CZ129694A3 - Novel peptide derivatives - Google Patents
Novel peptide derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CZ129694A3 CZ129694A3 CZ941296A CZ129694A CZ129694A3 CZ 129694 A3 CZ129694 A3 CZ 129694A3 CZ 941296 A CZ941296 A CZ 941296A CZ 129694 A CZ129694 A CZ 129694A CZ 129694 A3 CZ129694 A3 CZ 129694A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cha
- pro
- nag
- hooc
- agm
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 304
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims abstract description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 254
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 164
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 152
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 111
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 81
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 70
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 26
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 26
- -1 (1 H) -tetrazolyl Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 14
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 14
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 14
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 claims description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 claims description 8
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 claims description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 6
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 4
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 claims description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 claims 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 claims 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 10
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 6
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 118
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 86
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 84
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 81
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 70
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 59
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 46
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 46
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 44
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 41
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 24
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 23
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 23
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 23
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 23
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 22
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 11
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 6
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 5
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 5
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical group 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GCTPMLUUWLLESL-UHFFFAOYSA-N benzyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GCTPMLUUWLLESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 2
- AGYXIUAGBLMBGV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyrazole-1-carboximidamide;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.CC=1C=C(C)N(C(N)=N)N=1 AGYXIUAGBLMBGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKGCQHPTDFZCSJ-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethylsulfonyl)propoxymethylbenzene Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)CCCOCC1=CC=CC=C1 BKGCQHPTDFZCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFJJGHGXHXXDFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromooxolan-2-one Chemical compound BrC1CCOC1=O LFJJGHGXHXXDFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- NTNCPJNFWSCLEB-UHFFFAOYSA-N benzyl [carbamoyl(methyl)amino] carbonate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)ON(C(O)=N)C NTNCPJNFWSCLEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMTVQBUFNYQFTF-UHFFFAOYSA-L bis(phenylsulfanyl)stannane Chemical compound S([SnH2]Sc1ccccc1)c1ccccc1 HMTVQBUFNYQFTF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DTGOUWNVHDROOR-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(dicyclohexylamino)propanoic acid Chemical compound C1CCCCC1N([C@@H](C)C(O)=O)C1CCCCC1 DTGOUWNVHDROOR-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- FAXPKABRZLISKX-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@](C)(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FAXPKABRZLISKX-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- FYCRNRZIEVLZDO-BYPYZUCNSA-N (2s)-morpholin-4-ium-2-carboxylate Chemical group OC(=O)[C@@H]1CNCCO1 FYCRNRZIEVLZDO-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N (S)-azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFXHOAVPBLZSOV-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(trifluoromethylsulfonylmethyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CS(=O)(=O)C(F)(F)F GFXHOAVPBLZSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWDWROXBPTWEJO-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxypropan-1-ol Chemical compound CCC(O)OCC1=CC=CC=C1 JWDWROXBPTWEJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDQZVYBHNNRZPP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminobutyl)guanidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCCCN=C(N)N KDQZVYBHNNRZPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KETPHVGICLLJJT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminobutyl)guanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCCN=C(N)N KETPHVGICLLJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUZKCNWZBXLAJX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethanol Chemical compound OCCOCC1=CC=CC=C1 CUZKCNWZBXLAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPUKAMCMVKEZJR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC(C)(N=N1)C(N)=O XPUKAMCMVKEZJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTAYFGHRDOMJGC-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutyl(diaminomethylidene)azanium;hydrogen sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.NCCCCN=C(N)N PTAYFGHRDOMJGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-N Agmatine Natural products NCCCCNC(N)=N QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N Benzyl glycinate Chemical compound NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMNLCJYYYWCBBL-UHFFFAOYSA-N CCC(C)N=C=N Chemical compound CCC(C)N=C=N CMNLCJYYYWCBBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021910 Cerebral Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IDGQXGPQOGUGIX-VIFPVBQESA-N O-BENZYL-l-SERINE Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COCC1=CC=CC=C1 IDGQXGPQOGUGIX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- GLUYKHMBGKQBHE-JYJNAYRXSA-N Phe-Val-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 GLUYKHMBGKQBHE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- IBIDRSSEHFLGSD-YUMQZZPRSA-N Val-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IBIDRSSEHFLGSD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-P agmatinium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCCC[NH3+] QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012435 analytical chromatography Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVSPDZRUMJCHCB-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(2-bromoacetyl)oxyacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RVSPDZRUMJCHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical group OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940105784 coagulation factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- CPZVJYPXOWWFSW-QXMHVHEDSA-N dibenzyl (z)-but-2-enedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)\C=C/C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CPZVJYPXOWWFSW-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- LDCRTTXIJACKKU-ARJAWSKDSA-N dimethyl maleate Chemical compound COC(=O)\C=C/C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- ARMVCJBCFMWHCA-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-bromobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)Br ARMVCJBCFMWHCA-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- RMAHPRNLQIRHIJ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidate Chemical compound COC(N)=N RMAHPRNLQIRHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDFRYRPNRLLJHT-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidate;sulfuric acid Chemical compound COC(N)=N.OS(O)(=O)=O MDFRYRPNRLLJHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940021317 other blood product in atc Drugs 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UEWYUCGVQMZMGY-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OC1=CC=CC=C1 UEWYUCGVQMZMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009024 positive feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- GSIBTIUXYYFCPU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 GSIBTIUXYYFCPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N valinyl-arginine Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových kompetitivních inhibitorů trombinu, způsobu jejich syntézy, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny jako účinné látky a použití těchto sloučenin jako antikoagulantů pro profylaxi a ošetřování tromboembolických onemocnění, jako je trombóza žil, plicní embolie, arteriální trombóza, zvláště infarkt myokardu a mozková trombóza, obecné hyperkoagulovatelné stavy a místní hyperkoagulovatelné stavy, například po angioplastických operacích a také koronárních operacích přemostěním.
Tento vynález se rovněž týká nového použití sloučenin jako výchozích látek pro syntézu inhibitoru serinproteázy. Vynález se dále týká nového strukturního fragmentu v inhibitoru serinproteázy.
Dosavadní stav technikv
Koagulace krve je klíčovým procesem, který zahrnuje jak hemostázu (to znamená prevenci ztráty krve z poškozené cévy), tak trombózu (to znamená patologické uzavření krevní cévy sraženinou krve). Koagulace je výsledkem komplexní řady enzymatických reakcí, kde jedním z konečných stupňů je konverze.proenzymu protrombinu na aktivní enzym trombin.
Thrombin hraje středovou úlohu při koagulaci. Tato látka aktivuje krevní destičky, převádí fibrinogen na monomerní fibrin, který spontánně polymeruje na vlákna, a aktivuje koagulační faktor XIII, který naopak zesítuje polymer na nerozpustriý fibrin. Trombin dále aktivuje faktor V a faktor VIII v reakci s pozitivní zpětnou vazbou. Proto se očekává, že inhibitory trombinu budou účinnými antikoagulanty inhibici krevních destiček, tvorbou fibrinu a stabilizací fibrinu. Na základě inhibice mechanizmu pozitivní zpětné vazby se u této látky očekává, že vyvolá inhibici na počátku v řetězci v případě, který vede ke koagulaci a trombóze.
Je znám tento dosavadní stav techniky.
Inhibitory trombinu založené na sekvenci aminokyseliny v okolí štěpícího místa pro fibrinogenový Aa řetězec poprvé popsal Blombáck a kol. v J. Clin. Lab. Invest. 24 , dopl.
107, 59 /1969/, který zaznačil, že sekvence Phe-Val-Arg (P9-p2-Pl' která je zde označována jako P3~P2~P1 se^vence) má být nejlepším inhibitorem.
V US patentu č. 4 346 078 (Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R T, datum priority ze dne 7. října 1980) a S. Bajusz a kol. v publikaci Peptides, str. 643 až 347, Walter de Gruyter & Co. /Berlín 1983/ popisují trombinový inhibitor H-DPhe-Pro-Agm, dipeptidylový derivát s aminoalkylguaninem v poloze P^.
S. Bajusz a kol. v J. Med. Chem. 33., 1729-1735 /1990/ a Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R T v EP-A2-0 185 390 (datum priority 21. prosince 1984) také uvádějí, že při náhradě agmatinu argíninaldehyden se dostane trombinový inhibitor, který má mnohem vyšší účinek.
Předpokládá se, že příčinou zvýšeného účinku tohoto trombinového inhibitoru je možnost, že v důsledku interakce aldehydové funkce se Ser-OH v aktivním místě enzymu se vytváří hemiacetal. Není možné mít stejný typ interakce v dipeptidovém derivátu H-DPhe-Pro-Agm, protože neobsahuje derivát aminokyseliny s karbonylovou skupinou v poloze .
Z jiných prací týkajících se oblasti trombinového inhibitoru, jsou serinproteinázové inhibitory, které jsou založeny na elektrofilních ketonech místo na aldehydech v poloze P^, zahrnuty dále uvedených publikacích:
Ε. N. Shaw a kol. (Research Corporation), US patent č 4 318 904 (datum priority 25. dubna 1980), popisující peptid chlormethylketony, například H-DPhe-Pro-Arg-CH2Cl.
M. Szelke a D. M. Jones v EP-A1-0 118 280 (datum priority 4. března 1983), popisující sloučeniny odvozené od P2 - P2' pentapeptidové sekvence fibrinogenového Aa řetězce, ve kterém lehce štěpitelná P2 - P1' peptidová vazba je nahrazena zbytkem -CO-CH2~, který tvoři keto isoster k odpovídajícím peptidům.
M. Kolb a kol. (Merrell-Dow), EP-A2-0 195 212 (datum priority 4. února 1985), popisující peptidyl-a-ketoestery a peptidyl-a-ketoamidy.
B. Imperiali a R. H. Ábeles, Biochemistry 2_5, 3760 /1986/, popisující peptidylfluoralkylketony.
D. Schirlin a kol. (Merrell-Dow) EP-A1-0 362 002 (datum priority 1. září 1988), popisující fluoralkylamidketony.
P. Bey a kol. (Merrell-Dow), EP-A2-0 364 344 (datum priority 1. září 1988), popisující α,β,S-triketosloučeňiny.
Ueda a kol., Biochem. J. 265, 539 /1990/, popisující peptidylfluoralkylketony.
Inhibitory trombinu založené na C-terminálních derivátech kyseliny orthoborité, odvozených od argininových a isothiouroniových analogů, popisuje A. D. Kettner a kol.
(Du Pont), EP A2-0 293 881 (data priority 5. června 1987 a 6. dubna 1988 ) .
Předmět tohoto vynálezu se týká nových a účinných trombinových inhibitorů s kompetitivním inhibitorovým účinkem proti svým enzymům, to znamená, že jsou příčinou reversibilní inhibice. Dalším znakem je dosažení inhibitorů, které jsou orálně biologicky dostupné a selektivní při inhibici » trombinu, v čemž předčí jiné serinproteázy. Stabilita, trvání účinku a nízká toxicita v terapeutických dávkách jsou ještě dalšími znaky tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu
Sloučeniny
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se vztahují k peptidové sekvenci lidského fibrinogenového Aa řetězce, representující modifikovaná místa Pg, P2 a Ρχ P9
H-Ala-Asp-Ser-Gly-Glu-Gly-Asp-Phe-Leu-Ala-Glu-Gly-Gly-GlyP2 P1 Ψ Pl' P2' P3'
Val-Arg - Gly-Pro-Arg-ValPři.tomto vynálezu bylo nalezeno, že sloučeniny dále 1 uvedeného obecného vzorce I, bud' jako takové nebo ve formě fyziologicky přijatelných solí, včetně stereomerů, jsou silnými inhibitory trombinu.
Sloučeniny podle vynálezu mají obecný vzorec I
ve kterém
A představuje methylenovou skupinu nebo
A znamená ethylenovou skupinu a výsledný pětičlenný kruh může nebo nemusí obsahovat jeden nebo dva atomy fluoru, hydroxyskupinu nebo oxoskupinu v poloze 4, nebo může nebo nemusí být nasycen, nebo
A představuje skupinu vzorce -CH^-O-, -CH2~S- nebo
-CH2-SO- s funkcionalitou heteroatomú v poloze 4, nebo
A představuje n-propylenovou skupinu a výsledný šestičlenný kruh může nebo nemusí obsahovat jeden atom fluoru, hydroxyskupinu nebo oxoskupinu v poloze 5, dva atomy fluoru v jedné z poloh 4 nebo 5 nebo je nenasycen v poloze 4 a 5 nebo nese v poloze 4 alkylovu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
A představuje skupinu vzorce -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2nebo —CH2—S0—CH2-,
R1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce R1:LOOC-alkyl, kde alkyl jako alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku a intramolekulárně vázanou ke karbonylové skupině v R^, nebo
R1 představuje skupinu R12OOC-1,4-fenyl-CH2“, kde R12 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
R2· představuje skupinu vzorce R12-NH-CO-aIkyl-, kde alkyl jako alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a je popřípadě substituována v poloze a ke karbonylové skupině alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a kde R12 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo znamená skupinu vzorce -CH2COOR12, kde R·1·2 má význam uvedený výše, nebo
R4 představuje skupinu vzorce R-^OOC-C^-OOC-alkyl-, kde alkyl jako alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a je popřípadě substituována v poloze a ke karbonylové skupině alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a kde R12 má význam uvedený výše, nebo
R1 znamená skupinu vzorce CHySC^-, nebo
R2· představuje skupinu vzorce R12OCOCO-, kde R12 má význam uvedený výše, riebo
R1 představuje skupinu.vzorce -CH2PO(OR14)2, -CH2SO2H nebo -CH2~/5(IH)-tetrazolyl/, kde R14 znamená jednotlivě za všech okolnosti atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce R21OOC-alkyl~, kde alkyl jako alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a je popřípadě substituována v poloze a ke karbonylové skupině, a substituentem v poloze a je skupina vzorce R22-(CH2)p-, kde p představuje číslo 0 až 2 a R22 znamená methyl, fenyl, hydroxyskupinu nebo skupinu j vzorce COOR21 a kde R21 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, m znamená číslo 0, 1 nebo 2,
R3 představuje cyklohexylovou skupinu a
R4 znamená atom vodíku, nebo m znamená číslo 1,
R3 představuje cyklohexylovou nebo fenylovou skupinu a
R4 tvoří ethylenový můstek dohromady s R1, nebo m znamená číslo 1 a
R3 a R4 představují vždy cyklohexylovou nebo fenylovou skupinu,
R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ' ’ Ji n znamená celé číslo od 2 do 6 a
B představuje skupinu vzorce ~N(R6)-C(NH)-NH2, kde R6 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo
Λ
B znamená skupinu vzorce -S-C(NH)-NH2 nebo -C(NH)-NH2· j
Alkylová skupina může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, pokud není uvedeno jinak. Alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku jsou methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl a terč.-butyl. Pokud se uvádí nenasycení, je tím míněna dvojná vazba uhlík-uhlík.
Zkratky, používané v některých případech k označení sloučenin, jsou shrnuty na konci tohoto popisu.
Podle výhodného provedeni se tento vynález týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 představuje R-^OOC-alkyl-, kde alkyl jako alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a R11 představuje atom vodíku. Z těchto sloučenin jsou výhodné sloučeniny, kde A představuje ethylen a R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště pak ty sloučeniny, kde R5 představuje atom vodíku.
Ze sloučenin obecného vzorce I představují jinou výhodou podskupinu sloučeniny, kde R3 představuje cyklohexylovou skupinu a m znamená číslo 1 nebo 2, zvláště pak m znamená číslo 1 a R4 představuje atom vodíku.
Jinou výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny, kde A představuje n-propylen a výsledný šestičlenný kruh může nebo nemusí mít v poloze 4 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R5 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště ty sloučeniny, kde R'J představuje atom vodíku.
Podle jiného výhodného provedení n znamená číslo 3.
Sloučeniny obecného vzorce I, které mají S-konfiguraci na α-aminokyselině v poloze P2, jsou výhodné. Z nich jsou obzvláště výhodné sloučeniny, které také mají R-konfiguraci na α-aminokyselině v poloze P3.
Výhodné sloučeniny’ podle tohoto vynálezu jsou:
y
Příklad č. Sloučenina
21
H-(R)Cha-Pro-Agm
Me-(R) Cha-Pro-Agm
HO-(CH2)3~(R)Cha-Pro-Agm
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Agm iPrOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Agm
HOOC-CH2(Me)-(R)Cha-Pro-Agm
HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Agm
HOOC-(R nebo S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Agm/a HOOC-(R nebo S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Agm/b HOOC-(R nebo S)CH(nPr)-(R)Cha-Pro-Agm/a HOOC-(R nebo S)CH(nPr)-(R)Cha-Pro-Agm/b HOOC-(R nebo S)CH(Ph)-(R)Cha-Pro-Agm/b HOOC-(R,S)CH(CH2CH2Ph)-(R)Cha-Pro-Agm HOOC-(R nebo S)CH(CH2CH2Ph)-(R)Cha-Pro-Agm/a HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Agm
EtOOC-CO-(R)Cha-Pro-Agm (R,S)Bia-(R)Cha-Pro-Agm
HOOC-(R nebo S)CH(CH2CH2Ph)-(R)Cha-Pro-Agm/b
H-(R)Cha-Pro-Nag nBu-(R)Cha-Pro-Nag
HO-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Nag
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag
EtOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag iPrOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag tBuOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag
HOOC-CH2-OOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag
H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Nag
HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Nag (HOOC-CH2)2-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-CH2-(Me)-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-CH2-(nBu)-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Nag HOOC—(R nebo S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Nag/a .47
6
HOOC-(R nebo S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Nag/b EtOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-(R nebo S)CH(nPr)-(R)Cha-Pro-Nag/a HOOC-(R)CH(CH2-OH)-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-(R,S)CH(Ph)-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-(S)CH(CH2CH2Ph)-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-(R)CH(CH2CH2Ph)-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Nag EtOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Nag EtOOC-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-CO-(R)Cha-Pro-Nag
MeOOC-CO-(R)Cha-Pro-Nag (R,S)Bia-(R)Cha-Pro-Nag
HOOC-(R,S)CH(CH2COOH)-(R)Cha-Pro-Nag MeOOC-(R,S)CH(CH2COOMe)-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-Ph-4-CH2-(R)Cha-Pro-Nag (HO)2P(O)-CH2-(R)Cha-Pro-Nag
EtO(HO)P(O)-CH2~(R)Cha-Pro-Nag (EtO)2P(O)-CH2-(R)Cha-Pro-Nag
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Mag
H-(R,S)Pro(3-Ph) - Pro-Agm
H-(R,S)Pro(3-(trans)Ch)-Pro-Agm HOOC-CH2-(R,s)Pro(3-(trans)Ph)-Pro-Agm HOOC-CH2-(R,S)Pro(3-(trans)Ph)-Pro-Nag HOOC-CH2-(R.)Cha-Pic-Agm
HOOC-CH2-(Me)-(R)Cha-(R,S)Pic-Agm HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Píc-Agm HOOC-(R nebo S)CH(Me)-(R)Cha-Pic-Agm/a HOOC-(R nebo S)CH(Me)-(R)Cha-Pic-Agm/b HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Agm H-(R)Cha-Pic-Nag
Me-(R)Cha-(R,S)Pic-Nag
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag ·
MeOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag
7;
| 69 | 1PrOOC-CH- |
| 70 | hooc-ch2(i |
| 71 | HOOC-(R,S |
| 72 | HOOC- (R n< |
| 73 | HOOC-(R n< |
| 74 | hooc-ch2-< |
| 75 | hooc-ch2- |
| 76 | hooc-ch2- |
| 77 | H-(R)Cha-. |
| 78 | hooc-ch2- |
| 79 | H- (R)Cha-: |
| 80 | hooc-ch2- |
| 81 | hooc-ch2- |
| 82 | hooc-ch2- |
| 83 | hooc-ch2- |
| 84 | hooc-ch2- |
| 85 | H-(R)Hoc- |
| 86 | hooc-ch2- |
| 87 | hooc-ch2- |
| 88 | hooc-ch2- |
| 89 | hooc-ch2- |
| 90 | hooc-ch2- |
| 91 | H-(R)Cha- |
| 92 | hooc-ch2- |
| 93 | hooc-ch2- |
Z těchto sloučenin jsou zvláště výhodné sloučeniny, které nesou označení jako příklad č. 4, 6, 9, 22, 30, 34, 59, 63, 67, 73, 80 a 82. Z nich jsou nejvýhodnější tyto sloučeniny:
HOOC-CH2-(Me)-(R)Cha-Pro-Nag
HOOC-(R nebo S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Nag/b
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag
Ve výše uvedených tabulkách sloučenin se písmena /a, /b, /ca /d vztahuji k v podstatě čistému stereomeru na atomu uhlíku, který je označen jako R nebo S. Streomer může být identifikován pro každou sloučeninu v souvislosti s experimentální částí zde uvedenou. R,S se vztahuje ke směsi stereomeru.
Další ztělesněni tohoto vynálezu se týká nového použiti sloučeniny vzorce
jako výchozí sloučeniny pro syntézu serinproteázového inhibitoru a zvláště pro syntézu trombinového inhibitoru.
Tato sloučenina se může používat jako taková nebo s guanidinoskupinou, bud' jednou chráněna na δ-dusíku nebo dvakrát chráněna na δ-dusicích nebo τ, δ-dusících, výhodně chránící skupinou, jako je benzyloxykarbonylová skupina. Chránění noragmatinových derivátů se provádí způsoby známými v oboru guanidinových sloučenin. Tato sloučenina je pojmenována noragmatin nebo zkráceně Nag. Sloučenina byla již dříve' uvedena, mimo jiné jako urychlovač odbarvování vlasů v GB patentu č. 1 599 324 (Henkel, datum priority 5. února 1977). Strukturní fragment vzorce
vsak dříve nebyl popsán jako strukturní prvek farmaceuticky účinné sloučeniny. Jako takový strukturní prvek působí noragmatinový fragment v serinproteázovém inhibitoru
a zvláště působí jako hodnotný trombinový inhibitor.
Lékařské a farmaceutické použití
Podle dalšího ztělesnění se tento vynález týká ošetřování lidského nebo zvířecího organizmu při stavech, které vyžadují inhibici trombinu. Předpokládá se, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vhodné zvláště u živočichů včetně člověka pro ošetřování nebo profylaxi trombózy a hyperkoagulovatelnosti v krvi a tkáních. Dále se očekává, že tyto sloučeniny mají být použitelné v situacích, kdy se projevuje nežádoucí přebytek trombinu bez znaků hyperkoagulovatelnosti. Chrobné stavy, u kterých sloučeniny nacházejí potenciální použitelnost pro ošetřování a/nebo profylaxi, zahrnují trombózu žil, plicní embolii, arteriální trombózu, jako při infarktu myokardu, nestabilní angínu, mrtvici na základě trombózy a periferní arteriální trombózu. Dále se očekává použiti v profylaxi arterosklerotických onemocnění, jako jsou koronární arteriální choroby, cerebrální arteriální choroby a periferní arteriální choroby. Dále se u sloučenin očekává, že jsou použitelné dohromady s trombolytiky při trombotických chorobách, zvláště infarktu myokadru. Kromě toho se u sloučenin předpokládá, že jsou použitelné při profylaxi pro reokluzi po trombolýze, perkutánní translumínální angioplastice (PTCA) a koronárních operačních přemostěních. Dále se u sloučenin očekává jejich použitelnost při prevenci retrombozy po drobných chirurgických zákrocích. Ještě dále se předpokládá, že sloučeniny jsou vhodné při antikoagulačním ošetřování v souvislosti s umělými náhradami orgánů a srdečních chlopní. U sloučenin se dále očekává, že jsou použitelné při antikoagulačním ošetřování při hemodialýze a při roztroušené intravaskulární koagulaci.
Další očekávané použití je při proplachování cévek a mechanických zařízeni používaných-u pacientů in vivo, a jako antikoagulační prostředek pro ochranu krve, plasmy a jiných krevních produktů in vitro.
Farmaceutické prostředky
Sloučeniny obecného vzorce I se obvykle podávají orální, rektální, dermální, nasální nebo parenterální cestou ve formé farmaceutických prostředků, které obsahují účinnou látku bud' jako volnou bázi nebo jako farmaceuticky přijatelnou netoxickou adiční sůl s kyselinou, například· hydrochlorid, hydrobromid, laktát, acetát, citrát, p-toluensulfonát, trifluoracetát a podobně, ve farmaceuticky přijatelné dávkové formě.
Dávková forma může tvořit tuhý, polotuhý nebo kapalný prostředek, který se připravuje o sobě známým způsobem. Obvykle účinná látka bude tvořit od 0,1 až do 99% hmotnostních prostředku, zejména od 0,1 do 50 % hmotnostních pro prostředky určené k parenterálnímu podání a od 0,2 do 75 % hmotnostních pro prostředky vhodné k orálnímu podání.
Vhodná denní dávka sloučenin podle tohoto vynálezu pro terapeutické ošetřování lidí je okolo 0,001 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti při perorálním podávání a od 0,001 do 50 mg/kg tělesné hmostnosti při parenterálnim podávání.
Způsob výroby
Dalším znakem tohoto vynálezu je způsob výroby sloučenin. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrobit kopulací N-koncově chráněné aminokyseliny nebo dipeptidu nebo předem vyrobeného N-koncově alkylovaného chráněného dipeptidu na sloučeninu obecného vzorce
H2N-(cH2)n-x- χοve kterém ή má význam uvedený pod obecným vzorcem I a
X představuje nechráněnou nebo chráněnou guanidinoskupinu, chráněnou aminoskupinu nebo skupinu, kterou je možné přeměnit na aminoskupinu, přičemž aminoskupina se následně převede na guanidinoskupinu.
Kopulace se proto provádí jedním z dále uvedených způsobů.
Způsob I
Kopulace N-koncově chráněného dipeptidu, vyrobeného standardní peptidovou kopulací, s bud' chráněným nebo nechráněným guanidinem nebo alkylaminem s přímým řetězcem se provádí při chránění neboli maskování aminoskupiny na konci alkylového řetězce, za použití standardní peptidové kopulace, znázorněné vzorci
R5
6*
0‘
OH
H2N-(CH2)„-X
v kterýchžto vzorcích
R3 , R4 , R5, n, m a A mají významy uvedené pod obecným vzorcem I,
R6 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
W1 znamená skupinu chránící aminoskupinu, jako je terč.-butoxykarbonyl a benzyloxykarbonyl a
X znamená skupinu vzorce -NH-C(NH)NH2, -NH-C(NH)NH-W2 ,
-N(W2)-C(NH)NH-W2, -NH-C(NW2)NH-W2 nebo -NH-W2, kde W2 znamená skupinu chránící aminoskupinu, jako je terč.-butoxykarbonyl a benzyloxykarbonyl, nebo
X znamená maskovanou aminoskupinu, jako je azidový zbytek, za vzniku chráněného peptidu. Konečné sloučeniny se mohou vyrobit libovolným z dále uvedených způsobů, v závislosti na povaze použité skupiny X-. Odstranění chránící skupiny nebo chránících skupin ( kde X znamená skupinu vzorce
-NH-C(NH)NH2, -N(W2)-C(NH)NH-W2, -NH-C(NW2)NH-W2 nebo
-NH-C(NH)NH-W2 ) , nebo selektivní odstranění skupiny W1 (například pokud X znamená skupinu vzorce -NH-C(NH)NH-W2 , -N(W2)-C(NH)NH-W2, -NH-C(NW2)NH-W2, přičemž W2 v tomto
X / případě musí být umístěn orthogonálné k W^) s následující alkylací N-koncového atomu dusíku a odstraněním nebo selektivním odstraněním neboli odmaskováním koncové alkylaminové funkce (X znamená NH-W2, kde W2 v tomto případě musi být umístěn orthogonálné k nebo X znamená maskovanou aminoskupinu, jako je azidový zbytek) s následující guanidizační reakcí, se provádí za použití standardních způsobů, z volného aminu a odstraněním skupiny .
Způsob II
Kopulace N-koncově chráněné aminokyseliny, vyrobené standardními způsoby, s bud' chráněným nebo nechráněným aminoguanidinem nebo alkylaminem s přímým řetězcem se provádí při chránění neboli maskování aminoskupiny na konci alkylového řetězce, za použití standardní peptidové kopulace, znázorněné vzorci
R5
H2N-(CH2)n-X
- 1« R5
v kterýchžto vzorcích
C . .
, A, R a X mají významy uvedené výše, s následujícím odstraněním skupiny a kopulací s N-koncovou aminokyselinou, v chráněné formě, co vede k chráněnému peptidů popsanému v způsobu I nebo III, v závislosti na volbě substitučního vzoru na atomu dusíku N-koncové aminokyseliny použité ke kopulaci. Syntéza potom pokračuje podle způsobu I nebo způsobu III za vzniku konečných peptidů.
Způsob III
Kopulace předem vyrobeného N-koncově alkylovaného nebo chráněného dipeptidu, vyrobeného standardní peptidovou kopulací, s bud' chráněným nebo nechráněným aminoguanidinem nebo alkylaminem s přímým řetězcem se provádí při chránění neboli maskování aminoskupiny na konci alkylového řetězce, za použití standardní peptidové kopulace, znázorněné vzorci
R3<
W3
R2
R5
H2N-(CH2)n-X
NH-(CH2)n-X v kterýchžto vzorcích
R2, R3 , R4 , , n, m, A a X mají významy uvedené výše, s podmínkou, že R2 má jiný význam než atom vodíku, a znamená acylovou chránící skupinu, jako je trifluoracylová skupina.
Konečné sloučeniny se mohou vyrobit libovolným z dále uvedených způsobů, v závislosti na povaze použité skupiny Xa to odstraněním chránících skupin (kde X- znamená skupinu vzorce -NH-C(NH)NH2, -NH-C(NH)NH-W2 , -N(W2)-C(NH)NH-W2,
-NH-C(NW2)NH-W2 nebo -NH-W2) nebo selektivním odstraněním chráničích skupin neboli odmaskováním koncové alkylaminové funkce (X znamená skupinu vzorce -NH-W2, kde W2 v tomto případě musí být umístěn orthogonálně k nebo X znamená maskovanou aminoskupinu, jako je azidový zbytek) s následujícím guanidizačnim odstraněním skupiny W·, .
- 20 Dále je uveden detajní popis tohoto vynálezu.
Následující popis je ilustrací různých aspektů tohoto vynálezu.
Experimentální část
Syntéza sloučenin podle tohoto vynálezu je ilustrována se schématech I až VI připojených k tomuto patentu.
Všeobecné experimentální postupy
Měření -^H NMR spektra a 13C NMR spektra se provádí na spektrometrech BRUKER AC-P 300 a BRUKER AM 500, přičemž spektrometr BRUKER AC-P 300 se provozuje při -^H frekvenci 500,14 MHz a frekvenci 125,76 MHz a spektrometr BRUKER AM
500 se provozuje pn H frekvenci 300,13 MHz a C frekvenci 75,46 MHz.
Vzorky o hmotnosti 10 až 50 mg se rozpustí v 0,6 ml některého z těchto rozpouštědel: CDCl^ (isotopická čistota vyšší než 99,8 %, Dr. Glaser AG., Basilej, Švýcarsko), CD^OD (isotopická čistota vyšší než 99,95 %, Dr. Glaser AG. , Basilej, Švýcarsko) nebo D2O (isotopická čistota vyšší než 99,98 %, Dr. Glaser AG., Basilej, Švýcarsko).
Hodnoty a 13C chemických posunů v CDCl3 a CD^OD jsou ve vztahu k tetramethylsilanu jako vnějšímu standardu.
1H chemické posuny v D20 jsou ve vztahu k sodné soli kyseliny . Ί Ί
3-(trimethylsilyl)-d4~propanové a C chemické posuny v D20 jsou vztaženy vzhledem k 1,4-dioxanu (67,3 ppm), přičemž obě tyto látky jsou vnějšími standardy. Kalibrování s vnějšími standardy může být v některých případech příčinou odlišných malých posunů v porovnání s vnitřním standardem, avšak rozdíly v ^H chemických posunech jsou menší než 0,02 ppm
C chemických posunech menší než 0,1 ppm.
'H NMR spektrum peptidových sekvencí obsahujících prolinový zbytek často vykazuje dva soubory resonancí. To odpovídá existenci přispívajících konformerů s ohledem na rotaci okolo amidové vazby, kde prolin je N-částí dusíkové vazby. Konformery se označují jako cis a trans. Ve sloučeninách podle tohoto vynálezu se sekvence (R)Cha-Proa (R)Cha-Pic- často vyskytují nad rovnovážným stavem cis-trans s jedním konformerem jako predominantním (více než 90 %). V těchto případech se uvádějí pouze chemické posuny majoritního rotameru.
Chromatografie na tenké vrstvě se provádí na povlečených skleněných nebo hlíkových deskách, komerčně dostupných u firmy Merck jako Silicagel 60F254. Vizualizace se dosahuje kombinaci působení ultrafialového světla, poté potříkáním roztokem činidla, které bylo vyrobeno smícháním 372 ml 95% ethanolu, 13,8 ml koncentrované kyseliny sirové,
4,2 ml koncentrované kyseliny octové a 10,2 ml p-methoxybenzaldehydu nebo kyseliny fosfomolybdenové (5 až 10 % hmotnostních v 95% ethanolu) a poté zahřátím.
Velmi rychlá chromatografie se provádí, na silikagelu (Silicagel 60 Merck, o velikosti částic 40 až. 63 mm) za přetlaku dusíku.
Vysoko účinná kapalinová chromatografie s reversní fází (někdy též označovaná jako RPLC) se provádí na zařízení Waters M-590 vybaveném třemi kolonami naplněnými reversní fází 10Q, C8 (Eka-Nobel), které mají rozdílné rozměry pro analytickou chromatografií (4,6 x 250 mm), semipreparativní chromatografií (2,54 cm x 250 mm) a preparativní chromatografií (5,08 cm x 500 mm) při vlnové délce 226 nm.
Sušeni vymrazováním neboli lyofiliozace se provádí na zařízení Leybold-Heraeus, model Lyovac GT 2.
Příklady provedeni vynálezu
Způsob ochrany sloučenin
Způsob výroby Boc-(R)Cha-OH
K roztoku 21,55 g (125,8 mmol) H-(R)Cha-OH ve 130 ml 1-molárního roztoku hydroxidu sodného a 65 ml tetrahydrofura nu se přidá 30 g (137,5 mmol) (Boc)20 a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4,5 hodiny. Tetrahydrofuran se odpaří a přidá se dalších 150 ml vody. Alkalická vodná fáze se dvakrát promyje ethylacetátem, poté okyselí 2-molárním roztokem hydrogenuhličitanu draselného a třikrát extrahuje vždy 150 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí vodou, roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se dostane 30,9 g sloučeniny pojmenované v nadpise ve formě bílé tuhé látky. Výtěžek činí 90,5 % teorie.
Způsob výroby Z-(R)Cha-OH
Postupuje se stejným způsobem jako popisují M. Bodanszky a A. Bodariszky v The Practice of Peptide Synthesis, 12, Springer-Verlag /1984/, přičemž se vychází z H-(R)Cha-OH.
Způsob výroby Boc-(Me)-Phe-OH
Vyrobí se stejným způsobem jako Boc-(R)Cha-OH z Me-(R)Phe-OH.
Způsob výroby. Boc-(R, S ) Pro ( 3-(trans ) Ph)-OH
Do dobře míchaného roztoku 2,0 g (8,8 mmol, 1 ekvivalent) H-(R,S)Pro(3-(trans)Ph-OH x HCl (vyroben jak je popsáno v J. Org. Chem. 55, 270-275 /1990/ a J. Org. Chem.
39., 1710-1716 /1974/) v 17,6 ml 1-normálního roztoku hydroxidu sodného, 12 ml vody a 12 ml tetrahydrofuranu se při teplotě +5 °C přidá 2,33 g (10,7 mmol, 1,2 ekvivalentu) (Boc)20. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje dalších 18 hodin. Organický roztok se odpaří a k odparku se přidá 50 ml vody. Bázická vodná fáze se dvakrát promyje vždy 50 ml ethylacetátu a okyselí 2-molárním roztokem hydrogenuhličitanu draselného (hodnota pH činí přibližně 1). Kyselá vodná fáze se čtyřikrát extrahuje vždy 75 ml ethylacetátu a spojené organické fáze se promyjí jednou 40 ml vody, jednou 40 ml roztoku chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla se dostanou 2,0 g čisté připravované sloučeniny, jako bílé tuhé látky. Výtěžek činí 78 % teorie.
-^H-NMR spektrum (500 MHz, CDCl3, směs 2 rotamerů): δ 1,4 a 1,5 ( 2s , 9H), 2,0 až 2,1 (m, 1H), 2,3 až 2,4 (m, 1H), 3,45 až 3,88 (m, 3H), 4,3 a 4,45 (2d, 1H), 7,2 až 7,4 (m,
5H) ppm.
Způsob výroby Boc-(R,S)-Pro(3-Ph)-OH
Vyrobí se jako je popsáno výše, přičemž se vychází z cis/trans-směsi H-(R,S)Pro(3-Ph)-0H.
Způsob výroby Boc-(R)Dph-OH
Vyrobí se způsobem, který popsal K. Hsich a kol. v J. Med. Chem. 32, 898 /1989/ z H-(R)Dph-OH.
Způsob výroby Boc-(R)Hop-OH
Vyrobí
Boc-(R)Cha-OH, se stejným způsobem přičemž se vychází jako je popsáno pro z H-(R)Hop-OH.
1H-NMR spektrum (300 MHz, CDCl3): δ (m, ÍH), 2,22 (m, ÍH), 2,75 (široký t, 2H) ÍH), 5,05 (široký s, ÍH), 7,15 až 7,33 (m,
1,45 (s, 9H), 2,00
4,36 (široký s,
5H) ppm.
Způsob odstranění chránících skupin
a) Chráněný peptid se rozpustí v 95% ethanolu a hydrogenuje v přítomnosti 5% palladia na uhlí za atmosférického tlaku v přítomnosti přebytku kyseliny trifluoroctová nebo kyseliny octové, který je větší než 2 ekvivalenty, po dobu přibližně 1 až 4 hodin. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a konečný peptid (ve foremě soli s kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou octovou) se izoluje jako bílý prásek, po odstranění vody lyofilizaci.
b) Postupuje se stejně jako ad a) s tím rozdílem, že se jako rozpouštědla použije směsi ethanolu a vody v poměru přibližně 5:1.
c) Postupuje se stejně jako ad a) s tím rozdílem, že se jako rozpouštědlo použije methanol.
d) Postupuje se stejně jako ad a) s tím rozdílem, že se jako kyseliny použije 2-molárni kyseliny chlorovodíkové a dostane se hydrochlorid.
e) Hydrolýza esterů, uvádí se jako ilustrativní příklad:
0,4 mmol EtOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x 2 HOAc se rozpustí v 1,5 ml methanolu a 1,2 ml (1,2 mmol) 1-molárního roztoku hydroxidu sodného za teploty místnosti. Po 3 hodinách se methanol odpaří a k odparku se přidá přebytek kyseliny octové. Směs se lyofilizuje a čistí vysoko účinnou kapalinovou chromatografií s reversní fází, při použití acetonitrilu a 0,1-molárního octanu amonného v poměru 70:30 jako elučního činidla. Čistá látka se dostane jako prášek ve výtěžku 73 % teorie, po lyofilizaci z vody.
f) Štěpení terč.-butylesterů, uvádí se jako ilustrativní příklad:
terč.-Butylester se rozpustí v přebytku kyseliny trifluoroctové. Roztok se míchá po dobu 2 hodin za teploty místnosti a poté se kyselina trifluoroctová odpaří. Potom se provede zpracování s aktivním uhlím ve vodném ethanolu a nato lyofilizace z vody. Tak se dostanou požadované sloučeniny.
Výroba výchozích sloučenin
Způsob výroby H-Pic-OEt x HC1
4,0 g (0,031 mol) kyseliny L-pipekolinové se suspendují ve 100 ml absolutního ethanolu a suspenzí se opatrné probublává plynný chlorovodík, dokud se nedostane čirý roztok. Tento roztok se ochladí na ledové lázni a během 15 minut se přikape 17 ml thionyIchloridu. Odstraní se ledová lázeň a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a připravovaná látka se dostane jako hydrochlorid v kvantitativním výtěžku.
1H-NMR spektrum (300 MHz, D20): δ 1,33 (t, 3H), 1,8 až 2,1 (m, 5H), 2,3 až 2,5 (m, IH), 3,1 až 3,3 (m, IH), 3,5 až
3,7 (m, IH) , 4,14 (dd, IH), 4,44.. (q, 2H) ppm.
Způsob výroby H-Pic-OMe x HC1
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem, jako je popsán pro H-Pic-OEt x HC1, a přitom se nahradí ethanol methanolem.
Způsob výroby H-Aze-OEt x HCl
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem, jako je popsán pro H-Pic-OEt x HCl z H-Aze-OH.
Způsob výroby H-Pic(4-(S)Me)-OEt x HCl
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem, jako je popsán pro H-Pic-OEt x HCl z H-Pic(4-(S)Me)-OH (dostupným u firmy Synthelec, Lund, Švédsko).
Způsob výroby H-(R)Pic(4-(R)Me)-OEt x HCl
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem, jako je popsán pro H-Pic-OEt x HCl z H-(R)Pic(4-(R)Me)-0H (dostupným u firmy Synthelec, Lund, Švédsko).
Způsob výroby H-(R)Dph-OH
Sloučenina se vyrobí obecnou metodou, kterou uvádí A. Evans a kol. v JACS, 112,,4011 /1990/.
Způsob výroby H-(R,S)Pie(4,5-dehydro)-OEt
3,05 g (18,1 mmol) H-(R,S)Pie(4,5-dehydro)-OH (vyroben podle způsobu, který popsal Burgstahler a kol. v J. Org.
Chem. , 25(4 ) , 489-492 /1960/) se rozpustí v 75 ml nasyceného ethanolického roztoku chlorovodíku a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a·zbývající odparek se rozpustí ve vodě, zalkalizuje vodným roztokem ίί hydroxidu sodného a třikrát extrahuje ethylacetátem. Vysušením síranem sodným a pečlivým odpařením se dostane 2,05 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek činí 71 % teorie.
1H-NMR spektrum (CDC13): δ 1,28 (t, 3H) , 1,88 (široký s, NH), 2,2 až 2,4 (m, 2H), 3,45 (široký s, 2H), 3,57 (dd, IH), 4,21 (q, 2H), 5,68 až 5,82 (m, 2H) ppm.
Způsob výroby Boc-(R)Cgl-0H
Boc-(R)Pgl-OH se hydrogenuje v přítomnosti 5% rhodia na oxidu hlinitém v methanolu za tlaku 5 MPa. Filtrací a odpařením rozpouštědla se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise, která se použije bez dalšího čištění.
^H-NMR spektrum (300 MHz, CDC13): δ 0,9 až 1,7 (m, 20H), 4,0 až 4,2 (m, IH), 5,2 (d, IH) ppm.
Způsob výroby Boc-(R)Dch-OH
0,75 g (2,2 mmol) Boc-(R)Dph-OH se rozpustí v 25 ml methanolu a k roztoku se přidá katalytické množství 5% rhodia na oxidu hlinitém. Směs se hydrogenuje za tlaku 5 MPa při teplotě 50 C po dobu 40 hodin. Filtrací a odpařením se dostane 0,72 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek činí 93 % teorie.
EH-NMR spektrum (CDCl3): δ 0,9 až 2,0 (m, 32H, z toho 1,45 (široký s, 9H)), 4,55 (široký d) a 4,9 (široký d), dva rotamery spojené pro celkový IH, 5,7 až 6,1 (široký, NH) ppm.
Způsob výroby H-(R)Pro(5-(S)Me)-OMe
Sloučenina se vyrobí způsobem, který uvedl B. Gopalan a kol. v J. Org. Chem., 51 , 2405 /1986/.
Způsob výroby H-Mor-OH
Sloučenina se vyrobí způsobem, který uvedl K. Nakajima a kol. v Bull. Chem. Soc. Jpn., 51(5), 1577-1578 /1978/ a tamtéž 60, 2963-2965 /1987/.
Způsob výroby H-Mor-OEt x HCl
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako H-Pic-OEt x HCl z H-Mor-OH.
Způsob výroby Boc-(R)Cha-OSu ekvivalent Boc-(R)Cha-OH, 1,1 ekvivalentu
N-hydroxysukcinimidu a dicyklohexylkarbodiimidu nebo 1,1 ekvivalentu CME-CDI se rozpustí v acetonitrilu (přibližně 2,5 ml/mmol kyseliny) a míchá za teploty místnosti přes noc. Sraženina vzniklá během reakce se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a vyrobená látka se vysuší za sníženého tlaku. (Pokud se při reakci použije CME-DCI, po odpaření acetonitrilu se odparek rozpustí v ethylacetátu a organická fáze se promyje a vysuší. Odpařením rozpouštědla sé dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise.) ^H-NMR spektrum (500 MHz, CDC13, 2 rotamery v poměru přibližně 1 : 1): δ 0,85 až 1,1 (m, 2H), 1,1 až 1,48 (m,
4H), 1,51 až 1,98 (m, 16H,' z toho 1,55 (široký s, 9H)), 2,82 (široký s, 4H), 4,72 (široký s, IH, majoritní rotamer), 4,85 (široký s, IH, minoritní rotamer) ppm.
Způsob výroby Boc-(Me)-(R)Cha-OSu (i) Způsob výroby Boc-(Me)-(R)Cha-OH
Roztok 11,9 g (42,6 mmol) Boc-(Me)-(R)Phe-OH ve 150 ml methanolu se hydrogenuje v přítomnosti 5% rhodia na oxidu hlinitém za tlaku 0,28 MPa po dobu 24 hodin. Odfiltrováním katalyzátoru a odpařením rozpouštědla se dostane produkt ve formě bílé tuhé látky, která se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění. Výtěžek činí 95 % teorie.
1H-NMR spektrum (500 MHz, CDC13, směs 2 rotamerů v poměru přibližně 1 : 1): δ 0,8 až 1,1 (m, 2H), 1,1 až 1,9 (m, 20H, z toho 1,47 a 1,45 (s, 9H)), 2,82 a 2,79 (s, celkově 3H), 4,88 a 4,67 (m, celkově 1H) ppm.
(ii) Způsob výroby Boc-(Me)-(R)Cha-OSu
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je popsán pro Boc-(R)Cha-OSu z Boc-(Me)-(R)Cha-OH.
Způsob výroby Boc-(R)Cha-Pro-OSu (i) Způsob výroby Boc-(R)Cha-Pro-OH
680 mmol H-(S)Pro-H se rozpustí v 750 ml 0,87-molárního roztoku hydroxidu sodného. K roztoku se během 20 minut přikape 170 mmol Boc-(R)Cha-Pro-OSu rozpuštěného v 375 ml dimethylformamídu. Reakční směs se míchá za teplotu místnosti po dobu 20 modin. Směs se okyselí 2-molárním roztokem hydrogenuhličitanu draselného a třikrát extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí a promyjí třikrát vodou a jednou roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným a odpaření rozpouštědla se sirupovitý olej rozpustí v diethyletheru, rozpouštědlo se odpaří a nakonec se produkt vysuší za sníženého tlaku. V takřka kvantitativním výtěžku se ve formě bílé látky dostane Boc-(R)Cha-Pro-OH.
1H-NMR spektrum (500 MHz, CDCl-p minoritní rotamer:
%): δ 0,8 až 1,05 (m, 2H), 1,05 až 1,55 (m, 15H, z toho 1,5 (široký s, 9H)), 1,55 až 1,8 (m, 5H) , 1,8 až 2,15 (m, 3H), 2,47 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 4,55 (m, 2H), 5,06 (m, 1H), signály minoritního rotameru: 2,27 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 5,0 (m, 1H) ppm.
(ii) Způsob výroby Boc-(R)Cha-Pro-OSu
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je popsán pro Boc-(R)Cha-OSu z Boc-(R)Cha-Pro-OH.
1H-NMR spektrum (500 MHz, CDC13, 2 rotamery v poměru 5 : 1): δ 0,78 až 1,05 (m, 2H), 1,05 až 1,83 (m, 20H, z toho
1.43 (široký s, 9H) ) , 1,83 až 2,26 (m, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,72 až 2,9 (m, 4H) , 3,2 (m, 1H, minoritní rotamer), 3,52 (m 1H, majoritní rotamer), 3,68 (m, 1H, minoritní rotamer),
3,89 (m, 1H, majoritní rotamer), 4,31 (široký q, 1H, minoritní rotamer), 4,56 (široký q, 1H, majoritní rotamer), 4,71 (široký t, 1H, majoritní rotamer), 4,93 (široký t, 1H, minoritní rotamer), 5,22 (široký d, 1H, majoritní rotamer),
5.44 (široký d, 1H, minoritní rotamer) ppm.
Způsob výroby Z-(R)Cha-Pro-OSu
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je popsán pro Boc-(R)Cha-Pro-OSu z Z-(R)Cha-OH.
Způsob výroby Boc-(R)Cha-Pic-OSu (i) Způsob výroby Boc-(R)Cha-Pic-OEt
6,3 g (0,023 mol) Boc-(R)Cha-OH se rozpustí v 150 ml dichlormethanu. Roztok se ochladí na ledové lázni a přidá se 6,3 g (0,047 mol) N-hydroxybenzotriazolu a 11,2 g (0,0265 mol) CME-CDI. Ledová lázeň se odstraní po 15 minutách a reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek rozpustí ve 150 ml dimethylformamidu a ochladí na ledové lázni. K roztoku se přidá 4,1 g (0,021 mol) H-PiCc-OEt x HCl a hodnota pH se upraví na přibližně 9 přídavkem N-methylmorfolinu. Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá po dobu 3 dnů. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí v ethylacetátu a promyje zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného a vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Dostane se 7,7 g Boc-(R)Cha-Pic-OEt, který se použije bez dalšího čištění. Výtěžek je 89 % teorie.
1H-NMR spektrum (500 MHz, CDClg, 2 rotamery v poměru 3 : 1): δ 0,7 až 1,0 (m, 2H), 1,1 až 1,9 (m, 29H, z toho
1.28 (t, 3H) ) , 1,45 (široký s, 9H), 2,01 (široký d, IH, majoritní rotamer), 2,31 (široký d, IH), 2,88 (široký t, IH, minoritní rotamer), 3,30 (šorký t, IH, majoritní rotamer), 3,80 (široký d, IH, majoritní rotamer), 4,15 až 4,3 (m, 2H), 4,5 až 4,7 (m, 2H, minoritní rotamer), 4,77 (široký q, IH, majoritní rotamer), 4,90 (široký d, IH, minoritní rotamer),
5.28 (široký d, IH, majoritní rotamer), 5,33 (široký d, IH, majoritní rotamer) ppm.
(ii) Způsob výroby Boc-(R)Cha-Pic-OH
5,6 g (0,014 mol) Boc-(R)Cha-Pic-OEt se smíchá se 100 ml tetrahydrofuranu, 100 ml vody a 7 g hydroxidu lithného. Směs se míchá za teplotu místnosti přes noc. Tetrahydrofuran se odpaří a vodný roztok se okyselí vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného a třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojená organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří. Dostane se 4,9 g Boc-(R)Cha-Pic-OH, který se použije bez dalšího čištění. Sloučenina se krystaluje ze
I směsi diisopropyletheru a hexanu.
^H-NMR spektrum (500 MHz, CDC13, 2 rotamery v poměru 3,5 : 1): δ 0,8 až 1,1 (m, 2H) , 1,1 až 2,1 (m, 27H, z toho 1,43 (s, 9H, majoritní rotamer), 1,46 (s, 9H, minoritní rotamer)), 2,33 (široký d, IH) , 2,80 (široký t, IH, minoritní rotamer), 3,33 (široký t, IH, majoritní rotamer), 3,85 (široký d, IH, majoritní rotamer), 4,57 (široký d, IH, minoritní rotamer), 4,68 (m, IH, minoritní rotamer), 4,77 (široký q, IH, majoritní rotamer), 5,03 (široký s, IH, minoritní rotamer), 5,33 (široký d, IH, majoritní rotamer), 5,56 (m, IH, majoritní rotamer) ppm.
(iii) Způsob výroby Boc-(R)Cha-Pic-OSu g (2,6 mmol) Boc-(R)Cha-Pic-OH se rozpustí v 15 ml dimethylformamidu za teploty místnosti a poté ochladí na teplotu -18 °C. Tato teplota se udržuje během přidávání reakčních složek. K reakční směsi se přidá 0,60 g (5,2 mmol) hydroxysukcinimidu a reakční směs se míchá několik minut, dokud se krystaly rozpouštějí. 0,56 g (2,7 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a předem ochlazený roztok se přikape k reakční směsi. Po udržování reakční směsi za teploty -18 °C během několika minut se reakční směs dá na vodní lázeň o teplotě 20 ° C na dobu 2 hodin za míchání.- Rozpouštědlo se odpaří, k odparku se přidá 40 ml ethylacetátu a vysrážená močivina se difiltruje. Organická fáze se promyje jednou vodou, dvakrát 0,3-molárním roztokem hydrogenuhličitanu draselného, dvakrát zředěným roztokem hydrogenuhličitanu draselného, jednou vodou a jednou roztokem chloridu sodného a nato vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a dostane se 1,16 g požadované sloučeniny. Výtěžek činí 93 % teorie. Podle 2H-NMR spektra tato sloučenina obsahuje dva diastereomery (epimery v Pie, S/R) v poměru 95 : 5.
I 1H-NMR spektrum (300 MHz, CDC13, majoritní diastereomer): δ 0,7 až 2,0 (m, 27H, z toho 1,46 (široký s, 9H)), 2,29 (široký d, 1H), 2,85 (široký s, 4H), 3,40 (m,
1H), 4,5 až 4,8 (m, 1H), 5,1 až 5,4 (m, 1H), 5,70 (široký d, 1H, majoritní rotamer) ppm.
Způsob výroby Boc-(R)Cha-Mor-OSu
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je popsán pro Boc-(R)Cha-Pic-OSu z H-Mor-OEt x HC1 s tím rozdílem, že se acetonitril použije jako rozpouštědlo na místo dimethylformamidu při výrobě OSu-esteru.
Způsob výroby Boc-(Me)-(R)Cha-Pro-OSu
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je popsán pro Boc-(R) Cha-Pro-OSu z Boc-(Me ) - (R)Cha-OH.
Způsob výroby Boc-(Me)-(R)Cha-Pic-OSu
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je popsán pro Boc-(R)Cha-Pic-OSu z Boc-(Me )-(R)Cha-OH.
Způsob výroby Boc-(R,S)Pro(3-Ph)-Pro-OSu
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je popsán pro Boc-(R) Cha-Pro-OSu z Boc- (R, S ) Pro ( 3-Ph) -OH.
Způsob výroby Boc-(R,S)Pro(3-(trans)Ph)-Pro-OSu (i) Způsob výroby Boc-(R,S)Pro(3-(trans)Ph)-Pro-OBn
K suspenzi 1,0 g (3,43 mmol, 1 ekvivalent)
Boc-( R , S)Pro(3-(trans)Ph)-OH, 1,04 g (4,29 mmol, 1,25 ekvivalentu) H-Pro-OBn x HC1 a 0,04 g (0,24 mmol, 0,07 ekvivalentu) N-hydroxybenzotriazolu v 15 ml dimethylformamidu se přidá 1,83 g (4,29 mmol, 1,25 ekvivalentu) CME-CDI a 0,525 ml (4,73 mmol, 1,38 ekvivalentu) N-methylmorfolinu za teplotu místnosti. Vše se míchá další 4 dny, rozpouštědlo se odpaří a odparek vyjme 200 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje dvakrát vždy 40 ml vody, dvakrát vždy 25 ml l-molárního roztoku hydrogensiranu draselného, dvakrát vždy 25 ml l-molárního roztoku hydroxidu sodného, dvakrát vždy 25 ml vody a vysuší síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla a velmi rychlou chromatografií, při elouvání směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3, se dostane čistá připravovaná sloučenina, jako směs diastereomerů v poměru přibližně 1:1. Výtěžek činí 44 % teorie.
(ii) Způsob výroby Boc-(R,S)Pro(3-(trans)Ph)-Pro-OH
Benzylester se ze sloučeniny z předcházejícího stupně odstraní hydrogenaci za použití 5% palladia na uhlí v ethanolu za atmosférického tlaku během 4 hodin. Filtrací a odpařením se dostane čistá látka, jako směs diastereomerů v poměru 1 : 1, v kvantitativním výtěžku..
1H-NMR spektrum (500 MHz, CDCl^, 2 diastereomery, každý sestávající ze 2 rotamerů): δ 1,3 až 2,4 (m + 4s z Boc skupin, celkově 14H), 2,5 až 2,9 (m, celkově IH), 3,2 až 3,9 (m, celkově 5H), 4,3 až 4,65 (m, celkové 2H), 7,2 až 7,5 (m, 5H) ppm.
(iii) Způsob výroby Boc-(R,S)Pro(3-(trans)Ph)-Pro-OSu .Sloučenina se vyrobí podle způsobu popsaného pro Boc-(R)Cha-OSu z Boc-(R,S)Pro(3-(trans)Ph)-Pro-OH.
Způsob výroby Boc-(R,S)Pro(3-(trans)Ch)-Pro-OSu (i) Způsob výroby Boc-(R,S)Pro(3-(trans)Ch)-Pro-OH
Boc-(R,S)Pro(3-(trans)Ph)-Pro-0H se hydrogenuje v přítomnosti 5% rhodia na oxidu hlinitém v methanolu, v přítomnosti malého množství kyseliny octové po dobu 7 dnů za tlaku 0,34 MPa. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a odparek podrobí velmi rychlé chromatografii, za použiti směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 94 : 6 jako elučního činidla. Ve formě bílé tuhé látky se dostane čistá sloučenina, jako směs dvou diastereomerů.
(ii) Způsob výroby Boc-(R,S)Pro(3-(trans)Ch)-Pro-OSu
Sloučenina se vyrobí podle způsobu popsaného pro Boc-(R)Cha-OSu z Boc-(R,S)Pro(3-(trans)Ph)-Pro-OH.
Způsob výroby Boc-(R)Hoc-Pro-OH (i) Způsob výroby Boc-(R)Hoc-OH
3,2 g (11,46 mmol) Boc-(R)Hop-OH se rozpustí v 75 ml methanolu. K roztoku se přidá 0,5 g rhodia na aktivovaném oxidu hlinitém a směs se míchá ve vodíkové atmosféře za tlaku 0,41 MPa po dobu 18 hodin. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu celitu (rozsivkové zeminy) a rozpuštědlo se odpaří.
Tak se dostane požadovaná sloučenina v takřka kvantitativním výtěžku.
1H-NMR spektrum (500 MHz, CDC13): δ 0,90 (m, 2H),
1,08 až 1,33 (m, 6H), 1,43 (s, 9H), 1,60 až 1,74 (m, 6H),
1,88 (široký s, IH), 4,27 (široký s, IH) ppm.
(ii) Způsob výroby Boc-(R)Hoc-OSu
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je popsán pro Boc-(R)Cha-OSu z Boc-(R)Hoc-OH.
(iii) Způsob výroby Boc-(R)Hoc-Pro-OH
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je popsán pro Boc-(R)Cha-Pro-OH z Boc-(R)Hoc-OSu.
•^H-NMR spektrum (500 MHz, CDCl^): δ 0,80 až 0,94 (m,
2H), 1,05 až 1,36 (m, 7H), 1,36 až 1,48 (široký s, 9H), 1,48 až 1,78 (m, 7H), 1,98 až 2,14 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 3,48 (m 1H), 3,85 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,52 (široký d, 1H), 5,26 (široký d, 1H), signály z minoritního rotameru jsou zřejmé při δ 1,92, 2,25, 3,58, 4,20 a 4,93 ppm.
Způsob výroby Boc-(R)Hoc-Pic-OH (i) Způsob výroby Boc-(R)Hoc-Pic-OMe
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je popsán pro Boc-(R)Cha-Pic-OEt z Boc-(R)Hoc-OH a H-Pic-OMe x HCl.
(ii) Způsob výroby Boc-(R)Hoc-Pic-OH
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je popsán pro Boc-(R)Cha-Pic-OH z Boc-(R)Hoc-Pic-OMe.
1H-NMR spektrum (500 MHz, CDC13); δ 0,82 až 0,97 (m,
2H), 1,10 až 1,36 (m, 7H), 1,36 až 1,50 (široký s, 9H), 1,50 až 1,82 (m, 11H), 2,35 (široký d, 1H), 3,28 (široký t, 1H), 3,85 (široký d, 1H), 4,63 (m, 1H), 5,33 (široký s, 1H), 5,44 (široký d, 1H), signály minoritního rotameru jsou zřejmé při δ 1,88, 2,80, 4,25, 4,55 a 4,97 ppm.
Způsob výroby Boc-(R)Cha-Aze-OH
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je popsán pro Boc-(R)Cha-Pic-OH z H-Aze-OEt x HCI.
Způsob výroby Boc-(R)Cha-Pic(4-(S)Me)-0H
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je popsán pro Boc-(R)Cha-Pic-OH z H-Pic(4-(S)Me)-OEt x HCI s tím rozdílem, že se jako rozpouštědlo použije dichlormethan.
Způsob výroby Boc-(R)Cha-(R)Pic(4-(R)Me)-0Su (i) Způsob výroby Boc-(R)Cha-(R)Pic(4-(R)Me)-OEt
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je popsán pro Boc-(R)Cha-Pic-OEt z H-(R)Pie(4-(R)Me)-OEt x HCI.
(ii) Způsob výroby Boc-(R)Cha-(R)Pie(4-(R)Me)-OH
Sloučenina se vyrobí při aplikaci způsobu odstranění chránící skupiny (e) na produkt (i) uvedený výše.
(iii) Způsob výroby Boc-(R)Cha-(R)Pie(4-(R)Me)-OSu
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je popsán pro Boc-(R)Cha-Pic-OSu z Boc-(R)Cha-(R)Pic(4-(R)Me)-OH.
Způsob výroby Boc-(R)Cha-(R,S)Pic(4,5-dehydro)-0H
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je popsán pro Boc-(R)Cha-Pic-OH z H-(R,S)Pie(4,5-dehydro)-OEt.
Způsob výroby Boc-(R)Cgl-Pic-OH (i) Způsob výroby Boc-(R)Cgl-Pic-OMe
1000 ml (8,1 mmol) pivaloylchloridu se přidá k roztoku 2,086 g (8,1 mmol) Boc-(R)Cgl-OH a 1,13 ml (8,1 mmol) triethylaminu ve směsi 25 ml toluenu a 5 ml dimethylformamidu a poté se postupně přidá 1,46 g (8,1 mmol) H-Pic-OMe x HCI a 1,13 ml (8,1 mmol) triethylaminu v 20 ml dimethylformamidu na ledové lázni. Reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a po 24 hodinách se zředí vodou a extrahuje toluenem. Po promytí 0,3-molárním roztokem hydrogensíranu draselného, 10% roztokem uhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a dostane se 2,52 g bezbarvého oleje, který se použije bez dalšího čištění. Výtěžek činí 81 % teorie.
^H-NMR spektrum (500 MHz, CDC13, 2 rotamery v poměru 5 : 1): δ 0,8 až 1,8 (m, 25H), 2,25 (d, IH), 2,75 (t, IH, minoritní rotamer), 3,3 (t, IH), 3,7 (s, 3H), 3,85 (d, IH),
4,3 (t, IH, minoritní rotamer), 4,5 až 4,6 (m, IH), 5,25 (d, IH), 5,30 (d, IH) ppm.
(ii) Způsob výroby Boc-(R)Cgl-Pic-OH
Sloučenina se vyrobí podle způsobu popsaného pro hydrolýzu Boc-(R)CHa-Pic-OEt za použití sloučeniny z části (i) uvedené výše. Látka se krystaluje ze směsi diisopropyletheru a hexanu.
l-H-NMR spektrum (500 MHz, CDC13, 2 rotamery v poměru 5 : 1): δ 0,8 až 1,8 (m, 25H), 2,3 (d, IH), 2,8 (t, IH, minoritní rotamer), 3,3 (t, IH), 3,9 (d, IH) , 4,4 (t, IH, minoritní rotamer), 4,5 až 4,6 (m, IH), 5,1 (s, IH, minoritní rotamer), 5,3 (d, IH) , 5,40 (d, IH) ppm.
Způsob výroby Boc-(R)Dph-Pic-OH
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je popsán pro Boc-(R)Cha-Pic-OH z Boc-(R)Dph-OH.
Způsob výroby Boc-(R)Dch-Pic-OH
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je popsán pro Boc-(R)Cha-Pic-OH z Boc-(R)Dch-OH.
Způsob výroby Boc-(R)Cha-Pro(5-(S)Me)-0H
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je popsán pro Boc-(R)Cha-Pic-OH z H-Pro(5-(S)Me)-OMe.
Způsob výroby Boc-Nag(Z) (i) Způsob výroby N-benzyloxykarbonyl-O-methylmočoviny
K míchanému roztoku 2,8 litrů (53 mol) vodného roztoku hydroxidu sodného o hmotnostní koncentraci 50 % a 32 litrů vody se za teploty 18 °C vnese ve dvou dílech celkem 1,7 kg (13,0 mol) 94% hemisulfátu O-methylisomočoviny a 1,57 kg (9,0 mol) 99% hydrogensulfátu O-methylisomočoviny. Reakčni směs se ochladí na teplotu 3 až 5 °C a během 20 minut se za chlazení a intenzivního míchání přidá 3,88 kg (20,9 mol) 92% benzyl-chorformiátu. Během přidávání Z-Cl se teplota reakční směsi upraví ze 3 na 8 °C. Kapací nálevka se propláchne 5 litry vody, která se přidá do reaktoru. Reakční směs se míchá za teploty 0 až 3 C po dobu 18 hodin, filtruje a krystaly se promyjí 10 litry studené vody o teplotě 3 °C. Reakční směs se suší při sníženém tlaku 1 až 2 kPa za teploty 25 C po dobu 48 hodin. Dostane se 3,87 kg sloučeniny pojmenované v nadpise jako bílého krystalického prášku. Výtěžek činí 89 % teorie.
(ii) Způsob výroby Boc-Nag(Z)
K míchanému roztoku 3,9 kg (18,5 mol)
Boc-NH-(CH2)3-NH2 x HCl (vyroben jak uvádí P. G. Mattingly v Synthesis, 367 /1990/) ve 24 kg isopropanu se za teploty 60 až 70 °C přidá po částech během 30 minut 4,2 kg (42 mol) hydrogenuhličitanu draselného. Nastane pomalé uvolňování plynného oxidu uhličitého. Směs se míchá dalších 30 minut a poté se po částech během 30 minut přidá 3,741 kg (18,0 mol) N-benzyloxykarbonyl-O-methylmočoviny. Reakční směs se míchá za teploty 65 až 70 °C po dobu 16 hodin, ochladí na teplotu 20 ’C a filtruje. Sraženina se promyje 10 a poté 5 litry isopropanolu. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku a udržování topného pláště za teploty, která není vyšší než 65 až 70 “C. Když se oddestiluje přibližně 45 litrů kapaliny, přidá se 90 litrů ethylacetátu. Reakční směs se ochladí na teplotu 20 až 25 ’C, promyje se 10 a 5 litry vody a 5 litry roztoku chloridu sodného a vysuší 2 kg síranu sodného.
Reakční směs se míchá, poté filtruje a filtrační koláč se promyje 11 a 7 litry ethylacetátu. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku, při udržování topného pláště za teploty, která není vyšší než 40 až 50 °C. Když se oddestiluje přibližně 90 litrů ethylacetátu, přidá se 25 litrů toluenu a v odpařováni se pokračuje. Po zachycení přibližně dalších 18 litrů destilátu se za intenzivního míchání přidá 20 litrů toluenu a výsledná směs se ochladí na teplotu -1 až 0 °C a opatrně míchá přes noc, po dobu 17 hodin. Krystalická suspenze se filtruje a získaná látka se promyje 10 a 5 litry studeného toluenu. Sušením za sníženého tlaku, při 1 až 2 kPA, za teploty 40 °C po dobu 24 hodin, se dostane 4,83 kg (13,8 mol) Boc-Nag(Z). Výtěžek činí 76 % teorie.
1H-NMR spektrum (300 MHz, CDC13): δ 1,41 (s, 9H), 1,6 až 1,7 (m, 2H), 3,0 až 3,3 (m, 4H), 4,8 až 5,0 (široký s,
IH), 5,10 (s, 2H), 7,2 až 7,4 (m, 5H) ppm.
Způsob výroby Boc-Agm(Z) (i) Způsob výroby Boc-Agm
K suspenzi 14,95 g (65,5 mmol, 1 ekvivalent) agmatinsulfátu (Aldrich), 13,7 ml (98,25 mmol, 1,5 ekvivalentu) triethylaminu, 165 ml vody a 165 ml tetrahydrofuranu se přidá 21,5 g (98,25 mmol, 1,5 ekvivalentu) (Boc)20 za teplotu místnosti během 5 minut. Směs se intenzivně míchá přes noc, odpaří dosucha a odparek se promyje dvakrát vždy 100 ml diethyletheru. Dostane se Boc-Agm jako bílý prášek, který se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
(ii) Způsob výroby Boc-Agm(Z)
Ke studené suspenzi (o teplotě + 5 °C) přibližně 65,5 mmol surového Boc-Agm z předchozího stupně ve 180 ml
4-normálního roztoku hydroxidu sodného a 165 ml tetrahydrofuranu se přidá 24 ml (169 mmol, 2,5 ekvivalentu) benzyl-chlorformiátu během 10 minut. Reakční směs se míchá za teplotu místnosti po dobu 4 hodin, poté se přidá 150 ml. methanolu a v míchání za teplotu místnosti se pokračuje po dobu dalších 20 hodin. Organické rozpouštědlo se odpaří a k odparku se přidá 200 ml vody. Bázická vodná fáze se extrahuje jednou 300 ml a poté dvakrát vždy 200 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát vždy 100 ml vody a jednou 100 ml roztoku chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla a velmi rychlou chromatografií, za použiti směsi dichlormethanu a methanolu se stupňovitým gradientem 97:3, 95:5 a 9:1 jako elučním činidlem, se dostane 14,63 g čistého Boc-Agm(Z) jako bílého prášku. Výtěžek činí 58 % teorie.
1H-NMR spektrum (500 MHz, CDC13): δ 1,35 až 1,40 (m,
2H), 1,45 (s, 9H), 1,5 až 1,6 (m_„ 2H), 3,0 až 3,2 (m, 4H),
4,65 (široký's, 1H), 5,1 (s, 2H) , 7,25 až 7,40 (m, 5H) ppm.
13C-NMR spektrum (75,5 MHz, CDCl3): δ 25,44, 27,36, 28,21, 65,83, 79,15, 127,47, 127,66, 128,14, 137,29, 156,47, 161,48, 163,30 ppm.
Způsob výroby Boc-NH-(CH2)3~N3
Sloučenina se vyrobí způsobem, který popsal P. G. Mattingly v Synthesis, 367 /1990/.
Způsob výroby Ζ-ΝΉ-(CH2)2-NH2
Ke studenému roztoku 6 g (0,1 mol) ethylendiaminu a 22 ml triethylaminu ve 20 ml chloroformu se přidá 2,5 g Z~OSu rozpuštěného v 5 ml chloroformu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnost a poté se nechá míchat přes noc. Fitrací, odpařením rozpouštědla a velmi rychlou chromatografií, při eluování směsí dichlormethanu a methanolu nasyceného amoniakem v poměru 95 : 5, se dostane 0,9 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek činí 46 % teorie.
^H-NMÍR spektrum (300 MHz, CDC13): δ 1,27 (s, 2H),
2,85 (t, 2H), 3,24 (q, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,22 až 7,40 (m,
5H) ppm.
Způsob výroby Agm x HCl
Sloučenina se vyrobí z Agm x H2SC>4 (Aldrich) výměnou > hydrogensulfátového ionu za ion chloridový na ionoměničové koloně.
Způsob výroby H-Nag(Z) x 2 HCl
Sloučenina se vyrobí probubláváním chlorovodíku (e) roztokem Boc-NAg(Z) v ethylacetátu a poté odpařením rozpouštědla .
Způsob výroby BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-Br
K roztoku 5 mmol H-Gly-OBn x p-TsOH a 5 mmol triethylaminu v 10 ml dichlormethanu se přidá 5 mmol kyseliny 2-bromoctové, která je rozpuštěna v 10 ml dichlormethanu, a 5 mmol dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá za teplotu místnosti přes noc a filtruje. Organická fáze se promyje dvakrát 0,2-molárním roztokem hydrogenuhličitanu draselného, 0,2-molárním roztokem hydroxidu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší. Odpařením a velmi rychlou chromatografií, při eluování směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 95 :
5, se v kvantitativním výtěžku dostane požadovaná sloučenina.
1H-NMR spektrum (300 MHz, CDC13): δ 3,89 (s, 2H),
4,05 až 4,11 (d, 2H), 5,19 (s, 2H), 7,06 (široký s, IH), 7,3 až 7,4 (m, 5H) ppm.
Způsob výroby BnOOC-CH2-OCO-CH2-Br
Směs 2,8 g (0,020 mmol) kyseliny bromoctové, 4,2 g (0,020 mmol) benzyl-bromacetátu a 2,0 g (0,020 mmol) triethylaminu v 25 ml ethylacetátu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se poté zředí větším množstvím ethylacetátu a ochladí. Roztok se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a poté vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného a nakonec vodou. Vysušením síranem sodným a odpařením, s následující velmi rychlou chromatografií, při eluování směsí heptanu a ethylacetátu v poměru 75 : 25, se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise ve výtěžku 26 % teorie.
1H-NMR spektrum (300· MHz,.CDC13) : δ 3,95 (s, 2H),
4,75 (s, 2H), 5,23 (s, -2H), 7,35 až 7,45 (m, 5H) ppm.
Způsob výroby BnO-(CH2)3~OTf
0,83 g (5 mmol) monobenzyletheru propandiolu se rozpustí ve směsi 0,6 g (7 mmol) suchého pyridinu a 20 ml dichlormethanu a roztok se ochladí na teplotu -15 ’C.
K reakční směsi se přidá anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové, který je předem ochlazen na teplotu -15 °C, a vzniklá reakční směs se míchá po dobu 45 minut, přičemž se teplota nechá vystoupit na 15 °C. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí v 10 ml směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1. Roztok se filtruje přes oxid křemičitý. Rozpouštědlo se nakonec odpaří a odparek suší za sníženého tlaku. Dostane se 0,95 g 1-benzyloxy-(3-trifluormethansulfonylpropanu), který se přímo dále použije (viz příklad 21). Výtěžek odpovídá 64 % teorie.
1H-NMR spektrum (500 MHz, CDC13): δ 2,12 (m, 2H), 3,6 (t, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,72 (t, 2H), 7,22 až 7,42 (m, 5H) ppm.
Způsob výroby BnO-(CH2)2~CHO
Sloučenina se vyrobí Swernovou oxidací jako popsal D. Swern a kol. v J. Org. Chem. 2480 - 2482 /1978/
Z BnO-(CH2)3-OH.
1H-NMR spektrum (300 MHz, CDC13): δ 2,63 (dt, 2H),
3,80 (t, 2H), 4,51 (s, 2H), 7,30 (m, 5H), 9,76 (široký t,
1H) ppm.
Způsob výroby Br-(S)CH(CH20Bn)-COOBn (i) Způsob výroby Br-(S)CH(CH20Bn)-COOH
3,9 g (19 mmol) O-benzylserinu v 10 ml vody se přidá k roztoku 11 g (107 mmol) bromidu sodného ve 20 ml vody a 2 g (20 mmol) kyseliny sírové. Reakční směs se ochladí na teplotu -10 °C a za intenzivního míchání se přidá 1,73 g (25 mmol) dusitanu sodného. K husté směsi se přidá další podíl vody a po několika minutách 1 g (10 mmol) kyseliny sírové. Směs se míchá za teploty místnosti přes noc a poté se dvakrát extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát vodou a jednou roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se dostane
3,7 g sloučeniny pojmenované v nadpise, jako žlutého oleje, který je dostatečně čistý k použití přímo v následujícím stupni. Výtěžek činí 75 % teorie.
(ii) Způsob výroby Br-(S)CH(CH20Bn)-COOBn
K roztoku 2,6 g (10 mmol) surové sloučeniny z části (i) uvedené výše v 25 ml suchého benzenu se přidá 2,6 g (20,5 mmol) oxalylchloridu a 1 g molekulového síta 4 (4 x 10~10 m). Směs se míchá za teplotu místnosti pod argonovou atmosférou po dobu 18 hodin. Molekulové síto se odfiltruje a roztok odpaří. Slabě žlutý odparek se rozpustí v 10 ml acetonitrilu a k roztoku se přidá 1 g (9,2 mmol) benzylalkoholu. Vzniklá směs se míchá za teplotu místnosti po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí v diethyletheru a promyje jednou 1-molárním roztokem hydroxidu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného a nato vysuší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla a poté velmi rychlou chromatografií, při eluování směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, se dostane 1,8 g požadované sloučeniny. Výtěžek činí 67 % teorie.
^H-NMR spektrum (500 MHz, CDClg): δ 3,82 (dd, IH),
3,99 (dd, IH), 4,38 (dd, IH), 4,56 (s, 2H), 5,23 (s, 2H) ,
7,23 až 7,46 (m, 5H) ppm.
Pracovní příklady
Příklad 1
Způsob výroby H-(R)Cha-Pro-Agm x 2 HOAc (i) Způsob výroby Boc-(R)Cha-Pro-Agm x HOAc
1,7 mmol Boc-(R)Cha-Pro-OSu a 2,0 mmol (1,18 ekvivalentu) agmatin-dihydrochloridu se rozpustí v 35 ml směsi dimethylformamidu a vody v poměru 95:5. K roztoku se přidá triethylamin, k úpravě hodnoty pH na zhruba 10, a roztok se míchá za teploty místnosti po dobu 2 dnů. Roztok se odpaří za teploty 60 °C a tlaku 665 Pa dosucha a surová látka se čistí vysoko účinnou kapalinovou chromatografií s reversní fází, při eluování směsí acetonitrilu a 0,1-molárního octanu amonného v poměru 38 : 62. Požadovaná sloučenina se dostane jako bílý prášek po lyofilizaci.
spektrum ( 500 MHz, směs CDClg a DMSO-dg v poměru 5:2, dva rotamery v poměru 9 : 1): S (majoritní rotamer): 0,75 až 0,90 (m, 2H), 1,1 až 2,05 (m, 19H), 1,35 (s, 9H), 2,98 až 3,14 (m, 4H), 3,37 (q, 1H), 3,76 (m, 1H),
4,20 (m, 1H), 4,33 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 7,05 až 7,80 (široký m, 5H), 8,67 (široký d, 1H) ppm.
Změny rozřířených signálů minoritního rotameru se nezřetelně pozorují při δ 3,44 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 4,10 (m, 1H) , 4,64 (m, 1H), 5,56 (d, 1H), 9,08 (m, 1H) ppm.
(ii) Způsob výroby H-(R)Cha-Pro-Agm x 2 HOAc
Roztok 0,2 mmol Boc-(R)Cha-Pro-Agm ve 2 ml kyseliny trifluoroctové se míchá za teplotu místnosti po dobu 4,5
I hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbývající olej se podrobí vysoko účinné kapalinové chromatografií s reversní fází, při eluování směsí acetonitrilu a 0,1-molárního roztoku octanu amonného v poměru 25:75. Po opakované lyofilizaci se dostane diacetátová sůl ve formě bílého prášku.
^H-NMR spektrum ( 500,13 MHz, D20) : δ 0,80 až 0,95 (m, 2H) , 1,00 až 1,21 (m, 3H), 1,32 (m, 1H), 1,40 až 1,78 (m, 12H), 1,83 až 2,00 (m, 2H), 1,90 (s, acetát), 2,20 (m, 1H) , 3,06 až 3,14 (m, 4H), 3,50 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 4,20 až 4,30 (m, 2H) ppm.
13C-NMR spektrum (75,6 MHz, D2O): guanidin: δ 157,4, karbonylové uhlíky: δ 169,9, 174,5 ppm.
Příklad 2
Způsob výroby Me-(R)Cha-Pro-Agm x 2 HOAc (i) Způsob výroby Boc-(Me)-(R)Cha-Pro-Agm
K roztoku 479,6 mg (1 mmol, 1 ekvivalent) Boc-(Me)-(R)Cha-Pro-OSu a 500 ml N-methylmorf olinu v 16 ml směsi dimethylf ormamidu a vody v poměru 15:1 se přidá 166,5 mg (1,2 mmol, 1,2 ekvivalentu) agmatin-hydrochloridu za teplotu místnosti. Reakční směs se míchá dalších 70 hodin a rozpouštědlo se odpaří. Dostane se surová sloučenina, která je ve formě oleje. Tato látka se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
(ii) Způsob výroby (Me)-(R)Cha-Pro-Agm x 2 HOAc
Surový olej z předcházejícího stupně se rozpustí v 10 ml směsi kyseliny trifluoroctové. a dichlormethanu v poměru 1 : 4 za teploty místnosti. Vše se míchá po dobu 2 hodin 25 minut, poté se rozpouštědlo odpaří a surová látka se čistí vysoko účinnou kapalinovou chromatografií s reversní fází, při eluování směsí acetonitrilu a 0,1-molárního roztoku octanu amonného v poměru 35 : 65. Lyofilizací se získá požadovaná sloučenina jako bílý prášek.
1H-NMR spektrum (500 MHz, D20): δ 0,93 až 1,05 (m,
2H), 1,10 až 1,29 (m, 3H), 1,33 až 1,43 (m, 1H), 1,50 až
1,80 (m, 12H), 1,88 až 2,10 (m, 2H), 1,92 (s, acetát), 2,27 až 2,36 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 3,15 až 3,23 (m, 3H) , 3,24' až 3,31 (m, 1H), 3,57 až 3,66 (m, 1H), 3,76 až 3,83 (m, 1H),
4,28 (t, 1H), 4,39 (dd, 1H) ppm.
13C-NMR spektrum (125,76 MHz, D2O): guanidin: δ 157,24, karbonylové uhlíky: δ 174,03, 168,24 ppm.
Příklad 3
Způsob výroby HO-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Agm x 2 HC1 (i) Způsob výroby Boc-(R)Cha-Pro-Agm( Z) ekvivalent Boc-Agm(Z) se rozpustí ve směsi kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu v poměru 1 : 4 (přibližně 6 ml/mmol) a míchá za teploty místnosti po dobu přibližně 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí dohromady s 1 ekvivalentem Boc-(R)Cha-Pro-OSu v dimethylformamidu (asi 1 ml/mmol), hodnota pH se upraví přibližně na 9 přidáním N-methylmorfolinu a směs se míchá za teplotu místnosti po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a surová látka se rozpustí v dichlormethanu a třikrát promyje vodou a jednou roztokem chloridu sodného. Poté co se roztok vysuší síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a sloučenina se podrobí velmi rychlé chromatografií, při eluování směsí dichlormethanu a methanolu. Tak se ve formé bílého prášku £?
dostane Boc-(R)Cha-Pro-Agm(Z ).
(ii) Způsob výroby H-(R)Cha-Pro-Agm(Z)
Boc-(R)Cha-Pro-Agm(Z) se rozpustí ve směsi kyseliny trif luoroctové a dichlormethanu v poměru 1 : 4 (přibližné 6 ml/mmol) a míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí v 0,2-molárním roztoku hydroxidu sodného (20 ml/mmol) a dvakrát extrahuje dichlormethanem. Organické vrstvy se spojí a promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a poté se rozpouštědlo odpaří. Jako bílý prášek se dostane H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) .
(iii) Způsob výroby BnO-(CH2)3~(R)Cha-Pro-Agm(Z) mmol H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) se rozpustí v 10 ml methanolu. K roztoku se přidá 1 mmol triethylamoniumhydrochloridu, 0,7 mmol natriumkyanborhydridu a poté 1,05 mmol BnO-(CH2)2_CHO a reakční směs se míchá za teploty místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a surová látka se rozpustí v ethylacetátu, promyje dvakrát vodou, jednou roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a surová látka se čistí velmi rychlou chromatografií, při eluování směsí ethylacetátu a methanolu.
(iv) Způsob výroby HO-(CH2)3~(R)Cha-Pro-Agm x 2 HCl
Sloučenina se vyrobí při aplikaci způsobu (d) odstranění chránící skupiny na produkt (iii) uvedený výše.
1H-NMR spektrum (500 MHz, D20): δ 0,72 (m, minoritní rotamer), 0,84 (m, minoritní rotamer), . 0,87 až 1,03 (m, 2H),
1,03 až 1,26 (m, 3H), 1,28 až 1,40 (široký s, IH) 1,44 až
1,80 (m, 11H), 1,80 až 1,95 (široký s, 3H) , 1,95 až 2,10 (široký s, 2H), 2,28 (m, IH), 3,04 (m, IH) , 3,08 až -3 ,27 (m,
5H), 3,58 (široký s, IH), 3,67 (široký s, 2H), 3,78 (m, IH), 4,12 (široký d, minoritní rotamer), 4,30 (m, IH), 4,37 (m,
IH) ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, D20): guanidin: δ 157,26, karbonylové uhlíky: δ 174,06, 168,36 ppm.
Příklad 4
Způsob výroby HOOC-CH2~(R)Cha-Pro-Agm x HOAc
Obecný způsob alkylace koncového atomu dusíku
Tento způsob je popsán v souvislosti s obecnějšími údaji a bude uveden v příkladech dále, dohromady s alkylačním činidlem použitým v každém zvláštním příkladu.
ekvivalent peptidu určeného k alkylaci a 1,1 až 1,2 ekvivalentu alkylačního činidla se rozpustí v přibližně 10 ml/mmol acetonitrilu. K roztoku se přidají 2,0 až 2,2 ekvivalenty uhličitanu draselného a reakční směs se míchá za teploty 50 až 60 ’C, dokud se nepotřebuje výchozí látka (podle chromatografie na tenké vrstvě obvykle za 1 až 5 hodin). Filtrací, odpařením rozpouštědla a velmi rychlou chromatografií, při eluování směsí dichlormethanu a methanolu, dichlormethanu a methanolu nasyceného amoniakem nebo ethylacetátu a methanolu v poměru přibližně 9:1, se dostane alkylovaná látka, po odpaření rozpouštědla.
(i) Způsob výroby BnOOC-CH2~(R)Cha-Pro-Agm(Z)
Sloučenina se vyrobí z H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) (viz příklad 3) a Br-CH2COOBn podle způsobu popsaného výše.
(ii) Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Agm x HOAc
Sloučenina se vyrobí při aplikaci způsobu (b) odstranění chránící skupiny na produkt (i) uvedený výše.
1H-NMR spektrum (300 MHz, MeOD): δ 0,9 až 1,1 (m, 2H), 1,1 až 2,3 (m, 19H), 1,95 (s, acetát), 3,1 až 3,2 (m, 4H), 3,2 až 3,65 (m, 3H), 3,85 (m, IH), 4,0 (široký t, IH) , 4,35 (dd, IH) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, D20): guanidin: δ 157,55, karbonylové uhlíky: δ 168,71, 171,37 a 174,3 ppm.
Příklad 5
Způsob výroby 1Pr-OOC-CH2~(R)Cha-Pro-Agm x HOAc
Alkyluje se jako v příkladu 4 za použití H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) (viz příklad 3) a Br-CH2COO1Pr, s následujícím odstraněním chránící skupiny podle způsobu (b). Dostane se titulní sloučenina.
^H-NMR spektrum (300 MHz, MeOD): δ 0,85 až 1,05 (m, 2H), 1,1 až 1,35 (m, 9H, z toho 1,23 (d, 3H), 1,25 (d, 3H) ) , 1,35 až 2,02 (m, 14H), 1,92 (s, acetát), 2,08 (m, IH), 2,2 (m, IH), 3,07 až 3,45 (m, 6H), 3,55 (m, IH), 3,7 až 3,8 (m, 2H), 4,3 (dd, IH), 5,05 (m, IH) ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, D20): guanidin: δ 157,39, karbonylové uhlíky: δ 171,10, 172,76 a 174,44 ppm.
Příklad 6
Způsob výroby HOOC-CH2~(Me)-(R)Cha-Pro-Agm x 2 TFA (i) Způsob výroby Me-(R)Cha-Pro-Agm(Z)
Sloučenina se vyrobí z Boc-(Me)-(R)Cha-Pro-OSu stejným způsobem jako je popsán pro H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) v příkladu 3.
(ii) Způsob výroby HOOC-CH2-(Me)-(R)Cha-Pro-Agm x 2 TFA
Alkyluje se jako v příkladu 4, za použití Me-(R)Cha-Pro-Agm(Z) a Br-Cí^COOBn s následujícím odstraněním chránící skupiny podle způsobu (b). Dostane se titulní sloučenina.
| 1H-NMR spektrum (300 MHz | z | D20): | δ 0,9 až | 1,35 (m, | ||
| 6H) | , 1 , | 5 až 2,2 (m, 14H), 2,25 | až | 2,45 | (m, ÍH), | 3,12 (s , |
| 3H) | 15 až 3,35 (m, 4H), 3,6 | až | 3,75 | (m, ÍH), | 3,8 až 3,95 | |
| (m, | 1H) | , 4,22 (zdánlivě široký | s, | 2H) , | 4,45 (m, | 1H), 4,6 |
(široký t, 1H) ppm.
13C-NMR spektrum (75,47 MHz, D20): guanidin: δ 157,52, karbonylové uhlíky: δ 173,86, 168,79 a 167,38 ppm.
Příklad 7
Způsob výroby HOOC-(R, S )CH(Me )-(R)Cha-Pro-Agm. x HOAc
Alkyluje se jako v příkladu 4, za použití H-(R)Cha-Pro-Agm( Z) (viz příklad 3) a Br-CH(Me)COOBn s následujícím odstraněním chránící skupiny podle způsobu (a). Dostane se titulní sloučenina jako směs 2 diastereomerů.
Příklad 8
Způsob výroby HOOC-(R nebo S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Agm/a x HOAc
Sloučenina se dostane dělením diastereomerů vzniklých v příkladu 7, za použití vysoko účinné kapalinové chromato53 grafie s reversní fází, při ěluování směsí acetonitrilu a 0,1-molárního roztoku a octanu amonného v poměru 1:4. Diastereomer vychází z kolony jako první z obou diastereomerů .
1H-NMR spektrum (500 MHz, D20, 2 rotamery v poměru přibližně 5 : 1): δ 0,74 (m, minoritní rotamer), 1,01 (m,
2H), 1,10 až 1,33 (m, 3H), 1,48 až 1,88 (m, 15H, z toho 1,51 (d, 3H) ) , 1,92 až 2,12 (m, 3H), 1,96 (s, acetát), 2,30 (m,
IH), 3,20 (m, 3H), 3,38 (m, IH), 3,47 (q, minoritní rotamer), 3,53 až 3,68 (m, 2H), 3,73 (m, IH), 4,20 (d, minoritní rotamer), 4,33 (m, IH), 4,38 (m, IH), 4,51 (d, minoritní rotamer) ppm.
l^c-NMR spektrum (125 MHz, D20): guanidin: δ 157,38, karbonylové uhlíky, δ 174,11, 173,45 a 168,64 ppm.
Příklad 9
Způsob výroby HOOC-(R nebo S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Agm/b x HOAc
Diastereomer, který vychází po prvním diastereomerů z kolony při dělení v příkladu 8 je titulní sloučenina pojmenovaná výše.
^H-NMR spektrum (500 MHz, D20, 2 rotamery v poměru přibližně 9 : 1): δ 0,88 (m, minoritní rotamer), 1,05 (m,
2H), 1,12 až 1,33 (m, 3H), 1,42 (široký s, IH), 1,50 až 1,88 (m, 15H, z toho 1,55 (d, 3H)), 1,93 až 2,13 (m, 3H), 1,95 (s, acetát), 2,30 (m, IH), 2,40 (m, minoritní rotamer), 3,22 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,64 (m, IH), 3,70 (q, IH), 3,98 (t, minoritní rotamer), 4,35 (t, IH), 4,41 (dd, IH) ppm.
Příklad 10
Způsob výroby HOOC-(R nebo S)CH(nPr)-(R)Cha-Pro-Agm/a x HOAc
Alkyluje se jako v příkladu 4, za použiti H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) (viz příklad 3) a Br-CH(nPr)COOEt a způsobu (e) odstranění chránící skupiny, po kterém následuje způsob (b), co poskytne sloučeninu
HOQC-(R,S)CH(nPr)-(R)Cha-Pro-Agm. Titulní sloučenina se dostane dělením díastereomerů vysoko účinnou kapalinovou chromatografií s reversní fází, při eluování acetonitrilem a 0,1-molárním roztokem octanu amonného v poměru 1:4,. a lyofilizací vody, po odpaření rozpouštědla. Tento diastereomer vychází jako první z obou z kolon.
l-H-NMR spektrum (300 MHz, MeOD): δ 0,8 až 1,1 (m, 5H, z toho 0,92 (t, 3H)), 1,1 až 2,1 (m, 22H), 1,95 (s, acetát), 2,2 (m, IH), 3,1 až 3,35 (m, 5H), 3,48 (m, IH), 3,88 (m,
IH), 4,0 (m, IH), 4,4 (dd, IH) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, D20): guanidin: δ 157,50, karbonylové uhlíky: δ 168,55 a 174,16 ppm.
Příklad 11
Způsob výroby HOOC-(R nebo S )CH(nPr)-(R)Cha-Pro-Agm/b x HOAc
Další diastereomer z dělení v příkladu 10, který vychází po prvním díastereomerů z kolony, je titulní sloučenina pojmenovaná výše.
| 1H-NMR spektrum | (500 MHz, | MeOD) | : δ | 0,85 | až 1 , | ,05 (m, |
| 5H, z toho 0,95 (t, 3H)), 1,1 až | 2,08 | (m, | 22H) , | 1,9 | (s, | |
| acetát), 2,14 (m, IH), | 3,1 až 3, | 4 (m, | 5H) | , 3,45 | (m, | IH) , |
| 3,62 (m, IH), 3,80 (m, | IH), 4,34 | (dd, | IH) | ppm. |
13C-NMR spektrum (75 MHz, D20): guanidin: δ 157,53, karbonylové uhlíky: δ 169,01 a 174,27 ppm.
Příklad 12
Způsob výroby HOOC-(R nebo S)CH(Ph)-(R)Cha-Pro-Agm/b x HOAc (i) Způsob výroby tBuOOC-(R nebo S)CH(Ph)-(R)Cha-Pro-Agm(Z )
Směs 0,55 mmol H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) (viz příklad 3), 0,66 mmol terč.-butyl-(R,S)fenyl(bromacetátu) a 1,4 mmol uhličitanu draselného v 10 ml acetonitrilu se míchá za teploty místnosti po dobu 28 hodin a poté dalších 5 hodin za teploty 60 ’C. Diastereomerní směs (v poměru 3:1, podle NMR spektra) se filtruje a odpaří. Zbývající olej se dvakrát podrobí velmi rychlé chromatografií, při eluování směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 92 : 8. Výsledkem je úplně oddělení obou diastereomerů [(Rf =0,36 (minoritní isomer) a 0,27 (majoritní isomer)].
^H-NMR spektrum majoritního isomeru (500,13 MHz, CDC13): δ 0,79 (q, ÍH), 0,90 (q, ÍH), 1,06 až 1,70 (m, H), 1,37 (s, 9H), 1,85 až 2,03 (m, 3H), 2,20 (m, ÍH), 3,10 až 3,24 (m, 3H), 3,25 až 3,38 (m, 2H), 3,42 (m, ÍH), 3,53 (m, ÍH), 4,30 (s, ÍH), 4,49 (dd, ÍH), 5,08 (s, 2H), 7,19 až 7,40 (m, 10H), široké NH signály se pozorují v oblasti 6,7 až 8,6 ppm.
(ii) Způsob výroby HOOC-(R nebo S)CH(Ph)-(R)Cha-Pro-Agm/b x HOAc mmol majoritního isomeru a 0,5 mmol thioanisolu se rozpustí v kyselině trifluoroctové a udržuje za teploty místnosti po dobu 8 hodin. Po odpaření za tlaku 13 Pa během 5 hodin se zbývající olej čistí vysoko účinnou kapalinovou chromatografií s reversní fází, při eluování směsí acetoni1 trilu a O1-molárního roztoku octanu amonného v poměru 2 :
3. Dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpise, po odpaření rozpouštědla a lyofilizaci.
| 1H-NMR | spektrum | ( 500,13 MHz, MeOD): | δ 0,85 | až 1,01 | (m, | |
| 2H), 1, | 13 až 1 | ,38 (m, | 4H), 1,53 až 2,05 (m, | 14H) , | 1,92 (s, | |
| acetát) | , 2,18 | (m, IH), | 3,08 až 3,26 (m, 3H) | , 3,32 | až 3,45 | (m, |
2H), 3,64 (m, IH), 3,93 (t, IH), 4,37 (dd, IH), 4,43 (s, IH), 7,28 až 7,50 (m, 5H) ppm.
P3C-NMR spektrum (125,6 MHz, MeOD): guanidin: S 158,7, karbonylové uhlíky: δ 173,8, 174,7, 177,0 ppm.
Příklad 13
Způsob výroby HOOC-(R,S)CH(CH2CH2Ph)-(R)Cha-Pro-Agm x HOAc
Alkyluje se jako v příkladu 4, za použití H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) (viz příklad 3) a
Br-CH(CH2-CH2~Ph)-COOEt a způsobu (a) pro odstranění chránící skupiny, po kterém následuje způsob (e), co poskytne sloučeninu HOOC-(R,S)CH(CH2-CH2-Ph)~(R)Cha-Pro-Agm.
Příklad 14
Způsob výroby HOOC-(R nebo S)CH(CH2CH2Ph)-(R)Cha-Pro-Agm/a x 2 TFA
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se dostane dělením diastereomerú získaných v příkladu 13 vysoko účinnou kapalinovou chromatografií s reversní fází, při eluování směsí acetonitrilu a 0,1-molárního roztoku octanu amonného v poměru 2:3, a lyofilizaci vody a kyseliny trifluoroctové, po odpaření rozpouštědla. Tento diastereomer, vycházející jako první z · obou diastereomerú z kolony, je sloučenina pojmenovaná v nadpise.
1H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD): δ 0,93 až 1,11 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 1,29 až 1,40 (m, 2H), 1,52 až 1,85 (m,
11H), 1,89 až 2,11 (m, 4H) , 2,14 až 2,32 (m, 3H), 2,83 (t, 2H), 3,14 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,50 (q, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,00 (t, 1H), 4,36 až 4,42 (m, 2H), 7,17 až 7,31 (m, 5H) ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, MeOD): guanidin: δ 158,66, karbonylové uhlíky: δ 168,08, 171,53, 174,16 ppm.
Příklad 15
Způsob výroby HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Agm x HOAc (i) Způsob výroby BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Agm(Z)
1,1 ekvivalentu benzylakrylátu a 1 ekvivalent H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) (viz přiklad 3) se rozpustí v ethanolu (20 ml/mmol) a míchá za teplotu místnosti po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a surová látka se čistí velmi rychlou chromatografií, při eluování směsí dichlormethanu a methanolu nasyceného amoniakem v poměru 95 : 5. Nakonec se rozpouštědlo odpaří a látka se vysuší za sníženého tlaku.
| 1H-NMR | spektrum (500 MHz, CDCl^ | ) : | δ 0,7 až 0,95 | (m, | ||
| 2H) , | 1, | 0 až 1, | ,5 (m, 10H), 1,5 až 1,75 | (m, | 5H), 1,75 až | 1,92 |
| (m, | 2H) | , 2,0 | | ;m, 1H), 2,17 (široký s, | 1H) | , 2,45 (m, 2H) | |
| 2,63 | (m | , 1H), | 2,79 (m, 1H), 2,97 až 3 , | 25 | (m, 4H), 3,33 | (m, |
| 2H) , | 3, | 52 (široký t, 1H), 4,45 (široký | d, | 1H), 4,95 až | 5,12 |
(m, 4H), 7,13 až 7,4 (m, 10H) ppm.
(ii) Způsob výroby HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Agm x HOAc
Sloučenina se vyrobí při aplikaci způsobu (a) odstranění chránící skupiny na produkt (i) uvedený výše.
XH-NMR spektrum (500 MHz, D20): δ 0,88 (m, 2H), 1,00 až 1,23 (m, 3H), 1,33 (široký s, IH), 1,42 až 1,72 (m, 11H) , 1,78 až 2,00 (m, 3H), 1,94 (s, acetát), 2,18 .(m, IH) , 2,52 (m, 2H), 3,03 až 3,20 (m, 6H), 3,50 (m, IH), 3,72 (m, IH), 4,23 (m, IH), 4,30 (m, IH) ppm.
13,
C-NMR spektrum (125 MHz, D20): guanidin: karbonylové uhlíky: δ 178,07, 173,96, 168,24 ppm.
δ 157,25,
Příklad 16
Způsob výroby EtOOC-CO-(R)Cha-Pro-Agm x HOAc (i) Způsob výroby EtOOC-CO-(R)Cha-Pro-Agm(Z)
K studenému roztoku 0,46 g (0,89 mmol)
H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) (viz přiklad 3) a 199 mg (1,97 mmol) N-methylmorfolinu v 10 ml tetrahydrofuranu o teplotě -10 °C se přidá 134 mg (0,98 mmol) Cl-COCOOEt rozpuštěného ve 3 ml tetrahydrofuranu. Směs se udržuje za teploty -10 °C po dobu 1 hodiny a poté se míchá za teplotu místnosti další hodinu. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí v ethylacetátu. Organická fáze se promyje dvakrát vodou a vysuší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla a krystalizaci z ethylacetátu se dostane 0,275 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako bílých krystalů. Výtěžek činí 50 % teorie.
(ii) Způsob výroby EtOOC-CO-(R)Cha-Pro-Agm x HOAc
Sloučenina se vyrobí při aplikaci způsobu (b) odstranění chránící skupiny na produkt (i) uvedený výše.
1H-NMR spektrum ·( 300 MHz, MeOD): δ 0,9 až 2,25 (m,
¢.,.
24H, z toho 1,17 (t, 3H)) , 1,90 (s, acetát), 3,1 až 3,25 (m, 4H), 3,5 až 3,65 (m, 3H, z toho 3,59 (q, 2H)), 3,88 (m, 1H) , 4,35 (m, 1H), 4,69 (dd, 1H) ppm.
13C-NMR spektrum (75,5 MHz, MeOD): guanidin: δ 157,56, karbonylové uhlíky: δ 159,21, 160,74, 172,81, 174,56 ppm.
Příklad 17
Způsob výroby (R,S)Bia-(R)Cha-Pro-Agm x 2 TFA
Alkyluje se jako v příkladu 4, za použití H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) (viz příklad 3) a a-brombutyrolaktonu s následujícím odstraněním chránící skupiny podle způsobu (a). Dostane se titulní sloučenina jako směs 2 diastereomerů ^H-NMR spektrum (500 MHz, D20, směs diastereomerů
| v poměru asi 1 : 1): δ 0,93 až 1,06 (m, 2H), | 1,09 až 1,30 | (m | |||
| 3H) , | 1,37 až | 1,49 (m, 1H), | 1,50 až 1,87 (m, | 11H), 1,8 9 až | |
| 2,10 | (m, 3H), | , 2,24 až 2,36 | (m, 1H), 2,44 až | 2,56 (m, 1H), | |
| 2,72 | až 2,85 | (rn, 1H), 3,10 | až 3,30 (m, 4H), | 3,56 až 3,65 | (m, |
| 1H) , | 3,75 až | 3,84 (m, 1H), | 4,2 až 5,0 (m, 5H | , částečné |
překryto H-O-D signálem) ppm.
13C-NMR spektrum (125,76 MHz, D20): guanidin: δ 157,34 (píky se překrývají), karbonylové uhlíky: δ 174,34, 173,90, 173,62, 167,88, 167,58 (2 píky se překrývají) ppm.
Příklad 18
Způsob výroby HOOC-(R nebo S)CH(CH2CH2Ph)-(R)Cha-Pro-Agm/b x 2 TFA
Sloučenina uvedená v nadpise se dostane zpracováním diastereomeru z příkladu 13 stejným způsobem, jako je popsán v příkladu 14. Tento diastereomer vychází za prvním diastereomerem z kolony.
•^H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD): δ 0,95 až 1,06 (m, 2H), 1,14 až 1,40 (m, 4H), 1,48 až 1,84 (m, 11H), 1,87 až 2,30 (m, 6H), 2,72 až 2,90 (m, 2H),'3,12 až 3,32 (m, 4H),
3,52 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 4,04 (dd, 1H), 4,27 (t, 1H),
4,37 (dd, 1H), 7,17 až 7,32 (m, 5H) ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, MeOD): guanidin: δ 158,68, karbonylové uhlíky: δ 168,14, 171,46, 174,03 ppm.
Příklad 19
Způsob výroby H-(R)Cha-Pro-Nag x 2 HOAc (i) Způsob výroby Z-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3~NH(Boc)
K roztoku 1 mmol Z-(R)Cha-Pró-OSu v 1 ml dimethylformamidu při teplotě O °C se přidá H2N-(CH2)3~NH(Boc) (viz výroba výchozích látek), který je rozpuštěn v 1 ml dimethylformamidu a hodnota pH se upraví na přibližně 9 přídavkem N-methylmorfolinu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu přibližně 3 dnů a poté se vylije na vodu. Vodná fáze se extrahuje čtyřikrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát 0,3-molárním roztokem hydrogensíranu draselného, 0,2-molárním roztokem hydroxidu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší. Odpařením a velmi rychlou chromatografií, při eluování směsí ethylacetátu a petroletheru v poměru 4:1, se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise. Výtěžek činí 59 % teorie.
(ii) Způsob výroby Z-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3~NH2
0,6 mmol Z-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3-NH(Boc) se rozpustí v 8 ml dichlormethanu. K roztoku se přidají 2 ml kyseliny trifluoroctové a reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a odparek rozpustí v dichlormethanu, promyje dvakrát 0,2-molárním roztokem hydroxidu sodného a vysuší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se dostane amin. Výtěžek činí 93 % teorie.
| 1H-NMR | spektrum (500 | MHz , | CDC13): δ 0,79 až 1,03 | (m, |
| 2H), 1,05 až | 1,75 (m, 15H), | 1,84 | až 2,08 (m, 4H), 2,36 | (m, |
| 1H), 2,66 (m, | 2H), 3,25 (m, | 2H) , | 3,43 (q, 1H), 3,85 (m, | 1H) , |
| 4,45 (m, 1H), | 4,56 (d, 1H), | 5,09 | (m, 2H), 5,35 (d, 1H), | 7,30 |
až 7,45 (m, 5H) ppm.
(iii) Způsob výroby Z-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
0,55 mmol (1 ekvivalent) Z-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3-NH2 se rozpustí ve 2 ml dimethylformamidu a hodnota pH se upraví triethylaminem na 8 až 9. 0,55 mmol (1 ekvivalent) 3,5-dimethyl-l-pyrazolylformamidiniumnitrátu rozpuštěného v 1 ml dimethylformamidu se přidá k roztoku a reakční směs se míchá za teplotu místnosti po dobu 3 dnů. Rozpouštědlo se odpaří, surová látka se lyofilizuje k odstranění vody a čisti vysoko účinnou kapalinovou chromatografií s reversní fází, při eluování směsí acetonitrilu a 0,1-molárního octanu amonného v poměru 4 : 6. Dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpise, po odpaření rozpouštědla a lyofilizaci vedoucí k odstranění vody. Výtěžek činí 93 % teorie. 1 (iv) Způsob výroby H-(R)Cha-Pro-Nag x 2 HOAc
Sloučenina se vyrobí při aplikaci odstranění chránící skupiny způsobem (a) na. produkt (iii) uvedený výše.
i ' - '!
±H-NMR spektrum (500 MHz, D20): δ 0,82 az 1,03 (m,
| 2H) , | 1,03 až | 1,28 (m, | 3H) , | 1,35 (m, ÍH), 1,53 až 1 | ,82 | (m, |
| 9H) , | 1,82 až | 2,05 (m, | 3H) , | 1,89 (s, acetát), 2,24 | (m, | ÍH) , |
| 3,15 | (t, 2H) | , 3,23 (q, | 2H) | , 3,55 (m, ÍH), 3,72 (m, | 1H) | , 4,27 |
| až 4 | ,34 (m, | 2H) ppm. |
13C-NMR spektrum (75,5 MHz, D20) : guanidin: δ 157,37, karbonylové uhlíky: δ 169,81, 174,52 ppm.
Příklad 20
Způsob výroby nBu-(R)Cha-Pro-Nag x 2 HOAc (i) Způsob výroby H-(R)Cha-Pro-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí z Boc-(R)Cha-Pro-OSu a Boc-Nag(Z) za použití stejného způsobu, jako je popsán pro H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) v příkladu 3.
1H-NMR spektrum (500 MHz, CDC13): δ 0,8 až 1,03 (m,
| 2H) , | 1,10 až | 1,50 | (m, 6H), 1,60 | až | 1,83 (m, | 8H) , | 1,87 až 2,20 |
| (m, | 3H), 3,15 | (m, | ÍH), 3,25 (m, | 2H | ) , 3,42 (m | , 2H) | , 3,63 (dd, |
| 1H) , | 3,70 (m, | 1H) , | 4,36 (široký | s , | ÍH), 5,07 | (S, | 2H), 7,22 až |
| 7,43 | (m, 5H) | ppm. | |||||
| ( ϋ ) | Způsob v | ýroby | nBu-(R)Cha-Pro- | Nag(Z) |
0,5 g (1 mmol) H-(R)Cha-Pro-Nag(Z) se rozpustí v 10 ml methanolu. K roztoku se přidá 0,1 g (1 mmol) triethylamoniumhydrochloridu, 44 mg (0,7 mmol) natriumkyanborhydridu a poté 76 mg (1,05 mmol) butyraldehydu a reakční směsi se míchá za teploty místnosti po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a surová látka se rozpustí v ethylacetátu, promyje dvakrát vodou, jednou roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a surová látka se čistí velmi rychlou chromatografií, při eluování směsí ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu v poměru 88 : 10 : 2. Nakonec se rozpouštědlo odpaří a látka se vysuší za sníženého tlaku. Tak se získá 0,22 g nBu-(R)Cha-Pro-Nag(Z). Výtěžek činí 40 % teorie.
J-H-NMR spektrum (500 MHz, CDCl3): δ 0,82 až 1,0 (m, 5H, z toho 0,88 (t, 3H)), 1,08 až 1,49 (m, 10H), 1,58 až 1,8 (m, 7H), 1,88 až 2,22 (m, 3H), 2,4 (m, 1H), 2,5 (m, 1H),
3,05 (široký s, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,4 až 3,53 (m, 3H), 3,73 (m, 1H), 4,42 (široký s, 1H), 5,1 (s, 2H), 7,25 až 7,43 (m, 5H) ppm.
(iii) Způsob výroby nBu-(R)Cha-Pro-Nag x 2 HOAc
Sloučenina se vyrobí odstranění chránící skupiny při aplikaci způsobu (a) na produkt (ii) uvedený výše.
| 1 | H-NMR | spektrum | (300 MHz, | d20) | : δ | |
| až 1 | ,31 | (m, 3H), 1,38 | (m, 3H), 1 | , 55 a | ž 1, | |
| 2,15 | (m, | 3H) , | 1,95 (s, | acetát), | 2,34 | (m, |
| 3,08 | (m, | 1H) , | 3,24 (t, | 2H), 3,30 | (m, | 2H) , |
| (m, | 1H) , | 4,32 | (t, 1H), | 4,41 (dd, | 1H) | ppm. |
0,94 (t, 2H), (m, 11H), 1H), 2,95 (m,
3,66 (m, 1H)
1,10 1,88 až
1H) , , 3,82 13C-NMR spektrum (125 MHz, D2O): guanídin: δ 157,40, karbonylové .uhlíky: δ 180,39, 174,28, 168,55 ppm.
Příklad 21
Způsob výroby HO-(CH2)3~(R)Cha-Pro-Nag x 2 TFA (i) Způsob výroby BnO-(CH2)3~(R)Cha-Pro-Nag(Z)
0,5 g (1 mmol) 1-benzyloxy-(3-trifluormethansulfonylpropanu) (viz výroba výchozích látek) a H-(R)Cha-Pro-Nag(Z ) (viz příklad 20) se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu.
K reakčni směsi se přidá 0,28 g (2 mmol) uhličitanu draselného a vše se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a surová látka se extrahuje směsi ethylacetátu a vody. Organická fáze se promyje jednou vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jednou vodou a jednou roztokem chloridu sodného. Po vysuší síranem sodným se rozpouštědlo odpaří a surová látka se podrobí velmi rychlé chromatografii, při eluování směsí dichlormethanu a methanolu nasyceného amoniakem v poměru 95 : 5. Nakonec se rozpouštědlo odpaří a látka se vysuší za sníženého tlaku. Dostane· se 0,29 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek činí 45 % teorie.
1H-NMR spektrum (500 MHz, CDCl3): S 0,77 až 1,03 (m,
2H), 1,03 až 2,18 (m, 19H), 2,52 (m, IH), 2,64 (m, IH), 3,03 (široký s, IH) , 3,1 až 3,6 (m, 7H), 3,66 (m, IH), 4,41 (široký s, IH) , 4,46 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,2 až 7,4 (m,
5H), 7,55 (m, IH) ppm.
(ii) Způsob výroby HO-(CH2)3~(R)Cha-Pro-Nag x 2 TFA
Sloučenina se vyrobí při aplikaci odstranění chránící skupiny způsobem (a) na produkt (i) uvedený výše.
^H-NMR spektrum (500 MHz, D20): δ 1,00 (široký s,
2H) , 1,10 až 1,32 (m, 3H) , 1,40 (široký s, IH), 1,55 až 2,15 (m, 14H), 2,30 (m, IH), 3,05 až 3,35 (m, 6H), 3,57 až 3,75 (m, 3H), 3,81 (široký s, IH), 4,35 (široký s, IH), 4,42 (široký s, IH) ppm.
Příklad 22
Způsob výroby HOOC-CH2“(R) Cha-Pro-Nag x HOAc (i) Způsob výroby H- ( R.) Cha-Pro-NH-( CH2 ) 3~N3
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) (viz příklad 3), přičemž se vychází z Boc-(R)Cha-Pro-OSu a Boc-NH-(CH2)3~N3, který nahrazuje Boc-Agm(Z).
(ii) Způsob výroby EtOOC-CH2~(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3~NH2 x HOAc
Alkylace jako v příkladu 4 za použití H-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3-N3 a EtOOC-CH2~Br s následujícím odstraněním chránící skupiny způsobem (a), sloužícím k redukci azidu, poskytne titulní sloučeninu.
(iii) Způsob výroby EtOOC-CH2~(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Stejný způsob, jako je popsán v příkladu 19 (iii) pro Z-(R)Cha-Pro-Nag, se použije k dosažení guanidace aminu z části (ii) uvedené výše. Sloučenina pojmenovaná v nadpise se odstáné v čisté formě po vysoko účinné kapalinové chromatografii s reversní fází, při eluování směsí acetonitrilu a 0,1-molárniho roztoku octanu. amonného v poměru 3 :
7, odpaření rozpouštědla a odstraněné vody lyofilizaci.
(iv) Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Sloučenina se vyrobí při aplikaci způsobu (e) odstranění chránící skupiny na produkt (iii) uvedený výše.
1H-NMR spektrum (500 MHz, D20): δ 0,99 (m, 2H), 1,09
| až 1,30 (m, 3H), 1,44 | (m, | 1H) | , 1,59 | až 2 | ,09 (m, 12H), 1,92 |
| (s, acetát), 2,29 (m, | 1H) | 20 (t, | 2H) , | 3,28 (m, 2H), 3,52 | |
| až 3,63 (m, 3H), 3,76 | (m, | 1H) | , 4,38 | (dd, | 1H), 4,42 (t, 1H) |
| ppm. |
13C-NMR spektrum (125 MHz, D20): guanidin: δ 157,43, karbonylové uhlíky: δ 168,72, 171,36 , 174,35 ppm.
Příklad 23
Způsob výroby EtOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Sloučenina se vyrobí podle příkladu 22(iii).
| ^H-NMR spektrum | ( 300 | MHz, D2O): δ | 1,07 | (m, 2H), | 1,17 | |
| až 1 | ,59 (m, 7H, z toho | 1 , 38 | (t, 3H)), 1,60 až | 2,24 (m, | 12H) | |
| 2,04 | (s, acetát), 2,39 | (m, | 1H), 3,31 (t, | 2H) , | 3,39 (t, | 2H) , |
| 3,63 | až 3,90 (m, 4H), | 4,12 | (t, 1H), 4,36 | (q, | 2H), 4,46 | (dd, |
1H) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, D20): guanidin: δ 157,37, karbonylové uhlíky: δ 173,73, 175,09, 175,70 ppm.
Příklad 24
Způsob výroby 1PrOOC-CH2~(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Alkylace jako v příkladu 4 za použití H- (R ) Cha-Pro-Nag ( Z ) (viz příklad 20) a Br-CH2COcApr s následujícím odstraněním chrániči skupiny způsobem (b) poskytne titulní sloučeninu.
l-H-NMR spektrum (500 2H), 1,1 až 2,15 (m, 22H, z
3H)), 1,92 ( s , acetát), 2,2
3,4 (m, 1H) , 3,55 (m, 1H) ,
1H), 5,03 (m, 1H) ppm.
| MHz, MeOD) | : δ | 0,85 | až 1,05 (m, |
| toho 1,23 | (d, | 3H) , | 1,25 (d, |
| (m, 1H), 3 | ,10 | až 3 | ,35 (m, 5H), |
| ,65 až 3,8 | (m, | . 2H) | , 4,28 (dd, |
13C-NMR spektrum (125 MHz, D20) karbonylové uhlíky: δ 170,40, 172,00 a guanidin: δ 174,50 ppm.
157,39 ,
Příklad 25
Způsob výroby tBuOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x 2 TFA
Alkylace jako v příkladu 4 za použití H-(R)Cha-ProNag(Z) (viz příklad 20) a Br-CH2C00tBu s následujícím odstraněním chránící skupiny způsobem (b) poskytne titulní sloučeninu.
^H-NMR spektrum ( 300 MHz, MeOD): δ 0,9 až 1,15 (m, 2H), 1,15 až 2,15 (m, 25H, z toho 1,55 (široký s, 9H)), 2,3 (m, IH), 3,15 až 3,45 (m, 4H), 3,55 (m, IH), 3,7 až 3,95 (m, 3H), 4,3 až 4,4 (m, 2H) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, D20): guanidin: δ 157,55, karbonylové uhlíky: δ 166,55, 168,13 a 174,33 ppm.
Příklad 26
Způsob výroby H00C-CH2-00C-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc (i) Způsob výroby BnOOC-CH2-OOC-CH2~(R)Cha-Pro-Nag(Z )
0,20 g (0,40 mmol) H-(R)Cha-Pro-Nag(Z) (viz příklad 20) se smíchá s.0,115 g (0,40 mmol) benzyloxykarbonylmethylbromacetátu, 55 mg (0,40 mmol) uhličitanu draselného a 5 ml acetonitrilu. Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a surová látka se chromatografuje, při eluování směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1. Dostane se 0,20 g požadované sloučeniny, po odpaření rozpouštědla. Výtěžek činí 71 % teorie.
(ii) Způsob výroby HOOC-CH2~OOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Sloučenina se vyrobí při aplikaci způsobu (a) odstranění chránící skupiny na produkt (i) uvedený výše.
1H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD): 8 0,85 až 1,1 (m, 2H), 1,1 až 1,6 (m, 8H), 1,6 až 2,15 (m, 10H), 1,99 (s, acetát), 2,23 (m, IH), 3,1 až 3,4 (m, 4H), 3,45 až 3,65 (m, 4H), 3,7 až 3,9 (m, 3H), 4,34 (m, IH), 4,48 (dd, 2H) ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, MeOD): guanidin: δ 158,8, karbonylové uhlíky: δ 176,1, 175,2, 174,9, 173,1 ppm.
Příklad 27
Způsob výroby H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Alkylace jako v příkladu 4 za použití H-(R)Cha-Pro-Nag(Z) (viz příklad 20) a C1-CH2CONH2 v přítomnosti katalytického množství (10 % molárních) jodidu draselného při reakci, s následujícím odstraněním chránící skupiny způsobem (a) skýtá sloučeninu pojmenovanou v nadpise
| -NMR | spektrum | ( 500 | MHz , | D2O): δ 1,2 (m, | 2H) , 1 | ,12 a | |
| 1,34 (m, | 3H) , | 1,46 (m, | IH) , | 1,61 | až 2,13 (m, 9H), | 1,99 | ( s , |
| acetát) , | 2,34 | (m, IH), | 3 , 25 | (t, | 2H), 3,33 (t, 2H) | , 3,60 | a ž |
| 3,82 (m, | 4H) , | 4,22 (t, | IH) , | 4 ,41 | (dd, IH) ppm. | ||
| 13 | C-NMR | spektrum | (75 | MHz , | D2O): guanidin: | δ 157 , | 5, |
karbonylové uhlíky: δ 168,94, 169,40, 174,43 ppm.
Příklad 28
Způsob výroby HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x 2 TFA
Alkylace jako v příkladu 4 za použití H-(R)Cha-Pro-Nag(Z) (viz přiklad 20) a Br-CH2CONHCH2COOBn (viz výroba výchozích látek) s následujícím odstraněním chránící skupiny způsobem (a) poskytne titulní sloučeninu.
^H-NMR spektrum až 1,38 (m, IH), 3,83 (m, 4,45 (m, (m, 3H), 1,47 3,17 až 3,26 IH) , 3,88 ( s , 2H) ppm.
(500 MHz, MeOD): δ 1,01 (m, 2H), 1,15 (m, IH), 1,64 až 2,13 (m, 12Η), 2,27 (m, 3Η), 3,37 (m, IH), 3,51 (m, IH),
2H) , 3,93 až 4,06 (m, 2H), 4,35 až 13C-NMR spektrum (75 MHz, MeOD): guanidin: δ 158,71, karbonylové uhlíky: δ 166,94, 168,35, 172,44, 174,17 ppm.
Příklad 29
Způsob výroby (HOOC-CH2)2 _(R)Cha-Pro-Nag x HOAc (i) Způsob výroby (EtOOC-CH2)2~(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3~NH2 x HOAc
Alkylace jako v příkladu 4 za použiti H-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3-N3 (viz příklad 22) a Br-CH2COOEt (k alkylací se použije 10 ekvivalentů) s následujícím odstraněním chránící skupiny způsobem (a) poskytne titulní sloučeninu.
(ii) Způsob výroby (EtOOC-CH2)2~(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Použije se stejný způsob jako je popsán v příkladu 19(iii) pro Z-(R)Cha-Pro-Nag k provedení guanidace aminu získaného výše. Čištěni se provádí vysoko účinnou kapalinovou chromatografií s reversní fází, při použití acetonitrilu a 0,l-molárního roztoku octanu amonného v poměru 4 : 6 k eluování.
(iii) Způsob výroby (HOOC-CH2)2-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Hydrolýza esterové skupiny se provádí způsobem sloužícím k odstraněni chránící skupiny, uvedeným pod (e), za použití dvojnásobného množství hydroxidu sodného. Konečná sloučenina se dostane po vyčistění vysoko účinnou kapalinovou chromatografií s reversní fází, za použití směsi acetonitrilu a 0,1-molárniho roztoku octanu amonného v poměru 2 : 8 k eluování, odpaření rozpouštědla a odstranění vody lyofilizaci.
-'-H-NMR spektrum (300 MHz, D20): δ 0,92 až 1,49 (m,
6H) , 1,60 až 2,54 (m, 10H), 2,05 (s, acetát), 3,25 až 3,50 (m, 4H), 3,65 až 4,03 (m, 6H, z toho 3,95 (s, 4H)), 4,49 (m,
ÍH), 4,71 (m, ÍH, částečně překryto H-O-D pikem) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, D2O): guanidin: δ 157,64, karbonylové uhlíky: δ 168,62, 171,39, 174,30 ppm.
Příklad 30
Způsob výroby HOOC-CH2~(Me)-(R)Cha-Pro-Nag x 2 TFA (i) Způsob výroby Me-(R)Cha-Pro-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí z Boc-(Me)-(R)Cha-Pro-OSu a Boc-Nag(Z) stejným způsobem, jako je popsán pro H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) v příkladu 3.
(ii) Způsob výroby HOOC-CH2~(Me)-(R)Cha-Pro-Nag x 2 TFA
Alkylace jako v příkladu 4 za použití Me-(R)Cha-Pro-Nag(Z ) a Br-CH2COOBn s následujícím odstraněním chránící skupiny způsobem (b) poskytne titulní sloučeninu.
'-H-NMR spektrum (500 MHz, D20): δ 0,8 až 1,06 (m,
2H), 1,08 až 1,27 (m, 4H), 1,55 až 2,10 (m, 12H), 2,30 (m,
1H), 3,04 (s, 3H), 3,14 až 3,33 (m, 4H), 3,63 (m, 1H), 3,81
(m, IH), 4,13 (zřejmé široký s, 2H), 4,38 (široký dd, IH) ,
4,56 (široký t, IH) ppm.
13C-NMR spektrum (125,76 MHz, D20) : guanidin: 8 157,40, karbonylové uhlíky: 5 174,05, 168,83, 167,44 ppm.
Příklad 31
Způsob výroby HOOC-CH2-(nBu)-(R)Cha-Pro-Nag X 2 TFA
Alkylace jako v příkladu 4 za použití nBu- (R)Cha-Pro-Nag(Z ) (viz příklad 20) a Br-CH2COOBn s následujícím odstraněním chránící skupiny způsobem (a) poskytne titulní sloučeninu.
1H-NMR spektrum (500 MHz, D20): 8 0,78 až 0,88 (m,
| 3H) , | 0,88 | až | 1,02 | (m, | 2H) , | 1,02 až | 1,23 (m, 4H), | 1,23 až |
| 1,38 | (m, | 2H) , | 1,45 | až | 1,84 | (m, 11H) | , 1,84 až 2,10 | (m, 3H), |
| 2,24 | (m, | IH) , | 3,05 | až | 3,18 | (m, 3H), | 3,18 až 3,38 | (m, 3H), |
| 3,57 | (m, | IH) , | 3,77 | (m, | IH) , | , 4,05 až | 4,25 (m, 2H), | 4,32 (m, |
| IH) , | 4,50 | (m, | IH) | ppm. |
13C-NMR spektrum (125 MHz, D20): guanidin: δ 159,17 karbonylové uhlíky:, δ 175,66, 171,13, 169,31 ppm.
Příklad 32
Způsob výroby HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Alkylace jako v příkladu 4 za použiti H-(R)Cha-Pro-Nag(Z) (viz příklad 20) a Br-CH(Me)COOBn s následujícím odstraněním chránící skupiny způsobem (a) poskytne titulní sloučeninu jako směs dvou diastereomerů.
Příklad 33
- 72 Způsob výroby HOOC-(R nebo S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Nag/a x HOAc
Sloučenina se dostane dělením diastereomerů vzniklých v příkladu 32 za použití vysoko účinné kapalinové chromatografie s reversní fází, při eluování acetonitrilem a 0,1-molárním roztokem octanu amonného v poměru 1:4, s následujícím odpařením rozpouštědla. Diastereomer odchází z kolony jako první z obou diastereomerů.
1H-NMR spektrum (300 MHz, D20, 2 rotamery v poměru
| přibližně | 9 : 1) : | δ 0,78 (m, minoritní | rotamer), | 1,07 | (m, |
| 2H), 1,17 | až 1,42 | (m, 3H), 1,48 až 1,64 | (m, 4H, z | toho | 1,56 |
| (d, 3H)), | 1,64 až | 1,95 (m, 9H), 1,95 až | 2,20 (m, | 3H) , | 2,00 |
| (s, acetát), 2,37 | (m, 1H), 3,28 (t, 2H) | , 3,38 (t, | 2H) , | 3,53 |
(m, minoritní rotamer), 3,63 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 4,24 (d, minoritní rotamer), 4,35 až 4,50 (m, 2H), 4,60 (d, minoritní rotamer) ppm.
Příklad 34
Způsob výroby HOOC-(R nebo S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Nag/b x HOAc
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se dostane aplikací stejného způsobu, jako je popsán v přikladu 33, na sloučeninu vzniklou v příkladu 32. Tento diastereomer se eluuje z kolony za prvním diastereomerem.
^H-NMR spektrum ( 300 MHz, D20, 2 rotamery v poměru
| přibližně | 9 : | 1) | δ 0 , | 95 ( | m, minoritní | rotamer), 1,12 | ( m, |
| 2H), 1,22 | až 1 | ,40 | (m, | 3H) , | 1,40 až 1,67 | (m, 4H, z toho | 1,60 |
| (d, 3H)), | 1,67 | až | 2,00 | (m, | 9H), 2,00 až | 2,25 (m, 3H), | 2,03 |
| (s, acetát | ) , 2 | ,40 | (m, | 1H) , | 3,25 až 3,48 | (m, 4H), 3,66 | a ž |
3,84 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,93 (m, minoritní rotamer) ppm.
13C-NMR spektrum (75,5 MHz, D20): guanidin: δ 157,42, karbonylové uhlíky: δ 168,05, 171,99, 174,04 ppm.
Přiklad 35
Způsob výroby EtOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Nag x 2 TFA
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je popsán v příkladu 22 za použití EtOOC-CH(Me)-Br místo Br-CH2COOEt při alkylaci.
1H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD, 2 diastereomery v poměru přibližně 2,5 : 1 a také 4 rotamery): δ 0,88 až 2,43 (m, 25H), 3,1 až 4,55 (m, 11H) ppm.
l^C-NMR spektrum (75 MHz, MeOD): guanidin: δ 158,65, karbonylové uhlíky: δ 174,33, 170,66, 168,20 ppm.
Příklad 36
Způsob výroby HOOC-(R nebo S)CH(nPr)-(R)Cha-Pro-Nag/a x HOAc
Alkylace jako v příkladu 4 za použití H-(R)Cha-Pro-Nag(Z) (viz příklad 20) a Br-CH(nPr)COOEt a odstranění chránící skupiny způsobem (e) a poté způsobem (e) poskytne HOOC-(R,S)CH(nPr)-(R)Cha-Pro-Agm. Sloučenina pojmenovaná v nadpise se dostane dělením diastereomerů (tento diastereomer se eluuje jako první ze dvou diastereomerů z kolony) při použiti vysoko účinné kapalinové chromatografie s reversní fází, při eluování směsí acetonitrilu a 0,1-molárního roztoku octanu amonného v poměru 1:4, odpaření rozpouštědla a odstranění vody lyofilizací.
1H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD): 5 0,85 až 1,05 (m,
5H, z toho 0,95 (t, 3H)), 1,1 až 2,05 (m, 20H), 1,95 (s , acetát), 2,18 (m, 1H), 3,15 až 3,3 (m, 4H), 3,35 (m, 1H),
3,46 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,38 (dd, 1H) ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, MeOD): guanidin: δ 158,73, karbonylové uhlíky: δ 171,63, 174,43 a 176,78 ppm.
Příklad 37
Způsob výroby HOOC-(R)CH(CH2-OH)-(R)Cha-Pro-Nag x 2 TFA
Alkylace jako v příkladu 4 za použití H-(R)Cha-Pro-Nag(Z) (viz příklad 20) a
Br-(S)CH(CH2~0Bn)-COOBn s následujícím odstraněním chránící skupiny způsobem (a) poskytne titulní sloučeninu.
1H-NMR spektrum (300 MHz, D20 ) : δ 0,75 až 1,56 (m, 7H) , 1,56 až 2,30 (m, 11H), 2,40 (m, 1H), 3,15 až 3,55 (m, 4H), 3,55 až 4,60 (m, 7H) ppm.
Příklad 38
Způsob výroby HOOC-(R,S)CH(Ph)-(R)Cha-Pro-Nag x 2 TFA
Alkylace jako v příkladu 4 za použití H-(R) Cha-Pro-Nag ( Z ) (viz příklad 20) a Br-CH ( Ph ) COO^-Bu a odstranění chránící skupiny způsobem (a) a poté způsobem (f) poskytne titulní sloučeninu jako směs 2 diastereomerů.
1H-NMR spektrum (300 MHz, MeOD): δ 0,8 až 1,1 (m,
2H), 1,1 až 2,18 (m, 16H), 2,26 (m, 1H), 3,04 až 3,35 (m, 5H), 3,45 (m, 1H) , 3,7 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,85 (s, 1H, jeden isomer), 5,05 (s, 1H, druhý isomer), 7,4 až 7,6 (m, 5H), 7,75 (široký t, 1H) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, MeOD): guanidin: δ 158,68, karbonylové uhlíky: δ 174,39, 174,15 a 170,5, 170,06 a 168,32, 167,78 ppm.
Přiklad 39
Způsob výroby HOOC-(S)CH(CH2CH2Ph)-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Alkylace jako v příkladu 21 za použiti H-(R)Cha-Pro-Nag(Z) (viz příklad 20) a TfO-(R)CH(CH2CH2Ph)-COOEt a odstranění chránící skupiny způsobem (e) a poté způsobem (a) poskytne titulní sloučeninu.
1H-NMR spektrum (300 MHz, MeOD): δ 0,77 až 1,05 (m, 2H), 1,05 až 1,35 (m, 5H), 1,35 až 2,16 (m, 14H), 1,88 (s, acetát), 2,71 (t, 2H) , 3,07 až 3,53 (m, 7H), 3,73 (m, 1H),
4,32 (m, 1H), 7,03 až 7,25 (m, 5H) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, MeOD): guanidin: δ 158,71, karbonylové uhlíky: δ 174,15, 177,31, 182,61 ppm.
Příklad 40
Způsob výroby HOOC-(R)CH(CH2CH2Ph)-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Alkyluje se jako v příkladu 4 za použití H-(R)Cha-Pro-Nag ( Z) (viz příklad 20) a Br-CH(CH2CH2Ph)COOEt s následným odstraněním chránící skupiny způsobem (a) a poté způsobem (e) poskytne sloučeninu
HOOC-(R,S)CH(CH2-CH2-Ph)-(R)Cha-Pro-Nag . Titulní sloučenina se dostane dělením diastereomerů vysoko účinnou kapalinovou chromatografií s reversní fází, při použití acetonitrilu a 0,1-molárního roztoku octanu amonného v poměru 2 : 3 k eluování a lyofilizací vody, po odpaření rozpouštědla.
1H-NMR spektrum (300 MHz, MeOD): δ 0,97 (m, 2H), 1,10
| až 1 , | ,41 (m, | 3H) , 1 | ,43 až 2 , | , 30 | (m, 16H), 1,96 (s, | acetát) , |
| 2,70 | (m, 2H) | , 3,06 | až 3,26 | (m, | , 3H), 3,28 až 3,66 | (m, 3H), |
| 3,84 | (m, IH) | , 4,14 | (široký | t, | IH), 4,39 (dd, IH) | , 7,11 až |
| 7,28 | (m, 5H) | ppm. |
13C-NMR spektrum (75 MHz, D2O): guanidin: δ 158,66 ppm.
Příklad 41
Způsob výroby HOOC-CH2-CH2~(R)Cha-Pro-Nag x HOAc (i) Způsob výroby EtOOC-CH2-CH2~(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3~NH2
Alkylace jako je popsána v příkladu 15, za použití H-(R) Cha-Pro-NH-(CH2)3~N3 místo H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) s následujícím odstraněním chránící skupiny způsobem (a), skýtá titulní sloučeninu.
(ii) Způsob výroby EtOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Guanidace aminu uvedeného výše stejným způsobem jako je popsán v příkladu 19 pro Z-(R)Cha-Pro-Nag poskytne sloučeninu pojmenovanou v názvu (ii).
(iii) Způsob výroby HOOC-CH2~CH2-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Sloučenina se vyrobí při aplikaci způsobu (e)
| k odstranění chránící skupiny na | produkt (ii) uvedený | výše . | ||
| 1H-NMR spektrum (500 MHz, | D20 ): δ 1,12 (m, | 2H) | , 1,22 | |
| až 1,48 | (m, 3H), 1,54 (široký s, | IH), 1,70 až 2,37 | (m, | 12H) , |
| 2,14 (s | , acetát), 2,53 (m, IH), | 2,70 (široký s, 2H | ) , 3 | ,15 (t |
| IH), 3, | 25 až 3,55 (m, 5H), 3,75 | (m, IH), 3,93 (m, | IH) , | 4,43 |
(t, ÍH), 4,52 (m, ÍH) ppm.
Příklad 42
Způsob výroby EtOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Sloučenina se vyrobí podle příkladu 41(ii).
^H-NMR spektrum (500 MHz, D20 ): S 0,97 (m, 2H), 1,11
| až 1,39 | (m, 7H | , z toho | 1,30 | (t, | 3H)) | , i, | 50 (t | , 2H) | , 1,61 až |
| 1,76 (m, | 5H) , | 1,76 až | 2,14 | (m, | 5H) , | 1,93 | (s, | acetá | t), 2,29 |
| (m, ÍH), | 2,62 | (t, 2H), | 2,77 | až | 2,94 | (m, | 2H) , | 3 , 23 | (t, 2H), |
| 3,32 (t, | 2H) , | 3,60 až | 3,87 | (m, | 3H) , | 4,20 | (q, | 2H) , | 4,36 (dd, |
| ÍH) ppm. |
13C-NMR spektrum (125 MHz, D20): guanidin: δ 157,39, karbonylové uhlíky: δ 182,05, 175,13, 175,02 ppm.
Příklad 43
Způsob výroby HOOC-(CH2)3~(R)Cha-Pro-Nag x HOAc (i) Způsob výroby EtOOC-CH=CH-CH2~(R)Cha-Pro-Nag(Z) ekvivalent H-(R)Cha-Pro-Nag(Z) (viz přiklad 20) a 1,1 ekvivalentu ethyl-3-bromkrotonátu se rozpustí v 15 ml/mmol acetonitrilu. K reakční směsi se přidá uhličitan draselný a vše se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Po filtraci a odpařeni rozpouštědla se surová látka čistí velmi rychlou chromatografií, při eluování směsí dichlormethanu a methanolu. Nakonec se ropouštědlo odpaří a sloučenina se suší za sníženého tlaku.
^H-NMR spektrum (500 MHz,, CDC13): δ 0,73 až 1,0 (m,
2H) , 1,0 až 1,4 (m, 8H, z toho 1,33 (t, 3H)), 1,43 až 2,15 (m, 12H), 2,96 (široký s, 1H), 3,12 (dd, 1H), 3,16 až 3,48 (m, 6H), 3,56 (m, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,35 (široký s, 1H),
5,03 (s, 1H), 6,0 (d, 1H), 6,85 (dt, 1H), 7,05 (široký s,
1H), 7,17 až 7,37 (m, 5H), 7,5 (široký s, 1H) ppm.
(ii) Způsob výroby EtOOC-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Nag x 2 TFA
Sloučenina se vyrobí aplikaci způsobu (a) odstranění chránící skupiny na produkt (i) uvedený výše.
(iii) Způsob výroby HOOC-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Nag x 2 HOAc
Sloučenina se vyrobí aplikací způsobu (e) odstranění chránící skupiny na produkt (ii) uvedený výše.
1H-NMR spektrum (500 MHz, D20 ): δ 1,02 (široký s,
2H), 1,08 až 1,32 (m, 3H), 1,42 (široký s, 1H), 1,55 až 2,15 (m, 14H), 1,92 (s, acetát), 2,33 (široký s, 3H), 3,00 (široký s, 1H), 3,07 (široký s, 1H), 3,18 až 3,40 (m, 4H), 3,62 (široký s, 1H), 3,82 (široký s, 1H), 4,33 (široký s, 1H),
4,40 (široký s, 1H) ppm.
^3C-NMR spektrum (125 MHz, D20): guanidin: δ 157,42, karbonylové uhlíky: δ 181,87, 174,34, 168,64 ppm.
Příklad 44
Způsob výroby EtOOC-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Nag x 2 TFA
Sloučenina se vyrobí podle příkladu 43(ii).
1H-NMR spektrum (300 MHz, MeOD/D20 ): δ 0,63 až 1,30 (m, 9H, z toho 1,02 (t, 3H)), 1,30 až 1,97 (m, 14H), 2,06 (široký s, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,72 až 3,20 (m, 6H), 3,36 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 4,17 (m, 1H)
- 79 ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, MeOD/D20): guanidin: S 158,10, karbonylové uhlíky: δ 175,40, 174,23, 168,54 ppm.
Přiklad 45
Způsob výroby HOOC-CO-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc (i) Způsob výroby EtOOC-CO-(R)Cha-Pro-Nag(Z)
0,50 g (0,97 mmol) H-(R)Cha-Pro-Nag(Z) se rozpustí v 0,54 ml triethylaminu a 8 ml dichlormethanu. K reakční směsi se přidá 0,146 g (1,07 mmol) ethyloxalylchloridu rozpuštěného ve 2 ml dichlormethanu, přičemž teplota vzroste z 22 na 28 °C. Reakční směs se nato míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Organická fáze se promyje dvakrát vodou, vysuší síranem sodným a podrobí velmi rychlé chromatografií, při eluování směsí ethylacetátu a 99% ethanolu v poměru 9 :
1. Dostane se 92 mg sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek činí 15 % teorie.
(ii) Způsob výroby HOOC-CO-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Aplikací odstraněni chránící skupiny způsobem (b) na produkt a poté způsobem (e) se dostane titulní sloučenina.
2H-NMR spektrum (300 MHz, MeOD): S 0,88 až 1,14 (m, 2H), 1,15 až 1,5 (m, 4H), 1,5 až 2,3 (m, 13H), 1,9 (s, acetát), 3,1 až 3,43 (m, 4H) , 3,6 (m,. IH), 4,05 (m, IH),
4,43 (dd, IH), 4,5 (m, IH) ppm.
12C-NMR spektrum (75 MHz, D20): guanidin: δ 157,57, karbonylové uhlíky: δ 165,94, 173,95, 174,85 a 181,22 ppm.
Příklad 46
Způsob výroby MeOOC-CO-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc (i) Způsob výroby MeOOC-CO-(R)Cha-Pro-Nag(Z)
Methylester se dostane transesterifikaci EtOOC-CO-(R)Cha-Pro-Nag(Z) (viz příklad 45) v koloně během velmi rychlé chromatografie, pokud se jako eluent použije směs ethylacetátu a methanolu v poměru 9 : 1. Výtěžek činí % teorie.
(ii) Způsob výroby MeOOC-CO-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Sloučenina se vyrobí aplikací způsobu (b) odstranění chránící skupiny na produkt (i) uvedený výše.
1H-NMR spektrum (300 MHz, MeOD): δ 0,9 až 1,1 (m, 2H), 1,1 až 2,3 (m, 17H), 1,9 (s, acetát), 3,12 až 3,4 (m,
4H), 3,52 až 3,67 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,35 (m, 1H), 4,65 (m, 1H) ppm.
13C-NMR spektrum (.75 MHz, D20): guanidin: δ 157,52, karbonylové uhlíky: δ 159,11, 161,20, 173,17 a 174,90 ppm.
Příklad 47
Způsob výroby (R,S)Bia-(R)Cha-Pro-Nag x 2 TFA
Alkyluje se jako v příkladu 4 za použití H-(R)Cha-Pro-Nag(Z) (viz příklad 20) a a-brombutyrolaktonu s následujícím odstraněním chránící skupiny způsobem (a). Dostane se titulní sloučenina jako směs 2 diastereomerů.
-'•H-NMR spektrum ( 300 MHz, D20, směs diastereomerů):
δ 1,0 až 1,43 (m, 5H), 1,45 až 1,60 (široký s, 1H), 1,64 až
2,28 (m, 12H), 2,31 až 2,50 (m, 1H), 2,80 až 2,98 (m, 1H),
3,23 až 3,46 (m, 4H), 3,66 až 3,79 (m, 1H) , 3,82 až 3,96 (m,
1H), 4,33 až 5,08 (m, 5H, částečně překryto H-O-D signálem) ppm.
Přiklad 48
Způsob výroby H00C-(R,S)CH(CH2COOH)-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc (i) Způsob výroby BnOOC-(R,S)CH(CH2COOBn)-(R)Cha-Pro-Nag(Z )
0,21 g (0,42 mmol) H-(R)Cha-Pro-Nag(Z) ( viz příklad
20) a 0,12 g (0,42 mmol) dibenzylmaleátu se rozpustí v 10 ml ml acetonitrilu. Směs se vaří pod zpětným chladičem přes noc odpaří a podrobí velmi rychlé chromatografií, při eluování směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 94 : 6. Odpařením rozpouštědla se dostane požadovaná sloučenina. Výtěžek činí 22 % teorie.
(ii) Způsob výroby HOOC-(R,S)CH(CH2COOH)-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Sloučenina se vyrobí aplikací způsobu (a) odstranění chrániči skupiny na produkt (i) uvedený výše.
1H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD): δ 0,9 až 2,4 (m, 19H), 2,00 (s, acetát), 2,7 až 3,0 (m, 2H), 3,1 až 3,6 (m,
5H) , 3,75 až 3,9 (m, 2H), 4,2 až 4,5 (m, 2H) ppm.
Příklad 49
Způsob výroby MeOOC-(R,S)CH(CH2COOMe)-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc (i) Způsob výroby MeOOC-(R,S)CH(CH2COOMe)-(R)Cha-Pro-Nag(Z )
0,21 g (0,42 mmol) H-(R)Cha-Pro-Nag(Z) ( viz příklad
20) a 0,24 g (1,7 mmol) dimethylmaleátu se rozpustí v 15 ml methanolu. Směs se vaří pod zpětným chladičem přes noc, odpaří a podrobí velmi rychlé chromatografií, při eluování směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1. Odpařením rozpouštědla se dostane požadovaná sloučenina. Výtěžek činí 45 % teorie.
(ii) Způsob výroby MeOOC-(R,S)CH(CH2COOMe)-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Sloučenina se vyrobí aplikací způsobu (c) odstranění chránící skupiny na.produkt (i) uvedený výše.
1H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD): δ 0,85 až 1,1 (m,
2H), 1,15 až 2,3 (m, 17H), 1,91 (s, acetát), 2,6 až 2,8 (m, 2H) , 3,1 až 3,5 (m, 5H), 3,5 až 3,8 (m, 10H, z toho 4 singlety 3,66, 3,68, 3,71, 3,73), 4,29 (m, IH) ppm.
Příklad 50
Způsob výroby HOOC-Ph-4-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x 2 TFA (i) Způsob výroby ^ΒυΟΟΟ-ΡΗ-4-ΟΗ2-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3~N3
0,39 g (1,1 mmol) H-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3~N3 (viz příklad 22) a 0,33 g (1,2 mmol) terč.-butyl-p-brommethy1benzoátu se rozpustí v 10 ml acetonitrilu a k roztoku se přidá 0,19 g (2,4 mmol) uhličitanu draselného. Směs se vaří pod zpětným chladičem přes noc a odpaří. Surová látka se podrobí velmi rychlé chromatografii, při eluování směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 92 : 8. Dostane se 0,50 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek činí 84 % teorie.
(ii) Způsob výroby tBuOOC-Ph-4-CH2~(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3-NH2
K roztoku 0,60 g (1,8 mmol) bis-fenylthiostannanu,
0,20 g (1,8 mmol) thiofenolu a 0,18 g (1,8 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 0,50 g (0,92 mmol) tBuOOC-Ph-4-CH2~(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3-N3. Směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 30 minut a za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom zředí dichlormethanem a promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a postupně třikrát promyje 2% peroxidem vodíku. Organická vrstva se extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Spojené kyselé vodné fáze se promyjí ethylacetátem a poté zalkalizují vodným roztokem hydroxidu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojená organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Velmi rychlou chromatografii, při ěluování směsí dichlormethanu a methanolu nasyceného amoniakem v poměru 8 : 2, se dostane 0,12 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek činí 26 % teorie.
(iii) Způsob výroby HOOC-Ph-4-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x 2 TFA
Guanidace aminu uvedeného výše stejným způsobem jako je popsán v příkladu 19 pro Z-(R)Cha-Pro-Nag, s následným odstranění chránící skupiny způsobem (f), poskytne titulní sloučeninu.
| 1H-NMR | spektrum (500 MHz, | MeOD): | δ 0,9 až 1,5 | (m, | |
| 7H) , | 1,4 až 1, | 9 (m, 9H), 1,95 až | 2,1 (m | , 2H), 2,16 (m | , IH) , |
| 2,32 | (m, IH), | 3,2 až 3,3 (m, 3H) | , 3,41 | (pentet, IH), | 3,53 (m |
| IH) , | 3,77 (m, | IH), 4,2 až 4,3 (m | , 3H) , | 4,42 (dd, IH), | 7,15 |
| (d, | 2H), 8,10 | (d, 2H) ppm. | |||
| 13c-nmr | : spektrum (125 MHz | , MeOD) | : guanidin: δ | 160,8 , |
karbonylové uhlíky: δ 174,3, 168,9 a.168,2 ppm.
Příklad 51
Způsob výroby (HO)2P(O)-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc mg (92 mmol) (EtO)2PO-CH2-(R)Cha-Pro-Nag(Z) (viz příklad 53) se rozpustí ve 3 ml acetonitrilu. 0,15 ml trimethylsilylbromidu se přidá k reakční směsi a vše se nechá za teploty místnosti po dobu 21 hodiny. Po odpaření a NMR spektrální analýze se zjistí, že zbývá určité množství esteru. Surová látka se znovu rozpustí ve 3 ml acetonitrilu a k roztoku se přidá 0,15 ml trimethylsilylbromidu. Po 5 hodinách se směs odpaří a čistí vysoko účinnou kapalinovou chromatografií s reversní fází, při eluování směsí acetonitrilu a 0,1-molárního roztoku octanu amonného v poměru 30 : 70. Po filtraci, odpaření a lyofilizaci se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise. Výtěžek činí 8 % teorie.
| 3H-NMR | spektrum (500 | MHz , | MeOD): δ 0,8 | až 1,1 (m, |
| 2H), 1,15 až | 1,4 (m, 4H), 1, | ,5 až | 1,9 (m, 10H) | , 1,9 až 2,1 (m, |
| 4H), 1,96 (s, | acetát), 2,20 | (m, | 1H), 2,95 (m, | 1H), 3,0 až |
| 3,2 (m, 3H), | 3,4 až 3,5 (m, | 2H) , | 4,09 (m, 1H) | , 4,39 (široký |
d, 1H), 4,59 (m, 1H) ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, MeOD): guanidin: δ 158,6, karbonylové uhlíky: δ..174, 2 a 170,6 ppm.
Příklad 52
Způsob výroby Et0(H0)P(0)-CH2~(R)Cha-Pro-Nag(Z) x 2 HOAc (i) Způsob výroby (EtO)(HO)P0-CH2-(R)Cha-Pro-Nag(Z) mg (77 mmol) (EtO)2PO-CH2~(R)Cha-Pro-Nag(Z) (viz příklad 53 ) se rozpouští ve 2 ml. ethanolu a 2 ml 2-molárního roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá přes noc a odpaří.
Surová látka se čistí vysoko účinnou kapalinovou chromatografií s reversní fázi, při eluování směsí acetonitrilu a 0,1-molárního roztoku octanu amonného v poměru 30 : 70. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise.
(ii) Způsob výroby (EtO)(HO)PO-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x 2 HOAc
Sloučenina se vyrobí aplikaci způsobu (c) odstranění chránící skupiny na produkt (i) uvedený výše.
1H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD): δ 0,9 až 1,1 (m,
2H), 1,15 až 1,35 (m, 6H, z toho 1,28 (t, 3H)), 1,35 až 1,5 (m, 2H), 1,5 až 1,6 (m, ÍH), 1,65 až 1,8 (m, 6H), 1,9 až 2,1 (m, 3H), 1,95 (s, acetát), 2,19 (m, ÍH), 2,8 až 3,0 (m, 2H), 3,1 až 3,25 (m, 2H), 3,27 (m, ÍH), 3,36 (m, ÍH), 3,48 (m,
1H), 3,9 až 4,05 (m, 4H), 4,36 (široký d, ÍH) ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, MeOD): guanidin: δ 158,6, karbonylové uhlíky: δ 175,0 a 174,7 ppm.
Příklad 53
Způsob výroby (EtO)2P(O)-CH2~(R)Cha-Pro-Nag x HOAc (i) Způsob výroby (EtO)2PO-CH2~(R)Cha-Pro-Nag(Z)
0,2 g (0,40 mmol) H-(R)Cha-Pro-Nag(Z) (viz příklad 20) se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 0,11 g (0,80 mmol) uhličitanu draselného a 0,12 g (0,40 mmol) diethyl-triflylmethylfosfonátu (jako triflát se označuje sůl kyseliny trifluormethansulfonové). Směs se míchá za teplotu místnosti po dobu 2 hodin. Reakční směs se zpracuje s vodou a vodná vrstva se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří. Dostane
I se 0,14 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek činí 53 % teorie.
(ii) Způsob výroby (EtO)2PO-CH2~(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Sloučenina se vyrobí aplikací způsobu (c) odstranění chránící skupiny na produkt (i) uvedený výše.
1H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD): δ 0,85 až 1,05 (m, 2H), 1,15 až 1,3 (m, 5H), 1,34 (t, 6H), 1,5 až 1,85 (m, 8H), 1,9 až 2,05 (m, 3H), 1,91 (s, acetát), 2,10 (m, IH), 2,22 (m, IH), 2,90 (dd, IH), 3,05 (dd, IH), 3,1 až 3,3 (m, 3H), 3,42 (m, IH), 3,53 (m, IH), 3,71 (dd, IH), 3,82 (m, IH), 4,1 až 4,2 (m, 4H), 4,28 (dd, IH) ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, MeOD): guanidin: δ 158,7, karbonylové uhlíky: δ 176,0 a 175,1 ppm.
Příklad 54
Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Mag x HOAc (i) Způsob výroby H-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)2~NH(Z)
Sloučenina se vyrobí z Boc-(R)Cha-Pro-OSu a NH2~(CH2)2~NH(Z) stejným způsobem, jako je popsán pro H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) v příkladu 3.
(ii) Způsob výroby EtOOC-CH2~(R)Cha-Pro-NH-(CH2)2-NH2 x HOAc
Provede se alkylace jako v příkladu 4 s následujícím odstraněním chránící skupiny způsobem (a), čímž se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise.
(iii) Způsob výroby HOOC-CH.?-(R)Cha-Pro-Mag x HOAc
Guanidace aminu uvedeného výše stejným způsobem jako je popsán v příkladu 19 pro Z-(R)Cha-Pro-Nag, s následným odstranění chránící skupiny způsobem (e), poskytne titulní sloučeninu, poté co se provede její přečištění vysoko účinnou kapalinovou chromatografií s reversní fází, při eluování směsí acetonitrilu a 0,l-molárního roztoku octanu amonného a odstranění vody lyofilizací.
2H) , 10H) 3,50 4,54 •^H-NMR spektrum (300 MHz, D2O): δ 1,19 až 1,43 (m, 3H), 1,52 (m, IH), 2,06 (s, acetát), 2,31 až 2,47 (m, (m, 2H), 3,60 až 3,75 (m, 3H), 3,85 (m, 2H) ppm.
| 0,90 | až 1 |
| 1,63 | až 2 |
| IH) , | 3,44 |
| (m, | IH) , |
(m, (m, (m, 2H), ,46 až 13C-NMR spektrum (75 MHz, D20): guanidin: δ 157,82, karbonylové uhlíky: δ 168,80, 171,41 a 174,81 ppm.
Příklad 55
Způsob výroby H-(R,S)Pro(3-Ph)-Pro-Agm x 2 TFA
SLoučenina se vyrobí z Boc-(R,S)Pro(3-Ph)-Pro-OSu (viz výroba výchozích látek) stejným způsobem, jako je popsán pro H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) v příkladu 3, s následujícím odstraněním chránící skupiny způsobem (b).
1H-NMR spektrum (300 MHz, D2O, směs 2 diastereomerů s neznámou relativní stereochemii): δ 1,0 až 1,8 (m, 7H),
2,0 až 2,5 (m, 3H), 2,8 až 4,3 (m, 10H), 4,56 (d, IH, majoritní rotamer), 4,90 (d, IH, majoritní rotamer), 7,2 až 7,5 (m, 5Η) ppm.
13C-NMR spektrum ( 125,76 ^Hz , D20): guanidin: δ 157,36 (minoritní a majoritní rotamer), karbonylové uhlíky:
δ 174,1 (majoritní rotamer), 174,0 (minoritní rotamer),
167,8 (majoritní rotamer), 167,0 (minoritní rotamer) ppm.
Příklad 56
Způsob výroby H-(R,S)Pro(3-(trans)Ch)-Pro-Agm x 2 TFA
Tato sloučenina se vyrobí z Boc-(R ,S)Pro(3-(trans)Ch)-Pro-OSu (viz výroba výchozích sloučenin) podle způsobu popsaného pro H-(R)Cha-Pro-Agm(Z ) v příkladu 3, s následným odstraněním chránící skupiny způsobem (b).
-'-H-NMR spektrum (500 MHz, D2O, směs 2 diastereomerů v poměru 1,8 : 1): δ 0,95 až 1,32 (m, 5H), 1,35 až 1,46 (m, ÍH), 1,50 až 1,92 (m, 10H), 1,93 až 2,15 (m, 4H), 2,23 až 2,43 (m, 2H), 3,15 až 3,30 (m, 4H), 3,35 až 3,50 (m, 2H), 3,57 až 3,68 (m, ÍH), 3,74 až 3,82 (ra, ÍH), 4,34 až 4,41 (m, ÍH), 4,51 (d, ÍH, minoritní rotamer), 4,48 (d, ÍH, majoritní rotamer) ppm.
13C-NMR spektrum (125,76 MHz, D20): guanidin: δ 157,36 (minoritní a majoritní rotamer), karbonylové uhlíky: δ 174,34 (majoritní rotamer), 174,07 (minoritní rotamer), 168,94 (minoritní a majoritní rotamer) ppm.
Příklad 57
Způsob výroby HOOC-CH2-(R,S)Pro(3-(trans)Ph)-Pro-Agm x 2 TFA (i) Způsob výroby H-(R,S)Pro(3-(trans)Ph)-Pro-Agm(Z)
Sloučenina se vyrobí z Boc-(R ,S)Pro(3-(trans)Ph)-Pro-QSu ( viz výroba výchozích sloučenin) sjetným způsobem, jako je popsán pro sloučeninu
H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) v příkladu 3.
(ii) Způsob výroby HOOC-CH2~(R,S)Pro(3-(trans)Ph)-Pro-Agm x TFA
Alkyluje se jako v příkladu 4 za použití Br-CH2COOBn s následujícím odstraněním chránící skupiny způsobem (b). Dostane se titulní sloučenina jako směs 2 diastereomerů.
1H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD, směs 2 diastereomerů v poměru 1,1 : 1): δ 1,40 až 1,80 (m, 6H), 1,85 až 2,05 (m, 1H), 2,10 až 2,30 (m, 1H), 2,50 až 2,65 (m, 2H), 3,10 až 3,40 (m, 6H), 3,50 až 3,70 (m, 2H), 3,9 až 4,40 (m, 4H),
4,63 (d, 1H, majoritní rotamer), 4,67 (d, 1H, minoritní rotamer) , 7,30 až 7,60 (m, 5H) ppm.
13C-NMR spektrum (125,76 MHz, D20): guanidin: δ 157,52 (oba isomery), karbonylové uhlíky: δ 173,87, 173,73, 169,12, 168,94, 167,21 a 167,00 ppm.
Příklad 58
Způsob výroby HOOC-CH2~(R,S)Pro(3-(trans)Ph)-Pro-Nag x 2 TFA (i) Způsob výroby H-(R,S)Pro(3-(trans)Ph)-Pro-Nag(Z )
Sloučenina se vyrobí z Boc-(R,S)Pro(3-(trans)Ph)-Pro-OSu (viz výroba výchozích sloučenin) a Boc-Nag(Z) podle stejného způsobu, jako je popsán pro H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) v příkladu 3.
(ii) Způsob výroby HOOC-CH2~(R,S)Pro(3-(trans)Ph)-Pro-Nag x TFA
Alkyluje se jako v příkladu 4 za použiti Br-CH2COOBn s následujícím odstraněním chránící skupiny podle způsobu (b). Dostane se titulní sloučenina jako směs 2 diastereomerů.
•^H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD, směs 2 diastereomerů v poměru přibližně 1,5 : 1): δ 1,40 až 1,85 (m, 4H), 1,90 až 2,00 (m, 1H), 2,10 až 2,30 (m, 1H), 2,45 až 2,70 (m, 2H), 3,08 až 3,46 (m, 6H), 3,57 až 3,70 (m, 2H), 3,90 až 4,0 (m, 1H), 4,32 až 4,40 (m, 1H), 4,04 a 4,29 (AB-kvartet, 2H, majoritní rotamer), 4,16 a 4,37 (AB-kvartet, 2H, minoritní rotamer), 4,60 (d, 1H, majoritní rotamer), 4,64 (d, 1H, minoritní rotamer), 7,3 až 7,6 (m, 5H) ppm.
13C-NMR spektrum (125,76 MHz, D20): guanidin: δ 157,48 (oba isomery), karbonylové uhlíky: δ 173,90, 173,71, 169,01, 168,94 a 167,07 (oba isomery) ppm.
Přiklad 59
Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Agm x 2 TFA (i) Způsob výroby H-(R)Cha-Pic-Agm(Z)
Sloučenina se vyrobí z Boc-(R)Cha-Pic-OSu (viz výroba výchozích sloučenin) podle stejného způsobu, jako je popsán pro H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) v příkladu 3.
(ii) Způsob výroby HOOC-CH2~(R)Cha-Pic-Agm x 2 TFA
Alkyluje se jako v příkladu 4 za použití Br-CH2COOBn s následujícím odstraněním chránící skupiny způsobem (a). Tak se dostane titulní sloučenina.
1H-NMR spektrum (75 MHz, MeOD): δ 1,2 (m, 2H), 1,13 až
2,00 (m, 20H), 2,24 (široký d, 1H), 3,12 až 3,45 (m, 5H),
3,71 (široký d, 1H), 3,87 (s, 2H), 4,65 (široký t, 1H), 5,06 (m, IH) ppm.
-^-^C-NMR spektrum (75 MHz, D20): guanidin: δ 157,47, karbonylové uhlíky: δ 169,42, 170,03 a 172,71 ppm.
Přiklad 60
Způsob výroby HOOC-CH2~(Me)-(R)Cha-(R,S)Pic-Agm x HOAc (i) Způsob výroby Me-(R)Cha-(R,S)Pic-Agm(Z)
Sloučenina se vyrobí z Boc-(Me)-(R)Cha-Pic-OSu stejným způsobem, jako je popsán pro H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) v příkladu .
(ii) Způsob výroby HOOC-CH2-(Me)-(R)Cha-(R,S)Pic-Agm x HOAc
Alkyluje se jako v příkladu 4 za použití Br-CH2COOBn s následujícím odstraněním chránící skupiny způsobem (b). Dostane se titulní sloučenina.
Poznámka: V určitém rozsahu během syntézy dochází k epimeraci kyseliny S-pipekolinové.
2H-NMR spektrum je tvořeno komplexem sestávajícím ze 2 díastereomerů v poměru přibližně 1:1 a jejich rotamerů.
2H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD): δ 0,75 až 2,15 (několik m, 20H), 1,95 (široký s, acetát), 2,2 až 2,7 (6H, pozoruji se 2 vzdálené soubory signálů v poměru asi 1:1, z toho 2,35 a 2,55 (s, 3H)), 3,0 až 3,5 (m, 6H), 3,9 až 4,17 (m, 2H, z toho 4,14 (dd)), 4,4 až 4,5 (m, IH), 4,97 až 5,15 (dva široké dd, IH) ppm.
C-NMR spektrum (75 MHz, D^O): guanidin: δ 157,50, karbonylové uhlíky: δ 169,65, 170,01, 170,54, 172,67 a 172,89 ppm.
Příklad 61
Způsob výroby HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pic-Agm x TFA
Alkyluje se jako v příkladu 4 za použití H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) (viz příklad 59) a Br-CH(Me)COOBn s následujícím odstraněním chránící skupiny způsobem (a). Dostane se titulní sloučenina jako směs dvou diastereomerů.
Příklad 62
Způsob výroby HOOC-(R nebo S)CH(Me)-(R)Cha-Pic-Agm/a x 2 TFA
Sloučenina se dostane dělením diastereomerů vzniklých v příkladu 61 za použití vysoko účinné kapalinové chromatograf ie s reversní fází, při eluování směsí acetonitrilu a 0,1-molárního roztoku octanu amonného v poměru 1:3, s následujícím odpařením rozpouštědla a odstraněním vody a kyseliny trifluoroctové lyofilizaci. Tento diastereomer se eluuje jako první z obou diastereomerů z kolony.
3H-NMR spektrum (300 MHz, D20, 2 rotamery v poměru přibližně 5 : 1): δ 0,70 (m, minoritní rotamer), 0,75 až 1,0 (m, 2H), 1,0 až 1,28 (m, 3H), 1,28 až 1,83 (m, 20H, z toho
1,57 (d, 3H)), 2,14 (široký d, IH), 2,92 (t, minoritní rotamer), 3,03 až 3,32 (m, 5H), 3,59 (široký d, IH), 3,85 (q, minoritní rotamer), 3,98 (q, IH), 4,30 až 4,50 (m, minoritní rotamer), 4,54 (m, IH), 4,95 (s, IH) ppm.
33C-NMR spektrum (75 MHz, D20): guanidin: δ 157,39, karbonylové uhlíky: δ 172,26 (2 uhlíky) a 169,92 ppm.
Příklad 63
Způsob výroby HOOC-(R nebo S)CH(Me)-(R)Cha-Pic-Agm/b x TFA
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se dostane za použití stejného způsobu jako je popsán v příkladu 62 pro sloučenina vzniklou v příkladu 61. Tento diastereomer se eluuje jako první z kolony.
XH-NMR spektrum (500 MHz, D2O, 2 rotamery v poměru přibližně 5 : 1): δ 0,72 (m, minoritní rotamer), 0,82 (m, minoritní rotamer), 0,97 (m, 2H), 1,0 až 1,23 (m, 3H), 1,23 až 1,40 (m, 2H), 1,40 až 1,83 (m, 18H, z toho 1,63 (d, 3H)), 2,11 (d, IH), 2,17 (d, minoritní rotamer), 2,92 (t, minoritní rotamer), 3,05 až 3,25 (m, 4H), 3,29 (t, IH), 3,74 (d, IH), 4,02 (q, IH), 4,34 (d, minoritní rotamer), 4,41 (dd, minoritní rotamer), 4,52 (t, IH), 4,95 (s, IH) ppm.
13,
C-NMR spektrum (125 MHz, D20): guanidin: δ 154,68, karbonylové uhlíky: δ 169,81, 169,60 a 167,36 ppm.
Příklad 64
Způsob výroby HOOC-CH2-CH2~(R)Cha-Pic-Agm x 2 TFA
Sloučenina se vyrobí, z H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) (viz příklad 59) stejným způsobem jako je popsán pro HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Agm v příkladu 15 s tím rozdílem, že se použije 1,2 ekvivalentu benzylakrylátu místo 1,1 ekvivalentu.
bH-NMR spektrum (500 MHz, D2O, 2 rotamery v poměru přibližně 4 : 1): δ 0,70 až 0,90 (m, minoritní rotamer), 0,90 až 1,0 (m, 2H), 1,05 až 1,25 (m, 3H), 1,39 až 1,45 (m, 2H), 1,45 až 1,85 (m, 15H), 2,1 (široký d, IH), 2,2 (široký
d, minoritní rotamer), 2,75 (t, 2H), 2,95 (t, minoritní rotamer), 3,1 až 3,4 (m, 7H), 3,75 (široký d, 1H), 4,55 (t, 1H), 4,95 (m, 1H) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, D20): guanidin: δ 157,48, karbonylové uhlíky: δ 170,10, 172,58 a 174,75 ppm.
Příklad 65
Způsob výroby H-(R)Cha-Pic-Nag x 2 TFA (i) Způsob výroby Boc-(R)Cha-Pic-Nag(Z) ( ia ) Sloučenina se vyrobí z Boc-(R)Cha-Pic-OSu stejným způsobem jako je popsán pro Boc-(R)Cha-Pro-Agm(Z) v příkladu .
(ib) Způsob výroby vycházející z Boc-(R)Cha-Pic-OH
0,432 ml (2 mmol) difenylfosforylazidu se přidá k míchanému roztoku 765 mg (2 mmol) Boc-(R)Cha-Pic-OH v 5 ml dimethylformamidu za teploty -10 ’C. Po 10 minutách se vnese 600 mg (2,1 mmol) H-Nag(Z) x 2 HCl (viz výroba výchozích sloučenin) v 5 ml tetrahydrofuranu a 615 mg (4,4 mmol) triethylaminu. Reakční směs se udržuje na ledové lázni po dobu 3 hodin a potom za. teploty místnosti po dobu 12 hodin a nato se vylije do vody. Extrakcí vodné fáze ethylacetátem s následujícím vysušením organické fáze síranem hořečnatým a odpaředním rozpouštědla za sníženého tlaku se dostane 1,18 g látky, kterou tvoří směs diastereomerů (epimerů kyseliny
S-pipekolinové) v poměru 97 : 3 (RS/RR). Výtěžek činí 96 % teorie.
(ic) Způsob výroby vycházející z, Boc-(R)Cha-Pic-OH
4,2 g (21,9 mmol) EDC-hydrochloridu se za teploty -15 °C přidá k míchanému roztoku 8 g (20,9 mmol)
Boc-(R)Cha-Pic-OH, 10,6 g (88 mmol) N,N-dimethylaminopyridinu a 6,3 g (19,5 mmol) H-Nag(Z) x 2 HCl (viz výroba výchozích sloučenin) v acetonitrilu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu +15 °C během 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v ethylacetátu.
Promytím vodou, 0,3-molárním roztokem hydrogensiranu draselného, 0,3-molární hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného s následujícím vysušením síranem sodným a odpařením rozpouštědla se dostane 11,9 g látky, kterou tvoří směs diastereomerů (epimerů kyseliny
S-pipekolinové) v poměru 98 : 2 (RS/RR). Výtěžek činí 92,5 % teorie.
1H-NMR spektrum (500 MHz, CDCl3) : δ 0,85 až 2,0 (m,
29H, z toho 1,40 (široký s, 9H)), 2,46 (široký d, ÍH), 3,1 až
3,4 (m, 5H), 3,92 (široký d, ÍH), 4,53 (široký q, ÍH), 5,10 (s, 2H), 5,22 (široký s, ÍH), 5,29 (široký d, ÍH), 6,7 až
7,2 (široký, 3H), 7,25 až 7,45 (m, 5H) ppm.
13C~NMR spektrum (125 MHz, CDC13): guanidin: δ 156,9, karbonylové uhlíky: S 173,6, 170,3, 163,7 a 161,7 ppm.
(ii) Způsob výroby H-(R)Cha-Pic-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem, jako je popsán pro H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) v příkladu 3, přičemž se vychází z Boc-(R)Cha-Pic-Nag(Z).
^H-NMR spektrum (500 MHz, CDCl3) : δ 0,8 až 2,0 (m, 22H) , 2,24 (široký d, ÍH), 3,1 až 3,4 (m, 5H), 3,72 (široký d, ÍH), 3,84 (široký q, ÍH), 5,05 (široký d, ÍH), 5,08 (s,
2H), 7,3 až 7,5 (m, 5H) ppm.
(iii) Způsob výroby H-(R)Cha-Pic-Nag x 2 TFA
Sloučenina se vyrobí aplikaci způsobu (a) odstranění chrániči skupiny na produkt (ii) vyrobený výše.
^H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD): δ 0,9 až 1,1 (m,
2H), 1,2 až 2,0 (m, 18H), 2,32 (široký d, 1H), 3,20 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,69 (široký d, 1H), 4,49 (dd,
1H), 5,05 (široký d, 1H) ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, MeOD): guanidin: δ 158,7, karbonylové uhlíky: δ 172,7 a 171,4 ppm.
Příklad 66
Způsob výroby Me-(R)Cha-(R,S)Pic-Nag x 2 TFA (i) Způsob výroby Me-(R)Cha-(R,S)Pic-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je popsán pro H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) v přikladu 3, přičemž se vychází z Boc-(Me)-(R)Cha-Pic-OSu a Boc-Nag(Z). Epimerace kyseliny
S-pipekolinové probíhá během syntézy a látka se dostane jako směs dvou diastereomerů.
(ii) Způsob výroby Me-(R)Cha-(R,S)Pic-Nag x 2 TFA
Sloučenina se vyrobí aplikací způsobu (b) odstranění chránící skupiny.
1H-NMR spektrum je komplexem sestávajícím ze 2 diastereomerů s poměrem okolo 4:1a jejich rotamerů.
1H-NMR spektrum (500 MHz,. MeOD): δ 0,8 až 1,08 (m,
2H), 1,15 až 2,4 (několik m, 19H), 2,6 až 2,75 a 2,9 až 2,95 < ...
- 97 (několik s, 3H), 3,1 až 3,6 (několik m, 5H), 3,75 až 4,1 (několik m, IH), 4,4 až 4,7 (několik m, IH), 5,05 až 5,15 (dva dd, IH) ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, D2O): guanidin: δ 154,84, karbonylové uhlíky: δ 167,60 a 169,99 ppm.
Přiklad 67
Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag (i) Způsob výroby BnOOC-CH2~(R)Cha-Pic-Nag(Z)
Alkyluje se jako v příkladu 4 za použití H-(R)Cha-Pic-Nag(Z) (viz příklad 65) a Br-CH2COOBn. Dostane se titulní sloučenina.
4H-NMR spektrum (500 MHz, CDC13) : δ 0,8 až 1,0 (m, 2H), 1,1 až 1,7 (m, 19H), 1,79 (široký d, IH), 2,3 až 2,5 (m 2H, z toho 2,38 (široký d, IH)), 3,00 (široký t, IH), 3,1 až
3.4 (m, 5H, z toho 3,38 (d, IH)), 3,58 (d, IH), 3,6 až 3,7 (m, 2H), 5,06 (dd, 2H), 5,07 (s, 2H), 5,16 (široký s, IH),
6,7 až 7,1 (široký signál, IH), 7,15 (široký s, IH), 7,2 až
7.4 (m, 10H) ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, CDCl3): guanidin a karbonylové uhlíky: δ 176,0, 173,6, 170,8, 163,8 a 161,7 ppm.
(iia) Způsob výroby HOOC-CH2~(R)Cha-Pic-Nag x 2 HCI
Odstranění chránící.skupiny způsobem (a), s následují cím čištěním vysoko účinnou kapalinovou chromatografií s reversní fází, za použití směsi acetonitrilu a 0,1-molární ho roztoku octanu amonného v poměru 1:3 jako elučního činidla, odpařením za teploty 40 až 50 °C a lyofilizaci, skýtá sloučeninu pojmenovanou v nadpise ve formě acetátu. Zpracováním s dvacetinásobným přebytkem kyselině chlorovodíkové, odpařením a opětovnou lyofilizaci se dostane bis-hydrochlorid požadované sloučeniny.
^H-NMR spektrum (500 MHz, D20, směs 2 rotamerů) : δ 0,7 až 2,0 (m, 20H), 2,17 (široký d, ÍH), 2,95 (t, minoritní rotamer), 3,17 (t, 2H), 3,25 až 3,35 (m, 3H), 3,72 (široký d,
ÍH), 3,86 (dd, minoritní rotamer), 3,90 (s, 2H), 4,72 (t,
ÍH) , 4,99 (široký s, ÍH) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, D2O): guanidin δ 157,4, karbonylové uhlíky: δ 169,9, 170,2 a 173,0 ppm.
(iib) Způsob výroby HOOC-CH2~(R)Cha-Pic-Nag x 2 HBr
BnOOC-CH2~(R)Cha-Pic-Nag(Z) se rozpustí ve směsi isopropylalkoholu a vody v poměru 95 : 5 a hydrogenuje na 5% palladiu na uhlí za atmosférického tlaku v přítomnosti 2,2 ekvivalentů kyseliny bromovodíkové. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Dostane se žlutý olej. (Podle jiného provedení se kyselina může přidat po hydrogenací a filtraci.) Krystalizací z isopropanolu (nebo ethanolu) a ethylacetátu v poměru 1 : 1 se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako bílý krystalický prášek.
1H-NMR spektrum (500 MHz, D20, směs 2 rotamerů) : δ 1,15 až 2,0 (m, 20H), 2,30 (široký d, ÍH), 3,30 (m, 2H) 3,40 až 3,50 (m, 3H), 3,85 až 3,90 (m, ÍH), 3,95 (zřejmě s, 2H), 4,75 až 4,85 (m, ÍH, částečně překryto H-O-D čárou), 5,10 (široký s, ÍH) ppm.
F3C-NMR spektrum (125 MHz, D20): guanidin δ 157,6, karbonylové uhlíky: δ 169,7, 170,2 a 173,0 ppm.
(
Příklad 68
Způsob výroby MeOOC-CH2 -(R)Cha-Pic-Nag x 2 TFA
Methylester MeOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag(Z) se dostane transesterifikaci iprOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag(Z) (viz příklad 69) na koloně během velmi rychlé chromatografie, pokud se jako eluční činidlo použije směs dichlormethanu a methanolu. Sloučenina pojmenovaná v nadpise se dostane odstraněním chránící skupiny způsobem (a).
1H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD): δ 0,95 až 1,15 (m, 2H), 1,2 až 1,6 (m, 6H), 1,65 až 2,0 (m, 13H), 2,25 (široký d, IH), 3,21 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,37 (m, IH), 3,71 (m, IH), 3,83 (s, 3H), 3,97 (dd, 2H), 4,67 (široký t, IH), 5,05 (široký s, IH) ppm.
P3C-NMR spektrum (125 MHz, MeOD): guanidin: δ 158,0, karbonylové uhlíky: δ 173,0, 171,1 a 168,3 ppm.
Příklad 69
Způsob výroby ^PrOOC-CH2~(R)Cha-Pic-Nag x 2 TFA
Alkyluje se jako v přikladu 4 za použití H-(R)ChaPic-Nag(Z) (viz přiklad 6'5) a Βγ-ΟΗ2ΟΟΟ1Ργ s následujícím odstraněním chránící skupiny způsobem (a). Dostane se titulní sloučenina.
PH-NMR spektrum (500 MHz, MeOD): δ 0,95 až 1,1 (m,
2H), 1,15 až 1,6 (m, 12H, z toho 1,25 (d, 3H), 1,28 (d,
3H) ) , 1,65 až 1,95 (m, 12H), 2,28 (široký d, IH), 3,21 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,36 (m, IH),.3,93 (dd, 2H), 4,67 (t,
IH), 5,04 (široký s, IH), 5,11 (pentet, IH) ppm.
100 13C-NMR spektrum (125 MHz, MeOD): guanidin: δ 157,9, karbonylové uhlíky: δ 173,1, 171,0 a 168,3 ppm.
Příklad 70
Způsob výroby HOOC-CH2~(Me)-(R)Cha-(R nebo S)Pic-Nag/b x 2 TFA
Alkyluje se jako je popsáno v příkladu 4 za použití Me-(R)Cha-(R,S)Pic-Nag(Z) (viz příklad 66) a Br-CH2COOBn s následujícím odstraněním chránící skupiny způsobem (b). Dostane se HOOC-CH2~(Me)-(R)Cha-(R nebo S)Pic-Nag. Oba diasstereomery se oddělí vysoko účinnou kapalinovou chromatografii s reversní fází, při ěluování směsí acetonitrilu a octanu amonného v poměru 1 : 3, s následujícím odstraněním vody a kyseliny trifluoroctové lyofilizací. Tento diastereomer se eluuje jako poslední z obou diastereomerů z kolony.
^-H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD): δ 0,9 až 1,1 (m,
2H), 1,15 až 1,35 (m, 4H), 1,4 až 1,55 (m, 2H), 1,6 až 1,85 (m, 12H), 2,3 (m, IH), 2,85 (s, 3H), 3,15 až 3,45 (m, 5H), 3,65 (široký s, 2H), 4,0 (m, IH), 4,65 (m, IH), .5,08 (dd,
IH) ppm.
33C-NMR spektrum (75 MHz, D20): guanidin: δ 157,65, karbonylové uhlíky: δ 169,86 a 172,48 ppm.
Příklad 71
Způsob výroby HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-(R,S)Pic-Nag x 2 TFA
Alkyluje se jako v příkladu 4 za použití H-(R)Cha-Pic-Nag(Z) (viz příklad 65) a Br-CH(Me)-COOBn
101 s následujícím odstraněním chránící skupiny způsobem (a).
Dostane se titulní sloučenina jako směs 4 diastereomerů.
Příklad 72
Způsob výroby HOOC-(R nebo S)CH(Me)-(R)Cha-(R nebo S)Pic-Nag/c x 2 TFA
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se dostane dělením diastereomerů vyzniklých v příkladu 71 za použití vysoko účinné kapalinové chromatografie s reversní fází, při eluování směsí acetonitrilu a 0,1-molárního roztoku octanu amonného v poměru 1:4, poté odpařením a odstraněním vody a kyseliny trifluoroctové lyofilizací. Tento diastereomer se eluuje jako třetí ze čtyř diastereomerů z kolony.
^H-NMR spektrum (300 MHz, D20, 2 rotamery v poměru přibližně 5 : 1): δ 0,88 (m, minoritní rotamer), 0,98 až 1,63 (m, 7H), 1,63 až 2,02 (m, 16H, z toho 1,68 (d, 3H)),
2,28 (m, 1H), 3,10 (t, minoritní rotamer), 3,25 až 3,50 (m,
5H, z toho 3,33 (t, 2H) a 3,43 (t, 2H)), 3,82 (široký d,
1H), 4,02 (q, 1H), 4,55 (d, minoritní rotamer), 4,65 (d, minoritní rotamer), 4,72 (m, 1H), 5,10 (m, 1H) ppm.
Příklad 73
Způsob výroby HOOC-(R nebo S)CH(Me)-(R)Cha-(R nebo S)Pic-Nag/d x 2 TFA
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se dostane dělením diastereomerů vyzniklých v příkladu 71 za použití vysoko účinné kapalinové chromatografie s reversní fází, při eluování směsí acetonitrilu a 0,1-molárního roztoku octanu amonného v poměru 1:4, poté odpařením a odstraněním vody a kyseliny trifluoroctové lyofilizací.· Tento diastereomer se eluuje jako poslední ze čtyř diastereomerů z kolony.
102 XH-NMR spektrum (500 MHz, D20, 2 rotamery v poměru přibližně 5 : 1): δ 0,80 (m, minoritní rotamer), 0,90 (m, minoritní rotamer), 1,03 (m, 2H), 1,10. až 1,33 (m, 3H), 1,42 (m, 2H), 1,51 až 1,92 (m, 16H, z toho 1,57 (d, 3H)), 2,18 (d, ÍH) , 2,24 (d, minoritní rotamer), 2,98 (t, minoritní rotamer), 3,21 (t, 2H) , 3,28 až 3,40 (m, 3H, z toho 3,44 (t, 2H) ) , 3,82 (d, ÍH), 4,02 (q, ÍH), 4,42 (d, minoritní rotamer), 4,50 (t, minoritní rotamer), 4,62 (t, ÍH), 4,67 (s, minoritní rotamer), 5,03 (s, ÍH) ppm.
Příklad 74
Způsob výroby HOOC-CH2~CH2-(R)Cha-Pic-Nag x 2 TFA
Sloučenina se vyrobí z H-(R)Cha-Pic-Nag(Z) (viz příklad 65) stejným způsobem jako je popsán pro HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Agm v příkladu 15 s tím rozdílem, že se použije 1,2 ekvivalentu benzylakrylátu místo 1,1 ekvivalentu .
XH-NMR spektrum (500 MHz, D20, 2 rotamery v poměru přibližně 4 : 1): δ 0,7 až 0,9 (m, minoritní rotamer), 0,9 až
1,0 (m, 2H), 1,05 až 1,3 (m, 3H), 1,3 až 1,45 (m, 2H), 1,5 až
1,8 (m, 13H), 2,10 (d, ÍH), 2,20 (d, minoritní rotamer),
2,75 (t, 2H), 2,95 (t, minoritní rotamer), 3,15 (t, 2H), 3,2 až 3,35 (m, 5H), 3,75 (d, ÍH), 4,55 (t, ÍH), 4,95 (m, ÍH) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, D20): guanidin: δ 157,57, karbonylové uhlíky: δ 170,16, 172,82 a 174,75 ppm.
Příklad 75
103
Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Cha-(R,S)Mor-Agm x 2 TFA (i) Způsob výroby H-(R)Cha-Mor-Agm(Z)
Sloučenina se vyrobí z Boc-(R)Cha-Mor-OSu (viz výroba výchozích sloučenin) stejným způsobem jako je popsán pro H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) v příkladu 3.
(ii) Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Cha-(R,S)Mor-Agm x 2 TFA
Alkyluje se jako v příkladu 4 za použití Br-CH2COOBn s následujícím odstraněním chránící skupiny způsobem (b). Dostane se titulní sloučenina. Epimerace kyseliny S-morfilin -2-karboxylové probíhá v určitém rozsahu během syntézy a v konečné látce se pozoruje směs dvou diastereomerů, obsažených v poměru přibližně 9:1.
1H-NMR spektrum (300 MHz, MeOD): δ 0,92 až 1,95 (m, 17H), 3,12 až 3,39 (m, 4H), 3,44 až 4,05 (m, 7H), 4,37 (d, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,79 (široký d, 1H) ppm.
13C-NMR spektrum (75,47 MHz, MeOD): guanidin: δ 158,63, karbonylové uhlíky: δ 170,87, 170,82 a 169,08, ostatní δ 69,06 a 67,01 (C-O-C) ppm.
Příklad 76
Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Cha-(R nebo S)Mor-Nag x 2 TFA (i) Způsob výroby H-(R)Cha-Mor-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí z Boc-(R)Cha-Mor-OSu (viz výroby výchozích sloučenin) a Boc-Nag(Z) stejným způsobem jako je popsán pro H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) v.přikladu 3.
104 (ii) Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Cha-(R nebo S)Mor-Nag x 2 TFA
Alkyluje se jako v příkladu 4 za použití Br-CH2COOBn s následujícím odstraněním chránící skupiny způsobem (b). Dostane se titulní sloučenina.
1H-NMR spektrum (300 MHz, MeOD): δ 0,92 až 1,13 (m,
2H), 1,15 až 1,42 (m, 3H), 1,50 (široký s, 1H), 1,62 až 1,95 (m, 9H), 3,14 až 3,40 (m, 4H), 3,46 až 4,13 (m, 7H), 4,41 (d, 1H) , 4,63 (m, 1H), 4,80 (široký d, 1H) ppm.
13C-NMR spektrum (75,47 MHz, MeOD): guanidin: δ 158,68, karbonylové uhlíky: δ 171,19, 170,90 a 169,46, ostatní δ 68,81 a 67,00 (C-O-C) ppm.
Příklad 77
Způsob výroby H-(R)Cha-Aze-Nag x 2 HOAc (i) Způsob výroby Boc-(R)Cha-Aze-Nag( Z )
Sloučenina se vyrobí z Boc-(R)Cha-Aze-OH stejným způsobem jako je popsán pro Boc-(R)Cha-Pic-Nag(Z) a to podle příkladu 65(ic).
(ii) Způsob výroby H-.(R)Cha-Aze-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je popsán pro H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) (viz přiklad 3).
(iii) Způsob výroby H-(R)Cha-Aze-Nag x 2 HOAc
Sloučenina se vyrobí aplikací způsobu (a) odstranění chránící skupiny na produkt (ii). uvedený výše.
105 1H-NMR spektrum (300 MHz, D2O): δ 0,85 až 1,10 (m,
2Η) , 1,10 až 2,04 (m, 13H) , 1,95 (s, acetát), 2,20 až 2,37 (m, IH), 2,60 až 2,82 (m, IH), 3,15 až 3,40 (m, 4Η), 3,96 až 4,15 (m, 2H), 4,18 až 4,30 (m, IH), 4,30 až 4,42 (m, IH), signály minoritního rotamerů se ukazuji při δ 0,70, 3,90 a 5,10 ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, D2O): guanidin: δ 157,39, karbonylové uhlíky: δ 170,22 a 172,38 ppm.
Příklad 78
Způsob výroby HOOC-CH2~(R)Cha-Aze-Nag x HOAc (i) Způsob výroby BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí z H-(R)Cha-Aze-Nag(Z) (viz příklad 77) podle způsobu popsaného v přikladu 4.
(ii) Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Nag x HOAc
Sloučenina se vyrobí aplikací způsobu (a) odstranění chránící skupiny na produkt (i) uvedený výše.
H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD): δ 0,90 až 1,10 (m,
2Η), 1,15 až 2,00 (m, (m, IH), 2,58 až 2,70
13H'
1,95 (s, acetát), 2,20 až 2,30 ;m, IH), 3,17 až 3,30 (m, 4H), 3,35 až 3,50 (m, 2H), 3,55 až 3,68 (m, IH), 4,10 až 4,20 (m, IH), 4,30 až 4,38 (m, IH), 4,65 až 4,77 (m, IH), signály minoritního rotamerů se ukazují při δ 3,75, 3,98, 4,03 a 5,08 ppm.
13,
C-NMR spektrum (75 MHz, D20): guanidin: δ 157,40, karbonylové uhlíky: δ 169,16, 171,92' a 172,13 ppm.
ϊ
106
Příklad 79
Způsob výroby H-(R)Cha-Pro(5-(S)Me)-Nag x 2 HCI (i) Způsob výroby Boc-(R)Cha-Pro(5-(S)Me)-Nag(Z)
Stejný postup, jako se použil pro kopulaci (R)Cha-OH a H-Pic-OEt x HCI (viz výroba výchozích sloučenin) se použije k dosažení kopulace mezi Boc-(R)Cha-Pro(5-(S)Me)-OH a H-Nag(Z) x 2 HCI.
(ii) Způsob výroby H-(R)Cha-Pro(5-(S)Me)-Nag(Z)
Použije se stejný postup jako je popsán pro syntézu H-(R)-Cgl-Pic-Nag(Z) (viz příklad 84(ii)).
(iii) Způsob výroby H-(R)Cha-Pro(5-(S)Me)-Nag x 2 HCI
Sloučenina se vyrobí aplikací způsobu (d) odstranění chránící skupiny na produkt (ii) získaný výše.
1H-NMR spektrum (300 MHz, D20): δ 1,0 až 2,3 (m, 21H, z toho 1,47 (d, 3H)), 2,4 až 2,55 (m, IH), 3,3 až 3,6 (m,
4H), 4,30 .(široký t, IH), 4,38 (dd, IH), 4,47 (široký t, IH) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, D20): guanidin: δ 157,6, karbonylové uhlíky: δ 174,6 a 169,6 ppm.
Příklad 80
Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Cha-Pro(5-(S)Me)-Nag x HOAc
Alkyluje se jako v přikladu 4 za použiti H-(R) Cha-Pro(5-(S)Me)-Nag(Z) (viz příklad 79) a sloučeniny
107
Br-CH2COOBn s následujícím odstraněním chránící skupiny způsobem (a). Dostane se titulní sloučenina.
^H-NMR spektrum (300 MHz, D20): δ 0,9 až 1,9 (m, 19H, z toho 1,34 (široký d, 3H)), 1,93 (s, acetát), 2,0 až 2,2 (m, 3H), 2,34 (m, 1H), 3,1 až 3,5 (m, 7H), 3,97 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,31 (široký t, 1H) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, D20): guanidin: δ 157,4 ppm.
Přiklad 81
Způsob výroby HOOC-CHy(R)Cha-(R nebo S)Pie(4,5-dehydro)-Nag/b X HOAC (i) Způsob výroby Boc-(R)Cha-(R,S)Pie(4,5-dehydro)-Nag(Z )
Tato sloučenina se vyrobí ze sloučeniny Boc-(R)Cha-(R,S)Pie(4,5-dehydro)-OH stejným způsobem jako je popsán pro Boc-(R)Cha-Pic-Nag(Z) (viz příklad 65(ic)).
(ii) Způsob výroby H-(R)Cha-(R,S)Pie(4,5-dehydro)-Nag(Z)
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí stejným způsobem jako je popsán pro H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) (viz příklad
3).
(iii) Způsob výroby sloučeniny BnOOC-CH2-(R)Cha-(R,S)Pie(4,5-dehydro)-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí ze sloučeniny H-(R)Cha-(R,S)Pie(4,5-dehydro)-Nag(Z) podle způsobu popsaného v příkladu 4.
(iv) Způsob výroby sloučeniny
108
HOOC-CH2~(R)Cha-(R nebo S)Pie(4,5-dehydro)-Nag/b x HOAc
Směs 356 mg (0,539 mmol) sloučeniny BnOOC-CH2-(R)Cha-(R,S)Pie-(4,5-dehydro)-Nag(Z), 10,8 ml kyseliny trifluoroctové a 3,4 ml tioanisolu se míchá za teploty místnosti po dobu 3,5 hodiny. K reakční směsi se přidá voda a směs se promyje dvakrát dichlormethanem a rozpouštědlo se odpaří. Dostane se sloučenina HOOC-CH2- (R)Cha- (R, S ) Pie ( 4,5-dehydro) -Nag . Sloučenina pojmenovaná v nadpise se získá dělením diastreomerů vysoko účinnou kapalinovou chromatografií s reversní fází, při eluování směsí acetonitrilu a 0,1-molárního roztoku octanu amonného v poměru 3:7a poté odstraněním vody lyofilizaci, po odpaření rozpouštědla. Diastereomer se eluuje z kolony jako druhý z obou diastereomerů.
1H-NMR spektrum (300 MHz, D20): δ 0,85 až 1,95 (m, 15H), 2,50 až 2,80 (m, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (široký s, 2H), 3,85 až 4,6 (m, 3H), 4,92 (minoritní rotamer), 5,30 (d, IH), 5,85 až 6,1 (m, 2H) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, D20): guanidin: δ 157,59, karbonylové uhlíky: δ 171,46, 172,58 a 173,03 ppm.
Příklad 82
Způsob výroby HOOC-CH2~(R)Cha-Pic(4-(S)Me)-Nag x 2 HC1 (i) Způsob výroby Boc-(R)Cha-Pic(4-(S)Me)-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí z Boc-(R)Cha-Pic(4-(S)Me)-OH stejným způsobem, jako je popsán pro Boc-(R)Cha-Pic-Nag(Z), v souladu se způsobem podle příkladu 65(ic).
(ii) Způsob výroby H-(R)Cha-Pic(4-(S)Me)-Nag(Z)
109
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí stejným způsobem jako je popsán pro H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) (viz příklad 3) .
(iii) Způsob výroby BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic(4-(S)Me)-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí z H-(R)Cha-Pic(4-(S)Me)-Nag(Z ) podle způsobu popsaného v přikladu 4.
(iv) Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Cha-Pic(4-(R)Me)-Nag x 2 HCl
Sloučenina se vyrobí aplikací způsobu (d) odstranění chránicí skupiny na produkt (iii) uvedený výše.
'H-NMR spektrum (500 MHz, D20): 8 0,95 až 2,05 (m, 22H, z toho 1,05 (d, 3H)), 2,30 až 2,38 (široký d, 1H), 3,28 až 3,36 (m, 2H), 3,36 až 3,50 (m, 3H), 3,85 až 3,95 (m, 1H),
3,98 (s, 2H), 4,70 až 4,90 (m, 1H, částečně překryto H-O-D signály), 5,22 až 5,27 (d, 1H), signál minoritního rotamerů se ukazuje při δ 0,93, 3,13 a 4,57 ppm.
.'•3C-NMR spektrum (125 MHz, D20) : guanidin: δ 157,58, karbonylové uhlíky: δ 171,12, 170,32 a 172,82 ppm.
Příklad 83
Způsob výroby HOOC-CH2~(R)Cha-(R)Pic(4-(R)Me)-Nag x 2 HCl (i) Způsob výroby Boc-(R)Cha-(R)Pie(4-(R)Me)-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí z Boc-(R)Cha-Pic(4-(R)Me)-OSu a Boc-Nag(Z) stejným způsobem, jako je popsán pro Boc-(R)Cha-Pro-Agm(Z) (viz.přiklad 3).
110 (ii) Způsob výroby H-(R)Cha-(R)Pie(4-(R)Me)-Nag(Z)
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí stejným způsobem, jako je popsán pro H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) (viz příklad
3) .
(iii) Způsob výroby BnOOC-CH2-(R)Cha-(R)Pie(4-(R)Me)-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí z H-(R)Cha-(R)Pie(4-(R)Me)-Nag(Z ) podle způsobu popsaného v příkladu 4.
(iv) Způsob výroby HOOC-CH2~(R)Cha-(R)Pie(4-(R)Me)-Nag x 2 HCl
Sloučenina se vyrobí aplikací způsobu (d) odstraněni chránící skupiny na produkt (iii) uvedený výše.
1H-NMR spektrum (500 MHz, D2O): δ 1,00 až 2,05 (m,
22H) , 2,18 až 2,26 (široký d, 1H) , 3,28 až 3,36 (m, 2H),
3,36 až 3,55 (m, 3H), 3,85 až 4,05 (m, 3H), 4,70 až 4,90 (m, 1H, částečně překryto H-O-D signály), 5,35 až 5,30 (d, 1H), signály minoritního rotamerů se ukazují při δ 2,40, 2,90,
4,10, 4,42, 4,55 a 5,23 ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, D2O): guanidin: δ 157,56, karbonylové uhlíky: δ 169,6.9, 169,84 a 173,20 ppm.
Příklad 84
Způsob výroby HOOC-CH2~(R)Cgl-Pic-Nag x 2 HCl (i) Způsob výroby Boc-(R)Cgl-Pic-Nag ( Z)
Sloučenina se vyrobí z Bog-(R)Cgl-Pic-OH stejným způsobem, jako. je popsán pro Boc-(R)Cha-Pic-Nag(Z), a to
111 podle způsobu uvedeného v příkladu 65(ic).
1H-NMR spektrum (300 MHz, CDCl^): δ 0,9 až 1,8 (m, 27H), 2,4 (d, 1H), 3,1 až 3,3 (m, 5H), 3,9 (d, 1H), 4,2 (t, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,2 (široký d, 2H), 6,7 až 7, 4 (m, 9H) ppm.
(ii) Způsob výroby H-(R)Cgl-Pic-Nag(Z)
Roztokem 1,38 g (2,22 mmol) Boc-(R)Cgl-Pic-Nag(Z) v 25 ml ethylacetátu se probublává plynný chlorovodík. Po 10 minutách se rozpouštědlo odpaří a odparek se rozpustí v ethylacetátu a 10% roztoku uhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla se dostane 1,02 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek činí 92 % teorie ^H-NMR spektrum (300 MHz, MeOD): δ 1,0 až 1,9 (m, 18H), 2,2 až 2,3 (m, 1H), 3,2 až 3,3 (m, 5H), 3,6 (d, 1H),
3,8 až 3,9 (široký d, 1H), 4,2 (t, 1H), 4,7 až 4,8 (široký s 5H), 5,1 (s, 2H), 5,2 (s, 1H), 7,2 až 7,3 (m, 5H) ppm.
(iii) Způsob výroby BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pic-Nag(Z)
Roztok 291 mg (0,98 mmol) esteru kyseliny trifluormethansulfonové s benzylglykolem ve 2 ml dichlormethanu se přidá při teplotě -25 °C k míchané směsi 0,52 g (1,04 mmol) H-(R)Cgl-Pic-Nag(Z) v 494 mg (3,58 mmol) uhličitanu draselného v 5 ml acetonitrilu a 1 ml dichlormethanu. Během kopulace se za 1 hodinu teplota nechá vystoupit na teplotu místnosti a po 5 dnech se reakční směs zředí vodou a extrahuje ethylacetátem a toluenem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Dostane se 319 mg bezbarvých krystalů. Výtěžek činí 47 % teorie.
112 1H-NMR spektrum (500 MHz,
| IH), 1,1 | až | 1,3 | (m, 4H), 1,35 až |
| 8H), 1,8 | až | 2,2 | (široký s, IH), |
| IH), 3,1 | až | 3,5 | (m, 6H), 3,6 až |
| 4H), 5,2 | (s, | IH) | , 6,5 až 7,4 (m, |
CDClg): δ 1,0 až 1,1 (m,
1,6 (m, 5H), 1,6 až 1,85 (m,
2,23 až 2,5 (m, 2H), 2,9 (t,
3,7 (m, 2H), 5,0 až 5,1 (m,
13H) ppm.
(iv) Způsob výroby HOOC-CH2~(R)Cgl-Pic-Nag x 2 HCl
319 mg (0,49 mmol) BnOOC-CH2~(R)Cgl-Pic-Nag(Z) se rozpustí při zahřívání v 50 ml isopropanolu a 5 ml vody a hydrogenuje na 228 mg 10% palladia na uhlí po dobu 24 hodin. Po filtraci a odpaření rozpouštědla s následujícím rozpuštěním v kyselině chlorovodíkové se provede lyofilizace. Ve formě bílého prášku se izoluje 223 mg peptidů. Výtěžek činí 91 % teorie.
^H-NMR spektrum (500 MHz, D2O): δ 1,1 až 2,1 (m,
18H), 2,3 (d, IH), 3,3 (t, 2H), 3,4 (t, 3H), 3,85 až 4,05 (m, 3H), 4,6 (d, IH), 5,15 (s, IH) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, D2O): guanidin: δ 157,43, karbonylové uhlíky: δ 169,2 a 172,94 ppm.
Příklad 85
Způsob výroby H-(R)Hoc-Pro-Nag x 2 TFA (i) Způsob výroby Boc-(R)Hoc-Pro-Nag ( Z)
Sloučenina se vyrobí z Boc-(R)Hoc-Pro-OH stejným způsobem, jako je popsán pro Boc-(R)Cha-Pic-Nag(Z) a to podle příkladu 65(ic).
(ii) Způsob výroby H-(R)Hoc-Pro-Nag(Z)
113
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je popsán pro H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) (viz přiklad 3).
(iii) Způsob výroby H-(R)Hoc-Pro-Nag x TFA
Sloučenina se vyrobí aplikací způsobu (a) odstranění chrániči skupiny na produkt (ii) uvedený výše.
1H-NMR spektrum (300 MHz, D2O) : δ 0,90 až 1,05 (m, 2H), 1,16 až 1,48 (m, 6H), 1,48 až 1,84 (m, 6H), 1,84 až 2,24 (m, 6H), 2,40 (m, 1H), 3,25 až 3,45 (m, 4H), 3,74 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,51 (m, 1H) ppm.
Příklad 86
Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Hoc-Pro-Nag x HOAc (i) Způsob výroby BnOOC-CH2-(R)Hoc-Pro-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí z H-(R)Hoc-Pro-Nag(Z) (viz příklad 85) podle způsobu popsaného v přikladu 4.
(ii) Způsob výroby HOOC-CH2~(R)Hoc-Pro-Nag x HOAc
Sloučenina se vyrobí aplikací způsobu (a) odstranění chránící skupiny na produkt (i) uvedený výše.
•^H-NMR spektrum ( 300 MHz, D20): δ 0,76 až 0,97 (m, 2H), 1,00 až 1,37 (m, 6H), 1,50 až 2,12 (m, 12H), 1,89 (s, acetát), 2,27 (m, 1H), 3,10 až 3,33 (m, 4H), 3,41 (široký s 2H), 3,61 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,37 (m, 1H) ppm.
^^C-NMR spektrum (75 MHz,.D2O): guanidin: δ 157,4, karbonylové uhlíky: δ 170,8, 173,9 a 174,5 ppm.
114
Příklad 87
Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Nag x HOAc (i) Způsob výroby Boc-(R)Hoc-Pic-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí z Boc-(R)Hoc-Pic-OH stejným způsobem, jako je popsán pro Boc-(R)Cha-Pic-Nag(Z) a to způsobem podle příkladu 65(ic).
(ii) Způsob výroby H-(R)Hoc-Pic-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je popsán pro H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) (viz příklad 3).
(iii) Způsob výroby BnOOC-CH2~(R)Hoc-Pic-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí podle způsobu popsaného v příkladu 4.
(iv) Způsob výroby HOOC-CH2~(R)Hoc-Pic-Nag x HOAc
Sloučenina se vyrobí při aplikaci způsobu (a) odstranění chránící skupiny na produkt (iii) uvedený výše.
^H-NMR spektrum (300 MHz, D20): δ 0,75 až 0,95 (m, 2H), 1,00 až 1,30 (m, 6H), 1,30 až 1,50 (m, 2H), 1,50 až
1,82 (m, 12H), 1,82 až 1,95 (široký s, acetát), 2,23 (široký d, ÍH), 3,08 až 3,32 (m, 6H), 3,52 (široký s, 2H), 3,77 (široký d, ÍH), 4,50 (široký s, ÍH), 5,00 (široký s, ÍH) ppm
Příklad 88
Způsob výroby HOOC-CH2~(R)Dph-Pic-Nag x 2 HCl
115 (i) Způsob výroby Boc-(R)Dph-Pic-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí z Boc-(R)Dph-Pic-OH stejným způsobem, jako je popsán pro Boc-(R)Cha-Pic-Nag(Z) (podle příkladu 65(ic)).
(ii) Způsob výroby H-(R)Dph-Pic-Nag ( Z)
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je popsán pro H-(R)Cgl-Pic-Ag.m.(Z) (viz příklad 84(ii) ) .
(iii) Způsob výroby BnOOC-CH2~(R)Dph-Pic-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí z H-(R)Dph-Pic-Nag(Z) podle způsobu popsaného v příkladu 4.
(iv) Způsob výroby HOOC-CH2~(R)Dph-Pic-Nag x 2 HCl
Sloučenina se vyrobí při aplikaci způsobu (d) odstranění chránící skupiny na produkt (iii) uvedený výše.
1H-NMR spektrum (500 MHz, D20): δ 0,46 (m, IH), 1,2 až 1,35 (m, 2H), 1,45 (m, IH), 1,53 (m, IH), 1,89 (pentet, 2H), 2,03 (široký d, 1H),'3,24 (široký t, IH), 3,29 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,72 (d, IH), 3,78 (d, IH), 3,79 (m, IH), 4,68 (d, IH) , 4,89 (m, IH), 5,73 (d, IH), 7,4 až 7,6 (m, 6H), 7,65 (t,
2H) , 7,81 (d, 2H) ppm.
Příklad 89
Způsob výroby HOOC-CH2 _(R)Dch-Pic-Nag x HOAc (i) Způsob výroby Boc-(R)Dch-Pic-Nag(Z)
116
Sloučenina se vyrobí z Boc-(R)Dch-Pic-OH stejným způsobem, jako je popsán pro Boc-(R)Cha-Pic-Nag(Z) (podle příkladu 65(ic)).
(ii) Způsob výroby H-(R)Dch-Pic-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je popsán pro H-(R)Cgl-Pic-Nag(Z) (viz příklad 84(ii)).
(iii) Způsob výroby BnOOC-CH2~(R)Dch-Pic-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí z H-(R)Dch-Pic-Nag(Z) podle způsobu popsaného v příkladu 4.
(iv) Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Dch-Pic-Nag x HOAc
Sloučenina se vyrobí aplikací způsobu (a) odstranění chránící skupiny na produkt (iii) uvedený výše.
1H-NMR spektrum (500 MHz, D20): δ 1,2 až 2,0 (m,
30H), 2,09 (s, acetát), 2,30 (široký d, ÍH), 3,32 (t, 2H), 3,4 až 3,5 (m, 3H), 3,65 (d, ÍH), 3,70 (d, ÍH), 3,86 (široký d, ÍH), 4,86 (m, ÍH), 5,09 (m, ÍH) ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, D20): guanidin: δ 159,4, karbonylové uhlíky: δ 172,5, 173,3 a 174,9 ppm.
Příklad PÍ
Roztok pro parenterální podání
Roztok se připraví z těchto složek:
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag x 2 HBr chlorid sodný pro injekce
117 kyselina octová 3 g voda pro injekce do 1000 ml
Účinná složka, chlorid sodný a kyselina octová se rozpustí ve vodě. Hodnota pH se upraví 2-molárním roztokem hydroxidu sodného na 3 až 7. Roztok se filtruje přes sterilní filtr 0,2 μιη a za aseptických podmínek plní do sterilních ampulí.
Přiklad P2
Tablety pro orální podání
1000 tablet se připraví z těchto složek:
trombinový inhibitor 100 g laktóza 200 g polyvinylpyrrolidon 30 g mikrokrystalická celulóza 30 g stearát hořečnatý 6 g
Účinná složka a laktóza se smíchají s vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu. Směs se suší a mele na formu granulí a poté se k granulím přimísí mikrokrystalická celulóza a nato stearát hořečnatý. Směs se potom lisuje na tabletovacím stroji a dostane se 1000 tablet, z nichž každá obsahuje 100 mg účinné složky.
Biologické zkoušky
Stanovení doby srážení trombínu a IC5QTT
Lidský thrombin (T 6769, Sigma Chem. Co.) v 100 μΐ roztoku pufru o hodnotě pH 7,4 a 100 μΐ inhibitorového roztoku se inkubuje po dobu 1 minuty. K roztoku se potom
118 přidá 100 μΐ zásobní normální lidské plasmy zpracované s citrátem a měří se doba sráženi na automatickém přístroji KC 10 (Amelung).
Doba sráženi, vyjádřená v sekundách, se vynese proti koncentraci inhibitoru a hodnoty IC5QTT se stanoví interpolací .
IC50TT představuje koncentraci inhibitoru, která vede k dvojnásobné době srážení trombinu pro lidskou plasmu. pIC50TT je -log 10 z IC5QTT v mol/1. Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu mají hodnoty pIC5QTT v rozmezí od 6,6 do 8,2.
Stanovení doby částečného aktivování tromboplastinu (APTT)
APTT se stanovuje v zásobní normální lidské plasmě zpracované s citrátem, která byla uvedena do styku s reakčním činidlem PTT Automated 5, vyráběným firmou Stago. K inhibitorům se přidá plasma (10 μΐ inhibitorového roztoku na 90 μΐ plasmy) a APTT se měří ve směsi za použití analyzátoru koagulace KC 10 (Amelung) podle instrukcí výrobce reakčního činidla. Doba srážení, vyjádřená v sekundách, se vynese proti koncentraci inhibitoru v plasmě a hodnoty IC50APTT se stanoví interpolací.
IC5QAPTT je definován jako koncentraci inhibitoru v plasmě, která vede k dvojnásobné době částečného aktivováni tromboplastinu. pIC5QAPTT je -log 10 z IC5QAPTT v mol/1. Ze sloučenin jsou výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu, u kterých testy ukazují hodnoty ρΙΟ^θΑΡΤΤ v rozmezí od 5,1 do 6,4.
119
Přehled obecné užívaných zkratek
| Agm = Agm(Z) = AA1 = aa2 = Aze = | agmatin oo-N-benzyloxykarbonylagmatin aminokyselina 1 aminokyselina 2 kyselina (S)-azetidin-2-karboxylová |
| Bia = | α-substituovaný butyrolakton |
| Boc ~ | terč.-butoxykarbonyl |
| Bu = | butyl |
| Bn = | benzyl |
| Cgl = Ch = | (S)-cyklohexylglycín cyklohexyl |
| Cha = | (S)-β-cyklohexylalanin |
CME-CDI = metho-p-toluensulfonát l-cyklohexyl-3-(2-morfo
| linoethyl)karbodiimidu | |
| DCC = | dicyklohexylkarbodiimid |
| Dch = | (S)-dicyklohexylalanin |
| DMAP = | N,N-dimethylaminopyridin |
| DMF = | dimethylformamid |
| DMSO = | dimethylsulfoxid |
| Dph = EDC = | (S)-difenylalanin hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu |
| Et - | ethyl |
| EtOAc = | ethylacetát |
| HOAc = | kyselina octová |
| HOBt = | N-hydroxybenzotriazol |
| Hoc = | (S)-homocyklohexylalanin |
| Hop = HOSU = | (S)-homofenylalanin N-hydroxysukcinimid |
| Mag = Me = | miniagmatin methyl |
| Mor = | kyselina (S ) -morfolin-2-karboxylová |
120
| MPa = | tlak vyjádřený v 106 pascalu |
| Nag = | noragmatin |
| Nag(Z) = | δ-N-benzyloxykarbonylnoragmatin |
| NMM = | N-methylmorfolin |
| Pgl = | (S)-fenylglycin |
| Ph = | fenyl |
| Phe = | (S)-fenylalanin |
| Pie - | kyselina (S)-pipekolinová |
| Pr = | propyl |
| Pro = | (S)-prolin |
| RPLC = | vysoko účinná kapalinová chromatografie s versní fází |
| Tf = | trifluormethylsulfony1 |
| TFA = | kyselina trifluoroctová |
| THF = | tetrahydrofuran |
| p-TsOH = | kyselina p-toluensulfonová |
| Val = | (S)-valin |
| Z = | benzyloxykarbonyl |
rePrefixy n, s, i a t, popřípadě η-, sek.-, isoa terč.- mají své obvyklé významy a znamenají normální sekundární a terciární.
iso
Schéma I (příklady 3 až 18, 20 a 21, 24 až 28, 30 až 34, 36 až 40, 43 až 49, 51 až 53, 57 až 64 a 67 až 93)
Boc-AA-l-AA2-OH kopulace s H-NAG(Z) nebo H-Agm(Z)
Boc-AA1-AA2-Nag(Z) (nebo Agm(Z))
1. odstranění chránící skupiny z koncového dusíku
2. reakce koncového dusíku s elektrofilní sloučeninou (viz zvláštní příklady pro detailní informace)
AA1-AA2~Nag(Z) (nebo Agm(Z)) odstranění chránící skupiny nebo skupin
AA^-AA2~Nag (nebo Agm)
AAT = H-(R)Cha-OH, Me-(R)Cha-OH, H-(R,S)Pro(3-(trans)Ph-OH, H-(R)Hoc-OH, H-(R)Cgl-OH, H-(R)Dph-OH, H-(R)Dch-OH
AA2 = H-Pro-OH, H-Pic-OH, H-Mor-OH, H-Aze-OH, H-Pic(4-(S)Me)-OH, H-Pic(4-(R)Me)-OH,
H-(R,S)PÍc(4,5-dehydro)-OH, H-(R)Pie(4-(R)Me)-OH , H-Pro(5-(R,S)Me)-OH, H-Pro(5-(S)Me)-OH,
H-Pic(6-(S)Me)-OH
122
N-koncová skupina v konečné sloučenině =
H, HO-(CH2)3-,nBu-, HOOC-CH2~, MeOOC-CH2-, iPrOOC-CH2-, tBuOOC-CH2-, HOOC-CH(Me)-,
HOOC-CH(nPr)-, HOOC-CH(Ph)-, HOOC-CH(CH2CH2Ph)-, HOOC-CH2CH2-, HOOC-CH2CH2CH2-, EtOOC-CH2CH2CH2-, Bia, HOOC-CH2-OOC-CH2-, EtOOC-CO-, MeOOC-CO-, HOOC-CO-, H2NOC-CH2-, HOOC-CH(CH2COOH)-, MeOOC-CH(CH2COOMe)-, HOOC-CH2-NH-CO-CH2-, HOOC-CH(CH2OH)-, (HO)2P(O)-CH2-, EtO(HO)P(O)-CH2-, (EtO)2P(O)-CH2-.
Schéma II (příklady 55, 56, 65 a 66)
Boc-(R,S)Pro(3-Ph)-OH
1. H-Pro-OBn, HOBt, NMM, DMF
2. H2, Pd/C
3. HOSu, CME-CDI, CH3CN
H-Agm(Z), NMM
Boc-(R,S)Pro(3-Ph)-Pro-OSu -> Boc-(R,S)Pro(3-Ph)-Pro-Agm(Z)
DMF, tepl. místnosti
1. TFA, CH2C12
2. H2, Pd/C
H-(R,S)Pro(3-Ph)-Pro-Agm příklad 55
Rh/Al2O3, H2
Boc-(R,S)Pro(3-(trans)Ph)-OH —> Boc-(R,S)Pro(3-(trans)Ch)-OH HOAc, MeOH viz přiklad 55 (uveden výše)
Boc-(R)Cha-OH H-(R,S)Pro(3-(trans)Ch)-Pro-Agm přiklad 56
1. HOBt, CME-CDI, CH2C12
2. HClxH-Pic-OEt, NMM, DMF
3. LiOH, THF, H20 1f 4 . HOSu, DCC, DMF
Boc-(R)Cha-Pic-OSu Boc-(R)Cha-Pic-Nag(Z)
H-Nag(Z), NMM nebo -> nebo
DMF, tepl. místnosti
Boc-(Me) (R)Cha-(R,S)Pic-OSu Boc-(Me)(R)Cha-(R,S)Pic-Nag(Z )
124 η 1. HOBt, CME-CDI, CH2C12
2. HClxH-Pic-OEt, NMM, DMF
3. LiOH, THF, H2O
4. HOSu, DCC, DMF H-(R) Cha-Pic-Nag
Boc-(Me)(R)Cha-OH nebo . TFA 2. H2, Pd/C (příklad 65) (Me)(R)Cha-(R,S)Pic-Nag přiklad 66
Schéma III (příklady 1 a 2)
H-AgmxHCl, Et3N
Boc-(R)Cha-Pro-OSu -> Boc-(R)Cha-Pro-Agm
DMF, tepl. místnosti
TFA
H-(R)Cha-Pro-Agm příklad 1
H-AgmxHCl, NMM
Boc-(Me)(R)Cha-Pro-OSu -> Boc-(Me)(R)Cha-Pro-Agm
DMF, tepl. místnosti I
I TFA
Me-(R)Cha-Pro-Agm příklad 2
126
Schéma IV (příklad 19)
H2N-(CH2)3-NH(Boc)
Z-(R)Cha-Pro-OSu -> Z-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3~NH(Boc)
NMM, DMF, tepl. místnosti
TFA ’ r
Z-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3~NH2
1. 3,5,-dimethyl-1-pyrazolylformamidiniumnitrát, Et3N, DMF ,, 2. H2, Pd/C
H-(R)Cha-Pro-Nag příklad 19
X 4. i
Schéma V (přiklad 54)
Boc-(R)Cha-Pro-OSu
H2N-(CH2)2-NH(Z) ,
NMM, DMF, tepl. místnosti
Boc-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)2~NH(Z) . TFA
2. BrCH2COOEt, CH3CN, K2CC>3
EtOOC-CH2-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)2-NH(Z)
1. H2, Pd/C
2. 3,5,-dimethyl-l-pyrazolylformamidiniumnitrát, Et-jN, DMF
3. NaOH/EtOH
EtOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Mag příklad 54
128
Schéma VI (příklady 22, 23, 29, 35, 41, 42 a 50)
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag příklad 22
NaOH/EtOH
EtOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag přiklad 23 (HOOC-ch2)2-(R)Cha-Pro-Nag přiklad 29
NaOH/EtOH (EtOOC-CH2)2-(R)Cha-Pro-Nag
1. BrCH2COOEt, CH3CN, K2CO3
2. H2, Pd/C
3. 3,5,-dimethyl-1pyrazolylformamidiniumnitrát,
Et3N, DMF
1. BrCH2COOEt(přebytek), K2CO ch3cn
2. H2, Pd/C
3. 3,5,-dimethyl-1-pyrazolylformamidiniumnitrát, Et3N, DMF
Boc-(R)Cha-Pro-OSu
1. H2N-(CH2)3-n3 NMM, DMF
-> H-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3-N3
-pyrazoly1formamid iniumn i trát , Et3N, DMF
1. CH2=CHCOOEt, EtOH
2. H2, Pd/C
3. 3,5-dimethyl-l-pyrazolylformamid iniumn i trát , Et3N, DMF
EtOOC-(R, S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Nag EtOOCCH2CH2-(R)Cha-Pro-Nag přiklad 35 přiklad 42 izy
NaOH/EtOH
H-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3-N3 HOOCCH2CH2-(R)Cha-Pro-Nag přiklad 41
1. ΕΒυΟΟΟ-Ρ1η-4-ΟΗ2ΒΓ, K2C°3 , CH3CN
2. bis-fenylthiostannan, PhSH, Et3N
3. 3,5-dimethyl-l-pyrazolyl” formamidiniumnitrát, Et3N, DMF
TFA ΕΒυΟΟΟ-Ρίι-4-ΟΗ2-(R) Cha-Pro-Nag —> HOOC-Ph-4-CH2~(R)Cha-Pro-Nag přiklad 50 (původní znění
- 130 - i 3, i r !
ί i
I
Claims (1)
- PATENTOVÉ i_N pozměněné na základě
> rt I o ! O '-O z L/í X o o i ci czx OC · o ; · .X i R 0 K Y ~Xi) výměru ze dne í8.7.1994 )Sloučenina obecného vzorce (CHJn-B ve kterémA představuje methylenovou skupinu neboA znamená ethylenovou skupinu a výsledný pětičlenný kruh může nebo nemusí obsahovat jeden nebo dva atomy fluoru, hydroxyskupinu nebo oxoskupinu v poloze 4, nebo může nebo nemusí být nasycen, neboA představuje skupinu vzorce -CH2~O-, -CH2~S- nebo-CH2-SO- s funkcionalitou heteroatomu v poloze 4, neboA představuje n-propylenovou skupinu a výsledný šestičlenný kruh může nebo nemusí obsahovat jeden atom fluoru, hydroxyskupinu nebo oxoskupinu v poloze 5, dva atomy fluoru v jedné z poloh 4 nebo 5 nebo je nenasycen v poloze 4 a 5 nebo nese v poloze 4 alkylovu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, neboA představuje skupinu vzorce -CH2-O-CH2~, -CH2~S-CH2(131 nebo -CH2-SO-CH2-,R3 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce R33OOC-alkyl, kde alkyl jako alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a R33 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku α intramolekulárně vázanou ke karbonylové skupině v R3, neboR3 představuje skupinu R32OOC-1,4-fenyl-CH2-, kde R32 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, neboR3 představuje skupinu vzorce R33-NH-CO-alkyl-, kde alkyl jako alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a je popřípadě substituována v poloze α ke karbonylové skupině alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a kde R33 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo znamená skupinu vzorce -CH2COOR32, kde R32 má význam uvedený výše, neboR3 představuje skupinu vzorce R32OOC-CH2-OOC-alkyl-, kde alkyl jako alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a je popřípadě substituována v poloze α ke karbonylové skupině alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a kde R má význam uvedený výše, neboR3 znamená skupinu vzorce CH3SO2~, neboR3 představuje skupinu vzorce R32OCOCO-, kde R32 má význam uvedený výše, neboR3 představuje skupinu vzorce -CH2PO(OK34)2, -CH2SO3H132 nebo -CH2-/5(IH)-tetrazolyl/, kde R2-4 znamená jednotlivě za všech okolností atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce R21OOC-alkyl-, kde alkyl jako alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a je popřípadě substituována v poloze a ke karbonylové skupině, a substituentem v poloze a je skupina vzorce R22-(CH2)p-, kde p představuje číslo 0 až 2 a R22 znamená methyl, fenyl, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce COOR22· a kde R22· znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, m znamená číslo 0, 1 nebo 2,R3 představuje cyklohexylovou skupinu aR4 znamená atom vodíku, nebo m znamená číslo 1,OR představuje cyklohexylovou nebo fenylovou skupinu aR4 tvoří ethylenový můstek dohromady s R1, nebo m znamená číslo 1 aR3 a R4 představují vždy cyklohexylovou nebo fenylovou skupinu,R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená celé číslo od 2 do 6 aB představuje skupinu vzorce -N(R6)-C(NH)-NH2, kde R6 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, neboB znamená skupinu vzorce -S-C(NH)-NH2 nebo -C(NH)-NH9,133 přičemž sloučenina je bud' jako taková nebo ve formě fyziologicky přijatelné soli a zahrnující isomery.2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 představuje skupinu vzorce R11OOC-alkyl-, kde alkyl jako alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a R11 představuje atom vodíku.3. Sloučenina podle nároku 2, kde A představuje ethylen a R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.4. Sloučenina podle nároku 2, kde A představuje n-propylen a výsledný šestičlenný kruh může nebo nemusí mít v poloze 4 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.5. Sloučenina podle alespoň jednoho z předcházejících nároků, kde R3 představuje cyklohexylovou skupinu, m znamená číslo 1 nebo 2 a R4 představuje atom vodíku.6. Sloučenina podle alespoň jednoho z předcházejících nároků, kde n znamená číslo 3.7. Sloučenina podle alespoň jednoho z předcházejících nároků, která má S-konfiguraci na α-aminokyselině v poloze8. Sloučenina podle nároku 7, která má R-konfiguraci na α-aminokyselině v poloze P3.9. Sloučenina zvolená ze souboru zahrnujícíhoH-(R)Cha-Pro-Agm áíúžttis >ífil; íá+Wteíatto·;134Me-(R)Cha-Pro-AgmHO-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Agm iPrOOC-CH2-(R)Cha-Pro-AgmHOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-AgmHOOC-(R nebo S)CH(Me)~(R)Cha-Pro-Agm/a HOOC-(R nebo S)CH(nPr)-(R)Cha-Pro-Agm/a HOOC~(R nebo S)CH(nPr)-(R)Cha-Pro-Agm/b HOOC-(R nebo S)CH(Ph)-(R)Cha-Pro-Agm/b HOOC-(R,S)CH(CH2CH2Ph)-(R)Cha-Pro-Agm HOOC-(R nebo S)CH(CH2CH2Ph)-(R)Cha-Pro-Agm/a HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-AgmEtOOC-CO-(R)Cha-Pro-Agm (R,S)Bia-(R)Cha-Pro-AgmHOOC-(R nebo S)CH(CH2CH2Ph)-(R)Cha-Pro-Agm/bH-(R)Cha-Pro-Nag nBu-(R)Cha-Pro-NagHO-(CH2)3-(R)Cha-Pro-NagEtOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag iPrOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag tBuOOC-CH2-(R)Cha-Pro-NagHOOC-CH2-OOC-CH2-(R)Cha-Pro-NagH2N-CO-CH2-(R)Cha-Pro-NagHOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Nag (HOOC-CH2)2-(R)Cha-Pro-NagHOOC-CH.Bu)-(R)Cha-Pro-NagHOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-(R nebo S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Nag/a EtOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-(R nebo S)CH(nPr)-(R)Cha-Pro-Nag/a HOOC-(R)CH(CH2-OH) - (R)Cha-Pro-Nag HOOC—(R,S)CH(Ph)-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-(S)CH(CH2CH2Ph)-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-(R)CH(CH2CH2Ph)-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-NagEtooc-CH2-CH2-(R)cha-Pro-Nag135HOOC-(CH2)3-(R)Cha-Pro-NagEtOOC-(CH2)3-(R)Cha-Pro-NagHOOC-CO-(R)Cha-Pro-NagMeOOC-CO-(R)Cha-Pro-Nag (R,S)Bia-(R)Cha-Pro-NagHOOC-(R,S)CH(CH2COOH)-(R)Cha-Pro-NagMeOOC-(R,S)CH(CH2COOMe)-(R)Cha-Pro-NagHOOC-Ph-4-CH2-(R)Cha-Pro-Nag (HO)2P(0)-CH2-(R)Cha-Pro-Nag EtO(HO)P(O)-CH2-(R)Cha-Pro-Nag (EtO)2P(0)-CH2-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Mag H-(R,S)Pro(3-Ph)-Pro-Agm H-(R,S)Pro(3-(trans)Ch)-Pro-Agm HOOC-CH2-(R,S)Pro(3-(trans)Ph)-Pro-Agm HOOC-CH2~(R, S)Pro(3-(trans)Ph)-Pro-Nag HOOC-CH2(Me)-(R)Cha-(R,S)Pic-Agm HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pic-Agm HOOC-(R nebo S)CH(Me)-(R)Cha-Pic-Agm/a HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Agm H-(R)Cha-Pic-NagMe-(R)Cha-(R,S)Pic-NagMeOOC-CH2~(R)Cha-Pic-Nag iPrOOC-CH2-(R)Cha-Pic-NagHOOC-CH2(Me)-(R)Cha-(R nebo S)Pic-Nag/bHOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-(R, S.)Pic-NagHOOC-(R nebo S)CH(Me)-(R)Cha-(R nebo S)Pic-Nag/cHOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-NagHOOC-CH2-(R)Cha-(R,S)Mor-AgmHOOC-CH2-(R)Cha-(R nebo S)Mor-NagH-(R)Cha-Aze-NagHOOC-CH2-(R)Cha-Aze-NagH-(R)Cha-Pro(5-(S)Me)-NagHOOC-CH2~(R)Cha-(R nebo S)Pie(4,S^dehydro)-Nag/b HOOC-CH2-(R)Cha-(R)Pic(4-(R)Me)-Nag136HOOC-CH2-(R)Cgl-Pic-NagH- (R)Hoc-Pro-NagHOOC-CH2-(R)Hoc-Pro-NagHOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-NagHOOC-CH2-(R)Dph-Pic-NagHOOC-CH2-(R)Dch-Pic-NagHOOC-CH2-(R)Cha-Pro(5-(R,S)Me)-Nag HOOC-CH2-(R)Cha-Pic(4-(R)Me)-Nag H-(R)Cha-Pic(4-(R)Me)-Nag HOOC-CH2-(R)Cha-Pic(6-(S)Me)-Nag, přičemž sloučenina je bud' jako taková nebo ve formě fyziologicky přijatelné soli a zahrnující isomery.10. Sloučenina zvolená ze souboru zahrnujícíhoHOOC-CH2-(R)Cha-Pro-AgmHOOC-CH2-(Me)-(R)Cha-Pro-AgmHOOC-(R nebo S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Agm/bHOOC-CH2-(R)Cha-Pro-NagHOOC-CH2-(R)Cha-Pic-AgmHOOC-(R nebo S)CH(Me)-(R)Cha-Pic-Agm/bHOOC-(R nebo S)CH(Me)-(R)Cha-(R nebo S)Pic-Nag/dHOOC-CH2-(R)Cha-Pro(5-(S)Me)-NagHOOC-CH2-(R)Cha-Pic(4-(S)Me)-Nag přičemž sloučenina je bud' jako taková nebo ve formě fyziologicky přijatelné soli a zahrnující isomery.11. Sloučenina H00C-CH2~(Me)-(R)Cha-Pro-Nag, bud' jako taková nebo ve formě fyziologicky přijatelné soli a zahrnující isomery.12. Sloučenina HOOC-(R nebo· S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Nag/b, bud' jako taková nebo ve formě fyziologicky přijatelné soliC.·, .·.137 a zahrnující isomery.13. Sloučenina HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag, bud' jako taková nebo ve formě fyziologicky přijatelné soli a zahrnující isomery.14. Způsob výroby sloučeniny podle některého z nároků 1 až 13,vyznačující se tím, že se kopuluje N-koncově chráněná aminokyselina nebo dipeptid nebo předem vyrobený N-koncové alkylovaný chráněný dipeptid na sloučeninu obecného vzorce H2N-(CH2)n~X, ve kterém n znamená celé číslo od 2 do 6 aX představuje nechráněnou nebo chráněnou guanidinoskupinu, chráněnou aminoskupinu nebo skupinu, kterou je možné přeměnit na aminoskupinu, přičemž aminoskupina se následně převede na guanidinoskupinu, a pokud je žádoucí, vyrobí se fyziologicky přijatelná sůl, a v takových případech, kdy má reakce za výsledek směs stereomerů, tyto stereomery se popřípadě děli standardním chromatograf ickým nebo re.krystalizačnim technickým postupem, a jestliže je žádoucí, izoluje se jediný stereomer.15. Způsob podle nároku 14, pro výrobu sloučeniny podle některého z nároků 1 až 13,vyznačující se tím, žea) (způsob I) kopuluje se N-koncově chráněný dipeptid, s bud' chráněným nebo nechráněným guanidinem nebo alkylaminem138 s přímým řetězcem, při chránění neboli maskování aminoskupiny na konci alkylového řetězce, za použití standardní peptidové kopulace, znázorněné vzorciH2N-(CH2)n-X v kterýchžto vzorcích4 5 .R z R , R , n, m a A mají významy uvedené pod obecným vzorcemI,Rb znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, znamená skupinu chránící aminoskupinu, jako je terč.-butoxykarbonyl a benzyloxykarbonyl a139 znamená skupinu vzorce -NH-C(NH)NH2, -NH-C(NH)NH-W2, -N(W2)-C(NH)NH-W2, -NH-C(NW2)NH-W2 nebo -NH-W2, kde W2 znamená skupinu chrániči aminoskupinu, jako je terč.-butoxykarbonyl a benzyloxykarbonyl, nebo znamená maskovanou aminoskupinu, jako je azidový zbytek, za vzniku chráněného peptidů, nebob) (způsob II) kopuluje se N-koncově chráněná aminokyselina, s bud' chráněným nebo nechráněným aminoguanidinem nebo alkylaminem s přímým řetězcem, při chránění neboli maskování aminoskupiny na konci alkylového řetězce, za použití standardní peptidové kopulace, znázorněné vzorciW, —N AOHΗ2Ν-(ΟΗ2)η-Χ140RW-N A 0 NH-(CH2)n-X v kterýchžto vzorcíchW3, A, R3 a x mají významy uvedené výše, s následujícím odstraněním skupiny W2 a kopulaci s N-koncovou aminokyselinou v chráněné formě, neboc) (způsob III) kopuluje se předem vyrobený N-koncově alkylovaný nebo chráněný dipeptid, vyrobený standardní peptidovou kopulací, s bud' chráněným nebo nechráněným aminoguanidinem nebo alkylaminem s přímým řetězcem, při chránění neboli maskování aminoskupiny na konci alkylového řetězce, za použití standardní peptidové kopulace, znázorněné vzorciH2N-(CH2)n-XWrR2'R3XN‘R' (CHRj .N A 0 NH-(CH2)n-X v kterýchžto vzorcíchR2, R3 , R4 , R5, n, m, A a X mají významy uvedené výše, s podmínkou, že R2 má jiný význam než atom vodíku, aW3 znamená acylovou chránící skupinu, jako je trifluoracylová skupina, načež se vyrobí konečné sloučeniny libovolným z dále uvedených způsobů, v závislosti na povaze použité skupiny X~ a to odstraněním chránící skupiny nebo chránících skupin, pokud X- znamená skupinu vzorce -NH-C(NH)NH2,-NH-C(NH)NH-W2, -N(W2)-C(NH)NH-W2 nebo -NH-C(NW2)NH-W2, nebo selektivním odstraněním chránící skupiny W-^-, například pokud X znamená skupinu vzorce -NH-C(NH)NH-W2,-N(W2)-C(NH)NH-W2 nebo -NH-C(NW2 )NH-W2, kde W2 v tomto případě musí být umístěn orthogonálné k , s následující alkylaci N-koncového dusíku a odstraněním nebo selektivním odstraněním chránících skupin neboli odmaskováním koncové alkylaminové funkce, pokud X znamená skupinu vzorce -NH-W2, kde W2 v tomto případě musí být umístěn orthogonálné k Wa W3, nebo X znamená maskovanou aminoskupinu, jako je azidový zbytek, s následujícím guanidizační reakci volného aminu, za použití standardních způsobů, a odstraněním skupiny W^- nebo142 a pokud je žádoucí, vyrobí se fyziologicky přijatelná sůl, a v takových případech, kdy má reakce za výsledek směs stereomerů, tyto stereomery se popřípadě dělí standardním chromatografickým nebo rekrystalizačním technickým postupem, a jestliže je žádoucí, izoluje se jediný stereomer.Wo-,Použití sloučeniny vzorceNHNH2 bud' jako takové nebo ve formě soli a jako takové nebo obsahující guanidinoskupinu, bud' jednou chráněné na δ-dusíku nebo dvakrát chráněné na δ-dusících nebo τ,δ-dusících, jako výchozí sloučeniny pro syntézu serinproteázového inhibitoru a zvláště pro syntézu trombinového inhibitoru.17. Použití podle nároku 16, vyznačující se t í m, že serinproteázovým inhibitorem je peptidová sloučenina.18. Strukturní fragment vzorceNHO jako strukturní prvek farmaceuticky účinné sloučeniny.19. Strukturní fragment podle nároku 18, v y z n a čující se tím, že farmaceuticky účinnou sloučeninou je peptidová sloučenina.J20. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 13 k použiti v terapii.21. Sloučenina podle nároku 20 k použití jako antikoagulační a antitrombotický přípravek.22. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle nároků 1 až 13 dohromady s alespoň jednou farmaceutickou nosnou látkou.23. Farmaceutický prostředek podle nároku 22 k použití jako antikoagulační a antitrombotický přípravek.24. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 13 jako účinné látky k výrobě farmaceutického prostředku pro inhibici trombinu v lidském nebo zvířecím organizmu.25. Sloučenina, způsob, farmaceutický prostředek, použití a způsob použití podle některého z nároků 1 až 24 a v podstatě jak je popsáno.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9103612A SE9103612D0 (sv) | 1991-12-04 | 1991-12-04 | New peptide derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ129694A3 true CZ129694A3 (en) | 1994-12-15 |
Family
ID=20384531
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941296A CZ129694A3 (en) | 1991-12-04 | 1992-12-01 | Novel peptide derivatives |
| CZ953338A CZ333895A3 (en) | 1991-12-04 | 1992-12-01 | Starting compounds for synthesis of serine-prosthetic inhibitor |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ953338A CZ333895A3 (en) | 1991-12-04 | 1992-12-01 | Starting compounds for synthesis of serine-prosthetic inhibitor |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5614499A (cs) |
| EP (1) | EP0618926B1 (cs) |
| JP (1) | JP3306826B2 (cs) |
| CN (1) | CN1076199A (cs) |
| AP (1) | AP353A (cs) |
| AT (1) | ATE190066T1 (cs) |
| AU (2) | AU670052B2 (cs) |
| CA (1) | CA2125175C (cs) |
| CZ (2) | CZ129694A3 (cs) |
| DE (1) | DE69230727T2 (cs) |
| EE (1) | EE9400455A (cs) |
| FI (1) | FI115770B (cs) |
| HU (1) | HUT70431A (cs) |
| IL (1) | IL103910A0 (cs) |
| IS (1) | IS3954A (cs) |
| MA (1) | MA22729A1 (cs) |
| MX (1) | MX9206938A (cs) |
| NO (1) | NO311361B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ280762A (cs) |
| SE (1) | SE9103612D0 (cs) |
| SI (1) | SI9200363A (cs) |
| SK (1) | SK63194A3 (cs) |
| TN (1) | TNSN92109A1 (cs) |
| TW (1) | TW223078B (cs) |
| WO (1) | WO1993011152A1 (cs) |
| YU (1) | YU104592A (cs) |
| ZA (1) | ZA929099B (cs) |
Families Citing this family (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5583146A (en) * | 1992-12-02 | 1996-12-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
| US6534536B1 (en) | 1994-03-16 | 2003-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Alkylsulfonamido heterocyclic thrombin inhibitors |
| SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| SE9900043D0 (sv) * | 1999-01-11 | 1999-01-11 | Astra Ab | New use |
| US6984627B1 (en) | 1993-06-03 | 2006-01-10 | Astrazeneca Ab | Peptide derivatives |
| EP0648780A1 (en) * | 1993-08-26 | 1995-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
| GB9318637D0 (en) * | 1993-09-08 | 1993-10-27 | Ferring Res Ltd | Enzyme inhibitors |
| US5726159A (en) * | 1994-03-04 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5484772A (en) * | 1994-03-04 | 1996-01-16 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| ZA951617B (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents. |
| US5705487A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5439888A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-08 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5602101A (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-11 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5885967A (en) * | 1994-03-04 | 1999-03-23 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| ZA951618B (en) * | 1994-03-04 | 1996-08-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents |
| US5488037A (en) * | 1994-03-04 | 1996-01-30 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5707966A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5691356A (en) * | 1994-03-21 | 1997-11-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Disubstituted heterocyclic thrombin inhibitors |
| US5681844A (en) * | 1994-04-18 | 1997-10-28 | Corvas International, Inc. | Methionine sulfone and s-substituted cysteine sulfone derivatives as enzyme inhibitors |
| US5561146A (en) * | 1994-06-10 | 1996-10-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors |
| DE4421052A1 (de) | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4436772A1 (de) * | 1994-10-14 | 1996-04-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neues Dipeptid-Derivat, Verfahren zu seiner Herstellung sowie diese Verbindung enthaltende Arzneimittel |
| SE504185C2 (sv) * | 1994-11-08 | 1996-12-02 | Astra Ab | Lagringsstabil vattenlösning för infusion av trombininhibitorer |
| SE9404196D0 (sv) * | 1994-12-02 | 1994-12-02 | Astra Ab | New antithrombotic formulation |
| DE4443390A1 (de) * | 1994-12-06 | 1996-06-13 | Basf Ag | Neue dipeptidische p-Amidinobenzylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresten |
| FI973360L (fi) * | 1995-02-17 | 1997-08-15 | Basf Ag | Uusia dipeptidisiä amidiineja trombiininestäjiksi |
| US5710130A (en) * | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5914319A (en) * | 1995-02-27 | 1999-06-22 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| DE19512484A1 (de) | 1995-04-04 | 1996-10-17 | Bayer Ag | Kohlenhydratmodifizierte Cytostatika |
| SA96170106A (ar) | 1995-07-06 | 2005-12-03 | أسترا أكتيبولاج | مشتقات حامض أميني جديدة |
| AR005245A1 (es) | 1995-12-21 | 1999-04-28 | Astrazeneca Ab | Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion |
| SE9600216D0 (sv) * | 1996-01-18 | 1996-01-18 | Hans Arne Hansson | Styrning av läkningsprocesser |
| CA2200163A1 (en) * | 1996-03-22 | 1997-09-22 | Michael Robert Wiley | Antithrombotic diamides |
| US5811402A (en) * | 1996-03-22 | 1998-09-22 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic diamides |
| SE9602263D0 (sv) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
| JP2000514788A (ja) | 1996-06-25 | 2000-11-07 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 抗凝固剤 |
| US6200967B1 (en) | 1996-06-25 | 2001-03-13 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
| SE9602646D0 (sv) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
| SE9603724D0 (sv) * | 1996-10-11 | 1996-10-11 | Astra Ab | New pharmaceutical parenteral formulation of a thrombin inhibitor |
| US5877156A (en) * | 1997-04-24 | 1999-03-02 | Akzo Nobel, N.V. | Thrombin inhibitors |
| AR013084A1 (es) | 1997-06-19 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados |
| SE9704543D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
| WO1999037668A1 (de) | 1998-01-26 | 1999-07-29 | Basf Aktiengesellschaft | Thrombininhibitoren |
| AU750561B2 (en) * | 1998-04-24 | 2002-07-25 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines as protease inhibitors |
| SE9802938D0 (sv) | 1998-09-01 | 1998-09-01 | Astra Ab | Improved stability for injection solutions |
| SE9802973D0 (sv) * | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
| SE9804313D0 (sv) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Astra Ab | New compounds |
| NZ512714A (en) | 1999-01-13 | 2003-10-31 | Astrazeneca Ab | Amidinobenzylamine derivatives useful as thrombin inhibitors |
| KR20000060566A (ko) * | 1999-03-17 | 2000-10-16 | 이경하 | 치환된 방향족 아미딘 유도체 및 이를 함유하는 의약조성물 |
| AR023510A1 (es) | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
| AR023819A1 (es) * | 1999-05-03 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | FORMULACIoN FARMACEUTICA, KIT DE PARTES Y UTILIZACION DE DICHA FORMULACION |
| US6290662B1 (en) * | 1999-05-28 | 2001-09-18 | John K. Morris | Portable, self-contained apparatus for deep vein thrombosis (DVT) prophylaxis |
| SE9902202D0 (sv) | 1999-06-10 | 1999-06-10 | Astra Ab | Production of aggregates |
| SE0001803D0 (sv) | 2000-05-16 | 2000-05-16 | Astrazeneca Ab | New compounds i |
| US6433186B1 (en) | 2000-08-16 | 2002-08-13 | Astrazeneca Ab | Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors |
| JP2002155086A (ja) * | 2000-11-16 | 2002-05-28 | Ube Ind Ltd | ７ａ−アルコキシ−４Ｈ−ピラノ［３，２−ｄ］−オキサゾール−２（３Ｈ）−オン類、及びその製造法 |
| US7129233B2 (en) | 2000-12-01 | 2006-10-31 | Astrazeneca Ab | Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors |
| AR035216A1 (es) | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
| AR034517A1 (es) | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
| SE0201659D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| SE0201661D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | New salts |
| US7332227B2 (en) * | 2003-03-14 | 2008-02-19 | Becton, Dickinson And Company | Non-volatile lubricant system for medical devices |
| WO2004091463A2 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-28 | Hill-Rom Services, Inc. | System for compression therapy |
| US7795205B2 (en) | 2004-04-12 | 2010-09-14 | Canyon Pharmaceuticals, Inc. | Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor |
| GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US8070678B2 (en) * | 2005-10-05 | 2011-12-06 | Gurbel Paul A | Detection of restenosis risk in patients receiving a stent by measuring the characteristics of blood clotting including the measurement of maximum thrombin-induced clot strength |
| TW200827336A (en) | 2006-12-06 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
| CN102924567B (zh) * | 2008-10-28 | 2014-06-04 | 上海医药工业研究院 | 一类肽化合物、其制备方法及用途 |
| CN102464701B (zh) | 2010-11-08 | 2015-10-21 | 上海医药工业研究院 | 一类新型化合物、其制备方法及用途 |
| WO2012171982A1 (en) * | 2011-06-16 | 2012-12-20 | Lonza Ltd | A process for extraction of peptides and its application in liquid phase peptide synthesis |
| US9737454B2 (en) | 2012-03-02 | 2017-08-22 | Hill-Rom Services, Inc. | Sequential compression therapy compliance monitoring systems and methods |
| US10507158B2 (en) | 2016-02-18 | 2019-12-17 | Hill-Rom Services, Inc. | Patient support apparatus having an integrated limb compression device |
| RU2712194C1 (ru) * | 2019-10-02 | 2020-01-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научно-исследовательский институт генетики и селекции промышленных микроорганизмов Национального исследовательского центра "Курчатовский институт" (НИЦ "Курчатовский институт" - ГосНИИгенетика) | Антикоагулянтное лекарственное средство, представляющее собой синтетический дипептид Ac-Trp-Arg-Pip ⋅HCl, фармацевтическая композиция, включающая это антикоагулянтное лекарственное средство |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU178398B (en) * | 1979-06-12 | 1982-04-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination |
| US4568636A (en) * | 1981-03-25 | 1986-02-04 | Pentapharm Ag | Tripeptide derivatives |
| US4395401A (en) * | 1981-09-09 | 1983-07-26 | Smithkline Beckman Corporation | Renally active dipeptides |
| DE3505555A1 (de) * | 1985-02-18 | 1986-09-11 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Neue oligopeptidylargininolderivate und deren homologe, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel |
| US4906659A (en) * | 1985-06-18 | 1990-03-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibiotic tan-749, its derivatives, production and use thereof |
| DE3606480A1 (de) * | 1986-02-28 | 1987-09-03 | Behringwerke Ag | Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5187157A (en) * | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| US5110812A (en) * | 1990-06-04 | 1992-05-05 | Bristol-Myers Squibb Co. | Azetidin-2-one derivatives as serine protease inhibitors |
| US5037819A (en) * | 1990-06-04 | 1991-08-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Azetidin-2-one derivatives as serine protease inhibitors |
| TW201303B (cs) * | 1990-07-05 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
| GB9019558D0 (en) * | 1990-09-07 | 1990-10-24 | Szelke Michael | Enzyme inhibitors |
| GB9024129D0 (en) * | 1990-11-06 | 1990-12-19 | Thrombosis Research Trust | Inhibitors and substrates of thrombin |
| EP0503203A1 (en) * | 1991-03-15 | 1992-09-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel thrombin inhibitors |
| SE9102462D0 (sv) * | 1991-08-28 | 1991-08-28 | Astra Ab | New isosteric peptides |
| CZ333492A3 (en) * | 1991-11-12 | 1993-09-15 | Lilly Co Eli | Dipeptide of l-azetidine-2-carboxylic acids and l-argininaldehyde, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which said dipeptide is comprised |
-
1991
- 1991-12-04 SE SE9103612A patent/SE9103612D0/xx unknown
-
1992
- 1992-11-24 ZA ZA929099A patent/ZA929099B/xx unknown
- 1992-11-24 TW TW081109412A patent/TW223078B/zh active
- 1992-11-27 IL IL103910A patent/IL103910A0/xx unknown
- 1992-12-01 NZ NZ280762A patent/NZ280762A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-01 CA CA002125175A patent/CA2125175C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-01 AU AU31209/93A patent/AU670052B2/en not_active Ceased
- 1992-12-01 WO PCT/SE1992/000832 patent/WO1993011152A1/en not_active Ceased
- 1992-12-01 SK SK631-94A patent/SK63194A3/sk unknown
- 1992-12-01 AT AT92924993T patent/ATE190066T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-01 DE DE69230727T patent/DE69230727T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-01 NZ NZ246106A patent/NZ246106A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-01 JP JP51005393A patent/JP3306826B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-01 EP EP92924993A patent/EP0618926B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-01 HU HU9401474A patent/HUT70431A/hu unknown
- 1992-12-01 CZ CZ941296A patent/CZ129694A3/cs unknown
- 1992-12-01 CZ CZ953338A patent/CZ333895A3/cs unknown
- 1992-12-02 US US07/984,884 patent/US5614499A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-02 MX MX9206938A patent/MX9206938A/es unknown
- 1992-12-02 MA MA23019A patent/MA22729A1/fr unknown
- 1992-12-03 TN TNTNSN92109A patent/TNSN92109A1/fr unknown
- 1992-12-03 IS IS3954A patent/IS3954A/is unknown
- 1992-12-04 SI SI19929200363A patent/SI9200363A/sl unknown
- 1992-12-04 YU YU104592A patent/YU104592A/sh unknown
- 1992-12-04 AP APAP/P/1992/000457A patent/AP353A/en active
- 1992-12-04 CN CN92115304A patent/CN1076199A/zh active Pending
-
1994
- 1994-06-03 NO NO19942066A patent/NO311361B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-06-03 FI FI942645A patent/FI115770B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-11-23 EE EE9400455A patent/EE9400455A/xx unknown
-
1995
- 1995-06-07 US US08/484,426 patent/US5747460A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/480,818 patent/US5955433A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 US US08/481,810 patent/US5736521A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-04-12 AU AU50616/96A patent/AU683793B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5955433A (en) | Method of thrombin inhibition | |
| JP3205558B2 (ja) | 新規ペプチド誘導体 | |
| US5780631A (en) | Starting materials in the synthesis of thrombin and kininogenase inhibitors | |
| US6984627B1 (en) | Peptide derivatives | |
| AU684086C (en) | New peptide derivatives |