JPH06298710A

JPH06298710A - Ｘ線造影剤及びｘ線造影組成物

Info

Publication number: JPH06298710A
Application number: JP6029990A
Authority: JP
Inventors: Carl R Illig; アール．アイリグカール; Thomas J Caulfield; ジェイ．コールフィールドトーマス
Original assignee: Sterling Winthrop Inc
Current assignee: STWB Inc
Priority date: 1993-03-01
Filing date: 1994-02-28
Publication date: 1994-10-25
Also published as: EP0613690A2; EP0613690A3; HU9400610D0; HUT68191A; US5310537A; CA2114903A1; AU5644694A

Abstract

(57)【要約】【目的】水性組成物に含まれる造影剤及び胃腸管の診
断放射線医学におけるそれらの使用方法に関する。【構成】前記造影剤は、次式で示される。【化１】上式中、Ｚ＝Ｈ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、シクロア
ルキル、低級アルコキシ、シアノであって、ここで、ア
ルキル基及びシクロアルキル基は、ハロゲン基もしくは
ハロ低級アルキル基で置換されていてもよく；Ｒ₁及び
Ｒ₂は、独立して、任意にハロ、フルオロ低級アルキ
ル、アリール、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキ
シ、低級アルコキシカルボニル又は低級アルコキシカル
ボニルオキシで置換された、Ｃ₁−Ｃ₂₅アルキル、シク
ロアルキルもしくはハロ低級アルキルであり；ｎは１〜
５であり；ｙは１〜４であり；そしてｘは１又は２であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、造影剤、ヨードアニリ
ン誘導体を含有するＸ線造影組成物及び胃腸管の診断用
放射線医学におけるそれらの使用方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】骨折及び骨格系に関連する別の状態のＸ
線検査及びコンピュータ断層撮影（以下本明細書では、
ＣＴ）スキャン検査は、造影剤を使用することなく日常
的に実施されている。軟組織を含む器官、例えば、胃腸
（以下本明細書ではＧＩ）管のＸ線可視化は、Ｘ線放射
線を減衰させる造影剤の使用を要する。D.P. Swanson他
「Pharmaceuticals in Medical Imaging」，1990, MacM
illan Publishing Companyは、造影剤及び組成物を利用
して医療用イメージングの際に優れたバックグラウンド
を提供する。

【０００３】ＧＩ管のＸ線検査は、消化性疾患、腸の体
型の変化、腹痛及びＧＩ出血などの状態を示すためのも
のである。周囲軟組織からそれぞれの内腔もしくは粘膜
表面を明確に図示するために、Ｘ線検査をする前に、放
射線不透過性の造影剤を投与する必要がある。従って、
口、咽頭、食道、胃、十二指腸及び近位小腸を可視化す
るために、造影剤は経口的に投与される。遠位小腸及び
結腸の検査の際には、造影剤は直腸投与される。

【０００４】ＧＩ管の可視化に最も広範に使用される造
影剤は、懸濁液として経口投与又は浣腸として直腸投与
される硫酸バリウムである（例えば、米国特許第 2,65
9,690号、同第 2,680,089号、同第 3,216,900号、同第
3,235,462号、同第 4,038,379号及び同第 4,120,946号
明細書を参照されたい）。その比較的良好なコントラス
ト特性、経口投与又は直腸投与後のＧＩ管からのごくわ
ずかな吸収及び体内からの速やかな排出にもかかわら
ず、硫酸バリウムはある欠点を有する。腸液の存在下で
は、それは均一性に欠け、粘膜への付着性が乏しいため
に貧弱なＸ線画像が得られる。結腸では、浣腸として投
与したとき、それは綿状凝集して糞便物と共に不揃いの
塊を形成する。

【０００５】ヨウ素原子が有効なＸ線吸収体であるた
め、ヨウ素化された有機化合物もＧＩ造影剤として使用
される。それらは最高の有用性を有し、多種多様な方法
において利用される。それらはヨウ素が相互作用するＸ
線を非常に良く吸収し、そしてヨウ素含有媒体中に止め
られた光子により引き起こされるコントラストの大幅な
拡大である、いわゆる光電効果が生じる。コントラスト
の拡大は、相対濃度変化より予測されるレベルを越え
る。この拡大により、比較的低濃度の造影剤が利用でき
る。（ヨウ素化された薬剤については、例えば、米国特
許第 2,786,055号、同第 3,795,698号、同第 2,820,814
号、同第 3,360,436号、同第 3,574,718号、同第 3,73
3,397号、同第 4,735,795号及び同第 5,047,228号明細
書を参照されたい。）

【０００６】理想的なＧＩ造影剤についての要望として
は、良好な毒物学的プロフィール；内腔が膨張していな
いときに腸の存在を検出可能にするために、腸／内腔全
体を満たし、腸粘膜を一様に被覆する能力；腸粘膜に対
する非刺激性；及びアーチファクトを生成することなく
又は活発な腸の蠕動を刺激することなくＧＩ管を通過す
ることが挙げられる。

【０００７】本発明者らは、ＧＩ管中でこれら及び別の
望ましい特性を有する化合物が、経口投与又は直腸投与
用の適当な医薬的に許容されるビヒクルへ包含するため
に、好ましくは以下の性質を有するべきであることを見
いだした。分配係数、即ち、疎水性対親水性の比が約10
以上であること、融点が約80℃未満であること、並びに
分子量が少なくとも約 200であること。

【０００８】本発明者らは、以下本明細書に記載される
特定の化合物が、Ｘ線及びＣＴスキャンを利用するＧＩ
管の検査用の水性経口及び直腸投与用製剤に使用される
ときに、これらの所望の性質を有することを見いだし
た。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明に従って、分配係
数が約10以上であり、好ましくは約10²〜約10⁸であ
り、融点が約80℃未満でああり、好ましくは60℃未満で
あり、分子量が少なくとも 200であり、好ましくは約 2
00〜約2000であり、そしてそのための医薬的に許容され
る水性担体を有する造影剤の固形粒子を含んでなるＸ線
造影組成物を提供する。

【００１０】また本発明に従って、分配係数が約10以上
であり、好ましくは約10²〜約10⁸であり、分子量が少
なくとも 200であり、好ましくは約 200〜約2000であ
り、そしてそのための医薬的に許容される水性担体を有
する液状Ｘ線造影剤を含んでなるＸ線造影組成物も提供
する。

【００１１】本発明に従えば、有効コントラスト生成量
の上記Ｘ線造影組成物の１つを患者に経口投与又は直腸
投与することを含んでなるＧＩ管のＸ線診断画像形成方
法が、更に提供される。ＧＩ管の放射線検査用組成物
は、次式の化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩を
含んでなる。

【００１２】

【化３】

【００１３】上式中、Ｚ＝Ｈ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキ
ル、シクロアルキル、低級アルコキシ、シアノであっ
て、ここで、アルキル基及びシクロアルキル基は、ハロ
ゲン基もしくはハロ低級アルキル基で置換されていても
よく、Ｒ₁及びＲ₂は、独立して、任意にハロ、フルオ
ロ低級アルキル、アリール、低級アルコキシ、ヒドロキ
シ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルもしくは低
級アルコキシカルボニルオキシで置換された、Ｃ₁−Ｃ
₂₅アルキル、シクロアルキルもしくはハロ低級アルキル
であり、ｎは、１〜５であり、ｙは、１〜４であり、そ
してｘは、１もしくは２である。

【００１４】

【具体的な態様】本明細書で用いられるハロゲン（もし
くはハロ）なる語は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ
素を意味する。本明細書で用いられるシクロアルキルな
る語は、環炭素原子のいずれかで１つ以上の低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基もしくはハロゲンによって置換
されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル及びシクロオクチルを包含
する３〜８個の環炭素原子を有する炭素環を意味する。

【００１５】本明細書で用いられる低級アルキル及び低
級アルコキシなる語は、分枝鎖基を包含する炭素原子数
１〜１０個の一価脂肪族基を意味する。従って、このよ
うな基の低級アルキル部分としては、例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチル−３
−ブチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、ネオ
ペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、３−メ
チルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、
２−ヘキシル、３−ヘキシル、１，１，３，３−テトラ
メチルペンチル及び１，１−ジメチルオクチルなどが挙
げられる。

【００１６】本明細書で用いられるアリールなる語は、
６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味
する。好ましいアリール基は、フェニル、そして低級ア
ルキル、ハロゲン、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキ
シ低級アルキル及びヒドロキシからなる群より選ばれる
１〜３つの同一もしくは異なるメンバーで置換された置
換フェニル並びにナフチルである。Ｘ線造影化合物は１
分子当たり１つ、２つ、３つもしくはそれ以上のヨウ素
原子を含むことができ、好ましい種は１分子当たり少な
くとも２つの、そしてより好ましくは１分子当たり少な
くとも３つのヨウ素原子を含有する。

【００１７】本発明の実施に際して有用な粒子形の固形
Ｘ線造影剤は、当該技術分野で既知である技法により調
製できる。固形剤は、エアジェットミルもしくは破砕ミ
ルを初めとする従来の微粉砕方法を用いて所望のサイズ
に粉砕される。本発明者らは、約 100μ未満の有効平均
粒子径によりＧＩ管中の良好な分布及び被膜が提供され
ることを見いだした。本明細書で用いられる粒子径と
は、例えば、沈降フィールドフローフラクショネーショ
ン及びディスク遠心分離などの従来の技法により測定さ
れる場合の数平均粒子径を称する。約 100μ未満の有効
平均粒子径とは、少なくとも約90％の粒子が、技術的に
認められた技法により測定された場合に約100μ未満の
重量平均粒子径を有することを意味する。

【００１８】本発明に従う医学的処置で使用するための
ＧＩ管の診断用画像の形成方法は、Ｘ線検査の必要な哺
乳類の患者に、有効コントラスト生成量の本発明の組成
物を経口投与又は直腸投与することを含んでなる。投与
後、投与された組成物を含有するＧＩ管の少なくとも一
部分にＸ線を照射して造影剤の存在に対応するＸ線画像
パターンを形成し、次いで当該技術分野で既知の技法を
用いてＸ線画像が可視化され解釈される。

【００１９】本発明の化合物は、市販の出発物質、中間
体及び試薬を用いて当該技術分野で既知の方法に従って
製造できる。出発物質、試薬及び溶剤は、化学的供給
者、例えば、Aldrich Companie、Baker Companie及びEa
stman Chemical Companie から入手できるか、又はそれ
らは当該技術分野で既知の技法により調製してもよい。
以下の例は、本発明に用いられる化合物を更に具体的に
説明するものである。

【００２０】

【実施例】実施例１Ｎ−アセチル−Ｎ−２′−オクチル−４−ヨードアニリ
ン

【００２１】

【化４】

【００２２】Ｎ−（４′−ヨードフェニル）−２−アミ
ノオクタン（1.50ｇ, 4.5ミリモル）を含有するフラス
コに、酢酸（15mL）及び無水酢酸（15mL）を添加した。
反応フラスコを油浴中に浸漬してそれを70℃で 0.5時間
温めた。19時間攪拌した後、反応混合物を冷却し、エー
テル（ 200mL）で希釈し、水（50mL×２）で洗浄し、飽
和水性重炭酸ナトリウム（50mL×４）で洗浄し、水（50
mL×２）で洗浄し、そしてブライン（50mL）で洗浄し、
乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、そして真空中で蒸発させ
た。フラッシュカラムクロマトグラフフィー（シリカ，
EtOAc:ヘキサン１：４）にかけると、Ｎ−アセチル−Ｎ
−２′−オクチル−４−ヨードアニリン（1.48ｇ, 70
％）を白色固体として提供した。mp60〜62℃。

【００２３】タイトルの化合物：¹Ｈ（ 300MHz ）及び
¹³Ｃ（75MHz ）ＮＭＲスペクトルは、所望の構造と一致
した。ＦＡＢ／ＭＳＭＨ⁺374 。C₁₆H₂₄NIO について
の計算値：Ｃ，51.48 ；Ｈ，6.48；Ｎ，3.75；Ｉ，34.0
0 。実験値：Ｃ，51.68 ；Ｈ，6.46；Ｎ，3.67；Ｉ，3
3.87 。

【００２４】実施例２Ｎ−（４′−ヨードフェニル）−２−アミノオクタン

【００２５】

【化５】

【００２６】４−ヨードアニリン（11.0ｇ, 50.2ミリモ
ル）を含有するフラスコに、乾燥ジクロロエタン（ 125
mL）、２−オクタノン（ 7.9mL，50.0ミリモル）及びト
リアセトキシホウ水素化ナトリウム（13.8ｇ, 65ミリモ
ル）を添加した。10分間攪拌した後、シリンジを介して
５分間かけて酢酸（ 2.9mL, 50.7ミリモル）を添加し
た。反応混合物をＮ₂雰囲気下で16時間攪拌した。この
期間の終わりに、飽和水性塩化アンモニウム溶液（ 100
mL）を注意深く添加することにより、反応混合物をクエ
ンチした。 0.5時間攪拌した後、反応混合物をエーテル
（ 250mL）中に注ぎ入れ、そして層を分離した。エーテ
ル層を飽和水性塩化アンモニウム（ 100mL）で洗浄し、
乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、そして真空中で蒸発させ
た。フラッシュカラムクロマトグラフフィー（シリカ，
EtOAc:ヘキサン１：39）にかけると、Ｎ−（４′−ヨ
ードフェニル）−２−アミノオクタン（14.6ｇ, 88％）
を明黄色油状物として提供した。

【００２７】タイトルの化合物：¹Ｈ（ 300MHz ）及び
¹³Ｃ（75MHz ）ＮＭＲスペクトルは、所望の構造と一致
した。C₁₄H₂₂NIについての計算値：Ｃ，50.97 ；Ｈ，6.
69；Ｉ，38.31 。実験値：Ｃ，51.19 ；Ｈ，6.72；Ｉ，
37.94 。

【００２８】本発明の組成物造影剤は、生理学的に許容される担体もしくは賦形剤を
用いて当業者の技術範囲内の方法で適用に応じて処方さ
れる。医薬的に許容される助剤（例えば、界面活性剤及
び乳化剤）並びに賦形剤を添加して、化合物を水性媒体
中に懸濁させるか又は部分的に溶解させると、分散体、
溶液もしくは懸濁液が得られる。しかしながら、油状造
影剤は、好ましくは乳濁液に調製される。

【００２９】本発明の組成物は、以下の医薬的に許容さ
れる成分を下記量 w/v％含む。非水性相 1〜50 造影剤 0.001〜75 賦形剤 0〜20 助剤（界面活性剤／乳化剤） 0.01〜15 水 100 までの十分な量本発明の組成物の特定の具体例を、実施例３及び４に示
す。

【００３０】実施例 No.３Ｎ−アセチル−Ｎ−２′−オクチル−４−ヨードアニリン 23.7％（w/v) サフラワー油 20.0％（w/v) トゥイーン21（Tween 21） 2.5％（w/v) ヒドロキシプロピルメチルセルロース（4000 cps） 0.5％（w/v) 100容量％までの十分な量の水を加えて振盪

【００３１】実施例 No.４Ｎ−（４′−ヨードフェニル）−２−アミノオクタン 55.3％（w/v) Dow Corning Medical Antifoam AF 40.0％（w/v) 100容量％までの十分な量の水を加えて振盪

【００３２】非水性相は、植物油、例えば、サフラワー
油；非代謝性脂肪代用品、例えば、シンプレス（Simple
sse)；フッ素化炭化水素、例えば、ペルフルオロデカリ
ン；鉱油及びシメチコンを含む。製剤に都合良く用いら
れる賦形剤としては、粘度調節剤及び安定剤、例えば、
微晶質セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース及びアラビアゴムが挙げられる。
また、生理学的に許容される物質、例えば、クエン酸ナ
トリウム、塩化ナトリウム、治療薬、制酸薬及び矯味矯
臭剤も包含される。またある種の製剤には、抗菌／防腐
剤、例えば、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒド
ロキシ安息香酸エチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピ
ル、安息香酸もしくはソルビン酸を含めることが望まし
いであろう。

【００３３】当業者らに既知であるように、界面活性剤
もしくは乳化剤は、２つの不混和性相、即ち、水性媒体
中油型の相間の界面張力を低減できる。これらの薬剤
は、単独で又は別の乳化剤及び界面活性剤と組み合わせ
て使用できる。例えば、30 w/v％ポリジメチルシロキサ
ン（シメチコン）及びシリカエーロゲル，14 w/v％ステ
アレート乳化剤並びに 0.075 w/v％ソルビン酸を含み水
でバランスを取った組成物であるDow Corning Medical
Antifoam AF を単独で用いてもよい。脂肪酸の乳濁液で
あるIntralipid（脂質内剤）は、本発明の造影剤を用い
て許容される乳濁液を形成するために懸濁化剤の存在を
必要とする。そのような界面活性剤の量は、水性製剤の
0.01〜15 w/v％の範囲内でありうるとはいえ、一般的に
は、その量はできるだけ少なくされ、好ましくは0.05〜
５ w/v％の範囲内である。界面活性剤は、カチオン、ア
ニオン、非イオン、双性イオンもしくは２つ以上のそれ
らの薬剤の組み合わせであってもよい。

【００３４】適当なカチオン界面活性剤としては、セチ
ルトリメチルアンモニウムブロミドが挙げられる。適当
なアニオン薬剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ヘ
プタデシル硫酸ナトリウム、アルキルベンゼンスルホン
酸及びそれらの塩、ブチルナフタレンスルホン酸ナトリ
ウム並びにスルホスクシネートが挙げられる。双性イオ
ン界面活性剤は、水に溶解したときに、それらが２プロ
トン性の酸として挙動し、そしてそれらがイオン化した
ときに、それらが弱塩基及び弱酸の両方として挙動する
物質である。分子上の２つの電荷が相互に外へバランス
を取るため、分子は中性分子として作用する。双性イオ
ン濃度が最大であるときのpHは、等電点として既知であ
る。本発明の製剤の所望のpHで等電点を有する特定のア
ミノ酸を初めとする化合物が、本発明の実施に際して有
用である。

【００３５】本発明の製剤を調製する際には、本発明者
らは、非イオン造影剤と同様に、アニオン、カチオンも
しくは双性イオン薬剤のものよりも優れた毒物学的プロ
フィールを所有する非イオン乳化剤もしくは界面活性剤
を使用することを好む。非イオン乳化剤については、親
水性基及び疎水性基の割合がほぼ互角にバランスが取れ
ている。分子上に電荷が存在しないために、それらはア
ニオン及びカチオン界面活性剤とは異なり、その理由
で、それらはカチオンもしくはアニオン界面活性剤より
も一般的に刺激性が低い。非イオン界面活性剤として
は、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、エトキシ
ル化アルキルフェノール及びエトキシル化脂肪族アルコ
ールが挙げられる。

【００３６】或る特別なタイプのカルボン酸エステル非
イオン界面活性剤は、例えば、約８〜約１８個の炭素原
子の脂肪酸及び樹脂酸と、多価アルコール、例えば、グ
リセロール、グリコール、例えば、モノ、ジ、テトラ及
びヘキサエチレングリコール、ソルビタンなどとの反応
により生成される部分、例えば、モノ−エステル、並び
に変動性モル比のエチレンオキシドを脂肪酸のヒドロキ
シ基に直接付加することにより生成される同様の化合物
である。

【００３７】別のタイプのカルボン酸エステルは、脂肪
及び樹脂部分酸（例えば、モノ）エステルとエチレンオ
キシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソ
ルビタン及びソルビトールの脂肪もしくは樹脂酸エステ
ル、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン，モノタル
油エステルである。これらは、例えば、１分子当たり約
３〜約80オキシエチレン単位及び炭素原子数約８〜約18
個の脂肪酸基もしくは樹脂酸基を含有できる。使用して
もよい天然産の脂肪酸混合物の具体例は、ヤシ油及び獣
脂であり、そして単一脂肪酸の具体例は、ドデカノン酸
及びオレイン酸である。

【００３８】カルボン酸アミド非イオン界面活性剤は、
炭素原子数約８〜約18のアシル鎖を有する脂肪酸とアン
モニア、モノエチルアミン及びジエチルアミンとのアミ
ドである。エトキシル化アルキルフェノール非イオン界
面活性剤としては、種々のアルキルフェノールのポリエ
チレンオキシド縮合物、特に、アルキル基が分枝鎖又は
特に直鎖配置のどちらかの約６〜約12個の炭素原子を含
有するモノアルキレンフェノールもしくはジアルキレン
フェノール、例えば、オクチルクレゾール、オクチルフ
ェノールもしくはノニルフェノールと、エチレンオキシ
ド（該エチレンオキシドは、アルキルフェノール１分子
当たりエチレンオキシド約５〜約25モルに等しい量で存
在する）との縮合生成物が挙げられる。

【００３９】エトキシル化脂肪族アルコール非イオン界
面活性剤としては、直鎖又は分枝鎖配置のどちらかの約
８〜18個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、例え
ば、オレイルもしくはセチルアルコールと、エチレンオ
キシド（該エチレンオキシドは、アルコール１分子当た
りエチレンオキシド約30〜約60モルに等しい量で存在す
る）との縮合生成物が挙げられる。

【００４０】好ましい非イオン界面活性剤としては、以
下のものが挙げられる。次式で示されるソルビタンエス
テル（商品名スパン（Span）のもとで市販されてい
る）：

【００４１】

【化６】

【００４２】（上式中、ソルビタンモノエステルについ
てはＲ₁＝Ｒ₂＝OH，Ｒ₃＝Ｒであり、ソルビタンジエ
ステルについてはＲ₁＝OH，Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｒであり、ソ
ルビタントリエステルについてはＲ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｒ
であり、ここで、ラウレートについてはＲ＝（C₁₁H₂₃)C
OOであり、オレエートについてはＲ＝（C₁₇H₃₃)COOであ
り、パルミテートについてはＲ＝（C₁₅H₃₁)COOであり、
ステアレートについてはＲ＝（C₁₇H₃₅)COOである）。次
式で示されるポリオキシエチレンアルキルエステル（即
ち、ブリジス（Brijs)）：

【００４３】

【化７】

【００４４】（上式中、（ｘ＋１）は、アルキル鎖中の
炭素原子数であり、典型的には以下の通りであり：１２ラウリル（ドデシル）１４ミリスチル（テトラデシル）１６セチル（ヘキサデシル）１８ステアリル（オクタデシル）そしてｙは、親水性鎖中のエチレンオキシド基の数であ
り、典型的には10〜60である）。ポリソルベート20、4
0、60、65、80及び85の商品名のもとで市販されている
ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル。ポリエチレン
スレアレート、例えば、ポリ（オキシ−１，２−エタン
ジイル）−α−ヒドロ−ω−ヒドロキシオクタデカノエ
ート、ポリエチレングリコールモノステアレート、及び
ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）−α−（１−オ
キソオクタデシル）−ω−ヒドロキシポリエチレングリ
コールモノステアレート。

【００４５】本発明方法に従って用いられる造影剤の薬
用量は、用いられる造影剤の正確な性質に従って変化す
るだろう。しかしながら好ましくは、薬用量は、コント
ラストを強調されたイメージングの達成と矛盾しない程
度に低く維持すべきである。できるだけ少量の造影剤を
使用することにより、潜在的毒性が最低限に抑えられ
る。本発明のほとんどの造影剤について、薬用量は、Ｇ
Ｉ管の通例のＸ線可視化について、ヨウ素約 0.1〜約1
6.0ｇ／体重１kgの範囲内であり、好ましくはヨウ素約
0.5〜約 6.0ｇ／体重１kgの範囲内であり、そして最も
好ましくはヨウ素約1.2〜約 2.0ｇ／体重１kgの範囲内
である。ＣＴ走査については、本発明の造影剤はヨウ素
約１〜約 600mg／体重１kgの範囲内であり、好ましくは
ヨウ素約20〜約 200mg／体重１kgの範囲内であり、そし
て最も好ましくはヨウ素約40〜約80mg／体重１kgの範囲
内である。

【００４６】造影剤の濃度は、製剤の約 0.001 w/v％〜
約75 w/v％の範囲内であり、好ましくは約0.05 w/v％〜
約50 w/v％の範囲内であり、そして最も好ましくは約
0.1 w/v％〜約20 w/v％の範囲内であるべきである。本
発明を十分に記載してきたが、変更及び修正が、それら
の精神及び範囲から逸脱することなく可能であること
は、当業者に明らかであろう。

【００４７】本発明の更なる具体的な態様特許請求の範囲を参照して、本発明の更なる具体的な態
様を以下に列挙する。２３．次式、

【００４８】

【化８】

【００４９】（上式中、Ｚ＝Ｈ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₂₀アル
キル、シクロアルキル、低級アルコキシ、シアノであっ
て、ここで、アルキル基及びシクロアルキル基は、ハロ
ゲン基もしくはハロ低級アルキル基で置換されていても
よく、Ｒ₁及びＲ₂は、独立して、任意にハロ、フルオ
ロ低級アルキル、アリール、低級アルコキシ、ヒドロキ
シ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルもしくは低
級アルコキシカルボニルオキシで置換された、Ｃ₁−Ｃ
₂₅アルキル、シクロアルキルもしくはハロ低級アルキル
であり、ｎは、１〜５であり、ｙは、１〜４であり、そ
してｘは、１もしくは２である）で示されるＸ線造影剤
又は医薬的に許容されるそれらの塩を含むＸ線造影組成
物を、患者に経口投与又は直腸投与することを含んでな
る、胃腸管のＸ線検査の必要な患者の胃腸管のＸ線検査
方法。

【００５０】２４．前記造影剤が、Ｎ−アセチル−Ｎ
−２′−オクチル−４−ヨードアニリン及びＮ−（４′
−ヨードフェニル）−２−アミノオクタンからなる群よ
り選ばれる具体的な態様２３記載の方法。

【００５１】２５．前記患者に投与される造影剤の量
が、胃腸管の通例のＸ線可視化について、ヨウ素約 0.1
〜約16.0ｇ／体重１kgの範囲内である具体的な態様２３
記載の方法。

【００５２】２６．前記患者に投与される造影剤の量
が、胃腸管のＣＴ走査可視化について、ヨウ素約１〜約
600mg／体重１kgの範囲内である具体的な態様２３記載
の方法。

【００５３】２７．前記造影剤が、分散物状の前記Ｘ
線造影組成物に存在する具体的な態様２３記載の方法。２８．前記造影剤が、乳濁液状である具体的な態様２
７記載の方法。２９．前記分散物が、少なくとも１つの界面活性剤を
含有する具体的な態様２７記載の方法。

【００５４】３０．前記界面活性剤が、カチオンであ
る具体的な態様２９記載の方法。３１．前記界面活性剤が、アニオンである具体的な態
様２９記載の方法。３２．前記界面活性剤が、双性イオンである具体的な
態様２９記載の方法。３３．前記界面活性剤が、非イオンである具体的な態
様２９記載の方法。

【００５５】３４．前記カチオン界面活性剤が、セチ
ルトリメチルアンモニウムブロミドである具体的な態様
３０記載の方法。

【００５６】３５．前記アニオン界面活性剤が、ラウ
リル硫酸ナトリウム、ヘプタデシル硫酸ナトリウム、ア
ルキルベンゼンスルホン酸、ブチルナフタレンスルホン
酸ナトリウム及びスルホスクシネートからなる群より選
ばれる具体的な態様３１記載の方法。

【００５７】３６．前記非イオン界面活性剤が、カル
ボン酸エステル、カルボン酸アミド、エトキシル化アル
キルフェノール及びエトキシル化脂肪族アルコール、ソ
ルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテ
ル及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルか
らなる群より選ばれる具体的な態様３３記載の方法。

【００５８】３７．前記Ｘ線造影組成物が、更に懸濁
化剤を含んでなる具体的な態様２３記載の方法。

【００５９】３８．前記Ｘ線造影組成物が、更に安定
剤を含んでなる具体的な態様２３記載の方法。３９．前記Ｘ線造影組成物が、更に酸化防止剤を含ん
でなる具体的な態様２３記載の方法。４０．前記Ｘ線造影組成物が、更に浸透圧調節剤を含
んでなる具体的な態様２３記載の方法。

【００６０】４１．前記Ｘ線造影組成物が、更に緩衝
化剤を含んでなる具体的な態様２３記載の方法。４２．前記Ｘ線造影組成物が、更にpH調節剤を含んで
なる具体的な態様２３記載の方法。４３．前記Ｘ線造影組成物が、更に矯味矯臭剤を含ん
でなる具体的な態様２３記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｃ 233/15 7106−4Ｈ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式、【化１】（上式中、Ｚ＝Ｈ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、シクロアルキル、
低級アルコキシ、シアノであって、ここで、アルキル基
及びシクロアルキル基は、ハロゲン基もしくはハロ低級
アルキル基で置換されていてもよく、Ｒ₁及びＲ₂は、独立して、任意にハロ、フルオロ低級
アルキル、アリール、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カ
ルボキシ、低級アルコキシカルボニルもしくは低級アル
コキシカルボニルオキシで置換された、Ｃ₁−Ｃ₂₅アル
キル、シクロアルキルもしくはハロ低級アルキルであ
り、ｎは、１〜５であり、ｙは、１〜４であり、そしてｘは、１もしくは２であ
る）の化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩。
【請求項２】Ｎ−アセチル−Ｎ−２′−オクチル−４
−ヨードアニリン及びＮ−（４′−ヨードフェニル）−
２−アミノオクタンからなる群より選ばれる請求項１記
載の化合物。
【請求項３】次式、【化２】（上式中、Ｚ＝Ｈ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、シクロアルキル、
低級アルコキシ、シアノであって、ここで、アルキル基
及びシクロアルキル基は、ハロゲン基もしくはハロ低級
アルキル基で置換されていてもよく、Ｒ₁及びＲ₂は、独立して、任意にハロ、フルオロ低級
アルキル、アリール、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カ
ルボキシ、低級アルコキシカルボニルもしくは低級アル
コキシカルボニルオキシで置換された、Ｃ₁−Ｃ₂₅アル
キル、シクロアルキルもしくはハロ低級アルキルであ
り、ｎは、１〜５であり、ｙは、１〜４であり、そしてｘは、１もしくは２であ
る）で示される造影剤又は医薬的に許容されるそれらの
塩を含んでなる、胃腸管の可視化用の経口投与又は直腸
投与可能なＸ線造影組成物。
【請求項４】前記造影剤が、Ｎ−アセチル−Ｎ−２′
−オクチル−４−ヨードアニリン及びＮ−（４′−ヨー
ドフェニル）−２−アミノオクタンからなる群より選ば
れる請求項３記載のＸ線造影組成物。
【請求項５】前記造影剤が、分散物状で存在する請求
項３記載のＸ線造影組成物。
【請求項６】前記分散物が、乳濁液である請求項５記
載のＸ線造影組成物。
【請求項７】少なくとも１つの界面活性剤を含有する
請求項５記載のＸ線造影組成物。
【請求項８】前記界面活性剤が、カチオンである請求
項７記載のＸ線造影組成物。
【請求項９】前記界面活性剤が、アニオンである請求
項７記載のＸ線造影組成物。
【請求項１０】前記界面活性剤が、双性イオンである
請求項７記載のＸ線造影組成物。
【請求項１１】前記界面活性剤が、非イオンである請
求項７記載のＸ線造影組成物。
【請求項１２】前記カチオン界面活性剤が、セチルト
リメチルアンモニウムブロミドである請求項８記載のＸ
線造影組成物。
【請求項１３】前記アニオン界面活性剤が、ラウリル
硫酸ナトリウム、ヘプタデシル硫酸ナトリウム、アルキ
ルベンゼンスルホン酸、ブチルナフタレンスルホン酸ナ
トリウム及びスルホスクシネートからなる群より選ばれ
る請求項９記載のＸ線造影組成物。
【請求項１４】前記非イオン界面活性剤が、カルボン
酸エステル、カルボン酸アミド、エトキシル化アルキル
フェノール及びエトキシル化脂肪族アルコール、ソルビ
タンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル及
びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルからな
る群より選ばれる請求項１１記載のＸ線造影組成物。
【請求項１５】更に、懸濁化剤を含んでなる請求項３
記載のＸ線造影組成物。
【請求項１６】更に、安定剤を含んでなる請求項３記
載のＸ線造影組成物。
【請求項１７】更に、酸化防止剤を含んでなる請求項
３記載のＸ線造影組成物。
【請求項１８】更に、浸透圧調節剤を含んでなる請求
項３記載のＸ線造影組成物。
【請求項１９】更に、緩衝化剤を含んでなる請求項３
記載のＸ線造影組成物。
【請求項２０】更に、pH調節剤を含んでなる請求項３
記載のＸ線造影組成物。
【請求項２１】更に、矯味矯臭剤を含んでなる請求項
３記載のＸ線造影組成物。
【請求項２２】前記界面活性剤が、前記水性製剤中、
約0.01 w/v％〜約15w/v％で存在する請求項７記載のＸ
線造影組成物。