JPH09500356A - 新規なペプチド誘導体 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
新規なぺプチド誘導体
本発明は、式(Ｉ)のトロンビンの新規な競合阻害剤、その合成法、活性成分としてこれらの化合物を含有する医薬組成物、および血栓塞栓症を予防および治療するための抗凝固剤としてのこれらの化合物の使用に関するものである。上記式において、Ａはメチレン基、エチレン基またはプロピレン基(これの基は置換されていてもよい)を示しまたはＡは-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-SO-CH2-を示しまたはＡは-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-SO-（異種原子官能基は４〜10にある）を示し、ｎは２〜６の整数であり、そしてＢは-N(R6)-C(NH)-NH2(式中Ｒ6はＨまたはメチルである)を示すかまたはＢは-S-C(NH)-NH2または-C(NH)-NH2を示す。さらに、医薬化合物の合成における式IIの化合物の新規な使用が記載されている。
Description
【発明の詳細な説明】
新規なペプチド誘導体
本発明は、トロンビンの新規な競合阻害剤、これらの化合物の製法、活性成分
としてこれらの化合物を含有する医薬組成物、および血栓塞栓症疾患、例えば静
脈血栓症、肺動脈塞栓症、動脈血栓症、特に心筋梗塞および脳内血栓症、例えば
血管形成および冠状動脈バイパス手術後の全身的な凝固性亢進状態および局所的
な凝固亢進状態の予防および治療のための抗凝固剤としてのこれらの化合物の使
用に関するものである。
本発明は、また、セリンプロテアーゼ阻害剤の合成における出発物質としての
これらの化合物の新規な使用に関するものである。さらに、本発明は、セリンプ
ロテアーゼ阻害剤における新規な構造フラグメントに関するものである。
発明の背景
血液凝固は、止血（すなわち、損傷された血管からの血液喪失の防止）および
血栓症（すなわち、血餅による血液血管の病理学的閉塞）に関係する重要なプロ
セスである。凝固は、複合的な一連の酵素反応の結果であり最終工程の一つでは
、前酵素プロトロンビンが活性な酵素トロンビンへ変換される。
トロンビンは、凝固において中心的な役割を果す。トロンビンは、血小板を活
性化する。トロンビンは、フィブリノゲンをフィブリンモノマーに変換するそし
てこのモノマーは自発的に重合してフィラメントを形成する。そしてまた、トロ
ンビンは、因子ＸIII活性化するそしてこの因子ＸIIIは、重合体を架橋形成して
不溶性のフィブリンを形成する。さらに、トロンビンは、正のフィードバック反
応
における因子Ｖおよび因子ＶIIIを活性化する。それ故に、トロンビンの阻害剤
は、血小板、フィブリン形成およびフィブリン安定化の阻害に、有効な抗凝固剤
であることが予期される。正のフィードバック機構を阻害することによって、ト
ロンビン阻害剤は、凝固および血栓症を起す一連の事象において、初期に阻害を
示すことが期待される。
従来技術
フィブリノゲンＡα鎖の開裂部位の周囲のアミノ酸連鎖を基にしたトロンビン
の阻害剤が、はじめに、J．Chin．Lab．Invest．24,
の報告者等は、連鎖Phe-Val-Arg(P9-P2-P1、本明細書において、P3-P2-P1連鎖と
して参照する)が最良の阻害剤であることを示唆している。
US 4,346,078（Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R T，優先日1980年10月７日
）において、および、Walter de Gruyter & Co，Berlin，pp 643-647，S．Bajus
z等によりPeptides 1983において、P1-位にアミノアルキルグアニジンを有する
ジペプチジル誘導体であるトロンビン阻害剤H-DPhe-Pro-Agmが記載されている。
また、Bajusz等によりJ．Med．Chem．1990，33，1729-1735においておよびEP-
A2-0,185,390（Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R T）（優先日1984年12月21日
）において、アルギニンアルデヒドによるアグマチンの置換は、非常に高い力価
を有するトロンビン阻害剤を与えることが報告されている。
このトロンビン阻害剤の活性が増加した理由は、おそらくヘミアセタールを形
成する酵素の活性部位におけるSer-OHとアルデヒ
ド官能基との相互作用によるものと思われる。ジペプチド誘導体H-DPhe-Pro-Agm
ではP1-位にカルボニル基をもっているアミノ酸誘導体を有していないので、同
じ型の相互作用を有することは考えられない。
トロンビン阻害剤分野における研究では、P1-位のアルデヒドの代わりに求電
子性ケトンに基づくセリンプロテアーゼの阻害剤は次のものを包含する。
E.N．Shaw等(Research Corporation)は、US-4,318,904（優先日1980年４月25
日）において、ペプチドクロロ-メチルケトン、例えばH-DPhe-Pro-Arg-CH2Clを
記載している。
M．SzelkeおよびD.M．Jonesは、EP-A1-0,118,280（優先日1983年３月４日）に
おいて、フィブリノゲンＡα鎖のP3-P2′ペンタペプチド連鎖から誘導された化
合物を記載しておりここでは開裂性P1-P1′ペプチド結合が-CO-CH2-部分により
置換され相当するペプチドに対するケト同配体（isostere）が形成される。
M．Kolb等（Merrell-Dow）は、EP-A2-0,195,212(優先日1985年２月４日)にお
いて、ペプチジルα-ケトエステルおよびアミドを記載している。
B．ImperialiおよびR.H．Abelesは、Biochemistry 1986，25，3760において、
ペプチジルフルオロアルキルケトンを記載している。
D．Schirlin等(Merrell-Dow)は、EP-A1-0,362,002（優先日1988年９月１日）
において、フルオロアルキルアミドケトンを記載している。
P．Bey等（Nerrell-Dow）は、EP-A2-0,364,344（優先日1988年９
月１日）において、α,β,δ-トリケト化合物を記載している。
Ueda等は、また、Biochem．J．1990，265，539において、ペプチジルフルオロ
アルキルケトンを記載している。
アルギニンのＣ-末端ボロン酸誘導体およびそのイソチオウロニウム類似体に
基づくトロンビンの阻害剤は、A.D．Kettner等（DuPont）によって、EP-A2-0,29
3,881（優先日1987年６月５日および1988年４月６日）において報告されている
。
本発明の目的は、トロンビン酵素に対して競合的阻害活性を有する、すなわち
可逆性の阻害を起こす新規且つ強力なトロンビン阻害剤を提供するものである。
他の目的は、経口的な生物学的利用能を有しそして他のセリンプロテアーゼ以上
にトロンビンの阻害において選択的である阻害剤を得んとするものである。さら
に、本発明の他の目的は、安定性、作用時間および治療的投与量における低毒性
である。
発明の詳述化合物
本発明の化合物は、変性されたサブ-サイト（sub-site）P9，P2およびP1：
を示すヒトのフィブリノゲンＡα鎖のペプチド連鎖に関するものである。
本発明によって、立体異性体を包含する化合物それ自体または生理学的に許容
し得る塩の形態の一般式Ｉ
の化合物は、トロンビンの強力な阻害剤であるということが見出された。
上記式において、
Ａは、メチレン基を示し、または
Ａは、エチレン基を示しそして得られた５-員環は、４-位に１個または２個の
弗素原子、ヒドロキシ基またはオキソ基を有しているかまたは有しておらずそし
て不飽和であるかまたは不飽和でなく、または
Ａは、４-位にヘテロ原子官能基を有する-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-SO-を示し
、または
Ａは、ｎ-プロピレン基を示しそして得られた６-員環は、５-位に１個の弗素
原子、ヒドロキシ基またはオキソ基を有しているかまたは有しておらず、４-位
または５-位の一つの位置に２個の弗素原子を有しているかまたは有しておらず
または４-位および５-位において不飽和であるかまたは不飽和でなく、また４-
位に１〜４個の炭素原子のアルキル基を有しているかまたは有しておらず、また
は
Ａは、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-SO-CH2-を示し；
R1は、Ｈ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、２〜３個の炭素原子を有
するヒドロキシアルキル基またはR11OOC-アルキル-(式中、アルキル基は１〜４
個の炭素原子を有しそしてＲ11はＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基またはR1におけるカルボニル基に対してアルファ位に分子内的に結合した２〜
３個の炭素原子を有するアルキレン基である)を示し、または
R1は、R12OOC-1,4-フェニル-CH2-(式中、R12はＨまたは１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基である)を示し、または
R1は、R13-NH-CO-アルキル-〔式中、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有
しそして場合によっては、カルボニルに対してアルファ位において１〜４個の炭
素原子を有するアルキル基で置換されていてもよくそしてR13はＨ、１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基または-CH2COOR12(式中、R12は上述した通りである
)である〕を示し、または
R1は、R12OOC-CH2-OOC-アルキル-（式中、アルキル基は１〜４個の炭素原子を
有しそして場合によっては、カルボニルに対してアルファ位において１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基で置換されていてもよくそしてR12は上述した通り
である）を示し、または
R1は、CH3SO2-を示し、または
R1は、R12OCOCO-（式中、R12は上述した通りである）を示し、または
R1は、-CH2PO(OR14)2、-CH2SO3Hまたは-CH2-(5-(1H)-テトラゾリル)(式中、R1 4
は個々にＨ、メチルまたはエチルである)を示し；
R2は、Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基またはR21OOC-アル
キル-〔式中、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有
しそしてカルボニル基に対してアルファである位置において置換されていてもよ
くそしてこのアルファ-置換基は基R22-(CH2)p-(式中、ｐ＝０〜２でありそしてR22
はメチル、フェニル、OH、COOR21である)でありそしてR21はＨまたは１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基である〕を示し；
ｍは、０、１または２であり、R3はシクロヘキシル基を示しそしてR4はＨを示
し、または
ｍは１でありそしてR3はシクロヘキシルまたはフェニル基を示しそしてR4がR1
と一緒になってエチレンブリッジを形成し、または
ｍは１でありそしてR3およびR4は、それぞれシクロヘキシルまたはフェニル基
を示し；
R5は、Ｈまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示し；
ｎは、２〜６の整数であり；そして
Ｂは、-N(R6)-C(NH)-NH2(式中、R6は水素またはメチル基である)を示し、また
は
Ｂは、-S-C(NH)-NH2または-C(NH)-NH2を示す。
別記しない限りは、アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状である。１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、
ｎ-ブチル、ｉ-ブチル、ｓ-ブチルおよびｔ-ブチルである。不飽和を引用する場
合は、炭素-炭素二重結合を意味する。略号は、本明細書の終りにおいて記載す
る通りである。
本発明の好ましい実施態様によれば、本発明は、R1がR11OOC-アルキル-(式中
、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有しそしてR11はＨである)を示す式Ｉの化
合物に関するものである。これらの化
合物のうち、ＡがエチレンでありそしてR5がＨまたは１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基である化合物、特にR5がＨである化合物が好ましい。
式Ｉの化合物の中で、R3がシクロヘキシルであり、ｍが１または２、特にｍが
１でありそしてR4がＨである化合物が、好ましいサブクラスを構成する。
他の好ましい群の化合物は、Ａがｎ-プロピレンでありそして得られた６-員環
が４-位に１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有しているかまたは有して
おらずそしてR5がＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である化合物
、特にR5がＨである化合物である。
他の好ましい実施態様によれば、ｎは３である。
P2-位置におけるα-アミノ酸においてＳ-配置を有する式Ｉの化合物が好まし
い化合物である。またP3-位置におけるα-アミノ酸においてＲ-配置を有する化
合物も好ましい。
本発明の好ましい化合物は、次の通りである。
これらの化合物の中で、実施例４、６、９、22、30、34、59、63、67、73、80
および82を有する化合物が特に好ましい。これらの化合物の中で、次の化合物が
もっとも好ましい。
上記の化合物の表において、文字／ａ、／ｂ、／ｃおよび／ｄは、“Ｒまたは
Ｓ”と表示した炭素原子において実質的に純粋な立体異性体を意味する。立体異
性体は、実験の部に関するそれぞれの化合物について確認した。“Ｒ,Ｓ”は立
体異性体の混合物を意味する。
さらに他の実施態様においては、本発明は、セリンプロテアーゼ阻害剤の合成
、特にトロンビン阻害剤の合成における出発物質とし
ての式
の化合物の新規な使用に関するものである。この化合物は、それ自体でまたは好
ましくはベンジルオキシカルボニルのような保護基でδ-窒素においてモノ保護
されたまたはδ-窒素またはγ，δ-窒素においてジ保護されたグアニジノ基を有
するものとして使用することができる。ノルアグマチン誘導体の保護は、グアニ
ジノ化合物に対して当分野において知られている方法により実施される。この化
合物は、本明細書中においては“ノルアグマチン”または“Na”と称される。こ
の化合物は、GB 1,599,324（Henkel、優先日1977年２月５日）において、とりわ
け毛髪漂白促進剤として開示されている。
しかしながら、式
の構造フラグメントは、医薬的な活性な化合物における構造要素として、これま
で開示されていない。構造要素“ノルアグマチン”フラグメントそれ自体が、セ
リンプロテアーゼ阻害剤、特にトロンビン阻害剤を価値あるものにする。医薬的および薬学的使用
他の実施態様においては、本発明は、ヒトおよび動物における、トロンビンの
阻害が必要である疾患の治療に関するものである。本
発明の化合物は、特にヒトを包含する動物において、血液および組織における血
栓症および凝固性亢進の治療または予防に有用であることが期待される。さらに
、凝固性亢進の徴候なしに望ましくない過剰のトロンビンが存在する状況におい
て有用であることが期待される。化合物が治療および（または）予防において利
用される疾患は、静脈血栓症および肺動脈塞栓症、動脈血栓症、例えば心筋梗塞
、不安定狭心症、血栓症に基づく発作、および末梢動脈血栓症を包含する。さら
に、化合物はアテローム動脈硬化疾患、例えば冠状動脈疾患、脳動脈疾患および
末梢動脈疾患の予防に利用されることが期待される。さらに、化合物は、血栓の
疾患、特に心筋梗塞における血栓崩壊剤と一緒に有用であることが期待される。
さらに、化合物は、血栓崩壊、経皮経管冠動脈拡張術（PTCA）および冠状動脈バ
イパス手術後の再閉塞に対する予防に利用されることが期待される。さらに、化
合物は、顕微鏡手術後の再血栓症の予防に利用されることが期待される。さらに
、化合物は、人口器官および心臓弁に関係した抗凝固剤処理に有用であることが
期待される。さらに、化合物は、血液透析および播種性血管内血液凝固の抗凝固
剤処理に利用されることが期待される。
他の期待される利用は、患者に生体内で使用されるカテーテルおよび機械的装
置の洗浄および試験管内における血液、血漿および他の血液製品を防腐するため
の抗凝固剤としての使用である。医薬製剤
式Ｉの化合物は、普通、医薬的に許容し得る投与形態で遊離塩基または医薬的
に許容し得る非毒性の酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、酢酸塩
、クエン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸
塩、トリフルオロ酢酸塩などとして活性成分を含有する医薬製剤の形態で、経口
的、直腸的、経皮的、鼻的または非経口的投与方法により投与される。
投与形態は、それ自体既知の技術により製造された固体、半固体または液状の
製剤である。普通、活性物質は、非経口的投与に企図された製剤においては、製
剤の0.1〜99重量％、より具体的には0.1〜50重量％を構成しそして経口的投与に
適した製剤においては、0.2〜75重量％を構成する。
ヒトの治療的処理における本発明の化合物の適当な１日当りの投与量は、経口
的投与においては、体重１kg当り約0.001〜100mgでありそして非経口的投与にお
いては体重１kg当り0.001〜50mgである。製造
本発明の他の目的は、化合物を製造する方法である。式Ｉの化合物は、Ｎ-末
端が保護されたアミノ酸もしくはジペプチドまたは予備形成したＮ-末端がアル
キル化され保護されたジペプチドを化合物
Ｈ2Ｎ−(ＣＨ2)n−Ｘ
〔式中、ｎは式Ｉにおいて定義した通りでありそしてＸは保護されないまたは保
護されたグアニジノ基または保護されたアミノ基またはアミノ基に変換できる基
（この場合、アミノ基は次にグアニジノ基に変換される）である〕にカップリン
グさせることによって製造することができる。
したがって、カップリングは、次の方法の何れかの方法により行われる。方法Ｉ
以下の式に示されるように、標準ペプチドカップリングを使用して、製造され
たＮ-末端が保護されたジペプチドを保護されたもしくは保護されないアミノグ
アニジンまたはアルキル鎖の末端に保護されたもしくは遮蔽された（masked）ア
ミノ基を有する直鎖状のアルキルアミンとカップリングさせて標準ペプチドカッ
プリングにより保護されたペプチドを得る。
上記式において、R3、R4、R5、ｎ、ｍおよびＡは式Ｉにおいて定義した通りで
あり、R6はＨまたはアルキルであり、W1は第３ブトキシカルボニルおよびベンジ
ルオキシカルボニルのようなアミノ保護基でありそして、Ｘは、-NH-C(NH)NH2、
-NH-C(NH)NH-W2、-N(W2)-C(NH)NH-W2、-NH-C(NW2)NH-W2または-NH-W2(式中W2は
第３ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルのようなアミ
ン保護基である)であるかまたはＸはアジドのような遮蔽されたアミノ基である
。最終化合物は、使用されたＸ-基の性質によって次の方法の何れかの方法によ
り製造することができる：保護基の除去（Ｘ＝-NH-C(NH)NH2、-N(W2)-C(NH)NH-W2
、-NH-C(NW2)NH-W2または-NH-C(NH)NH-W2である場合）またはW1基の選択的脱保
護（例えば、Ｘ＝-NH-C(NH)NH-W2、-N(W2)-C(NH)NH-W2、-NH-C(NW2)NH-W2である
場合、この場合においてW2はW1に対してオルトゴナル(orthogonal)でなければな
らない）次いでＮ-末端窒素のアルキル化および脱保護または末端アルキルアミ
ノ官能の選択的脱保護／脱遮蔽（Ｘ＝NH-W2、この場合においてW2はW1に対して
オルトゴナルでなければならない、またはＸ＝アジドのような遮蔽されたアミノ
基）次いで標準方法を使用した遊離アミンのグアニド化(guanidation)反応およ
びW1-基の脱保護。方法II
以下の式に示されるように、標準方法により製造されたＮ-末端が保護された
アミノ酸を、保護されたもしくは保護されないアミノグアニジンまたはアルキル
鎖の末端に保護されたもしくは遮蔽されたアミノ基を有する直鎖状のアルキルア
ミンと標準ペプチドカップリングを使用してカップリングさせる。
上記式において、W1、Ａ、R5およびＸは上述した通りである。次いで、W1-基
を保護しそして保護された形態のＮ-末端アミノ酸とカップリングさせて、カッ
プリングに使用したＮ-末端アミノ酸の窒素上の置換パターンの選定によって方
法Ｉまたは方法Hに記載した保護されたペプチドを得る。それから、方法Ｉまた
は方法IIによって合成をつづけて最終ペプチドを得る。方法III
以下の式に示されるように標準ペプチドカップリングにより製造された予備形
成したＮ-末端がアルキル化されおよび保護されたジペプチドを、保護されたも
しくは保護されないアミノグアニジンまたはアルキル鎖の末端に保護されたもし
くは遮蔽されたアミノ基を有する直鎖状のアルキルアミンと標準ペプチドカップ
リングを使用してカップリングさせる。
上記式において、R2、R3、R4、R5、ｎ、ｍ、ＡおよびＸは、R2がＨ以外の基で
あることを条件として、上述した通りでありそしてW3はトリフルオロアシルのよ
うなアシル保護基である。
最終化合物は、使用したＸ-基の性質によって、次の方法の何れかの方法で製
造することができる：保護基の除去(Ｘ＝NH-C(NH)NH2、-NH-C(NH)NH-W2、-NH-(W2
)-C(NH)-NH-W2、-NH-C(NW2)NH-W2またはNH-W2である場合)または末端のアルキ
ルアミンの官能基の選択的脱保護／脱遮蔽（Ｘ＝NH-W2であり、この場合におい
てW2はW3に対してオルトゴナルであらねばならない、またはＸ＝アジドのような
遮蔽されたアミノ基である）次いでグアニド化およびW3基の脱保護基。
発明の詳述
以下の説明は本発明の実施態様を例証するものである。実験の部
本発明の化合物の合成は、本明細書に添付したスキームＩ〜VIにおいて説明さ
れる。一般的な実験操作
1H NMRおよび13C NMRの測定は、BRUKER AC-P300およびBRUKERAM500スペクトロ
メーターで実施した。前者は、500.14MHzの1H振動数および125.76MHzの13C振動
数でそして後者は、それぞれ、300.13MHzおよび75.46MHzの1Hおよび13C振動数で
操作した。
試料は、次の溶剤、すなわちCDCl3（アイソトープ純度＞99.8％、Dr．Glaser
AG Basel）、CD3OD（アイソトープ純度＞99.95％、Dr．Glaser AG Basel）また
はD2O（アイソトープ純度＞99.98％、Dr．Glaser AG Basel）のうちのいずれか
一つ0.6mlに溶解した10〜50mgである。
CDCl3およびCD3OD中における1Hおよび13C化学シフト値は、外部標準としての
テトラメチレンと比較される。D2O中における1H化学シフトは、３-（トリメチル
シリル）-d4-プロパン酸のナトリウム塩と比較されそしてD2O中における13C化学
シフトは、外部標準としての1,4-ジオキサン（67.3ppm）と比較され、両者は何
れも外部標準である。外部標準による検定は、ある場合においては、内部標準と
比べると小さなシフトの相違を生ずる可能性がある。しかしながら、1H化学シフ
トにおける相違は、0.02ppm以下でありそして13C化学シフトにおける相違は、0.
1ppm以下である。
プロリン残基を含有するペプチド連鎖の1H NMRスペクトルは、しばしば２組の
共鳴を示す。これは、アミド結合（プロリンはアミド結合のＮ-部分である）の
周囲の回転に関して寄与する立体
配座の存在に相当する。これらの立体配座は、シスおよびトランスと称される。
本発明者等の実験においては、(R)Cha-Pro-および-(R)-Cha-Pic-は、しばしば、
一方の立体配座が優位な主たる立体配座（＞90％）であるシス-トランス平衡を
与える。この場合において、主なロータマーの1H化学シフトのみが報告される。
薄層クロマトグラフィーは、商業的なメルクのシリカゲル60F254で被覆された
ガラスまたはアルミニウムプレート上で実施した。視覚化は、UV-線の組み合わ
せ次いでEtOH（95％）372ml、濃H2SO413.8ml、濃酢酸4.2mlおよびｐ-メトキシベ
ンズアルデヒドまたはホスホモリブデン酸試薬（EtOH（95％）中の５〜10重量％
）10.2mlを混合することにより製造された溶液のスプレーおよび加熱による。
フラッシュクロマトグラフィーは、N2の圧力下で、メルクシリカゲル60（40〜
63mm、230〜400メッシュ）上で実施した。
逆相高性能液体クロマトグラフィー（実施例においては、RPLCと称される）は
、226nmで検出する分析(4.6mm×250mm)クロマトグラフィー、半分取（１″×250
mm）クロマトグラフィーおよび分取（２″×500mm）クロマトグラフィーに対し
て異なる寸法を有する３つの逆相Kromasil 100、C8-カラム（Eka-Nobel）を具備
したWaters Ｍ−590装置で遂行した。
凍結乾燥は、Leybold-Heraeus，model Lyovac GT２装置で行った。保護操作
Boc-(R)Cha-OH
１Ｍ NaOH 130mlおよびTHF 65ml中のH-(R)Cha-OH21.55g(125.8
ミリモル)の溶液に、(Boc)2O 30g(137.5ミリモル)を加えそして混合物を室温で4
.5時間撹拌した。THFを蒸発しそして水150mlを加えた。アルカリ性の水性相を、
EtOAcで２回洗浄し、それから２Ｍ KHSO4で酸性にしそしてEtOAc ３×150mlで抽
出した。合した有機相を水、食塩水で洗浄しそして乾燥（Na2SO4）した。溶剤を
蒸発して、白色の固体として標記化合物30.9g（90.5％）を得た。
Z-(R)Cha-OH
H-(R)Cha-OHから出発して、Bodanszky M．およびBodanszky A.“The Practice
of Peptide Synthesis”，Springer-Varlag，1984，p.12に記載されているのと
同じ操作を使用した。
Boc-(Me)-Phe-OH
Me-(R)Phe-OHから、Boc-(R)Cha-OHと同じ方法で製造した。
Boc-(R,S)Pro(3-(トランス)Ph)-OH
１Ｎ NaOH 17.6ml、H2O 12mlおよびTHF 12ml中のH-(R,S)Pro(3-(トランス)Ph)
-OH×HCl（J．Org．Chem．55，p.270〜275，1990およびJ．Org．Chem．39，1710
〜1716，1974に記載されているようにして製造した）2.0g（8.8ミリモル、１当
量）のよく撹拌した＋５℃の溶液に、(Boc)2O 2.33g(10.7ミリモル、1.2当量)を
加えた。反応混合物を室温にしそして撹拌を、さらに18時間つづけた。有機溶剤
を蒸発しそしてH2O 50mlを残留物に加えた。塩基性の水性相をEtOAc ２×50mlで
洗浄し、そして２Ｍ KHSO4で酸性（約pH１）にした。この酸性水相を、EtOAc ４
×75mlで抽出しそして合した有機相を、H2O １×40ml、食塩水１×40mlで洗浄し
そして乾燥(MgSO4)した。溶剤を蒸発して白色の固体として純粋な生成物2.0g（7
8％）を得た。1
H-NMR(CDCl3，500 MHz，２種のロータマー（回転異性体）の混合物): δ 1.4お
よび1.5(2s，9H)，2.0-2.1(m，1H)，2.3-2.4(m，1H)，3.45-3.88(m，3H)，4.3お
よび4.45(2d，1H)，7.2-7.4(m，5H)。
Boc-(R,S)Pro(3-Ph)-OH
H-(R,S)Pro(3-Ph)-OHのシス／トランス混合物から出発して、上述したように
して製造した。
Boc-(R)Dph-OH
H-(R)Dph-OHから、K．Hsich等によりJ．Med．Chem．32，p.898（1989）に記載
されている方法により製造した。
Boc-(R)Hop-OH
Boc-(R)Cha-OHについて記載したと同じ操作によって、H-(R)Hop-Hから出発し
て製造した。1
H-NMR(300 MHz，CDCl3): δ 1.45(s，9H)，2.00(m，1H)，2.22(m，1H)，2.75(b
t，2H)，4.36(bs，1H)，5.05(bs，1H)，7.15-7.33(m，5H)。脱保護作用
（a）保護されたペプチドを、EtOH（95％）に溶解しそして過剰のTFAまたはHO
Ac（＞２当量）の存在下において、大気圧で５％Pd／C上で約１〜４時間水素添
加した。触媒を濾去し、溶剤を蒸発しそして最終ペプチド（TFAまたはHOAc塩）
を、凍結乾燥（H2O）、白色の粉末として単離した。
（b）EtOH／H2O（約５／１）を溶剤として使用する以外は、(a)におけると同
じ操作を使用する。
（c）MeOHを溶剤として使用する以外は、(a)におけると同じ操作を使用する。
（d）HCl塩を得るために２Ｍ HClを酸として使用する以外は、(a)におけると
同じ操作を使用する。
（e）エステルの加水分解。実施例：
EtOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag×2H0Ac（0.4ミリモル）を、MeOH 1.5mlに溶解しそ
して１Ｍ NaOH 1.2ml（1.2ミリモル）を室温で加えた。３時間後に、メタノール
を蒸発しそして過剰のHOAcを残留物に加えそして混合物を凍結乾燥しそしてRPLC
〔CH3CN／0.1M NH4OAc(70/30)〕により精製した。水からの凍結乾燥後、73％の
収率で粉末として純粋な生成物を得た。
（f）ｔ-ブチルエステルの開裂。実施例：
ｔ-ブチルエステルを、過剰のTFAに溶解した。室温で２時間撹拌した後、TFA
を蒸発した。水-エタノール中で活性炭で処理することにより精製し次いで水か
らの凍結乾燥を行なって所望の化合物を得た。出発物質の製造
H-Pic-OEt×HCl
Ｌ-ピペコリン酸4.0g(0.031モル)を、無水のエタノール100ml中でスラリー化
しそしてHCl(ガス)を、透明な溶液が得られるまで一時的に泡立たせた。それを
、氷浴中で冷却しそして塩化チオニル17mlを15分にわたって滴加した。氷浴を除
去しそして混合物を2.5時間還流した。溶剤を蒸発しそして生成物を定量的収率
でその塩酸塩として得た。1
H-NMR(300 MHz，D2O): δ1.33(t，3H)，1.8-2.1(m，5H)，2.3-2.5(m，1H)，3.1
-3.3(m，1H)，3.5-3.7(m，1H)，4.14(dd，1H)，4.44(q，2H)
H-Pic-OMe×HCl
EtOHをMeOHで置き換えて、H-Pic-OEt×HClに対して記載したと同じ方法で製造
した。
H-Aze-OEt×HCl
H-Pic-OEt×HClに対して記載したと同じ方法で、H-Aze-OHから製造した。
H-Pic(4-(s)Me)-OEt×HCl
H-Pic-OEt×HClに対して記載したと同じ方法で、H-Pic(4-(S)Me)-OH(Synthele
c，Lund，Swedenから購入した)から製造した。
H-(R)-Pic(4-(R)Me)-OEt×HCl
H-Pic-OEt×HClについて記載したと同じ方法で、H-(R)-Pic(4-(R)Me)OH(Synth
elec，Lund Swedenから購入した)から製造した。
H-(R)Dph-OH
JACS，112，4011(1990)においてA．Evans等により記載された方法によって製
造した。
H-(R,S)Pic(4,5-デヒドロ)-OEt
H-(R,S)Pic(4,5-デヒドロ)-OH（Burgstah1er等，J．Org．Chem．25，4，p．48
9-492(1960)によって製造された）3.05g（18.1ミリモル）を、EtOH／HCl(飽和)7
5mlに溶解しそして混合物を５時間還流した。溶剤を蒸発しそして残留物を水に
溶解し、水酸化ナトリウム（水性）でアルカリ性にそして酢酸エチルで３回抽出
した。乾燥(Na2SO4)しそして注意深く蒸発して標記化合物2.05g（71％）を得た
。1
H-NMR(CDCl3): 1.28(t，3H)，1.88(bs，NH)，2.2-2.4(m，2H)，3.45(bs，2H)，
3.57(dd，1H)，4.21(q，2H)，5.68-5.82(m，2H)Boc-(R)Cgl-OH
Boc-(R)Pgl-OHを、５MpaでMeOH中において５％Ph／Al2O3上で水素添加した。
濾過および溶剤の蒸発によって標記化合物を得、これをさらに精製することなし
に使用した。1
H-NMR(300 MHz，CDCl3): 0.9-1.7(m，20H)，4.0-4.2(m，1H)，5.2(d，1H)
Boc-(R)Dch-OH
Boc-(R)Dch-OH 0.75g(2.2ミリモル)を、MeOH 25mlに溶解しそして触媒量の５
％Ph／Al2O3を加えた。混合物を５Mpa、50℃で40時間水素添加し、濾過しそして
蒸発して標記化合物0.72g（93％）を得た。1
H-NMR(CDCl3): 0.9-2.0(m，32H)，1.45(bs，9H)，4.55(bd)および4.9(bd); Hの
合計に対してインテグレートした２種のロータマー，5.7-6.1(ブロード，NH)
H-(R)Pro(5-(S)Me)-OMe
B．Gopalan等によりJ．Org．Chem．51，2405(1986)に記載されている操作によ
り製造した。
H-Mor-OH
K．Nakajima等，Bull．Chem．Soc．Jpn.，51(5)，1577-1578，1978および同60
，2963-2965，1987の方法により製造した。
H-Mor-OEt×HCl
H-Pic-OEt×HClと同じ方法で、H-Mor-OHから製造した。
Boc-(R)Cha-OSu
Boc-(R)Cha-OH（１当量）、HOSu（1.1当量）およびDCCまたはCME-CDI（1.1当
量）をアセトニトリル（約2.5ml／酸の１ミリモル）に溶解しそして室温で一夜
撹拌した。反応中に形成した沈殿を濾去し、溶剤を蒸発しそして生成物を真空中
で乾燥した。（CME-CDIを反応に使用する場合は、CH3CNの蒸発後の残留物を、Et
OAcに溶解しそして有機相を水で洗浄しそして乾燥する。溶剤の蒸発により標記
化合物を得た）。1
H-NMR(500 MHz，CDCl3，約１：１の比の２種のロータマー)δ0.85-1.1(m，2H)
，1.1-1.48(m，4H)，1.5-1.98(m，16H; 1.55(bs，9H))，2.82(bs，4H)，4.72(bs
，1H，メジャーロータマー)，4.85(bs，1H，マイナー)
Boc-(Me)(R)Cha-OSu
(ｉ) Boc-(Me)(R)Cha-OH
MeOH 150ml中のBoc-(Me)(R)Phe-OH 11.9g（42.6ミリモル）の溶液を、0.28Mpa
で５％Rh／Al2O3上で24時間水素添加した。触媒を濾過しそして溶剤を蒸発して
白色の固体として生成物（収率95％）を得、これをさらに精製することなしに次
の工程に使用した。1
H-NMR(500 MHz，CDCl3，約１／１の２種のロータマーの混合物)，δ0.8-1.1(m
，2H)，1.1-1.9(m，20H，1.47および1.45(s，9H))，2.82および2.79(s，計3H)，
4.88および4.67(m，計1H)
(ii) Boc-(Me)(R)Cha-OSu
Boc-(R)Cha-OSuについて記載したと同じ方法で、Boc-(Me)(R)Cha-OHから製造
した。
Boc-(R)Cha-Pro-OSu
(ｉ) Boc-(R)Cha-Pro-OH
H-(S)Pro-OH（680ミリモル）を、0.87Ｍ水酸化ナトリウム(750ml)に溶解した
。DMF（375ml）に溶解したBoc-(R)Cha-OSu(170ミリモル)を、20分の間に滴加し
た。反応混合物を室温で20時間撹拌した。混合物を、酸性（２Ｍ KHSO4）にしそ
して酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合しそして水で３回および食塩水で１
回洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥しそして溶剤を蒸発した後、シロップ状の
油をジエチルエーテルに溶解し、溶剤を蒸発しそして最後に生成物を真空中で乾
燥して殆んど定量的収率で白色の粉末としてBoc-(R)Cha-Pro-OHを得た。1
H-NMR(500 MHz，CDCl3，マイナーロータマー10％)δ0.8-1.05(m，2H)，1.05-1.
55(m，15H; 1.5(bs，9H))，1.55-1.8(m，5H)，1.8-2.15(m，3H)，2.47(m，1H)，
3.48(m，1H)，3.89(m，1H)，4.55(m，2H)，5.06(m，1H); マイナーロータマーシ
グナル2.27(m，1H)，3.58(m，1H)，4.33(m，1H)，5.0(m，1H)
(ii) Boc-(R)Cha-Pro-OSu
Boc-(R)Cha-OSuについて記載したと同じ方法で、Boc-(R)Cha-Pro-OHを製造し
た。1
H-NMR(500 MHz，CDCl3，５：１の比の２種のロータマー)δ0.78-1.05(m，2H)，
1.05-1.83(m，20H; 1.43(bs，9H))，1.83-2.26(m，3H)，2.32(m，1H)，2.72-2.9
(m，4H)，3.2(m，1H，マイナーロータマー)，3.52(m，1H，メジャー)，3.68(m，
1H，マイナーロータマー)，3.89(m，1H，メジャー)，4.31(bq，1H，マイナーロ
ータマー)，4.56(bq，1H，メジャー)，4.71(bt，1H，メジャーロータマー)，4.9
3(bt，1H，マイナー)，5.22(bd，1H，メジャーロータマー)，5.44(bd，1H，マイ
ナー)
Z-(R)Cha-Pro-OSu
Boc-(R)Cha-Pro-OSuと同じ方法で、Ｚ-(R)Cha-OHから製造した。
Boc-(R)Cha-Pic-OSu
(ｉ) Boc-(R)Cha-Pic-OEt
Boc-(R)Cha-OH 6.3g（0.023モル）をCH2Cl2 150mlに溶解した。この溶液を氷
浴中で冷却しそしてＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール6.3g（0.047モル）および
CME-CDI 11.2g（0.0265モル）を加えた。15分後に氷浴を除去しそして反応混合
物を室温で４時間撹拌した。溶剤を蒸発しそして残留物をDMF 150mlに溶解しそ
して氷浴中で冷却した。H-Pic-OEt×HCl 4.1g（0.021モル）を加えそしてpHを、
Ｎ-メチルモルホリンの添加により約９に調節した。氷浴を、15分後に除去しそ
して反応混合物を３日間撹拌した。溶剤を蒸発しそして残留物を酢酸エチルに溶
解しそして希KHSO4（水性）、NaHCO3（水性）および水で洗浄した。有機層を乾
燥（Na2SO4）しそして蒸発して、Boc-(R)Cha-Pic-OEt 7.7g（89％）を得た。こ
のものは、さらに精製することなしに使用した。1
H-NMR(500 MHz，CDCl3，３：１の比の２種のロータマー)δ0.7-
1.0(m，2H)，1.1-1.9(m，29H; 1.28(t，3H))，1.45(bs，9H)，2.01(bd，1H，メ
ジャーロータマー)，2.31(bd，1H)，2.88(br，1H，マイナー)，3.30(bt，1H，メ
ジャー)，3.80(bd，1h，メジャー)，4.15-4.3(m，2H)，4.5-4.7(m，2H，マイナ
ー)，4.77(bq，1H，メジャー)，4.90(bd，1H，マイナー)，5.28(bd，1H，メジャ
ー)，5.33(bd，1H，メジャー)
(ii) Boc-(R)Cha-Pic-OH
Boc-(R)Cha-Pic-OEt 5.6g(0.014モル)を、THF 100ml、水100mlおよびLiOH ７g
と混合した。混合物を、室温で一夜撹拌した。THFを蒸発しそして水溶液をKHSO4
(水性)で酸性にしそして酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を水で洗浄し
、乾燥（Na2SO4）しそして蒸発してBoc-(R)Cha-Pic-OH 4.9g(94％)を得た。この
ものは、さらに精製することなしに使用した。化合物は、ジイソプロピルエーテ
ル／ヘキサンから結晶化することができる。1
H-NMR(500 MHz，CDCl3，3.5: １の比の２種のロータマー)δ0.8-1.1(m，2H)，1
.1-2.1(m，27H; 1.43(s，9H，メジャーロータマー)，1.46(s，9H，マイナー))，
2.33(bd，1H)，2.80(bt，1H，マイナー)，3.33(bt，1H，メジャー)，3.85(bd，1
H，メジャー)，4.57(bd，1H，マイナー)，4.68(m，1H、マイナー)，4.77(bq，1H
，メジャー)，5.03(bs，1H，マイナー)，5.33(bd，1H，メジャー)，5.56(m，1H
，メジャー）
(iii) Boc-(R)Cha-Pic-OSu
Boc-(R)Cha-Pic-OH（１g，2.6ミリモル）を、室温でDMF（15ml）に溶解しそし
てそれから−18℃に冷却した。この温度は、反応剤の添加中維持した。ヒドロキ
シサクシンイミド(0.60g，5.2ミリモル)
を加えそして結晶が溶解するまで反応混合物を数分撹拌した。DMF（10ml）に溶
解しそして前もって冷却したジシクロヘキシルカルボジイミド(0.56g，2.7ミリ
モル)を反応混合物に滴加した。−18℃で数分後に、反応混合物を撹拌しながら
、20℃の水浴中に２時間おいた。溶剤を蒸発し、酢酸エチル（40ml）を加えそし
て沈殿した尿素を濾去した。有機相を、水で１回、0.3Ｍ KHSO4で２回、希NaHCO3
で２回、水で１回そして食塩水で１回洗浄しそして次に乾燥（Na2SO4）した。
溶剤を蒸発しそして生成物を真空中で乾燥して生成物1.16g（93％）を得た。1H-
NMRによれば、生成物は、95／５の比の２つのジアステレオ異性体(Picにおいて
エピマー，Ｓ／Ｒ)を含有する。1
H-NMR(300 MHz，CDCl3，メジャージアステレオマー)δ0.7-2.0(m，27H; 1.46(b
s，9H))，2.29(bd，1H)，2.85(bs，4H)，3.40(m，1H)，4.5-4.8(m，1H)，5.1-5.
4(m，1H)，5.70(bs，1H，メジャー)Boc-(R)Cha-Mor-OSu
OSu-エステルの形成において溶剤としてDMFの代りにCH3CNを使用する以外は、
Boc-(R)Cha-Pic-OSuと同じ方法で、H-Mor-OEt×HClから製造した。
Boc-(Me)(R)Cha-Pro-OSu
Boc-(R)Cha-Pro-OSuと同じ方法で、Boc-(Me)(R)Cha-OHから製造した。
Boc-(Me)(R)Cha-Pic-OSu
Boc-(R)Cha-Pic-OSuと同じ方法で、Boc-(Me)(R)Cha-OHから製造した。
Boc-(R,S)Pro(3-Ph)-Pro-OSu
Boc-(R)Cha-Pro-OSuと同じ方法で、Boc-(R,S)Pro-(3-Ph)-OHから製造した。
Boc-(R,S)Pro(3-(トランス)Ph)-Pro-OSu
(ｉ) Boc-(R,S)Pro(3-(トランス)Ph)-Pro-OBn
DMF 15ml中のBoc-(R,S)Pro(3-(トランス)Ph)-OH 1.0g(3.43ミリモル，１当量)
、H-Pro-OBn×HCl 1.04g（4.29ミリモル，1.25当量）、HOBt 0.04g（0.24ミリモ
ル，0.07当量）のスラリーに、CME-CDI 1.83g（4.29ミリモル，1.25当量）およ
びNMM 0.525ml（4.73ミリモル，1.38当量）を室温で加えた。さらに４日撹拌し
た後、溶剤を蒸発しそして残留物をEtOAc 200mlにとった。有機相を、H2O ２×4
0ml、１Ｍ KHSO2 ２×25ml、１Ｍ NaOH ２×25ml、H2O ２×25mlで洗浄しそして
乾燥(MgSO4)した。溶剤の蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー処理（97／
３のCH2Cl2／MeOH）によって、ジアステレオマーの約１：１の混合物として純粋
な生成物（収率44％）を得た。
(ii) Boc-(R,S)Pro(3-(トランス)Ph)-Pro-OH
大気圧下EtOH中で５％Pd／C上で４時間水素添加することによって、前工程か
らのベンジルエステルを除去した。濾過および蒸発によって定量的収率で、ジア
ステレオマーの約１：１の混合物として純粋な生成物を得た。1
H-NMR(CDCl3，500 MHz，それぞれ２種のロータマーからなる２種のジアステレ
オマー): δ1.3-2.4(m+4s Boc基から，計14H)，2.5-2.9(m，計1H)，3.2-3.9(m，
計5H)，4.3-4.65(m，計2H)，7.2-7.5(m，5H)
(iii) Boc-(R,S)Pro(3-(トランス)Ph)-Pro-OSu
Boc-(R)Cha-OSuに対して記載した操作によって、Boc-(R,S)Pro(3-(トランス)P
h)-Pro-OHから製造した。
Boc-(R,S)Pro-(3-(トランス)Ch)-Pro-OSu
(ｉ) Boc-(R,S)Pro(3-(トランス)Ch)-Pro-OH
Boc-(R,S)Pro(3-(トランス)Ph)-Pro-OHを、小量のHOAcと一緒に、メタノール
中において0.34Mpaで５％Rh／Al2O3上で７日間水素添加した。触媒の濾過、溶剤
の蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー処理(94／６のCH2Cl2／MeOH)によっ
て白色の固体(２つのジアステレオマーの混合物)として純粋な生成物を得た。
(ii) Boc-(R,S)Pro(3-(トランス)Ch)-Pro-OSu
Boc-(R)Cha-OSuに対して記載した操作によって、Boc-(R,S)Pro(3-(トランス)C
h)-Pro-OHから製造した。
Boc-(R)Hoc-Pro-OH
(ｉ) Boc-(R)Hoc-OH
Boc-(R)Hop-OH 3.2g（11.46ミリモル）を、メタノール（75ml）に溶解した。
活性化酸化アルミニウム上のロジウム（Rh／Al2O3）0.5gを加えそして混合物を0
.41Mpaの水素圧下で18時間撹拌した。触媒をセライトを通して濾去しそして溶剤
を蒸発して、殆んど定量的収率で生成物を得た。1
H-NMR(500 MHz，CDCl3): δ0.90(m，2H)，1.08-1.33(m，6H)，1.43(s，9H)，1.
60-1.74(m，6H)，1.88(bs，1H)，4.27(bs，1H)
(ii) Boc-(R)Hoc-OSu
Boc-(R)Cha-OSuに対して記載したと同じ方法で、Boc-(R)Hoc-OHから製造した
。
(iii) Boc-(R)Hoc-Pro-OH
Boc-(R)Cha-Pro-OHについて記載したと同じ方法で、Boc-(R)Hoc-OSuから製造
した。1
H-NMR(500 MHz，CDCl3): δ0.80-0.94(m，2H)，1.05-1.36(m，7H)，1.36-1.48(
bs，9H)，1.48-1.78(m，7H)，1.98-2.14(m，2H)，2.34(m,1H)，3.48(m，1H)，3.
85(m，1H)，4.43(m，1H)，4.52(bd，1H)，5.26(bd，1H)，マイナーロータマーの
シグナル出現：δ1.92，2.25，3.58，4.20および4.93
Boc-(R)Hoc-Pic-OH
(ｉ) Boc-(R)Hoc-Pic-OMe
Boc-(R)Cha-Pic-OEtについて記載したと同じ方法で、Boc-(R)Hoc-OHおよびH-P
ic-OMe×HClから製造した。
(ii) Boc-(R)Hoc-Pic-OH
Boc-(R)Cha-Pic-OHについて記載したと同じ方法で、Boc-(R)Hoc-Pic-OMeから
製造した。1
H-NMR(500 MHz，CDCl3): δ0.82-0.97(m，2H)，1.10-1.36(m，7H)，1.36-1.50(
bs，9H)，1.50-1.82(m，11H)，2.35(bd，1H)，3.28(bt，1H)，3.85(bd，1H)，4.
63(m，1H)，5.33(bs，IH)，5.44(bd，1H)，マイナーロータマーのシグナル出現
：δ1.88，2.80，4.25，4.55および4.97
Boc-(R)Cha-Aze-OH
Boc-(R)Cha-Pic-OHに対して記載したと同じ方法で、H-Aze-OEt×HClから製造
した。
Boc-(R)Cha-Pic-(4-(S)Me)-OH
溶剤としてCH2Cl2を使用する以外は、Boc-(R)Cha-Pic-OHについて記載したと
同じ方法で、H-Pic-(4-(S)Me)-OEt×HClから製造し
た。
Boc-(R)Cha-(R)Pic(4-(R)Me)-OSu
(ｉ) Boc-(R)Cha-(R)Pic(4-(R)Me)-OEt
Boc-(R)Cha-Pic-OEtについて記載したと同じ方法で、H-(R)Pic(4-(R)Me)-OEt
×HClから製造した。
(ii) Boc-(R)Cha-(R)Pic(4-(R)Me)-OH
上記生成物(ｉ)に対する脱保護(e)を使用して製造した。
(iii) Boc-(R)Cha-(R)Pic-(4-(R)Me)OSu
Boc-(R)Cha-Pic-OSuについて記載したと同じ方法で、Boc-(R)Cha-(R)Pic(4-(R
)Me)-OHから製造した。
Boc-(R)Cha-(R,S)Pic(4,5-デヒドロ)-OH
Boc-(R)Cha-Pic-OHについて記載した操作によって、H-(R,S)Pic(4,5-デヒドロ
)-OEtから製造した。
Boc-(R)Cgl-Pic-OH
(ｉ) Boc-(R)Cgl-Pic-OMe
塩化ピバロイル（1.000ml，8.1ミリモル）を、トルエン（2577ml）およびDMF
（５ml）中のBoc-(R)Cgl-OH（2.086g，8.1ミリモル）およびトリエチルアミン（
1.13ml，8.1ミリモル）の溶液に加えた。次にDMF（20ml）中のH-Pic-OMe×HCl（
1.46g，8.1ミリモル）およびトリエチルアミン（1.13ml，8.1ミリモル）の混合
物を、氷浴温度で加えた。反応混合物を、徐々に室温に加温しそして、24時間後
にそれを水でうすめそしてトルエンで抽出した。0.3Ｍ KHSO4、10％Na2CO3およ
び食塩水で洗浄した後、溶剤を真空中で除去して無色の油状物2.52g（81％）を
得た。このものは、精製することなしに使用した。1
H-NMR(500 MHz，CDCl3，５：１の比の２種のロータマー)δ0.8-1.8(m，25H)，2
.25(d，1H)，2.75(t，1H，マイナーロータマー)，3.3(t，1H)，3.7(s，3H)，3.8
5(d，1H)，4.3(t，1H，マイナーロータマー)，4.5-4.6(m，1H)，5.25(d，1H)，5
.30(d，1H)
(ii) Boc-(R)Cgl-Pic-OH
上記(ｉ)からの生成物を使用して、Boc-(R)Cha-Pic-OEtの加水分解に関する操
作により製造した。生成物は、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンから結晶
化させた。1
H-NMR(500 MHz，CDCl3，５：１の比の２種のロータマー)δ0.8-1.8(m，25H)，2
.3(d，1H)，2.8(t，1H，マイナーロータマー)，3.3(t，1H)，3.9(d，1H)，4.4(t
，1H，マイナー)，4.5-4.6(m，1H)，5.1(s，1H，マイナーロータマー)，5.3(d，
1H)，5.40(d，1H)
Boc-(R)Dph-Pic-OH
Boc-(R)Cha-Pic-OHについて記載したと同じ方法で、Boc-(R)Dph-OHから製造し
た。
Boc-(R)Dch-Pic-OH
Boc-(R)Cha-Pic-OHについて記載したと同じ方法で、Boc-(R)Dch-OHから製造し
た。
Boc-(R)Cha-Pro(5-(S)Me)-OH
Boc-(R)Cha-Pro-OHについて記載したと同じ方法で、H-Pro(5-(S)Me)-OMeから
製造した。
Boc-Nag(Z)
(ｉ) Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｏ-メチルイソ尿素
18℃の水性濃NaOH（2.8E，50w/w％，19.1Ｍ，53モル）および水(32l)の撹拌混
合物に、Ｏ-メチルイソ尿素半サルフェート（1.7
kg，94％，13.0モル）およびＯ-メチルイソ尿素ハイドロゲンサルフェート（1.5
7kg，99％，9.0モル）を２回に分けて加えた。反応混合物を３〜５℃に冷却した
。クロロギ酸ベンジル（3.88kg，92％，20.9モル）を、冷却およびはげしい撹拌
下で20分にわたって加えた。Z-Clの添加中、反応温度は３〜８℃にした。添加漏
斗を水５ｌですすぎ、これを反応器に加えた。反応混合物を０〜３℃で18時間撹
拌し、濾過しそして結晶を冷却（３℃）水（10ｌ）で洗浄した。25℃、10〜20ミ
リバールで48時間真空乾燥して、白色の結晶性粉末として標記化合物3.87kg（89
％）を得た。
(ii) Boc-Nag(Z)
60〜70℃のイソプロパノール（24kg）中のBoc-NH-(CH2)3-NH2×HCl（Mattingl
y P.G.，Synthesis．367(1990)により製造した）（3.9kg，18.5モル）の撹拌溶
液に30分にわたって、KHCO3（4.2hg，42モル）を小量ずつ加えた。CO2(ガス)の
緩慢な発生が起る。混合物を、さらに30分撹拌し次いでＮ-ベンジルオキシカル
ボニル-Ｏ-メチルイソ尿素（3.74kg，18.0モル）を30分にわたり小量ずつ加えた
。反応混合物を、65〜70℃で16時間撹拌し、20℃に冷却しそして濾過した。沈殿
を、イソプロパノール（10＋５ｌ）で洗浄した。加熱マントルを65〜70℃より高
くならないように保持しながら、合した濾液を減圧濃縮した。約45ｌが留去され
たときに、EtOAc(90ｌ)を加えた。反応混合物を20〜25℃に冷却し、水(10ｌおよ
び５ｌ)および食塩水（５ｌ）で洗浄しそしてNa2SO4（２kg）で乾燥した。撹拌
後、反応混合物を濾過しそして濾過ケークをEtOAc(11ｌおよび７ｌ)で洗浄した
。合した濾液を、加熱マントルを40〜50℃より高くならないように保持しながら
、減圧濃縮した。EtOAc約90ｌが留去
されたときに、トルエン（25ｌ）を加えそして蒸発をつづけた。さらに留出液約
18ｌを集めた後に、トルエン（20ｌ）をはげしい撹拌下で加えそして得られた混
合物を−１℃〜０℃に冷却しそして一夜（17時間）おだやかに撹拌した。結晶ス
ラリーを、濾過しそして生成物を冷トルエン（10ｌおよび５ｌ）で洗浄した。24
時間真空乾燥（10〜20ミリバール，40℃）して、Boc-Nag(Z)4.83kg（13.8モル，
76％）を得た。1
H-NMR(300 MHz，CDCl3): δ1.41(s，9H)，1.6-1.7(m，2H)，3.0-3.3(m，4H)，4
.8-5.0(bs，1H)，5.10(s，2H)，7.2-7.4(m，5H)Boc-Agm(Z)
(ｉ) Boc-Agm
アグマチンサルフェート（Aldrich）14.95g（65.5ミリモル，１当量）、Et3N
13.7ml（98.25ミリモル，1.5当量）、H2O 165mlおよびTHF 165mlのスラリーに、
室温で５分の間に、(Boc)2O 21.5g（98.25ミリモル，1.5当量）を加えた。混合
物を一夜はげしく撹拌し、蒸発乾固しそして残留物をEt2O ２×100mlで洗浄して
白色の粉末としてBoc-Agmを得、これを、さらに精製することなしに次の工程に
使用した。
(ii) Boc-Agm(Z)
４Ｎ NaOH 180mlおよびTHF 165ml中の前工程からの粗製Boc-Agm（約65.5ミリ
モル）の冷（＋５℃）スラリーに、10分の間にクロロギ酸ベンジル24ml（169ミ
リモル，2.5当量）を加えた。室温で４時間撹拌した後に、メタノール(150ml)を
加えそして撹拌を室温でさらに20時間つづけた。有機溶剤を蒸発しそしてH2O 20
0mlを残留物に加えた。塩基性水相をEtOAc １×300mlおよび２×200mlで抽出し
た。合した有機相を、H2O（２×100ml）、食塩水（１×100ml）で洗浄しそして
乾燥(MgSO4)した。溶剤の蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー処理（CH2Cl2
／MeOH，97／３，95／５および９／１の段階的勾配を使用した）によって、白
色の粉末として純粋なBoc-Agm(Z)14.63g（58％）を得た。1
H-NMR(CDCl3，500 MHz): δ1.35-1.40(m，2H)，1.45(s，9H)，1.5-1.6(m，2H)
，3.0-3.2(m，4H)，4.65(bs，1H)，5.1(s，2H)，7.25-7.40(m，5H)13
C-NMR(CDCl3，75.5 MHz): δ25.44，27.36，28.21，65.83，79.15，127.47，1
27.66，128.14，137.29，156.47，161.48，163.30
Boc-NH-(CH2)3-N3
Mattingly P.G.によりSynthesis 1990，367に記載されている方法によって製
造した。
Z-NH-(CH2)2-NH2
クロロホルム20ml中のエチレンジアミン６g(0.1モル)およびトリエチルアミン
22mlの冷却溶液に、クロロホルム５mlに溶解したZ-OSu 2.5gを加えた。混合物を
室温にしそして撹拌下で一夜放置した。濾過、溶剤の蒸発およびフラッシュクロ
マトグラフィー処理〔95／５のCH2Cl2／MeOH（NH3飽和）〕によって、標記化合
物0.9g（46％）を得た。1
H-NMR(300 MHz，CDCl3): δ1.27(s，2H)，2.85(t，2H)，3.24(q，2H)，5.14(s
，2H)，7.22-7.40(m，5H)
Agm×HCl
イオン交換カラム上のハイドロゲンサルフェートイオンをクロラ
イドと交換することによってAgm×H2SO4(Aldrich)から製造した。
H-Nag(Z)×2HCl
EtOAc中のBoc-Nag(Z)の溶液にHCl(e)を導入し次いで溶剤を蒸発することによ
って製造した。
BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-Br
CH2Cl2 10ml中のｐ-TsOH×H-Gly-OBn(５ミリモル)およびトリエチルアミン(５
ミリモル)の溶液に、CH2Cl2 10mlに溶解した２-ブロモ酢酸（５ミリモル）およ
びジシクロヘキシルカルボジイミド（５ミリモル）を加えた。混合物を、室温で
一夜撹拌しそして濾過する。有機相を、0.2Ｍ KHSO4、0.2Ｍ NaOH、食塩水で２
回洗浄しそして乾燥した。蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー処理（CH2C
l2／MeOH，95／５）によって、定量的収率で所望の化合物を得た。1
H-NMR(300 MHz，CDCl3): δ=3.89(s，2H)，4.05-4.11(d，2H)，5.19(s，2H)，7
.06(bs，1H)，7.3-7.4(m，5H)
BnOOC-CH2-OCO-CH2-Br
EtOAc 25mlのブロモ酢酸2.8g（0.020ミリモル）、ブロモ酢酸ベンジル4.2g（0
.020ミリモル）およびトリエチルアミン2.0g(0.020ミリモル)の混合物を３時間
還流した。それを、さらにEtOAcでうすめそして冷却した。溶液を、希HClそして
その後NaHCO3(水性)そして最後に水で洗浄した。乾燥（Na2SO4）および蒸発次い
でフラッシュクロマトグラフィー処理（75／25のヘプタン／酢酸エチル）によっ
て、26％の収率で標記化合物を得た。1
H-NMR(500 MHz，CDCl3):δ3.95(s，2H)，4.75(s，2H)，5.23(s，2H)，7.35-7.4
5(m，5H)
BnO-(CH2)3-OTf
プロパンジオールモノベンジルエーテル（0.83g，５ミリモル）を、乾燥ピリ
ジン（0.6g，７ミリモル）およびジクロロメタン（20ml）に溶解しそして−15℃
に冷却した。予め−15℃に冷却したトリフリック無水物(triflic anhydride)を
加えそして反応混合物を45分撹拌した。この条件下で、温度を15℃に上昇させた
。溶剤を蒸発しそして生成物をヘキサン／酢酸エチル（４：１）（10ml）に溶解
しそしてシリカを通して濾過した。最後に、溶剤を蒸発しそして生成物を真空乾
燥して１-ベンジルオキシ-３-トリフルオロメタンスルホニルプロパン0.95g（64
％）を得た。このものは、直接使用した（実施例２１参照）。1
H-NMR(500 MHz，CDCl3): δ2.12(m，2H)，3.6(t，2H)，4.51(s，2H)，4.72(t，
2H)，7.22-7.42(m，5H)
BnO-(CH2)2-CHO
BnO-(CH2)3-OHのスウエルン酸化（D．Swern等，J．Org．CHem.，1978，2480-2
482）により製造した。1
H-NMR(300 MHz，CDCl3): δ2.63(dt，2H)，3.80(t，2H)，4.51(s，2H)，7.30(m
，5H)，9.76(bt，1H)
Br-(S)CH(CH2OBn)-COOBn
(ｉ) Br-(S)CH(CH2OBn)-COOH
水(10ml)中のＯ−ベンジルセリン（3.9g，19ミリモル）を、水(20ml)および硫
酸（２g，２０ミリモル）中の臭化ナトリウム(11g，107ミリモル)の溶液に加え
た。反応混合物を−10℃に冷却しそしてNaNO2(1.73g，25ミリモル)をはげしい撹
拌下で加えた。さらに水を粘稠な混合物に加え次いで数分後に、H2SO4(１g，１
０ミリモル)
を加えた。混合物を、周囲温度で一夜撹拌し、その後、それをEtOAc（100ml）で
２回抽出した。合した有機相を水で２回および食塩水で１回洗浄しそして乾燥（
Na2SO4）した。溶剤を蒸発して黄色の油状物として標記化合物3.7g(75％)を得た
。このものは、次の工程に直接使用することができるほど充分に純粋であった。
(ii) Br-(S)CH(CH2OBn)-COOBn
乾燥ベンゼン（25ml）中の上記(ｉ)からの粗製生成物（2.6g，10ミリモル）の
溶液に、塩化オキザリル(2.6g，20.5ミリモル)およびモレキュラーシーブ（４Å
，１g）を加えた。混合物を、アルゴンの雰囲気下周囲温度で18時間撹拌した。
分子ふるいを、濾過により除去しそして溶剤を蒸発した。微黄色の残留物を、CH3
CN(10ml)に溶解しそしてベンジルアルコール(１g，9.2ミリモル)を加えた。混
合物を、周囲温度で５時間撹拌した。溶剤を蒸発しそして残留物をEt2Oに溶解し
そして１Ｍ NaOHで１回、水、食塩水で洗浄し次に乾燥（Na2SO4）した。溶剤の
蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー処理（95／５のCH2Cl2／MeOH）によっ
て、所望の化合物1.8g（67％）を得た。1
H-NMR(500 MHz，CDCl3): δ3.82(dd，1H)，3.99(dd，1H)，4.38(dd，1H)，4.56
(s，2H)，5.23(s，2H)，7.23-7.46(m，5H)実施例
実施例 １
H-(R)Cha-Pro-Agm×2HOAc
(ｉ) Boc-(R)Cha-Pro-Agm×HOAc
Boc-(R)Cha-Pro-OSu（1.7ミリモル）およびアグマチンジ塩酸塩（2.0ミリモル
，1.18当量）を、95：５のDMF/H2O(35ml)に溶解し
た。トリエチルアミンを加えてpHを約10に調節しそして溶液を室温で２日撹拌し
た。溶液を、乾固まで蒸発（５mmHg／60℃）しそして粗製生成物をRPLC〔38：62
のCH3CN／NH4OAc(0.1M)〕により精製した。所望の生成物は、凍結乾燥後、白色
の粉末として得られた。1
H-NMR(500 MHz，CDCl3／DMSO-d6 ５：２，９：１の２種のロータマー)δ(メジ
ャーロータマー): 0.75-0.90(m，2H)，1.1-2.05(m，19H)，1.35(s，9H)，2.98-3
.14(m，4H)，3.37(q，1H)，3.76(m，1H)，4.20(m，1H)，4.33(dd，1H)，6.30(d
，1H)，7.05-7.80(ブロードm，5H)，8.67(ブロードd，1H)
マイナーロータマーの交換ブロードなシグナルが次の点において明白に観察さ
れた。
δ3.44(m，1H)，3.62(m，1H)，4.10(m，1H)，4.64(m，1H)，5.56(d，1H)，9.08(
m，1H)
(ii) H-(R)Cha-Pro-Agm×2HOAc
TFA（２ml）中のBoc-(R)Cha-Pro-Agm（0.２ミリモル）の溶液を、室温で4.5時
間撹拌した。溶剤を蒸発しそして残留油をRPLC〔25：75のCH3CN／NH4OAc（0.1Ｍ
）〕にうけしめた。反復凍結乾燥後に、白色の粉末としてジ塩酸塩が得られた。1
H-NMR(500.13 MHz，D20): δ0.80-0.95(m，2H)，1.00-1.21(m，3H)，1.32(m，1
H)，1.40-1.78(m，12H)，1.83-2.00(m，2H)，1.90(s，アセテート)，2.20(m，1H
)，3.06-3.14(m，4H)，3.50(m，1H)，3.67(m，1H)，4.20-4.30(m，2H)13
C NMR(75.6 MHz，D2O): グアニジン：δ157.4; カルボニル炭素: δ169.9，17
4.5
実施例 ２
Me-(R)Cha-Pro-Agm×2HOAc
(ｉ) Boc-(Me)(R)Cha-Pro-Agm
DMF／H2O（15／１）16ml中のBoc-(Me)(R)Cha-Pro-OSu 479.6mg（１ミリモル，
１当量）およびNMM 500mlの溶液に、室温でAgm×HCl166.5mg（1.2ミリモル，1.2
当量）を加えた。反応混合物をさらに70時間撹拌しそして溶剤を蒸発して、油と
して粗製生成物を得た。このものを、精製することなしに次の工程に使用した。
(ii) Me-(R)Cha-Pro-Agm×2HOAc
前工程からの粗製の油を、TFA／CH2Cl2(１：４)10mlに室温で溶解した。２時
間25分撹拌した後、溶剤を蒸発しそして粗製生成物をRPLC〔CH3CN／NH4OAc(0.1M
)，35／65〕により精製して、凍結乾燥後、白色の粉末として所望の生成物を得
た。1
H-NMR(500MHz，D20): δ0.93-1.05(m，2H)，1.10-1.29(m，3H)，1.33-1.43(m，
1H)，1.50-1.80(m，12H)，1.88-2.10(m，2H)，1.92(s，アセテート)，2.27-2.36
(m，1H)，2.68(s，3H)，3.15-3.23(m，3H)，3.24-3.31(m，1H)，3.57-3.66(m，1
H)，3.76-3.83(m，1H)，4.28(t，1H)，4.39(dd，1H)13
C-NMR(125.76 MHz，D2O): グアニジン: δ157.24; カルボニル炭素: δ174.03
，168.24
実施例 ３
HO-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Agm×2HCl
(ｉ) Boc-(R)Cha-Pro-Agm(Z)
Boc-Agm(Z)（１当量）を、TFA／CH2Cl2(１：４，約６ml／ミリモル)に溶解し
そして室温で約２時間撹拌した。溶剤を蒸発しそして
生成物を、Boc-(R)Cha-Pro-OSu(１当量)と一緒にDMF(約１ml／ミリモル)に溶解
し、pHをNMMで約９に調節しそして混合物を室温で20時間撹拌した。溶剤を真空
中で蒸発し、粗製生成物をCH2Cl2に溶解しそして水で３回および食塩水で１回洗
浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）後、溶剤を蒸発しそして生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー処理（CH2Cl2／MeOH）して白色の粉末としてBoc-(R)Cha-Pro-A
gm(Z)を得た。
(ii) H-(R)Cha-Pro-Agm(Z)
Boc-(R)Cha-Pro-Agm(Z)を、TFA／CH2Cl2（１：４，約６ml／ミリモル）に溶解
しそして室温で２時間撹拌した。溶剤を蒸発し、生成物を0.2Ｍ NaOH（20ml／ミ
リモル）に溶解しそしてジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合しそして食
塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして溶剤を蒸発して、白色の粉末
としてH-(R)Cha-Pro-Agm(Z)を得た。
(iii) BnO-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Agm(Z)
H-(R)Cha-Pro-Agm(Z)(１ミリモル)を、メタノール（10ml）に溶解した。トリ
エチルアンモニウム塩酸塩（１ミリモル）、シアノ硼水素化ナトリウム（0.7ミ
リモル）そしてその後、BnO-(CH2)2-CHO（1.05ミリモル）を加えそして反応混合
物を室温で一夜撹拌した。溶剤を蒸発しそして粗製生成物を酢酸エチルに溶解し
、水で２回、食塩水で１回洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を蒸
発しそして粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／MeOH）により
精製した。
(iv) HO-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Agm×2HCl
上記生成物(iii)に対して脱保護操作(d)を使用することにより製
造した。1
H-NMR(500 MHz，D2O): δ0.72(m，マイナーロータマー)，0.84(m，マイナーロ
ータマー)，0.87-1.03(m，2H)，1.03-1.26(m，3H)，1.28-1.40(bs，1H)，1.44-1
.80(m，11H)，1.80-1.95(bs，3H)，1.95-2.10(bs，2H)，2.28(m，1H)，3.04(m，
1H)，3.08-3.27(m，5H)，3.58(bs，1H)，3.67(bs，2H)，3.78(m，1H)，4.12(bd
，マイナーロータマー)，4.30(m，1H)，4.37(m，1H)13
C-NMR(125 MHz，D2O): グアニジン: δ157.26; カルボニル炭素: δ174.06，1
68.36
実施例 ４
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Agm×HOAc
Ｎ-末端のアルキル化に対する一般的操作
この操作を、より一般的な説明で記載しそしてそれぞれの具体的な実施例にお
いて使用されたアルキル化剤と一緒に、以下の実施例に引用される。
アルキル化されるペプチド（１当量）およびアルキル化剤（1.1〜1.2当量）を
、アセトニトリル（約10ml／ミリモル）に溶解する。炭酸カリウム（2.0〜2.2当
量）を加えそして出発物質が消費されるまで（TLC，普通１〜５時間）、反応混
合物を50〜60℃で撹拌する。濾過、溶剤の蒸発およびフラッシュクロマトグラフ
ィー処理〔CH2Cl2／MeOH，CH2Cl2／MeOH(NH3-飽和)またはEtOAc/MeOH，約９／１
〕によって、溶剤の蒸発後、アルキル化生成物を得る。
(ｉ) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Agm(Z)
上述した操作によって、H-(R)Cha-Pro-Agm(Z)（実施例３参照）およびBr-CH2C
OOBnから製造した。
(ii) HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Agm×HOAc
上記生成物(ｉ)に対して脱保護操作(b)を使用することにより製造した。1
H-NMR(300 MHz，MeOD): δ0.9-1.1(m，2H)，1.1-2.3(m，19H)，1.95(s，アセテ
ート)，3.1-3.2(m，4H)，3.2-3.65(m，3H)，3.85(m，1H)，4.0(bt，1H)，4.35(d
d，1H)13
C-NMR(75 MHz，D2O)：グアニジン：δ157.55；カルボニル炭素：δ168.71，17
1.37および174.3
実施例 ５
i-Pr-OOC-CH2-(R)Cha-Pro-Agm×HOAc
H-(R)Cha-Pro-Agm(Z)（実施例３参照）およびBr-CH2COOi-Prを使用して実施例
４におけるようにアルキル化し次いで脱保護(b)して標記化合物を得た。1
H-NMR(500 MHz，MeOD): δ0.85-1.05(m，2H)，1.1-1.35(m，9H；1.23(d，3H)，
1.25(d，3H))，1.35-2.02(m，14H)，1.92(s，アセテート)，2.08(m，1H)，2.2(m
，1H)，3.07-3.45(m，6H)，3.55（m，1H)，3.7-3.8(m，2H)，4.3(dd，1H)，5.05
(m，1H)13
C-NMR(125 MHz，D2O): グアニジン: δ157.39; カルボニル炭素: δ171.10，1
72.76および174.44
実施例 ６
HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Agm×2TFA
(ｉ) Me-(R)Cha-Pro-Agm(Z)
実施例３においてH-(R)Cha-Pro-Agm(Z)に対して記載したと同じ方法で、Boc-(
Me)(R)Cha-Pro-OSuから製造した。
(ii) HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Agm×2TFA
Me-(R)Cha-Pro-Agm(Z)およびBr-CH2COOBnを使用して実施例４におけるように
アルキル化次いで脱保護操作(b)を行うことによって、標記化合物を得た。1
H-NMR(300 MHz，D2O): δ0.9-1.35(m，6H)，1.5-2.2(m，14H)，2.25-2.45(m，1
H)，3.12(s，3H)，3.15-3.35(m，4H)，3.6-3.75(m，1H)，3.8-3.95(m，1H)，4.2
2(見掛けbs，2H)，4.45(m，1H)，4.6(bt，1H)13
C-NMR(75.47 MHz，D2O): グアニジン: δ157.52; カルボニル炭素: δ173.86
，168.79，167.38
実施例 ７
HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Agm×HOAc
H-(R)Cha-Pro-Agm(Z)（実施例３参照）およびBr-CH(Me)COOBnを使用して実施
例４におけるようにアルキル化し次いで脱保護操作(a)を行って、２種のジアス
テレオマーの混合物として標記化合物を得た。
実施例 ８
HOOC-(RまたはS)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Agm／a×HOAc
RPLC〔CH3CN/NH4OAc(0.1M)，1/4〕を使用して実施例７で形成されたジアステ
レオマーを分離することにより得た。このジアステレオマーは、２種のジアステ
レオマーの中で、カラムからはじめに流出してくる。1
H-NMR(500 MHz，D2O; 約５：１の比の２種のロータマー): δ0.74(m，マイナー
ロータマー)，1.01(m，2H)，1.10-1.33(m，3H)，1.48-1.88(m，15H; 1.51(d，3H
))，1.92-2.12(m，3H),1.96(s，アセテート)，2.30(m，1H)，3.20(m，3H)，3.38
(m，1H)，3.47(q，マ
イナーロータマー)，3.53-3.68(m，2H)，3.73(m，1H)，4.20(d，マイナーロータ
マー)，4.33(m，1H)，4.38(m，1H)，4.51(d，マイナーロータマー)13
C-NMR(125 MHz，D2O): グアニジン: δ157.38; カルボニル炭素: δ174.11，1
73.45，168.64
実施例 ９
HOOC-(RまたはS)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Agm／b×HOAc
実施例８の分離においてカラムからはじめのジアステレオマーの後に流出して
くるジアステレオマーが標記化合物である。1
H-NMR(500 MHz，D2O，約９：１の比の２つのロータマー): δ0.88(m，マイナー
ロータマー)，1.05(m，2H)，1.12-1.33(m，3H)，1.42(bs，1H)，1.50-1.88(m，1
5H; 1.55(d，3H))，1.93-2.13(m，3H)，1.95(s，アセテート)，2.30(m，1H)，2.
40(m，マイナーロータマー)，3.22(t，2H)，3.28(t，2H)，3.64(m，1H)，3.70(q
，lH)，3.98(t，マイナーロータマー)，4.35(t，1H)，4.41(dd，1H)
実施例 10
HOOC-(RまたはS)CH(n-Pr)-(R)Cha-Pro-Agm／a×HOAc
H-(R)Cha-Pro-Agm(Z)（実施例３参照）およびBr-CH(n-Pr)COOEtを使用して実
施例４におけるようにアルキル化しそして脱保護操作(e)次いで脱保護操作(b)を
行うことによって、HOOC-(R,S)CH(n-Pr)-(R)Cha-Pro-Agmを得た。標記化合物は
、RPLC〔CH3CN／NH4OAc(0.1M)，1/4〕によりジアステレオマーを分離しそして溶
剤の蒸発後に凍結乾燥(H2O)することによって得られた。このジアステレオマー
は、２種のジアステレオマーの中で、カラムから最初に流出してくる。1
H-NMR(300 MHz，MeOD): δ0.8-1.1(m，5H; 0.92(t，3H))，1.1-2.1(m，22H)，1
.95(s，アセテート)，2.2(m，1H)，3.1-3.35(m，5H)，3.48(m，1H)，3.88(m，1H
)，4.0(m，1H)，4.4(dd，1H)13
C-NMR(75 MHz，D2O): グアニジン: δ157.50; カルボニル炭素：δ168.55およ
び174.16
実施例 11
HOOC-(RまたはS)CH(n-Pr)-(R)Cha-Pro-Agm／b×HOAc
実施例10の分離おいて、カラムから最初のジアステレオマーの後に流出してく
るジアステレオマーが標記化合物である。1
H-NMR(500 MHz，MeOD)：δ0.85-1.05(m，5H; 0.95(t，3H))，1.1-2.08(m，22H)
，1.9(s，アセテート)，2.14(m,1H)，3.1-3.4(m，5H)，3.45(m，1H)，3.62(m，1
H)，3.80(m,1H)，4.34(dd，1H)13
C-NMR(75MHz，D2O): グアニジン: δ157.53; カルボニル炭素: δ169.01およ
び174.27
実施例 12
HOOC-(RまたはS)CH(Ph)-(R)Cha-Pro-Agm／b×HOAc
(ｉ) t-BuOOC-(RまたはS)CH(Ph)-(R)Cha-Pro-Agm(Z)
CH3CN(10ml)中のH-(R)Cha-Pro-Agm(Z)（実施例３参照）（0.55ミリモル）、ｔ
−ブチル(R,S)フェニルブロモアセテート（0.66ミリモル）、K2CO3（1.4ミリモ
ル）の混合物を、室温で28時間そしてさらに60℃で５時間撹拌した。ジアステレ
オマー混合物(NMRによれば約３：１)を濾過しそして蒸発した。残留油を２回フ
ラッシュクロマトグラフィー処理(CH2Cl2／MeOH，92／8)した。２種のジアステ
レオマー〔それぞれRf＝0.36(マイナー異性体)およびRf＝0.27(メジャー異性体)
〕の完全な分離が行われた。
メジャー異性体の1H-NMR(500.13 MHz，CDCl3): δ0.79(quart，1H)，0.90(quart
，1H)，1.06-0.70(m，H)，1.37(s，9H)，1.85-2.03(m，3H)，2.20(m，1H)，3.10
-3.24(m，3H)，3.25-3.38(m，2H)，3.42(m，1H)，3.35(m，1H)，4.30(s，1H)，4
.49(dd，1H)，5.08(s，2H)，7.19-7.40(m，10H); ブロードNHシグナルが領域6.7
〜8.6において観察される
(ii) HOOC-(RまたはS)CH(Ph)-(R)Cha-Pro-Agm/b×HOAc
TFAに溶解したメジャー異性体(50ミリモル)およびチオアニソール（0.5ミリモ
ル）を、室温に８時間保持した。５時間の蒸発（0.1mmHg）後、残留油をRPLC〔C
H3CN／NH4OAc(0.1M)，２：３〕により精製して、溶剤の蒸発および凍結乾燥後に
、標記化合物を得た。1
H-NMR(500.13 MHz，MeOD): δ0.85-1.01(m，2H)，1.13-1.38(m，4H)，1.53-2.0
5(m，14H)，1.92(s，アセテート)，2.18(m，1H)，3.08-3.26(m，3H)，3.32-3.45
(m，2H)，3.64(m，1H)，3.93(t，1H)，4.37(dd，1H)，4.43(s，1H)，7.28-7.50(
m，5H)13
C-NMR(125.6 MHz，MeOD): グアニジン: δ158.7; カルボニル炭素: δ173.8，
174.7，177.0
実施例 13
HOOC-(R,S)CH(CH2CH2Ph)-(R)Cha-Pro-Agm×HOAc
H-(R)Cha-Pro-Agm(Z)（実施例３参照）およびBr-CH(CH2-CH2-Ph)COOEtを使用
して実施例４におけるようにアルキル化しそして脱保護操作(a)次いで脱保護操
作(e)を行うことによって、HOOC-(R,S)CH(CH2-CH2-Ph)-(R)Cha-Pro-Agmを得た。
実施例 14
HOOC-(RまたはS)CH(CH2CH2Ph)-(R)Cha-Pro-Agm／a×2TFA
標記化合物は、実施例13で得られたジアステレオマーを、RPLC〔CH3CN／NH4OA
c(0.1M)，2/3〕により分離しそして溶剤の蒸発後凍結乾燥(H2O／TFA)することに
よって得られた。２種のジアステレオマーの中でカラムから最初に流出してくる
ジアステレオマーが、上述した標記化合物である。1
H-NMR(500 MHz，MeOD): δ0.93-1.11(m，2H)，1.24(m，1H)，1.29-1.40(m，2H)
，1.52-1.85(m，11H)，1.89-2.11(m，4H)，2.14-2.32(m，3H)，2.83(t，2H)，3.
14(t，2H)，3.24(t，2H)，3.50(q，１H)，3.70(m，1H)，4.00(t，1H)，4.36-4.4
2(m，2H)，7.17-7.31(m，5H)13
C-NMR(125 MHz，MeOD): グアニジン: δ158.66; カルボニル炭素: δ168.08，
171.53，174.16
実施例 15
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Agm×HOAc
(ｉ) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Agm(Z)
アクリル酸ベンジル（1.1当量）およびH-(R)Cha-Pro-Agm(Z)（実施例３参照）
（１当量）を、エタノール（20ml／ミリモル）に溶解しそして室温で20時間撹拌
した。溶剤を蒸発しそして粗製生成物、フラッシュクロマトグラフィー処理〔CH2
Cl2／MeOH(NH3-飽和)，95/5〕により精製した。最後に、溶剤を蒸発しそして生
成物を真空中で乾燥した。1
H-NMR(500 MHz，CDCl3):δ0.7-0.95(m，2H)，1.0-1.5(m，10H)，1.5-1.75(m，5
H)，1.75-1.92(m，2H)，2.0(m，1H)，2.17(bs，1H)，2.45(m，2H)，2.63(m，1H)
，2.79(m，1H)，2.97-3.25(m，4H)，3.33(m，2H)，3.52(bt，1H)，4.45(bd，1H)
，4.95-5.12(m，4H)，
7.13-7.4(m，10H)
(ii) HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Agm×HOAc
上記生成物(ｉ)に対して脱保護操作(a)を使用することにより製造した。1
H-NMR(500 MHz，D2O): δ0.88(m，2H)，1.00-1.23(m，3H)，1.33(bs，1H)，1.4
2-1.72(m，11H)，1.78-2.00(m，3H)，1.94(s，アセテート)，2.18(m，1H)，2.52
(m，2H)，3.03-3.20(m，6H)，3.50(m，1H)，3.72(m，1H)，4.23(m，1H)，4.30(m
，1H)13
C-NMR(125 MHz，D2O): グアニジン: δ157.25; カルボニル炭素: δ178.07，1
73.96，168.24
実施例 16
EtOOC-CO-(R)Cha-Pro-Agm×HOAc
(ｉ) EtOOC-CO-(R)Cha-Pro-Agm(Z)
THF 10ml中のH-(R)Cha-Pro-Agm(Z)(実施例３参照)（0.46g，0.89ミリモル）お
よびNMM（199mg，1.97ミリモル）の冷（−10℃）溶液に、THF ３mlに溶解したCl
-COCOOEt(134mg，0.98ミリモル)を加えた。混合物を−10℃に１時間保持し、そ
の後、それを室温でさらに１時間撹拌した。溶剤を蒸発しそして残留物を酢酸エ
チルに溶解した。有機相を、水で２回洗浄しそして乾燥（Na2SO4）した。溶剤を
蒸発しそしてEtOAcから結晶化させて、白色の結晶として標記化合物0.275g（50
％）を得た。
(ii) EtOOC-CO-(R)Cha-Pro-Agm×HOAc
上記生成物(ｉ)に対して脱保護操作(b)を使用することにより製造した。1
H-NMR(300 MHz，MeOD): δ0.9-2.25(m，24H; 1.17(t，3H))，1.90
(s，アセテート)，3.1-3.25(m，4H)，3.5-3.65(m，3H; 3.59(q，2H))，3.88(m，
1H)，4.35(m，1H)，4.69(dd，1H)13
C-NMR(75.5 MHz，MeOD): グアニジン: δ157.56，カルボニル炭素: δ159.21
，160.74，172.81，174.56
実施例 17
(R,S)Bla-(R)Cha-Pro-Agm×2TFA
H-(R)Cha-Pro-Agm(Z)(実施例３参照)およびα-ブロモブチロラクトンを使用して
実施例４におけるようにアルキル化し次いで脱保護操作(ａ)を行うことによって
、２種のジアステレオマーの混合物として標記化合物を得た。1
H-NMR(500 MHz，D20，約1/1のジアステレオマーの混合物）: δ0.93-1.06(m，2
H)，1.09-1.30(m，3H)，1.37-1.49(m，1H)，1.50-1.87(m，11H)，1.89-2.10(m，
3H)，2.24-2.36(m，1H)，2.44-2.56(m，1H)，2.72-2.85(m，1H)，3.10-3.30(m，
4H)，3.56-3.65(m，1H)，3.75-3.84(m，1H)，4.2-5.0(m，5H，H-O-Dシグナルに
よって部分的に隠れている)13
C-NMR(125.76 MHz，D2O)：グアニジン: δ157.34(ピーク重複); カルボニル炭
素: δ174.34，173.90，173.62，167.88，167.58(２つのピークが重複している)
実施例 18
HOOC-(RまたはS)CH(CH2CH2Ph)-(R)Cha-Pro-Agm/b×2TFA
標記化合物は、実施例14に記載したと同じ方法によって、実施例13のジアステ
レオマーを処理することにより得られた。このジアステレオマーは、カラムから
最初のジアステレオマーの後に流出してくる。1
H-NMR(500 MHz，MeOD): δ0.95-1.06(m，2H)，1.14-1.40(m，4H)，1.48-1.84(m
，11H)，1.87-2.30(m，6H)，2.72-2.90(m，2H)，3.12-3.32(m，4H)，3.52(m，1H
)，3.72(m，1H)，4.04(dd，1H)，4.27(t，1H)，4.37(dd，1H)，7.17-7.32(m，5H
)13
C-NMR(125 MHz，MeOD): グアニジン: δ158.68; カルボニル炭素: δ168.14，
171.46，174.03
実施例 19
H-(R)Cha-Pro-Nag×2HOAc
(ｉ) Z-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3-NH(Boc)
０℃のDMF １ml中のZ-(R)Cha-Pro-OSu（１ミリモル）の溶液に、DMF １mlに溶
解したH2N-(CH2)3-NH(Boc)（出発物質の製造参照）を加えそしてpHをNMMで約９
に調節した。反応混合物を室温で３日間撹拌し、その後、それを水に注加した。
水性相をEtOAcで４回抽出した。合した有機相を0.3M KHSO4で２回、0.2M NaOH、
食塩水で洗浄しそして乾燥した。蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー処理
（EtoAc／石油エーテル，4/1）によって、59％の収率で標記化合物を得た。
(ii) Z-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3-NH2
Z-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3-NH(Boc)(0.6ミリモル)を、CH2Cl2（８ml）に溶解し
た。TFA(２ml)を加えそして反応混合物を１時間撹拌した。溶剤を蒸発しそして
残留物をCH2Cl2に溶剤し、0.2Ｍ NaOHで２回洗浄しそして乾燥（Na2SO4）した。
溶剤を蒸発して、93％の収率でアミンを得た。1
H-NMR(500 MHz，CDCl3): δ0.79-1.03(m，2H)，1.05-1.75(m，15H)，1.84-2.08
(m，4H)，2.36(m，1H)，2.66(m，2H)，3.25(m，
2H)，3.43(q，1H)，3.85(m，1H)，4.45(m，1H)，4.56(d，1H)，5.09(m，2H)，5.
35(d，1H)，7.30-7.45(m，5H)
(iii) Z-(R)Cha-Pro-Nag×HOAc
Z-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3-NH2（0.55ミリモル，１当量）を、DMF（２ml）に溶
解しそしてpHをトリエチルアミンで８〜９に調節した。DMF（１ml）に溶解した3
,5-ジメチル-１-ピラゾリルホルムアミジニウムナイトレート（0.55ミリモル，
１当量）を加えそして反応混合物を室温で３日間撹拌した。溶剤を蒸発し、粗製
生成物を凍結乾燥(H2O)しそしてRPLC〔CH3CN／NH4OAc(0.1M)，4/6〕により精製
して、溶剤の蒸発および凍結乾燥(H2O)後、93％の収率で、標記化合物を得た。
(iv) H-(R)Cha-Pro-Nag×2HOAc
上記生成物(iii)に対して脱保護操作(a)を使用することにより製造した。1
H-NMR(500 MHz，D2O): δ0.82-1.03(m，2H)，1.03-1.28(m，3H)，1.35(m，1H)
，1.53-1.82(m，9H)，1.82-2.05(m，3H)，1.89(s，アセテート)，2.24(m，1H)，
3.15(t，2H)，3.23(q，2H)，3.55(m，1H)，3.72(m，1H)，4.27-4.34(m，2H)13
C-NMR（125 MHz，D2O）: グアニジン: δ157.37; カルボニル炭素: δ169.81
，174.52
実施例 20
n-Bu-(R)Cha-Pro-Nag×2HOAc
(ｉ) H-(R)Cha-Pro-Nag(Z)
実施例３においてH-(R)Cha-Pro-Agm(Z)に対して記載したと同じ方法で、Boc-(
R)Cha-Pro-OSuおよびBoc-Nag(Z)から製造した。1
H-NMR(500 MHz，CDCl3): δ0.8-1.03(m，2H)，1.10-1.50(m，6H)，1.60-1.83(m
，8H)，1.87-2.20(m，3H)，3.15(m，1H)，3.25(m，2H)，3.42(m，2H)，3.63(dd
，1H)，3.70(m，1H)，4.36(bs，1H)，5.07(s，2H)，7.22-7.43(m，5H)
(ii) n-Bu-(R)Cha-Pro-Nag(Z)
H-(R)Cha-Pro-Nag(Z)（0.5g，１ミリモル）を、メタノール（10ml）に溶解し
た。トリエチルアンモニウム塩酸塩(0.1g，１ミリモル)、シアノ硼水素化ナトリ
ウム(44mg，0.7ミリモル)そしてその後ブチルアルデヒド（76mg，1.05ミリモル
）を加えそして反応混合物を室温で20時間撹拌した。溶剤を蒸発しそして粗製生
成物を酢酸エチルに溶解し、水で２回、食塩水で１回洗浄し次に硫酸ナトリウム
上で乾燥した。溶剤を蒸発しそして粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー
処理（EtOAc／EtOH／Et3N，88/10/2）により精製した。最後に、溶剤を蒸発しそ
して生成物を真空中で乾燥してn-Bu-(R)Cha-Pro-Nag(Z)0.22g（40％）を得た。1
H-NMR(500 MHz，CDCl3): δ0.82-1.0(m，5H；0.88(t，3H))，1.08-1.49(m，10H
)，1.58-1.8(m，7H)，1.88-2.22(m，3H)，2.4(m，1H)，2.5(m，1H)，3.05(bs，1
H)，3.3(m，1H)，3.4-3.53(m，3H)，3.73(m，1H)，4.42(bs，1H)，5.1(s，2H)，
7.25-7.43(m，5H)
(iii) n-Bu-(R)Cha-Pro-Nag×2HOAc
上記生成物(ii)に対して脱保護操作(a)を使用することにより製造した1
H-NMR(300 MHz，D2O): δ0.94(t，2H)，1.10-1.31(m，3H)，1.38(m，3H)，1.55
-1.88(m，11H)，1.88-2.15(m，3H)，1.95(s，アセテ
ート)，2.34(m，1H)，2.95(m，1H)，3.08(m，1H)，3.24(t，2H)，3.30(m，2H)，
3.66(m，1H)，3.82(m，1H)，4.32(t，1H)，4.41(dd，1H)13
C-NMR(125 MHz，D2O): グアニジン: δ157.40; カルボニル炭素: δ180.39，1
74.28，168.55
実施例 21
HO-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Nag×2TFA
(ｉ) BnO-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Nag(Z)
１−ベンジルオキシ３−トリフルオロメタンスルホニルプロパン（出発物質の
製造参照）（0.5g，１ミリモル）およびH-(R)Cha-Pro-Nag(Z)（実施例２０参照
）を、テトラヒドロフラン（10ml）に溶解した。炭酸カリウム（0.28g，２ミリ
モル）を加えそして反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶剤を蒸発しそして粗
製生成物を、酢酸エチル／水で抽出した。有機相を、水性炭酸水素ナトリウムで
１回、水で１回そして食塩水で１回洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、
溶剤を蒸発しそして粗製生成物フラッシュクロマトグラフィー処理〔CH2Cl2／Me
OH(NH3-飽和)，95：５〕した。最後に、溶剤を蒸発しそして生成物を真空中で乾
燥して標記化合物0.29g（45％）を得た。1
H-NMR(500 MHz，CDCl3): δ0.77-1.03(m，2H)，1.03-2.18(m，19H)，2.52(m，1
H)，2.64(m，1H)，3.03(bs，1H)，3.1-3.6(m，7H)，3.66(m，1H)，4.41(bs，1H)
，4.46(s，2H)，5.08(s，2H)，7.2-7.4(m，5H)，7.55(m，1H)
(ii) HO-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Nag×2TFA
上記生成物(ｉ)に対して脱保護操作(a)を使用することによって
製造した。1
H-NMR(500 MHz，D2O)：δ1.00(bs，2H)，1.10-1.32(m，3H)，1.40(bs，1H)，1.
55-2.15(m，14H)，2.30(m，1H)，3.05-3.35(m，6H)，3.57-3.75(m，3H)，3.81(b
s，1H)，4.35(bs，1H)，4.42(bs，1H)
実施例 22
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag×HOAc
(ｉ) H-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3-N3
Boc-(R)Cha-Pro-OSuおよびBoc-NH-(CH2)3N3(BoC-Agm(Z)の代りに使用)から出
発してH-(R)Cha-Pro-Agm(Z)(実施例３参照)と同じ方法で製造した。
(ii) EtOOC-CH2-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3-NH2×HOAc
H-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3-N3およびEtOOC-CH2-Brを使用して実施例４における
ようにアルキル化し次いで脱保護操作(a)を行うことによってアジドを還元して
標記化合物を得た。
(iii) EtOOc-CH2-(R)Cha-Pro-Nag×HOAc
Z-(R)Cha-Pro-Nagに対して実施例19(iii)に記載したと同じ操作を使用して、
上記(ii)からのアミンのグアニジン化を達成する。標記化合物は、RPLC〔CH3CN/
NH4OAc(0.1M)，3/7〕処理、溶剤の蒸発および凍結乾燥（H2O）後に、純粋な形態
で得られた。
(iv) HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag×HOAc
上記生成物(iii)に対して脱保護操作(e)を使用することにより製造した。1
H-NMR(500 MHz，D2O): δ0.99(m，2H)，1.09-1.30(m，3H)，1.44(m，1H)，1.59
-2.09(m，12H)，1.92(s，アセテート)，2.29(m，
1H)，3.20(t，2H)，3.28(m，2H)，3.52-3.63(m，3H)，3.76(m，1H)，4.38(dd，1
H)，4.42(t，1H)13
C-NMR(125 MHz，D2O): グアニジン: δ157.43; カルボニル炭素: δ168.72，1
71.36，174.35
実施例 23
EtOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag×HOAc
実施例22(iii)によって製造した。1
H-NMR(300 MHz，D2O): δ1.07(m，2H)，1.17-1.59(m，7H; 1.38(t，3H))，1.60
-2.24(m，12H)，2.04(s，アセテート)，2.39(m，1H)，3.31(t，2H)，3.39(t，2H
)，3.63-3.90(m，4H)，4.12(t，1H)，4.36(q，2H)，4.46(dd，1H)13
C-NMR(75 MHz，D2O): グアニジン: δ157.37; カルボニル炭素: δ173.73，17
5.09，175.70
実施例 24
i-PrOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag×HOAc
H-(R)Cha-Pro-Nag(Z)（実施例２０参照）およびBr-CH2COOi-Prを使用して実施
例４におけるようにアルキル化し次いで脱保護操作(b)を行うことによって標記
化合物を得た。1
H-NMR(500 MHz，MeOD): δ0.85-1.05(m，2H)，1.1-2.15(m，22H; 1.23(d，3H)
，1.25(d，3H))，1.92(s，アセテート)，2.2(m，1H)，3.10-3.35(m，5H)，3.4(m
，1H)，3.55(m，1H)，3.65-3.8(m，2H)，4.28(dd，1H)，5.03(m，1H)13
C-NMR(125 MHz，D2O): グアニジン: δ157.39; カルボニル炭素: δ170.40，1
72.00および174.50
実施例 25
t-BuOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag×2TFA
H-(R)Cha-Pro-Nag(Z)（実施例２０参照）およびBr-CH2COOt-Buを使用して実施
例４におけるようにアルキル化し次いで脱保護操作(b)を行うことによって、標
記化合物を得た。1
H-NMR(300 MHz，MeOD): δ0.9-1.15(m，2H)，1.15-2.15(m，25H; 1.55(bs，9H)
)，2.3(m，1H)，3.15-3.45(m，4H)，3.55(m，1H)，3.7-3.95(m，3H)，4.3-4.4(m
，2H)13
C-NMR(75 MHz，D2O): グアニジン: δ157.55; カルボニル炭素: δ166.55，16
8.13および174.33
実施例 26
HOOC-CH2-OOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag×HOAc
(ｉ) BnOOC-CH2-OOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag(Z)
H-(R)Cha-Pro-Nag(Z)（実施例２０参照）0.20g（0.40ミリモル）を、ベンジル
オキシカルボニルメチルブロモアセテート0.115g（0.40ミリモル）、K2CO3 55mg
（0.40ミリモル）およびCH3CN ５mlと混合した。この混合物を室温で６時間撹拌
した。溶剤を蒸発しそして粗製生成物をクロマトグラフィー処理(CH2l2／MeOH，
9/1)して、溶剤の蒸発後、所望の化合物0.20g（71％）を得た。
(ii) HOOC-CH2-OOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag×HOAc
上記生成物(ｉ)に対して脱保護操作(a)を使用することによって製造した。1
H-NMR(500 MHz，MeOD): δ0.85-1.1(m，2H)，1.1-1.6(m，8H)，1.6-2.15(m，10
H)，1.99(s，アセテート)，2.23(m，1H)，3.1-3.4(m，4H)，3.45-3.65(m，4H)，
3.7-3.9(m，3H)，4.34(m，1H)，4.48(dd，2H)
13
C-NMR(125 MHz，MeOD)，グアニジン: δ158.8; カルボニル炭素: δ176.1，17
5.2，174.9，173.1
実施例 27
H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Nag×HOAc
反応において接触量（10モル％）のKIの存在下において、H-(R)Cha-Pro-Nag(Z
)（実施例20参照）およびCl-CH2CONH2を使用して実施例４におけるようにアルキ
ル化し次いで脱保護操作(a)を行うことによって、標記化合物を得た。1
H-NMR(500 MHz，D2O): δ1.02(m，2H)，1.12-1.34(m，3H)，1.46(m，1H)，1.61
-2.13(m，9H)，1.99(s，アセテート)，2.34(m，1H)，3.25(t，2H)，3.33(t，2H)
，3.60-3.82(m，4H)，4.22(t，1H)，4.41(dd，1H)13
C-NMR(75 MHz，D2O): グアニジン: δ157.5; カルボニル炭素: δ168.94，169
.40，174.43
実施例 28
HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Nag×2TFA
H-(R)Cha-Pro-Nag(Z)(実施例20参照)およびBr-CH2CONHCH2COOBn(出発物質の製
造参照)を使用して実施例４におけるようにアルキル化し次いで脱保護操作(a)を
行うことによって標記化合物を得た。1
H-NMR(500 MHz，MeOD): δ1.01(m，2H)，1.15-1.38(m，3H)，1.47(m，1H)，1.6
4-2.13(m，12H)，2.27(m，1H)，3.17-3.26(m，3H)，3.37(m，1H)，3.51(m，1H)
，3.83(m，1H)，3.88(s，2H)，3.93-4.06(m，2H)，4.35-4.45(m，2H)13
C-NMR(75 MHz，MeOD)：グアニジン: δ158.71；カルボニル炭素: δ166.94，1
68.35，172.44，174.17
実施例 29
(HOOC-CH2)2-(R)Cha-Pro-Nag×HOAc
(ｉ) (EtOOC-CH2)2-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3-NH2×HOAc
H-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3-N3（実施例２２参照）およびBr-CH2COOEt（10当量を
、ジアルキル化を達成するために使用した）を使用して実施例４におけるように
アルキル化し次いで脱保護操作(a)を行って、標記化合物を得た。
(ii) (EtOOC-CH2)2-(R)Cha-Pro-Nag×HOAc
Z-(R)Cha-Pro-Nagに対して実施例19(iii)に記載したと同じ操作を使用して、
上記アミンのグアニジン化を達成した。化合物の精製は、RPLC〔H3CN／NH4OAc(0
.1M)，４：６〕によって行った。
(iii) (HOOC-CH2)2-(R)Cha-Pro-Nag×HOAc
エステル基の加水分解は、２倍の量のNaOHを使用して脱保護操作(e)によって
行った。最終化合物は、RPLC〔CH2CN／NH4OAc(0.1M)，２：８〕処理、溶剤の蒸
発および凍結乾燥(H2O)後に、純粋な形態で得られた。1
H-NMR(300 MHz，D2O): δ0.92-1.49(m，6H)，1.60-2.54(m，10H)，2.05(s，ア
セテート)，3.25-3.50(m，4H)，3.65-4.03(m，6H; 3.95(s，4H))，4.49(m，1H)
，4.71(m，1H; 部分的にH-O-Dピークにより隠された)13
C-NMR(75 MHz，D2O): グアニジン:δ157.64; カルボニル炭素: δ168.62，171
.39，174.30
実施例 30
HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Nag×2TFA
(ｉ) Me-(R)Cha-Pro-Nag(Z)
実施例３においてH-(R)Cha-Pro-Agm(Z)に対して記載したと同じ方法で、Boc-(
Me)(R)Cha-Pro-OSuおよびBoc-Nag(Z)から製造した。
(ii) HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Nag×2TFA
Me-(R)Cha-Pro-Nag(Z)およびBr-CH2COOBnを使用して実施例４におけるように
アルキル化し次いで脱保護操作(b)を行うことによって、標記化合物を得た。1
H-NMR(500 MHz，D2O): δ0.8-1.06(m，2H)，1.08-1.27(m，4H)，1.55-2.10(m，
12H)，2.30(m，1H)，3.04(s，3H)，3.14-3.33(m，4H)，3.63(m，1H)，3.81(m，1
H)，4.13(見掛けbs，2H)，4.38(br.dd，1H)，4.56(bt，1H)13
C-NMR(125.76 MHz，D2O): グアニジン:δ157.40; カルボニル炭素: δ174.05
，168.83，167.44
実施例 31
HOOC-CH2-(n-Bu)(R)Cha-Pro-Nag×2TFA
n-Bu-(R)Cha-Pro-Nag(Z)（実施例20参照）およびBr-CH2COOBnを使用して実施
例４におけるようにアルキル化し次いで脱保護操作(a)を行うことによって標記
化合物を得た。1
H-NMR(500 MHz，D2O): δ0.78-0.88(m，3H)，0.88-1.02(m，2H)，1.02-1.23(m
，4H)，1.23-1.38(m，2H)，1.45-1.84(m，11H)，1.84-2.10(m，3H)，2.24(m，1H
)，3.05-3.18(M，3H)，3.18-3.38(m，3H)，3.57(m，1H)，3.77(m，1H)，4.05-4.
25(m，2H)，4.32(m，1H)，4.50(m，1H)13
C-NMR(125 MHz，D2O): グアニジン: δ159.17; カルボニル炭素:δ175.66，17
1.13，169.31
実施例 32
HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Nag×HOAc
H-(R)Cha-Pro-Nag(Z)(実施例20参照)およびBr-CH(Me)COOBnを使用して実施例
４におけるようにアルキル化し次いで脱保護操作(a)を行うことによって、２種
のジアステレオマーの混合物として標記化合物を得た。
実施例 33
HOOC-(RまたはS)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Nag／a×HOAc
RPLC〔CH3CN／NH4OAc(0.1M)，1/4〕を使用して実施例32で形成されたジアステ
レオマーを分離し次いで溶剤を蒸発することによって得た。このジアステレオマ
ーは、カラムから、２種のジアステレオマーの中で最初に流出した。1
H-NMR(300 MHz，D2O，約９：１の比の２種のロータマー): δ0.78(m，マイナー
ロータマー)，1.07(m，2H)，1.17-1.42(m，3H)，1.48-1.64(m，4H; 1.56(d，3H)
)，1.64-1.95(m，9H)，1.95-2.20(m，3H)，2.00(s，アセテート)，2.37(m，1H)
，3.28(t，2H)，3.38(t，2H)，3.53(m，マイナーロータマー)，3.63(m，2H)，3.
77(m，1H)，4.24(d，マイナーロータマー)，4.35-4.50(m，2H)，4.60(d，マイナ
ーロータマー)
実施例 34
HOOC-(RまたはS)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Nag／b×HOAc
標記化合物は、実施例32で形成された化合物に対して実施例33に記載されたと
同じ操作を使用することにより得た。このジアステレオマーは、最初のジアステ
レオマーの後に、カラムから流出した。1
H-NMR(300 MHz，D2O，約９：１の比の２種のロータマー): δ0.95
(m，マイナーロータマー)，1.12(m，2H)，1.22-1.40(m，3H)，1.40-1.67(m，4H;
1.60(d，3H))，1.67-2.00(m，9H)，2.00-2.25(m，3H)，2.03(s，アセテート)，
2.40(m，1H)，3.25-3.48(m，4H)，3.66-3.84(m，2H)，3.93(m，1H)．4.38(m，1H
)，4.50(m，1H)，4.93(m，マイナーロータマー)13
C-NMR(75.5MHz，D2O): δ157.42; カルボニル炭素: δ168.05，171.99，174.0
4
実施例 35
EtOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Nag×2TFA
アルキル化においてBr-CH2-COOEtの代りにEtOOC-CH(Me)-Brを使用して、実施
例22に記載したと同じ方法で製造した。1
H-NMR(500 MHz，MeOD，約2.5：１の比の２つのジアステレオマーおよび４つの
ロータマー): δ0.88-2.43(m，25H)，3.1-4.55(m，11H)13
C-NMR(75 MHz，MeOD): グアニジン: δ158.65; カルボニル炭素: δ174.33，1
70.66，168.20
実施例 36
HOOC-(RまたはS)CH(n-Pr)-(R)Cha-Pro-Nag／a×HOAc
H-(R)Cha-Pro-Nag(Z)(実施例20参照)およびBr-CH(n-Pr)COOEtを使用して実施
例４におけるようにアルキル化しそして脱保護操作(e)次いで脱保護操作(b)を行
うことによって、HOOC-(R,S)CH(n-Pr)-(R)Cha-Pro-Agmを得た。標記化合物は、R
PLC〔CH3CN／NH4OAc(0.1M)，1/4〕によってジアステレオマーを分離しそして溶
剤の蒸発後凍結乾燥(H2O)することにより得られた。このジアステレオマーは、
２種のジアステレオマーの中で、カラムから最初に流出してく
る。1
H-NMR(500 MHz，MeOD): δ0.85-1.05(m，5H；095(t，3H))，1.1-2.05(m，20H)
，1.95(s，アセテート)，2.18(m，1H)，3.15-3.3(m，4H)，3.35(m，1H)，3.46(m
，1H)，3.85(m，1H)，4.04(m，1H)，4.38(dd，1H)13
C-NMR(125 MHz，MeOD): グアニジン: δ158.73; カルボニル炭素: δ171.63，
174.43および176.78
実施例 37
HOOC-(R)CH(CH2-OH)-(R)Cha-Pro-Nag×2TFA
H-(R)Cha-Pro-Nag(Z)（実施例20参照）およびBr-(S)CH(CH2-OBn)-COOBnを使用
して実施例４におけるようにアルキル化し次いで脱保護操作(a)を行うことによ
って、標記化合物を得た。1
H-NMR(300 MHz，D2O): δ0.75-1.56(m，7H)，1.56-2.30(m，11H)，2.40(m，1H)
，3.15-3.55(m，4H)，3.55-4.60(m，7H)
実施例 38
HOOC-(R,S)CH(Ph)-(R)Cha-Pro-Nag×2TFA
H-(R)Cha-Pro-Nag(Z)(実施例20参照)およびBr-CH(Ph)COOt-Buを使用して実施
例４におけるようにアルキル化し次いで脱保護操作(a)次いで(f)を行うことによ
って、２種のジアステレオマーの混合物として標記化合物を得た。1
H-NMR(300 MHz，MeOD): δ0.8-1.1(m，2H)，1.1-2.18(m，16H)，2.26(m，1H)，
3.04-3.35(m，5H)，3.45(m，1H)，3.7(m，1H)，4.35(m，1H)，4.85(s，1H，一方
の異性体)，5.05(s,1H，他の異性体)，7.4-7.6(m，5H)，7.75(bt，1H)13
C-NMR(75 MHz，D2O): グアニジン: δ158.68；カルボニル炭素：
δ174.39，174.15および170.5，170.06および168.32，167.78
実施例 39
HOOC-(S)CH(CH2CH2Ph)-(R)Cha-Nag×HOAc
H-(R)Cha-Pro-Nag(Z)(実施例20参照)およびTfO-(R)CH(CH2CH2Ph)-COOEtを使用
して実施例21におけるようにアルキル化しそして脱保護操作(e)次いで(a)を行う
ことによって標記化合物を得た。1
H-NMR(300 MHz，MeOD): δ0.77-1.05(m，2H)，1.05-1.35(m，5H)，1.35-2.16(m
，14H)，1.88(s，アセテート)，2.71(t，2H)，3.07-3.53(m，7H)，3.73(m，1H)
，4.32(m，1H)，7.03-7.25(m，5H)13C-NMR(75 MHz，MeOD): グアニジン: δ158.
71: カルボニル炭素: δ174.15，177.31，182.61
実施例 40
HOOC-(R)CH(CH2CH2Ph)-(R)Cha-Pro-Nag×HOAc
H-(R)Cha-Pro-Nag(Z)（実施例20参照）およびBr-CH(CH2CH2Ph)COOEtを使用し
て実施例４におけるようにアルキル化し次いで脱保護操作(a)および(e)を行うこ
とによってHOOC-(R,S)CH(CH2CH2-Ph)-(R)Cha-Pro-Nagを得た。標記化合物は、RP
LC〔CH3CN／NH4OAc(0.1M)，2/3〕によって２種のジアステレオマーを分離しそし
て溶剤の蒸発後、凍結乾燥(H2O)することにより得られた。1
H-NMR(300 MHz，MeOD): δ0.97(m，2H)，1.10-1.41(m，3H)，1.43-2.30(m，16H
)，1.96(s，アセテート)，2.70(m，2H)，3.06-3.26(m，3H)，3.28-3.66(m，3H)
，3.84(m，1H)，4.14(bt，1H)，4.39(dd，1H)，7.11-7.28(m，5H)13
C-NMR(75MHz，MeOD)：グアニジン：δ158.66
実施例 41
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Nag×HOAc
(ｉ) EtOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3-NH2
H-(R)Cha-Pro-Agm(Z)の代りにH-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3-N3を使用して実施例15
に記載したようにアルキル化し次いで脱保護操作(a)を行うことによって標記化
合物を得た。
(ii) Et-OOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Nag×HOAc
Z-(R)Cha-Pro-Nagに対して実施例19に記載したと同じ方法で上記アミンをグア
ニド化（guanidation）して標記化合物(ii)を得た。
(iii) HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Nag×HOAc
上記生成物(ii)に対して脱保護操作(e)を使用することにより製造した。1
H-NMR(500MHz，D2O)：δ1.12(m，2H)，1.22-1.48(m，3H)，1.54(bs，1H)，1.70
-2.37(m，12H)，2.14(s，アセテート)，2.53(m，1H)，2.70(bs，2H)，3.15(t，1
H)，3.25-3.55(m，5H)，3.75(m，1H)，3.93(m，1H)，4.43（t，1H)，4.52（m，1
H)
実施例 42
EtOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Nag×HOAc
実施例41(ii)によって製造した。1
H-NMR(500MHz，D2O)：δ0.97(m，2H)，1.11-1.39(m，7H；1.30(t，3H))，1.50(
t，2H)，1.62-1.76(m，5H)，1.76-2.14(m，5H)，1.93(s，アセテート)，2.29(m
，1H)，2.62(t，2H)，2.77-2.94(m，2H)，3.23(t，2H)，3.32(t，2H)，3.60-3.8
7(m，3H)，4.20(q，2H)，4.36(dd，1H)13
C-NMR(125MHz，D2O)：グアニジン：δ157.39；カルボニル炭
素: δ182.05，175.13，175.02
実施例 43
HOOC-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Nag×２HOAc
(ｉ) Et-OOC-CH＝CH-CH2-(R)Cha-Pro-Nag(Z)
H-(R)Cha-Pro-Nag(Z)（実施例20参照）（１当量）および３-ブロモクロトン酸
エチル（1.1当量）を、アセトニトリル(15ml／ミリモル)に溶解した。炭酸カリ
ウムを加えそして反応混合物を室温で２時間撹拌した。濾過および溶剤の蒸発後
、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー処理（CH2Cl／MeOH）により精製
した。最後に、溶剤を蒸発しそして生成物を真空中で乾燥した。1
H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.73-1.0(m，2H)，1.0-1.4(m，8H；1.33(t，3H))，1
.43-2.15(m，12H)，2.96(bs，1H)，3.12(dd，1H)，3.16-3.48(m，6H)，3.56(m，
1H)，4.15(q，2H)，4.35(bs，1H)，5.03(s，1H)，6.0(d，1H)，6.85(dt，1H，7.
05(bs，1H)，7.17-7.37(m，5H)，7.5(bs，1H)
(ii) EtOOc-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Nag×２TFA
上記生成物(ｉ)に対して脱保護操作(ａ)を使用することにより製造した。
(iii) HOOC-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Nag×２HOAc
上記生成物(ii)に対して脱保護操作(ｅ)を使用することにより製造した。1
H-NMR(500MHz，D2O)：δ1.02(bs，2H)，1.08-1.32(m，3H)，1.42(bs，1H)，1.5
5-2.15(m，14H)，1.92(s，アセテート)，2.33(bs，3H)，3.00(bs，1H)，3.07(bs
，1H)，3.18-3.40(m，4H)，3.62(bs，1H)，3.82(bs，1H)，4.33(bs，1H)，4.40(
bs，1H)
13
C-NMR(125MHz，D2O)：グアニジン：δ157.42；カルボニル炭素：δ 181.87，1
74.34，168.64
実施例 44
EtOOC-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Nag×２TFA
実施例43(ii)によって製造した。1
H-NMR(300MHz，MeOD／D2O)：δ 0.63-1.30(m,9H；1.02(t，3H))，1.30-1.97(m
，14H)，2.06(bs，1H)，2.28(m，2H)，2.72-3.20(m，6H)，3.36(m，1H)，3.60(m
，1H)，3.94(m，2H)，4.06(m，1H)，4.17(m，1H)13
C-NMR(75MHz，MeOD/D2O)：グアニジン：δ 158.10；カルボニル炭素：δ 175.
40，174.23，168.54
実施例 45
HOOC-CO-(R)Cha-Pro-Nag×HOAc
(ｉ) EtOOC-CO-(R)Cha-Pro-Nag(Z)
H-(R)Cha-Pro-Nag(Z)0.50g（0.97ミリモル）を、トリエチルアミン0.54mlおよ
びCH2Cl2 ８mlに溶解した。温度を22〜28℃に上昇させながら、CH2Cl2 ２mlに溶
解したエチルオキザリルクロライド0.146g（1.07ミリモル）を加え、そして反応
混合物を、室温で２時間撹拌した。有機相を水で２回洗浄し、乾燥（Na2SO4）し
そしてフラッシュクロマトグラフィー処理〔EtOAc／EtOH(99％)，９／１〕して
、標記化合物92mg（15％）を得た。
(ii) HOOC-CO-(R)Cha-Pro-Nag×HOAc
脱保護操作(ｂ)次いで(ｅ)を使用して標記化合物を得た。1
H-NMR(300MHz，MeOD)：δ0.88-1.14(m，2H)，1.15-1.5(m，4H)，1.5-2.3(m，13
H)，1.9(s，アセテート)，3.1-3.43(m，4H)，3.6
(m，1H)，4.05(m，1H)，4.43(dd，1H)，4.5(m，1H)13C-NMR(75MHz，D2O)：グア
ニジン：δ 157.57；カルボニル炭素：δ 165.94，173.95，174.85および181.22
実施例 46
MeOOC-CO-(R)Cha-Pro-Nag×HOAc
(ｉ) MeOOC-CO-(R)Cha-Pro-Nag(Z)
EtOAc／MeOH(９：１)を溶離剤として使用する場合に、フラッシュクロマトグ
ラフィー中にカラム上のEtOOC-CO-(R)Cha-Pro-Nag(Z)（実施例４５参照）のエス
テル交換によってメチルエステルが得られた。
(ii) MeOOC-CO-(R)Cha-Pro-Nag×HOAc
上記生成物(ｉ)に対して脱保護操作(ｂ)を使用することにより製造した。1
H-NMR(300MHz，MeOD)：δ 0.9-1.1(m，2H)，1.1-2.3(m，17H)，1.9(s，アセテ
ート)，3.12-3.4(m，4H)，3.52-3.67(m，2H)，3.9(s，3H)，4.35(m，1H)，4.65(
m，1H)13
C-NMR(75MHz，D2O)：グアニジン：δ 157.52；カルボニル炭素：δ 159.11，1
61.20，173.17および174.90
実施例 47
(R,S)Bla-(R)Cha-Pro-Nag×２TFA
H-(R)Cha-Pro-Nag(Z)(実施例20参照)およびα−ブロモブチロラクトンを使用
して実施例４におけるようにアルキル化し次いで脱保護操作(ａ)を行うことによ
って、２種のジアステレオマーの混合物として標記化合物を得た。1
H-NMR(300MHz，D2O，ジアステレオマーの混合物)：δ1.0-1.43
(m，5H)，1.45-1.60(br.s，1H)，1.64-2.28(m，12H)，2.31-2.50(m，1H)，2.80-
2.98(m，1H)，3.23-3.46(m，4H)，3.66-3.79(m，1H)，3.82-3.96(m，1H)，4.33-
5.08(m，5H部分的にH-O-Dシグナルによって隠される)
実施例 48
HOOC-(R,S)CH(CH2COOH)-(R)Cha-Pro-Nag×HOAc
(i) BnOOC-(R,S)CH(CH2COOBn)-(R)Cha-Pro-Nag(Z)
H-(R)Cha-Pro-Nag(Z)（実施例20参照）0.21g（0.42ミリモル）、およびマレイ
ン酸ジベンジル0.12g（0.42ミリモル）を、CH3CN 10mlに溶解した。混合物を一
夜還流し、蒸発しそしてフラッシュクロマトグラフィー処理(CH2Cl2／MeOH 94／
６)した。溶剤を蒸発して22％の収率で所望の化合物を得た。
(ii) HOOC-(R,S)CH(CH2COOH)-(R)Cha-Pro-Nag×HOAc
上記生成物(ｉ)に対して脱保護操作(ａ)を使用することによって製造した。1
H-NMR(500MHz，MeOD)：δ 0.9-2.4(m，19H)，2.00(s，アセテート)，2.7-3.0(m
，2H)，3.1-3.6(m，5H)，3.75-3.9(m，2H)，4.2-4.5(m，2H)
実施例 49
MeOOC-(R,S)CH(CH2COOMe)-(R)Cha-Pro-Nag×HOAc
(ｉ) MeOOC-(R,S)CH(CH2COOMe)-(R)Cha-Pro-Nag(Z)
H-(R)Cha-Pro-Nag(Z)（実施例20参照）0.21g（0.42ミリモル）およびマレイン
酸ジメチル0.24g（1.7ミリモル）を、MeOH 15mlに溶解した。混合物を一夜還流
し、蒸発しそしてフラッシュクロマトグラフィー処理（CH2Cl2／MeOH，９／１）
した。溶剤を蒸発して45％
の収率で所望の化合物を得た。
(ii) MeOOC-(R,S)CH(CH2COOMe)-(R)Cha-Pro-Nag×HOAc
上記生成物(ｉ)に対して脱保護操作(ｃ)を使用することによって製造した。1
H-NMR(500MHz，MeOD)：δ 0.85-1.1(m，2H)，1.15-2.3(m，17H)，1.91(s，アセ
テート)，2.6-2.8(m，2H)，3.1-3.5(m，5H)，3.5-3.8(m，10H；４つのシングレ
ット3.66，3.68，3.71，3.73)，4.29(m，1H)
実施例 50
HOOC-Ph-4-CH2-(R)Cha-Pro-Nag×２TFA
(ｉ) t-BuOOC-Ph-4-CH2-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3-N3
H-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3-N3（実施例22参照）0.39g（1.1ミリモル）およびｐ
−ブロモメチル安息香酸第３ブチル0.33g（1.2ミリモル）を、CH3CN 10mlに溶解
しそしてK2CO3 0.19g(2.4ミリモル)を加えた。混合物を一夜還流しそして蒸発し
た。粗製の生成物を、フラッシュクロマトグラフィー処理（CH2Cl2／MeOH，92：
８）して、標記化合物0.50g（84％）を得た。
(ii) t-BuOOC-Ph-4-CH2-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3-NH2
０℃のCH2Cl2 50ml中のビス-フェニルチオスタナン0.60g（1.8ミリモル）、チ
オフェノール0.20g（1.8ミリモル）およびトリエチルアミン0.18g（1.8ミリモル
）の溶液に、t-BuOOC-Ph-4-CH2-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3-N3 0.50g（0.92ミリモル
）を加えた。混合物を、０℃で30分そして室温で４時間撹拌した。それから、そ
れをCH2Cl2でうすめそして水性重炭酸ナトリウムそして次に２％H2O2で３回洗浄
した。有機層を稀HClで抽出した。合し
た酸性の水相をEtOAcで洗浄しそして次にNaOH(水性)でアルカリ性にした。水性
層を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を乾燥（Na2SO4）しそして蒸発し
た。フラッシュクロマトグラフィー処理〔CH2Cl2／MeOH（NH3−飽和），８：２
〕して、標記化合物0.12g（26％）を得た。
(iii) HOOC-Ph-4-CH2-(R)Cha-Pro-Nag×２TFA
Z-(R)Cha-Pro-Nagに対して実施例19に記載されたと同じ方法で上記アミンをグ
アニド化し次いで脱保護操作(ｆ)を行うことによって標記化合物を得た。1
H-NMR(500MHz，MeOD)：δ 0.9-1.5(m，7H)，1.4-1.9(m，9H)，1.95-2.1(m，2H)
，2.16(m，1H)，2.32(m，1H)，3.2-3.3(m，3H)，3.41(ペンテット，1H)，3.53(m
，1H)，3.77(m，1H)，4.2-4.3(m，3H)，4.42(dd，1H)，7.15(d，2H)，8.10(d，2
H)13
C-NMR(125MHz，MeOD)，グアニジン：δ 160.8；カルボニル炭素：δ 174.3，1
68.9，168.2
実施例 51
(HO)2P(O)-CH2-(R)Cha-Pro-Nag×HOAc
(EtO)2PO-CH2-(R)Cha-Pro-Nag(Z)（実施例５３参照）60mg（92ミリモル）を、
CH3CN ３mlに溶解した。臭化トリメチルシリル0.15mlを加えそして混合物を室温
で21時間放置した。蒸発およびNMR分析後、若干のエステルが残留することが判
った。粗製の物質を、再びCH3CN ３mlに溶解しそして臭化トリメチルシリル0.15
mlを加えた。５時間後に、混合物を蒸発しそしてRPLC〔CH3CN／NH4OAc(0.1Ｍ)，
30：70〕により精製して、濾過、蒸発および凍結乾燥後、８％の収率で最終化合
物を得た。1
H-NMR(500MHz，MeOD)：δ 0.8-1.1(m，2H)，1.15-1.4(m，4H)，1.5-1.9(m，10H
)，1.9-2.1(m，4H)，1.96(s，アセテート)，2.20(m，1H)，2.95(m，1H)，3.0-3.
2(m，3H)，3.4-3.5(m，2H)，4.09(m，1H)，4.39(bd，1H)，4.59(m，1H)13
C-NMR(125MHz，MeOD)：グアニジン：δ 158.6；カルボニル炭素：δ174.2，17
0.6
実施例 52
EtO(HO)p(O)-CH2-(R)Cha-Pro-Nag×２HOAc
(ｉ) (EtO)(HO)PO-CH2-(R)Cha-Pro-Nag(Z)
(EtO)2PO-CH2-(R)Cha-Pro-Nag(Z)（実施例53参照）50mg(77ミリモル)を、EtOH
２mlおよび２Ｍ NaOH ２mlに溶解した。混合物を一夜撹拌しそして蒸発した。
粗製物質をRPLC〔CH3CN／NH4OAc(0.1Ｍ)，30：70〕により精製して、濾過および
溶剤の蒸発後に、標記化合物を得た。
(ii) (EtO)(HO)PO-CH2-(R)Cha-Pro-Nag×２HOAc
上記生成物(ｉ)に対して脱保護操作(ｃ)を使用することにより製造した。1
H-NMR(500MHz，MeOD)：δ0.9-1.1(m，2H)，1.15-1.35(m，6H；1.28(t，3H))，1
.35-1.5(m，2H)，1.5-1.6(m，1H)，1.65-1.8(m，6H)，1.9-2.1(m，3H)，1.95(s
，アセテート)，2.19(m，1H)，2.8-3.0(m，2H)，3.1-3.25(m，2H)，3.27(m，1H)
，3.36(m，1H)，3.48(m，1H)，3.9-4.05(m，4H)，4.36(bd，1H)13
C-NMR(125MHz，MeOD)：グアニジン：δ 158.6；カルボニル炭素：δ175.0，17
4.7
実施例 53
(Eto)2P(O)-CH2-(R)Cha-Pro-Nag×HOAc
(ｉ) (EtO)2PO-CH2-(R)Cha-Pro-Nag(Z)
H-(R)Cha-Pro-Nag(Z)（実施例20参照）0.2g（0.40ミリモル）を、THF ５mlに
溶解しそして炭酸カリウム0.11g（0.80ミリモル）およびトリフリルメチルホス
ホン酸ジエチル0.12g(0.40ミリモル)を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した
。反応混合物を水で処理しそして水性層をEtOAcで３回抽出した。合した有機層
を乾燥(Na2SO4)しそして蒸発して標記化合物0.14g（53％）を得た。
(ii) (EtO)2PO-CH2-(R)Cha-Pro-Nag×HOAc
上記生成物(ｉ)に対して脱保護操作(ｃ)を使用することによって製造した。1
H-NMR(500MHz，MeOD)：δ 0.85-1.05(m，2H)，1.15-1.3(m，5H)，1.34(t，6H)
，1.5-1.85(m，8H)，1.9-2.05(m，3H)，1.91(s，アセテート)，2.10(m，1H)，2.
22(m，1H)，2.90(dd，1H)，3.05(dd，1H)，3.1-3.3(m，3H)，3.42(m，1H)，3.53
(m，1H)，3.71(dd，1H)，3.82(m，1H)，4.1-4.2(m，4H)，4.28(dd，1H)13
C-NMR(125MHz，MeOD)，グアニジン：δ 158.7；カルボニル炭素：δ176.1，17
5.1
実施例 54
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Mag×HOAc
(ｉ) H-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)2-NH(Z)
実施例３においてH-(R)Cha-Pro-Agm(Z)に対して記載したと同じ方法で、Boc-(
R)Cha-Pro-OSuおよびH2N-(CH2)2-NH(Z)から製造した。
(ii) EtOOC-CH2-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)2-NH2×HOAc
実施例４におけるようにアルキル化しそして次いで脱保護操作(ａ)を行うこと
によって標記化合物を得た。
(iii) HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Mag×HOAc
Z-(R)Cha-Pro-Nagに対して実施例19に記載されたと同じ方法で、上記アミンを
グアニド化し次いで脱保護操作(ｅ)を行うことによって、RPLC〔CH3CN／NH4OAc(
0.1Ｍ)，１／４〕による精製および凍結乾燥（H2O）後、標記化合物を得た。1
H-NMR(300MHz，D2O)：δ 0.90-1.18(m，2H)，1.19-1.43(m，3H)，1.52(m，1H)
，1.63-2.20(m，10H)，2.06(s，アセテート)，2.31-2.47(m，1H)，3.44(m，2H)
，3.50(m，2H)，3.60-3.75(m，3H)，3.85(m，1H)，4.46-4.54(m，2H)13
C-NMR(75MHz，D2O)：グアニジン：δ 157.82；カルボニル炭素：δ 168.80，1
71.41，174.81
実施例 55
H-(R,S)Pro(3-Ph)-Pro-Agm×２TFA
実施例３においてH-(R)Cha-Pro-Agm(Z)に対して記載したと同じ方法で、Boc-(
R,S)Pro(3-Ph)-Pro-OSu（出発物質の製造参照）から製造し次いで脱保護操作(ｂ
)を行った。1
H-NMR(500MHz，D2O，未知の関連した立体化学を有する２種のジアステレオマー
の混合物)：δ 1.0-1.8(m，7H)，2.0-2.5(m，3H)，2.8-4.3(m，10H)，4.56(d，1
H，メジャー)，4.90(d，1H，メジャー)，7.2-7.5(m，5H)13
C-NMR(125.76MHz，D2O)：グアニジン：δ 157.36（マイナーおよびメジャー)
；カルボニル炭素：δ 174.1(メジャー)，174.0(マイナー)，167.8(メジャー)，
167.0(マイナー)
実施例 56
H-(R,S)Pro(3-(トランス)Ch)-Pro-Agm×２TFA
実施例３においてH-(R)Cha-Pro-Agm(Z)に対して記載したと同じ方法でBoc-(R,
S)Pro(3-(トランス)Ch)-Pro-OSu（出発物質の製造参照）から製造し次に脱保護
操作(ｂ)を行った。1
H-NMR(500MHz，D2O，1.8／１の比の２種のジアステレオマーの混合物)：δ0.95
-1.32(m，5H)，1.35-1.46(m，1H)，1.50-1.92(m，10H)，1.93-2.15(m，4H)，2.2
3-2.43(m，2H)，3.15-3.30(m，4H)，3.35-3.50(m，2H)，3.57-3.68(m，1H)，3.7
4-3.82(m，1H)，4.34-4.41(m，1H)，4.51(d，1Hマイナー)，4.48(d，1H，メジャ
ー)13
C-NMR(125.76MHz，D2O)：グアニジン：δ 157.36(マイナーおよびメジャー)，
カルボニル炭素：δ 174.34(メジャー)，174.07(マイナー)，168.94(マイナーお
よびメジャー)
実施例 57
HOOC-CH2-(R,S)Pro(3-(トランス)Ph)-Pro-Agm×２TFA
(ｉ) H-(R,S)Pro(3-(トランス)Ph)-Pro-Agm(Z)
実施例３においてH-(R)Cha-Pro-Agm(Z)に対して記載したと同じ方法でBoc-(R,
S)Pro(3-(トランス)Ph)-Pro-OSu（出発物質の製造参照）から製造した。
(ii) HOOC-CH2-(R,S)Pro(3-(トランス)Ph)-Pro-Agm×２TFA
Br-CH2COOBnを使用して実施例４におけるようにアルキル化し次いで脱保護操
作(ｂ)を行って、２種のジアステレオマーの混合物として標記化合物を得た。1
H-NMR(500MHz，MeOD，約1.1／１の比の２種のジアステレオマーの
混合物)：δ 1.40-1.80(m，6H)，1.85-2.05(m，1H)，2.10-2.30(m，1H)，2.50-2
.65(m，2H)，3.10-3.40(m，6H)，3.50-3.70(m，2H)，3.9-4.40(m，4H)，4.63(d
，1Hメジャー)，4.67(d，1H，マイナー)，7.30-7.60(m，5H)13
C-NMR(125.76MHz，D2O)：グアニジン：δ 157.52(両異性体)：カルボニル炭素
：δ 173.87，173.73，169.12，168.94，167.21，167.00
実施例 58
HOOC-CH2-(R,S)Pro(3-(トランス)Ph)-Pro-Nag×２TFA
(ｉ) H-(R,S)Pro(3-(トランス)Ph)-Pro-Nag(Z)
実施例３においてH-(R)Cha-Pro-Agm(Z)に対して記載したと同じ方法で、Boc-(
R,S)Pro(3-(トランス)Ph)-Pro-OSu（出発物質の製造参照）およびBoc-Nag(Z)か
ら製造した。
(ii) HOOC-CH2-(R,S)Pro(3-(トランス)Ph)-Pro-Nag×２TFA
Br-CH2COOBnを使用して実施例４におけるようにアルキル化し次いで脱保護操
作(ｂ)を行って２種のジアステレオマーの混合物として標記化合物を得た。1
H-NMR(500MHz，MeOD，約1.5／１の比の２種のジアステレオマーの混合物)：δ
1.40-1.85(m，4H)，1.90-2.00(m，1H)，2.10-2.30(m，1H)，2.45-2.70(m，2H)，
3,08-3.46(m，6H)，3.57-3.70(m，2H)，3.90-4.0(m，1H)，4.32-4.40(m，1H)，4
.04および4.29(AB-quartet，2H，メジャー)，4.16および4.37(AB-quartet，2H，
マイナー)，4.60(d，1H,メジャー)，4.64(d，1H マイナー)，7.3-7.6(m，5H)13
C-NMR(125.76MHz，D2O)：グアニジン：δ 157.48(両異性体)；カ
ルボニル炭素：δ 173.90，173.71，169.01，168.94，167.07(両異性体)
実施例 59
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Agm×２TFA
(ｉ) H-(R)Cha-Pic-Agm(Z)
実施例３においてH-(R)Cha-Pro-Agm(Z)に対して記載したと同じ方法で、Boc-(
R)Cha-Pic-OSu（出発物質の製造参照）から製造した。
(ii) HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Agm×２TFA
Br-CH2COOBnを使用して実施例４におけるようにアルキル化しそして脱保護操
作(ａ)を行って、標記化合物を得た。1
H-NMR(300MHz，MeOD)：δ 1.02(m，2H)，1.13-2.00（m，20H)，2.24(bd，1H)，
3.12-3.45(m，5H)，3.71(bd，1H)，3.87(s，2H)，4.65(bt，1H)，5.06(m，1H)13
C-NMR(75MHz，D2O)：グアニジン：δ 157.47：カルボニル炭素：δ 169.42，1
70.03，172.71
実施例 60
HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-(R,S)Pic-Agm×HOAc
(ｉ) Me-(R)Cha-(R,S)Pic-Agm(Z)
実施例３においてH-(R)Cha-Pro-Agm(Z)に対して記載したと同じ方法で、Boc-(
Me)(R)Cha-Pic-OSuから製造した。
(ii) HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-(R,S)Pic-Agm×HOAc
Br-CH2COOBnを使用して実施例４におけるようにアルキル化し次いで脱保護操
作(ｂ)を行って、標記化合物を得た。
備考：合成中にPicのエピマー化が若干起った。1
H-NMRスペクトルは、約１：１の比の２種のジアステレオマーおよびそのロータ
マーからなる複合体である。1
H-NMR(500MHz，MeOD)：δ 0.75-2.15(数個のm，20H)，1.95(bs，アセテート)，
2.2-2.7(6H，２組の明らかなシグナルが約１：１の比で観察された；2.35および
2.55(s，3H))，3.0-3.5(m，6H)，3.9-4.17(m，2H；4.14(dd))，4.4-4.5(m，1H)
，4.97-5.15(２つのbdd，1H)13
C-NMR(75MHz，D2O)：グアニジン：δ 157.50；カルボニル炭素：δ 169.65，1
70.01，170.54，172.67，172.89
実施例 61
HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pic-Agm×TFA
H-(R)Cha-Pic-Agm(Z)（実施例59参照）およびBr-CH(Me)COOBnを使用して実施
例４におけるようにアルキル化し次いで脱保護操作(ａ)を行って、２種のジアス
テレオマーの混合物として標記化合物を得た。
実施例 62
HOOC-(RまたはS)CH(Me)-(R)Cha-Pic-Agm／a×２TFA
RPLC〔CH3CN／NH4OAc(0.1Ｍ)，１／３〕を使用して実施例61で形成されたジア
ステレオマーを分離し次いで溶剤の蒸発およびH2O／TFAからの凍結乾燥によって
製造した。このジアステレオマーは、２種のジアステレオマーの中で、最初に、
カラムから流出した。1
H-NMR(300MHz，D2O，約５：１の比の２種のロータマー)：δ 0.70(m，マイナー
ロータマー)，0.75-1.0(m，2H)，1.0-1.28(m，3H)，1.28-1.83(m，20H；1.57(d
，3H))，2.14(bd，1H)，2.92(t，マイナーロータマー)，3,03-3.32(m，5H)，3.5
9(bd，1H)，3.85(q，マイ
ナーロータマー)，3.98(q，1H)，4.30-4.50(m，マイナーロータマー)，4.54(m，
1H)，4.95(s，1H)13
C-NMR(75MHz，D2O)：グアニジン：δ 157.39；カルボニル炭素：δ 172.26(２
つの炭素)，169.92
実施例 63
HOOC-(RまたはS)CH(Me)-(R)Cha-Pic-Agm／b×２TFA
標記化合物は、実施例61で形成された化合物に対して実施例62に記載したと同
じ操作を使用することにより得られた。このジアステレオマーは、カラムからの
最初のジアステレオマーの後に、流出してくる。1
H-NMR(500MHz，D2O，約５：１の比の２種のロータマー)：δ 0.72(m，マイナー
ロータマー)，0.82(m，マイナーロータマー)，0.97(m，2H)，1.0-1.23(m，3H)，
1.23-1.40(m，2H)，1.40-1.83(m，18H；1.63(d，3H))，2.11(d，1H)，2.17(d，
マイナーロータマー)，2.92(t，マイナーロータマー)，3.05-3.25(m，4H)，3.29
(t，1H)，3.74(d，1H)，4.02(q，1H)，4.34(d，マイナーロータマー)，4.41(dd
，マイナーロータマー)，4.52(t，1H)，4.95(s，1H)13
C-NMR(125MHz，D2O)：グアニジン：δ 154.68；カルボニル炭素：δ 169.81，
169.60，167.36
実施例 64
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Agm×２TFA
アクリル酸ベンジル1.1当量の代りにアクリル酸ベンジル1.2当量を使用して、
実施例15においてHOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Agmに対して記載したと同じ方法で
、H-(R)Cha-Pic-Agm(Z)(実施例59参照)から製造した。1
H-NMR(500MHz，D2O，約４：１の比の２種のロータマー)：δ 0.70-0.90(m，マ
イナーロータマー)，0.90-1.0(m，2H)，1.05-1.25(m，3H)，1.30-1.45(m，2H)，
1.45-1.85(m，15H)，2.1(bd，1H)，2.2(bd，マイナーロータマー)，2.75(t，2H)
，2.95(t，マイナーロータマー)，3.1-3.4(m，7H)，3.75(bd，1H)，4.55(t，1H)
，4.95(m，1H)13
C-NMR(75MHz，D2O)：グアニジン：δ 157.48；カルボニル炭素：δ 170.10，1
72.58，174.75
実施例 65
H-(R)Cha-Pic-Nag×２TFA
(ｉ) Boc-(R)Cha-Pic-Nag(Z)
(ia) 実施例３においてBoc-(R)Cha-Pro-Agm(Z)に対して記載したと同じ方法を
使用して、Boc-(R)Cha-Pic-OSuから出発することにより製造した。
(ib) Boc-(R)Cha-Pic-OHから出発して製造した。
ジフェニルホスホリルアジド(0.432ml，２ミリモル)を、−10℃のDMF ５ml中
のBoc-(R)Cha-Pic-OH（765mg，２ミリモル）の撹拌溶液に加えた。10分後に、DM
F ５ml中のH-Nag(Z)×２HCl(600mg，2.1ミリモル，出発物質の製造参照）および
トリエチルアミン（615mg，4.4ミリモル）を加えた。反応混合物を、氷浴中で３
時間そしてそれから室温で12時間保持し、その後、それを水に注加した。水相を
EtOAcで抽出し次いで有機相を乾燥（MgSO4）しそして溶剤を真空蒸発して、97：
３の比（RS／RR）のジアステレオマーの混合物(Picにおいてエピマー)として生
成物1.18g（96％）を得た。
(ic) Boc-(R)Cha-Pic-OHから出発。
EDC塩酸塩（4.2g，21.9ミリモル）を、−15℃で、アセトニトリル中のBoc-(R)
Cha-Pic-OH（８g，20.9ミリモル）、DMAP（10.6g，88ミリモル）およびH-Nag(Z)
×２HCl（6.3g，19.5ミリモル，出発物質の製造参照）の撹拌溶液に加えた。反
応混合物を16時間の間に＋15℃に加温した。溶剤を真空中で除去しそして残留物
を、酢酸エチルに溶解した。水、0.3Ｍ KHSO4、0.3Ｍ NaHCO3、水および食塩で
洗浄し次いで乾燥（Na2SO4）しそして溶剤を蒸発して、98／２の比（RS／RR）の
ジアステレオマーの混合物(Picにおいてエピマー)として、生成物11.9g（92.5％
）を得た。1
H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ 0.85-2.0(m，29H；1.40(bs，9H))，2.46(bd，1H)，
3.1-3.4(m，5H)，3.92(bd，1H)，4.53（bd，1H)，5.10(s，2H)，5.22(bs，1H)，
5.29(bs，1H)，6.7-7.2(b，3H)，7.25-7.45(m，5H)13
C-NMR(125MHz，CDCl3)：グアニジンδ 156.9；カルボニル炭素：δ 173.6，17
0.3，163.7，161.7
(ii) H-(R)Cha-Pic-Nag(Z)
Boc-(R)Cha-Pic-Nag(Z)から出発して、実施例３においてH-(R)Cha-Pro-Agm(Z)
に対して記載したと同じ方法で製造した。1
H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ 0.8-2.0(m，22H)，2.24(bd，1H)，3.1-3.4(m，5H)
，3.72(bd，1H)，3.84(bq，1H)，5.05(bd，1H)，5.08(s，2H)，7.3-7.5(m，5H)
(iii) H-(R)Cha-Pic-Nag×２TFA
上記生成物(ii)に対して脱保護操作(ａ)を使用することによって製造した。1
H-NMR(500MHz，MeOD)：δ0.9-1.1(m，2H)，1.2-2.0(m，18H)，
2.32(bd，1H)，3.20(t，2H)，3.30(t，2H)，3.36(m，1H)，3.69(bd，1H)，4.49(
dd，1H)，5.05(bd，1H)13
C-NMR(125MHz，MeOD)：グアニジン：δ 158.7；カルボニル炭素：172.7，171.
4
実施例 66
Me-(R)Cha-(R,S)Pic-Nag×２TFA
(ｉ) Me-(R)Cha-(R,S)Pic-Nag(Z)
Boc-(Me)(R)Cha-Pic-OSuおよびBoc-Nag(Z)から出発して、実施例３においてH-
(R)Cha-Pro-Agm(Z)に対して記載したと同じ方法で製造した。合成中Picのエピマ
ー化が起ったそして生成物は、２種のジアステレオマーの混合物として得られた
。
(ii) Me-(R)Cha-(R,S)Pic-Nag×２TFA
脱保護操作(ｂ)を使用することによって製造した。
1H-NMRは、約４：１の比の２種のジアステレオマーおよびそのロータマーから
なる複合体である。1
H-NMR(500MHz，MeOD)：δ0.8-1.08(m，2H)，1.15-2.4(数個のm，19H)，2.6-2.7
5および2.9-2.95(数個のs，3H)，3.1-3.6(数個のm，5H)，3.75-4.1(数個のm，1H
)，4.4-4.7(数個のm，1H)，5.05-5.15(２つのdd，1H)13
C-NMR(125MHz，D2O)：グアニジン：δ 154.84；カルボニル炭素：δ 167.60お
よび169.99
実施例 67
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag
(ｉ) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag(Z)
H-(R)Cha-Pic-Nag(Z)（実施例65参照）およびBr-CH2COOBnを使用
して実施例４におけるようにアルキル化して、標記化合物を得た。1
H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ 0.8-1.0(m，2H)，1.1-1.7(m 19H)，1.79(bd，1H)，
2.3-2.5(m，2H；2.38(bd，1H))，3.00(bt，1H)，3.1-3.4(m，5H；3.38(d，1H))
，3.58(d，1H)，3.6-3.7(m，2H)，5.06(dd，2H)，5.07(s，2H)，5.16(bs，1H)，
6.7-7.1(b，1H)，7.15(bs，1H)，7.2-7.4(m，10H)13
C-NMR(125MHz，CDCl3)グアニジンおよびカルボニル炭素：δ 176.0，173.6，1
70.8，163.8，161.7
(iia) HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag×２HCl
脱保護操作(ａ)、次いで溶離剤として１／３のCH3CN／0.1Ｍ NH4OAcを使用し
たRPLCによる精製、40〜50℃における蒸発および凍結乾燥によって、酢酸塩とし
て標記化合物を得た。20倍過剰の塩酸による処理、蒸発および凍結乾燥によって
、所望の化合物のジ塩酸塩を得た。1
H-NMR(500MHz，D2O，２種のロータマーの混合物)：δ 0.7-2.0(m，20H)，2.17(
bd，1H)，2.95(t，マイナーロータマー)，3.17(t，2H)，3.25-3.35(m，3H)，3.7
2(bd，1H)，3.86(dd，マイナーロータマー)，3.90(s，2H)，4.72(t，1H)，4.99(
bs，1H)13
C-NMR(72MHz，D2O)；グアニジン：δ 157.4；カルボニル炭素：δ 169.9，170
.2，173.0
(iib) HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag×２HBr
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag(Z)を、i-Pr-OH/H2O(95／５)に溶解しそしてHBr（2
.2当量）の存在下において大気圧下５％Pd／Ｃ上で水素添加した。触媒を濾去し
そして溶剤を蒸発して黄色の油を得た（または、水素添加後に酸を加えそして濾
過する）。i-Pr-OH(また
はEtOH)／EtOAc（１：１）からの結晶化によって、標記化合物を、白色の結晶性
粉末として得た。1
H-NMR(500MHz，D2O，２種のロータマーの混合物)：δ1.15-2.0(m，20H)，2.30(
bd，1H)，3.30(m，2H)，3.40-3.50(m，3H)，3.85-3.90(m，1H)，3.95(見掛けs，
2H)，4.75-4.85(m，1H)，H-O-D線により部分的に隠されている)，5.10(bs，1H)13
C-NMR(125MHz，D2O)：グアニジン：δ 157.6；カルボニル炭素：δ 169.7，17
0.2，173.0
実施例 68
MeOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag×２TFA
CH2Cl2／MeOHを溶離剤として使用した場合に、フラッシュクロマトグラフィー
処理中にカラム上のi-PrOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag(Z)（実施例69参照）のエステ
ル交換によってメチルエステルMeOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag(Z)が得られた。標記
化合物は、脱保護操作(ａ)によって得られた。1
H-NMR(500MHz，MeOD)：δ0.95-1.15(m，2H)，1.2-1.6(m，6H)，1.65-2.0(m，13
H)，2.25(bd，1H)，3.21(t，2H)，3.30(t，2H)，3.37(m，1H)，3.71(m，1H)，3.
83 s，3H)，3.97(dd，2H)，4.67(bt，1H)，5.05(bs，1H)13
C-NMR(125MHz，MeOD)，グアニジン：δ158.0；カルボニル炭素：δ 173.0，17
1.1，168.3
実施例 69
i-PrOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag×２TFA
H-(R)Cha-Pic-Nag(Z)（実施例65参照）およびBr-CH2-COOi-Prを使用して実施
例４に記載したようにアルキル化し次いで脱保護操作
(ａ)を行って、標記化合物を得た。1
H-NMR(500MHz，MeOD)：δ0.95-1.1(m，2H)，1.15-1.6(m，12H；1.25(d，3H)，1
.28(d，3H))，1.65-1.95(m，12H)，2.28(bd，1H)，3.21(t，2H)，3.30(t，2H)，
3.36(m，1H)，3.93(dd，2H)，4.67(t，1H)，5.0(bs，1H)，5.11(ペンテット，1H
)13
C-NMR(125MHz，MeOD)，グアニジン：δ 157.9；カルボニル炭素：δ 173.1，1
71.0，168.3
実施例 70
HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-(RまたはS)Pic-Nag／b×２TFA
Me-(R)Cha-(R,S)Pic-Nag(Z)(実施例66参照)およびBr-CH2-COOBnを使用して実
施例４におけるようにアルキル化しそして次いで脱保護操作(ｂ)を行うことによ
ってHOOC-CH2-(Me)(R)Cha-(R,S)Pic-Nagを得た。２種のジアステレオマーをRPLC
(CH3CN／NH4OAc，１：３)次いでH2O／TFAからの凍結乾燥により分離した。この
ジアステレオマーは、２種のジアステレオマーの中でカラムから最後に流出して
くる。1
H-NMR(500MHz，MeOD)：δ 0.9-1.1(m，2H)，1.15-1.35(m，4H)，1.4-1.55(m，2
H)，1.6-1.85(m，12H)，2.3(m，1H)，2.85(s，3H)，3.15-3.45(m，5H)，3.65(bs
，2H)，4.0(m，1H)，4.65(m，1H)，5.08(dd，1H)13
C-NMR(75MHz，D2O)：グアニジン：δ 157.65；カルボニル炭素：δ 169.86お
よび172.48
実施例 71
HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-(R,S)Pic-Nag×２TFA
H-(R)Cha-Pic-Nag(Z)（実施例65参照）およびBr-CH(Me)-COOBnを使用して実施
例４におけるようにアルキル化し次いで脱保護操作(ａ)を行うことによって４種
のジアステレオマーの混合物として標記化合物を得た。
実施例 72
HOOC-(RまたはS)CH(Me)-(R)Cha-(RまたはS)Pic-Nag／C×２TFA
RPLC〔CH3CN／NH4OAc(0.1Ｍ)，１／４）を使用して実施例71で形成されたジア
ステレオマーを分離し、次いで蒸発およびH2O／TFAからの凍結乾燥を行うことに
よって得た。ジアステレオマーは、４種のジアステレオマーの第３のジアステレ
オマーとしてカラムから流出してくる。1
H-NMR(300MHz，D2O，約５：１の比の２種のロータマー)：δ 0.88(m，マイナー
ロータマー)，0.98-1.63(m，7H)，1.63-2.02(m，16H；1.68(d，3H))，2.28(m，1
H)，3.10(t，マイナーロータマー)，3.25-3.50(m，5H；3.33(t，2H)および3.43(
t，2H))，3.82(bd，1H)，4.02(q，1H)，4.55(d，マイナーロータマー)，4.65(d
，マイナーロータマー)，4.72(m，1H)，5.10(m，1H)
実施例 73
HOOC-(RまたはS)CH(Me)-(R)Cha-(RまたはS)Pic-Nag／d×２TFA
RPLC〔CH3CN／NH4OAc(0.1Ｍ)，１：４〕を使用して実施例71において形成され
たジアステレオマーを分離し次いで蒸発およびH2O／TFAからの凍結乾燥を行うこ
とによって得た。このジアステレオマーは、４種のジアステレオマーの中で、カ
ラムから最後に流出して
くる。1
H-NMR(500MHz，D2O，約５：１の比の２種のロータマー)：δ 0.80(m，マイナー
ロータマー)，0.90(m，マイナーロータマー)，1.03(m，2H)，1.10-1.33(m，3H)
，1.42(m 2H)，1.51-1.92(m，16H；1.57(d，3H))，2.18(d，1H)，2.24(d，マイ
ナーロータマー)，2.98(t，マイナーロータマー)，3.21(t，2H)，3.28-3.40(m，
3H；3.44(t，2H))，3.82(d，1H)，4.02(q，1H)，4.42(d，マイナーロータマー)
，4.50(t，マイナーロータマー)，4.62(t，1H)，4.67(s，マイナーロータマー)
，5.03(s，1H)
実施例 74
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Nag×２TFA
アクリル酸ベンジル1.1当量の代りにアクリル酸ベンジル1.2当量を使用して、
実施例15においてHOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Agmに対して記載したと同じ方法で
、H-(R)Cha-Pic-Nag(Z)（実施例65参照）から製造した。1
H-NMR(500MHz，D2O，約４：１の比の２種のロータマー)：δ 0.7-0.9(m，マイ
ナーロータマー)，0.9-1.0(m，2H)，1.05-1.3(m，3H)，1.3-1.45(m，2H)，1.5-1
.8(m，13H)，2.10(d，1H)，2.20(d，マイナーロータマー)，2.75(t，2H)，2.95(
t，マイナーロータマー)，3.15(t，2H)，3.2-3.35(m，5H)，3.75(d，1H)，4.55(
t，1H)，4.95(m，1H)13
C-NMR(75MHz，D2O)：グアニジン：δ 157.57；カルボニル炭素：δ 170.16，1
72.82，174.75
実施例 75
HOOC-CH2-(R)Cha-(R,S)Mor-Agm×２TFA
(ｉ) H-(R)Cha-Mor-Agm(Z)
実施例３においてH-(R)Cha-Pro-Agm(Z)に対して記載したと同じ方法で、Boc-(
R)Cha-Mor-OSu(出発物質の製造参照)から製造した。
(ii) HOOC-CH2-(R)Cha-(R,S)Mor-Agm×２TFA
Br-CH2COOBnを使用して実施例４におけるようにアルキル化し次いで脱保護操
作(ｂ)を行って標記化合物を得た。合成中にMorのエピマー化が若干起きたそし
て最終生成物において約９：１の２種のジアステレオマーの混合物が観察された
。1
H-NMR(300MHz，MeOD)：δ 0.92-1.95(m，17H)，3.12-3.39(m，4H)，3.44-4.05(
m，7H)，4.37(d，1H)，4.63(m，lH)，4.79(bd，1H)13
C-NMR(75.47MHz，MeOD)：グアニジン：δ 158.63；カルボニル炭酸：δ 170.8
7，170.82，169.08その他のもの：δ 69.06，67.01(C-O-C)
実施例 76
HOOC-CH2-(R)Cha-(RまたはS)Mor-Nag×２TFA
(ｉ) H-(R)Cha-Mor-Nag(Z)
実施例３においてH-(R)Cha-Pro-Agm(Z)に対して記載したと同じ方法で、Boc-(
R)Cha-Mor-OSu（出発物質の製造参照）およびBoc-Nag(Z)から製造した。
(ii) HOOC-CH2-(R)Cha-(RまたはS)Mor-Nag×２TFA
Br-CH2COOBnを使用して実施例４に記載したようにアルキル化し次いで脱保護
操作(ｂ)を行うことによって、標記化合物を得た。1
H-NMR(300MHz，MeOD)：δ 0.92-1.13(m，2H)，1.15-1.42(m，3H)，1.50(br.s，
1H)，1.62-1.95(m，9H)，3.14-3.40(m，4H)，3.46-4.13(m，7H)，4.41(d，1H)，
4.63(m，1H)，4.80(br.d，1H)
13
C-NMR(75.47MHz，MeOD)：グアニジン：δ 158.68；カルボニル炭酸：δ 171.1
9，170.90，169.46その他のもの：δ 68.81，67.00(C-O-C)
実施例 77
H-(R)Cha-Aze-Nag×２HOAc
(ｉ) Boc-(R)Cha-Aze-Nag(Z)
実施例65(ic)によりBoc-(R)Cha-Pic-Nag(Z)に対して記載したと同じ方法でBoc
-(R)Cha-Aze-OHから製造した。
(ii) H-(R)Cha-Aze-Nag(Z)
H-(R)Cha-Pro-Agm(Z)（実施例３参照）に対して記載したと同じ方法で製造し
た。
(iii) H-(R)Cha-Aze-Nag×２HOAc
上記生成物(ii)に対して脱保護操作(ａ)を使用することにより製造した。1
H-NMR(300MHz，D2O)：δ 0.85-1.10(m，2H)，1.10-2.04(m，13H)，1.95(s，ア
セテート)，2.20-2.37(m，1H)，2.60-2.82(m，1H)，3.15-3.40(m，4H)，3.96-4.
15(m，2H)，4.18-4.30(m，1H)，4.30-4.42(m，1H)，マイナーロータマーのシグ
ナルが次の点で出現する：δ 0.70，3.90および5.1013
C-NMR(75MHz，D2O)：グアニジン：δ 157.39およびカルボニル炭素：δ 170.2
2および172.38
実施例 78
HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Nag×HOAc
(ｉ) BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Nag(Z)
実施例４に記載した操作によって、H-(R)Cha-Aze-Nag(Z)(実施例
77参照)から製造した。
(ii) HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Nag×HOAc
上記の生成物(ｉ)に対して脱保護操作(ａ)を使用することによって製造した。1
H-NMR(500MHz，MeOD)：δ 0.90-0.10(m，2H)，1.15-2.00(m，13H)，1.95(s，ア
セテート)，2.20-2.30(m，1H)，2.58-2.70(m，1H)，3.17-3.30(m，4H)，3.35-3.
50(m，2H)，3.55-3.68(m，1H)，4.10-4.20(m，1H)，4.30-4.38(m，1H)，4.65-4.
77(m，1H)，マイナーロータマーのシグナルが次の点で出現する:δ 3.75，3.98
，4.03および5.0813
C-NMR(75MHz，D2O)：グアニジン：δ 157.40およびカルボニル炭素:δ 169.16
，171.92および172.13
実施例 79
H-(R)Cha-Pro(5-(S)Me)-Nag×２HCl
(ｉ) Boc-(R)Cha-Pro(5-(S)Me)-Nag(Z)
Boc-(R)Cha-OHとH-Pic-OEt×HCl（出発物質の製造参照）との間のカップリン
グに対して記載したと同じ操作を使用して、Boc-(R)Cha-Pro-(5-(S)Me)-OHとH-N
ag(Z)×２HClとの間のカップリングを達成した。
(ii) H-(R)Cha-Pro(5-(S)Me)-Nag(Z)
H-(R)-Cgl-Pic-Nag(Z)（実施例84(ii)参照）の合成に対して記載したと同じ操
作を使用した。
(iii) H-(R)Cha-Pro(5-(S)Me)-Nag×２HCl
上記生成物(ii)に対して脱保護操作(ｄ)を使用して製造した。1
H-NMR(300MHz，D2O)：δ1.0-2.3(m，21H)；1.47(d，3H)，
2.4-2.55(m，1H)，3.3-3.6(m，4H)，4.30(bt，1H)，4.38(dd，1H)，4.47(bt，1H
)13
C-NMR(75MHz，D2O)：グアニジン：δ 157.6カルボニル炭素：δ 174.6，169.6
実施例 80
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro(5-(S)Me)-Nag×HOAc
H-(R)Cha-Pro(5-(S)Me)-Nag(Z)（実施例79参照）およびBr-CH2-COOBnを使用し
て実施例４におけるようにアルキル化し次いで脱保護操作(ａ)を行うことによっ
て、標記化合物を得た。1
H-NMR(300MHz，D2O)：δ 0.9-1.9(m，19H)；1.34(bd，3H)，1.93(s，アセテー
ト)，2.0-2.2(m，3H)，2.34(m，1H)，3.1-3.5(m，7H)，3.97(m，1H)，4.20(m，1
H)，4.31(bt，1H)13
C-NMR(75MHz，D2O)：グアニジン：δ 157.4
実施例 81
HOOC-CH2-(R)Cha-(RまたはS)Pic(4,5-デヒドロ)-Nag／b×HOAc
(ｉ) Boc-(R)Cha-(R,S)Pic(4,5-デヒドロ)-Nag(Z)
Boc-(R)Cha-Pic-Nag(Z)（実施例65（ic）参照）に対して記載されたと同じ方
法で、Boc-(R)Cha-(R,S)Pic(4,5-デヒドロ)-OHから製造した。
(ii) H-(R)Cha-(R,S)Pic(4,5-デヒドロ)-Nag(Z)
H-(R)Cha-Pro-Agm(Z)(実施例３参照)に対して記載したと同じ方法で製造した
。
(iii) BnOOC-CH2-(R)Cha-(R,S)Pro(4,5-デヒドロ)-Nag(Z)
実施例４に記載した操作によって、H-(R)Cha-(R,S)Pic(4,5-デヒドロ)-Nag(Z)
から製造した。
(iv) HOOC-CH2-(R)Cha-(RまたはS)Pic(4,5-デヒドロ)-Nag／b×HOAc
BnOOC-CH2-(R)Cha-(R,S)Pic(4,5-デヒドロ)-Nag(Z)356mg(0.539ミリモル)、ト
リフルオロ酢酸10.8mlおよびチオアニソール3.4mlの混合物を、室温で3.5時間撹
拌した。水を加えそして混合物をCH2Cl2で２回洗浄し、溶剤を蒸発して、HOOC-C
H2-(R)Cha-(R,S)Pic(4,5-デヒドロ)-Nagを得た。標記化合物は、RPLC〔CH3CN／N
H4OAc(0.1Ｍ)，３／７〕によってジアステレオマーを分離し、そして溶剤の蒸発
後凍結乾燥(H2O)することによって得られた。このジアステレオマーは、２種の
ジアステレオマーの中で、カラムから最後に流出してくる。1
H-NMR(300MHz，D2O)：δ0.85-1.95(m，15H)，2.50-2.80(m，2H)，3.25(t，2H)
，3.35(t，2H)，3.55(bs，2H)，3.85-4.6(m，3H)，4.92(マイナーロータマー)，
5.30(d，1H)，5.85-6.1(m，2H)13
C-NMR(75MHz，D2O)：グアニジン：δ 157.59；カルボニル炭素：δ 171.46，1
72.58，173.03
実施例 82
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic(4-(S)Me)-Nag×２HCl
(ｉ) Boc-(R)Cha-Pic(4-(S)Me)-Nag(Z)
実施例65における方法(ic)によりBoc-(R)Cha-Pic-Nag(Z)に対して記載したと
同じ方法で、Boc-(R)Cha-Pic-(4-(S)Me)-OHから製造した。
(ii) H-(R)Cha-Pic(4-(S)Me)-Nag(Z)
H-(R)Cha-Pro-Agm(Z)(実施例３参照)に対して記載したと同じ方法で製造した
。
(iii) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(4-(S)Me)-Nag(Z)
実施例４に記載した操作によってH-(R)Cha-Pic-(4-(S)Me)-Nag(Z)から製造し
た。
(iv) HOOC-CH2-(R)Cha-Pic(4-(S)Me)-Nag×２HCl
上記生成物(iii)に対して脱保護操作(ｄ)を使用することにより製造した。1
H-NMR(500MHz，D2O)：δ 0.95-2.05(m，22H；1.05-(d，3H))，2.30-2.38(bs，1
H)，3.28-3.36(m，2H)，3.36-3.50(m，3H)，3.85-3.95(m，1H),3.98(s，2H)，4.
70-4.90(m，1H；HODシグナルの背後に部分的に隠されている)，5.22-5.27(d，1H
)，マイナーロータマーのシグナルは次の点で出現するδ 0.93，3.13および4.5713
C-NMR(125MHz，D2O)：グアニジン：δ 157.58；カルボニル炭素：δ 170.12，
170.32および172.82
実施例 83
HOOC-CH2-(R)Cha-(R)Pic(4-(R)Me)-Nag×２HCl
(ｉ) Boc-(R)Cha-(R)Pic(4-(R)Me)-Nag(Z)
Boc-(R)Cha-Pro-Agm(Z)(実施例３参照)に対して記載したと同じ方法で、Boc-(
R)Cha-(R)Pic-(4-(R)Me)-OSuおよびBoc-Nag(Z)から製造した。
(ii) H-(R)Cha-(R)Pic(4-(R)Me)-Nag(Z)
H-(R)Cha-Pro-Agm(Z)(実施例３参照)に対して記載したと同じ方法で製造した
。
(iii) BnOOC-CH2-(R)Cha-(R)Pic(4-(R)Me)-Nag(Z)
実施例４に記載した操作によって、H-(R)Cha-(R)Pic(4-(R)Me)-Nag(Z)から製
造した。
(iv) HOOC-CH2-(R)Cha-(R)Pic(4-(R)Me)-Nag×２HCl
上記生成物(iii)に対して脱保護操作(ｄ)を使用することによって製造した。1
H-NMR(500MHz，D2O)：δ 1.00-2.05(m，22H)，2.18-2.26(bd，1H)，3.28-3.36(
m，2H)，3.36-3.55(m，3H)，3.85-4.05(m，3H)，4.70-4.90(m，1H；HODシグナル
の背後に部分的に隠されている)，5.35-5.30(d，1H)，マイナーロータマーのシ
グナルは次の点で出現する：δ 2.40，2.90，4.10，4.42および5.2313
C-NMR(125MHz，D2O)：グアニジン：δ 157.56：カルボニル炭素：δ 169.69，
169.84および173.20
実施例 84
HOOC-CH2-(R)Cgl-Pic-Nag×２HCl
(ｉ) Boc-(R)Cgl-Pic-Nag(Z)
実施例65における方法(ic)によってBoc-(R)Cha-Pic--Nag(Z)に対して記載した
と同じ方法で、Boc-(R)Cgl-Pic-OHから製造した。1
H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.9-1.8(m，27H)，2.4(d，1H，3.1-3.3(m，5H)，3.
9(d，1H)，4.2(t，1H)，5.1(s，2H)，5.2(bd，2H)，6.7-7.4(m，9H)
(ii) H-(R)Cgl-Pic-Nag(Z)
ガス状塩化水素を、酢酸エチル(25ml)中のBoc-(R)Cgl-Pic-Nag(Z)（1.38g，2.
22ミリモル）の溶液に導入した。10分後に、溶剤を蒸発しそして残留物を酢酸エ
チルおよび10％Na2CO3に溶解した。有機相を分離し、食塩水で洗浄しそして乾燥
(MgSO4)した。溶剤を蒸発して標記化合物1.02g（92％）を得た。1
H-NMR(300MHz，MeOD)：δ 1.0-1.9(m，18H)，2.2-2.3(m，1H)，
3.2-3.3(m，5H)，3.6(d，1H)，3.8-3.9(bd，1H)，4.2(t，1H)，4.7-4.8(bs，5H)
，5.1(s，2H)，5.2(s，1H)，7.2-7.3(m，5H)
(iii) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pic-Nag(Z)
CH2Cl2２ml中のベンジルグリコレートのトリフレートエステル（291mg，0.98
ミリモル）の溶液を、−25℃で、アセトニトリル（５ml）およびCH2Cl2（１ml）
中のH-(R)Cgl-Pic-Nag(Z)(0.52g，1.04ミリモル)およびK2CO3（494mg，3.58ミリ
モル）の撹拌混合物に加えた。温度を２時間の間に室温に到達させそして５日後
に、反応混合物を水でうすめそしてEtOAcおよびトルエンで抽出した。有機相の
乾燥（MgSO4）および溶液の濃縮によって無色の結晶319mg(47％)を得た。1
H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ 1.0-1.1(m，1H)，1.1-1.3(m，4H)，1.35-1.6(m，5H
)，1.6-1.85(m，8H)，1.8-2.2(bs，1H)，2.23-2.5(m，2H)，2.9(t，1H)，3.1-3.
5(m，6H)，3.6-3.7(m，2H)，5.0-5.1(m，4H)，5.2(s，1H)，6.5-7.4(m，13H)
(iv) HOOC-CH2-(R)Cgl-Pic-Nag×２HCl
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pic-Nag(Z)（319mg，0.49ミリモル）を、イソプロパノール
（50ml）および水（５ml）に加熱により溶解させそして10％Pd／C（228mg）上で
24時間水素添加した。濾過および溶剤の蒸発、稀塩酸中の溶解次いで凍結乾燥後
、ペプチド(223mg，91％)を白色の粉末として単離した。1
H-NMR(500MHz，D2O)：δ1.1-2.1(m，18H)，2.3(d，1H)，3.3(t，2H)，3.4(t，3
H)，3.85-4.05(m，3H)，4.6(d，1H)，5.15(s，1H)13
C-NMR(75MHz，D2O)：グアニジン：δ 157.43：カルボニル炭素：
δ 169.2，172.94
実施例 85
H-(R)Hoc-Pro-Nag×２TFA
(ｉ) Boc-(R)Hoc-Pro-Nag(Z)
実施例65(ic)によりBoc-(R)Cha-Pic-Nag(Z)に対して記載したと同じ方法で、B
oc-(R)Hoc-Pro-OHから製造した。
(ii) H-(R)Hoc-Pro-Nag(Z)
H-(R)Cha-Pro-Agm(Z)(実施例３参照)に対して記載したと同じ方法で製造した
。
(iii) H-(R)Hoc-Pro-Nag×TFA
上記生成物(ii)に対して脱保護操作(ａ)を使用することにより製造した。1
H-NMR(300MHz，D2O)：δ 0.90-1.05(m，2H)，1.16-1.48(m，6H)，1.48-1.84(m
，6H)，1.84-2.24(m，6H)，2.40(m，1H)，3.25-3.45(m,4H)，3.74(m，1H)，3.85
(m，1H)，4.42(m，1H)，4.51(m，1H)
実施例 86
HOOC-CH2-(R)Hoc-Pro-Nag×HOAc
(ｉ) BnOOC-CH2-(R)Hoc-Pro-Nag(Z)
実施例４に記載した操作によってH-(R)Hoc-Pro-Nag(Z)(実施例85参照)から製
造した。
(ii) HOOC-CH2-(R)Hoc-Pro-Nag×HOAc
上記生成物(ｉ)に対して脱保護操作(ａ)を使用することにより製造した。1
H-NMR(300MHz，D2O)：δ0.76-0.97(m，2H)，1.00-1.37(m，6H)，1.50-2.12(m，
12H)，1.89(s，アセテート)，2.27(m，1H)，
3.10-3.33(m，4H)，3.41(bs，2H)，3.61(m，1H)，3.77(m，1H)，4.12(m，1H)，4
.37(m，1H)13
C-NMR(75MHz，D2O)：グアニジン：δ 157.4；カルボニル炭素：δ 170.8，173
.9，174.5
実施例 87
HOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Nag×HOAc
(ｉ) Boc-(R)Hoc-Pic-Nag(Z)
実施例65の方法(ic)によりBoc-(R)Cha-Pic-Nag(Z)に対して記載したと同じ方
法でBoc-(R)Hoc-Pic-OHから製造した。
(ii) H-(R)Hoc-Pic-Nag(Z)
H-(R)Cha-Pro-Agm(Z)(実施例３参照)に対して記載したと同じ方法で製造した
。
(iii) BnOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Nag(Z)
実施例４に記載した操作によって製造した。
(iv) HOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Nag×HOAc
上記生成物(iii)に対して脱保護操作(ａ)を使用することによって製造した。1
H-NMR(300MHz，D2O)：δ0.75-0.95(m，2H)，1.00-1.30(m，6H)，1.30-1.50(m，
2H)，1.50-1.82(m，12H)，1.82-1.95(bs，アセテート)，2.23(bd，1H)，3.08-3.
32(m，6H)，3.52(bs，2H)，3.77(bd，1H)，4.50(bs，1H)，5.00(bs，1H)
実施例 88
HOOC-CH2-(R)Dph-Pic-Nag×２HCl
(ｉ) Boc-(R)Dph-Pic-Nag(Z)
Boc-(R)Cha-Pic-Nag(Z)（実施例65(ic)参照）に対して記載した
と同じ方法でBoc-(R)Dph-Pic-OHから製造した。
(ii) H-(R)Dph-Pic-Nag(Z)
H-(R)Cgl-Pic-Nag(Z)(実施例84(ii)参照)に対して記載したと同じ方法で製造
した。
(iii) BnOOC-CH2-(R)Dph-Pic-Nag(Z)
実施例４に記載した操作によって、H-(R)Dph-Pic-Nag(Z)から製造した。
(iv) HOOC-CH2-(R)Dph-Pic-Nag×２HCl
上記生成物(iii)に対して脱保護操作(ｄ)を使用することによって製造した。
1H-NMR(500MHz，D2O)：δ0.46(m，1H)，1.2-1.35(m，2H)，1.45(m，1H)，1.53(m
，1H)，1.89(pentet，2H)，2.03(bd，1H)，3.24(bt，1H)，3.29(t，2H)，3.38(t
，2H)，3.72(d，1H)，3.78(d，1H)，3.79(m，1H)，4.68(d，1H)，4.89(m，1H)，
5.73(d，1H)，7.4-7.6(m，6H)，7.65(t，2H)，7.81(d，2H)
実施例 89
HOOC-CH2-(R)Dch-Pic-Nag×HOAc
(ｉ) Boc-(R)Dch-Pic-Nag(Z)
Boc-(R)Cha-Pic-Nag(Z)〔実施例65(ic)〕に対して記載したと同じ方法でBoc-(
R)Dch-Pic-OHから製造した。
(ii) H-(R)Dch-Pic-Nag(Z)
H-(R)Cgl-Pic-Nag(Z)〔実施例84(ii)〕に対して記載したと同じ方法で製造し
た。
(iii) BnOOC-CH2-(R)Dch-Pic-Nag(Z)
実施例４に記載した操作によって、H-(R)Dch-Pic-Nag(Z)から製
造した。
(iv) HOOC-CH2-(R)Dch-Pic-Nag×HOAc
上記生成物(iii)に対して脱保護操作(ａ)を使用することにより製造した。1
H-NMR(500MHz，D2O)：δ 1.2-2.0(m，30H)，2.09(s，アセテート)，2.30(bd，1
H)，3.32(t，2H)，3.4-3.5(m，3H)，3.65(d，1H)，3.70(d，1H)，3.86(bd，1H)
，4.86(m，1H)，5.09(m，1H)13
C-NMR(125MHz，D2O)：グアニジン：δ 159.4，カルボニル炭素：δ 172.5，17
3.3，174.9
実施例Ｐ１
非経口的投与用の溶液
次の成分から溶液を製造する。
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag×２HBr ５g
注射用の塩化ナトリウム ９g
酢酸 ３g
水 1000mlにする量
活性成分、塩化ナトリウムおよび酢酸を、水に溶解する。pHを２Ｍ NaOHでpH
３〜７に調節する。この溶液を滅菌した0.2μm濾過器を通して濾過しそして滅菌
したアンプルに滅菌的に充填する。
実施例Ｐ２
経口投与用の錠剤
次の成分から1000個の錠剤を製造する。
トロンビン阻害剤 100g
ラクトース 200g
ポリビニルピロリドン 30g
微小結晶性セルローズ 30g
ステアリン酸マグネシウム 6g
活性成分およびラクトースを、ポリビニルピロリドンの水溶液と混合する。こ
の混合物を乾燥しそしてミル処理して顆粒を形成させる。ついで微小結晶性セル
ロースとステアリン酸マグネシウムを混合する。この混合物を、打錠機で圧縮し
て、それぞれの錠剤が活性成分100mgを含有する1000個の錠剤を得る。
生物学的試験トロンビン血液凝固時間およびIC50TTTの測定
100μlCのpH7.4の緩衝液中のヒトのトロンビン（T6769，Sigma Chem Co）およ
び100μlの阻害剤溶液を、１分間インキュベートしたそれから、プールした正常
なクエン酸塩添加したヒト血漿100μlを加えそして血液凝固時間を、自動装置（
KC10，Amelung）で測定した。
血液凝固時間(秒)を、阻害剤濃度に対してプロットしそしてIC50TTを補間法に
よって測定した。
IC50TTは、ヒト血漿に対するトロンビン血液凝固時間を２倍にする阻害剤の濃
度である。PIC50TTは、mol／lでのIC50TTの-log 10である。本発明の好ましい化
合物は、6.6〜8.2の範囲のPIC50TTを有している。活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）の測定
APTTは、Stagoにより製造された試薬PTT Automated ５を使用して、プールし
た正常なクエン酸塩添加したヒト血漿において測定した。阻害剤を血漿に加え（
血漿90μlに対して阻害剤溶液10μl）そして試薬生産者の指示にしたがって、凝
固分析器KC10(Amelung)の使
用によって、APTTを混合物中で測定した。血液凝固時間(秒)を、血漿中の阻害剤
濃度に対してプロットしそしてIC50APTTを補間法によって測定した。
IC50APTTは、活性化部分トロンボプラスチン時間を２倍にする血漿中の阻害剤
の濃度として定義される。PIC50APTTは、mol／lでのIC50APTTの-log 10である。
試験した本発明の好ましい化合物は、5.1〜6.4のPIC50APTTを示す。略号
Agm＝アグマチン
Agm(Z)＝ω-Ｎ-ベンジルオキシカルボニルアグマチン
AA1＝アミノ酸１
AA2＝アミノ酸２
Aze＝(Ｓ)-アゼチジン-２-カルボン酸
B1a＝α-置換ブチロラクトン
Boc＝第３ブトキシカルボニル
食塩水＝飽和水／NaCl溶液
Bu＝ブチル
Bn＝ベンジル
Cgl＝(Ｓ)-シクロヘキシルグリシン
Ch＝シクロヘキシル
Cha＝(Ｓ)-β-シクロヘキシルアラニン
CME-CDI＝１-シクロヘキシル-３-(２-モルホリノエチル)カルボジイミドメト-ｐ
-トルエンスルホネート
DCC＝ジシクロヘシキルカルボジイミド
Dch＝(Ｓ)-ジシクロヘシキルアラニン
DMAP＝N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF＝ジメチルホルムアミド
DMSO＝ジメチルスルホキシド
Dph＝(Ｓ)-ジフェニルアラニン
EDC＝１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸塩
Et＝エチル
EtOAc＝酢酸エチル
HOAc＝酢酸
HOBt＝Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Hoc＝(Ｓ)-ホモシクロヘキシルアラニン
Hop＝(Ｓ)-ホモフェニルアラニン
HOSu＝Ｎ-ヒドロキシサクシンイミド
Mag＝ミニアグマチン
Me＝メチル
Mor＝(Ｓ)-モルホリン-２-カルボン酸
Mpa＝メガパスカル
Nag＝ノルアグマチン
Nag(Z)＝δ-Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-ノルアグマチン
NMM＝Ｎ-メチルモルホリン
Pgl＝(Ｓ)-フェニルグリシン
Ph＝フェニル
Phe＝(Ｓ)-フェニルアラニン
Pic＝(Ｓ)-ピペコリン酸
Pr＝プロピル
Pro＝(Ｓ)-プロリン
RPLC＝逆相高性能液体クロマトグラフィー
Tf＝トリフルオロメチルスルホニル
TFA＝トリフルオロ酢酸
THF＝テトラヒドロフラン
p-TsOH＝パラ-トルエンスルホン酸
Val＝(Ｓ)-バリン
Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル
記号ｎ、ｉ、ｓおよびｔは、普通の意義、すなわち、ノルマル、イソ、第２お
よび第３を示す。
【手続補正書】特許法第１８４条の８
【提出日】１９９４年３月２日
【補正内容】
請求の範囲
１．立体異性体を包含する化合物それ自体または生理学的に許容し得る塩の形態
の一般式
の化合物。
上記式において、
Ａは、メチレン基を示し、または
Ａは、エチレン基を示しそして得られた５-員環は、４-位に１個または２個
の弗素原子、ヒドロキシ基またはオキソ基を有しているかまたは有しておらずそ
して不飽和であるかまたは不飽和でなく、または
Ａは、４-位に異種原子官能基を有する-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-SO-を示し
、または
Ａは、ｎ-プロピレン基を示しそして得られた６-員環は、５-位に１個の弗
素原子、ヒドロキシ基またはオキソ基を有しているかまたは有しておらず、４-
位または５-位の一方の位置に２個の弗素原子を有しているかまたは有しておら
ず、または４-位および５-位において不飽和であるかまたは不飽和でなく、また
４-位に１〜４個の炭素原子のアルキル基を有しているかまたは有しておらず、
または
Ａは、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-SO-CH2-を示し；
R1は、Ｈ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、２〜３個の炭素原子を
有するヒドロキシアルキル基またはR11OOC-アルキル-(式中、アルキル基は１〜
４個の炭素原子を有しそしてR11はＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基またはR1におけるカルボニル基に対してアルファ位に分子内的に結合した２
〜３個の炭素原子を有するアルキレン基である)を示し、または
R1は、R12OOC-1,4-フェニル-CH2-(式中、R12はＨまたは１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基である)を示し、または
R1は、R13-NH-CO-アルキル-〔式中アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有
しそして、カルボニルに対してアルファ位において１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基で置換されていてもよくそしてR13はＨ、１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基または-CH2COOR12（式中、R12は上述した通りである）である〕を
示し、または
R1は、R12OOC-CH2-OOC-アルキル-（式中、アルキル基は１〜４個の炭素原子
を有しそして、カルボニルに対してアルファ位において１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基で置換されていてもよくそしてR12は上述した通りである）を示
し、または
R1は、CH3SO2-を示し、または
R1は、R12OCOCO-（式中、R12は上述した通りである）を示し、または
R1は、-CH2PO(OR14)2、-CH2SO3Hまたは-CH2-(5-CIH)-テトラゾリル）（式中
、R14は、それぞれの場合Ｈ、メチルまたはエチルである）を示し；
R2は、Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基また
はR21OOC-アルキル-〔式中、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有しそしてカル
ボニル基に対してアルファである位置において置換されていてもよく、そしてこ
のアルファ-置換分は基R22-(CH2)p-(式中、ｐ＝０〜２でありそしてR22はメチル
、フェニル、OH、COOR21である)であり、そしてR21はＨまたは１〜４個の炭素原
子を有するアルキル基である〕を示し；
ｍは、０、１または２であり、R3はシクロヘキシル基を示しそしてR4はＨを
示し、または
ｍは１でありそしてR3はシクロヘキシルまたはフェニル基を示しそしてR4が
R1と一緒になってエチレンブリッジを形成し、または
ｍは１でありそしてR3およびR4は、それぞれシクロヘキシルまたはフェニル
基を示し；
R5は、Ｈまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示し；
ｎは、２〜６の整数であり；そして
Ｂは、-N(R6)-C(NH)-NH2（式中、R6は水素またはメチル基である）を示し、
または
Ｂは、-S-C(NH)-NH2または-C(NH)-NH2を示す。
２．R1がR11OOC-アルキル-（式中、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有しそし
てR11はＨである）を示す請求項１に記載の化合物。
３．ＡがエチレンでありそしてR5がＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基である請求項２記載の化合物。
４．Ａがｎ-プロピレンでありそして得られた６-員環が４-位に
１〜４個の炭素原子のアルキル基を有しているかまたは有しておらず、そしてR5
がＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である請求項２記載の化合物
。
５．R3がシクロヘキシルであり、ｍが１、２でありそしてR4がＨである請求項１
〜４の何れかの項記載の化合物。
６．ｎが３である請求項１〜５の何れかの項記載の化合物。
７．P2-位におけるα-アミノ酸において５-配置を有する請求項１〜６の何れか
の項記載の化合物。
８．P3-位のα-アミノ酸においてＲ-配置を有する請求項７記載の化合物。
９．立体異性体を包含する化合物それ自体または生理学的に許容し得る塩の形態
の
H-(R)Cha-Pro-Agm
Me-(R)Cha-Pro-Agm
HO-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Agm
iPrOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Agm
HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Agm
HOOC-(RまたはS)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Agm／a
HOOC-(RまたはS)CH(nPr)-(R)Cha-Pro-Agm／a
HOOC-(RまたはS)CH(nPr)-(R)Cha-Pro-Agm／b
HOOC-(RまたはS)CH(Ph)-(R)Cha-Pro-Agm／b
HOOC-(R,S)CH(CH2CH2Ph)-(R)Cha-Pro-Agm
HOOC-(RまたはS)CH(CH2CH2Ph)-(R)Cha-Pro-Agm／a
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Agm
EtOOC-CO-(R)Cha-Pro-Agm
(R,S)Bla-(R)Cha-Pro-Agm
HOOC-(RまたはS)CH(CH2CH2Ph)-(R)Cha-Pro-Agm／b
H-(R)Cha-Pro-Nag
nBu-(R)Cha-Pro-Nag
HO-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Nag
EtOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag
iPrOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag
tBuOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag
HOOC-CH2-OOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag
H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Nag
HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Nag
(HOOC-CH2)2-(R)Cha-Pro-Nag
HOOC-CH2-(nBu)(R)Cha-Pro-Nag
HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Nag
HOOC-(RまたはS)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Nag／a
EtOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Nag
HOOC-(RまたはS)CH(nPr)-(R)Cha-Pro-Nag／a
HOOC-(R)CH(CH2-OH)-(R)Cha-Pro-Nag
HOOC-(R,S)CH(Ph)-(R)Cha-Pro-Nag
HOOC-(S)CH(CH2CH2Ph)-(R)Cha-Pro-Nag
HOOC-(R)CH(CH2CH2Ph)-(R)Cha-Pro-Nag
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Nag
EtOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Nag
HOOC-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Nag
EtOOC-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Nag
HOOC-CO-(R)Cha-Pro-Nag
MeOOC-CO-(R)Cha-Pro-Nag
(R,S)Bla-(R)Cha-Pro-Nag
HOOC-(R,S)CH(CH2COOH)-(R)Cha-Pro-Nag
MeOOC-(R,S)CH(CH2COOMe)-(R)Cha-Pro-Nag
HOOC-Ph-4-CH2-(R)Cha-Pro-Nag
(HO)2P(O)-CH2-(R)Cha-Pro-Nag
EtO(HO)P(O)-CH2-(R)Cha-Pro-Nag
(EtO)2P(O)-CH2-(R)Cha-Pro-Nag
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Mag
H-(R,S)Pro(3-Ph)-Pro-Agm
H-(R,S)Pro(3-(トランス)Ch)-Pro-Agm
HOOC-CH2-(R,S)Pro(3-(トランス)Ph)-Pro-Agm
HOOC-CH2-(R,S)Pro(3-(トランス)Ph)-Pro-Nag
HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-(R,S)Pic-Agm
HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pic-Agm
HOOC-(RまたはS)CH(Me)-(R)Cha-Pic-Agm／a
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Agm
H-(R)Cha-Pic-Nag
Me-(R)Cha-(R,S)Pic-Nag
MeOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag
iPrOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag
HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-(RまたはS)Pic-Nag／b
HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-(R,S)Pic-Nag
HOOC-(RまたはS)CH(Me)-(R)Cha-(RまたはS)Pic-Nag／c
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Nag
HOOC-CH2-(R)Cha-(R,S)Mor-Agm
HOOC-CH2-(R)Cha-(RまたはS)Mor-Nag
H-(R)CHa-Aze-Nag
HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Nag
H-(R)Cha-Pro(5-(S)Me)-Nag
HOOC-CH2-(R)Cha-(RまたはS)Pic(4,5-ジヒドロ)-Nag／b
HOOC-CH2-(R)Cha-(R)Pic(4-(R)Me)-Nag
HOOC-CH2-(R)Cgl-Pic-Nag
H-(R)Hoc-Pro-Nag
HOOC-CH2-(R)Hoc-Pro-Nag
HOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Nag
HOOC-CH2-(R)Dph-Pic-Nag
HOOC-CH2-(R)Dch-Pic-Nag
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro(5-(R,S)Me)-Nag
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic(4-(R)Me)-Nag
H-(R)Cha-Pic(4-(R)Me)-Nag
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic(6-(S)Me)-Nag
から選択された化合物。
10．立体異性体を包含する化合物それ自体または生理学的に許容し得る塩の形態
の
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Agm
HOOC-CH2(Me)(R)Cha-Pro-Agm
HOOC-(RまたはS)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Agm／b
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Agm
HOOC-(RまたはS)CH(Me)-(R)Cha-Pic-Agm／b
HOOC-(RまたはS)CH(Me)-(R)Cha-(RorS)Pic-Nag／d
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro(5-(S)Me)-Nag
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic(4-(S)Me)-Nag
から選択された化合物。
11．立体異性体を包含する化合物それ自体または生理学的に許容し得る塩の形態
の化合物HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Nago
12．立体異性体を包含する化合物それ自体または生理学的に許容し得る塩の形態
の化合物HOOC-(RまたはS)CH-(Me)-(R)Cha-Pro-Nag／b。
13．立体異性体を包含する化合物それ自体または生理学的に許容し得る塩の形態
の化合物HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag。
14．Ｎ-末端が保護されたアミノ酸またはジペプチドまたは予備形成したＮ-末端
がアルキル化されそして保護されたペプチドを化合物
Ｈ2Ｎ−(ＣＨ2)nＸ
〔式中、ｎは２〜６でありそしてＸは保護されないまたは保護されたグアニジ
ノ基または保護されたアミノ基またはアミノ基に変換できる基（この場合、アミ
ノ基は次にグアニジノ基に変換される）である〕にカップリングさせ、
そして必要に応じて生理学的に許容し得る塩を形成させ、そして反応が立体
異性体の混合物を形成する場合においては、これらの立体異性体を、場合によっ
ては標準クロマトグラフィーまたは再結晶技術によって分離しそして必要に応じ
て単一の立体異性体
を単離することからなる、請求項１〜13項の何れかの項記載の化合物を製造する
方法。
15．(a) （方法Ｉ）式
〔式中、R3、R4、R5、ｎ、ｍおよびＡは式Ｉにおいて定義した通りであり、
R6はＨまたはアルキルであり、W1は第３ブトキシカルボニルおよびベンジルオキ
シカルボニルのようなアミノ保護基でありそしてＸは-NH-C(NH)NH2、-NH-C(NH)N
H-W2、-N(W2)-C(NH)NH-W2、-NH-C(NW2)NH-W2または-NH-W2(式中W2は第３ブトキ
シカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルのようなアミン保護基である）で
あるかまたはＸはアジドのような遮蔽されたアミノ基である〕に示されるように
、標準ペプチドカップリングを使用して、Ｎ-末端が保護されたジペプチドを、
保護されたまたは保護されないアミノグアニジンまたはアルキル鎖の末端に保護
されたまたは遮蔽されたアミノ基を有する直
鎖状のアルキルアミンとカップリングさせて、保護されたペプチドを得、または
(b) （方法II）式
〔式中、W1、Ａ、R5およびＸは上述した通りである〕に示されるように、標
準ペプチドカップリングを使用して、Ｎ-末端が保護されたアミノ酸を、保護さ
れたまたは保護されないアミノグアニジンまたはアルキル鎖の末端に保護された
または遮蔽されたアミノ基を有する直鎖状のアルキルアミンとカップリングせ、
次いでW1-基を脱保護しそして保護された形態のＮ-末端アミノ酸とカップリング
させ、または
(c) （方法III）式
〔式中、R2、R3、R4、R5、ｎ、ｍ、ＡおよびＸは上記した通りであるが、但
し、R2はＨ以外の基であり、W3はトリフルオロアシルのようなアシル保護基であ
る〕に示されるように、標準ペプチドカップリングを使用して、標準ペプチドカ
ップリングにより製造された予備形成したＮ-末端がアルキル化されそして保護
されたジペプチドを、保護されたまたは保護されないアミノグアニジンまたはア
ルキル鎖の末端に保護されたまたは遮蔽されたアミノ基を有する直鎖状のアルキ
ルアミンとカップリングさせ、
その後、使用したＸ-基の性質によって、次の方法の何れかの方法、すなわち
、保護基の除去(Ｘ＝-NH-C(NH)NH2、-NH-C(NH)NH-W2、-N(W2)-C(NH)NH-W2、-NH-
C-(NW2)NH-W2である場合）またはW1-基の選択的脱保護（例えばＸ＝-NH-C(NH)
NH-W2、-N(W2)-C(NH)-NH-W2、-NH-C(NW2)NH-W2である場合、この場合においては
W2はW1に対してオルトゴナルであらねばならない）次いでＮ-末端窒素のアルキ
ル化および脱保護または末端アルキルアミノ官能基の選択的脱保護／脱遮蔽(Ｘ
＝NH-W2。この場合においてW2はそれぞれW1およびW3に対してオルトゴナルであ
らねばならないかまたはＸ＝アジドのような遮蔽されたアミノ基である）次いで
標準的な方法での遊離アミンのグアニド化反応およびW1-またはW3-基をそれぞれ
脱保護して最終的化合物を製造し、
そして必要に応じて生理学的に許容し得る塩を生成させ、そして反応が立
体異性体の混合物を形成する場合においては、場合によっては、これらの立体異
性体を標準のクロマトグラフィーまたは再結晶技術によって分離しそして必要に
応じて単一の立体異性体を単離することからなる、請求項１〜13の何れかの項に
記載の化合物を製造する請求項14記載の方法。
16．セリンプロテアーゼ阻害剤の合成、特にトロンビン阻害剤の合成における出
発物質としての、それ自体または塩形態の、および、それ自体またはδ-窒素に
おいてモノ保護されたまたはδ-窒素もしくはγ,δ-窒素においてジ保護された
グアニジノ基を有する式
の化合物の使用。
17．セリンプロテアーゼ阻害剤が、ペプチド化合物である請求項16
記載の化合物。
18．治療に使用される請求項１〜13の何れかの項記載の化合物。
19．抗凝固剤または抗血栓症剤としての請求項18記載の化合物。
20．１種または２種以上の医薬担体と一緒にした請求項１〜13の何れかの項記載
の化合物の有効量からなる医薬製剤。
21．抗凝固剤または抗血栓症剤として使用するための請求項20記載の医薬製剤。
22．ヒトまたは動物におけるトロンビンを阻害する医薬製剤を製造するための活
性成分としての、請求項１〜13の何れかの項記載の化合物の使用。
23．トロンビンの阻害を必要とするヒトまたは動物に請求項１〜13の何れかの項
記載の化合物の有効量を投与することからなるトロンビンの阻害をなし得る方法
。
24．請求項１〜13項の何れかの項記載の化合物の有効量を、治療または予防を必
要とする宿主に投与することからなるヒトまたは動物の血液および組織における
血栓症および凝固性冗進を治療または予防する方法。
25．請求項１〜24項の何れかの項において請求されたおよび実質的に記載された
化合物、製造方法、医薬製剤、使用および使用方法。
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＳＮ，ＴＤ，
ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＨ，
ＣＳ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，Ｋ
Ｐ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ
，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＵＡ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．立体異性体を包含する化合物それ自体または生理学的に許容し得る塩の形態 の一般式 の化合物。 上記式において、 Ａは、メチレン基を示し、または Ａは、エチレン基を示しそして得られた５-員環は、４-位に１個または２個 の弗素原子、ヒドロキシ基またはオキソ基を有しているかまたは有しておらずそ して不飽和であるかまたは不飽和でなく、または Ａは、４-位に異種原子官能基を有する-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-SO-を示し 、または Ａは、ｎ-プロピレン基を示しそして得られた６-員環は、５-位に１個の弗 素原子、ヒドロキシ基またはオキソ基を有しているかまたは有しておらず、４- 位または５-位の一方の位置に２個の弗素原子を有しているかまたは有しておら ず、または４-位および５-位において不飽和であるかまたは不飽和でなく、また ４-位に１〜４個の炭素原子のアルキル基を有しているかまたは有しておらず、 または Ａは、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-SO-CH2-を示し； R1は、Ｈ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、２〜３個の炭素原子を 有するヒドロキシアルキル基またはR11OOC-アルキル-（式中、アルキル基は１〜 ４個の炭素原子を有しそしてＲ11はＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキ ル基またはR1におけるカルボニル基に対してアルファ位に分子内的に結合した２ 〜３個の炭素原子を有するアルキレン基である）を示し、または R1は、R12OOC-1,4-フェニル-CH2-（式中、R12はＨまたは１〜４個の炭素原 子を有するアルキル基である）を示し、または R1は、R13-NH-CO-アルキル-〔式中アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有 しそして、カルボニルに対してアルファ位において１〜４個の炭素原子を有する アルキル基で置換されていてもよくそしてR13はＨ、１〜４個の炭素原子を有す るアルキル基または-CH2COOR12（式中、Ｒ12は上述した通りである）である〕を 示し、または R1は、R12OOC-CH2-OOC-アルキル-（式中、アルキル基は１〜４個の炭素原子 を有しそして、カルボニルに対してアルファ位において１〜４個の炭素原子を有 するアルキル基で置換されていてもよくそしてR12は上述した通りである）を示 し、または R1は、CH3SO2-を示し、または R1は、R12OCOCO-（式中、Ｒ12は上述した通りである）を示し、または R1は、-CH2PO(OR14)2、-CH2SO3Hまたは-CH2-(5-CIH)-テトラゾリル）（式中 、R14は、それぞれの場合Ｈ、メチルまたはエチルである）を示し； R2は、Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基また はR21OOC-アルキル-〔式中、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有しそしてカル ボニル基に対してアルファである位置において置換されていてもよく、そしてこ のアルファ-置換分は基R22-(CH2)p-(式中、ｐ＝０〜２でありそしてR22はメチル 、フェニル、OH、COOR21である)であり、そしてR21はＨまたは１〜４個の炭素原 子を有するアルキル基である〕を示し； ｍは、０、１または２であり、R3はシクロヘキシル基を示しそしてR4はＨを 示し、または ｍは１でありそしてR3はシクロヘキシルまたはフェニル基を示しそしてR4が R1と一緒になってエチレンブリッジを形成し、または ｍは１でありそしてR3およびR4は、それぞれシクロヘキシルまたはフェニル 基を示し； R5は、Ｈまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示し； ｎは、２〜６の整数であり；そして Ｂは、-N(R6)-C(NH)-NH2（式中、Ｒ6は水素またはメチル基である）を示し 、または Ｂは、-S-C(NH)-NH2または-C(NH)-NH2を示す。 ２．R1がR11OOC-アルキル-（式中、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有しそし てR11はＨである）を示す請求項１に記載の化合 物。 ３．ＡがエチレンでありそしてR5がＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキ ル基である請求項２記載の化合物。 ４．Ａがｎ-プロピレンでありそして得られた６-員環が４-位に １〜４個の炭素原子のアルキル基を有しているかまたは有しておらず、そしてR5 がＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である請求項２記載の化合物 。 ５．R3がシクロヘキシルであり、ｍが１、２でありそしてR4がＨである請求項１ 〜４の何れかの項記載の化合物。 ６．ｎが３である請求項１〜５の何れかの項記載の化合物。 ７．P2-位におけるα-アミノ酸において５-配置を有する請求項１〜６の何れか の項記載の化合物。 ８．P3-位のα-アミノ酸においてＲ-配置を有する請求項７記載の化合物。 ９．立体異性体を包含する化合物それ自体または生理学的に許容し得る塩の形態 の H-(R)Cha-Pro-Agm Me-(R)Cha-Pro-Agm HO-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Agm iPrOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Agm HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Agm HOOC-(RまたはS)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Agm／a HOOC-(RまたはS)CH(nPr)-(R)Cha-Pro-Agm／a HOOC-(RまたはS)CH(nPr)-(R)Cha-Pro-Agm／b HOOC-(RまたはS)CH(Ph)-(R)Cha-Pro-Agm／b HOOC-(R,S)CH(CH2CH2Ph)-(R)Cha-Pro-Agm HOOC-(RまたはS)CH(CH2CH2Ph)-(R)Cha-Pro-Agm／a HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Agm EtOOC-CO-(R)Cha-Pro-Agm (R,S)Bla-(R)Cha-Pro-Agm HOOC-(RまたはS)CH(CH2CH2Ph)-(R)Cha-Pro-Agm／b H-(R)Cha-Pro-Nag nBu-(R)Cha-Pro-Nag HO-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Nag EtOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag iPrOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag tBuOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-CH2-OOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Nag (HOOC-CH2)2-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-CH2-(nBu)(R)Cha-Pro-Nag HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-(RまたはS)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Nag／a EtOOc-(R,s)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-(RまたはS)CH(nPr)-(R)Cha-Pro-Nag／a HOOC-(R)CH(CH2-OH)-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-(R,S)CH(Ph)-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-(S)CH(CH2CH2Ph)-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-(R)CH(CH2CH2Ph)-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Nag EtOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Nag EtOOC-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-CO-(R)Cha-Pro-Nag MeOOC-CO-(R)Cha-Pro-Nag (R,S)Bla-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-(R,S)CH(CH2COOH)-(R)Cha-Pro-Nag MeOOC-(R,S)CH(CH2COOMe)-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-Ph-4-CH2-(R)Cha-Pro-Nag (HO)2P(O)-CH2-(R)Cha-Pro-Nag EtO(HO)P(O)-CH2-(R)Cha-Pro-Nag (EtO)2P(O)-CH2-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Mag H-(R,S)Pro(3-Ph)-Pro-Agm H-(R,S)Pro(3-(トランス)Ch)-Pro-Agm HOOC-CH2-(R,S)Pro(3-(トランス)Ph)-Pro-Agm HOOC-CH2-(R,S)Pro(3-(トランス)Ph)-Pro-Nag HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-(R,S)Pic-Agm HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pic-Agm HOOC-(RまたはS)CH(Me)-(R)Cha-Pic-Agm／a HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Agm H-(R)Cha-Pic-Nag Me-(R)Cha-(R,S)Pic-Nag MeOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag iPrOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-(RまたはS)Pic-Nag／b HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-(R,S)Pic-Nag HOOC-(RまたはS)CH(Me)-(R)Cha-(RまたはS)Pic-Nag／c HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Nag HOOC-CH2-(R)Cha-(R,S)Mor-Agm HOOC-CH2-(R)Cha-(RまたはS)Mor-Nag H-(R)CHa-Aze-Nag HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Nag H-(R)Cha-Pro(5-(S)Me)-Nag HOOC-CH2-(R)Cha-(RまたはS)Pic(4,5-ジヒドロ)-Nag／b HOOC-CH2-(R)Cha-(R)Pic(4-(R)Me)-Nag HOOC-CH2-(R)Cgl-Pic-Nag H-(R)Hoc-Pro-Nag HOOC-CH2-(R)Hoc-Pro-Nag HOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Nag HOOC-CH2-(R)Dph-Pic-Nag HOOC-CH2-(R)Dch-Pic-Nag HOOC-CH2-(R)Cha-Pro(5-(R,S)Me)-Nag HOOC-CH2-(R)Cha-Pic(4-(R)Me)-Nag H-(R)Cha-Pic(4-(R)Me)-Nag HOOC-CH2-(R)Cha-Pic(6-(S)Me)-Nag から選択された化合物。 10．立体異性体を包含する化合物それ自体または生理学的に許容し得る塩の形態 の HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Agm HOOC-CH2(Me)(R)Cha-Pro-Agm HOOC-(RまたはS)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Agm／b HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Agm HOOC-(RまたはS)CH(Me)-(R)Cha-Pic-Agm／b HOOC-(RまたはS)CH(Me)-(R)Cha-(RorS)Pic-Nag／d HOOC-CH2-(R)Cha-Pro(5-(S)Me)-Nag HOOC-CH2-(R)Cha-Pic(4-(S)Me)-Nag から選択された化合物。 11．立体異性体を包含する化合物それ自体または生理学的に許容し得る塩の形態 の化合物HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Nag。 12．立体異性体を包含する化合物それ自体または生理学的に許容し得る塩の形態 の化合物HOOC-(RまたはS)CH-(Me)-(R)Cha-Pro-Nag／b。 13．立体異性体を包含する化合物それ自体または生理学的に許容し得る塩の形態 の化合物HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag。 14．Ｎ-末端が保護されたアミノ酸またはジペプチドまたは予備形成したＮ-末端 がアルキル化されそして保護されたペプチドを化合物 Ｈ2Ｎ−(ＣＨ2)nＸ 〔式中、ｎは２〜６でありそしてＸは保護されないまたは保護されたグアニジノ 基または保護されたアミノ基またはアミノ基に変換できる基（この場合、アミノ 基は次にグアニジノ基に変換される）である〕にカップリングさせ、 そして必要に応じて生理学的に許容し得る塩を形成させ、そして反応が立体異 性体の混合物を形成する場合においては、これらの立体異性体を、場合によって は標準クロマトグラフィーまたは再結晶技術によって分離しそして必要に応じて 単一の立体異性体 を単離することからなる、請求項１〜13項の何れかの項記載の化合物を製造する 方法。 15.(a) （方法Ｉ）式 〔式中、R3、R4、R5、ｎ、ｍおよびＡは式Ｉにおいて定義した通りであり、R6 はＨまたはアルキルであり、W1は第３ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシ カルボニルのようなアミノ保護基でありそしてＸは-NH-C(NH)NH2、-NH-C(NH)NH- W2、-N(W2)-C(NH)NH-W2、-NH-C(NW2)NH-W2または-NH-W2(式中W2は第３ブトキシ カルボニルまたはベンジルオキシカルボニルのようなアミン保護基である）であ るかまたはＸはアジドのような遮蔽されたアミノ基である〕に示されるように、 標準ペプチドカップリングを使用して、Ｎ-末端が保護されたジペプチドを、保 護されたまたは保護されないアミノグアニジンまたはアルキル鎖の末端に保護さ れたまたは遮蔽されたアミノ基を有する直 鎖状のアルキルアミンとカップリングさせて、保護されたペプチドを得、または (b)（方法II）式 〔式中、W1、Ａ、R5およびＸは上述した通りである〕に示されるように、標準 ペプチドカップリングを使用して、Ｎ-末端が保護されたアミノ酸を、保護され たまたは保護されないアミノグアニジンまたはアルキル鎖の末端に保護されたま たは遮蔽されたアミノ基を有する直鎖状のアルキルアミンとカップリングさせ、 次いでW1-基を脱保護しそして保護された形態のＮ-末端アミノ酸とカップリング させ、または (c)（方法III）式 〔式中、R2、R3、R4、R5、ｎ、ｍ、ＡおよびＸは上記した通りであるが、但し 、R2はＨ以外の基であり、W3はトリフルオロアシルのようなアシル保護基である 〕に示されるように、標準ペプチドカップリングを使用して、標準ペプチドカッ プリングにより製造された予備形成したＮ-末端がアルキル化されそして保護さ れたジペプチドを、保護されたまたは保護されないアミノグアニジンまたはアル キル鎖の末端に保護されたまたは遮蔽されたアミノ基を有する直鎖状のアルキル アミンとカップリングさせ、 その後、使用したＸ-基の性質によって、次の方法の何れかの方法、すなわち 、保護基の除去(Ｘ＝-NH-C(NH)NH2、-NH-C(NH)NH-W2、-N(W2)-C(NH)NH-W2、-NH- C-(NW2)NH-W2である場合)またはW1-基の選択的脱保護(例えばＸ＝-NH-C(NH NH-W2、-N(W2)-C(NH)-NH-W2、-NH-C(NW2)NH-W2である場合、この場合においては W2はW1に対してオルトゴナルであらねばならない)次いでＮ-末端窒素のアルキル 化および脱保護または末端アルキルアミノ官能基の選択的脱保護／脱遮蔽(Ｘ＝N H-W2。この場合においてW2はそれぞれW1およびW3に対してオルトゴナルであらね ばならないかまたはＸ＝アジドのような遮蔽されたアミノ基である)次いで標準 的な方法での遊離アミンのグアニド化反応およびW1-またはW3-基をそれぞれ脱保 護して最終的化合物を製造し、 そして必要に応じて生理学的に許容し得る塩を生成させ、そして反応が立 体異性体の混合物を形成する場合においては、場合によっては、これらの立体異 性体を標準のクロマトグラフィーまたは再結晶技術によって分離しそして必要に 応じて単一の立体異性体を単離することからなる、請求項１〜13の何れかの項に 記載の化合物を製造する請求項14記載の方法。 16．セリンプロテアーゼ阻害剤の合成、特にトロンビン阻害剤の合成における出 発物質としての、それ自体または塩形態の、および、それ自体またはδ-窒素に おいてモノ保護されたまたはδ-窒素もしくはγ，δ-窒素においてジ保護された グアニジノ基を有する式 の化合物の使用。 17．セリンプロテアーゼ阻害剤が、ペプチド化合物である請求項16 記載の化合物。 18．医薬的に活性な化合物における構造要素としての式 の構造フラグメント。 19．医薬的にに活性な化合物が、ペプチド化合物である請求項18記載の構造フラ グメント。 20．治療に使用される請求項１〜13の何れかの項記載の化合物。 21．抗凝固剤または抗血栓症剤としての請求項20記載の化合物。 22．１種または２種以上の医薬担体と一緒にした請求項１〜13の何れかの項記載 の化合物の有効量からなる医薬製剤。 23．抗凝固剤または抗血栓症剤として使用するための請求項22記載の医薬製剤。 24．ヒトまたは動物におけるトロンビンを阻害する医薬製剤を製造するための活 性成分としての、請求項１〜13の何れかの項記載の化合物の使用。 25．トロンビンの阻害を必要とするヒトまたは動物に請求項１〜13の何れかの項 記載の化合物の有効量を投与することからなるトロンビンの阻害をなし得る方法 。 26．請求項１〜13項の何れかの項記載の化合物の有効量を、治療または予防を必 要とする宿主に投与することからなるヒトまたは動物の血液および組織における 血栓症および凝固性亢進を治療または予防する方法。 27．請求項１〜26項の何れかの項において請求されたおよび実質的 に記載された化合物、製造方法、医薬製剤、使用および使用方法。
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