohou s výhodou obsahovat také jeden částečný ester mastné kyseliny a sorbitalanhydridů, jako je monooleát sorbitanu.
Pro místní podávání bacitracinové soli se mohou používat buá vodné nebo nebo nevodné pěny. Obě tyto pěny mají poněkud odlišné vlastnosti, pokud jde o expanzní objem, přilnavost k povrchu a reaktivitu soli bacitracinu s dvojmocnými kovy. Nevodné pěny se typicky připravují z polyalkoholů, jako je propylenglykol nebo glycerol. Jsou stabilizovány emulgačními činidly, jako jsou emulgační vosky dostupné od firmy Croda, lne. pod obchodním označením Polawax(R> nebo polyoxyethylenethery vyšších alifatických alkoholů dostupné od ICI Americas, lne. pod obchodním označením Brij<R’. Jako hnací plyn se může používat isobutan nebo jiné v polyalkoholů rozpustné plyny. Vodné pěny se mohou připravovat ze směsi polyalkoholů (propylenglykol, glycerol atd.) a vody a stabilizovat emulgačními činidly, jako jsou emulgační činidla Softigen”, která jsou dostupná od firmy Huls AG, Polawax(R>' a/nebo Montawax.
Podle ještě jiného uspořádání může dodávané ředidlo obsahovat mast připravenou ze směsi olejů a vosků, a kvantitativně doplněnou tak, aby se získaly žádoucí fyzikální, chemické a mechanické vlastnosti.
Dodávání těchto prostředků bacitracinových soli pro léčení infekcí I. foetus se dosáhne hnacími činidly, jako je například stlačený vzduch nebo inertní plyn. Stlačený vzduch nebo inertní plyn dodává prostředek aplikátorem vloženým do zvířecí prepuciální kavity. Alternativně lze použít injekční stříkačku.
U většiny trichomoniázových infekcí by měl dodávaný objem v rozmezí mezi asi 50 až 100 ml zajistit léčení veškeré plochy povrchu. S výhodou by měl aplikátor během léčení rotovat v prepuciálni kavitě.
Pro léčení lidského parazita Trichomonas vaginalis by se měl prostředek bacitracinové soli s výhodou připravit ve formě tvarovaného pesaru.
Při léčení infekce Cryptosporidia sp. je výhodný způsob podávání bacitracinových solí stejný jako u E. histolytica , to znamená, že jde o orální tablety. Léčící dávka by však u infekcí Cryptosporidia sp. měla být obvykle v rozmezí mezi asi 0,5 až asi 5 gramy za den. Navíc může být nutné prodloužit léčení na více než 20 dnů.
Při léčení infekcí Tritrichomonas gallinae u kurovitých ptáků (tj. ptáků, kteří mají vole), je výhodné podávat bacitracinovou sůl v ptačí potravě. Léčivo by se mělo podávat tak, aby se zadrželo ve voleti. Výhodnou dávkou je obvykle dávka v rozmezí mezi asi 100 až asi 500 gramy bacitracinu na tunu ptačí potravy.
Soli bacitracinu s dvojmocnými kovy se mohou podávat podle tohoto vynálezu v jakémkoliv množství, které je postačující k tomu, aby se dosáhlo zmírnění příslušné protozoální infekce. Takové množství závisí zčásti na rozsahu a stavu onemocnění a/nebo infekci, věku, sexu, velikosti a hmotnosti pacienta a/nebo na tom, jestli jde o léčení profylaktické nebo terapeutické. Jelikož soli bacitracinu s dvojmocnými kovy, jako je zinečnatá sůl bacitracinu, mají při orálním podávání malou toxicitu, je rozumné jejich používání pro profylaxi v místech, kde jsou přítomni někteří prvoci.
Odborníci by měli být schopni stanovit příslušnou denní dávku a příslušný režim léčení vhodný pro specifické okolnosti. Obvyklou denní dávkou pro člověka je dávka v rozmezí od asi 0,5 do asi 5,0 gramů účinné složky za den, s výhodou od asi 1,0 do asi 3,0 gramů za den. Obvykle se v léčení pokračuje po dobu od asi 3 do asi 10 dnů. Podle potřeby lze použít větší nebo menší množství léčiva a delší nebo kratší intervaly léčení. Například podle výsledků klinických studií, které jsou uvedeny dále, dávování asi 1,5 gramu zinečnaté soli bacitracinu za den během asi tří až asi pěti dnů je účinné pro zlikovidování infekce £. histolvtica u člověka v různých stadiích infekce.
Podle tohoto vynálezu se sůl bacitracinu s dvojmocným kovem může používat pro účinné léčení lidí nebo zvířat infikovaných neparazitickými a/nebo parazitickými prvoky. Mezi jejich příklady patří, bez omezení, Entamoeba histolytica. Trichomonas vaginalis. Tritrichomonas foetus, TritrlgftQmQnaS- gallinaé, £íx ár-ď-ia lamblia, Cryptasporidium parzum, cryptQsp.Qr.idi,am sp. a Plasmodium sp. Tyto a další protozoální organismy jsou zodpovědné za takové chorobné stavy, jako je amébní dyzentérie, hovězí trichomoniáza, babesiosa, theileriosa, toxoplasmosa, leishmaniáza, giardiasa, kryptosporidiosa a všechny formy malárie (lidské i veteriární). Jakýkoliv z těchto chorobných stavů lze léčit podle tohoto vynálezu.
Následující příklady ukazují léčení infekcí souvisejících s prvoky solemi bacitracinu s dvojmocnými kovy a srovnávají citlivost některých prvoků na bacitracinové soli a na bacitracin.
Je třeba si uvědomit, že tyto příklady jsou zde zamýšleny jako ukázka selektivních uspořádání podle tohoto vynálezu a nejsou v žádném případě zamýšleny jako omezení rozsahu tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálzeu
Příklad 1
Testování Entamoeba histolytica
Tato in vitro studie ukazuje, že zinečnatá sůl bacitracinu je mnohonásobně aktivnější na E. histolytica než bacitracin.
Studie na xenické kultuře
Isoláty E· histolytica představující tři různé zymodymy (I, II nebo XIV) byly odvozeny od oblasti geografického výskytu. Pacienti, z nichž byly tyto isoláty získány, byli buS pathogenní (tj. měli dyzenterii) nebo nepathogennmí (tj. neměli dyzenterický stupeň infekce charakterizovaný průchodem cyst nebo trofozoitů). Následující tabulka identifikuje isoláty E· hystolvtica podle shora uvedených kriterií:
Tabulka I
Identifikace isolátů Entamoeba histolytica
| isolát | původ | pathogenní/ nepathogenní | zymodymy |
| T2K | Afrika | NP1 | ND3 |
| T4 | Afrika | NP | I |
| T6 | Afrika | NP | I |
| 418 | Indie | NP | I |
| 7 Ok | Norsko | NP | I |
| 116k | Norsko | NP | I |
| AiDO | Afrika | NP | I |
| 1 | Norsko | NP | I |
| OMAk | Norsko | NP | I |
| MS | Afrika | NP | I |
| bílo | Afrika | NP | I |
| gs | Afrika | NP | I |
Tabulka I (pokračování)
Identifikace isolátů Entamoeba histolvtica
| isolát | původ | pathogenní/ nepathogenní | zymodymy |
| URU1 | Afrika | NP | I |
| URU19 | Afrika | NP | I |
| SI | Anglie | P2 | II |
| 1246 | Anglie | P | II |
| DA | Afrika | P | II |
| DOGO | Afrika | P | II |
| Sh2 | Indie | P | XIV |
| Cl | Indie | P | XIV |
| C2 | Indie | P | XIV |
xIsolát z pacienta s cystami nebo trofozoity, ale nikoliv dyzenterií.
“Isolát z pacienta s dyzenterií.
3Zymodym nestanoven.
Každý isolát byl xenickou kulturou, tj. obsahoval vedle améby £. histolvtica normálně se vyskytující pacientovu fekální mikrofloru. Tyto kultury byly uchovávány způsobem podle Robinsona: Trans. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg. £2, 285 (1968). Bacitracin (70 raezinár. jedn./mg) a jeho zinečnatá sůl (65 mezinár. jedn./mg) byly získány z Apothekernes Laboratorium A.S. (Oslo, Norsko). Po standardizaci mikrotitrovacího testování a poloprovozního testování léčiv (výsledky nejsou uvedeny) byl vypracován následující postup testování. Bacitracin byl testován v rozmezí 20,0 až 0,625 mg/ml dvojnásobným zřeáováním. Bylo zkoumáno také 30 mg/ml bacitracinu. Zinečnatá sůl bacitracinu byla analyzována dvojnásobným zřeáováním v rozmezí 10,0 až 0,156 mg/ml. Zbývající jamky byly ponechány jako kontrola. Původní zásobní roztok bacitracinu 75 mg/ml bacitracinu se připraví v Robinsonově mediu bez škrobu (SFRM). Po naplnění první řady jamek se zásoba zředí SFRM na roztok o koncentrraci 50 mg/ml, který se použije pro zbývající koncentrace. Zinečnatá sůl bacitracinu se rozpustí na koncentraci 250 mg/ml v okyselené destilované vodě (60 μΐ konc. HCl/ml destilované vody) a potom se přikape k 9 ml SFRM (25 mg/ml). Objem léčiva (100 μΐ) se pak dvojnásobně zředí v SFRM, takže se získají 2,5x koncentráty požadovaných konečných koncentrací na mikrotitrovací desce. Do každé jamky se pak přidá 50 μΐ 25% (mg%) roztoku škrobu (BDH) (v SFRM). 16 až 18 hodin před koncem potřebné 48-hodinové kultivační doby se amébové isoláty pasážují do čerstvých zkumavek obsahujících Robinsonovo medium bez škrobu. Na konci této kultivační doby se améby isolují v malých objemech media a resuspendují se v alespoň 20 objemech SFRM. Tyto suspenze se pak odstřeáují při 1000 otáček za minutu po dobu pěti minut před tím, než se resuspendují v čerstvém mediu. Spočítají se v modifikované Neubauerově komoře. Améby se odstřeáují jak shora uvedeno a peleta se resupenduje na koncentraci 2.5.104/ml SFRM. 10μ1 podíly se pak odpipetují do příslušných jamek. Získají se tak duplikátové kultury každého isolátu pro každou testovanou koncentraci. Tyto destičky se pak umístí do anaerobní komory (HP11, Oxoid) na dobu 24 hodin při teplotě 37 °C. I když tento postup poskytuje dostatek škrobu pro améby, koncentrace byla taková, že po 24 hodinách byly tyto desky snadno čitelné a kvantifikovatelné přímým pozorováním inversním mikroskopem. Životaschopnost byla posuzována přidáním trypanové modře na konečnou koncentraci 0,1 %.
Tabulky II (bacitracin) a III (zinečnatá sůl bacitracinu) ukazují výsledky tří studií na 21 xenických kulturách isolátů E. histolvtica. Hodnoty v těchto studiích byly získány odečtením ze tří pokusů, aby se snížily případné odchylky. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) a minimální smrtelné (lethální) dávky (MLC) jsou udávány v mg/ml.
Tabulka II
Minimální inhibiční koncentrace (MIC) a minimální smrtelné (lethálni) koncentrace (MLC) bacitracinu v xenických kulturách Entamoeba histQXyt.isa
| isolát | pokus č.l | pokus č.2 | pokus MIC | č.3 MLC | ||
| MIC | MLC | MIC | MLC | |||
| T2K | 2,5 | 30,0 | 2,5 | 30,0 | 0,63 | 30,0 |
| T4 | 5,0 | 30,0 | 2,5 | 30,0 | 0,63 | 30,0 |
| T6 | 2,5 | 30,0 | 2,5 | 20,0 | 2,5 | 20,0 |
| 418 | 5,0 | 30,0 | 0,63 | 20,0 | 0,63 | 20,0 |
| 70k | 5,0 | 30,0 | 5,0 | 20,0 | 10,0 | 30,0 |
| 116k | 10,0 | 30,0 | 1,25 | 30,0 | 1,25 | 30,0 |
| AiDO | 10,0 | 30,0 | 2,5 | 30,0 | 2,5 | 30,0 |
| 1 | 5,0 | 30,0 | 10,0 | 30,0 | 5,0 | 30,0 |
| OMAk | 2,5 | 30,0 | ND | ND | 1,25 | 30,0 |
| MS | 5,0 | 30,0 | 2,5 | 20,0 | 1,25 | 20,0 |
| bílo | 5,0 | 30,0 | ND | ND | 1,25 | 20,0 |
| GS | 2,5 | 30,0 | 1,25 | 20,0 | 0,63 | 30,0 |
| URU1 | 2,5 | 30,0 | 2,5 | 20,0 | 1,25 | 30,0 |
| URU19 | 2,5 | 30,0 | ND | ND | ND | ND |
| SI | 2,5 | 30,0 | ND | ND | 2,5 | 20,0 |
| 1246 | 2,5 | 30,0 | 10,0 | 20,0 | 0,63 | 20,0 |
| DAK | 2,5 | 30,0 | 5,0 | 30,0 | 0,63 | 20,0 |
| DOGO | 2,5 | 30,0 | 2,5 | 20,0 | 0,63 | 10,0 |
| Sh2 | ---- | — | 5,0 | 20,0 | 2,5 | 20,0 |
| Cl | 10,0 | 30,0 | 5,0 | 20,0 | 1,25 | 20,0 |
| C2 | 2,5 | 30,0 | 5,0 | 20,0 | 2,53 | 30,0 |
Tabulka III
Minimální inhibiční koncentrace (MIC) a minimální smrtelné (lethální) koncentrace (MLC) zinečnaté soli bacitracinu v xenických kulturách Entamoeba histolytica
| isolát | pokus č.l | pokus č.2 | pokus č.3 | |||
| MIC | MLC | MIC | MLC | MIC | MLC | |
| T2K | 0,63 | 5,0 | 0,31 | 5,0 | 0,16 | 2,5 |
| T4 | 0,31 | 2,5 | 0,31 | 2,5 | 0,16 | 2,5 |
| T6 | 0,31 | 2,5 | 0,63 | 2,5 | 0,31 | 2,5 |
| 418 | 0,63 | 5,0 | 0,31 | 2,5 | 0,31 | 2,5 |
| 70k | 0,63 | 2,5 | 0,63 | 2,5 | 0,63 | 2,5 |
| 116k | 0,63 | 2,5 | 0,31 | 1,25 | 0,31 | 2,5 |
| AiDO | 0,63 | 2,5 | 0,16 | 2,5 | 0,16 | 2,5 |
| 1 | 0,63 | 2,5 | 1,25 | 2,5 | 0,31 | 2,5 |
| OMAk | 0,31 | 2,5 | ND | ND | 0,16 | 2,5 |
| MS | 0,63 | 2,5 | 0,63 | 1,25 | 0,63 | 2,5 |
| bílo | 0,31 | 2,5 | ND | ND | 0,31 | 2,5 |
| GS | 0,63 | 2,5 | 0,63 | 2,5 | 0,31 | 2,5 |
| URU1 | 0,63 | 2,5 | 1,25 | 2,5 | 0,63 | 2,5 |
| URU19 | 0,63 | 2,5 | ND | ND | 0,31 | 2,5 |
| SI | 0,63 | 2,5 | ND | ND | 0,63 | 2,5 |
| 1246 | 0,16 | 2,5 | 0,63 | 2,5 | 0,31 | 1,25 |
| DAK | 0,63 | 2,5 | 0,63 | 2,5 | 0,63 | 2,5 |
| DOGO | 0,16 | 2,5 | 0,31 | 2,5 | 0,31 | 1,25 |
| Sh2 | 0,63 | 2,5 | 0,63 | 2,5 | 0,31 | 2,5 |
| Cl | 1,25 | 2,5 | 0,31 | 2,5 | 0,31 | 2,5 |
| C2 | 0,63 | 2,5 | 0,63 | 2,5 | 0,31 | 2,5 |
I když hodnoty MIC bacitracinem ošetřených kultur byly různé (0,63 až 10,0 mg/ml) od isolátu k isolátu a od studie ke studii, hodnoty MLC byly snadno reprodukovatelné (20 nebo 30 mg/ml). Kultury s MLC 30 mg/ml obvykle vykazovaly pouze několik žijících parazitů při 20 mg/ml. Naproti tomu kultury ošetřené zinečnatou solí bacitracinu byly citlivější a reprodukovatel20 nější s hodnotami MIC 0,16 až 1,25 a hodnotami MLC 1,25 až 5,0 mg/ml. Při koncentracích zinečnaté soli bacitracinu 5 mg/ml a výších však dochází ke srážení.
Jelikož data z tabulek II a III byla založena na dvojnásobném zřeňování léčiva, studovali jsme citlivost E· histolytica v užším rozmezí koncentrace léčiva. Výsledky jedné studie jsou uvedeny v tabulce IV. Ve stejném testu byly studovány dva další isoláty, ale vzhledem ke slabé kontrole jsme je opustili. Minimální lethální koncentrace jsou uvedeny v mg/ml.
Tabulka IV
Minimální lethální koncentrace bacitracinu a zinečnaté soli bacitracinu v xenických kulturách Entamoeba histolytica
| MLC bacitracinu | MLC zinečnaté soli bacitracinu | |
| isolát 1 | 21 | 1,6 |
| isolát Cl | 24 | 1,4 |
Jak je vidět z dat v tabulce IV, zinečnatá sůl bacitracinu byla v xenické kultuře třináctkrát aktivnější než bacitranin.
Příklad 2
Testování Entamoeba tústblytíca
Tato studie ukazuje, že zinečnatá sůl bacitracinu zabijí E. histolytica spíše přímým toxickým účinkem na améby než pouhým odstraněním střevních bakterií, na nichž se tyto organismy živí.
Studie axenické kultury
Axenické kultury jsou isoláty améb, které se adaptovaly na růst v nepřítomnosti bakterií, tj. obsahují sterilní kultu21 ry. Axenické kultury E. histolytica (NIH:200) se uchovávají způsobem podle Diamonda: J. Parasitol. 54 f 1047 (1968) v mediu TP-S—1 upraveném tak, že se vitaminový roztok nahradí 2,5 % NCTC 135. Zkumavky s plochými stranami (10 ml) se naočkují 2.10s améb a přenesou se do inkubátoru o teplotě 37 °C na 1 hodinu před přidáním 1 ml lOx zásobního roztoku léčiva (bacitracin nebo zinečnatá sůl bacitracinu). Améby se pak isolují tak, že se zkumavky chladí na 4 °c po dobu 20 minut v ledové lázni, potom se odstřeáují při 1000 otáček za minutu po dobu 8 minut při stejné teplotě. Testy se provádějí během 36 až 48 hodin spíše než po 24 hodinách používaných u xenických kultur, vzhledem k delší době dělení axenických kultur. Všechny testy byly prováděny třikrát.
Všechny améby byly zabity během 48 hodin v přítomnosti 20 mg/ml bacitracinu. Jestliže byly zkumavky inkubovány s 2,5, respektive s 5 mg/ml bacitracinu, došlo ke snížení počtu buněk o 76,4 %, respektive o 92,3 % ve srovnání s kontrolou. Toto snížení se zvýšilo na 97,7 % při koncentraci bacitracinu 10 mg/ml a na 99,9 % při koncentraci bacitracinu 15 mg/ml. Naproti tomu zinečnatá sůl bacitracinu poskytla snížení 68,3 % při koncentraci 1 mg/ml, 90,6 % při 2 mg/ml a snížení přes 99,5 % při 5 mg/ml. I když tyto výsledky naznačují, že u axenických kultur ve srovnání s xenickými amébními kulturami je zapotřebí 2 až
3-násobná koncentrace zinečnaté soli bacitracinu, byl zjištěn přímý toxický účinek na E. histolytica. Tento účinek bacitracinů na améby není jednoduše sekundárním účinkem odstranění střevní flory, na níž se E. histolytica udržuje.
Příklad 3
Klinické studie amébiázy
Pacientům (člověk) byla podána zinečnatá sůl bacitracinu ve formě tablet o 25 000 mezinár. jedn. v jednotkové denní dávce 100 000 mezinár. jednotek. Všichni pacienti měli klinické příznaky onemocnění a laboratorní znaky amébiázy. Cysty a tro22 fozoité £. histolytica byly detegovány původně prosetím fekálií postupem za mokra a později potvrzeny formol-etherovým způsobem. Celé parazitologické léčení bylo založeno na přítomnosti 1 až 2 negativních vzorků stolice během jednoho týdne po léčení .
V jedné části této studie vlivu dávky byly léčeny dvě skupiny pacientů se symptomatickými £. histolvtica cystami nebo ♦ trofozoity buá po dobu 10 nebo 5 dnů. Tuto pacienti docházeli na kliniku kvůli abdominálnim bolestem jako ambulantní pacienti. Výsledky jsou uvedeny v tabulce V.
Tabulka V
Studium vlivu dávky u syratomatických pacientů s cystami a trofozoity
| počet dnů léčení | počet pacientů | počet odpovídajících | počet s recidivou |
| 10 | 9 | 9 | 0 |
| 5 | 5 | 5 | 0 |
Při studiích doby trvání dávkování byly pozorovány tři skupiny pacientů: skupina 1 - pacienti se symptomatickými cystami a trofozoity, skupina 2 - dyzenteričtí pacienti s krvavou diareou a skupina 3 - pacienti s asymptoraatickými cystami. Výsledky jsou uvedeny dále v tabulkách VI až VIII.
Tabulka VI
Studie pacientů se symptomatickými cystami a trofozoity v závislosti na době léčení
| počet dnů | počet | počet | počet |
| léčení | pacientů | odpovídajících | s recidivou |
| 5 | 5 | 5 | 1 |
| 3 | 12 | 12 | 2 |
| 2 | 9 | 5 | 3 |
| 1 | 2 | 1 | 1 |
| Tabulka VII Studie případů dyzentérie v závislosti na době léčení | |||
| počet dnů léčení | počet pacientů | počet odpovídajících | počet s recidivou |
| 3 | 5 | 5 | 1 |
Tabulka VIII
Studie symptomatických pacientů s cystami v závislosti na době léčení
| počet dnů léčení | počet pacientů | počet odpovídajících | počet s recidivou |
| 5 | 9 | 9 | 4 |
| 3 | 9 | 8 | 2 |
Při studiích vlivu dávkování bylo léčeno 9 pacientů po dobu 10 dnů se stupněm vyléčení 100 %. Při kontrole nebyly zjištěny žádné klinické nebo parazitologické recidivy (tabulka V). Pět pacientů bylo léčeno 5 dnů a všichni byli zbaveni své nemo24 ci.
V 1. skupině pacientů studie závislosti na době léčení (symptomatičtí pacienti s cystami a trofozoity) bylo zahrnuto 5 případů léčených 5 dnů s úplným účinkem až na jednoho pacienta s recidivou 12. den po léčení (tabulka VI). U 12 pacientů léčených 3 dny byl stupeň vyléčení 100 %, ale u dvou pacientů došlo k recidivě 6. a 10. den (16 %). U 9 pacientů léčených dva dny byl stupeň vyléčení 55 % a stupeň recidivy 60 %. Dva pacienti byli léčeni 1 den bez úspěchu.
Ve 2. skupině pacientů studie závislosti na době době léčení (dyzenteričtí pacienti s krvavou diareou) 5 případů odpovědělo při třídenním režimu plným klinickým a parazitologickým vyléčením, u jednoho pacienta však došlo 12. den k parazitologické recidivě (tabulka VII).
Ve 3. skupině pacientů studie závislosti na době léčení (asymptomatičtí pacienti s cystami) bylo zahrnuto 9 pacientů v pětidenním režimu. Všech devět bylo bez parazitů mezi 2. a 4. dnem (tabulka VIII). Po dvou týdnech 44 % vykazovalo ve stolici opět parazity. V třídenním režimu bylo 9 pacientů. Jeden z nich neodpovídal na léčení. Dva pacienti měli recidivu.
Klinické výsledky ukazují, že jednotlivci jak s asymptomatickou amébiázou tak syptomatickým onemocněním a rovněž tak i pacienti s příznaky mukosálního invasivního onemocnění s krvavou diareou jsou léčitelní zinečnatou solí bacitracinu. Nebyly popsány žádné vedlejší účinky.
Tyto výsledky, ukazující 100% vyléčení denní dávkou 100 000 mezinárodních jednotek zinečnaté soli bacitracinu podávaných po dobu 3 až 5 dnů, mohou být srovnány s dřívější studií Mosta a spol.: Am. J. Trop. Med. 30. 491 (1950), v níž se nedosáhlo 100% vyléčení stejnou denní dávkou bacitracinu při 10 dnech podávání.
Příklad 4
Testování Trichomonas vaginalis
Tato studie srovnává citlivost T. vaginalis na bacitracin a na zinečnatou sůl bacitracinu.
Z lidských subjektů se získají isoláty T. vaginalis. Z těchto isolátů jich 12 bylo citlivých na metronidazol a 6 jich nebylo citlivých na metronidazol. Na všechny isoláty bylo působeno buá bacitracinem nebo zinečnatou solí bacitracinu. Toto působení se provádělo podle způsobu popsaného J. G. Meingassnerem a J. Thurnerem; Strains of Trichomonas Vaginalis Resistant to Metronidazole and Other 5-Imidazoles, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 15. 254 (1979).
Před zředěním mediem se bacitriciny rozpustí ve vodě na koncentraci 250 mg/ml. Zinečnatá sůl se rozpustí v okyselené vodě (60 μΐ HCl/ml). Připraví se duplikátní desky každého isolátu. Jedna řada desek se vystaví aerobním podmínkám, druhá řada anaerobním podmínkám. Pro přípravu anaerobních podmínek se použije anaerobní plynová komůrka Oxoid HP 11 a sestava BR 38 gas generating kit. Spíše než dvojnásobné zřeáování jako u metronidazolu se v případě bacitracinů používá seriálové zředění, tedy jak u bacitracinu (tj. 500 až 3500 m.j. (mezinárodních jednotek, IU) v intervalech 500 m.j.) tak u zinečnaté soli bacitracinu (tj. 100 až 400 m.j. v intervalu 50 m.j.). Výsledky jsou uvedeny v tabulce IX (výraz mj v tabulce IX je zkrácené označení m.j., tj. pojem mezinárodní jednotka).
Tabulka IX
Cittlivost isolátů Trichomonas vaginalis citlivých na metronidazol a necitlivých na metronidazol na bacitracin a zinečantou sůl bacitracinu
| citli- vost | isolát | bacitracin | zinečnatá sůl bacitracinu | metronidazol | |||
| na me- | anaer. | aerob. | anaer. | aerob. | anaer. | aerob. | |
| troni- | MLC | MLC | MLC | MLC | MLC | MLC | |
| dazol | (mj/ml) | (mj/ml) | (mj/ml) | (mj/ml) | (gg/ml)(Mg/ml) | ||
| ano | 1031 | 2000 | 2000 | 350 | 250 | 4 | 40 |
| 1043 | 2000 | 2500 | 350 | 350 | <1 | 20 | |
| 1044 | 2000 | 2000 | 300 | 250 | <1 | <10 | |
| 1064 | 1500 | 1500 | 300 | 250 | <1 | - | |
| 1065 | 2000 | 2000 | 400 | 300 | <1 | <10 | |
| 1165 | 2000 | 2000 | 250 | 350 | <1 | 40 | |
| 1910 | 2000 | 2000 | 350 | 400 | 2 | 40 | |
| 6950 | 2000 | 2000 | 400 | 350 | 2 | 20 | |
| UCH-1 | 2000 | 2000 | 400 | 400 | 4 | 40 | |
| UCH-2 | 2500 | 2500 | 400 | 350 | 2 | <10 | |
| UCH-M1 | 2000 | 2000 | 250 | 250 | 4 | 20 | |
| UOB-1 | 2000 | 2000 | 400 | 400 | <1 | 20 | |
| ne | 89532.2 | 2000 | 2000 | 350 | 350 | 2 | 200 |
| 90576 | 2000 | 2500 | 350 | 250 | 2 | 80 | |
| CDC85 | 2000 | 1500 | 350 | 350 | 20 | 200 | |
| IR78 | 2000 | 2000 | 300 | 300 | 4 | 200 | |
| PHLS289 | 2500 | 2000 | 250 | 200 | 8 | 60 | |
| STH-1 | 2000 | 2000 | 350 | 250 | 8 | 60 |
Jak lze vidět z tabulky 9, isoláty citlivé na metronidazol (tj. takové, které mají MLC < 40 MU metronidazolu za aerobních kultivačních podmínek) vykazují bacitracinové MLC v rozmezí od
500 do 2 500 m.j./ml (tj. 21,44 až 35,71 mg/ml) a MLC zinečnaté soli bacitracinu v rozmezí od 200 do 350 m.j./ml (tj. 3,13 až 5,47 mg/ml). Zinečnatá sůl bacitracinu je tedy na infekci T. vaginalis přibližně čtyřikrát až desetkrát účinnější než bacitracin.
Účinnost bacitracinů na axenické kultury T. vaginalis naznačuje, že tato léčiva jsou účinná přímo na parazita, účinnost není tedy zprostředkována sekundární cestou (např. nedostatkem výživy účinkem léčiva na bakterie). Ze skutečnosti, že bacitraciny jsou účinné jak na isoláty citlivé na metronidazol tak na isoláty necitlivé na metronidazol vyplývá, že bacitraciny působí jiným mechanismem než metronidazol.
Příklad 5
Testování Trichomonas vaginalis
Tato studie ukazuje účinnosti jiných solí bacitracinu na iso1áty £. vaginalis.
Zopakuje se postup z příkladu 4 s tím, že se zinečnatá sůl bacitracinu nahradí následujícími solemi bacitracinu: nikelnatou, kademnatou, kobaltnatou, manganatou, měánatou a železnatou. MLC těchto solí bacitracinu byla mimo rozmezí. MIC však ukazují, že s výjimkou železnaté soli bacitracinu se komplexaci bacitracinu se solí dvojmocného kovu zvýší aktivita bacitracinu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce X.
Tabulka X
Minimální inhibiční koncentrace bacitracinu a solí dvojmocného kovu s bacitracinem na isoláty Trichomonas vaqinalis
| léčivo | MIC na isolát fmq/ml) | |
| UCH1 | 1910 | |
| bacitracin | 10,00 | 10,00 |
| zinečanatá sůl bacitracinu | 2,50 | 2,50 až 5,00 |
| nikelnatá sůl bacitracinu | 1,25 | 2,50 |
| kademnatá sůl bacitracinu | 0,31 | 0,15 |
| kobaltnatá sůl bacitracinu | 1,25 | 1,25 |
| měánatá sůl bacitracinu | 2,50 | 1,25 |
| manganatá sůl baitracinu | 0,15 | 1,26 |
| železnatá sůl bacitracinu | >10,00 | >10,00 |
Příklad VI
Tvarovaný pesar zinečnaté soli bacitracinu
Typický pesar zinečnaté soli bacitracinu pro léčení £. vaginalis má následující složení:
účinná složka: specifikace:
zinečnatá sůl bacitracinu 27 500 m.j. (EP) Ph.Eur.
excipient:
ztužený tuk (Novata BD) 1 450 mg Ph.Eur.
hmotnost pesaru
830 mg
Množství zinečnaté soli bacitracinu a tuku se podle síly zinečnaté soli bacitracinu upraví tak, aby každý tvarovaný pesar obsahoval 27 500 m.j. (EP) (včetně 10% nadbytku).
Příklad 7
Testování Tritrichomonas foetus
V tomto příkladu je demonstrována účinnost léčení hovězí trichomiázy bacitracinem a srovnání s účinností léčení bacitracinovými solemi.
Připraví se isoláty T. foetus a působí se na ně bacitracinem nebo zinečnatou solí bacitracinu podle postupu z příkladu 4. Pět z těchto isolátů T. foetus bylo isolováno z geograficky oddělených epidemií hovězí trichomoniázy v Severní Kalifornii (tj. isoláty č.: TF.7, TF.3741, S10, 138 a 121). Jeden z isolátů T. foetus pocházel z Americké sbírky typů kultur (tj. isolát Č.: ATCC 30166).
Byly připraveny duplikátni desky každého isolátu. Jedna řada desek byla vystavena aerobnímu prostředí, druhá řada desek byla vystavena anaerobním podmínkám. Pro přípravu anaerobního prostředí byla použita anaerobní plynová komůrka Oxoid HP 11 a sestava BR 38 gas generating kit. Bylo použito sekvenční ředění bacitracinu 97 až 49 mg/ml) a zinečnaté soli bacitracinu (1,5 až 7,5 mg/ml). Výsledky jsou uvedeny v tabulce XI.
Tabulka XI
Citlivost isolátů Tritrichomonas foetus na bacitracin a zinečnatou sůl bacitracinu
| isolát | bacitracin | zinečnatá sůl bacitracinu | ||
| anaerob. MLC (mg/ml) | aerob. MLC (mg/ml) | anaerob. MLC (mg/ml) | aerob. MLC (mg/ml) | |
| ATCC 30166 | 28 | 28 | 6 | 6 |
| TF.7 | 28 | 28 | 6 | 6 |
| FT.3741 | 28 | 28 | 5 | 6 |
| S10 | 28 | 28 | 6 | 6 |
| 138 | 28 | 28 | 6 | 6 |
| 121 | 28 | 28 | 6 | 6 |
Tato data ukazuji, že zinečnatá sůl bacitracinu je pětkrát účinnější než bacitracin na I. foetus. Účinnost bacitracinů na axenické kultury £. foetus opět ukázaly, že léčiva jsou přímo účinná na parazita, účinnost tedy není zprostředkována sekundární cestou (např. nedostatkem výživy účinkem léčiv na bakterie) . Ze skutečnosti, že účinnosti jak bacitracinu tak zinečnaté soli bacitracinu jsou nezávislé na stavu kultury, vyplývá, že tato léčiva působí jiným mechanismem než metronidazol.
Příklad 8
Emulze zinečnaté soli bacitracinu typu olej ve vodě
Emulze zinečnaté soli bacitracinu typu olej ve vodě, která je vhodná pro léčení hovězí trichomoniázy, se připraví z následujících složek:
parafinový olej polysorbát 80 (Tween(R) 80) voda
10,0 g
0,5 g
84,5 g zinečnatá sůl bacitracinu 5,0 g
Zinečnatá sůl bacitracinu se smíchá s parafinem a polysorbátem 80. Směs bacitracinu s olejem se pak emulgačním zařízením disperguje ve vodné fázi.
Příklad 9
Emulze zinečnaté soli bacitracinu typu voda v oleji
Emulze zinečnaté soli bacitracinu typu voda v oleji, která je vhodná pro léčení hovězí trichomoniázy, se připraví z následujících složek:
| parafinový olej | 60,0 | g |
| monooleát sorbitanu (Span(R) 80) | 2,0 | g |
| voda | 28,0 | g |
| zinečnatá sůl bacitracinu | 10,0 | g |
Zinečnatá sůl bacitracinu se smíchá s parafinovým olejem a monooleátem sorbitanu. V olejové fázi se pak emulgačním zařízením disperguje voda.
Příklad 10
Nevodná pěna zinečnaté soli bacitracinu
Nevodná pěna zinečnaté soli bacitracinu se připravuje z následujících složek:
emulgační vosk (Polawax<R)) 0,74 g polyoxyethylenstearylether (Brij<R)76) 2,99 g propylenglykol 80,77 g isobutan 5,50 g zinečnatá sůl bacitracinu 10,00 g
Všechny složky, s výjimkou isobutanu a zinečnaté soli bacitracinu, se smíchají (tj. pevné sloučeniny se roztaví a smíchají se s kapalinami). Po ochlazení se přidá zinečnatá sůl ba32 citracinu. Tato směs se naplní do plechovek, které se zataví. Za vysokého tlaku se ventilem plechovky přidá hnací plyn (isobutan). Obsahy se pak řádně promíchají. Tento produkt se může použít pro léčení hovězí trichomoniázy.
Příklad 12
Vodná pěna zinečnaté soli bacitracinu
Vodná pěna zinečnaté soli bacitracinu se připravuje z následujících složek:
Polawax(R>
Montawax”
Softigen propylenglykol voda isobutan zinečnatá sůl bacitracinu
1,70 g 1,80 g
17,00 g 36,00 g 28,00 g
5,50 g 10,00 g
Všechny složky, s výjimkou isobutanu a zinečnaté soli bacitracinu se smíchají (tj. pevné sloučeniny se roztaví a smíchají se s kapalinami). Po ochlazení se přidá zinečnatá sůl bacitracinu. Tato směs se naplní do plechovek, které se zataví. Za vysokého tlaku se ventilem plechovky přidá hnací plyn (isobutan). Obsahy se pak řádně promíchají. Tento produkt se může použít pro léčení hovězí trichomoniázy.
Příklad 13
Mast se zinečnatou solí bacitracinu
Mast zinečnaté soli bacitracinu se připravuje z následujících složek:
vaselina 75 g parafinový olej 15 g zinečnatá sůl bacitracinu 10 g
Vaselina se roztaví při 70 °C. Přidá se parafinový olej a zinečnatá sůl bacitracinu se řádně vmíchá do uhlovodíkového základu. Tento produkt je užitečný pro léčení hovězí trichomoniázy.
Příklad 14
Testování Tritrichomonas qallinae
Tato studie srovnává aktivitu bacitracinu a zinečnaté soli bacitracinu na Tritrichomonas qallinae.
Isoluje se jeden isolát T. qallinae a nechá se na něj působit bacitracin nebo zinečnatá sůl bacitracinu podle postupu uvedeného v příkladu 4.
Byly připraveny duplikátní desky isolátu. Jedna řada desek byla vystavena aerobnímu prostředí, druhá řada desek byla vystavena anaerobním podmínkám. Spíše než zdvojnásobované ředěni jako u metronidazolu bylo použito postupné (sekvenční) ředění bacitracinu (500 až 3 500 m.j. v intervalu 500 m.j.) a zinečnaté soli bacitracinu (100 až 400 m.j. v intervalu 50 m.j.). Zinečnatá sůl bacitracinu se před zředěním mediem rozpustí v okyselené vodě (60 μΐ HCl/ml) na koncentraci 250 mg/ml. Výsledky jsou uvedeny v tabulce XII.
Tabulka XII
Citlivost (MLC v IU/ml) isolátů Tr i tr i chomonas qallinae na bacitracin, zinečnatou sůl bacitracinu a na metronidazol bacitracin zinečnatá sůl bacitracinu metronidazol isolát anaer. aerob. anaer. aerob.
GH85
1500 2000
300
250
Podle tabulky XII je MLC bacitracinu v rozmezí od 1 500 do 2 000 m.j./ml (tj. 21,43 až 28,57 mg/ml), podle kultivačních podmínek. MLC zinečnaté soli bacitracinu je však v rozmezí 250 až 300 m.j./ml (tj. 3,91 až 4,87 mg/ml). Zinečnatá sůl bacitracinu je tedy na T. gallinae přibližně 5 až 8-krát účinnější než bacitracin.
Tato data také ukazují, že bacitraciny jsou účinné přímo na parazita, nepůsobí tedy sekundární cestou (např. tím, že způsobují nedostatek výživy působením na bakterie).
Příklad 15
Testování Giardia lamblia
Tato studie srovnává účinky bacitracinu a zinečnaté soli bacitracinu na isoláty Giardia laiablíaPostupem podle příkladu 4 se nechá působit bacitracin a zinečnatá sůl bacitracinu na portlandský isolát £. lamblia.
Pro přípravu anaerobního postředí byla použita anaerobní plynová komůrka Oxoid HP 11 a sestava BR 38 gas generating kit. Spíše než zdvojnásobování ředění jako u metronidazolu bylo použito postupné ředění bacitracinu (tj. 500 až 3 500 m.j. v intervalu 500 m.j.) a zinečnaté soli bacitracinu (tj. 100 až 400
m.j. v intervalu 50 m.j.). Zinečnatá sůl bacitracinu se před ředěním mediem rozpusti v okyselené vodě (60 μΐ HCl/ml) na koncentraci 250 mg/ml. Parazité se inkubují v přítomnosti léčivého činidla po dobu 24 hodin. Životaschopnost parazitů byla založena na morfologii a pohyblivosti. Výsledky jsou uvedeny v tabulce XIII.
Tabulka XIII
Citlivost isolátů Giardia lamblia (MLC) na bacitracin, zinečnatou sůl bacitracinu a na metronidazol a minimální inhibiční koncentrace bacitracinu, zinečnaté soli bacitracinu a metronidazolu
| bacitracin | zinečnatá sůl | bacitracinu | metronidazol | |||
| isolát | MIC | MLC | MIC | MLC | MIC | MLC |
| (mj/ml)(mj/ml) | (mj/ml) | (mj/ml) | (Mg/ml) | (Mg/ml) | ||
| port- landský | 2500 | >3500 | 400 | >400 | <1 | 2 |
| 2000 | >3500 | 150 | 300 | <1 | <1 |
Hodnoty MIC 2,3 až 6,3 mg/ml pro zinečnatou sůl bacitracinu při srovnání s hodnotami 28,6 až 35,7 mg/ml bacitracinu potvrzují, že za uvedených podmínek je na £. lamblia zinečnatá sůl bacitracinu přibližně pětkrát účinnější než bacitracin.
Příklad 16
Klinická studie s G. lamblia
Pacienti ve Švédsku a v Rumunsku infikovaní G. lamblia byli léčeni 200 000 mezinárodních jednotek (m.j., mj, IU) zinečnaté soli bacitracinu ve formě tablet každý den (tj. 25 000 m.j. na tabletu, 4 tablety dvakrát denně) po dobu 10 dnů. Na tento režim dávkování odpovědělo 6 z 10 pacientů ve Švédsku, kteří byli resistentní na metronidazol. Vedle toho na tento režim odpověděli všichni z 11 nevybraných pacientů v Rumunsku. Osm z těchto 11 pacientů zůstalo bez parazitů po celou dobu studia.
Příklad 17
Studie paceinta s Cryptosporidium parvum
Tímto pacientem byl dvanáctiletý chlapec o hmotnosti přibližně 30 kg. Léta trpěl tento pacient mírnou diareou. Před léčením zinečnatou solí bacitracinu byla pacientova stolice při testováni opakovaně positivní na střevní Cryptosporidium.
Pacient byl nejdříve léčen 30 000 jednotkami zinečnaté soli bacitracinu třikrát denně. V pravidelných intervalech během léčení a po léčení byly odebírány vzorky stolice pro parazitologické testování. Po 8 následných dnech byla léčba zinečnatou solí bacitracinu přerušena kvůli přidruženému horečnatému onemocnění podobného chřipce. Při přerušení byl pacientovi kvůli chřipce podán sulfonamid a cefalexin. Léčení zinečnatou solí bacitracinu pokračovalo přibližně po jednom měsíci a trvalo dva týdny.
Po této době léčení bylo pozorováno, Že léčivo je pacientem dobře snášeno. Během léčení nebyli ve stolici zjištěni žádní parazité, což ukazuje na účinnost proti tomuto onemocnění. Avšak týden po ukončení léčení začal být pacient opět positivní v testu na střevní Cryptosporidium. To naznačuje, že při optimálním dávkovém režimu zinečnaté soli bacitracinu je možné úplné zlikvidování cryptosporidia u jinak nevyléčitelného onemocnění .
Tento vynález může mít i jiné specifické formy, aniž by se tyto odchylovaly od ducha nebo podstatných vlastností tohoto vynálezu. Pokud jde o rozsah vynálezu, je třeba vzít v úvahu připojené nároky spíše než předcházející spis.
Claims (9)
1. Použiti soli bacitracinu s dvojmocným kovem k výrob# léčiva pro léčení protozóální infekce.
2. Použiti podle nároku 1 bačitracinové soli, která obsahuje sůl alespoň jednoho bacitracinu, který je vybrán ze skupiny sestávající z bacitracinu A, bacitracinu Bi, bacitracinu Ba, bacitracinu B3, bacitracinu Ci , bacitracinu C2, ba---citracinu Ca a jakékoliv jejich kombinace.
3. Použití podle nároku 1 bacitracinové soli, která je vybrána ze skupiny bacitracinových solí sestávající z kobaltnaté, kademnaté, méďnaté, manganaté, nikelnaté a zinečnaté I soli a jakékoliv jejich kombinace. | η ΰ t: l ΐ
4. Použití podle nároku 3 bacitracinové soli, která obsahuje ί r.n zinečnatou sůl bacitracinu. , ! Y
tl
Cryptosporidium sp.
9. Bacitracinové sůl podle nároku 1 pro léčení infekce Giardia lamblia.
10. Bacitracinové sůl podle nároku 1 pro léčení infekce Entamoeba histolvtica.
11. Použití podle nároku 1 bacitracinové soli pro výrobu léčiva, které obsahuje sůl bacitracinu s dvojmocným kovem a farmaceuticky přijatelné ředidlo.
i
12. Použití podle nároku 11 zinečnaté soli bacitracinu pro výrobu léčiva, které obsahuje zinečnatou sůl bacitracinu, mikrokrystalickou celulosu, polyvinylpyrrolidon a stearát hotečnatý.
13. Použití podle nároku 12 zinečnaté soli bacitracinu pro výrobu léčiva, které obsahuje:
a)
b)
c)
d) od 150 do 250 mg mikrokrystalické celulosy, od 10 do 40 mg polyvinylpyrrolidonu, od 5 do 10 mg stearátu horečnatého a doplněk obsahující zinečnatou sůl bacitracinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US78566691A | 1991-10-31 | 1991-10-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ105794A3 true CZ105794A3 (en) | 1994-12-15 |
Family
ID=25136245
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941057A CZ105794A3 (en) | 1991-10-31 | 1992-10-30 | The use of bacitracin salt with a bivalent metal for preparing e medicament for treating protozoal infection |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5300491A (cs) |
| EP (1) | EP0669831B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07500601A (cs) |
| AT (1) | ATE190847T1 (cs) |
| AU (1) | AU664721B2 (cs) |
| CA (1) | CA2122598C (cs) |
| CZ (1) | CZ105794A3 (cs) |
| DE (1) | DE69230835T2 (cs) |
| EE (1) | EE9400161A (cs) |
| ES (1) | ES2147554T3 (cs) |
| IL (1) | IL103584A (cs) |
| LT (1) | LT3158B (cs) |
| LV (1) | LV10392B (cs) |
| NZ (1) | NZ244966A (cs) |
| RU (1) | RU94021356A (cs) |
| SK (1) | SK49794A3 (cs) |
| WO (1) | WO1993008822A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA928421B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5620953A (en) * | 1994-07-27 | 1997-04-15 | Merck & Co., Inc. | Antiprotozoal cyclic tetrapeptides |
| US6955908B1 (en) * | 2000-06-21 | 2005-10-18 | Lambl Barbara B | Organism associated with nongonococcal urethritis |
| US7067148B2 (en) | 2001-02-15 | 2006-06-27 | King Pharmaceutical Research & Development, Inc. | Stabilized pharmaceutical and thyroid hormone compositions and method of preparation |
| US7101569B2 (en) | 2001-08-14 | 2006-09-05 | Franz G Andrew | Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions |
| US8992999B2 (en) * | 2004-06-25 | 2015-03-31 | Alltech, Inc. | Methods and compositions for controlling parasitic infections of animals |
| FR2890559B1 (fr) * | 2005-09-13 | 2011-06-24 | Galderma Sa | Mousses dermatologiques a base de metronidazole et emulsions pour la preparation |
| FR2890560B1 (fr) * | 2005-09-13 | 2011-06-24 | Galderma Sa | Mousses dermatologiques a base de metronidazole et emulsions pour leur preparation |
| DE102008027375A1 (de) * | 2008-06-09 | 2009-12-10 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Bacitracin-Metall-Komplexe als Bleichkatalysatoren |
| LT2493493T (lt) * | 2009-10-28 | 2016-09-26 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Nauji bacitracino antibiotikai |
| PL434639A1 (pl) * | 2020-07-13 | 2022-01-17 | Adifeed Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Weterynaryjna kompozycja do leczenia i/lub zapobiegania chorób wywoływanych przez pierwotniaki u zwierząt, zawierająca olejek eteryczny oraz sposób jej wytwarzania |
| PL246688B1 (pl) * | 2020-07-13 | 2025-02-24 | Adifeed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Weterynaryjna kompozycja do leczenia i/lub zapobiegania chorób wywoływanych przez pierwotniaki u zwierząt zawierająca olejek eteryczny oraz sposób jej wytwarzania |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2594374A (en) * | 1949-10-11 | 1952-04-29 | Usa | Streptomycin-polymyxin-bacitracin composition |
| US2676134A (en) * | 1951-04-27 | 1954-04-20 | Commercial Solvents Corp | Therapeutic composition of neomycin and bacitracin |
| US2803584A (en) * | 1953-12-16 | 1957-08-20 | Commercial Solvents Corp | Zinc bacitracin-containing troche |
| US2903357A (en) * | 1958-06-13 | 1959-09-08 | Grain Processing Corp | Bacitracin product and processes utilizing nickel compounds |
| US3021217A (en) * | 1958-06-13 | 1962-02-13 | Grain Processing Corp | Bacitracin product and processes utilizing cobalt compounds |
| US2985533A (en) * | 1958-06-13 | 1961-05-23 | Grain Processing Corp | Bacitracin product and processes utilizing manganese compounds |
| US4101539A (en) * | 1977-10-17 | 1978-07-18 | Imc Chemical Group, Inc. | Bacitracin recovery process |
| US4693992A (en) * | 1985-08-26 | 1987-09-15 | International Minerals & Chemical Corp. | Bacitracin-metal-polyether antibiotic complexes |
| US5061689A (en) * | 1986-12-24 | 1991-10-29 | Bioderm, Inc. | Zinc bacitracin containing wound dressing |
-
1992
- 1992-10-23 US US07/967,471 patent/US5300491A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-29 IL IL10358492A patent/IL103584A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-30 ZA ZA928421A patent/ZA928421B/xx unknown
- 1992-10-30 JP JP5508337A patent/JPH07500601A/ja active Pending
- 1992-10-30 DE DE69230835T patent/DE69230835T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-30 SK SK497-94A patent/SK49794A3/sk unknown
- 1992-10-30 AU AU29161/92A patent/AU664721B2/en not_active Expired
- 1992-10-30 NZ NZ244966A patent/NZ244966A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-30 RU RU94021356/14A patent/RU94021356A/ru unknown
- 1992-10-30 EP EP92923108A patent/EP0669831B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-30 ES ES92923108T patent/ES2147554T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-30 LT LTIP223A patent/LT3158B/lt not_active IP Right Cessation
- 1992-10-30 CA CA002122598A patent/CA2122598C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-30 WO PCT/NO1992/000179 patent/WO1993008822A1/en not_active Ceased
- 1992-10-30 CZ CZ941057A patent/CZ105794A3/cs unknown
- 1992-10-30 AT AT92923108T patent/ATE190847T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-31 LV LVP-92-177A patent/LV10392B/en unknown
-
1994
- 1994-11-23 EE EE9400161A patent/EE9400161A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK49794A3 (en) | 1995-06-07 |
| ATE190847T1 (de) | 2000-04-15 |
| CA2122598A1 (en) | 1993-05-13 |
| LTIP223A (en) | 1994-06-15 |
| CA2122598C (en) | 2000-06-20 |
| AU664721B2 (en) | 1995-11-30 |
| IL103584A (en) | 1996-06-18 |
| RU94021356A (ru) | 1996-08-10 |
| JPH07500601A (ja) | 1995-01-19 |
| WO1993008822A1 (en) | 1993-05-13 |
| LV10392B (en) | 1995-08-20 |
| AU2916192A (en) | 1993-06-07 |
| EP0669831A1 (en) | 1995-09-06 |
| ZA928421B (en) | 1993-05-14 |
| LT3158B (en) | 1995-01-31 |
| US5300491A (en) | 1994-04-05 |
| NZ244966A (en) | 1995-05-26 |
| EP0669831B1 (en) | 2000-03-22 |
| DE69230835T2 (de) | 2000-11-02 |
| DE69230835D1 (de) | 2000-04-27 |
| LV10392A (lv) | 1995-02-20 |
| ES2147554T3 (es) | 2000-09-16 |
| IL103584A0 (en) | 1993-03-15 |
| EE9400161A (et) | 1996-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ105794A3 (en) | The use of bacitracin salt with a bivalent metal for preparing e medicament for treating protozoal infection | |
| CN113453561A (zh) | 不含抗生素的抗微生物饲料添加剂和抗微生物组合物 | |
| EP0311195B1 (en) | Prevention of fescue toxicosis in grazing animals | |
| EP1813272B1 (en) | Veterinary use of a pleuromutilin derivate | |
| Purba et al. | A study about protective effect of Brevibacillus laterosporus texasporus culture on broiler chickens infected with Salmonella pullorum | |
| Law et al. | Dimetridazole: absorption, excretion and metabolism in turkeys | |
| AU743456B2 (en) | Method of increasing the production and improving the quality of semen | |
| SK94297A3 (en) | New applications of lysozyme dimer | |
| DE69529575T2 (de) | Arzneimittel zur behandlung von parasitischen und pilzartigen infektionen | |
| Jiang et al. | Curcumin attenuates liver inflammation in ducks fed corn contaminated with ochratoxin A possibly by regulating intestinal microbiota and inhibiting toll like receptor 4/nuclear factor kappa-B signaling pathway | |
| EP3725320A1 (en) | Composition comprising agathobaculum sp. strain as effective ingredient for prevention, alleviation, or treatment of autism spectrum disorder | |
| Bleyen et al. | Non-curative, but prophylactic effects of paromomycin in Histomonas meleagridis-infected turkeys and its effect on performance in non-infected turkeys | |
| CA2085799A1 (en) | Compositions for the treatment of mammalian diseases | |
| RU2753606C1 (ru) | Антибактериальное гуминовое средство | |
| US11998543B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising aldehyde inhibitor and anticancer agent for treatment of brain cancer | |
| NO312008B1 (no) | Anvendelse av et toverdig metallsalt av bacitracin for fremstilling av et medikament for behandling av protozoinfeksjon | |
| Siben et al. | Studying efficiency of the method of treating nematodoses in sheep | |
| WO1997005867A1 (en) | Treatment of trichomonal infections with ditiocarb or disulfiram | |
| RU2705098C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения грибковых поражений слизистых оболочек | |
| Said et al. | MORPHOLOGICAL PARAMETERS OF DOGS'BLOOD, WITH EXPERIMENTAL INFESTATION WITH TOXOCARIASIS AND “FENBENZYL” | |
| CN119174768A (zh) | 盐酸氯丙嗪在制备抗急性肝胰腺坏死病药物中的应用 | |
| Yildirim-Aksoy | Growth performance and disease resistance of channel catfish (Ictalurus punctatus) fed diets containing natural gossypol and gossypol-acetic acid | |
| HUP0004366A2 (hu) | Az Escherichia coli DSM 6601 törzs alkalmazása diaré ellen az állatgyógyászatban | |
| NZ262066A (en) | Administration of ecdysones to ruminants | |
| Athanasiadou | Thesis scanned from best copy available: may contain faint or blurred text, and/or cropped or missing pages. |