CZ129497A3 - Vodný roztok pro infuzi, stabilní při skladování, obsahující inhibitor trombinu - Google Patents

Vodný roztok pro infuzi, stabilní při skladování, obsahující inhibitor trombinu Download PDF

Info

Publication number
CZ129497A3
CZ129497A3 CZ971294A CZ129497A CZ129497A3 CZ 129497 A3 CZ129497 A3 CZ 129497A3 CZ 971294 A CZ971294 A CZ 971294A CZ 129497 A CZ129497 A CZ 129497A CZ 129497 A3 CZ129497 A3 CZ 129497A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hooc
solution
cha
nag
thrombin inhibitor
Prior art date
Application number
CZ971294A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ287256B6 (en
Inventor
Ulla Stjernfelt
Mats Sundgren
Original Assignee
Astra Aktiebolag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Aktiebolag filed Critical Astra Aktiebolag
Publication of CZ129497A3 publication Critical patent/CZ129497A3/cs
Publication of CZ287256B6 publication Critical patent/CZ287256B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Presentovaný vznález se týká nového vylepšeného intravenozního roztoku stabilního při skladování, který obsahuje aktivní inhibitor trombinu. Obsahuje zejména inhibitory trombinu peptidové povahy KOOC-CH2-(R)ChaPic-Nag a HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab, respektive proces jejich přípravy, indikace roztoku a metody užívané při léčbě.
Dosavadní stav techniky
Očekává se, že inhibitory trombinu budou účinnými léčivy používaným v léčbě hyperkoaguladních onemocnění. Jejich terapeutické užití bude možné, pokud budou přítomny stabilizační látky, např. roztoky mající dlouhou životnost při .skladování při pokojové teplotě, ·· €©*·
Ve WO 93/111528, příklad 1, je popsán vodný roztok pro parenterální podání. Roztok je ve formě pufrovaného acetátového roztoku HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag x 2HBr pro parenterální užití o pH 3-7, což je fyziologicky akceptovatelné rozmezí pH, použitelné pro intravenózní podání. Tento roztok také obsahuje přísady pro dosažení izotonického roztoku např. NaCl,
Aktivní komponenta HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab je popsána v PCT/SE94/00535, část 2. červen 1994 a nebyla dosud publikována. Příklad P2 tohoto dokumentu popisuje roztok k parenterálnímu užití, jmenovitě vodný roztok aktivní komponenty a NaCl , který je upraven pomocí NaOH na pH 3-9, nejlépe 5-7.
Stabilita peptidů je všeobecným problémem ve farmaceutickém průmyslu.Farmaceutické přípravky,zvláště s nízkou koncentrací peptidů často ztrácejí účinnost během skiadování.
Každý peptid je odlišný z hlediska farmakologických vlastností. Při přípravě farmaceutických přípravků se specifickým peptidem nemůže být brán ohled pouze na farmakologické vlastnosti peptidů , ale na další aspekty, jako jsou například průmyslová výroba snadné a vhodné uskladnění a manipulace pro nemocniční použití pro bezpečnost pacientu. Výsledky těchto aspektů nejsou směrodatné, jestliže testujeme různé formulace, a často každý peptid má jedinečnou stabilitu.
Je dobře i známo, že peptidy jsou obecně více
náchylné k degradaci v kyselém, nebo zásaditém
prostředí než v neutrálním prostředí . Neočekávaně bylo
zj ištěno, že peptid inhibitoru trombinu HOOC -CH2 - (R) -
Cha-Pic-Nag a, HOOC-Ch2-(R)Cgl-Aze-Pab má nejlepší skladovací stabilitu v kyselých vodných roztocích.
Podstata vynálezu
Tento vynález popisuje skladovatelný stabilní koncentrovaný roztok pro intravenózní infuzi aktivního trombinového inhibitoru vzorce HOOC-CH2-Y kde Y je(R)-CHA-Pic-Nac nebo(R-Cgl-Aze-Pab a mající pH v rozmezí od 1 do 2,5. Roztok nemá požadované speciální podmínky pro uskladnění, ale může byt uskladněn při pokojové teplotě, to znamená mezi 15 až 30 C,výhodně mezi 18-20C, nejlépe při 25C.
Takovýto stabilní roztok podle tohoto vynálezu, který je koncentrován vodným roztokem inhibitoru trombinu, je upraven s fyziologicky přijatelnou anorganickou nebo organickou kyselinou, s výhodnou t
·· ··»· anorganickou kyselinou, jako je chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, atd., pro získání požadovaného pH. V tomto případě je zvláště výhodné použití kyseliny chlorovodíkové. Látka je dále cílena přímo bez jakýchkoliv stabilizačních přísad.
V kyselém roztoku je rozpustnost dvou různých léčiv vysoká, může se zvyšovat a může vzniknout více koncentrovaný roztok, což znamená, že lze použít malá balení, se kterými se lehce manipuluje.
vynálezu mají dobrou manipulov dávkovači schopnost. Výše uvedené f< balení, které lze použít pro parent
?. forem jlace podle
ceInost ČL 1 e p š í
:muláce mohou bý t v
,„
siaini podaní , j 3KO
•v s
5nene e arnpíí 1 θ nebo
z SZ · -I Z-
•u oyc pX i Gčl ny do
cnamená, v Z Θ vodný
1 musí být : zředěn
před podáním pacientovi
Dalším zlepšeným roztokem je roztok, ve kterém nejsou požadované přísady, jako jsou například soli pufru, izotonické soli, nebo korospouštědla, která slouží jako stabilizátory. Nicméně stabilizační roztok může také obsahovat ochranné látky, které brání růstu bakterií. Roztok je upraven, tak, aby mohl být přidán k roztoku pro intravenózní infuzi, jako je například
···· • * »« · fyziologický roztok, nebo jiné elektrolyty, glukóza, mannitol, dextran, atd. nebo jejich kombinace, a parenterální podávání.
Roztok může být vyroben s aktivním peptidickým inhibitorem trombinu HOOC -CH2-(R)-Cha-Pie-Nag a HOOCCh2-(R)Cgl-Aze-Pab, respektive jako běžně používané soli, či jejich zásadité formy.
Roztok podle tohoto vynálezu bude při pokojové teplotě natolik stabilní, prodloužit dobu skladování.
Průmyslový produkt by měl mít ski nejméně dva roky. Na konci této doby zbyde účinné sloučeniny. To znamená, že celk degradovaného produktu by mohlo být menší ;
i skladování že dovolí adovací dobu alespoň 95 % sve množs tv1
Výhodná koncentrace HOOC-CH2-(R)-Cha-?ic-Nag může kolísat v rozmezí od 0.001 až do 200 mg/ml, výhodněji od 0.1 do 100 mg/ml, nejlépe od 10 do 100 mg/ml. Optimální koncentrace HOOC -CH2-(R)-Cha-Pie-Nag může kolísat v rozmezí od 0.001 do 300 mg/ml, výhodně od 0.1 do 200 mg/ml, nejvýhodněji od 1 do 100 mg/mi.
Tento vynález také popisuje způsob přípravy stabilního vodného roztoku pro skladování, který ·· « obsahuje ve vodě rozpuštěný aktivní inhibitor trombinu, HOOC -CH2-(R)-Cha-Pic-Nag a HOOC-Ch2-(R)Cgl-Aze-Pab, respektive úpravu pH obdrženého roztoku od 1.0 do 2.5, výhodně od 1.5 do 2.0, nebo na specifickou požadovanou hodnotu, kterou je 1.0, 1.5, 2.0, 2.5.
Při podávání pomocí arnpulí, di injekcí jsou vhodné objemy 0.1 až 100 mi, s výhodou 1-10 ml.
Oba aktivní inhibitory trombinu HOOC -CH2-(R)-ChaPic-Nag a respektive HOOC-Ch2-(R)Cgl-Aze-Pab jsou rozpustné ve vodě při pokojové teplotě.
Příklady provedení vynálezu
Analytické způsoby použití jsou uvedeny v níže uvedených příkladech.
Zkouška, stability
Zkouška pro stanovení stability používá kapalné chromatografie s reverzní fází v iontových párech s UV detekcí' pro 210 a 238 nm vyvynutý pro HOOC -CH2-(R)Cha-Pic-Nag a HOOC-Ch2-(R)Cgl-Aze-Pab.
Standartní roztok pro inhibitor trombinu 0.018 až 0.022 mg/ml byl připraven jako mobilní fáze. Vzorek roztoku byl zředěn na koncentraci okolo 0.02 mg/ml s
Ί • · · ··« · • ** mobilní fází. Sloupec byl nastaven s mobilní fází, dokud nebylo dosaženo základní Sáry.
Standard a vzorek byly injikovány ve vhodných intervalech.
Retenční čas pro aktivní inhibitor trombinu HOOC CH2* (R)-Cha-Pic-Nag a HOOC-Ch2-(R)Cgl-Aze-Pab ie od 4 do 12 minut pro tyto metody.
PH pH roztoku byio měřeno potenciometricky bez dřívějšího zředění za použití referenčního radiometru PHM s referenčním pH metrem se skleněnou elektrodou (GK2401C elektroda)
Následující příklady popisují vynález, ale v žádném případě ho neomezují,
Příklad 1
Tento příklad popisuje výsledky studie stability při 25 °C dříve známého acetátového roztoku pufru obsahující hydrobromidovou sul HOOC -CH2-(R)-Cha-PicNag při dvou různých koncentracích a mající pH 5.0 na počátku studie.
(i) HOOC -CHo-(R)-Cha-Pic-Nag x 2HBr roztok pufru (0.04 mg/rnl)pH 5 • · · »· ·♦··
Složení :
HOOC -CH2-(R)-Cha-Pic-Nag x 2HBr 0.04 mg
Hydroxid sodný 1M o pH 5 q.s.
Acetátový pufr 0.05 M (NaCl, 9 mg/ml) do I ml
Stabilita
Has (měsíce) pH teplota (°C ) Degradace ( % obsah aktivní sloučeniny) A r
0 5.0 25 -
3 5.0 25 0.73
6 - 25 1.41
14 5.4 25 5.80
(i i) HOOC -CHo-(R)-Cha-Pic-Nag x 2HBr roztok pufru (9 mg/ml)pH 5 ·· ···· .S loženi.;
HOOC -CHg-(R)-Cha-Pic-Nag x 2HBr 9 mg
Hydroxid sodný 1M o pH 5 q.s.
Ace tátovy pufr 0.05 M (NaCl, 9 mg/ml) do 1 ml
Stabilita
čas (měsíce) pH teplota (°C ) Degradace ( % obsah aktivní sloučeniny)
0 5.0 25 -
0 HZ ·««. < -70
11 · 3.63
Závěr
Tato studie nedoporučuje skladování při 25 °C déle než dva roky. Po této době nelze roztok použít vzhledm k degradaci aktivní složky.
Přiklad 2
Tento příklad uvádí výsledky studií stability při 25 ’C HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag jako volné báze pro stejnou
Ίο ·· ···· koncentraci jako v příkladu 1 (ii), který je uveden výše, a při počátečním pH 5. Tato studie porovnává stabilitu HOOC -CH2-(R)-Cha-Pie-Nag jako volné báze, nebo jako soli.
(i) HPQC -CH?,-. (R) -Cha-Pic-Nag roztok pufru(9 rog/rol)pH 5
Složení:
HOOC -CH2 - (R) -Cha-Pic-Nag jako volná báze 0.04 mg Hydroxid sodný 1M o pH 5 q.s.
Acetátový pufr 0.05 M (NaCl, 9 mg/ml) do 1 ml
Stabilita
a* >' 05 S «ρ» «Λ pH teplota (°C ) Degradace ( % obsah aktivní sloučeniny)
0 4.9 25 -
3 5.0 25· 'U.ów- ) i 1
6 5.1 25 1.70
15 5.3 25 i 4 31 i ...Οι ,
ZávSz
Tato studie ukazuje, že není velký rozdíl ve stabilitě roztoku při skladování při 25 OC za použití HOOC -ch2·· ··*· (R)-Cha-Pic-Nag jako soli, nebo jako volné báze (příklad 1)
Příklad 3
Tento příklad ukazuje výsledky stability při 25 oC HOOC -CH2-(R)-Cha-Pic-Nag jako roztoku pufru při různých pH mezi 3 až 10.
(i) HOOC -CHo-(R)-Cha-Pic-Nag roztok pufru(9 mg/ml) pro různá pH
Složeni:
HOOC -CH2-(R)-Cha-Pic-Nag jako volná báze 9 mg Hydroxid sodný IM až pH q.s.
Acetátový pufr 0.05 M (NaCl, 9 mg/ml) do 1 ml
Stabilita
čas (měsíce) pH teplota (OC ) Degradace ( % obsah aktivní sloučeniny)
0 3.0 25 -
4.0 -
5.0 -
3 3.6 25 0.75
4.2 0.73
5.0 0,35
6 3.3 25 1.30
4.4 1.4-3
5.1 1.70
····
« (i ϊ) HQQC_nCH^-(R)-Cha-Pic-Nag x2HCl roztok pufru (l mg/ml) pro různá pH .
Složeni:
HOOC -CH2-(R)-Cha-Pic-Nag x 2HC1 l mg
Roztok pufru * až 1 ml * ( pro pH 4,5 a 6 acetátový pufr, pro pH 8 fosfátový pufr, pro pH 9 uhličitý pufr.)
Stabilita
čas (měsíce) pH teplota (•c) Degradace ( % obsah aktivní sloučeniny)
3 4 25 1.1
5 25 1.3
6 25 2.4
8 25 10.8
9 os 12.2
Závěr
Z výše uvedeného vyplývá, že degradace HOOC -CH2-(R)Cha-Pic-Nag poklesne při nižším pH nezávisle na bázi formě soli.
♦♦ ···· ··* • · • · ···
Příklad 4
Tento příklad prezentuje výsledek studie stability při 25 °C HOOC -CH2-(R)-Cha-Pie-Nag při dvou různých koncentracích a pH okolo 1.5 , přesněji od 1.5 do 1.6.
HOOC_lCH2_-(R)-Cha-Pic-Nag roztok pufru(0.4 mg/ml) pro
BH. .1,5
Složeni:
HOOC -CH2-(R)-Cha-Pic-Nag jako volná báze 0.4 mg
Kysena chlorovodíková q.s.
Voda do 1 ml
Stabilita
čas (měsíce) pH teplota (°C) Degradace ( % obsah aktivní sloučeniny)
0 1.5 25 -
3 1.5 25 0.27
6 1.6 25 0.58
12 1.6 25 1.36 -
♦ • ♦* ·· · · • · « * • ♦ (i i) HQOC -CH^^R)-Cha-Pic-Nag vodnv roztok (66 mg/ml) pro pH 1.5,
Složeni;
HOOC -CH2-(R)-Cha-Pic-Nag jako volná báze Kyselina chlorovodíková IM , pH 1.5 Voda e·»
mg
q.s.
do lml
Stabilita
-
čas (měsíce) pH teplota (°C ) Degradace ( % obsah aktivní sloučeniny)
0 1.6 25 •
3 1.6 25 0.31
6 1.6 25 0.65
12 1.8 25 1.40
Závěr
Z výše uvedeného vyplývá, že degradace HOOC -CH2-(R)Cha-Pic-Nag poklesne při tomto nižším pH .
··♦· φ
• ·· •
v· ··
• · •
• ♦ ♦ • · *
»·♦· ··
φ« • * • · • ··· ··
Příklad 5
Tento příklad prezentuje výsledek studie stability při 25 °C HOOC -CH2- (R)-Cha-Pic-Nag při dvou různých koncentracích a pH 2.0 .Záměrem této studie je porovnání degradace při různých pH v rozmezí od 1.0 do
2.5 ve srovnání s příkladem 4.(i) (i) HOOC -CHo^-(R)-Cha-Pie-Nag vodný roztok (0.4 mg/ml) pro pH 2.0
Složení:
HOOC -CH2-(R)-Cha-Pie-Nag jako volná báze 0.4 mg Kysena chlorovodíková (ÍM) do pH 2 q.s.
Voda do 1 ml
Stabilita
čas (měsíce) pH teplota (»C ) Degradace ( % obsah aktivní sloučeniny)
0 10 25 •
3 2.0 25 0.46
6 10 25 0.91
12 12 25 105
• ·· ·· » · • * * ♦ • · »9 ···· • · • · · ··· · • · ·· ·
(ii) HOOC -CHo-(R)-Cha-Pic-Naa vodný roztok (26 mcr/ml)
Dro pH 2.
Složení:
HOOC -CH2-(R)-Cha-Pic-Nag jako volná báze 26 mg
Kyselina chlorovodíková IM , pH 1.5 q.s.
Voda Stabilita do lml
čas (mésfce) pH teplota (°C ) Degradace ( % obsah aktivní sloučeniny)
0 2.1 25 •
3 2.1 25 0.45
6 2.1 25 p. C/l
12 2.4 25 1.93
Závěr
Tento příklad ukazuje, že degradace klesá s tímto nízkým pH.
• ·· ♦ · 9 · ·
• ♦ • 9
999 9999
999
9999
9 • 9
999
Příklad 6
Tento příklad uvádí výsledky stability HOOC -CH2-(R)Cha-Pic-Nag při 25 °C jako volné báze .
HQOC-Cho~(R)Cgl-Aze-Pab roztok pufru (0.04 mg/ml) pro Ě.H-6
Složení:
HOOC-Ch2-(R)Cgl-Aze-Pab jako volná báze 0.4 mg Hydroxid sodný q.s.
Acetátový pufr(O.O5M)(NaCl9mgh/ml) do 1 ml
Stabilita
čas (měsíce) pH teplota (°C ) Degradace ( % obsah aktivní sloučeniny)
0 5.9 25 1.07
1 5.9 25 1.30
3 6.0 25 1.50
6 6,0 25 2.10 -------i
·· ····
Závěr
Tato studie skladování ukazuje, že delší doba skladování při 25 °C pro pH 6 pro směs č. 6 má za následek značnou degradaci.
Příklad 7
Tento příklad uvádí výsledky stability HOOC-Ch2-(R)CglAze-Pab při 25 °C jako pufrový roztok, a jako vodný roztok, při různých pH.
HQOC-Chg/(R)Cgl-Aze-Pab roztok pufru (12.9 mg/ml) pro různá pH
Složeni:
HOOC-Ch2-(R)Cgl-Aze-Pab jako volná báze 12.9 mg Hydroxid sodný 1M pH q.s.
Acetátový pufr(O.O5M)(NaCl9 mg/ml) do 1 ml
Stabilita
čas (měsíce) pH teplota <°c) Degradace ( % obsah aktivní sloučeniny)
1 3.7 25 0.59
5.1 0.55
6.2 1 1 ' 0.74
3 3.5 1 25 0.51
5.2 0.46
6.3 O.y 9
6 4.3 25 0.38
5.4 0.70
6.3 0.98
·· ·· ····
-ίϋ)—HQQC-Cho.-(R)Cgl-Aze-Pab vodný roztok (12.9 mg/ml) různá pH
Složeni:
HOOC-Ch2-(R)Cgl-Aze-Pab jako volná báze 12.9 mg Kyselina chlorovodíková IM pH q.s.
Voda do 1 ml
Stabilita
( čas (měsíce) pH teplota (°C ) Degradace ( % obsah aktivní sloučeniny)
0 3.5 25 0.48
5.4 0.56
6.2 0.70
1 3.5 25 0.52
5.4 0.69
6.2 0.66
3 3.5 25 0.61
5.4 0.72
6.2 1.00
Závěr
Tato studie skladování ukazuje, že degradace HOOC-Ch2(R)Cgl-Azé-Pab klesá se snižováním pH s, nebo bez pufrového systému.
• · « ·* ·· · · • · • * * • · ··· ···· f ···· •. · * • · · • ··· · • · ·· *
Příklad 8
Tento příklad uvádí výsledky stability HOOC-Ch2-(R)CglAze-Pab při 50 °C jako vodný roztok, při různých pH.
HQQC-Chg-(R)Cgl-Aze-Pab vodný roztok (12.0 mg/ml) pro různá pH
Složeni:
(i) HOOC-Ch2-(R)Cgl-Aze-Pab jako volná báze 12.0 mg Kyseliona chlorovodíková 1M pH q.s.
Voda do 1 ml
Stabilita
cas (týdny) pH teplota (°C) Hlavní degradace produktu (% obsah aktivní sloučeniny) )
0 2 50 0.57
4 0.42
7 0.44
9 2.41
2 2 ? z' Z 4 50 0.47 0.43
• 7 3.31
9 25.6
4 2 50 0.50
4 0.33
Ί 6.7 6
9 «ÍO O OO.t
·· · «··
2í
Závěr
Tato studie ukazuje, že také při zvýšené teplotě degradace HOOC-Ch2-(R)Cgl-Aze-Pab se snižuje při nižším pH.
Zhodnocení
Výše uvedené studie ukazují, že při pokojové teplotě , která je 25 °C se snižuje degradace aktivního inhibitoru trombinu HOOC -CH2-(R)-Cha-Pie-Nag a HOOCCh2-(R)Cgl-Aze-Pab, které jsou nezávisle jako volné báze, nebo jako volné soli, nezávisle na koncentraci aktivní sloučeniny, při nižším pH.
Dále tyto studie ukazují, že vodný roztok uvedených inhibitorů trombinu, mající pH v rozmezí od 1.0 do 2.5 jsou při skladování stabilnější při pokojové teplotě po delší dobu.
·· 9 ·· ···· • · · • · · • 99 · · • · • ·· ·
JUDr. Ivan KOREČEK 22
Advokátní a patentová kancelář 160 00 Praha 6. Na baště sv. Jiří 9 P.O. BOX 275, 160 41 Praha 6
Česká republika

Claims (15)

  1. Patentové nároky
    1. Vodný roztok pro infuzi stabilní při skladování mající pH v rozmezí od 1.0 do 2.5 a obsahuje aktivní inhibitor trombinu, který má vzorec hooc-ch2-y kde y je Cha-Pic-Nag nebo (R)Cgl-Aze-Pab ve formě soli, nebo volné báze.
  2. 2. Roztok podle nároku 1, kde inhibitorem trombinu je HOOC -CH2-(R)-Cha-Pic-Nag ve formě volné báze.
  3. 3. Roztok podle nároku 1, kde inhibitorem trombinu je HOOC-Ch2-(R)Cgl-Aze-Pab ve formě volné báze.
  4. 4. Roztok podle nároku 1, ve kterém je pH od 1.5 do
    2.0.
  5. 5. Roztok podle některého z předchozích nároků 1,2, nebo 4, kde koncentrace aktivního inhibitoru trobinu je od 0.001 do 200 mg/ml.
    • ·· ·· · · • . · • · · • · ··· ···· β · • ·· ·· ···· ·· · · « · ·
    9 · ··· φ · ··« ··
  6. 6. Roztok podle některého z předchozích nároků 1,3, nebo 4, kde koncentrace aktivního inhibitoru trobinu je od 0.001 do 300 mg/ml.
  7. 7. Roztok podle některého z předchozích nároků 1,2,4 nebo 5, který obsahuje aktivní sloučeninu, HOOC -CH2(R)-Cha-Pie-Nag , vodu a anorganickou minerální kyselinu.
  8. 8. Roztok podle některého z předchozích nároků 1,3,4 nebo 6, který obsahuje aktivní sloučeninu HOOC-Ch2(R)Cgl-Aze-Pab , vodu a anorganickou minerální kyselinu.
  9. 9 . Roztok podle některého z nároků 7 nebo 8 , kde anorganickou minerální kyselinou je kyselina chlorovodíková.
  10. 10. Roztok podle některého z nároků 1 až 9 ve kterém při skladování při pokojové teplotě alespoň po dobu dvou let, zůstane nejméně 95 % účinné látky.
  11. 11. Způsob přípravy skladovatelného koncentrovaného vodného roztoku pro infuzí podle některého z předcházejících nároků 1 až 10, který zahrnuje rozpuštění aktivního inhibitoru trombinu ve vodě, a upravení roztoku na pH na 1.0 až 2.5.
    • ·· ·· · • · ·· ·· • · «· ···· • · • · · • · ··· ··· ··· · • ·
  12. 12. Způsob podle nároku 11, kde pro úpravu pH je použita kyselina chlorovodíková.
  13. 13. Použití stabilního koncentrovaného vodného roztoku podle některého z nároků 1 až 10, pro inhibici trombinu.
  14. 14. Způsob léčení pacientů s potřebou inhibitoru trombinu, zahrnující intravenózní podávání pomocí infuze skladovatelného koncentrovaného vodného roztoku podle některého z nároků 1 až 10.
  15. 15. Způsob stabilizace aktivního inhibitoru trombinu, který má vzorec
    HOOC -CH2- Y kde Y je HOOC -CH2-(R)-Cha-Pie-Nag nebo HOOC-Ch2(R) Cgl-Aze-Pab, jeho sůl, nebo jeho volná báze, zahrnující rozpuštění uvedeného inhibitoru trombinu, ve vodě, a upravení obdrženého roztoku fyziologicky přilatelnou organickou, nebo anorganickou kyselinou pro získání pH od 1.0 do 2.5.
CZ19971294A 1994-11-08 1995-10-19 Concentrated aqueous solution for infusion being stable when stored and process for preparing thereof CZ287256B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9403831A SE504185C2 (sv) 1994-11-08 1994-11-08 Lagringsstabil vattenlösning för infusion av trombininhibitorer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ129497A3 true CZ129497A3 (cs) 1998-02-18
CZ287256B6 CZ287256B6 (en) 2000-10-11

Family

ID=20395892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19971294A CZ287256B6 (en) 1994-11-08 1995-10-19 Concentrated aqueous solution for infusion being stable when stored and process for preparing thereof

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5830865A (cs)
EP (1) EP0789585B1 (cs)
JP (1) JPH10508598A (cs)
KR (1) KR100416677B1 (cs)
CN (1) CN1090508C (cs)
AT (1) ATE205399T1 (cs)
AU (1) AU695719B2 (cs)
BR (1) BR9509634A (cs)
CA (1) CA2203396A1 (cs)
CZ (1) CZ287256B6 (cs)
DE (1) DE69522702T2 (cs)
DK (1) DK0789585T3 (cs)
EE (1) EE9700218A (cs)
ES (1) ES2163528T3 (cs)
FI (1) FI971949A0 (cs)
HU (1) HU217073B (cs)
IL (1) IL115879A (cs)
IS (1) IS4468A (cs)
MX (1) MX9703339A (cs)
MY (1) MY112593A (cs)
NO (1) NO322048B1 (cs)
NZ (1) NZ295492A (cs)
PL (1) PL320342A1 (cs)
PT (1) PT789585E (cs)
RU (1) RU2164803C2 (cs)
SE (1) SE504185C2 (cs)
SK (1) SK53597A3 (cs)
TR (1) TR199501391A2 (cs)
TW (1) TW407057B (cs)
WO (1) WO1996014084A1 (cs)
ZA (1) ZA959377B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6984627B1 (en) * 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
TWI238827B (en) * 1995-12-21 2005-09-01 Astrazeneca Ab Prodrugs of thrombin inhibitors
SE9802974D0 (sv) * 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab New crystalline forms
US6462021B1 (en) 2000-11-06 2002-10-08 Astrazeneca Ab Use of low molecular weight thrombin inhibitor
AU2003302238A1 (en) 2002-12-03 2004-06-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
US7345093B2 (en) * 2004-04-27 2008-03-18 Formatech, Inc. Methods of enhancing solubility of compounds
US20110070294A1 (en) * 2009-09-23 2011-03-24 Javeri Indu Methods for the Administration of Drugs Using Liposomes
CA2781527C (en) * 2009-09-23 2017-10-24 Indu Javeri Methods for the preparation of liposomes
US10143652B2 (en) 2009-09-23 2018-12-04 Curirx Inc. Methods for the preparation of liposomes
MX2021008557A (es) * 2021-01-13 2021-11-17 Grupo Ion Biotech S A P I De C V Sistema de suministro de ionoforos quimicos de membrana celular sintetica que comprende composiciones de ligandos hexa-acuaticos.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2096415C1 (ru) * 1991-09-30 1997-11-20 Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани Циклические пептиды или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция
SE9103612D0 (sv) * 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
US5466131A (en) * 1994-03-22 1995-11-14 Micropump Corporation Multiple-chamber gear pump with hydraulically connected chambers

Also Published As

Publication number Publication date
SE9403831D0 (sv) 1994-11-08
NO322048B1 (no) 2006-08-07
RU2164803C2 (ru) 2001-04-10
CN1162921A (zh) 1997-10-22
MX9703339A (es) 1997-07-31
DE69522702D1 (de) 2001-10-18
AU3884695A (en) 1996-05-31
NO972065D0 (no) 1997-05-05
PT789585E (pt) 2002-01-30
NZ295492A (en) 1998-06-26
TR199501391A2 (tr) 1996-06-21
KR100416677B1 (ko) 2004-06-16
TW407057B (en) 2000-10-01
FI971949A7 (fi) 1997-05-07
AU695719B2 (en) 1998-08-20
ZA959377B (en) 1996-05-08
EP0789585A1 (en) 1997-08-20
SK53597A3 (en) 1998-07-08
CN1090508C (zh) 2002-09-11
EE9700218A (et) 1998-02-16
FI971949L (fi) 1997-05-07
IS4468A (is) 1997-04-21
KR970706844A (ko) 1997-12-01
US5830865A (en) 1998-11-03
CA2203396A1 (en) 1996-05-17
EP0789585B1 (en) 2001-09-12
IL115879A0 (en) 1996-01-31
HU217073B (hu) 1999-11-29
NO972065L (no) 1997-05-05
WO1996014084A1 (en) 1996-05-17
IL115879A (en) 2001-08-08
HUT77560A (hu) 1998-06-29
CZ287256B6 (en) 2000-10-11
MY112593A (en) 2001-07-31
ES2163528T3 (es) 2002-02-01
JPH10508598A (ja) 1998-08-25
SE9403831L (sv) 1996-05-09
DE69522702T2 (de) 2002-07-11
ATE205399T1 (de) 2001-09-15
PL320342A1 (en) 1997-09-29
FI971949A0 (fi) 1997-05-07
BR9509634A (pt) 1998-01-06
SE504185C2 (sv) 1996-12-02
DK0789585T3 (da) 2001-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11083796B2 (en) Peroxide removal from drug delivery vehicle
EP2586459B1 (en) Vegf antagonist formulations
Allen et al. Cerebral arterial spasm: Part 4: In vitro effects of temperature, serotonin analogues, large nonphysiological concentrations of serotonin, and extracellular calcium and magnesium on serotonin-induced contractions of the canine basilar artery
CZ129497A3 (cs) Vodný roztok pro infuzi, stabilní při skladování, obsahující inhibitor trombinu
EP3156071A1 (en) Stable aqueous adalimumab preparation
AU2008343052A1 (en) Stabilized formulations of peptides and proteins
HU200101B (en) Process for producing stabilized pharmaceutical compositions containing human tissue plasminogene activator
JP2003505419A (ja) ケトチフェンを含む眼用組成物
CA2021146A1 (en) Composition comprising an anticoagulant
EP0298192B1 (en) Stable, injectable solutions of vincristine salts
EP0612530A2 (en) Pharmaceutical preparations containing tumor cytotoxic factor
EP3178927B1 (en) Protein-stabilizing agent and protein-stabilizing method
EP1039905B1 (en) Pharmaceutical formulation comprising glycine as a stabilizer
BG63621B1 (bg) Стабилизирани фармацевтични състави на база хинупристин и далфопристин и тяхното получаване
US6187818B1 (en) Prostaglandins formulation and process
US20020177611A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising glycine as a stabilizer
SA96170527B1 (ar) تركيبات لتثبيط inhibiting platelet aggregation تجمع الصفائح الدموية
NZ231094A (en) Pharmaceutical composition containing 1-diphenylmethyl-4-((2-(4-methylphenyl)-5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methyl)-piperazine
KR102427941B1 (ko) 이부프로펜 및 아르기닌을 함유하는 안정성이 개선된 주사용 제제
JPH1149698A (ja) 安定性を向上させたラクトフェリンの水性製剤
RU2732407C1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая палоносетрон в качестве активного ингредиента
KR20250070034A (ko) 오렐라닌 제제
EP0880968A1 (en) Pharmaceutical compositions of peptides having low solubility in physiological medium
HK1183446B (en) Stable pharmaceutical composition containing factor viii
JPWO1999045953A1 (ja) ヘパリンコファクターｉｉ含有組成物およびその安定化方法

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20011019