CZ14094A3

CZ14094A3 - Preparations from iodophenoxyalkanes and iodophenyl ethers for gastrointestinal tract visual representation

Info

Publication number: CZ14094A3
Application number: CZ94140A
Authority: CZ
Inventors: Carl R Illig; Eugene R Cooper; John L Toner; Donald Upson; Brent D Douty; Thomas J Caulfield; Edward R Bacon; Kimberley G Estep; Kurt A Josef; Shaughnessy Robinson; Paul P Spara
Original assignee: Sterling Winthrop Inc
Priority date: 1993-02-02
Filing date: 1994-01-21
Publication date: 1994-08-17
Also published as: SK12194A3; FI940006A7; HUT67315A; AU4622593A; IL108180A0; US5531979A; US5316755A; HU9400294D0; CA2105729A1; FI940006L; JPH06234687A; US5607660A; FI940006A0; MX9305620A; US5620677A; NO934794L; EP0609586A2; NO934794D0; EP0609586A3

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká vodných prostředků, které obsahují jodfenoxyalkany, jodfenylalkenylalkylethery nebo jodfenylalkinylalkylethery jako kontrastní činidla a způsobů jejich použiti v diagnostické radiologii gastrointestinálního traktu.

Dosavadní stav techniky

Rentgenografické vyšetření, využívající rentgenového zářeni a snímání počítačovou tomografií, zlomenin a jiných stavů spojených s kosterním systémem se běžně provádí bez použití kontrastních činidel. Vi.zualizace orgánů obsahujících měkké tkáně, jako gastrointestinálního traktu, působením rentgenového záření, vyžaduje použití kontrastních činidel, které zmírňuji radiaci vlivem rentgenového zářeni. D. P. Swanson a kol. v Pharmaceuticals in Medical Imaging, MacMillan Publishing Company /1990/, navrhuje vynikající pozadí pro vytvoření obrazu v medicíně, při kterém se používají kontrastní činidla a prostředky, které je obsahují.

Rentgenografické vyšetření gastrointestinálního traktu se používá při chorobných stavech zažívacího ústrojí, změnách v chování střev, podbřišní bolesti, gastrointestinálním krvácení a podobně. Před radiologickým vyšetřením je nezbytné podáním radiografíčky opaktního kontrastního činidla dovolit přiměřené zobrazení příslušeného povrchu lumenu nebo sliznice, na rozdíl od okolních měkkých tkání. Proto se kontrastní prostředí podává orálně, k dosažení vizualizace ústní dutiny, hrtanu, jícnu, žaludku, dvanáctníku a proxiálního tenkého střeva. Kontrastní prostředí se podává rektálně k vyšetřeni distálního tenkého střeva a tračníku.

Nejrozšířenéji používanými kontrastními činidly pro vizualizaci gastrointestinálního traktu je síran barnatý, který se podává jako suspenze orálně nebo jako střevní nálev rektálně (viz například US patenty č. 2 659 690, 2 6S0 089,

216 900, 3 235 462, 4 038 379 a 4 120 946). Nehledě na jeho relativně dobré kontrastní charakteristiky, zanedbatelnou absorpci z gastrointestinálního traktu po orálním nebo rektálním podání a rychlé vylučování z těla, síran barnatý má však také určité nevýhody. V přítomnosti intestinálních kapalin porušuje homogenitu a nastává obtížné přilnutí ke slizu pokrývajícímu blány, což může mít za výsledek špatné zobrazení rentgenovým zářením. V tračníku, pokud se podává jako střevní nálev, dochází k flokulaci a vytvářejí se nepravidelné shluky se stolicí.

Jodované organické sloučeniny se také používají jako gastrointestinální kontrastní činidla, protože atom jodu je účinným absorbérem rentgenová záření. Tyto sloučeniny jsou víceúčelové a používají se při velmi široce proměnných způsobech. Tyto sloučeniny velmi dobře absorbují rentgenové záření, přičemž dochází k vzájemnému působení s jodem a vzniká takzvaný fotoelektrický efekt, který značně zvyšuje kontrast v důsledku zastavení fotonů v-prostředí obsahujícím jod. Zvýšení kontrastu přesahuje úroveň, kterou by bylo možné očekávat z relativní změny hustoty. Protože nastává toto zvýšení, může se použít relativně nízkých koncentrací kontrastního činidla. (Jodovaná činidla jsou například popsána v US patentech č. 2 786 055, 3 795 698, 2 820 814,

360 436, 3 574 718, 3 733 397, 4 735 795 a 5 047 228.)

Požadavky na ideální gastrointestinální kontrastní činidla zahrnují dobrý toxikologický profil, schopnost naplnit vnitřek střev nebo lumenu a rovnoměrně povlékat dobré sliznice, takže se dá zjistit přítomnost střeva pokud není rozšířen lumen, dále nedráždivost pro vnitřní sliznice a průchod gastrointestinálnim traktem bez vyvolání uměle vzniké nebo pozměněné struktury buněk nebo stumulace intenzivní intestinálni peristaltiky.

Podstata vynálezu

Bylo nalezeno, že sloučeniny, které mají svrchu popsané a jiné žádoucí charakteristické znaky v gastrointestinálním traktu by výhodné měly mít dále uvedené vlastnosti pro zahrnutí do vhodného farmaceuticky přijatelného vehikula k orálnímu nebo parenterálnimu podáni:

pro prostředek využívající rentgenového zářeni, který obsahuje kapalné kontrastní činidlo pro rentgenové záření, sloučenina má mít rozdělovači koeficient, to znamená poměr hydrofobity a hydrofility okolo 10 nebo větší, výhodně od přibližné 10² do zhruba 10⁸ a molekulovou hmotnost alespoň okolo 200, výhodně od přibližně 200 do zhruba 2000 a pro prostředek využívající rentgenového zářeni, který obsahuje tuhé částice kontrastního činidla, sloučenina má kromě toho mít teplotu táni menší než přibližně 80 °C, výhodně menší než 60 ’C.

Bylo nalezeno, že určité sloučeniny, které jsou zde déle popsány, mají tyto žádoucí vlastnosti, pokud se použijí jako vodné orální nbeo rektální prostředky pro vyšetřování gastrointestinálního traktu za použití rentgenového zářeni nebo snímání počítačovou tomografií.

Proto tento vynález se týká sloučeniny obecného vzorce

ve kterém

Z představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo kyanoskupinu, kde alkylové a cykloalkylové skupiny mohou být substituovány atomem halogenu nebo halogen-nižšími alkylovými skupinami,

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 25 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu nebo halogen-nižsí alkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, fluor-nižší alkylovou skupinou, arylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, .v karboxyskupinou, nižší alkoxvkarbonylovou skupinou nebo nižší alkoxykarbonyloxyskupinou, nebo znamená skupinu vzorce (CR₁R₂)p-(CR₃=CR₄)_mQ nebo (cr₁r₂)_p-C=C-Q, kde R^, R₂, R₃ a R₄ představuji nezávisle na sobě nižší alkylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, x představuje čislo 1 až 4, n představuje čislo 1 až 5, m představuje číslo 1 až 15 a p představuje číslo 1 až 10 a

Q znamená atom vodíku, nižší alkylovou, nižší alkenylovou, nižší alkinylovou, nižší alkylenovou, arylovou nebo aryl-nižší alkylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Pokud se zde používá výrazu atom halogenu (nebo halogen), jde o atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Jestliže se zde používá výrazu cykloalkylová skupina, tento výraz znamená karbocyklické kruhy obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku v kruhu, a zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cyklooktyl, které mohou být substituovány na svém libovolném atomu uhlíku v kruhu jedním nebo větším počtem nižších alkylových skupin, nižších alkoxyskupin nebo atomů halogenu.

Když se zde používají výrazy nižší alkylová skupina a nižší alkoxyskupina, znamenají monovalentní alifatické skupiny, včetně skupin s rozvětveným řetězcem, které obsahují od 1 do 10 atomů uhlíku. Tak nižší alkylová část takových skupin zahrnuje například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, terč.-butyl, n-pentyl, 2-methyl-3-butyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, neopentyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 1,1,3,3-tetramethylpentyl,

1,1-dimethyloktyl a podobně.

Pokud se zde používá výrazu nižší alkenylová a nižší alkinylová skupina, znamenají monovalentní nenasycené skupiny včetně skupin s rozvětveným řetězcem, o 3 až 10 atomech uhlíku a zahrnuji 1-ethenyl, 1-(2-propenyl), 1-(2-butenyl),

1-(l-methyl-2-propenyl), 1-(4-methyl-2-pentenyl), 4,4,6-trimethyl-2-heptenyl, 1-ethinyl, 1-(2-propinyl), 1-(2-butinyl), 1-(l-methyl-2-propinyl), 1-(4-methyl-2-pentinyl) a podobně.

Když se zde používá výrazu alkylenová skupina, tento výraz znamená divalentni nasycené skupiny včetně skupin s rozvětveným řetězcem, které obsahují od 2 do 10 atomů uhlíku a mají své volné valence na rozdílných atomech uhlíku a tak tento výraz zahrnuje 1,2-ethylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen, 1-methyl-l,2-ethylen, 1,8-oktylen a podobně.

Jestliže se zde používá výrazu arylová skupina, tento výraz znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku. Výhodnými arylovými skupinami jsou fenyl, substituovaný fenyl a naftyl, substituované 1 až 3 stejnými nebo rozdílnými členy ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, alkoxy-nižší alkylovou skupinu a hydroxyskupinu.

Kontrastní sloučenina pro rentgenové záření může obsahovat jeden, dva, tři nebo větší počet atomů jodu na molekulu. Výhodné druhy obsahují alespoň dva a výhodněji nejméně tři atomy jodu na molekulu.

Tuhá kontrastní činidla pro rentgenové záření v částicové formě, vhodná ,při provádění tohoto vynálezu, se mohou vyrobit způsoby známými v oboru. Tuhá činidla se rozmělňují na požadovanou velikost za použití obvyklých způsobů mletí, jako za použití vzduchové trysky nebo fragmantačního mleti. Původci tohoto vynálezu zjistili, že účinná průměrná velikost částic menší než přibližně 100 μιη skýtá dobrou distribuci a povlečení gastrointestinálniho traktu. Velikost částic, která se zde používá, se vztahuje k průměrné velikosti částic, měřené obvyklým technickým způsobem, jako sedimentační frakcionací tokem v poli a diskovým odstřelováním. Účinná průměrná velikost částic menší než přibližně 100 gm znamená, že alespoň přibližně 90 % částic má průměrnou velikost menší než zhruba 100 μπι, při změření známým technickým postupem.

Způsob diagnostického zobrazování gastrointestinálního traktu působením rentgenového záření spočívá v tom, že se pacientovi orálně nebo rektálně podá jeden z výše popsaných kontrastních prostředků pro rentgenové zářeni v množství, které je účinné pro vytvoření kontrastu. Po podání se alespoň část gastrointestinálního traktu obsahujícího podaný prostředek vystaví působení rentgenového zářeni, k vytvořeni obrazu způsobeného rentgenovým zářením, který je ve shodě s přítomností kontrastního činidla, a potom se obraz způsobený rentgenovým zářením vizualizuje a vyhodnotí za použití technického postupu známého v oboru.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se dají snadno vyrobit podle schematicky znázorněných způsobů nebo jiným způsobem, za použiti komerčně dostupných výchozích sloučenin, meziproduktů a reakčnich činidel. Výchozí sloučeniny, reakční činidla a rozpouštědla se mohou získat od dodavatelů chemikálií, jako od firem Aldrich, Baker a Eastman Chemical Companies, nebo se mohou vyrobit technickými způsoby známými v oboru.

Schéma 1

kde

X znamená atom halogenu nebo skupinu vzorce OSC^CH^ a n, Z, x a R mají významy uvedené výše.

Schéma 2

kde

A znamená skupinu vzorce -(CR₃=CR₄)_m- nebo -C=C-,

Y znamená atom halogenu nebo skupinu vzorce OSO₂CH₃ a n, Z, x, p, R_x, r₂, R₃, R₄, m a Q mají významy uvedené výše.

Kontrastní činidla se mohou zpracovávat pro podání za použití fyziologicky přijatelných nosných látek nebo excipientů způsobem známým odborníkovi v oboru. Sloučeniny s přídavkem farmaceuticky přijatelných pomocných látek (jako povrchově aktivních látek a emulgátorů) a excipientů se mohou suspendovat nebo částečně rozpustit ve vodném prostředí za vzniku disperze, roztoku nebo suspenze. Olejivitá kontrastní činidla se však s výhodou zpracovávají na emulze.

Prostředky podle tohoto vynálezu zahrnují tyto farma9 ceuticky přijatelné složky, které se uvádějí v % hmotnostně objemových:

nevodná fáze 1 až 50 kontrastní činidlo 0,001 až 75 excipient 0 až 20 pomocné prostředky (povrchově aktivní látky nebo emulgační činidla) 0,01 až 15 voda podle potřeby do 100

Nevodná fáze obsahuje rostlinné oleje, jako je saflorový olej, nemetabolizující mastné substance, jako je Simplesse, fluorované uhlovodíky, jako je perfluordekalin, minerální oleje a simethikon.

Excipienty neboli látky, jejichž úkolem je účinnou látku zředit nebo objemově zvětšit pro snadnější přípravu a podáni, výhodně používané v prostředcích, zahrnují činidla upravující a stabilizující viskozitu, jako je mikrokrystalická celulóza, ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a arabská guma. Mohou se také přidávat fyziologicky přijatelné látky, jako je citrát sodný, chlorid sodný, terapeutické substance, činidla působící proti kyselinám a ochucovadla. Zahrnutí antimikrobiálních a/nebo antiseptických přípravků, jako je methyl-p-hydroxybenzoát, ethyl-p-hydroxybenzoát, propyl-p-hydroxybenzoát, kyselina benzoová nebo kyselina sorbová, může být v některých prostředcích také vhodné.

Jak je známo odborníkovi v oboru, povrchově aktivní látky nebo emulgační činidla mohou snižovat mezifázové napětí mezi dvěma nemísitelnými fázemi, to znamená v prostředí olej ve vodě. Tyto látky nebo činidla se mohou používat bud' samotné nebo v kombinaci s jinými emulgačními činidly a povrchově aktivními látkami. Například emulze Dow Corning Medical Antifoam AF, která sestává z 30 % hmotnostně objemových polydimethylsiloxanu (simethikonu) a aerogelu oxidu křemičitého (silica aerogel), 14 % hmotnostně objemových emulgátorů na bázi stearátu a 0,075 % hmotnostně objemových kyseliny sorbové, přičemž zbývající část je tvořena vodou, se může používat samotná. Intralipid, který je emulzí mastných kyselin, vyžaduje přítomnost suspendačního činidla, aby vznikla přijatelná emulze s kontrastními činidly podle tohoto vynálezu. Množství takových povrchově aktivních látek může být v rozmezí od 0,01 do 15 % hmotnostně objemových, vztaženo na vodné prostředky, ačkoliv obecně se používá množství těchto povrchově aktivních látek jak nejmenší je možné, výhodně v rozmezí od 0,05 do 5 % hmotnostně objemových. Povrchově aktivní látky mohou být kationické, anionické, neionové, s zwitteriony (obojetnými iony) nebo jde o směsi dvou nebo většího počtu takových látek.

Vhodné kationové povrchově aktivní látky zahrnují cetyltrimethylamoniumbromid a dodecyldimethylamoniumbromid. Vhodné anionové prostředky zahrnuji laurylsulfát sodný, heptadecylsulfát sodný, kyseliny alkylbenzensulfonové a jejich soli, butylnaftalensulfonát sodný a sulfosukcinátyPovrchově aktivní látky obsahující zwitteriony jsou sloučeniny, které pokud jsou rozpuštěné,ve vodě, chovají se jako diprotické kyseliny a které pokud jsou ionizovány, chovají se jak jako slabé báze, tak jako slabé kyseliny. Protože oba náboje v molekule se navzájem vyrovnávají, molekuly působí jako neutrální molekuly. Hodnota pH, při kterém je koncentrace zwitterionů maximální, je známa jako isoelektrický bod. Sloučeniny, jako určité aminokyseliny mající isoelektrický bod při požadavané hodnotě pH prostředků podle tohoto vynálezu, jsou vhodné při jeho provedeni.

Při výrobě prostředků podle tohoto vynálezu se však s výhodou používají neionová emulgační činidla nebo povrchově aktivní látky, které podobně jako neionová kontrastní činidla, mají vynikající toxikologický profil, v porovnáni k anionovým prostředkům, kationovým prostředkům nebo prostředkům s zwitteriony. V neionových emulgačnich činidlech je poměr hydrofilních a hydrofobních skupin zhruba připadne vyrovnán. Tato činidla se liší od anionových a kationových povrchově aktivních látek nepřítomností náboje v molekule a z tohoto důvodu jsou obecně méně dráždivě než kationové nebo anionové povrchově aktivní látky. Neionové povrchové aktivní látky zahrnují estery karboxylových kyselin, amidy karboxylových kyselin, ethoxylované alkylfenoly a ethoxylované alifatické alkoholy.

Jedním zvláštním typem neionových povrchové aktivních látek na bázi esterů karboxylových kyselin jsou parciární estery, například monoestery, které se tvoří reakcí mastných kyselin a pryskyřičných kyselin, například s přibližně 8 až zhruba 18 atomy uhlíku, s vícemocnými alkoholy, například glycerolem, glykoly, jako mono-, di-, tetra- a hexaethylenglykolem, sorbitanem a podobnými látkami. Stejné sloučeniny se tvoři přímou adicí měnících se molárních poměrů ethylenoxidu na hydroxyskupinu mastných kyselin.

Jiný typ esterů karboxylových kyselin představují kondenzační produkty mastných kyselin a pryskyřičných parciárnich kyselin, například monoestery ethylenoxidu, jako estery mastných nebo pryskyřičných kyselin odvozené od polyoxyethylensorbitanu a sorbitolu, například polyoxyethylensorbitan a monoestery talového oleje. Tyto látky obsahují například od přibližně 3 do zhruba 80 oxyethylenových jednotek na molekulu a skupiny odvozené od mastných nebo pryskyřičných kyselin s přibližně 8 až zhruba 18 atomy uhlíku. Příklady v přírodě se vyskytujících směsí mastných kyselin, které se mohou používat, jsou kyseliny z kokosového oleje a loje, zatímco příkladem jednotlivé mastné kyseliny je kyselina dodekanová a kyselina olejová.

Neionové povrchově aktivní látky na bázi amidů karboxylových kyselin jsou amidy vzniklé z mastných kyselin, které obsahují acylový řetězec s přibližně 8 až zhruba 18 atomy uhlíku, a amoniaku, monoethylenaminu nebo a diethylaminu.

Ethoxylované alkylfenolové neionové povrchově aktivní látky zahrnují různé kondenzační produkty alkylfenolů s polyethylenoxidem, zvláště kondenzační produkty monoalkylfenolů nebo dialkylfenolů, ve kterých alkylová skupina obsahuje od přibližně 6 do zhruba 12 atomů uhlíku bud' v rozvětveném řetězci nebo zvláště v uspořádání s přímým řetězcem, například oktylkresolu, oktylfenolu nebo nonylfenolu, s ethylenoxidem, přičemž ethylenoxid je přítomen v množství od přibližné 5 do zhruba 25 mol ethylenoxidu na mol alkylfenolů.

Neionové povrchově aktivní látky na bázi ethoxylovaných alifatických alkoholů zahrnují kondenzační produkty alifatických alkoholů s přibližně 8 až zhruba 18 atomy uhlíku bud' při uspořádání bud' s přímým řetězcem nebo s řetězcem rozvětveným, jako například oleylalkoholu“nebo cetylalkoholu, s ethylenoxidem, přičemž ethylenoxid je přítomen v množství odpovídajícím přibližně 30 až asi 60 mol ethylenoxidu na mol alkoholu.

Výhodné neionové povrchově aktivní látky zahrnují:

Estery sorbitanu (prodávané pod ochranou známkou Spán), které mají obecný vzorec

ve kterém ^R1 ^{= r}2 ~ ^{0H/ r}3 ^{= R} P^ro sorbitanmonoestery,

R₂ = OH, R₂ = R₃ = R pro sorbitandiestery a

Rl = R₂ = R₃ = R pro sorbitantriestery, kde R = (C₁₁H₂₃)COO pro laurát, (C₁₇H₃₃)COO pro oleát, (C₁₅H₃i)COO pro palmitát a (C₁₇H₃₅)COO pro stearát.

Polyoxyethylenalkylethery (to je Brijs) obecného vzorce

CH₃(CH₂)_χ(O-CH₂-CH₂)yOH ve kterém (x

1) znamená počet obvykle :

atomů uhlíků v alkylovém řetězci, lauryl 14 myristyl 16 cetyl 18 stearyl (dodecyl), (tetradecyl), (hexadecyl), (oktadecyl) a představuje počet ethylenoxidových skupin v hydrofil nim řetězci, obvykle 10 až 60.

Estery mastných kyselin s polyethylensorbitanem, prodávané na trhu pod ochranými známkami Polysorbitate 20,

40, 60, 65, 80 a 85.

Polyethylenstearáty, jako je póly (oxy-1,2-ethandiyl )-a-hydro-a>-hydroxyoktadekanoát, polyethylenglykolmonostearát a póly (oxy-1,2-ethandiyl) -a- (1-oxooktadecyl) -oo-hydroxypolyethylenglykolmonostearát.

Dávky kontrastního činidla používaného způsobem podle tohoto vynálezu se budou měnit podle přesné povahy použitého kontrastního činidla. Výhodně by se však dávky měly udržovat jak nejmenší jsou možné, pro dosažení kontrastně zlepšeného obrazu. Při používání tak malého množství kontrastního činidla jak jen je možné, se případná toxicita snižuje na minimum. Pro většinu konstrastních činidel podle tohoto vynálezu bude dávkování v rozmezí od přibližné 0,1 do zhruba 16,0 g jodu na kilogram tělesné hmotnosti, výhodně v rozmezí od přibližně 0,5 do zhruba 6,0 g jodu na kilogram tělesné hmotnosti a nejvýhodněji v rozmezí od přibližně od 1,2 do zhruba 2,0 g jodu na kilogram tělesné hmotnosti, pro obvyklou vizualizaci gastrointestinálního traktu rentgenovým zářením. Pro snímání- počítačovou tomografií, kontrastní činidla podle tohoto vynálezu budou dávkována v rozmezí od přibližně 1 do zhruba 600 mg jodu na kilogram tělesné hmotnosti, výhodně v rozmezí od přibližně 20 do zhruba 200 mg jodu na kilogram tělesné hmotnosti a nejvýhodněji v rozmezí od přibližně 40 do zhruba 80 mg jodu na kilogram tělesné hmotnosti.

Koncentrace kontrastního činidla by měla být v rozmezí od přibližně 0,001 do zhruba 75 % hmotnostně objemových prostředku, s výhodou od přibližně 0,05 do zhruba % hmotnostně objemových a nejvýhodněji od přibližné 0,1 do zhruba 20 % hmotnostně objemových.

Příklady provedeni vynálezu

Vynález nyní bude podrobněji popsán v souvislosti s následujícími příklady, které však žádným způsobem tento vynález neomezuji.

Přiklad 1

Způsob výroby 2-(4-jodfenoxy)děkanu

K roztoku 5,0 ml (26,0 mmol) 2-dekanolu v 52 ml suchého methylenchloridu se pod dusíkovou atmosférou přidá 5,6 ml (32,1 mmol) diisopropylethylaminu. Reakční baňka se ponoří do lázně sestávající z vody a ledu. Vše se míchá po dobu 10 minut a poté se trubičkou zavede 2,8 ml (36,1 mmol) methansulfonylchloridu během 10 minut. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin, poté zředí 200 ml methylenchloridu a vylije na 100 ml studené 5% vodné kyseliny chlorovodíkové. Vrstvy se oddělí a organická fáze se promyje 50 ml studené 5% vodné kyseliny chlorovodíkové a poté dvakrát vždy 50 ml roztoku chloridu sodného. Methylenchloridová vrstva se vysuší síranem sodným, fitlruje a odpaří za teploty 25 °C při sníženém tlaku. Výsledný světle žlutý olej se udržuje při odsávání vývěvou za sníženého tlaku po dobu 2 hodin a poskytne 6,5 g 2-methansulfonyloxydekanu ve formě světle žlutého oleje. Výtěžek odpovídá 93,5 % teorie.

Bez dalšího čištění se 6,5 g (24,3 mmol) výše uvedené sloučeniny rozpustí v 50 ml suchého N,N-dimethylformamidu (DMF) za míchání. K roztoku se přidá 4,8 g (21,8 mmol) 4-jodfenolu a 3,4 g (24,6 mmol) uhličitanu draselného a poté se reakční baňka ponoří do olejové lázně a zahřívá na teplotu 57 ’C po dobu 30 minut. Poté co se vše míchá za této teploty po dobu 14 hodin pod dusíkovou atmosférou, ¹H-NMR spektrální analýza ukazuje, že je přítomna přibližně polovina mesylátu. Teplota olejové lázné se zvýší na 66 °C a v míchání se pokračuje. Po další 21 hodině ¹H-NMR spektrální analýza ukazuje, že zůstává přítomno méně než 5 % mesylátu. Po celkové reakční době trvající 37 hodin se reakční směs nechá ochladit a filtruje se přes vrstvu celitu a promyje dimethylformamidem na celkový objem 250 ml. Dimethylformamidová vrstva se třikrát extrahuje vždy 100 ml hexanů a poté zředí 250 ml 0,1-molárního vodného roztoku hydroxidu sodného. Smíšená dimethylformamidová a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 100 ml hexanů. Spojené promývací kapaliny obsahující hexany se postupně promyjí dvakrát vždy 200 ml 1-molárního roztoku hydroxidu sodného, dvakrát vždy 200 ml vody a dvakrát vždy 200 ml. roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, filtrují a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se světle žlutý olej, který se dále čistí velmi rychlou chromafografii (na oxidu křemičitém - silice, eluování hexany). Získá se 4,05 g požadované sloučeniny,-~jako čirého oleje. Výtěžek odpovídá 51,6 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou. MS (technika FAB): M⁺, 360.

Analýza pro ^C16^H25^IO: vypočteno: 53,34 % C, 6,99 % H, 35,22 % I, nalezeno: 53,47 % C, 6,99 % H, 35,43 % I.

Příklad 2

Způsob výroby 2-(2,4,6-trijodfenoxy)pentadekanu

OH (CH₂)₁₂CH₃

2-Methansulfonyloxypentadekan se vyrobí takto;

Mesylát 2-pentadekanolu se vyrobí z 25 g (109 mmol) 2-pentadekanolu, 11,8 ml (152 mmol) methansulfonylchloridu a 22,8 ml (131 mmol) diisopropylethylaminu, jak již bylo popsáno, ve výtěžku 95 % teorie..

K roztoku 15,5 g (48,1 mmol) 2-methansulfonyloxypentadekanu ve 200 ml suchého dimethylformamidu se přidá 22,6 g (47,9 mmol) trijodfenolu a 6,6 g (47,8 mmol) uhličitanu draselného. Reakční baňka se ponoří do olejové lázně a zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 30 minut. Poté se reakční směs míchá po dobu 16 hodin pod dusíkovou atmosférou. Po skončeni tohoto časového období se reakční směs zpracuje jako v přikladu 1 s tím rozdílem, že čtyřnásobný objem poskytne hnědé zbarvený zbytek. Velmi rychlá chromatografie (na oxidu křemičitém, eluování hexany) skýtá 19,2 g požadované sloučeniny jako bílé tuhé látky o teplotě tání 56 až 58 ’C. Výtěžek odpovídá 58,8 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou •'-H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou.

Analýza pro ¢21^33^3°¹ vypočteno: 36,97 % C, 4,88 % H, 55,81 % I, nalezeno: 36,89 % C, 4,80 % H, 55,85 % I.

Přiklad 3

Způsob výroby 2-(2,4,6-trijodfenoxy)dekanu

OH

OSO₂CH_; (CH2)₇CH₃

K₂CO₃, DMF

14,8 g (62,6 mmol) 2-methansulfonyloxydekanu, 29,7 g (62,9 mmol) 2,4,6-trijodfenolu a 8,7 g (63,0 mmol) uhličitanu draselného se nechá reagovat v 210 ml dimethylformamidu jako při výrobě 2-(2,4,6-trijodfenoxy)pentadekanu s tím rozdílem, že olejová lázeň má teplotu 72 °C a používá se po dobu 88 hodin- Reakční směs se zpracuje jako při výrobě 2-(2,4,6-trijodfenoxy)pentadekanu a poskytne světle hnědý zbytek- Velmi rychlou chromatograf i i (na oxidu křemičitém, eluování hexany) se dostane 29,1 g požadované sloučeniny jako bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 75,9 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ³H—NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou.

Analýza pro ^ci6^H23^I3^0: vypočteno: 31,40 % C, 3,79 % H, 62,20 % I, nalezeno: 31,50 % C, 3,75 % H, 62,37 % I.

Přiklad 4

Způsob výroby (2,4,6-trijodfenoxy)-lH,lH,2H,2H-perfluorokta19 nu

F

W

F

F F F F F^ZF

CH₃SO₂Ct

F ¹-- CH₃S0_:

F_x F F F / X X /\

p^xp Xf p^AF

K/D_s, DMF

OH

F_F F^F F. F

Směs 3,00 g (8,24 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluoroktanolu a 1,28 g (9,89 mmol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu ve 12 ml suchého dichlormethanu se uvese do baňky pod dusíkovou atmosférou a ochladí na teplotu 0 °C. K reakční směsi se trubičkou přidá 1,04 g (9,06 mmol) methansulfonylchloridu a výsledný roztok se míchá za teploty 0 'C po dobu 90 minut. Směs se rozdělí mezi 100 ml dichlormethanu a 100 ml

1-molární kyseliny chlorovodíkové. Dichlormethanová vrstva se potom promyje 100 ml vody a 100 ml roztoku chloridu sodného. Roztoku se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 3,28 g mesylátu, jako bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 90 % teorie.

Směs 2,11 g (4,/7 mmol) svrchu uvedeného mesylátu,

1,50 g (3,18 mmol) 2,4,6-tri jodf enolu a 0,75 g (5,41 mmol) uhličitanu draselného v 5 ml suchého dimethylformamidu se mícha a zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 40 hodin. Směs se ochladí a rozdělí mezi 100 ml ethylacetátu a 100 ml 1-molární kyseliny chlorovodíkové. Ethylacetátová vrstva se poté promyje 50 ml vody a 25 ml roztoku chloridu sodného. Hnědý roztok se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 1,89 g hnědé tuhé látky, která se čistí velmi rychlou chromatografii (na silikagelu, eluování hexany). Dostane se 1,35 g čisté sloučeniny. Výtěžek odpovídá 52 % teorie. Teplota tání: měknutí při 55 až 58 ^CC, roztavení při 63 ’C.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ¹H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou. MS (technika FAB): (M + 1)⁺ 818.

Analýza pro 0₁₄Η₆Γ₁₃Ι₃0:

vypočteno: 20,56 % C, 0,74 % H, nalezeno: 20,75 % C, 0,69 % H.

Přiklad 5

Způsob výroby 1-( 2,4,6-tri jod-3-trif luormethylf enoxy) oktanu

Směs 0,540 g (1,00 mmol) 2,4,6-trijod-3-trifluormethylf enolu, 0,691 g (5,00 mmol) uhličitanu draselného a 0,212 g (1,10 mmol) 1-bromoktanu ve 3 ml suchého acetonitrilu se vaří pod zpětným chladičem za míchání po dobu 3,5 hodiny.

Směs se ochladí a rozdělí mezi 50 ml vody a 75 ml ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se poté promyje 20 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 0,645 g žlutého oleje, který se čistí velmi rychlou chromatografií na 25 g silikagelu s hexanem jako elučními činidlem. Dostane se 0,498 g bezbarvého oleje, který stáním krystaluje za vzniku bílé tuhé látky o teplotě táni 39 až 42 ’C. Výtěžek odpovídá 76 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ³H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou. MS (technika FAB): (M -1) ⁺ 651.

Analýza pro C₁₅H_lgF₃I₃O:

vypočteno: 27,63 % C, 2,78 % H, 58,34 % I, nalezeno: 28,11 % C, 2,78 % H, 57,11 % I.

Přiklad 6

Způsob výroby 2-(2,4,6-trijodfenoxy)nonanu

oso₂ch₃ / (CH₂)₆CH₃

22,8 g (102 mmol) 2-methansulfonyloxynonanu, 48,8 g (103 mmol) trijodfenolu a 14,2 g (103 mmol) uhličitanu draselného se nechá reagovat ve 206 ml dimethylformamidu jako při výrobě 2-(2,4,6-trijodfenoxy)pentadekanu s tím rozdílem, že^olejová lázeň má teplotu 82 C a používá se po dobu 14 hodin. Reakčni směs se zpracuje jako při výrobě

2-(2,4,6-tri jodf enoxy )pentadekanu a poskytne světle hnědý olej. Velmi rychlou chromatografií (na oxidu křemičitém, eluování hexany) se dostane 40,8 g požadované sloučeniny. Výtěžek odpovídá 68,0 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ³H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou .

Analýza pro ^ci5^H21^I3^O: vypočteno: 30,13 % C, 3,54 % H, 63,66 % I, nalezeno: 30,52 % C, 3,49 % H, 63,47 % I.

Přiklad 7

Způsob výroby 2-(2,4,6-trijodfenoxy)butanu

K roztoku 10,0 g (21,2 mmol) 2,4,6-trijodbenzenu ve 40 ml suchého dimethylformamidu se přidá 4,6 ml (42,4 mmol) 2-brombutanu a 5,86 g (42,4 mmol) bezvodého uhličitanu draselného. Reakční baňka se ponoří do olejové lázně, jejíž teplota se zvýší na 57 °C v průběhu 30 minut. Reakční směs se míchá pod dusíkovou atmosférou po dobu 65 hodin při této teplotě. Po této době analýza reakční směsi chromatografií na tenké vrstvě ukazuje., ze reakce proběhla úplně. Reakční směs se nechá ochladit a filtruje se přes vrstvu celitu, který se prómyje dimethylformamidem na objem 100 ml. Piltrát se extrahuje 100 ml hexanů. Dimethylformamidová vrstva se potom zředí 100 ml 0,1-molárního roztoku hydroxidu sodného. Vrstva obsahující dimethylformamid a vodu se poté třikrát extrahuje vždy 100 ml hexanů. Hexanové extrakty se spojí a postupně promyjí, dvakrát vždy 50 ml 1-molárniho vodného roztoku hydroxidu sodného, dvakrát vždy 50 ml vody a dvakrát vždy 50 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se surový 2-(2,4,6-trijodfenoxy)butan jako světle žlutý olej. Tato látka se dále velmi rychlou chromatografii (na oxidu křemičitém, eluování hexany). Odpařením a udržováním za sníženého tlaku dosaženého vývévou se získá 10,8 g 2-(2,4,6-trijodfenoxy)butanu, jako viskózniho čirého oleje. Výtěžek odpovídá 98 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou .

Analýza pro C₁₀H₁₁I₃0:

vypočteno: 22,75 % C, 2,10 % H, 72,12 % I, nalezeno: 22,64 % C, 2,06 % H, 72,00 % I.

Přiklad 8

Způsob výroby 2-ethyl-l-(2,4,6-trijodfenoxy)hexanu

10,4 g (53,0 mmol) 2-ethylbromhexanu, 25,5 g (54,0 mmol) trijodfenolu a 7,5 g (54,3 mmol) uhličitanu draselného se nechá reagovat ve 110 ml suchého dimethylformamidu za teploty 77 ’C jako při výrobě 2-(2,4,6-trijodfenoxy)butanu. Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin, poté se ochladí a zředí dimethylformamidem, filtruje přes vrstvu celitu a odpaří dosucha. Výsledný odparek se poté výjme 500 ml ethylacetátu, promyje 200 ml vody, 200 ml 1-normálniho roztoku hydroxidu sodného, dvakrát vždy 200 ml vody a 200 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síran sodným, filtruje a odpaří. Velmi rychlou chromatografii (na oxidu křemičitém, eluováni hexany) se dostane 22,8 g požadované sloučeniny ve formě čirého viskózniho roztoku. Výtěžek odpovídá 73,7 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ¹H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou .

Analýza pro ^ci4H₁₉I₃O: vypočteno: 28,79 % C, nalezeno: 29,13 % C,

3,28 % H, 3,24 % H,

65,19 % I, 65,05 % I.

Příklad 9

Způsob výroby 3,3-difenyl-1-(2,4,6-trijodfenoxy)propanu

Br(CH₂)₂CH(C₆H₅)₂

K₂CDýDMF

0,78 g (1,685 mmol) 2,4,6-trijodfenolu a 0,25 g (1,82 mmol, 1,1 ekvivalentu) uhličitanu draselného v 5 ml suchého dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 60 'C po dobu 1 hodiny a poté se přidá 0,5 g (1,82 mmol) 3, 3-difenylpropylbromidu. Vše se míchá za teploty místnosti po dobu 3 0 minut a poté se zahřívá na teplotu 60 ’C po dobu 24 hodin. Směs se potom ochladí, vylije na vodu a surová*látka se izoluje extrakcí ethylacetátem. Látka se čisti chromatografii na silikagelu při eluováni 2,5% ethylacetátem v hexanech a potom rekrystalizaci z hexanů. Dostane se 0,53 g tuhé látky o teplotě táni 120 až 121 “C. Výtěžek odpovídá 48 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ³H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou.

Analýza pro ^C21^H17’^I-3^O: vypočteno: 37,87 % C, 2,57 % H, 57,66 % I, nalezeno: 37,95 % C, 2,60 % H, 57,11 % I.

Příklad 10

Způsob výroby

3-(2,4,6-trijodfenoxy)nonanu

OH

KgCD ₃, DMF, Δ

Mesylát 3-nonanolu se vyrobí obvyklým způsobem z 7,5 g (52 mmol) 3-nonanolu, 11,7 ml (67 mmol) diisopropylaminu a 4,8 ml (62 mmol) methansulfonylchloridu ve 104 ml suchého methylenchloridu.

11,5 g (51,9 mmol) mesylátu 3-nonanolu, 24,5 g (51,9 mmol) trijodfenolu a 7,18 g (51,9 mmol) uhličitanu draselného se nechá reagovat ve 200 ml suchého dimethylformamidu jako při výrobě 2-(2,4,6-tri jodfenoxy)pentadekanu s tím rozdílem, že se reakční směs udržuje na olejové-lázni za teploty 87 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se zpracuje jako při výrobě 2-( 2,4,6-trijodfenoxy)pentadekanu a poskytne světle hnědý zbytek. Velmi rychlou chromatografii (na oxidu křemičitém, eluování hexany) se dostane 20,9 g požadované sloučeniny, jako čirého viskózního oleje. Výtěžek odpovídá 67 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ¹H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou. MS (technika FAB): M⁺ 598.

Analýza pro ^5^21^3^ vypočteno: 30,13 % C, 3,54 % H, 63,66 % I, nalezeno: 30,54 % C, 3,51 % H, 63,58 % I.

Přiklad 11

Způsob výroby 2-(4-jodfenoxy)undekanu

OH (CH₂)_eCH₃

CH sSDjCI

, CH₂C1₂

2) p-jodfenol K₂CO₃, DMF o

2-Methansulfonyloxyundekan se vyrobí jako je popsáno pro 2-methansulfonyloxydekan, z 30,0 ml (144 mmol) 2-undekanolu, 15,5 ml (200 mmol) methansulfonylchloridu a 30,8 ml (177 mmol) diisopropylethylaminu v 240 ml suchého methylenchloridu. Po mícháni během 3,5 hodiny se reakční směs zpracuje jak již bylo uvedeno, ale při čtyřnásobných objemech a poskytne 31,35 g 2-methansulfonyloxyundekanu. Výtěžek odpovídá 95 % teorie.

31,3 g (136,7 mmol) výše uvedené sloučeniny se nechá reagovat s 30,1 g (136,8 mmol) 4-jodfenolu a 18,9 g (136,7 mmol) uhličitanu draselného v 270 ml dimethylformamidu za teploty 80 °C, jako je uvedeno pro 2-f4-jodfenoxy) děkan. Reakční směs se míchá po dobu 13 hodin a poté podle ^H-NMR spektra se ukáže, že reakce je ukončena z přibližně 66 %. Teplota olejové lázně se zvýší na 84 °C. Po dalších 34 hodinách ^H-NMR spektrální analýza ukazuje, že reakce je ukončena. Reakční směs se zpracuje jako při výrobě 2-(4-jodfenoxy)děkanu s tím rozdílem, že se použije dvojnásobný objem. Dostane se světle žlutý olej. Tato látka se dále čisti velmi rychlou chromatografií (na oxidu křemičitém, eluování hexany) a získá se 16,1 g požadované sloučeniny jako čirého oleje. Výtěžek odpovídá 31 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ¹H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou. MS (technika FAB): M⁺ 374.

Analýza pro ^ci7^H27^IO: vypočteno: 54,55 % C, 7,27 % H, 33,90 % I, nalezeno: 54,75 % C, 7,32 % H, 33,97 % I.

Přiklad 12

Způsob výroby 2-jodfenoxycyklopentanu

OH

Br

K₂CDýDMF

Směs 8,0 g (36,4 mmol) 2-jodfenolu, 5,5 g (39,9 mmol, 1,1 ekvivalentu) rozemletého uhličitanu draselného a 3,9 ml (36,4 mmol) 1-bromcyklopentanbromidu v 25 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 120 ‘C po dobu 1,1 hodiny a poté ochladí. Směs se vylije do vody a dvakrát extrahuje etherem. Etherové vrstvy se vysuší síranem horečnatým a filtrují a po té odpařením poskytnou olej. Surová látka se rozpustí v ethylacetátu a filtruje přes krátkou vrstvu silikagelu. Filtrát se poté znovu suší síranem horečnatým, filtruje a od paří za sníženého tlaku. Dostane se 10 g sloučeniny ve formě oleje. Výtěžek odpovídá 95 % teorie.

η

U sloučeniny pojmenované v nadpise }sou H-NMR (300

MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou .

Analýza pro C₁₁H₁₃IO:

vypočteno: 45,85 % Η, 4,55 % Η, 44,04 % nalezeno: 45,78 % C, 4,51 % Η, 43,88 %

Příklad 13

Způsob výroby 3-jodfenoxycyklopentanu

I,

I.

při výrobě

Za použiti stejného způsobu jako 2-jodfenoxycyklopentanu se vyrobí 3-jodfenoxycyklopentan ve výtěžku 68 % teorie, z 9,9 g (45,4 mmol) 3-jodfenolu, 6,9 g (49,9 mmol, 1,1 ekvivalentu) uhličitanu draselného a 5,4 ml (49,9 mmol, 1,1 ekvivalentu) cyklopentylbromidu. Surová látka se izoluje extrakcí ethylacetátem a filtraci přes vrstvu bázického oxidu hlinitého. Dostane se čistá látka ve formě oleje, po odpaření za vysokého vakua.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou,.

Analýza pro C₁-_LH₁₃IO:

vypočteno: 45,85 % H, 4,55 % H, 44,04 % I, nalezeno: 46,03 % C, 4,46 % H, 44,12 % I.

Přiklad 14

Způsob výroby ( 3,5-dimethyl-2,4,6-tri jodfenoxy )cyklopentanu

Směs 4,0 g (8 mmol) 3,5-dimethyl-2,4,6-trijodfenolu, 1,0 ml (9,6 mmol, 1,1 ekvivalentu) cyklopentylbromidu a 1,33 g (9,6 mmol, 1,2 ekvivalentu) uhličitanu draselného ve 30 ml dimethylformamidu se míchá za teploty místnosti přes noc. Směs se vylije na vodu a extrahuje nejprve ethylacetátem a potom dichlormethanem. Spojené organické extrakty se vysuš síranem hořečnatým a stripováním poskytnou látku gumovitého charakteru. Surová látka se rozpustí v ethylacetátu a filtru je přes vrstvu silikagelu a poté přes vrstvu bázického oxidu hlinitého. Filtráty se spojí, odpaří a látka se potom izoluj chromatografií na silikagelu při eluování hexany. Dostane se viskózní olej, který tuhne za vysokého vakua. Výtěžek odpovídá 56 % teorie. Sloučenina má teplotu táni 68 až 80 °C

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ¹H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou.

'V

Analýza pro Cy3H₁₅I₃O:

vypočteno: 27,49 % H, 2,66 % H, 67,03 % I, nalezeno: 27,76 % C, 2,62 % H,. 65,65 % I.

Příklad 15

Způsob výroby 2-(4-jodfenoxy)pentadekanu

2-Methansulfonyloxypentadekan se vyrobí z 25 g (109 mmol) 2-pentadekanolu, 11,8 ml (152 mmol) methansulfonylchloridu a 22,8 ml (131 mmol) diisopropylethylaminu, jak již bylo popsáno, ve výtěžku 95 % teorie.

34,4 g (102 mmol) 2-methansulfonyloxypentadekanu se nechá reagovat s 22,7 g (103 mmol) 4-jodfenolu a 14,3 g (103 mmol) uhličitanu draselného ve 200 ml dimethylformamidu jako při výrobě 2-(4-jodfenoxy)dekanu s tím rozdílem, že se teplota olejové lázně udržuje 80 ’C po dobu 15 hodin a poté se zvýší na 86 ’C za míchání na dalších 24 hodin. Na konci tohoto období NMR spektrální analýza ukazuje, že reakce je ukončena. Reakční směs se zpracuje jako při výrobě 2-(4-jodfenoxy)děkanu s tím rozdílem, že se použije čtyřnásobný objem. Dostane se světle žlutý olej, který velmi rychlou chromatografii na sloupci oxidu křemičitého, při eluování hexany, skýtá 18_;,9 g požadované sloučeniny jako čirého oleje. Výtěžek odpovídá 43,0 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ¹H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou. MS (technika FAB): M⁺ 430.

Analýza pro ^C21^H35¹⁰' vypočteno: 58,47 % C, 8,41 % H, 29,42 % I, nalezeno: 58,91 % C, 8,36 % H, 29,26 % I.

Přiklad 16

Způsob výroby 4-jodfenoxycyklopentanu

Za použití způsobu popsaného při výrobě 2-jodfenoxycyklopentanu .se vyrobí 4-jodfenoxycyklopentan ve výtěžku 80 % teorie, z 4,0 g (18,2 mmol) 4-jodfenolu, 1,95 ml (18,2 mmol, ekvivalent) cyklopentylbromidu a 2,76 g (20 mmol, 1,1 ekvivalentu) uhličitanu draselného ve 25 ml dimethylformamidu, po extrakci etherem a filtraci přes bazický oxid hlinitý. Čistá sloučenina se dostane jako tuhá látka o teplotě táni 50 a 52 ’C, po krystalizaci z hexanů.

Analýza pro C₁₁H₁₃IO:

vypočteno: 45,85 % H, 4,55 % H, 44,04 % I, nalezeno: 45,90 % C, 4,48 % H, 44,13 % I.

Příklad 17

Způsob výroby 2,4,6-trijodfenoxycyklopentanu

14,2 g (103 mmol) rozemletého bezvodého uhličitanu draselného se vnese po částech do míchaného roztoku 40,5 g (85,8 mmol) 2,4,6-trijodfenolu v 50 ml vysušeného dimethylformamidu (při použití síta 4A) za teploty místnosti. Reakční směs se míchá po dobu 20 minut, přidá se 12 ml (112 mmol,

1,3 ekvivalentu) cyklopentylbromidu ve 20 ml dimethylformamidu a viskózni směs se postupně zahřeje na teplotu 130 ^eC pod argonovou atmosférou během přibližně 45 minut. Po ochlazeni se směs filtruje a tuhá látka se zachytí a promyje chlorofomem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a dostane se 50 g jantarově zbarveného oleje. Surová olejovitá látka se rozdělí mezi 300 ml ethylacetátu a 500 ml vody, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a vede přes krátký sloupec silikagelu. Filtrát se zpracuje s aktivním uhlím k odbarveni, filtruje a stripuje, čímž se dostane jantarově zbarvený olej. Olej se suší při teplotě 60 °C za vysokého vakua. Dostane se 40,4 g sloučeniny, co odpovídá výtěžku 87 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ¹H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou. MS: M⁺ 540.

Analýza pro Cn^H

11^I3^O: vypočteno: 24,47 % H, 2,05 % H, 70,51 % I, nalezeno: 24,42 % C, 1,98 % H, 70,58 % I.

Přiklad 18

Způsob výroby 2,4,6-trijodfenoxymethylcyklopentanu

Br

KjCDa

DMF

I

Míchaná směs 36,2 g (0,08 mol) 2,4,6-trijodfenolu,

12,5 g (0,08 mol) brommethylcyklopentanu (Noller a Adams, J.

Org. Chem. 48, 1080-1089 /1926/) a 10,6 g (0,03 mol) rozemletého bezvodého uhličitanu draselného ve 100 ml suchého dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 100 °C pod argonovou atmosférou po dobu 3,5 hodiny. Směs se ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Výsledná směs se uvede do styku s 100 ml ledově chladné vody a olejovitá látka se třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpařením za sníženého tlaku poskytnou tmavý olej. Olej se čistí chromatografii na neutrálním oxidu hlinitém při eluování hexany. Dostane se 24,0 g požadovaně sloučeniny ve formě oleje. Výtěžek odpovídá 57 % teorie. Sloučenina má teplotu varu 220 až 225 *”0/100 kPa.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou. MS (technika FAB): M⁺ 553.

Analýza pro vypočteno: 26,02 % H, 2,37 % H, 68,73 % I, nalezeno: 26,33 % C, 2,37 % H, 68,47 % I.

Příklad 19

Způsob výroby 2-(2,4,6-trijodfenoxy)ethylcyklopentanu

I

2,72 ml (35,1 mmol, 1,1 ekvivalentu) methansulfonylchloridu se přikape během několika minut ke studenému (ochlazen ledem a methanolem), míchanému roztoku 3,64 g (31,9 mmol) 2-cyklopentylethanolu a 6,23 ml (47,9 mmol,

1,5 ekvivalentu) triethylaminu ve 200 ml vysušeného (molekulovým sítem 4A) dichlormethanu pod argonovou atmosférou. Reakční směs se míchá několik minut, přičemž se vytvoří bílá sraženina, a směs se míchá dalších 30 minut. Reakční směs se postupně promyje vodou, 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a poté se vysuší síranem hořečnatým. Organická vrstva se filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 5,87 g esteru, methansulfonátu, jako světle žluté kapaliny, která se uskladni za studená a použije bez dalšího čištěni. Výtěžek odpovídá 95 % teorie. ¹H-NMR (300 MHz) spektrální hodnoty jsou v souladu s methansulfonátem jako vyrobeným esterem. MS (technika Cl): M⁺ 193.

K míchané směsi 20,36 g (43,2 mmol) 2,4,6-trijodfenolu a 7,2 g (52,2 mmol) rozemletého bezvodého uhličitanu draselného v 75 ml dimethylformamidu se přikape během 10 minut roztok 8,2 g (42,7 mmol) 2-cyklopenytlethylmethansulf onátu v 10 ml dimethylformamidu. Směs se zahřívá pod argonovou atmosférou na teplotu 65 °C přes noc a poté se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Výsledný jantarově zbarvený odparek se rozdělí mezi 200 ml ethylacetátu a 30 ml vody. Vodná vrstva se dále třikrát extrahuje vždy 250 ml ethylacetátu a spojené ethylacetátové extrakty se zpracuji s aktivním uhlím k odbarveni, vysuší síranem hořečnatým a vedou přes krátký sloupec bázického oxidu hlinitého. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a dostane se 17,5 g požadované sloučeniny jako jantarově zbarveného oleje. Výtěžek odpovídá 73 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou. MS (technika FAB): M⁺ 568.

Analýza pro vypočteno: 27,49 % H, 2,66 % H, 67,03 % I, nalezeno: 27,42 % C, 2,62 % H, 66,74 % I.

Přiklad 20

Způsob výroby (E,E)-l-(2,4,6-trijodfenoxy)-3,7,11-trimethy1-2,6,10-dodekatrienu

Směs 17,3 g (36,8 mmol) trijodfenolu, 10 g (35 mmol) farnesylbromidu a 5,0 g (36,2 mmol, 1,05 ekvivalentu) uhličitanu draselného ve 40 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 80 až 100 ‘C po dobu 3 hodin. Směs se ochladí a vylije do vody, načež po krátkém intenzivním mícháni se vysráží olej. Větší část vody se dekantuje a zbytek se výjme dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a filtruje přes vrstvu silikagelu. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku a poskytnou surový farnesyletherový derivát, který se čistí chromatografii na silikagelu, při eluování směsí hexanů a ethylacetátu v poměru 9:1. Ve formě oleje se dostane požadavaná sloučenina. Výtěžek odpovídá 41 % teorie.

Analýza pro ^c2i^H27^I3^O:vypočteno: 37,36 % H, nalezeno: 37,68 % C,

3,88 % H, 3,95 % H,

56,39 % I, 55,97% I.

Přiklad 21

Způsob výroby 1-(2,4,6-trijodfenoxy)-3,7-dimethyl-6-oktenu CH₃ ch₃

K míchanému roztoku 4.5 σ (28.8 mmol) c itronelolu a 5,2 ml (34,6 mmol, 1,2 ekvivalentu) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 0 ’C, se přikape roztok 2,46 ml (28,8 mmol) methansulfonylchloridu v 50 ml dichlormethanu. Roztok se míchá za teploty 0 ‘C po dobu 1 hodiny pod dusíkovou atmosférou a poté se přidá voda. Dichlormethanová vrstva se vysuší síranem hořečnatým a prómyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a poté odpaří za sníženého tlaku na olej. ³H-NMR spektrum (300 MHz) oleje ukazuje, že je tvořen žádaným esterem, methansulfonátem. Tato sloučenina se přidá k míchané směsi 13,6 g (28,8 mmol) 2,4,6-trijodfenolu a 4,0 g (28,8 mmol) uhličitanu draselného v 50 ml dimethylf ormamidu. Směs se zahřívá na teplotu 100 “C po dobu 30 minut a potom ochladí na teplotu místnosti. Surová látka se izoluje rozdělením reakční směsi mezi vodu a dichlprmethan. Organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku a poskytne olej. Tento olej se čistí velmi rychlou chromatograf ií na bázickém oxidu hlinitém při eluování hexany.

Dostane se požadovaná sloučenina ve formě oleje citlivého na světlo. Výtěžek odpovídá 15 % teorie.

Analýza pro vypočteno: 31,50 % H, 3,47 % H, 62,41 % I, nalezeno :

Přiklad 22

31,71 % C, 3,41 % H, 62,30 % I

Způsob výroby (E)-1-(3,5-dimethyl-2,4,6-trijodfenoxy)-3,7-dimethyl-2,6-oktadienu

CH, CH₂

CH,

Za použiti způsobu popsaného v příkladu 22 pro syntézu (E)-( 2,4,6-tri jodf enoxy )-3,7-dimethyl-2,6-oktadienu se vyrobí (E)-l-( 3,5-dimethyl-2,4,6-tri jodf enoxy )-3,7-dimethyl-2,6-oktadien ve výtěžku 37 % teorie, z 2,0 g (4,0 mmol) 3,5-dimethyl-2,4,6-tri jodfenolu, 0,87. g (4,0 mmol) geranylbromidu a 0,55 g (4,0 mmol) uhličitanu draselného ve 20 ml dimethylformamidu. Rekrystalizací z hexanů se dostane analyticky čistá sloučenina o teplotě táni 65 až 66 'C,

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ^H-NMR (300 MHz) a ^C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou..

Analýza pro 0_1δΗ₂3ΐ₃0:

vypočteno: 33,99 % H, 3,64 % H, 59,85 % I, nalezeno: 34,15 % C, 3,58 % H, 59,84 % I.

Přiklad 23

Způsob výroby (E)-l-(2,4,6-trijodfenoxy)-3,7-dimethyl-2,6-oktadienu

Směs 10,0 g (21,2 mmol) trijodfenolu, 3,1 g (22,5 mmol, 1,06 ekvivalentu) rozemletého uhličitanu draselného a 4,0 ml (20,2 mmol) geranylbromidu v 25 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 50 'C po dobu 2 hodin a potom se ochladí. Směs se vylije na 300 ml vody a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se filtruje přes krátkou vrstvu silikagelu, poté oxidu hlinitého a vymývá se směsí ethylacetétu a hexanů v poměru 1:1. Eluent se odpaří za vysokého vakua a skýtá připravovanou sloučeninu ve formě oleje.

Výtěžek odpovídá 87 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ^H-NMR (300 MHz) a ^³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou.

Analýza pro C₁₆H₁₉I₃O:

vypočteno,: 31,61 % H, 3,15 % H, 62,61 % 1, nalezeno: 31,84 % C, 3,06 % H, 62,60 % I.

Příklad 24

Způsob výroby 1-(2,4,6-trijodfenoxy)-2-oktinu

OH

BrCH 2&bC(CH 2)404 ₃

K^D ýDMF

Směs 1,0 g (2,1 mmol) trijodfenolu a 0,35 g (2,54 mmol, 1,2 ekvivalentu) uhličitanu draselného ve 4 ml dimethylf ormamidu se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 1 hodiny a poté ochladí na teplotu místnosti. K reakční směsi se v jediné dávce přidá l-brom-2-oktin a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Reakční směs se vylije do vody a vysrážená tuhá látka se zachytí filtraci. Zachycená látka se rekrystaluje z methanolu. Dostane se 0,39 g požadované sloučeniny o teplotě táni 45 až 49 “C. Výtěžek odpovídá 32 % teorie.

, *1

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou H-NMR (300 MKz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou .

Analýza pro vypočteno: 28,99 % H, 2,61 % H, 65,64 % I, nalezeno: 28,92 % C, 2,49 % H, 65,67 % I.

Přiklad 25

Způsob výroby 2-(2,4,6-trijodfenoxy)-4-oktinu

ch₃

PH 2CH 3

K studenému roztoku 5,0 g (39,6 mmol) 4-oktin-2-olu ve 40 ml pyridinu se za teploty -10 °C, udržované směsi ledu a chloridu sodného, přikape 4,6 ml (59,4 mmol, 1,5 ekvivalentu) methansulfonylchloridu a roztok se míchá po dobu 2,5 hodiny. Reakční směs se vylije na 25 ml vody a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje 2 normální vodnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté vysuší síranem horečnatým.

Organická vrstva se filtruje a odpařením poskytne 8,48 g oleje, který se uskladni v mrazničce a použije bez dalšího čištěni. Sloučenina se získává v kvantitativním výtěžku. ¹H-NMR (300 MHz) spektrální údaje jsou v souladu s požadovaným esterem, methansulfonátem.

Směs 10,9 g (23,1 mmol) 2,4,6-trijodfenolu a 3,51 g (25,4 mmol) uhličitanu draselného ve 45 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 70 ’C po dobu 2,5 hodiny a poté se přidá roztok 6,12 g (30,0 mmol, 1,3 ekvivalentu) (4-oktin-2-yl)methansulfonátu v minimálním množství dimethylformamidu. Směs se potom zahřívá na teplotu 110 °C přes noc. Po ochlazeni se reakčni směs vylije na vodu a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se několikrát promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým, filtruje a odpaří na olej. Chromatografie na silikagelu (eluování 1% ethylacetátem v hexanech) poskytne 6,48 g sloučeniny, jako žluto oranžového oleje. Výtěžek odpovídá 48 % teorie. Další filtrací přes silikagel se dojde k bezbarvé látce.

Analýza pro ^ci4^Hi5l3^O: vypočteno: 28,99 % H,.2,61 % H, 65,64 % I, nalezeno: 29,23 % C, 2,53 % H, 65,45 % I.

Příklad 25

Způsob výroby 1-(2,4,6-trijodfenoxy)-3-oktinu

36,8 g (87,2 mmol) trifenylfosfoniumdibromidu se suspenduje v diethyletheru za teploty -20 ’C a k rozteku se přikape během 20 minut 10,0 g (79,2 mmol) 3-oktin-l-olu. Směs se nechá míchat přes noc. Reakční směs se poté vylije na ledovou vodu a tuhá látka, která se vysrážela, se zachytí filtraci. Organická vrstva se oddělí, promyje 1-normálnim roztokem hydroxidu sodného, vodou a vysuší síranem hořečnatým. Organická vrstva se potom filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se odparek, který se výjme hexany, filtruje k odstranění nerozpustné látky a odpaří. Získá se 14,2 g oranžového oleje tvořeného l-brom-3-oktinem. Výtěžek odpovídá 96 % teorie. 1H-NMR (300 MHz) spektrální údaje jsou v souladu s požadovaným bromidem (se stopami trifenylfosfinu) a surová látka se použije přímo v následujícím stupni.

Směs 1,0 g (21 mmol) 2,4,6-trijodfenolu a 351 mg (2,54 mmol) uhličitanu draselného ve 4 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 60 'C po dobu 1 hodiny a poté se přidá 0,4 g (2,1 mmol) l-brom-3-oktinu. Po dalším zahřívání trvajícím 1 hodinu se směs míchá za teploty místnosti po dobu 7 2 hodin. Reakční směs se vylije do vody a tuhé látka se zachytí. Tak se dostane surové sloučenina, které se rekrystaluje z methanolu. Získá se 0,24 g oktinyletheru o teplotě táni 79 až 81 °C. Výtěžek odpovídá 50 % teorie.

Analýza pro ^ci4^Hi5^I3^O: vypočteno: 28,99 % H, 2,61 % H, 65,64 % I, nalezeno: 29,05 % C, 2,53 % H, 65,92 % I.

Přiklad 27

Způsob výroby diethyl-[2-(2,4,6-trijodfenoxy)-1,3-propandioátu]

Míchaná směs 70,8 g (0,15 mol) 2,4,6-trijodfenolu,

39,0 g (0,15 mol) diethyl-brommalonátu a 20,7 g (0,15 mol) rozmělněného bezvodého uhličitanu draselného ve 200 ml dimethylf ormamidu se zahřívá na teplotu 100 ’C pod argonovou atmosférou po dobu 5 hodin.. Směs se ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Výsledný odparek se uvede do styku s 3 00 ml ledově 'chladné vody a olejovitý produkt se jednou extrahuje 300 ml ethylacetátu- Spojené ethylacetátové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku na tmavý olej- Olej se.čisti chromatograficky při eluováni hexany až 20% diethyletherem v hexanech. Dostane se 60,2 g sloučeniny jako světle krémově zbarvené tuhé látky, výtěžek odpovídá 64 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou. MS (technika FAB): M⁺ 631.

Analýza pro C₁₃H₁₃I₃0₅:

vypočteno: 24,79 % Η, 2,08 % Η, 60,44 % I, nalezeno: 25,07 % C, 2,00 % Η, 60,09 % I.

Přiklad 28

Způsob výroby diisopropyl-[2-(2,4,6-trijodfenoxy)-1,3-propandioátu j

Míchaný roztok 18,8 g (0,1 mol) diisopropylmalonátu ve 100 ml chloridu uhličitého se ochladí na ledové lázni a během 90 minut se přikape 15,8 g (0,1 mol) bromu. Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 20 hodin. Reakční roztpk se odpaří za sníženého tlaku a výsledný odparek se destiluje. Ve výtěžku 76 % teorie se dostane 16,1 g brommalonátu (Η. P. Gallus a A. K.Macbeth, J. Chem. Soc. 1937, 1810-1812), jako čirá bezbarvá kapalina o teplotě varu 51 až 52 °C/13 Pa. MS (technika Cl): MH⁺ 267. ¹H-NMR (300 MHz) spektrální údaje je v souladu s žádoucí strukturou.

Za použiti stejného způsobu jako pro výrobu diethylesteru kyseliny 2-( 2,4,6-trijodfenoxy)-1,3-propandicvé s tím rozdílem, že se při vodné extrakci nahradí ethylacetát methylenchloridem, se vyrobí diisopropylester kyseliny 2-(2,4,6-trijodfenoxy)-1,3-propandiové, z 8,6 g (0,03 mol) malonátu, 107 g (0,03 mol) 2,4,6-trijodfenolu,

4,5 g (0,03 mmol) rozemletého bezvodého uhličitanu draselného a 30 ml dimethylformamidu, jako hnědý olej, který mé teplotu varu vyšší než 65 °C/86 Pa, po chromatograf ii, při eluováni hexany až 5% etherem v hexanech. Výtěžek odpovídá 69 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou. MS (technika FAB): MH⁺ 659.

Analýza pro ^5^7^305¹ vypočteno: 27,38 % H, 2,60 % H, 57,86 % I, nalezeno: 27,45 % C, 2,56 % H, 57,82 % I.

Příklad 29

Způsob výroby ethyl-[2,2-bis-(3-jodfenoxy)acetátu]

Míchaný roztok 40,0 g (0,18 mol) (0,18 mol) diethyl-brommalonátu a 27,63

3-jodfenolu, g (0,2 mol)

33,6 ml rozmělněného bezvodého uhličitanu draselného ve 250 ml suchého dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 110 až 120 ‘C pod argonovou atmosférou po dobu 14 hodin. Směs se ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Výsledný odparek se uvede do styku s 600 ml ledově chladné vody a olejovitý produkt se čtyřikrát extrahuje vždy 150 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku na oranžový olej. Tento oranžový olej se čisti chromatograficky při eluování 5% methylenchloridem v hexanech až 50% methylenchloridem v hexanech. Dostane se 8,1 g požadované sloučeniny jako hnědého olej. Výtěžek odpovídá 8,5 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou. MS (technika FAB): M⁺ 524.

Analýza pro ^cig^Hi4l2°4^: vypočteno: 36,67 % H, 2,69 % H, 48,43 % I, nalezeno: 36,92 % C, 2,65 % H, 48,24 % I.

Přiklad 30

Způspb výroby ethyl-[5-(2,4,6-trijodfenoxy)hexanoátu]

K roztoku 23,8 g (150 mmol) ethyl-[5-oxohexanoátu] ve 270 ml tetrahydrofuranu se přidá 30 ml methanolu. Reakčni baňka se ponoří do lázně sestávající z ledu a vody a přidá se

2.3 g (60,8 mmol) natriumborhydridu. Reakčni sěms se míchá po dobu 16 hodin při zahřívání. Po této době se do reakčni baňky přidá dalších 2,3 g (60,8 mmol) natriumborhydridu a po 2 hodinách se reakčni směs vylije na míchanou směs 250 g drceného ledu, 250 ml nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného a 500 ml etheru. Vše se míchá po dobu 2 hodin a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 200 ml ethylacetátu. Organická promývací kapalina se vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 22,2 g světle žluté tuhé látky. Tato látka se čistí velmi rychlou chromatografií na oxidu křemičitém při eluování směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1:4. Dostane se

20.3 g ethyl-[5-hydroxyhexanoátu], tvořeného bílou tuhou látkou. Výtěžek odpovídá 85 % teorie.

... Ethyl-[5-methansulfonyloxyhexanoát] se vyrobí jako je popsáno výše z 20,9 g (130 mmol) ethyl-f5-hydroxyhexanoátu] , 14,0 ml (180 mmol) mesylchloridu a 27,2 ml (157 mmol) diisopropylethylaminu ve výtěžku 95 % teorie.

33,3 g (124 mmol) ethyl-5-methansulf onyloxyderivátu,

58,5 g (124 mmol) 2,4,6-trijodfenolu a 17,1 g (124 mmol) uhličitanu draselného se nechá reagovat v 242 ml dimethylformamidu za teploty 82 ’C jak je popsáno pro 2-(4-jodfenoxy)děkan. Reakčni směs se míchá po dobu 21 hodiny a poté se provede reakce jako při výrobě 2-(4-jodfenoxy)dekanu s tím rozdílem, že se použije pětinásobných objemů pro výrobu 87,4 g viskózního žlutého oleje. Tato látka se dále čistí velmi rychlou chromatografií na oxidu křemičitém při eluováni hexany. Dostane se 40,0 g ethyl-[5-(2,4,6-trijodfenoxy)hexanoátu] jako viskózního oleje. Výtěžek odpovídá 50,0 % teorie.

Analýza pro vypočteno: 27,39 % H, 2,79 % H, 62,01 % I, nalezeno: 27,65 % C, 2,72 % H, 62,21 % I.

Příklad 31

Způsob výroby 5-(2,4,6-trijodfenoxy)hexan-l-olu

DiBAl-H CH ₂C1₂

Do baňky obsahující 16,3 g (26,5 mmol) ethyl-[5-( 2,4._t 6-tri jodf enoxy )hexanoátu] se vnese 133 ml suchého dichlormethanu. Reakční baňka se opatří přikapávací nálevkou, udržuje pod dusíkovou atmosférou a umístí na lázeň sestávající ze suchého ledu (oxidu uhličitého) a acetonu. Přikapávací nálevka se naplní 58,5 ml 1-molárniho (58,5 mmol) roztoku DiBAl-H, který se přidá k míchané reakční směsi během 3 0 minut. Reakční směs se míchá za teploty -78 ’C po dobu

2,5 hodiny, přikapávací nálevka se znovu naplní 20 ml (20 mmol) DiBAl-H a ten se přidává k reakční směsi po dobu 15 minut. Poté se vše míchá po dobu 1 hodiny a potom se lázeň sestávající ze suchého ledu a acetonu nahradí lázní tvořenou ledem a vodou. Po 1 hodině se reakčni směs znovu umístí na lázni sestávající ze suchého ledu a acetonu a reakce se přeruší tím, že se k reakční směsi pomalu přidá 5 ml methanolu. Reakční směs se vylije na míchanou smés 600 ml ethylacetátu a 400 ml nasycené vodné Rochelleovy soli. Vše se intenzivně míchá po dobu 3 hodin a vrstvy se oddělí. Organická fáze se promyje 250 ml nasycené vodné Rochelleovy soli a 250 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 13,2 g světle žlutého odparku, který rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanů poskytne 12,6 g 5-(2,4,6-trijodfenoxy)hexan-l-olu, jako bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 83 % teorie. Teplota tání čini 79 až 80 °C (ze směsi ethylacetátu a hexanů).

Analýza pro ^: vypočteno: 25,20 % Ή, 2,64 % H, 66,56 % I, nalezeno: 25,31 % C, 2,58 % H, 66,81 % I.

Přiklad 32

Způsob výroby 10-(4-jodfenoxy)undekan-l-olu

Br

(CH₂)₈

OH

BH₃.THF

Br

THF (CH₂)_S—OH

K2CD3 DMF

OK

A. Způsob výroby 10-bromundekan-l-olu

Do baňky obsahující 25,0 g (94,2 mmol) kyseliny 10-bromundekanové se vnese 250 ml suchého tetrahydrofuranu a baňka se ponoří do ledové vody a opatří přikapávaci nálevkou. Přikapávaci nálevka se naplní 113 ml 1,0-molárniho roztoku (113 mmol) boranu v tetrahydrofuranu, který se přidá k míchané reakčni směsi během 45 minut. Poté co je přidávání 3 hodiny ukončeno, reakční směs se vylije na míchanou směs 500 ml ethylacetátu a 300 ml 10% vodného roztoku uhličitanu draselného. Vše se intenzivně míchá po dobu 30 minut a potom se vrstvy oddělí. Organická fáze se promyje 250 ml vody a 250 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Velmi rychlou chromatograf ií na sloupci oxidu křemičitého, při eluování směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1:4, se dostane 20,8 g 10-bromundekan-l-olu. Výtěžek odpovídá 88 % teorie.

B. Z-působ výroby 10-( 4- jodfenoxy) undekan-l-olu

Do reakčni baňky se vnese 150 ml dimethylformamidu,

26,3 g (119 mmol) 4-jodfenolu a 16,5 g (119 mmol) uhličitanu draselného a baňka se ponoří do olejové lázně a zahřívá na teplotu 75 'C po dobu 30 minut. Vše se míchá za teploty 75 ’C dalších 30 minut a baňka se opatří přikapávaci nálevkou, která se naplní roztokem 20,0 g (79,6 mmol) 10-bromundekan-l-olu ve 100 ml suchého dimethylformamidu. Roztok se přidá k reakčni směsi během 14 hodin. Teplota olejové lázně se potom zvýší na 90 ’C. Vše se míchá další 24 hodiny, reakčni směs se nechá ochladit, zředí dimethylformamidem, filtruje přes vrstvu celitu a odpaří dosucha. Výsledný odparek se výjme 750 ml ethylacetátu, promyje 300 ml roztoku chloridu sodného, 300 ml vody, 300 ml 1-molárního vodného roztoku hydroxidu sodného, 300 ml vody a 300 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří. Dostane se 33,1 g světle hnědého zbytku. Získaná látka se čistí trojnásobné opakovanou velmi rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, při eluování směsí ethylacetátu a hexanů v poměru 1:9 až 1:4. Dostane se 12,1 g požadované sloučeniny ve formě světle žlutého oleje. Výtěžek odpovídá 39 % teorie.

Analýza pro ^ci7^H27^IO2^: vypočteno: 52,31 % H, 6,97 % H, 32,50 % I, nalezeno: 52,00 % C, 6,93 % H, 32,71 % I.

Příklad 33

Způsob výroby ethyl-[5-(2,4,6-trijodfenoxy)hexylkarbonátu]

J o

Do baňky obsahující 6,0 g (10,5 mmol) 5-(trijodfenoxy)hexan-l—olu se naplní 50 ml suchého methylenchloridu a 9,6 ml (105 mmol) suchého pyridinu. Látky v baňce se umístí pod dusíkovou atmosféru a baňka se ponoří do lázně tvořené ledem a vodou. Po 15 minutách se v průběhu 15 minut injekční stříkačkou přidá 8,1 ml (105 mmol) ethyl-chlorformiátu.

Reakční směs se míchá při pomalém zahřívání. Po čtyřhodinovém míchání se reakční směs zředí 250 ml etheru a promyje 100 ml vody, dvakrát vždy 100 ml 1-molární kyseliny chlorovodíkové, dvakrát vždy 100 ml vody a 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Velmi rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, při eluování směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1:9, se dostane 6,49 g připravované sloučeniny, jako světle žlutého cle^e. Výtěžek odpovídá 96 % teorie.

Analýza pro ^C3.5^H3.9^I3°4^: vypočteno: 27,97 % H, 2,97 % H, 59,11 % I, nalezeno: 28,06 % C, 2,92 % H, 58,92 % I.

Příklad 34

Způsob výroby ethyl-[10-(3-jodfenoxy)undekanoétu]

Br Br

A. Způsob výroby ethyl-[10-bromundekanoátu]

10,0 g (87,7 mmol) kyseliny 10-bromundekanové, získané jak popsal F. Rolla a D. Landini, J. Org. Chem 4 5, 3527-3529 /1980/ nebo R. Ashtor a J. C. Smith, J. Chem. Soc. 1934 , 435-440, se přidá k míchanému roztoku 4 ml koncentrované kyseliny sírové ve.155 ml. ethanolu. Reakční baňka se opatří zpětným chladičem a ponoří do olejové lázně, která se během 30 minut uvede na teplotu 120 °C. Reakční směs se vaři pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, poté se nechá ochladit a vylije na 500 ml etheru. Etherová fáze se promyje pětkrát vždy 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 150 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Velmi rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, při eluování 2,5% ethylacetátem v hexanech, se dostane ethyl-[10-bromundekanoát], jako tuhá látka o nízké teplotě tání.

B. Způsob výroby ethyl-[10-(3-jodfenoxy)undekanoátu]

K míchanému roztoku 9,7 g (33,0 mmol) ethyl-[10-bromundekanoátu] v 66 ml suchého dimethylformamidu se přidá 7,99 g (36,3 mmol) 3-jodfenolu a 5,02 g (37,6 mmol) uhličitanu draselného. Reakční baňka se ponoří do olejové lázně, která se během 30 minut zahřeje na teplotu 75 °C. Vše se míchá pod dusíkovou atmosférou po dobu 14 hodin a teplota olejové lázně se zvýší na 85 °C. Po dalším čtyřhodinovém mícháni za teploty 85 'C se reakční směs nechá ochladit, zředí 200 ml dimethylformamidu, filtruje přes vrstvu celitu a odpaří za sníženého tlaku. Výsledný odparek se výjme 500 ml etheru. Organická fáze se promyje 100 ml vody, 100 ml 1-molárního vodného roztoku hydroxidu sodného, dvakrát vždy 100 ml vody a 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se surový ethyl-[10-(3-jodfenoxyJundekanoát], který je znečištěn olefinickými estery. Velmi rychlou chromatografii na oxidu křemičitém, při eluování 1 až 2% ethylacetátem v hexanech, se dostane 4,75 g požadované látky ve formě čirého oleje. Výtěžek činí 33,3 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ¹H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou. MS (technika FAB): M⁺ 432.

Analýza pro C₁₉H₂₉IO: vypočteno: 52,78 % H, nalezeno: 52,74 % C,

6,77 % H, 6,77 % H,

29,35 % I, 29,26 % I.

Příklad 35

2,4,6-trijodfenoxymethylcyklopentan 23,7 saflorový olej 20,0

Tween 21 2,5 hydroxypropylmethylcelulóza (4000 mPa.s) 0,5 voda podle potřeby do a vše se protřepe.

% hm./obj. % hm./obj. % hm./obj.

% hm./obj. 100 % obj.

Přiklad 36

2-(4-trijodfenoxy)pentadekan 55,3 emulze Dow Corning Medical Antifoam AF 40,0 voda podle potřeby do a vše se protřepe.

% hm./obj.

% hm./obj. 100 t obj.

Příklad 37

2-jodfenoxycyklopentan

25,9% hm./obj.

Simplesse (dietní tuková náhražka) 30,0 % hm./obj.

hydroxypropylmethylcelulóza (4000 mPa.s) 0,5 % hm./obj.

voda podle potřeby do 100 % obj.

a vše se protřepe.

Příklad 38

Emulze obsahující 32,4 % hmotnostně objemových

2-(4-jodfenoxy)dekanu a 40,0 % hmotnostně objemových emulze Dow Corning Medical Antifoam AF se podá orálně pomocí injekční stříkačky třem hladovějícím anestetizovaným krysám v dávce 10 ml/kg. Zobrazení plochého filmu rentgenovými zářením se provede v časovém okamžiku 15 minut, 30 minut, 1 hodina, 2 hodiny, 5 hodin a 24 hodin po podání. (Před druhým zobrazením rentgenovým zářením se zavede 25 až 50 ml/kg vzduchu.) Ve všech částech gastrointestinálního traktu se pozoruje dobré povlečení sliznice, rovnoměrnost a radiologická hustota, které předčí výsledky dosažené se suspenzemi síranu barnatého, které byly podány za podobných podmínek.

Claims

1. Sloučenina obecného vzorce ve kterém

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 25 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu nebo halogen-nižši alkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, fluor-nižší alkylovou skupinou, arylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, „ karboxyskupinou, nižší álkoxykařbonylovou skupinou nebo nižší alkoxykarbonyloxyskupinou, nebo znamená skupinu vzorce (CR₁R₂)p-(CR₃=CR₄)_mQ nebo (CR₁R₂)_p-C=c-Q,· ...

kde R₃, R₂, R₃ a R₄ představují nezávisle na sobě nižší alkylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, x představuje číslo 1 až 4, n představuje číslo 1 až 5, m představuje číslo 1 až 15 a p představuje číslo 1 až 10 a

Q znamená atom vodíku, nižší alkylovou, nižší alkenylovou, nižší alkinylovou, nižší alkylenovou, arylovou nebo aryl-nižší alkylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

2. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolena ze souboru sestávajícího z

2-(4-jodfenoxy)děkanu,

2-(2,4,6-trijodfenoxy)pentadekanu,

2-(2,4,6-tri jodfenoxy)děkanu, (2,4,6-trijodfenoxy)-lH,1H,2H,2H-perfluoroktanu,

1— (2,4,6-trijod-3-trifluormethylfenoxy)oktanu,

2- (2,4,6-tri jodfenoxy)nonanu,

2-(2,4,6-tri jodfenoxy)butanu,

2- ethyl-l-(2,4,6-trijodfenoxy)hexanu,

3,3-difenyl-1-(2,4,6-tri jodfenoxy)propanu,

3- (2,4,6-tri jodfenoxy)nonanu,

2-(4-jodfenoxy)undekanu,

2- jodfenoxycyklopentanu,

3- jodfenoxycyklopentanu, (3,5-dimethyl-2,4,6-trijodfenoxy)cyklopentanu,

2-(4-jodfenoxy)pentadekanu,

4- jodfenoxycyklopentanu,

2.4.6- trijodfenoxycyklopentanu,

2.4.6- trijodfenoxymethylcyklopentanu,

2-(2,4,6-tri jodfenoxy)ethylcyklopentanu, (E,E)-1-(2,4,6-trijodfenoxy)-3,7,11-trimethy1-2,6,10-dodekatrienu,

1-(2,4,6-tri jodf enoxy) - 3,7-dimethyl-6-oktenu , (E) -1- ( 3,5-dimethyl-2,4,6-tri jodf enoxy) - 3,7-dimethyl-2,6-oktadienu, (E) -1- ( 2,4,6-tri jodf enoxy) - 3,7-dimethyl-2, 6-oktadienu,

1- (2,4,6-trijodfenoxy)-2-oktinu,

2- (2,4,6-trijodfenoxy)-4-oktinu,

1-(2,4,6-trijodfenoxy)-3-oktinu, diethyl- [2-(2,4,6-tri jodf enoxy) -1,3-propandioátu ] , diisopropyl- [2-(2,4,6-tri jodfenoxy )-l, 3-propandioátu] , ethyl-[2,2-bis-(3-jodfenoxy)acetátu], ethyl-[5-( 2,4,6-trijodfenoxy)hexanoátu] ,

5-(2,4,6-trijodfenoxy)hexan-l-olu,

10-(4-jodfenoxy)undekan-l-olu, ethyl- [5-(2,4,6-tri jodfenoxy )hexylkarbónátu] a ethyl- [ 10- ( 3-jodfenoxy )undekanoátu].

3. Kontrastní prostředek pro rentgenové záření k vizualizaci gastrointestinálniho traktu, určený k orálnímu nebo rektálnímu podání, vyznačující se tím, že jako kontrastní činidlo obsahuje sloučeninu, uvedenou v některém z předcházejících nároků, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ve vodné, farmaceuticky přijatelné nosné látce.

4. Kontrastní prostředek pro rentgenové nároku 3, vyznačující se tím, alespoň jednu povrchově aktivní látku.

5. Kontrastní prostředek pro rentgenové nároku 4,vyznačující se tím, aktivní látka je kationická.

záření podle že obsahuje záření podle že povrchově

6. Kontrastní prostředek nároku 4, vyznačující aktivní látka je anionické.

pro rentgenové se tím, záření podle že povrchově

7. Kontrastní prostředek pro rentgenové nároku 4,vyznačující se tím, aktivní látka je zwitterionová.

8. Kontrastní prostředek pro rentgenové nároku 4,vyznačující se tím, aktivní látka je neionová.

9. Kontrastní prostředek pro rentgenové nároku 4,vyznačující se tím aktivní látka je přítomna v množství od zhruba přibližně 15 % hmotnostně objemových ve vodném záření podle že povrchové záření podle že povrchově záření podle že povrchově

0,01 do prostředku.

Vzorec k anotaci (I)