CZ147992A3 - Pyridone derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical preparation containing thereof - Google Patents
Pyridone derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical preparation containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ147992A3 CZ147992A3 CS921479A CS147992A CZ147992A3 CZ 147992 A3 CZ147992 A3 CZ 147992A3 CS 921479 A CS921479 A CS 921479A CS 147992 A CS147992 A CS 147992A CZ 147992 A3 CZ147992 A3 CZ 147992A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino
- oxo
- fluoro
- dihydro
- group
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229920001184 polypeptide Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 claims description 5
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 3
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 claims description 2
- 244000000059 gram-positive pathogen Species 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 4
- OHLKQPVOQXXCDW-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=NC2=N1 OHLKQPVOQXXCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DUDDSQWCOXUGBB-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CN=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 DUDDSQWCOXUGBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims 1
- -1 alkyloxy radical Chemical class 0.000 abstract description 31
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 abstract 2
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical compound O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical group [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N vinyl radical Chemical compound C=[CH] ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 8
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 8
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 5
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 4
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QDEJGQKJMKXYLM-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-h][1,2]benzoxazine Chemical class C1=CC2=NC=CC=C2C2=C1C=CNO2 QDEJGQKJMKXYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SOXFVSIPRSDQQO-UHFFFAOYSA-N 3-oxa-14-thia-4,11,15-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,16]heptadeca-1(17),2(7),5,8,10,12,15-heptaene Chemical class C1=CC2=NC3=CSN=C3C=C2C2=C1C=CNO2 SOXFVSIPRSDQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 3
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 3
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N L-alanyl-L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 3
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 3
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 108010056243 alanylalanine Proteins 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- TYRGLVWXHJRKMT-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- SYDCOEDMEHIQTB-UHFFFAOYSA-N 2-(azetidin-1-yl)-1,8-naphthyridine Chemical class C1CCN1C1=CC=C(C=CC=N2)C2=N1 SYDCOEDMEHIQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTJCZNAXCWBRAK-UHFFFAOYSA-N 2-(azetidin-1-yl)-[1,2]thiazolo[3,4-h]quinoline 8-oxide Chemical class N=1S(=O)C=C(C2=N3)C=1C=CC2=CC=C3N1CCC1 GTJCZNAXCWBRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CADJLFAMPRRUGK-UHFFFAOYSA-N 3-(azetidin-1-yl)-2h-pyrido[2,3-h][1,2]benzoxazine Chemical class C1CCN1C1=CC2=CC=C(N=CC=C3)C3=C2ON1 CADJLFAMPRRUGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUJKVJSPRDGSJX-UHFFFAOYSA-N 6,8-difluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=C1F SUJKVJSPRDGSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- QXHKKCITURTUFC-UHFFFAOYSA-N [1,2]thiazolo[3,4-h]quinoline 8-oxide Chemical class C1=CN=C2C3=CS(=O)N=C3C=CC2=C1 QXHKKCITURTUFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHEMOWJKUQRWNW-UHFFFAOYSA-N [1,2]thiazolo[4,3-b][1,8]naphthyridine Chemical class C1=CC=NC2=NC3=CSN=C3C=C21 NHEMOWJKUQRWNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N n-benzyloxycarbonyl-l-serine-betalactone Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N pipemidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCNCC1 JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDUUBLDQYPVQNO-UHFFFAOYSA-N 3-(azetidin-1-yl)-[1,2]thiazolo[4,3-b][1,8]naphthyridine Chemical class C1CCN1C1=C2N=C3N=CC=CC3=CC2=NS1 FDUUBLDQYPVQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FREZLSIGWNCSOQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl 3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)CC(=O)OC(=O)CC(C)C FREZLSIGWNCSOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBIKHJZIEKPIBU-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(=O)C(C(=O)O)N=C21 UBIKHJZIEKPIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJHYUKCCONWVHG-UHFFFAOYSA-N 6,8-difluoro-4-oxo-1h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C(F)C2=NC(C(=O)O)=CC(O)=C21 PJHYUKCCONWVHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 1
- 241001660259 Cereus <cactus> Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241001221452 Staphylococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001467018 Typhis Species 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRRISJNZQGMTND-UHFFFAOYSA-N [1,2]thiazolo[3,4-h]quinoline Chemical compound C1=CN=C2C3=CSN=C3C=CC2=C1 VRRISJNZQGMTND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Polymers 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960001732 pipemidic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Tento vynález popisuje nové azetidinové deriváty pyridonkarboxylové kyseliny, jako jsou například l,4-dihydro-4oxochinolin-3-karboxylová kyselina, l,8-naftyridin-4-oxo3-karboxylová kyselina a 2,3-dihyáro-7-oxo-7H-pyridoll,2,3dej-l,4-benzoxazin-6-karboxylová kyselina, a azetidinové deriváty isothiazolopyridonu, jako je například 2,3>4,9tetrahydroisothiazolo Í5,4-bJnaftyridin-3>4-dion, 1,2,3,9t etr ahycLr o-7H-isothia zolo IV, ρ': 5,63 -pyr ido-11,2-, 2-de J benzoxazin-7,8-dion, terapeuticky přijatelné soli těchto sloučenin, způsob jejich přípravy a jejich aplikace jako léčiva.
Dosavadní stav techniky
Tento vynález je pokračováním evropské patentové přihlášky 88405352.3, v níž jsou popsány azetidinové deriváty chinolonů a pyridobenzoxazinů. Tento vynález je pokračováním také evropské patentové přihlášky 90400684^8, kde jsou popsány různé azetidinové deriváty naftyridinů, chinolonů a pyridobenzoxaninň. A je pokračováním také evropské patentové přihlášky 90401036.0, kde jsou popsány různé azetidinové deriváty isothiazoloQaaftyridinů, isothiazolochinolonů a isothiazolopyridobenzoxazinů. Všechny tyto sloučeniny mají velmi dobrou antimikrobielni činnost. Nicméně však mají velmi nízkou rozpustnost při fysiologickém pH, která snižuje jejich absorpci orální cestou. Jsou také málo rozpustné ve vodě, což způsobuje obtíže při jejich používáni ve formě injektovatěIných prostředků pro intravenosní, intramuskulární nebo subkutánní aplikace.
Podstata vynálezu
Tento vynález popisuje nové azetidinové deriváty chino- 2 lonů, naftyridinů, pyridobenzoxazinů, isothiazolochinálDnů, isothiazolonaftyridinů a isothiazolopyridobenzoxazinů, v nichž azetidinový kruh znamená 2-A-aminoazetidin nebo >-Aaminomethylazetidin, v nichž A znamená znamená solubilizující skupinu (tj· skupinu, která zvyšuje rozpustnost sloučeniny). Substituující solubilizující skupina A znamená zby· tek aminokyseliny nebo pólypeptidový řetězec, s výhodou ditri- nebo tetrapeptid nebo stejné aminokyseliny nebo polypeptidové řetězce, v nichž jsou funkční skupiny vhodně .chrá něny takovými chránícími skupinami, jako jsou například benžyloxykarbonylová skupina, terč.butoxykarbonylová skupina, ethery, jako je například benzylether nebo terc.butylether, K-trifluoracetylová skupina, nebo jinými chránícími skupinami dobře známými ze syntézy peptidů, a také jejich terapeuticky přijatelné soli·
Sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny
(I),
X znamená atom dusíku, atom uhlíku navázaný na atom vodíku (C-H), atom uhlíku navázaný na atom halogenu (C-l), kde Y znamená atom fluoru, chloru nebo bromu, atom uhlíku navázaný na hydroxylovou skupinu (C-OH) nebo alkoxyskupinu (C-O-alkyl), atom uhlíku navázaný na alkylovou skupinu (C-alkyl), atom uhlíku navázaný na halogenovanou alkylovou skupinu (C-CF^) nebo atom uhlíku navázaný na alkylaminovou skupinu (C-KH-alkyl), znamená nižší alkylovou skupinu, nižší cykloalkylovou skupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, hydroxyalky lovou skupinu, viny lovou skupinu, arylovou skupinu nebo ary- 5 lovou skupinu substituovanou jedním nebo více atomy fluoru a nebo alkylaminovou skupinu (ΕΉ-alkyl),
Eg znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
B^ znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku,
B^ znamená atom vodíku, atom fluoru, nižší alkylovou skupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu nebo substituovanou aminovou skupinu,
3θ a B? znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, podle povahy a vzájemné polohy mohou mít azetidi— nové substituenty až dvě chirální centra, každé z nich může mít bučí ”B” nebo ”S” konfiguraci,
Bg znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, n znamená číslo, které může znamenat číslo 0 nebo 1,
X a By mohou společně tvořit vazbu representovanou skupinou C-CHg-CHg-CH-B^ nebo C-O-CHg-CH-R^ nebo C-S-CHg-CH-Ro, v nichž - znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší ha logenalkylovou skupinu a které v posledních dvou případech mají chirální centrum s konfigurací ”B” nebo ”S”,
B^ a Bg mohou společně tvořit vazbu representovanou skupinou obecného vzorce -CHR^q-S-, v němž znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a nebo nižší halogenalkylovou skupinu, ve dvou posledně uvedených případech mají jedno chirální centrum s ”B” nebo ”S” konfigurací,
Rg a Rj mohou spJéčně tvořit vazbu representovanou skupinou obecného vzorce -S-NE-,
A znamená solubilizující skupinu, která znamená zbytek aminokyseliny nebo polypeptidový řetězec sestávající ze dvou až čtyř nebo více zbytků aminokyselin, které jsou navzájem kovslentně vázány peptidovými vazbami, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Kezi zbytky aminokyselin podle tohoto vynálezu patří dvacet přírodních aminokyselin, které jsou označeny třípísmenkovými symboly a také další aminokyseliny, jako je například norvalin (Kva), homoserin, 4-hydroxyprolin, hydroxyprolin, ornithin a podobné. Konvenční symbolické označování aminokyselin je následující:
| alanin | Ala | arginin | Arg |
| asparagin | Asn | kys. asparagová Asp | |
| kys· glutamová | Glu | cystein | Cys |
| glutamin | Glu | glycin | Gly |
| histidin | His | isoleucin | Ile |
| leucin | Leu | lysin | Lys |
| methionin | Met | fenylalanin | Phe |
| prolin | Pro | šeřin | Ser |
| threonin | Thr | tryptofan | Trp |
| tyrosin | Tyr | valin | Val |
Je třeba uvést, že 3-aminová nebo 5-aminomethylová skupina azetidinového xrunu tvoří vazbu s karboxylovou skupinou aminokyselinového zbytku A4 V tomto případě polypeptidové řetězce aminokyselinových zbytků jsou navzájem vázány konvenční peptidovou vazbou. α-Aminová skupina prvého navázaného zbytku aminokyseliny je tedy navázána na karboxylovou skupinu druhého zbytku α-amiňokyseliny atd.
Stereochemická konfigurace aminokyselin podle tohoto vy nálezu může být D nebo L nebo může jít o směs obou isomerů. Nicméně je výhodné, jestliže zbytky aminokyselin mají konfiguraci 1.
Sloučeniny, které tvoří předmět tohoto vynálezu, jsou zvláště užitečné proti bakteriálním mikroorganismům. Jsou tedy užitečné v humánním nebo veterinárním lékařství při profylaxi a chemoterapii lokálních a systémových infekcí způsobených aerobními nebo anaerobními pathogeny, jak grampositivnimi tak gramnegativními. Vedle toho , že tyto sloučeniny, které tvoří předmět tohoto vynálezu, vykazují vysokou antibakteriální aktivitu, mají zvýšenou rozpustnost jak při fysiologickém pH tak ve vodě, což umožňuje jejich aplika ci parenterální cestou a dále vynikající biodostupnost. A navíc, sloučeniny, které tvoří předmět tohoto vynálezu, mohou působit jako proxy-léčiva dříve známých azetidinylchinolonů, azetidinylnaftyridinů, azetidinylpyridobenzoxazinů, azetidinylisothiazolochinolonů, azetidinylisothiazolonaftyridinů nebo azetidinylisothiazolopyridobenz&zinň, za
- 5 předpokladu, že solubilizujioi skupina i, jestliže A známe» ná zbytek aminokyseliny nebo polypeptidový řetězec, podléhá enzymové hydrolýze, kterou se uvolňuji dříve známé azetidynylchinolony, azetidinylnaftyridiny, azetidinylpyridobenzoxaziny, azetidinylisothiazolochinolony a azetidinylisothiazolopy r idobe nzoxa z iny ·
Sloučeniny· obecného vzorce I a jejich fysiologicky přijatelné soli, jako $3ou například soli aárganických kyselin, například hydrochloridy, a soli organických kyselin, například toluensulf onáty nebo me thylsulfonáty, se s výhodou podávají ve farmaceutických prostředcích v této formě.
Sloučeniny obecného vzorce II, které mají 5-amino-lazetidinylovou skupinu nebo 3-SBiinome thy lovou-l-azetidiny lovou skupinu, obě různě substituované, a které mohou být vázány v poloze 7 různých naftyridinů a chinolonů, které jsou vázány v poloze 10 pyridobenzoxazinů, které jsou vázány v poloze 7 isothiazolonaftyridinů nebo isothiazolochinolonů nebo které jsou vázány v poloze 11 isothiazolopyridobenzoxazinů, a které se používají pro přípravu heterocyklických sloučenin obecného vzorce I, se mohou připravovat známými způsoby, jako jsou například ty, které jsou popsány v evropských patentových přihláškách č. 88403352.3, 90400684.8 a 90401036.0.
Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce IV, které se mohou používat jako výchozí materiály pro přípravu sloučenin obecného vzorce II, se mohou připravovat způsoby známými z odborné literatury ÍH. Koga, A, Itoh, S. Mnrayama, S. Suzne a Τ»Irikura: J. Med. Chem. 23« 1353 (1980), H. Egawa,
T. Miyamoto, A, Minamida, Y. Nishimura, H. Okada, H. Uno a J. Matsumotor J. Med. Chem. 27» 1543 (1984), D. T. W. Chu,
P. B. Pernandes, A, K. Claiborne, L. Shen a A. G. Pernet:
Drugs Jjbcptl. Chim. Pes. 14(6), 379 (1988).3.
Sloučeniny obecného vzorce VIE, které se mohou používat jako výchozí materiály pro přípravu sloučenin obecného vzorce I,se mohou připravovat známými způsoby, jako jsou například způsoby, které jsou popsány v evropské patentové při- 6 hlášce č. 90401860.3.
Obecné schéma přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu obecného vzorce I technikou kondenzace aminokyselin je uvedeno na následujícím diagramu a je podrobně popsáno v příkladech 2aA, 3&A, 4aAf 2a L, 3θ^, 4a L, 2ba, 3ba, 4ba, 2bD, Jbh} 4bL, 2ca, 3ca, 4cá, 3dé a 4da.
Diagram 1 ukazuje různé syntetické cesty přípravy sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená zbytek aminokyseliny.
Způsob As Sloučenina obecného vzorce III se získává reakcí sloučeniny obecného vzorce II, v němž B^, Bg, B^, δ4> βθ, βφ, Hg » Β^θ, Σ a n znamenají jak shora uvedeno, se sloučeninou obecného vzorce P1-A-P2, v němž A znamená jak shora uvedeno, a PÍ znamená jakoukoliv chránící skupinu funkčních skupin používanou při Syntéze peptidů IM. Bodansky: Principles of ^eptide Synthesis (Beactivity and Structure: Concepts in Organic Chemistry, díl 16.), publ. Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, 1984, M. Bodansky a A. Bodansky: The Practice of Peptide Synth^Ls (Beactivity and Structure: Concepts in O^ř^faic Chemismy, díl'21), publ. Springer Verlag, Berlin, Heidelger, 1984.j, jako jsou například chránící skupiny aminové funkční skupiny, jako je například benzybxy kar bony lová skupina, terč. butoxy karbony lová skupina, bifenylisopropoxy karbonylová skupina a 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina, a další dobře známé skupiny, PÍ znamená také chránící skupiny řetězce, jako jsou například etherového typu, například benzylether, terč.butylether, N-trifluoracetylová skupina nebo chránící skupiny karboxylové skupiny, jako jsou například eséerového typu, například benzylestery nebo terč.butylestery a také jiné dobře známé chránící skupiny (Theodora W. Greene: Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1981), P2 znamená jakoukoliv aktivační skupinu karboxylové funkční skupiny, která se používá při syntéze peptidů, jako je například chlorid kyseliny, symetrický anhydrid, smíšený anhydrid,
- 8 jako je například anhydrid isovalerové nebo pivalové kyseliny a smíšený anhydrid ethyl nebo isobutyl-karbonátu, aktivní ester, jako je například N-hydroxysukcinimid, N-hydroxyftalimid, kyanomethyl nebo o-nitrofenyl-ester, a také použiti jiných dobře známých aktivačních skupin karboxylové funkční skupiny.
Sloučenina obecného vzorce III se může vytvořit také reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce Rl-A pomocí kondenzačních reakčních činidel, jako je například DCC (dicyklohexylkarbodiimid), DCC v přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu nebo DCC v přítomnosti lihy droxysukcinimidu, nebo použitím IIDQ (1-isobutyloxykarbony 1-2-isobutyloxy-1,2-dihydrochinolin), použitím ELC (hydrochloridu N-ethy1-N '-3-dimethy laminopropy lkarbodiimid) nebo jiných dobře známých reakčních činidel pro tvorbu peptidových vazeb·
Tato reakce se provádí v přítomnosti příslušného rozpouštědla, například dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, alkoholu, rozpouštědla etherového typu, například ethyletheru, dioxanu, 1,2-dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu, ethylacetátu, dichlormethanu, chloroformu, benzenu, toluenu, pyridinu a také prostředí organického rozpouštědla s vodou, jako je směs pyridinu s vodou.
Reakce probíhá v přítomnosti baze, jako je například N-ethylmorfolin, N-methylmorfolin, hydroxid sodný, pyridin a triethylamin.
Keakční teplota se pohybuje mezi - 15 °C a teplotou varu rozpouštědla pod zpětným chladičem. Reakční doba je mezi deseti minutami a 24 hodinami.
Z-působ Bi Sloučenina obecného vzorce I se získává reakcí sloučeniny obecného vzorce III, v němž R^, ^4» £3» Βθ, B?, Bg, R^t B^q, X, A, Pl a n znamenají jak shora uvedeno, s reakčními činidly, které jsou užitečné pro odstraňování chránících skupin z funkčních skupin přítomných
- 9 aminokyselinách a peptidech sloučeniny obecného vzorce III.
Toto odstranění chránících skupin se může provést katalytickou hydrogenací, redukcí sodíkem v kapalném amoniaku, hydrazinolysou, acidolysou, například kyselinou bromovodíkovou v kyselině octové, kyselinou bromovodíkovou v kyselině trifluoroctové, kyselinou chlorovodíkovou v kyselině octové nebo trifluoroctové, a také hydrolýzou alkaliemi, enzymově-katalyžovanou hydrolýzou nebo jinými způsoby, které jsou dobře známé z oblasti syntézy peptidů.
Teto reakce se provádí v nepřítomnosti jiných rozpou_ Štědel nebo v rozpouštědle, jako je například rozpouštědlo alkoholového typu, například ethanol, methanol nebo isopropanol, v dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, v kyselině octové, v kyselině trifluoroctové nebo ve vodě.
Nejvýhodnější teploty se pohybují mezi -15 °C a teplotou varu rozpouštědla pod zpětným chladičem. Reakční doba se pohybuje mezi deseti minutami a 24 hodinami.
Způsob C: Sloučenina obecného vzorce VII se získává reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII, v němž Ηθ, R?,
Rg a n znamenají jak shora uvedeno a R·^ znamená difenylmethylovou skupinu, sloučeniny, která je již popsána v evropské patentové přihláSee 90401860.3, se sloučeninou obecného vzorce P1-A-P2 nebo se sloučeninou obecného vzorce Pl-A, v nichž Pl, A a P2 znamenají jak shora uvedeno, použitím způsobů tvorby peptidových vazeb, jak je to uvedeno ve způsobu A.
Sloučeniny obecného vzorce VI se získávají odstraněním chránících skupin R^j a Pl ze sloučeniny obecného vzorce
-VII postupy, které jsou již uvedeny v části popisující způsob 3.
Sloučeniny obecného vzorce I se získávají reakcí sloučeniny obecného vzorce IV, v němž R^, Rg, R^> R^, R^q a
X znamenají jak shora uvedeno a Z znamená atom halogenu, s výhodou atom fluoru nebo atom chloru, s azetidinem obecného
- 1° vzorce VI. Tato reakce se provádí v přítomnosti příslušného rozpouštědla» jakým je například dimethylformamid, dimethylsulfoxid, pyridin, trialkylamin, jako například triethyl amin, dichlormethan, chloroform a ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo směsi těchto rozpouštědel· Nejvýhodnější teploty se pohybují mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla pod zpětným chladičem. Reakční doba se pohybuje mezi jednou a dvaceti čtyřmi hodinami.
Způsob D: Hydrogenolýza sloučeniny obecného vzorce VII, v němž R^, Rg, R?, Rg, A, Pl, n a R^^ znamenají jak shora uvedeno, se provádí na paladiovém katalyzátoru, s výhodou s hydroxidem paladnatým na uhlí v atmosféře vodíku a v příslušném rozpouštědle, jako je například rozpouštědlo alkoholového typu, například ethanol nebo methanol, za tlaku vodíku 0,1 MPa až 2 MPa za příslušných teplot v rozmezí od 20 °C do 70 °C. Získává se tak sloučenina obecného vzorce V,
Sloučeniny obecného vzorce III se získávají reakcí sloučeniny obecného vzorce IV, v němž R^, Rg, Rj, R^, R^,
R10 a X znamenaýí jak shora uvedeno a Z znamená atom halogenu, s výhodou atom fluoru nebo atom chloru, s azetidinem obecného vzorce V. Tato reakce se provádí v přítomnosti příslušného rozpouštědla, například dimethylformamidu, dimethy lsulf oxidu, pyridinu, trialkylaminech, jako je například triethylamin, dichlormethanu, chloroformu a etherech, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo směsi těchto rozpouštědel. Nejvýhodnější teploty se pohybují mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, ^eakční doba se pohybuje mezi jednou a dvaceti čtyřmi hodinami.
Způsob E: Odpovídající sůl se získává reakcí sloučeniny obecného vzorce I s anorganickou nebo organickou kyselinou v příslušném rozpouštědle, jako je například ethanol nebo methanol.
Příprava nových derivátů podle tohoto vynálezu bude ukázána na následujících příkladech. Budou popsány také
- 11 některé typické formy použití v různých oblastech aplikace.
Následující příklady jsou zde uvedeny pouze jako ilustrace vynálezu, nijak však neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 2aA
Příprava 7 £(2S,3H)-2-methyl-3-N-CBZ-Ala-a3aino-l-azetidinyl31-cy klopropy 1-6-f luóro-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naf tyridin-3karboxylové kyseliny
N-CBZ-Ala-N-hydroxysukcinimidový ester (742 mg,
2,31 mmolu) se přidá k roztoku 7-í(2S,3S)-2-methyl-3-aminol-azetidinylJ-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-l,8naftyridin-3-karboxylové kyseliny (la) (7Οθ mg, 2,11 mmolu) a N-methylmorfolinu (213 mg, 2,11 mmolu) v suchém dimethylformamidu (30 ml) ochlazeném na 0 °C. Reakční směs se udržuje na této teplotě jednu hodinu, potom dalších 8 hodin na teplotě místnosti. Výsledný roztok se přidá k roztoku kyseliny chlorovodíkové (200 ml, 0,5N). Vytvoří se sraženina, která se odfiltruje, promyje vodou a vysuší nad oxidem fosforečným. Získá se tak 7-í(2S,3S)-2-methyl-2-N-CBZ-Ala-amino-l-azetidinyl3-l-cy klopropy 1-6-fluor-l,4-dihydr o-4-oxo-l, 8naftyridin-3-karboxylová kyselina (2aá) (1,1 g, 2,04 mmolu) s teplotou tání 211 až 213 °C, £a]|° = 27,7 0 (c 0,78, DMSO). Spektroskopická data: 1H NMR spektrum (100 MHz, DMSO-d^/ /TFá-d1)í 1,11 (m, 4 H), 1,21 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,59 (4, J - 6,1 Hz, 3 H), 3,60 (m, 1 Η), 3,85 až 4,70 (přibližně 5 H), 5,01 (s, 2 H), 7,50 (s, 5 H), 7,97 (d, J = 11,5 Hz,
H), 8,56 (s, 1 H), IČ spektrum (KBr): 3 325, 1 720,
680, 1 632, 1 509, 1 449 a 1 328 cm“1.
Příklad 3=A
Příprava 7-ί(2S,3R)-2-methy1-3-Ala-amino-l-azetidiny1J-1cyklopr opy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-na ftyridin-3karboxylové kyseliny mg 10% paladia na uhlí se přidá k roztoku 7-Í(2S,3H)- 12 2-me thy 1-3-N—CBZ-ála-amino-l-azetidinyl3-l-cyklopropyl-6f luor-1,4-dihy dro-4-oxo-l, 8-na f ty r idin-3-lcar b oxy1ové kyseliny (2aá) (960 mg, 1,78 mmolu)-v-80 ml dimethylformamidu. Tato směs sě udržuje v atmosféře vodíku 24 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a promyje se dobře dime thylf ormamidem. Eozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka krystaluje ze směsi ethanolu s vodou. Získá se tak 7-í (2S,3R)-2-methyl-3-éla-amino-l-a zetidinylJ-l-cyklopropyle-f luor-1 ,4-dihydro-4—oxo-l,8-naftyjřdin-5-karboxylová kyselina (3aá) (500 mg, 1,25 mmolu). Teplota tání 220 až 222 °C. íaj^0 + 16,9 ° (c 0,75, DMSO). XH BBR spektrum (100 MHz, DMSO-dg/TFA) : 1,16 (m, 4H), 1,39 (d, J = 7,00 Hz,
H), 1,65 (a, J = 6,2 Hz, 3 H), 3,55 až 4,00 (m, 2 H), 4,00 až 4,80 (přibližně 4 K), 8,02 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 8,15 (široký signál, 3 H), 8,6 (s, 1 H), 8,95 (a, 1 H). IČ spektrum (KBr): 3 620 až 2 420 (široký signál), 1 630, 1 510,
500, 1 45Ο, 1 362 a 1 320 cm”1.
Příklad 4aA
Příprava hydrochloridu 7-í(2S,3E)-2-meth.yl-3-ála-amino-lazetidinyl3-l-cykloprop ^/y-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8naftyrdin-3-karboxylové kyseliny
0,55 g (0,86 mmolu) 7-I(2S,3P)-2-methyl-3-Ala-amino1-a zetidiny13 -1-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihy dro-4-oxo-l, 8neftyridin-3-karboxylové kyseliny (3aA) se nechá zreagovat s roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Toto rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se tak 0,37 6 (0,84 mmolu) hydrochloridu 7-I(2S,3P)-2-methyl-3-Ala-amino_l-azetidinylJ-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo1,8-naftyrkin-3-kařboxylové kyseliny (4aA). T.t. 19θ až 192 °C, laJ^O + 16>2 o 0,88, DMS0)e 1H spektrum (100 MHz, DMSO—dg/TPá): 1,10 (m, 4 H), 1,38 (d, J = = 7,0 Hz, 3 H), 1,63 (d, J = 6,2 Hz, 3 Η), 3,5θ až 4,00 (m, 2 H), 4,00 až 4,80 (přibližně 4 H), 8,00 (d, J = = 11,5 Hz, 1 H), 8,16 (široký signál, 3 K), 8,58 (s, 1 H),
9,13 (m, 1 H). IČ spektrum (KBr): 3 620 až 2 400 (široký signál), 1 718, 1 686, 1 631, 1 561, 1 490, 1 449 a 1 328 cm”1.
- 13 Příklad 2aL
Příprava 7-í(2S,3E)-2-methy1-3-N-terč· BOC-Leu-amino-l-azetidiny 13 -1-cyklopr opy1-6-f luor-l,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny
N- terč .BOC-Leu-N-hydr oxy suke inimidový ester (433 mg,
1,32 mmolů) se přidá k roztoka 7-í(2S,3R)-2-methyl-3-aminol-azetidinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8naftyridin-3-karboxylové kyseliny (la) (400 mg, 1,20 mmolů) a N-methylmorf olinu (121 mg, 1,20 mmolů) v suchém dimethylformamidu (20 ml) ochlazeném na 0 °C. Tato teplota se udržuje po dobu jedné hodiny, p^oom se roztok nechá stát přes noc za teploty místnosti, 'výsledný roztok se vlije do roztoka kyseliny chlorovodíkové (200 ml, 0,5 N). Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší v exikátoru na^oxidem fosforečným. Získá se tak 7-I(2S,3E)-2-methyl-3N-terc · B0C-Leu-amino-l-a zetidiny 13 -1-cyklopr opyl-6-f luor1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naftyridin-3-karboxylové kyselina (2aL) (600 mg, 1,10 mmolů). T. t. 117 až 120 °C, Ía3^° = = + 17,0 0 (c 0,71, DMSO). NMR spektrum (100 MHz, DMS0-d6/TEA-d1>: 0,85 (d, J = 5,9 Hz, 6 H), 1,14 (m, 4 H), 1,35 (s, 12 H), 1,59 (d, J = 5,9 Kz, 3 H), 3,55 až 4,70 (přibližné 6 H), 7,97 (d, J = 11,5 Hz, 1 H) a 8,57 (ε, 1 H). IČ spektrum (KBr)s 3 518, 2 962, 1 719, 1 651, 1 509, 1 447, 1 368 a 1 351 cm“1.
Příklad 3aL
Příprava 7- l(2S, 3R)-2-methyl-3-Leu-amino-l-a zetidiny13-1c^klopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-4—oxo-1,8-naftyridin-5karboxylové kyseliny
0,54 g (0,99 mmolů) 7-i(2S,3E)-2-methyl-3_N-terc.B0CLeu-amino-l-ázetidinyl3-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny (2aL) a 15 ml kyseliny trifluorocotové se smíchá za studená a nechá se stát hodinu za teploty místnosti. Přidá se ether. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje etherem a takto získaná súl se rozpustí ve vodě. pH roztoku se upraví při- 14 dáním amoniaku na přibližně 7,6. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, a vysuší se v exikátoru nad oxidem fosforečným. Ziská se tak 0,25 S (0,56 mmolú)
7-í(2S,3R)-2-me thyl-3-I»eu-amino-l-azetidinyl]-1-cy klopropy 16-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naf tyridin-3-karboxy lové kyseliny (3aL). T.t· 216 až 218 °C, la]|° = + 9,7° (c 0,76, DMSO). NMR spektrum (100 MHz, DMSO-dg/TFA) · '0,92 (d,
J = 4,8 Hz, 6 H), 1,13 (m, 4 E), 1,65 (d, J = 5,9 Hz, 6 H), 3,63 (m, 2 H), 4,05 až 4,80 (m, 4 S), 8,03 (d, J = 11,7 Hz,
H), 8,15 (široký signál, 3 H), 8,60 (s, 1 K) a 9,09 (a,
E)· IČ spektrum (KBr); 3 331, 2 962, 1 724, 1 636, 1 571,
509 a 1449 cm*“1.
Příklad 4aL
Příprava hydrochloridu 7-(2S,3E)-2-methyl-3-Leu-amino-lazetidinylJ-l-cyklopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-l ,8naf tyr idin-3-karboxy lové kyseliny
0,20 g (0,45 mmolú) 7-l(2S,3R)-2-methyl-3-Leu-aminol-azetidinyl3-l-cyklopropyl-6-f luor-1,4-dihydr o-4-oxo-l, 8naftyridin-3-karboxylové kyseliny (3aL) se nechá zreagovat s ethanolickým roztokem kyseliny chlorovodíkové. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se tak .0,21 g (0,44 mmolú) hydrochloridu 7-I(2S,3R)-2-me thy 1-3-Leu-amino-l-azetidiny lJ1-cy klopropy 1-6-fluor-1,4-dihy dro-4«-oxo-l, 8-naf ty ridin- .
3-karboxylové kyseliny (4aL). T.t. 181 až 184 °C, = = + 23,8 0 (c 0,75, DMSO). 1H NMR spektrum (100 MHz, DMSO-dg/TFA) s 0,89 (d, J = 5,2 Hz, 6 H), 1,11 (m, 4 E), 1,63 (d, J = 5,3 Hz, 6 H), 3,43 (m, 2 H), 4,05 až 4,80 (přibližně 4 H), 8,01 (d, J = 11,4 Hz, 1 E), 8,15 (široký signál,
H), 8,58 (s, 1 H), 9,19 (m, 1 K). IČ spektrum (KBr);
600 až 2 400 (široký signál), 1 718, 1 687, 1 630, 1 562,
1. 512, 1 449 a 1 325 cm1.
Příklad 2bA
Příprava 7-(3-N-C3Z-Ala-amino-l-azetidinyl)-l-(2,4-difluorf eny l)-6-f luor-1,4-díhydro-4«€KO-l, 8-naf tyridin-3-harboxylové
- 15 kyseliny
N-CBZ-ála-N-hydroxysukcinimidový ester (704 mg, 2,2 mmolů) se přidá i roztoku 7-(3-amino-l-azetidinyl)-l-(2,4dif luorf enyl)-6-fluor-1,4-dihy dr o-4-oxo-l, 8-naftyridin—3karboxylové kyseliny (lb) (780 mg, 2 mmoly) a H-methylmor— folinu (202 mg, 2 mmoly) v suchém dimethylfoémídu (30 al) ochlazeném na O °C. Tato směs se udržuje na stejné teplotě jednu hodinu a přes noc při teplotě místnosti. Výsledný roztek se vlije do roztoku kyseliny chlorovodíkové (200 ml, 0,5 N). Získaná sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší nad oxidem fosforečným. Získá se tak 1,06 g (1,78 amolu) 7-(3-I7-CBZ-Ala-amino-l-azetidinyl)-i-(2,4-difluorfenyl)-6-f luor-1,4_dihydro-4-oxo-l, 8-naf tyridin-3-karboxy lové kyseliny (2bá). T.t. 205 až 203 °C, ía]^° = + 11,9 ° (c =
S 0,63, DMSO). NMS spektrum (100 MHz, DMSO-dg/TFá-ap: 1,18 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 3,70 až 4,70 (přibližně 6 H),
4,98 (s, 2 H), 7,05 až 7,80 (přibližně 8 H, (* = 7,27, s)),
7,97 (d, J s 11,3 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H). iS spektrum (KBr)s 1 449, 1 509, 1 631, 1 656, 1 719 a 3 51B cm“1. Příklad 3bá
Příprava 7-(3-ála-amino-l-azetidinyl)-l-(2,4-difluorfenyl)6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-Karboxylové kyseliny
0,8 g (1,34- mmolů) 7-(3-N-CBZ-ála-amino-l-azetidinyl)1—( 2,4—dif luorf eny 1)—6—fluor—1,4-dihy dro-4-Sco-l, 8-naf ty ridin 3-karboxylové kyseliny (2bA) se rozpustí ve dvou mililitrech kyseliny octové. K tomuto roztoku se přidá 10 ml roztoku kyseliny octové nasycené kyselinou bromovodíkovou. Tato směs se udržuje za teploty místnosti jednu hodinu, přidá se ether a získaná sraženina se odfiltruje a promyje etherem. Sůl se rozpustí ve vodě, pH roztoku se upraví přidáním HH^ na pH 7,6 a pevná sraženina se ^filtruje, promyje vodou a vysuší nad oxidem fosforečným v exikátoru. Získá se tak 0,43 6 (0,93 mmolů) 7-(3-Ala-amino-l-azetidinyl)-l-(2,4difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin3-karboxylové kyseliny (3bA). Teplota tání 150 až 152°C, [α]^θ = + 7,80 0 (c 0,59, DMSO). Ifí NM3 spektrum (100 MHz,
- 16 (DMSO-dg/TPA) (Τ = 510 K): 1,55 (d, J = 7,0 Hz, 5 H),
5,70 až 4,15 (a, 5 H), 4,15 až 4,70 (a, 5 H), 7,10 až 7,80 (přibližně 5 H), 8,01 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 8,1 (široký signál, 5 H), 8,72 (s, 1 H), 9,10 (a, 1 H)« IČ spektrum (KBr): 5 418, 5 262, 5 0?5, 1 656, 1 561, 1 510 a 1 459 cm’1.·
Přiklad 4bA
Příprava hydrochloridu 7-(5-Ala-amino-l-azetidinyl)-l-(2,4— difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyrdin-5karboxylové kyseliny
0,53 g (0,71 aaolu) 7-(5~ála-amino-l-azetidinyl)-l(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naftyridin-5-karboxylové kyseliny (5bá) se nechá zreagovat s ethanolickýa roztokem kyseliny chlorovodíkové. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ziská se tak 0,55 g (0,70 aaolu) hydrochloridu 7-(5-Ala-amino-i-azetidinyl)-l-(2,4-difluorf enyl)—6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naftyridin-5-karboxylové kyseliny (4bA). T.t. 204 až 207 °C, laj+ 5*1 o (c 0,84, DMSO). XH N1SR spektigp (100 MHz,‘DMSO-dg/TKA):
1,51 (d, J = 6,5 Hz, 5 H), 5,70 až 4,70 (a, 6 Ξ), 7,10 až 7,80 (přibližně 5 H), 7,85 až 8,15 (a, 4 H), 8,71 (s, 1 H),
8,94 (a, 1 Η), ΐδ spektrum (KBr): 5 600 až 2 700 (široký signál), 1 725, 1 687, 1 652, 1 492 a 1 450 cm“1.'
Příklad 2bL
Příprava 7-( 5-N-terc. BOC-Leu-amino-l-a zetidiny1)-1-(2,4-dif luorefenyl)-6-fluor-1,4-dihy dro-4-oxo-l, 8-naf tyr idiň-5karboxylové kyseliny
N-Terc.BOC-Leu-N-hydroxysukcinimidový ester (721 mg,
2,2 mmolu) se přidá k roztoku 7-(5“aaiiao-l-azetidinyl)-l(2,4-dif luorf eny l)-6-f luor-1,4-dihy dro-4-oxo-l, 8-naf tyr idin5-karboxylové kyseliny (lb) (780 mg, 2 mmoly) a K-methylmorfolinu (202 mg, 2 mmoly) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) ochlazeném na 0 °C. Směs se udržuje na této teplotě jednu hodinu a přes noc za teploty místnosti. Výsledný roztok se přidá k roztoku kyseliny chlorovodíkové (0,5 N, 200 ml). Získaná sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší
- 17 v exikátoru nadoxidem fosforečným. Získá se tak 1,11 g (1,82 mmolu) 7-(5-N-terc.BOC-Leu-amino-l-azetidinyl)-l( 2,4-dif luor-f eny 1 )-6-f luor-1,4-dihy dro-4-oxo-l, 8-naf ty ridin- 2-kar boxy lové kyseliny (2bL). T.t. 125 až 127 °C, la)20_ = + 8,2 0 (c 0,75» DMSO). NMR spektrum (100 MHz, DMSO-dg/ /TFA-dp: 0,87 (d, J = 5,6 Hz) (6H), 1,58 (s, 12 H), 5,80 až 4,70 (m, 6 H), 7,15 až 7,90 (m, 5 H), 8,05 (d, J « 11,5 Hz, 1 H), (s, 1H). IČ spektrum (KBr): 5 551, 2 956, 1 719,
655» 1 509 a 1 443 cm“·1.
Příklad 5bD
Příprava 7-(5-l»eu-amino-l-azetidinyl)-l-(2,4-difluorfenyl)6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naf tyridin-5-karboxylové kyseliny
0,8 g (1,52 mmolu) 7-(5-N-terc.B0C-Leu-amino-l-azetidiny 1)-1-(2,4-difluorf eny l)-6-f luor-1,4-dihy dro-4-oxo-l, 8naftyridiň-5-karboxylové kyseliny (2bl) a 10 ml kyseliny trifluoroctové se smíchá za chladna a potom se nechá stát jednu hodinu za teploty místnosti. Přidá se ether a získaná sraženina se odfiltruje a promyje etherem. Takto vytvořená sůl se rozpustí ve vodě, míchá se při pH 7,6 s amoniakem a získaná sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší v exikátoru s oxidem fosforečným. Získá se tak 0,56 g (1,11 mmolu) 7-(3-Leu-amino-l-azetidiny 1)-1-(2,4-difluorfe nyl)-6-f luor-1 ,4-dihy dro-4-&o-l, 8-naf tyridiň-5- karboxylové kyseliny (5bl), t.t. 214 až 216 °C, = + 5,8 0 (c 0,55, DMSO). XH NMR spektrum (100 MHz,'DMSO-dg/TFA) (T = 520 K): 0,89 ( d, J = 5,3 Hz, 6 H), 1,57 (m, 5 H),
5,67 (m, 1 H), 4,02 (m, 2 H), 4,42 (a, 5 H), 7,19 až 7,86 (m, 5 H), 8,05 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 8,16 (široký signál, 5 H), 8,74 (s, 1 H), 8,99 (m, 1 H). IČ spektrum (KBr): 5 600 až 2 400 (široký signál), 1 725, 1 657, 1 561,
509, 1 460 a 1557 cm’1.
Příklad 4bL
Příprava hydrochloridu 7-(3—Deu—amino-l-azetidinyl)—l—(2,4— difluo3^Pnyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naf tyridin-5- 18 karboxylové kyseliny
0,45 6 (0,89 mmolu) 7-(3-Ieu-amino-l-azetidinyl)-l(2,4_dif luorf eny l)-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naftyřidin-3-karboxylové kyseliny Obl») se nechá zreagovat s ňťůannT,ňr.kým roztokem i^yseliny chlorovodíkové· Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku· Získá se pevná látka, která se překrystaluje ze směsi etheru s ethanolem. Získá se tak 0,43 g (0,79 mmolu) hydrochloridu 7-(3-3eu—amino-l-aze tidiny 1)-1-(2,4-difluoref eny l)-6-f!uor-i, 4-dihydro-4-oxo1.8- naftyridin-3-karboxylové kyseliny (4bi»)· T.t. 190 až
195 °0, + 15,6 ° (c 0,76, DKSO). XH NMR spektrum (100 &Ez, DkS0-d6/TFA): 0,87 (d, J = 5,1 Hz, 6 E), 1,54 (m, 3 Η), 3,60 až 4,70 (přibližně 6 E), 7,15 až 7,80 (m,
H), 8,03 (d, J = 11,2 Ez, 1 E), 5,16 (široký signál,
E), 8,75 (s, 1 H), 9,55 (m, 1 H). IČ spektrum (KBr):
600 až 2 400 (široký signál), 1 718, 1 6/^3, 1 631, 1 512 a 1 450 cm”1.
Příklad 2ca
Příprava 7-(3-methy 1-3-N-CBZ-D-ála-amino-l-a zetidiny 1 )-lcyklopr opy 1-6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-3— chinolinkarboxylové kyseliny
Roztok N-CBZ-D-alaninu (319 mg, 1,43 mmolu) se zneutralizuje v 7 ml suchého tetrahydrofuranu. Získaný roztok se ochladí na - 15 °C. Přidá se N-methylmorfolin (145 mg,
1,43 mmolu) a isobutylester kyseliny chlormravenčí (195 mg,
1,43 mmolu). Po pěti minutách se přidá suspense 7-(3-methy l-3-smino-l-azetidinyl)-l-cyklopropy 1-6,8-dif luor-1,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny (lc) (500 mg,
1,43 mmolu) v 15 ml dimethylformamidu a směs se nechá stát při -15 °C po dobu 15 minut. Potom se směs intensivně míchá 8 hodin 75S teploty místnosti. Tato směs se přidá ke studenému roztoku kyseliny chlorovodíkové (10Ó ml, 0,5N). Vytvoří se sraženina, která se odfiltruje, promyje vodou a vysuší nad ^5idem fosforečným. Získá se tak 570 mg (1,03 mmolu) 7-(5me thy 1-3-N-CBZ-D-Ala-amino-l-a ze tidiny l)-l-cyklopropyl6.8- difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyše- 19 liny s teplotou táni 138 až 141 °C. Spektroskopická dataí 1H NMR spektrum (100 MHz, RMSO-d^/TPA-d^)i 0,85 až 1,28 přibližně sedm protonů), 1,54 (s, 3 H), 3,79 až 4,60 (přibližně 6 H), 5,00 (s, 2 H), 7,30 (s, 5 H), 7,64 (d, J = 13,1 Hz,
H), 8,55 (s, 1 Η). IČ spektrum (KBr)í 3 320, 1 725,
680, 1 627, 1 528, 1 459, 1 413 a 1 327 cm”1.
Příklad 3ca
Příprava 7-(3-methyl-3-D-Ala-amino-l-azetidinyl)-l-cyklopropy 1—6,8-di^f luor—1,4—dihydr o-4-oxo-3-chinolinka r boxy lové kyseliny mg 10$ paladia na uhlí se přidá k roztoku 7-(3—methyl-3-N-C3Z-D-ála-amino-l-azetidinyl)-l-cyklopropyl-6,3dif luor-1,4-dihydro-4—oxochinolinkar boxy lové kyseliny (2ca) (196 mg, 0,35 mmolu) v 15 ml dimethylformamidu. Tato směs se udržuje pod atmosférou vodiku po dobu 24 hodin. Katalyzátor se pak odfiltruje a dobře se promyje dimethylformamidem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a výsledná pevná látka se překrystaluje ze směsi ethanolu s vodou. Získá se tak 7-(3-Jaethyl-3-E-Ala-amino-l-azetidinyl)-l-cyklopropyl6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolinkarboxy lová kyselina (3ca) (63 mg, 0,15 mmolu). T.t. 154 až 160 °C. ΧΗ NMR spektrům (100 MHz, DMS0-d6/TPA) i 1,15 (a, 4 E), 1,36 (d, J .= =6,5 Hz, 3 H), 1,57 (s, 3 H), 3,65 až 4,70 (přibližně 6 H),
7,67 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 8,05 (široký signál, 3 H), 8,56 (s, 1 H), 8,90 (m, 1 H). IČ spektrum (KBr): 3 600 až 2 400 (široký signál), 1 718, 1 675, 1 ^28, 1 528, 1 467 a 1 326 cm1.
Příklad 4ca
Příprava hydrochloridu 7-(3-niethyl-3-D-Ala-amino-l-azetidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny mg (0,11 mmolu) 7-(3-niethyl-3-D-Ala-amino-l-azetidiny l)-l-cyklopr opy 1-6,8-dif luor-1,4-dihydr o-4-oxo-chino linkarboxylové kyseliny (3ca) se nechá zreagovat s roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Rozpouštědlo se odpaří
- 20 za sníženého tlaku. Získá se tak 42 mg (0,09 mmolu) hydrochloridu 7-(3-methyl-2-D-lla-amino-l-azetidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-chinolinkarboxylové kyseliny (4ca). T. t. 181 až 185 °C. NMR spektrum (100 MHz, DMSO-dg/TFA): 1,12 (m, 4 H), 1,34 <d, J = 5,5 Hz,’3 H), 1,55 (s, 3 H), 3,?0 až 4,70 (přibližně δ H), 7,68 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 3,01 (široký signál, 3 H), 8,55 (s, 1 H), 8,79 (β, 1 H) IČ spektrum (KBr): 3 600 až 2 400 (široký signál), 1 713,
683, 1 627, 1 528, 1 465 a 1 523 cm“1.
Příklad 3áa
Příprava 7-(5-methy1-3-B-Ala-amino-1-a ze tidiny1)-l-cy klopropyl-6-fluor-8-chlor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Roztok N-CBZ-D-alaninu (2 35 g, 6 mmolů) ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na - 150 °C, potom se zneutralizuje N-methylmorfolinem (0,61 g, 6 mmolů), po pěti minutách se přidá isobutylester kyseliny chlormravenčí (0,82 g, 6 mmolů), roztok >-amino-3-methyl-l-benzhydrylazetidinu (1,52 g, 6 mmolů) ve 20 ml tetrahydrofuranu a směs se drží na teplotě - 10 °C po dobu 15 minut. Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti. Vytvořená sraženina se odfiltruje. Filtrát se odpaří dosucha. Jednou krystalizací zě směsi ethylacetátu s hexanem se ziská 3-methyl-3-N-CBZ-DAla-amino-l-benzhydrylazetidin (1,83 g, 4 mmoly) s teplotou tání 90 až 98 °C.
1,68 g (3,6 mmolu) 3-Bethyl-3-K-CBZ-D-Ala-amino-l-benzhydrylazetidinu se nechá zregovat s ethanolem nasyceným kyselinou chlorovodíkovou. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se tak 1,69 g (3,4 mmolu) hydrochloridu 3-methyl-3-N-CBZ-D-Ala-amino-l-benzhydrylazetidinu s teplotou tání 95 až 97 °C. K roztoku hydrochloridu 3-~ethy1-3-KC3Z-D-Ala-amino-l-benzyhdrylazetidinu (1,53 g, 5,5 mmolu) ve 150 ml methanolu se přidá 160 mg hydroxidu paladnatého na uhlí (20%). Směs se nechá stát přes noc v atmoséře vodíku (1,6 MPa). Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se tak 600 mg (5,1 mmolu)
- 21 hydrochloridu 3-methyl-3-D-Ala-aminoazetidinu.
100 mg (0,33 mmolu) l-cyklopropyl-6,7-difluor-8-chlorl,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkar boxy lové kyseliny, 129 mg (0,66 mmolu) hydrochloridu 3-methyl-3-D-Ala-aminoazětidinu a 290 mg (2,8 mmolu) triethylaminu se smíchá v 8 ml bezvodého pyridinu. Tento roztok se udržuje na 70 °C 15 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Krystalizaci ze směsi ethanol-voda se získá 66 mg (0,15 mmolu) 7-( 3-me thy 1-3-DAla-amino-l-a zetidinyl)-l-cy klopropy 1-6-f luor-8-chlor-l ,4— dihydro-4—oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny (3da)· T.t.
167 až 171 °C. NMR spektrum (100 MSz, D&SO-dg/TFA): 0,90 až 1,20 (a, 4 H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3 E), 1,57 (s, 3 E), 3,81 (a, 1 H), 4,10 až 4,70 (přibližně 5 H), 7,75 (d, J = = 13,7 Ez, 1 H), 8,1 (a, 3 E), 8,72 (s, 1 H), 9,08 (m, 1 H). IC spektrum (KBr): 3 600 až 2 400 (široký signál), 1 718,
668, 1 618, 1 543, 1 443, 1 405 a 1 312 cm“1.
Příklad 4da
Příprava hydrochloridu 7-(3-methyl-3-D-Ala-amino-l-azetidiny 1)-1-cy klopropy 1-6-fluor-8-chlor-l ,4-dihydr o-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny mg (0,08 wmplu) 7-(3-methyl-3-D-lla-amino-l-azetidiny 1)-1-cy klopropy 1-6-f luor- 8-chlor-l ,4-dihydr o-4-oxo- 3chinolinkarboxylové kyseliny (3da) se nechá zreagovat s ethanolickým roztokem kyseliny chlorovodíkové. Bozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se tak 36 mg (0,07 mmolu) hydrochloridu 7-(3-methyl-3-D-ála-amino-l-azetidinyl)-l-cyklo pr opy 1-6-f luor-8-chlor-l ,4-dihydr 0-4—oxo-3-c hinolinkarboxylové kyseliny. T.t. 176 až 180 °C. NMR spektrum (100 MHz, DMSO-dg/TFA): 0,90 až 1,20 (a, 4 H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz,
B), 1,56 (s, 3 H), 3,80 (a, 1 H), 4,10 až 4,70 (přibližně 5 H), 7,75 (d, J = 13,3 Ez, 1 H), 8,00 (a, 3 Η), 8,70 (s,
H) a 9,00 (m, 1 Η), IČ spektrum (KBr): 3 600 až 2 400 (široký signál), 1 718, 1 681, 1 625, 1 450, 1 406 a 1 318 cm“1.
- 22 Tabulka Ia
O
| pří- klad | S5 | 7 | S8 | X | A | stereo- ύ, chemie | |
| la | A | ch3 | Η | H | N | H | (2S.3E) - |
| lb | — F fí | H | H | N | H | - - | |
| 1c | Δ | Ξ | CH, | H | C-F | H | - - |
| ld | A | H | ch3 | H | C-Cl | H | - - |
| le | o | -F CH^ | H | H | C-H | H | (2S,3H) - |
| lf | A | CHj | H | H | N | H | (2R.3S) - |
| 2aA | A | CH, P | H | H | li li- | •CSZ-Ala | (2S,3B) - |
| 3sA | A | ch3 | H | Ξ | N | Ala | (2S.3H) - |
| 4aA | A | ch3 | H | H | N | Ala | (2S,3R) HCl |
- 23 Tabulka Ia (pokračování)
Rq X
A příklad stereochemie sůl
CH, Η Η H N-terc.BOC- (2S,3B) 5 Leu
CH^ Η Η H .ájcU (2S,3B) —
CH^ Η Η H Leu (2S,3H) HCl
Η Η Η H N-CBZ-Aia
Η Η Η N Ala
Η Η Η N Aia - HCl
Η Η Η N N—terč. BOC— Leu — —
Η Η Ε N Leu H HEN Leu
HCl
Η Η Η N N-terc.BoC-C-ly 24
Tabulka la (pokračováni)
H CP'5 H C-? N-CBZ-D-ála
E CH, H C-F D-ála
H CHj H C-F D-ála
E CE, H G-Cl N-CBZ-D-Ala
E CH^ H C-Cl iXála
H CHj E C-Cl D-Ala
CH^ Η H C-H K-CBZ-D-ála (2S,3H)
CH^ Η H C-H D-ála (2S,3R)
CE3 Η H C-H D-Aia (2S,3R)
EC1
HC1
HC1
- 25 Tabulka Ia (pokračování)
2aa /\ CH^ Η H
F
N N-CBZ-D-Ala (2S,3E)
H D-Ala (2S,3E)
H D-Ala (2S,3E)
N N-CBZ-D-Ala
N D-Ala
HCl
4ba
2fa
3fa
F Η Η Η N D-Ala - HCl
CH, Η Η N N-CBZ-D-Ala (2R,3S) p
CH, Η Η N D-Ala (2R,3S)
Tabulka Ia (pokračování)
| Pří- klad | E1 | E5 | =7 | fi8 | X | A | stereo- chemie | sůl |
| 4fa | A | ch3 | H | H | R | D-Ala | (2E.3S) | HCl |
| 2aAA | A | ch3 | H | H | N | N-CBZ-Ala- | -Ala (2S,3B) | - |
| 3a AA | A | ch3 | H | H | N | Ala-Ala | (23,JE) | - |
| - 4aAA y | A A | ch3 | H | E | N | Ala-Ala | (2S,JE) | EC1 |
| 2eA —V | oh3 | H | H | C-H | N-CBZ-Ala | (28,JE) | - |
| CH, | H | H | C-H Ala |
| ch3 | H | H | C-H Ala |
| ch3 | H | H | C-H N-BOC-Nval |
| CH, | H | N | C-H Rval |
| CH, | H | Ξ | C-H Rval |
(2S,3B) (2S,3E) TsOH (2S,3H) ~ (2S,JR) (2S,3R) TsOH
- 27 Tabulka lb *
příklad
t.t. (° C) (DMSO) lč spektrum (cm~\
KBr)
2aá 211-213 +27,7 (c = 0,78)
3aA 220-222 +16,9 (c = 0,75)
4aA 190-192 +16,2 (c = 0,88)
| 2al | 117-120 | +17,0 (c = 0,71) |
| 3a L | 216-218 | +9,7 (c = 0,76) |
| 4a L | 181-184 | +23,8 (c = 0,75) |
| 2bA | 205-208 | +11,9 (c = 0,63) |
| 3bá | 150-152 | + 7,8 (c = 0,59) |
| 4bá | 204-207 | + 5,1 (c = 0,84) |
| 2bL | 123-127 | + 8,2 (c = 0,75) |
| 3bL | 214-216 | + 5,8 (c = 0,55) |
| 4bl | I9O-I95 | +15,6 (c = 0,76) |
| 2b G | 228-230 | - |
| 3b G | 235-236 |
(rozkl.)
325, 1 720, 1 680, 1 632,
509, 1 449 a 1 328 3 630 až 2 420, 1 630, 1 510,
500, 1 450, 1 362 a 1 325
620 sž 2 400 (široký signál),
718, 1 686, 1 631, 1 561,
490, 1 449 a 1 328
518, 2 962, 1 719, 1 631,
509, 1 447, 1 368 a 1 351
551, 2 962, 1 724, 1 636,
571, 1 509 a 1 449
600 až 2 400 (široký signál),
718, 1 687, 1630, 1 562,
512, 1 449 a 1 325
518, 1 719, 1 656, 1 631,
509 a 1 449
418, 1 636, 3 262, 3 075,
561, 1 510 a 1 459
600 až 2 700 (široký signál),
725, 1 687, 1 632, 1 492 a 1 450
551, 2 956, 1 719, 1 635,
509 a 1 448
600 až 2 400 (široký signál),
725, 1 637, 1 561, 1 509,
460 a 1 357
600 až 2 400 (široký signál),
718, 1 687, 1 631, 1 512 ε 1 450
351, 1 720, 1 659, 1 632,
509, 1 445 a 1 151
600 až 2 400 (široký signál),
638, 1 568, 1 512, 1 466 a 1 370
Tabulka lb (pokračování)
5ři- 0) Ια]δ° klad (DMSO)
Ιδ spektrum (ca
KBr)
| 4bG | 2?4-27? (rózkl.) | 3 1 1 | 600 až 2 400 (široký 710, 1 6?1, 1632, 1 571, 1 509 a 1 460 | signál), 612, | |
| 2ca | 138-141 | - | 3 1 | 320, 1 725, 1 680, 1 528, 1 459, 1 413, 1 | 627, 327 |
| 3c a | 134-160 | 3 1 1 | 620 až 2 400 (široký 718, 1 675, 1 628, 1 467 a 1 326 | signál), 528, | |
| 4c a | 181-185 | 3 1 1 | 600 až 2 400 (široký 718, 1 688, 1 627# 1 465 a 1 328 | signál), 528, | |
| 2da | 144-149 | - | 3 | 325, 1 725, 1 622 a 1 438 | |
| 3da | 167-171 | 3 1 1 | 600 až 2 400 (široký 718, 1 668, 1 618, 1 443, 1 405 a 1 312 | signál), 543, | |
| 4da | 176-180 | 3 1 1 | 600 až 2 400 (široký 718, 1 681, 1 625, 1 406 a 1 318 | signál), 450, | |
| 2ea | 121-124 | -59,5 | 3 | 560 až 3 200 (široký | signál), |
| (c = 0,63) | 1 1 | 735, 1 655, 1 508, 1 401 a 1 325 | 460, | ||
| 3ea | 144-146 | -57,9 (c = 0,43) | 3 1 | 600 až 2 500 (široký 630, 1 509, 1 475, 1 | signál), 420 a 1 340 |
| 4ea | 207-211 | 3 1 1 | 600 až 2 400 (široký 718, 1 68?, 1 637, 1 462, 1 393 a 1 318 | signál), 506, | |
| 2bN | 141-143 | +9,9 (c = 0,61) | 3 1 | 331, 1 719, 1 633, 1 449 | 509, |
| 3bN | 176-179 | +7,3 (c = 0,54) | 3 1 1 | 400 až 2 500 (široký 725, 1 635, 1 569, 1 459, 1 568 a 1 275 | signál), 510, |
- 29 Tabulka Ib (pokračování)
| pří- klad | t.t.(° C) | CDMSO) | IČ spektrum (cm”\ KBr) |
| 4bN | 196-200 | +12,1 Cc = 0,?7) | 3400 až 25ΟΟ (široký signál), 1 725, 1 687, 1 639, 1 509 a 1449 |
| 2aa | 177-182 | .-20,8 (c = 0,61) | 3 368, 1 720, 1 632, 1 509, 1 448 a 1 331 |
| 3a a | 234-236 | + 6,7 Cc = 0,79) | 3 600 až 2 500 (široký signál), 1 725, 1 656, 1 631, 1 550, 1 512, 1 45Ο a 1 331 |
| 4a a | 238-240 | + 3,4 (c = 0,73) | 3 600 až 2 400 (šioký signál), 1 713, 1 668, 1 543, 1 443, 1 331 |
| 2ba | 200-2G3 | -12,6 (c = 0,81) | 3 293, 1 719, 1 656, 1 631, 1 543, 1 509, 1 449 a 1 331 |
| 3ba | 155-157 | - 3,2 Cc = 0,69) | 3 418, 3 263, 3 075, 1 635, 1 560, 1 509 a 1 460 |
| 4ba | 202-205 | - 5,9 Cc = 0,53) | 3 600 až 2 400 (široký signál), 1 725, 1 685, 1 631, 1 492 a 1 449 |
| 2fa | 207-210 | -27,1 (c = 0,82) | 3 312, 1 718, 1 681, 1 632, 1 543, 1 512, 1 325 a 1 237 |
| 3fa | 218-221 | -16,2 (c = 0,64) | 3 360 až 2400 (široký signál), 1 632, 1 509, 1 500, 1 451, 1 362 a 1 325 |
| 4fa | 193-195 | -16,1 (c = 0,67) | 3 600 až 2 400 (široký signál), 1 718, 1 685, 1 631, 1 560, 1 490, 1 45Ο a 1 325 |
| 2aAA | 121-123 | +14,8 (c = 0,77) | 3 300, 1 718, 1 680, 1 63Ο a 1 447 |
| 3aAA | 194-198 | +12,0 (c = 0,51) | 3 600 až 2 400, 1 632, 1 543, 1 452 1 368 a 1 325 |
| 4a AA | 188-191 | +16,6 (c = 0,7) | 3 600 až 2 400, 1 687, 1 668, 1 632, 1 568, 1 475 a 1 325 |
- 50 Tabulka lb (pokračováni)
| pří- klad | t.t. (° | ία) 2° (DMSO) | IČ spektrum (cm”\ KBr) |
| 2eá | 119-122 | -21,8 | 3 325, 1 718, 1 629, 1 506, |
| (o 0,7) | 1 462 a 1 525 | ||
| 3eA | 152-156 | -40,5 | 5 600 až 2 500, 1 650, 1 509, |
| (c = 0,77) | 1 475, 1 587 a 1 518 | ||
| 4eA | 172-175 | -21,0 | 3 600 až 2 300, 1 718, 1 687, |
| (c=0,9) | 1 630, 1 520 a 1 466 | ||
| 2eN | 125-127 | -26,5 | 3 362, 1 718, 1 629, 1 507, |
| (o = 0,8a) | 1 466 a 1 318 | ||
| 5eK | 205-209 | -17,0 | 3 600 až 2 300, 1 675, 1 630, |
| (c=0,96) | 1 503, 1 468 a 1 325 | ||
| 4eN | 164-167 | -12,5 | 3 600 až 2 300, 1 718, 1 681, |
| <0 = 0,79) | 1 629, 1 507, 1 466 a 1 325 | ||
| Tabulka II | |||
| pří- klad | rozpouštědlo ^H NMR spektrum (100 MHz) | ||
| 2aA | DMSO-dc/TFA-dp 1,11 | (m, 4 H), 1,21 (d, J = 7,0 Ez, | |
| 5 E), | 1,59 W, j = 6,1 Hz, 3 H), 3,60 |
3aA DMSO-dg/TFA
4aA DK50-d6/TFA (m, 1 H), 5,85 až 4,70 (přibližně 5 H), 5,01 (s, 2 H), 7,50 (s, 5 H), 7,97 (d, J = 11,5 Hz, 1 Ξ), 8,56 (s, 1 H)
1,16 (m 4 H), 1,59 (d, J = 7,0 Hz,
H), 1,65 (d, J = 6,2 Hz, 5 H), 3,55 až 4,00 (m, 2 H), 4,00 až 4,80 (přibližně 4 H), 8,02 (d, J = 11,6 Hz, 1 H),
8.15 (široký signál, 3 H), 8,60 (s,
H), 8,95 (m, 1 H)
1,10 (e, 4 H), 1,38 (d, J = 7,0 Hz,
H), 1,63 (d, J = 6,2 Hz, 3 E), 3,50 až 4,00 (m, 2 H), 4,00 až 4,80 (přibližně'4 H), 3,00 (d, J = 11,5 Hz, 1 H),
3.16 (široký signál, 3 H), 3,58 (s,
H), 9,15 (m, 1 H)
- 51 Tabulka II (pokračování) klaď
2aL DMSO-dg/TFA—d2
3aL DHSO-Dq/TFA
4al DMSO-dg/TFA
2bA DM5O-D6/TFA-d2
3bA DMSO-dg/TFA
4bA DMS0-D6/TFA ^H NMR spektrum (100 MHz)
0,85 (d, J = $,9 Hz, 6 H), 1,14 (m,
H), 1,35 (s, 12 H), 1,59 (d, J = 5,9 Hz, 3 H), 3,55 až 4,70 (přibližně 6 H),
7,97 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 8,57 (s,
H)
0,92 (d, J = 4,3 Hz, 6 E), 1,13 Ca,
H), 1,65 (d, J = 5,9 Hz, 6 H), 3,68 Ca, 2 H), 4,05 až 4,80 (m, 4 H), 8,03 (d, J = 11,7 Hz, 1 H)m 8,15 Cd, J = = 11,7 Hz, 1 H), 8,15 (široký signál,
H), 8,60 (s, 1 H), 9,09 (a, 1 H)
0,89 (d, J = 5,2 Hz, 6 H), 1,11 (m,
H), 1,63 Cd, J = 5,5 Hz, 6 H), 3,43 Ca, 2 H), 4,05 až 4,80 (přibližně 4 H), 8,01 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 8,15 Cd,
J = 11,4 Hz, 1 H), 8,15 (široký signál, 3 H), 8,58 (s, 1 H), 9,19 Ca, 1 H)
1,18 (d, J » 7,0 Hz, 3 H), 3,70 až
4,70 (přibližně 6 E), 4,98 (s, 2 H), 7,05 až 7,80 (přibližně 8 H, & = 7,27, s), 7,97 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H) r
1,55 Cd, J = 7,0 Hz, 3 H), 3,70 až 4,15 (a, 3 H), 4,15 až 4,70 (a, 5 H), 7,10 až 7,80 (přibližně tři protony), 8,01 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 8,15 (široký signál, 3H), 8,72 (s, 1 H), 9,10 (a, 1 H)
1,31 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 3,70 až 4,70 Cm, 6 H), 7,10 až 7,80 (přibližně 3 H), 7,85 až 8,15 (a, 4 H), 8,71 (s, 1 H),
8,94 (m, 1 H)
- 32 Tabulka II (pokračování) rozpouštědlo NMR spektrum (100 MHz)
2bl DMSO-dg/TFA-dg 0,87 (d, J = 5,6 Hz, 6 H), 1,38 (s,
H), 3,80 až 4,70 (m, 6 H), 7,15 až 7,90 (a, 3 H), 8,05 (d, J = 11,3 Hz,
H), 8,78 (s, 1 H)
3bl DMSO-dg/TFá 0,89 (d, J = 5,3 Hz, 6 H), 1,57 (m,
H), 3,67 <m, 1 H), 4,02 (m, 2 fí), 4,42 (m, 3 H), 7,19 až 7,86 (a, 3 H), 8,03 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 8,16“(široký signál, 3 H), 8,74 (s, 1 H), 8,99 (m, 1 H)
4bL DMSO-dg/TFA
2bG DMSO-dg/TFA-dg
3bG DMSO-dg/TFA
4bG DMSO-dg/TFA
0,87 (d, J = 5,1 Hz, 6 Ξ), 1,54 (m,
H), 3,60 až 4,70 (přibližně 6 Η),
7,15 až 7,80 (a, 3 H), 8,03 (d, J = s 11,2 Hz, 1 H), 8,16 (široký signál,
H), 8,75 (s, 1 H), 9,35 (m, 1 E)
1,33 (s, 9 H), 3,49 (s, 2 H), 3,80 až
4,70 (a, 5 H), 7,10 až 7,80 (a, 3 H), 7,99 (d, J = 10,6 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1 H)
3,53 (ά, J = 5,9 Hz, 2 H), 3,65 až
4,70 (přibližně 5 protonů), 7,15 až
7.80 (m, 3 H), 7,80 až 8,15 (přibližně
Ξ, £ = 8,03, d, J = 11,3 Hz), 8,77 (s, 1 H), 8,97(η, 1 H)
3,51 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 3,70 až
4.80 (přibližně 5 protonů), 7,05 až
7.80 (a, 3 H), 7,80 až 8,15 (přibližně 4 H, ď = 7,98, d, J = 11,3 Hz), 8,70 (s, 1 H), 9,00 (m, 1 H)
2ca DMS0-d6/TFA-á2 0,85 až 1,28 (přibližně 7 Η), 1,54 (s,
H), 3,79 až 4,60 (přibližně 6 Η),
5,00 (s, 2 H), 7,30 (s, 5 H), 7,64 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H)
- 33 Tabulka II (pokračováni) rozpouštědlo ^H NMR spektrum (100 MHz)
3ca DMSO-dg/TKA 1,15 (a, 4 H), 1,36 (d, J = 6,5 Hz, 3 H)
1,57 (s, 3 H), 3,65 až 4,70 (přibližně 6 H), 7,67 (d, J = 11,4 Hz, 1 Η), 8,05 (široký signál, 3 H), 8,56 (s, 1 Η),
8,90 (m, 1 E)
4ca DMSO-dg/TřA 1,12 (m, 4 H), 1,34 (d, J = 5,5 Bz, 3 H) 1,55 (s, 3 H), 3,70 až 4,70 (přibližně 6 H), 7,68 (d, J = 12,7 Hz, 1 Η), 8,01 (široký signál, 3 H), 8,55 (s, 1 Η),
8,79 (a, 1 H)
2da DMSO-dg/TPA-dg 0,75 až 1,34 (přibližně 7 H), 1,50 (s,
H), 3,84 až 4,64 (přibližně 6 Η),
4,98 (a, 2 H), 7,25 (s, 5 H), 7,69 (d,
J = 12,9 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H)
3da DLSSO/TFA
4da DMSO-dg/TFA
0,90 až 1,20 (a, 4 H), 1,37 (d, J = = 7,0 Hz, 3 H), 1,57 (s, 3 H), 3,81 (a,
H), 4,10 až 4,70 (přibližně 5 H), 7,75 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 8,1 (m, 3 H),
8,72 (s, 1 H), 9,08 (m, 1 H)
0,90 až 1,20 (m, 4 H), 1,36 (d, J = = 6,9 Hz, 3 H), 1,56 (s, 3 H), 3,80 (a,
H), 4,10 až 4,70 (přibližně 5 H),
7,75 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 8,0 (a, 3 H)
8,70 (s, 1 E), 9,00 (a, 1 H)
2ea DMS0-d6/TFá-d2 1,15 (přibližně 6 E), 3,60 až 4,45 (při bližne 5 H), 4,97 (s, 2 H), 5,74 (d, J = S 7,3 Hz, 1 H), 7,10 až 7,80 (přibližně 8 H,(á = ?,27, s, 5 H)), 8,69 (s, 1 H)
3ea DMSO-dg/TFA 1,32 (přibližně 6 H), 3,60 až 4,50 (při· bližně 5.H), 5,75 (d, J = 7,2 Hz, 1 H),
7,10 až 7,60 (přibližně 3 Η), 7,86 (d,
J = 12,7 Hz, 1 H), 8,10 (široký signál,
H), 8,64 (s, 1 H), 8,75 (a, 1 H)
- 34 Tabulka II (pokračováni)
| rozpouštědlo | NMR spektrum (100 MHz) |
| 4ea DMSO-d^/TFA | 1,33 (přibližně 6 Η), 3,θΟ až 4,50 (přibližně 5 H), 5,76 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,10 až 7,60 (přibližně 3 H), 7,87 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 8,10 (široký signál, 3 H), 8,65 (s, 1 H), 8,76 (a, 1 H) |
| 2bN DláSO-dg/TFA—dg | 0,81 (m, 3 H), 1,00 až 1,70 (přibližně 13 H (í = 1,33, s, 9 H)), 3,70 až 4,70 (přibližně 6 H), 7,10 až 7,85 (přibližně 3 Κ), 8,01 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 8,75 (s, 1 H) |
| 3bN DMSO-dg/TFA | 0,82 (m, 3 K), 1,28 (m, 2 H), 1,61 (m, 2 H), 3,60 až 4,70 (přibližně 7 H), 7,10 až 7,85 (přibližně 3 H), 7,94 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 8,10 (m, 3 H), 8,70 (a, 1 H), 9,01 (m, 1 H) |
| 4bN DMS0-d6/T?Á | 0,86 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,22 (m, 2 H), 1,64 (m, 2 Η), 3,60 až 4,70 (přibližně 6 H), 7,10 až 7,85 (přibližně 3 H), 8,04 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 8,12 (m, 3 H), 8,75 (s, 1 H), 9,11 (m, 1 H) |
2aa DMSO-d6/T?A-d2 1,03 (m, 4 H), 1,19 .(d, J = 7,2 Hz,
H), 1,54 (a, J = 6,0 Hz, 3 H), 3,57
| 3aa DMSO-dg/TFA | (m, 1 H), 3,85 až 4,80 (přibližně 5 H), 4,96 (s, 2 H), 7,23 (s, 5 H), 7,85 (a, J = 11,5 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H) 1,08 (m, 4H), 1,35 (a, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,59 (a, J = 6,1 Hz, 3 H), 3,50 až 4,80 (přibližně 6 H), 7,95 (ů, J = 11,9 Hz, 1 H), 8,11 (m, 5 H), 8,55 (s, 1 H), 8,95 (a, 1 H) |
- 35 Tabulka II (pokračování)
| klad rozP°uštědlo | Nlffi spektrum (100 Μϊφ |
| 4aa DlSSO-dg/TFA | 1,07 (a, 4 H), 1,36 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,58 (d, J = 6,0 Hz, 3 H), 3,50 až 4,80 (přibližně 6 H), 7,91 (d, J = = 11,5 Hz, 1 H), 8,04 (m, 3 H), 8,54 (s, 1 H), 8,95 (a, 1 H) |
| 2ba DMSC-d6/TFA-d2 | 1,18 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 3,70 až 4.70 (přibližně 6 H), 4,99 (s, 2 H), 7,10 až 7,80 (přibližně 8 H (<f = 7,28, s, 5 H)), 7,98 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 5.71 (s, 1 H) |
| 3ba DMSO-dg/TFl | 1,32 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 3,70 až 4,15 (a, 3 H), 4,15 až 4,70 (m, 3 H), 7,10 až 7,80 (přibližně 3 H), 8,00 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 8,13 (široký signál, 3 H), 8,71 (s, 1 H), 9,08 (a, 1 H) |
| 4ba DMSO-dg/TFA | 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 3,70 až 4,70 (a, 6 H), 7,10 až 7,80 (přibližně 3 H), 7,85 až 8,15 (a, 4 H), 8,70 (s, 1 H), 8,93 (a, 1 K) |
2fa DMS0-de/TFA-d2 1,12 (m, 4 H), 1,22 (d, J = 7,0 Hz,
H), 1,60 (d, J =6,1 Hz, 3 H), 3,61
| (m, 1 H), 3,85 až 4,70 (přibližně 5 H), 5,02 (s, 2 H), 7,31 (s, 5 H), 7,98 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H) | |
| 3fa DMSO-d^/TPA | 1,16 (a, 4 H), 1,39 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,65 (ά, J = 6,2 Hz, 3 H), 3,55 až 4,00 (m, 2 H), 4,00 až 4,80 (přibližně 4 H), 8,02 (d, J = 11,6 Hž, 1 H), 8,15 (široký signál, 3 H), 8,60 (s, 1 H), 8,95 (a, 1 H) |
| 4fa DMS0-d6/TFA | 1,11 (a, 4 K), 1,39 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,64 (d, J - 6,2 Hz, 3 H), 3,50 až 4,00 (m, 2 H), 4,00 až 4,80 (přib- |
- 36 Tabulka II (pokračování) rozpouštědlo NMR spektrum (100 MHz) ližně 4 H), 8,01 (d, J = 11,5 Hz, 1 Η), 8,17 (široký signál, 3 H), 8,59 (s,
H), 8,97 (m, 1 H)
2aAA DMS0-d6/TFA^d2 0,90 až 1,26 (a, 13 H), 1,56 (d, J = (300 MHz) = 6 Hz, 3 H), 3,55 (a, 1 H), 3,98 (a,
H), 4,2 (a, 3 H), 4,45 (a, 1 Η),
4,58 (a, 1 K), 4,78 a 4,85 (systém AB,
J = 12,0 Ez, 2 H), 7,87 (d, J = 12,0 Ez, 1 H), 8,47 (s, 1 H)
3eAA DMSO-dg/TFA .0,9 až 1,4 (m, 13 H), 1,60 (d, J = = 5,74 Ez, 3 H), 3,5 až 4,8 (a, 7 H), 7,85 až 8,20 (a, 4 H ( £ = 8,00, d,
J = 11,2 Hz )), 8,56 (s, 1 H), 8,63 (široký signál, 2 H)
4eAA DMSO-dg/TFA
0,9 až 1,5 (a, 13 H), 1,61 (d, J = = 6,2 Hz, 3'H), 3,5 až 4,7 (a, 7 H),
7,88 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 8,05 (a,
H), 8,4 až 8,6 (a, 3 H, (ď = 8,52, s))
2eA DMSO-dg/TFA-dg 1,20 (a, 6 H), 3,60 faž 4,40 (a, 5 Η),
4,97 (s, 2 H), 5,74 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 7,10 až 8,00 (a, 9 Ή, = 7,26, s), (<f= 7,88, d, J = 11,56 Hz)), 8,71 (s, 1 H)
3ea DMSO-dg/TFA 1,28 (m, 6 Η), 2,40 (a, 2 Η), 4,15 (a,
H), 5,74 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,10 až 8,3 (a, 7 H (í = 7,87, d, J = 12,7 Hz)), 8,65 (s, 1 H), 8,75 (a, 1 H)
4eA DMSO-dg/TFA 1,26 (a, 6 Η), 2,21 (s, 3 Η), 5,71 (d,
J = 7,3 Hz, 1 H), 7,00 až 8 (a, 11 H, ( t> = 7,08 a 7,51, AB systém, J = 8,2 Hz), = 7,85, d, J = 13,0 Hz)), 8,60 (s,
H), 8,75 (a, 1 H)
2eN DMSO-dg/TFA-dp 0,77 (a, 3 H), 0,95 až 1,60 (a, 1 6 H, “ (/ = 1,28, s)), 3,75 (a, 2 H), 4,1 (a,
K), 5,72 (d, J = 7,0 Hz, 1-E), 7,10 až
- 37 rozpouštědlo ^H NMR spektrum (100 MHz)
Tabulka II (dokončeni) přiklad
3eN DMSO-dg/TFA
4eN DMS0-d6 (300 MHz)
7,95 (a, 4 H, (/ = 7,83, d J = 12,6 Hz)), 8,61 (s, 1 H) ’
7,77 (a, 3 H), 1,23 (a, 5 H), 1,64 (m,
H), 3,59 (a, 2 H), 4,11 (m, 3 H),
5,68 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,00 až
8,10 (m, 6H. (í = 7,72, d, J χ 12,0 Hz)),
8,58 (s, 1 Η),’ 8,74 (m, 1 H)
0,86 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,29 (a,
H), 1,63 (a, 2 H), 2,28 (s, 3 H),
3,60 až 3,80 (m, 2 H), 4,00 až 4,20 (m,
H), 4,40 (m, 1 H), 5,75 (d, J = 7,0 Hz,
H), 7,09 a 7,47 (A3 systém, J = 8,0 Hz,
E), 7,43 (a, 1 H), 7,74 (m, 1 H), 7,85 až 8,00 (m, 2 Η, ( ΰ = 7,95, d, J = = 12,0 Hz)), '8,05'(široký signál, 2 H),
8,79 a 8,81 ( dvakrát singlet, 1 H),
8,93 (a, 1 Ξ)
Rozpustnost: Velký počet sloučenin podle vynálezu vykazuje zvýšenou rozpustnost ve vodě a také zvýšenou rozpoustnost při pH 7,4 při srovnávání s referenčními sloučeninami. Zvýšená rozpustnost při fysiologickém pH může podporovat absorbci produktu. Vysoká rozpustnost ve vodě umožňuje, aby se sloučenina podávala parenterálně.
Tabulka III
| pří- klad | A | sůl | rozpustnost ve vodě (/Ug/ml) | rozpustnost při pH 7,4 (/Ug/ml) |
| la | H | - | 23,0 | 16,5 |
| 4aA | Ala | HCl | více než 50θ | více než 500 |
| 4aL | Leu | HCl | více než 500 | více než 500 |
| lb | H | - | 3,0 | 3,7 |
| 4bA | Ala | HCl | 128,4 | 66,9 |
| 4bG | Gly · | HCl | více než 500 | 7,6 |
| 4bL | Leu | HCl | více než 500 | 23,1 |
- 38 Tabulka III (pokračování)
| při- klad | A | sůl | rozpustnost ve vodě (/Ug/ml) | rozpustnost při při pH 7,4 (/Ug/ml) |
| 4a a | D-Ala | HC1 | 494,9 | 385,6 |
| 4fa | D-Ala | HC1 | více něž 500 | více než 500 |
| 4aAA | Ala- Ala | HCl | více než 500 | více než 500 |
| 4eA | Ala | TsOH | více než >00 | více než 500 |
| 4eN | Nval | TsOH | více než 500 | více než 500 |
Antimikrobiální farmakologická účinnost těchto sloučenin byla studována podle dále uvedených odkazů. Antimikrobiální fermekologická účinnost (G. L. Daguet a Y. A. Chabbect: Techniques en bactériologie, díl 3·, Flammarion Médi— cine-Sciences, Paris 1972 a W. 3. Hugo a A. D. Rusell: Pharmaceutical Microbiology, Blackwell Scientific Publications, London, 1977.)»
Kultivační medium a rozpouštědlo: agar s antibiotiky č. 1 (Oxoid CM 327), trypton-sojová živná půda (Oxoid CM 129), Ringerův 1/4 fysiologický roztok (Oxoid BS 52) a dextrosový agar (BBL 11165).
Mikroorganismy: Bacillus subtilis (ATCC 6633), Citrobacter freundii (ATCC 112606), Bnterobačter aerogenes (ATCC 15038), Bnterobačter cloácae (ATCC 23355), Bacillus cereus (ATCC 1178), Sscherichia coli (ATCC 10799), Escherichia coli (ATCC 23559), Klebsiella pneumoniae (ATCC 10031), Próteus vulgaris (ATCC 8427), Morg. morganii'(ATCC 8019), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9721), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 10145), Salmonella typhimurium (ATCC 14028), Salmonella typhymurium (ATCC 6539), Serratia marcesens (ATCC 13880), Shigella flexnerii (AŤCC 12022), Staphyíococcus aureus (ATCC 2517 Staphylococcus epidermis (ATCC 155-1) a Staphylococcus faecalis (ATCC 10541).
Příprava inokulátůí každý mikroorganismus se vyseje jako proužek do zkumevek s agarem s antibiotiky č. 1 a inkubuje se 10 hodin při 37 °C. Vezme se kultivační očko, vyseje se do tripton-sojového kultivačního media a inkubuje se 10 hodin při 37 °C. Získaná kultura se zředí na 1/4 Ringerovým fysi_ ologickým roztokem. Získá se tak standardní suspense 10“10 /Ufc/ml pro každý organismus (inokulát).
Medium, které obsahuje deriváty obecného vzorce I, se připraví následujícím způsobems Začne se s roztokem 100 yug/ml. Každý produkt se ředí dextrosovým agarem (předem roztaveným a udržovaným ns 50 °C) postupnými zředěními tak, aby se získaly následující koncentrace: 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1, 0,5,
0,25 a 0,125 yUg derivátu na 1 mililitr media.
Potom se každá koncentrace každého produktu v množství po 10 ml media distibuuje do Petriho misek o průměru 10 cm. Použije se tolik misek, kolik mikroorganismů se testuje.
Jakmile se medium ochladí, do misek se vysejí inokuláty v množství 0,4 ml na misku. Rozetřou se Dri glaskyho smyčkou a supernatant se odebere. Misky s vysetými mikroorganismy se inkubují dvacet hodin při 37 °C.
Získané výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách IV, V a VI. Koncentrace jsou uvedeny v mikrogramech na mililitr.
Tabulka IV mikroorganismus příklady pipemidová kyselina
4aA
4al> 4bA
Bacillus subtilis 8
ATCC 6633
Bacilus cereus 16
ATCC 11778
Streptococcus faecalis více ATCC 10541 než 64
Staphylococcus aureus 64 ATCC 25178
Staphylococcus epider- 64 mis, ATCC 155-1
0,12 0,12 0,5
0,12 4
2 8
0,5 0,25 1
0,5 0,25 4
4bL
0,25
0,5
- 40 Tabulka IV (pokračováni)
| mikroorganismus | příklady | ||||
| pipemidová ± . kyselina | 4al« | 4bA | 4bL | ||
| Pseudomonas aeruginosa ATCC 9721 | 32 | 4 | 2 | 8 | 4 |
| Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 | 32 | 8 | 8 | 16 | 8 |
| Citrobacter freundii ATCC 11606 | 4 | 0,25 | 0,12 | i | 1 |
| Morg. morganii ATCC 8019 | 8 | 0,5 | 0,25 | 2 | 2 |
| Próteus vulgaris ATCC 8427 | 16 | 1 | 0,25 | 8 | 2 |
| KLebsiella nneumoniae ATCC 10031 | 2 | 0,06 | 0,06 | 1 | 0,12 |
| Salmonella typhymurium ATCC 14028 | 8 | 0,5 | 0,12 | 2 | 1 |
| Salmonella typhi ATCC 6539 | 4 | 0,5 | 0,12 | 1 | 1 |
| Escherichia coli ATCC 10799 | 16 | 0,5 | 0,12 | 2 | 1 |
| Escherichia coli ATCC 23559 | 2 | 0,12 | 0,06 | 1 | 0,25 |
| Enterobacter aerogenes ATCC 15038 | 32 | 0,5 | 0,12 | 1 | 0,5 |
| Enterobacter cloacae ATCC 23355 | 8 | 0,12 | 0,12 | 1 | 0,5 |
| Serratia marcescens ATCC 13880 | 16 | 1 | 0,25 | 8 | 2 |
| Shigella flexnerii ATCC 12022 | 4 | 0,12 | 0,06 | 1 | 0,25 |
| Tabulka V | |||||
| mikroorganismus | příklady | ||||
| 4b G | 4c a | 4bN | 4a a |
Bacillus subtilis 1 0,25 0,25 0,12
ATCC 6633
0,5 0,5
Bacillus cereus 1 1
ATCC 11778
- 41 Tabulka V (pokračování) laifaoorganlsnus
Streptococcus faecalis A TCC 10541
Staphylococcus aureus ATCC 25178
Staphylococcus enidermidis ATCC 155-1
Pseudomonás aeruginosa ATCC 9721
Pseudomonás aeruginosa ATCC 10145
Citrobacter freundii ATCC 11606 íáorg. morganii
ATCC 8019
Próteus vulgaris
ATCC 8427
Klebsiella pneumoniae ATCC 10031
Salmonella typhimurium ATCC 14028
Salmonltela typhi
ATCC 6539
Escherichia coli
ATCC 10799
8
0,5
0,5
4 více než 16 32
1
1
2
0,25
1
0,5
1
Escherichia coli ATCC 25559
Enterobacter aerogenes ATCC 15058
Enterobacter cloacae ATCC 23355
Serratia marcelhs
ATCC 13880
Shigella flexnerii ATCC 12022
0,5 0,5
1
0,5
2
0,5 0,25
0,12
0,25
0,5
0,12
0,25
0,5
0,5
0,5
0,25
0,5
0,25
0,12
Tabulka VI příklady mikroorganismus _·_ ^řfá5áIÁ5ěl
| Bacillue subtilis ATCC 6633 | 0,5 | 1 | 0,5 | 0,25 |
| Bacillus cereus ATCC 11778 | 1 | 16 | 1 | 0,5 |
| Streotococcus feecalis ATCC*10541 | 1 více než 16 | 8 | 4 | |
| Staphylocoocus aureus ATCC 25178 | 1 | 4 | 1 | 0,5 |
| Staph-vlococcus epidermidis ATCC 155-1 | 0,25 | 8 | 16 | 0,5 |
| Pseudomonas aeruginosa ATCC 9721 | více než 16 | více než 16 | 8 | 4 |
| Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 | více než 16 | více než 16 | 8 | 16 |
| Citrobacter freundii ATCC 11606 | 4 | 2 | 2 | 2 |
| Morg. morganii ATCC 8019 | 3 | 4 | 4 | 4 |
| Próteus vulgaris ATCC 8427 | 8 | 8 | 16 | 8 |
| ELebsiella oneumoniae ATCC 10031 * | 8 | 8 | 2 | 0,25 |
| Salmonella typhimurium ATCC 14028 | 4 | 2 | 2 | 1 |
| Salmonella typhi ATCC 6539 | 4 | 2 | 2 | 0,5 |
| Escherichia coli ATCC 10799 | 4 | 2 | 2 | 0,5 |
| Escherichia coli ATCC 23559 | 1 | 2 | 1 | 0,5 |
| Enteróbacter aerogenes ATCC 13058 | 4 | 2 | 2 | 2 |
| Enteróbacter cloacae | 4 | 2 | 2 | 1 |
ATCC 23355
- 43 Tabulka VI (pokračování)
| Mirkoorganismus | příklady | |||
| 4fa | 4aAA | 4eA | 4eN | |
| Serratia mařeescens ATCC 13880 | 16 | 8 | 8 | 16 |
| Shigella flexnerii ATCC 12022 | 1 | 2 | 0,5 | 0,5 |
Při léčení lidí je ovšem podávaná dávka funkcí vnímavosti infekčního kmene, povahy podávané sloučeniny a způsobu podávání. Obvykle bude mezi přibližně 0,200 a přibližně 300 mg na každý kilogram hmotnosti za den. Deriváty podle vynálezu se podávají například ve formě tablet, roztoků, suspensí a nebo želatinových tobolek.
Následují tři příklady farmaceutických prostředků se sloučeninami podle tohoto vynálezu, které jsou zde uvedeny jako příklady.
Příklad složení tablety:
| sloučenina z příkladu 4al» | 250 mg |
| mikrokrystalícká celulosa | 69 mg |
| povidon | 15 mg |
| pšeničný škrob | 36 mg |
| koloidní oxid křemičitý | 2 mg |
| stearát hořečnatý | 3 mg |
| hmotnost tablety: | 375 mg |
| Příklad složení želatinové tobolky: | |
| sloučenina z příkladu 4aL | 250 mg |
| pólyoxyethylovaný glycerid | 85 mg |
| behenát glycerinu | 15 mg |
| měkká želatina (excipient) q.s. | 45Ο mg |
| Příklad injektovatelného prostředku: | |
| sloučenina z příkladu 4aL | 100 mg |
| ÍM kyselina chlorovodíková q.s. | oH 3 až 4 |
| voda pro injekci q.s. | 10 ml |
~ 433Z---Průmyslová využitelnost
-o <
<. -O r- 73 > O> vo -S C— ' 73 >
c o rř>
< z:
-λ o to
CO σ
o ty* '-£ r—
O ►— n<
Pyridonové deriváty, použitelné v humánním a veterinárním lékařství při profylaxi a léčení lokálních a systémových infekci anaerobními nebo aerobními, grampozitivními nebo gramnegativními pathogeny, se vyznačují zvýšenou rozpustností v prostředí s fyziologickou hodnotou pH a ve vodě a vynikající biodostupností a jsou aplikovatelné parentarélní cestou.
1JL
- 44 PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY P<7 κ i’ o!on o veckrim £tfj1. ^SÍOUčeninyl obecného vzorce I _ΑΛ3Γ80V λ23ΐγΝλΑoad dv$n1 ..... 1 W3,3, A - f - <CHA H8 ? 2 t co,.·· i b V v němžX znamená atom dusíku., atom uhlíku navázaný na atom vodíku (C-H), atom uhlíku navázaný na stem belogenu (C-Y), kde Y znamená atom fluoru, chloru nebo bromu, atom uhlíku navázaný na hydroxylovou skupinu (C-OH) nebo alkoxyskupinu (C-O-alkyl), atom uhlíku navázaný na alkylovou skupinu (C-alkyl), atom uhlíku navázaný na halogenovanou alkylovou skupinu (C-CFp nebo atom uhlíku navázaný na alkylaminovou skupinu (C-NH-alkyl),3^ znamená nižši alkylovou skupinu, nižší cykloalkylovou skupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, hydr oxy alky lovou skupinu, vinylovou skupinu, arylovou skupinu nebo arylovou skupinu substituovanou jedním nebo více atomy fluoru a nebo alkylaminovou skupinu (NE-alkyl),S2 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,3^ znamená hydroxylovou skupinu nebo ni žšíé Ikoxy skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku,3^ znamená atom vodíku, atom fluoru, nižší alkylovou skupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu nebo substituovanou aminovou skupinu,3^, 3θ a Rj znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, podle povahy a vzájemné polohy mohou mít azetidinové substituenty až dvě chirální centra, každé z nich může mít buč ”R” nebo ”S” konfiguraci,3g znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, n znamená číslo, kterým může být číslo nula nebo jedna, X a 3^ mohou společně tvořit vazbu representovanou sku- 45 pinou C-CHg-CHg-CH-Bg nebo C-O-C^-CH-E^ nebo C-S-CH^-CH-B^, v nichž Βθ znamená atom vodiku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší halogenalkylovou skupinu a které v posledních dvou případech mají chirální centrum s konfigurací “B” ne.bo’S,B^ a Eg mohou společně tvořit vazbu repres&tovanou* skupinou obecného vzorce -CEB^q-S-, v němž Β^θ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a nebo nižší halogenalkylovou skupinu, ve dvou posledně jgfinovených případech mají jedno chirální centrum s ”B nebo ”S” konfigurací,B2 a Ej mohou společně'tvořit'vazbu representovanou skupinou obecného vzorce -S-NH-,A znamená solubilizující skupinu, která znamená zbytek aminokyseliny nebo polypeptidový řetězec sestávající ze dvou až čtyř nebo více zbytků aminokyselin, které jsou navzájem kovalentně vázány peptidovými vazbami, mezi zbytky aminokyselin poó.le tohoto vynálezu patří dvacet přírodních aminokyselin, kterémž nač ovány tří pí směnkovými symboly a také další aminokyseliny, jako je například norvalin (Nva), homoserin, 4-hydroxyprolin, hydroxylysin a ornithin a stereochemická konfigurace aminokyselin podle tohoto vynálezu může být D- nebo 1- nebo může jít o smés obou konfigurací, při čem£ je výhodné použití zbytku aminokyselin s konfigurací L-, a jejich farmaceuticky přijatelné soli. ryríslenei/e. v* ryj
- 2, fe čučen inyf Obecného vzorce I podle bodu 1, které jsou vybrány z následující skupiny:- 7-í(2S,3H)-2-methyl-3-N-C3Z-Ala-emino-l-azetidinylJ-l-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l, S-naf ty 3?din-3-karboxylová kyselina,- 7->(2S,3S)-2-methy1-3-Ala-amino-l-azetidiny1J-1-cyklopr opy 1-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naf tyridin-3-karboxy- lová kyselina,- hydrochlorid 7-í(2S,3H)-2-methyl-3-Ala-amino-l-azetidinyl]— 1-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,S-naf tyridin-3-karboxylové kyseliny,- 7-l(2S,33)-2-methyl-3-N-terc.30C-Leu-amino-l-azetidinylJ- 46 l~cy klopropy 1-6-fluor-l ,4-dihy dro-4-oxo-l, 8-naf tyr idin-3karboxylová kyselina,- 7-£(2S,3B)-2-methyl-3-I»eu-amino-l-azetidinyl3-l-cyklopropýl-6-f luoř-1,4-dihy dro-4-oxo-l, 8-naf tyridin-3-karboxylová kyselina,- hydrochlorid 7-I(2S^3S)-2-methyl-3-leu-amino-l-azetidinyl31-cy klopropy 1-6-fluor-l,4-dihydr o-4-oxo-l,3-naf tyridin-3karboxylové kyseliny,- 7- ( 3-^-03Z-Ala-amino-l-a ze tidiny 1)-1- ( 2,4-difluorfe ny 1 )6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina,- 7-(3-ála-amino-l-azetidinyl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor1.4- dihydr o-4-oxo-l, 8-naf tyridin-3-karboxy lová kyselina,- hydrochlorid 7-(3-Ala-amino-l«Razetidinyl)-i-(2,4-difluorf enyl )-6-f luor-1,4-dihy dro-4-oxo-l, 8-naf tyridin-3-karboxyIcvé kyseliny,-7- ( 3-N-1 er c · BOC-Leu-smino-l-a zet idiny 1) -1- ( 2,4-difluorf enyl)-6-f luor-1,4-dihy dro-4-oxo-l, 8-naf tyr idín-3-karboxylová kyselina,- 7- ( 3-^eu-amino-l-a ze tidiny 1) -1- ( 2,4-dif luorf eny 1) -6-fluor1.4- dihydro-4-oxo-l,8-naftyr*din-3-karboxylová kyselina,- hydrochlorid 7-(3-^eu-amino-l-azetidiny 1)-1-(2,4-difluorf enyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naf tyr idin-3- karboxy lové kyseliny,- 7- ( 3-N-terc . BOC-Gly-amino-l-a ze tidiny 1)-l-( 2,4-dif luorfeny l)-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naf tyridin-3-kar boxylové kyseliny,- 7- ( 3-Gly-amino-l-a ze tidiny 1)-1- ( 2,4-dif luorf e ny 1) -6-fluor1.4- dihydro-4-oxo-l, 8-nsftyridin-3-kárboxylová kyselina,- hydrochlorid 7-(3-01y-amino-l-azetidinyl)-l-(2,4-difluorf eny l)-6-f luor-1,4-dihydr o-4-oxo-l, 8-naf tyridin-3-karboxylové kyseliny,- 7-C3-methyl-3-N-CBZ-D-Ala-amino-l-azetidinyl)-l-cyklopropy 1-6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,- 7-(3-methyl-D-3-ála-amino-lůazetidinyl)-l-cyklopropyl6,8-difluor-1,4-áihydro-4-oxo-3-chnpolinkarboxylová kyselina,- v? - hydrochlorid 7-(5-methyl-5-D-áls-amino-l-azetidinyl)-lcy klopropy 1-6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-5-c hinolinkarboxylové kyseliny,- 7-( 5-me thy 1-5-H-CBZ-D-Ala-amino-l-a ze t idiny 1) -1-cyklopropy 1-6- fluor- 8-chlor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinoliakarboxylová kyselina, _ 7- ( 5-me thy 1-5-IXá la -a mino-le zetidiny 1) -1-cy klopr opy 1-6fluor-8-chlor-l,4-dihydro-4-oxo-5-chinoliakarboxylová kyselina ,- hydrochlorid 7-(5-methyl-5-D-ála-amino-l-azetidinyl)-lcyklopropyl-6-fluor-8-chlor-l ,4-dihy dro-4-oxo-5-chinolinkarboxylové kyseliny,- 7- I(2S,5S)-2-methyl-5-H-CBZ-D-Ala-amino-l-azetidinylJl-( 2,4-dif luorf eny l)-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-5-chinolinkarboxylová kyselina,- 7-1·(2S, 5R)-2-methy 1-5-D-Ala-amino-l-a zetidiny 1]-l-(2,4dif luorf enyl)-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo- 5-chinolinksrb oxylová kyselina,- hydrochlorid 7-í(2S,5R)-2-methyl-5-I>-ála-amino-l-azetidinylJ-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-5-chinolinkarbóxylové kyseliny,- 7-(3-N-terc.B0C-Nva-amino-l-azetidinyl)-l-(2,4-difluorf eny 1 )-6-f luor-1,4-dihydr o-4-oxo-l, 8-naf ty ridin-5-lsarboxy lová kyselina,- 7- ( 5-Hva-amino-l-a ze t idiny 1 )~1- ( 2,4-dif luorf eny 1) -6-f luor1,4-dihy dro-4-oxo-l, 8-naf tyr idin-5-karboxy lová kyselina,- hydrochlorid 7-(5-Hva-amino-^azetidinyl)-l-(2,4—difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihy dro-4-oxo-l, 8-naftyridin-5-karboxylové kyseliny,- 7-1 (2S, 5R)-2-methy1-5-N-CSZ-D-Ala-amino-l-a zetidinylJ1-cyklopropy1-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naftyridin-5karboxylová kyselina,- 7-1 ( 2S, 5H)-2-methy 1-5-D-Ala-amino-l-azetidiny 13 -1-cyklopr opyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naf tyr idin-5-karboxylová kyselina,- hydrochlorid 7-U2S,5R)-2-methyl-5-D-Ale-anino-l-azetidinylJ-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-5-karboxylové kyseliny,- 48 - 7-(3-N-CBZ-D-Ala-amino-l-azetidiny 1)-1-(2,4-dif luorf eny 1) -6-f luor-1,4-dihy dro-4-oxo-l, 8-na f ty r idi n- 3-ka rb oxy lová kyselina,- 7-(3-D-Ala-amino-l-a zetidinyl)-l-(2,4^-dif luorf enyl)-6fluoř-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina,- hydrochlorid 7-(3-D-Ala-amino-l-a ze tidinyl)-l-(2,4-dif luorf eny 1)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naf ty ridin-3-ka rb oxylová kyselina,- 7-í(2S,3R)-2-methyl-3-N-C3Z-Ala-Ala-amino-l-azetidinylJ1-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naf tyr idin3-karboxylová kyselina,- 7-i(2S,3R)-2-methyl-3-Ala-Ala-amino-l—azetidinyl3-lcy klopr o py1-6-fluor-1,4-dihydr o-4-oxo-l,8-ns ftyridin3-karboxylová kypelina,- hydrochlorid 7-Í(2S,3R)-2-methy 1-3-Ala-Ala-amino-l-szetidiny 13 -1-cy klopr opy 1-6-f luor-1,4-dihy dr o-4-oxo-l, 8-naftyridin-3-karhoxylové kyseliny,- 7-í(2S,3R)-2-methyl-3-N-CBZ-ála-amino-l-azetidinyl3-l(2,4-dif luorf enyl)—6-f luor-1,4-dihydr o-4-oxo-3-chinolinkerboxylová kyselina,- 7-I(2S,3R)-2-methyl-3-Ala-amino-l-azetidinyl-1-(2,4-difluorf eny l)-6-f luor-1,4-dihydr o-4-oxo-3-cbn^nolinkarboxylová kyselina,- p-toluensulfonát 7-í(2S,3R)-2-methyl-3-Ala-amino-l-azetidiny 13-1-(2,4-dif luorf enyl)-6-f luor-1,4-dihydr o-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyseliny,- 7-1(2S,3R)-2-methy1-3-N-BOC-Nval-amino-l-a zetidiny13 -1(2,4-difluorf eny l)-6-f luor-1,4-dihydr o-4-oxo-3-chinolihkarboxylová kyselina,- 7- f ( 2S, 3R)-2-methy 1-3-Nva l-amino-l-a ze t idiny 13 -l-( 2,4-difluorf eny l)-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina a- p-toluensulf onát 7“í(2S,35)-2-methyl-3-Nval-amino-l-azetidiny 13-1-(2,4-dif luorf eny l)-6-f luor-1,4-dihy dro-4-oxo-3chinolinksrboxylová kyseliny.{).—gpůsob přípravy derivátů obeiného vzorce I podle bodu 1 <sý pyridonových derivátů obecného vzorce I vhodných soli podle nároku 1 a 2, v y t i m , že se nechává reagovat slouče-
C T? *0 r- 73 30< > O> r—' to — O <19 - -< z > 5 σ z < X ΤΌUDU>σ —J οΓΟ »— - 3. Způsob přípravy a jejich farmaceuticky značujici se nina obecného vzorce II /11/ .¾ kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, se ninou obecného vzorce s1oučeP1-A-P2 kde A mé v nároku 1 uvedený význam, PÍ znamená jakoukoliv chránící skupinu funkčních skupin, používaných při synteze peptidů a P2 znamená jakoukoliv aktivační skupinu karboxylové funkční skupiny, používanou při synteze peptidů, v přítomnosti rozpouštědla, při teplotě -15 ‘C až teplotě varu rozupouštědla po dobu 10 minut až 24 hodin a ze získané sloučeniny obecného vzorce IIIP1 «8 /XII/ se chránící skupina PÍ odštěpí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla při teplotě -15 CC až teplotě varu směsi v průběhu10 minut až 24 hodin a produkt se popřípadě převádí na farmaceuticky vhodnou sůl reakci s anorganickou nebo organickou kyselinou v rozpouštědle, například v ethanolu nebo methanolu.
- 4. Způsob přípravy pyridonových derivátů obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí podle nároku 1 a 2, vyznačující se tim, že se nechává reagovat slouče*6 *T /11/- » -/ CIL·/ ! 2 ® «8 kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorcePl-A kde A má v nároku 1 uvedený význam, Pl znamená jakoukoliv chránící skupinu funkčních skupin, používaných při synteze peptidů, v přítomnosti kondenzačních činidel, napomáhajících vytvořit peptidovou vazbu, v přítomnosti rozpouštědla, při teplotě -15 ‘C až teplotě varu rozpouštědla po dobu 10 minut až 24 hodin a ze získané sloučeniny obecného vzorce III /111/ »8 se chránící skupina Pl odštěpí v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla při teplotě -15 ‘C až teplotě varu směsi v průběhu 10 minut až 24 hodin a produkt se popřípadě převádí na farmaceuticky vhodnou sůl reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou v rozpouštědle, například v ethanolu nebo methanolu.
- 5. Meziprodukt obecného vzorce III pro pyridonové deriváty •podle nároku 1 a 25.;,6 *7S4 o i i!ll It / x s fJP 'Ί •n./111/- A - K - /CH.4 *8 kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
- 6. Způsob přípravy meziproduktu podle nároku 5 obecného vzorce III, kde jednotlivé symboly mají v nároku 5 uvedený význam, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV /IV/ kde jednotlivé symboly máji shora uvedený význam, atom halogenu s výhodou atom fluoru nebo chloru s obecného vzorce V a Z znamená azeti di nem /V/ !*8 kde jednotlivé symboly máji shora uvedeny význam.
- 7. Meziprodukt obecného vzorce V pro pyridonové deriváty podle nároku 1 a 2 /V/ kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
- 8. Způsob přípravy meziproduktu podle nároku 6 obecného vzorrce V, kde jednotlivé symboly mají v nároku 6 uvedený význam, vyznačující se tím, že se podrobují hydrogeno- /vn/ kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, v přítomnosti palladiového katalyzátoru, v rozpouštědle za tlaku vodíku 0,1 až 2,0 MPa a za teploty 20 ‘C.
- 9. Meziprodukt obecného vzorce VI pro pyridonové deriváty podle nároku 1 a 2HzTY/ e Λ7 /VizA - N - / CHO/ t 2 a kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
- 10. Způsob přípravy meziproduktu podle nároku 9 obecného vzorce VI, kde jednotlivé symboly máji v nároku 9 uvedený význam, v y začujicišetím, že se odstraňuje chránící skupina Rii a PÍ ze sloučeniny obecného vzorce VII /nv !*8 kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a Rn znamená difenylmethylovou skupinu.
- 11. Meziprodukt obecného vzorce VII pro pyridonové deriváty podle nároku 1 a 2ΡΓ - A1 1 /VII/ kde jednotlivé symboly máji v nároku 1 uvedený význam.
- 12. Způsob přípravy meziproduktu podle nároku 11 obecného vzorce VII, kde jednotlivé symboly mají v nároku 9 uvedený význam a Riχ znamená difenylmethylovou skupinu, vyzačujicí se t i m , že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce VIII ®β /tíh/ kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce P1-A-P2 nebo se sloučeninou obecného vzorce Pl-A,kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam za podmínek podle nároku 3.
- 13. Farmaceutický prostředek pro léčeni mikrobiálních infekci, zvláště pro profylaxi a léčeni lokálních a systémových inf&ci aerobními nebo anaerobními, grampozitivními nebo gramnegativními pathogeny v humánní a veterinární medicíně, vyznačuj ici se tím, že obsahuje jako účinnou látku pyridonové deriváty podle nároku 1 a 2, popřípadě jejich fysiologicky vhodné soli a popřípadě farmaceuticky vhodný nosič a ředidlo.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9105937A FR2676445B1 (fr) | 1991-05-16 | 1991-05-16 | Derives de pyridone amino acide azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ147992A3 true CZ147992A3 (en) | 1993-09-15 |
Family
ID=9412841
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS921479A CZ147992A3 (en) | 1991-05-16 | 1992-05-15 | Pyridone derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical preparation containing thereof |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0514268A1 (cs) |
| JP (1) | JPH05132479A (cs) |
| KR (1) | KR920021528A (cs) |
| CN (1) | CN1066656A (cs) |
| AU (1) | AU660311B2 (cs) |
| CA (1) | CA2068853A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ147992A3 (cs) |
| ES (1) | ES2039192B1 (cs) |
| FI (1) | FI922225A7 (cs) |
| FR (1) | FR2676445B1 (cs) |
| HU (1) | HUT61304A (cs) |
| IL (1) | IL101886A0 (cs) |
| IS (1) | IS3862A (cs) |
| MA (1) | MA22526A1 (cs) |
| MX (1) | MX9202273A (cs) |
| NO (1) | NO921908L (cs) |
| NZ (1) | NZ242733A (cs) |
| OA (1) | OA09794A (cs) |
| PL (1) | PL294561A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA923538B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE289999T1 (de) * | 1996-07-12 | 2005-03-15 | Daiichi Seiyaku Co | Cis-substituierte aminocyclopropanderivate |
| KR100613690B1 (ko) * | 2004-07-30 | 2006-08-21 | 한국화학연구원 | 4-퀴놀린온 유도체 및 이를 포함하는 농원예용 살균제조성물 |
| KR100613688B1 (ko) * | 2004-08-30 | 2006-08-21 | 한국화학연구원 | 2-아미노-4-퀴놀린온 유도체 및 이를 포함하는 농원예용살균제 조성물 |
| AU2005319578A1 (en) | 2004-11-24 | 2006-06-29 | Neopro Labs, Llc | Methods and compositions for treating conditions |
| EP2015765A4 (en) | 2006-03-28 | 2011-11-23 | Neopro Labs Llc | METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING CONDITIONS |
| WO2008144675A1 (en) | 2007-05-17 | 2008-11-27 | Neopro Labs, Llc | Crystalline and amorphous forms of peptide |
| CN101898990B (zh) * | 2009-06-01 | 2012-12-19 | 中国科学院化学研究所 | 微生物体系催化合成手性氮杂环丁烷酰胺和羧酸类化合物的方法 |
| BR112023018676A2 (pt) | 2021-03-18 | 2023-10-10 | Seagen Inc | Conjugado anticorpo-fármaco, composição farmacêutica, métodos de tratamento de uma doença ou condição e de um câncer, e, composição de conjugado ligante-fármaco |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5746986A (en) * | 1980-09-02 | 1982-03-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| DE3306771A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| EP0160284B1 (en) * | 1984-04-26 | 1990-10-24 | Abbott Laboratories | Quino-benoxazine antibacterial compounds |
| US4617308A (en) * | 1985-01-25 | 1986-10-14 | Warner-Lambert Company | 7-substituted amino-1-aryl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and derivatives thereof as antibacterial agents |
| US4851418A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
| FR2634483B2 (fr) * | 1987-12-29 | 1994-03-04 | Esteve Labor Dr | Derives des acides 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| IL91648A (en) * | 1988-09-22 | 1997-03-18 | Abbott Lab | Amino acid quinoline and naphthyridine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AU5123690A (en) * | 1989-03-13 | 1990-09-13 | Bristol-Myers Squibb Company | 5-substituted-1,4-dihydro-4-oxo-nephthyridine-3-carboxylate antibacterial agents |
| NO177302C (no) * | 1989-03-16 | 1995-08-23 | Esteve Labor Dr | Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azetidinylkinolon(naftyridon)karboksylsyrederivater |
| FR2645862B1 (fr) * | 1989-04-18 | 1991-07-12 | Esteve Labor Dr | Derives d'isothiazolo-pyrydone azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| FR2649100B1 (fr) * | 1989-06-29 | 1994-03-04 | Laboratorios Dr Esteve Sa | Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne |
-
1991
- 1991-05-16 FR FR9105937A patent/FR2676445B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-05-14 NO NO92921908A patent/NO921908L/no unknown
- 1992-05-14 NZ NZ242733A patent/NZ242733A/xx unknown
- 1992-05-14 ES ES9200994A patent/ES2039192B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-14 MA MA22811A patent/MA22526A1/fr unknown
- 1992-05-14 IS IS3862A patent/IS3862A/is unknown
- 1992-05-14 EP EP92401318A patent/EP0514268A1/fr not_active Withdrawn
- 1992-05-14 AU AU16249/92A patent/AU660311B2/en not_active Ceased
- 1992-05-15 JP JP4123901A patent/JPH05132479A/ja active Pending
- 1992-05-15 FI FI922225A patent/FI922225A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-05-15 CZ CS921479A patent/CZ147992A3/cs unknown
- 1992-05-15 PL PL29456192A patent/PL294561A1/xx unknown
- 1992-05-15 MX MX9202273A patent/MX9202273A/es unknown
- 1992-05-15 HU HU9201621A patent/HUT61304A/hu unknown
- 1992-05-15 CA CA002068853A patent/CA2068853A1/fr not_active Abandoned
- 1992-05-15 ZA ZA923538A patent/ZA923538B/xx unknown
- 1992-05-15 IL IL101886A patent/IL101886A0/xx unknown
- 1992-05-15 OA OA60208A patent/OA09794A/fr unknown
- 1992-05-16 KR KR1019920008309A patent/KR920021528A/ko not_active Ceased
- 1992-05-16 CN CN92103602A patent/CN1066656A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2039192A1 (es) | 1993-09-01 |
| PL294561A1 (en) | 1993-05-04 |
| OA09794A (fr) | 1994-04-15 |
| FI922225A0 (fi) | 1992-05-15 |
| CA2068853A1 (fr) | 1992-11-17 |
| CN1066656A (zh) | 1992-12-02 |
| HU9201621D0 (en) | 1992-08-28 |
| HUT61304A (en) | 1992-12-28 |
| FR2676445B1 (fr) | 1995-02-03 |
| EP0514268A1 (fr) | 1992-11-19 |
| IL101886A0 (en) | 1992-12-30 |
| KR920021528A (ko) | 1992-12-18 |
| ES2039192B1 (es) | 1994-04-01 |
| JPH05132479A (ja) | 1993-05-28 |
| AU660311B2 (en) | 1995-06-22 |
| ZA923538B (en) | 1993-01-27 |
| FI922225A7 (fi) | 1992-11-17 |
| MX9202273A (es) | 1993-05-01 |
| FR2676445A1 (fr) | 1992-11-20 |
| NZ242733A (en) | 1994-06-27 |
| MA22526A1 (fr) | 1992-12-31 |
| AU1624992A (en) | 1992-11-19 |
| NO921908L (no) | 1992-11-17 |
| NO921908D0 (no) | 1992-05-14 |
| IS3862A (is) | 1992-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2546769B2 (ja) | キノリン、ナフチリジンおよびピリドベンゾキサジン誘導体 | |
| AU612993B2 (en) | 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivatives and salts thereof, process for producing the same and antibacterial agents comprising the same | |
| JP3391796B2 (ja) | 新規化合物、その製法および抗腫瘍剤 | |
| HU194561B (en) | Process for preparing novel, aminopyrrolidinyl group-substituted 1,8-naphthyridine derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds as active substance | |
| US7238694B2 (en) | Rifamycin imino derivatives effective against drug-resistant microbes | |
| WO2015077193A1 (en) | Inhibitors of lysine methyl transferase | |
| EP0424850A1 (en) | Quinolone compounds and a process for their preparation | |
| AU704969B2 (en) | Azabicyclo (3.2.0) heptane derivatives | |
| CZ147992A3 (en) | Pyridone derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical preparation containing thereof | |
| EP0516861A1 (en) | Pyridonecarboxylic acid derivative | |
| JP2008508243A (ja) | アミノキノリンをｑとし、抗生物質残基をａとする混成分子ｑａ、その合成及び抗菌剤としての使用 | |
| FI98369C (fi) | Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti aktiivista 1- tai 3-difenyylimetyyli-imidatsoindolitsiinijohdannaista | |
| EP0429304A2 (en) | Pyridone-carboxylic acid derivatives and their use as veterinary medicines | |
| TW200944532A (en) | Novel 7-substituted 3-carboxy-oxadiazino-quinolone derivatives, their preparation and their application as anti-bacterials | |
| AU615934B2 (en) | 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl) 4-oxo-naphthyridine and quinoline derivatives | |
| EP0812838B1 (en) | Pyridonecarboxylic acid derivative substituted by bicyclic amino group, ester thereof, salt thereof, and bicyclic amine as intermediate therefor | |
| SU1442075A3 (ru) | Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их солей | |
| EP0500835B1 (en) | A novel quinolone carboxylic acid derivative | |
| RU2088581C1 (ru) | Производные азетидина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и композиция, проявляющая противомикробное действие на их основе | |
| JP2989871B2 (ja) | 三環式化合物 | |
| JP4528122B2 (ja) | アリールアミド類 | |
| AU668286B2 (en) | Diazabicyclo(4.3.0)nonane and (3.3.0)octane heterocycles | |
| JPH037260A (ja) | 新規キノロン誘導体またはその塩及びこれを含有する抗菌剤 | |
| EP0393538A2 (en) | Thiazetoquinoline-3-Carboxylic acid derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same | |
| JP2630566B2 (ja) | １，４−ジヒドロー４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |