CZ148595A3 - Novel phenylethyl amines and phenylpropyl amines, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents
Novel phenylethyl amines and phenylpropyl amines, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ148595A3 CZ148595A3 CZ951485A CZ148595A CZ148595A3 CZ 148595 A3 CZ148595 A3 CZ 148595A3 CZ 951485 A CZ951485 A CZ 951485A CZ 148595 A CZ148595 A CZ 148595A CZ 148595 A3 CZ148595 A3 CZ 148595A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- carbon atoms
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
- C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C233/62—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
- C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/44—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing eight carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Tento vynález se týká nových fenylethylaminů a fenylpropylaminů, způsobů jejich výroby a farmaceutických prostředků obsahujících fenylethylaminy a fenylpropylaminy. Tyto sloučeniny je možné používat k terapeutickým účelům.
Předmět tohoto vynálezu skýtá nové sloučeniny, které budou vhodné pro ošetřování psychiatrických chorob, jako je schizofrenie á jiné psychózy, stavy úzkosti, deprese a maniodepresivní psychózy.
Dosavadní stav techniky
Francouzská patentová přihláška M 7430 popisuje sloučeniny obecného vzorce
CO—N—CH2—CH2—N—-CH2CH2-—C6H5 ch3 ch3 ve kterém představuje atom vodíku nebo atom chloru.
Tyto sloučeniny mají neurosedativní a spasmolytické účinky.
Z US patentu č. 4 833 138 jso.u známy sloučeniny obecného vzorce
V tomto patentu každý ze substituentů
R1 a R2 znamená jednu nebo větší počet skupin, nezávisle na sobě zvolených z hydridoskupiny, hydroxyalkylu, halogenalkylacylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, halogenalkylsulfonylu, alkylkarbonylu, halogenu, alkylthioskupiny, fenylalkylu, fenylalkylthioskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, sulfonoskupiny, alkylaminosulfonylu, amidoskupiny, alkylamidoskupiny, hydroxyiminoskupiny, hydroxyiminoalkylu, karboxyskupiny, karboxyalkylu, karboxyalkenylu, thiazolylu, methylthiazolylu, alkoxykarbonylaminoskupiny, alkylarainosulfonylaminoskupiny, aminokarbonyliminoalkylu, halogenalkylkarbonylu, morfolinoalkylkárbonylu, aminothiazolylu, morfolinothiokarbonylalkylu, dioxycykloalkylalkylu, cyklopropylkarbonylu, tetrazolylalkylu, iminoalkylu a hydroxyiminoalkylu, každý z R3 až R6 je nezávisle zvolen z hydridoskupiny, alkylu, alkoxyskupiny, alkenylu, hydroxyalkylu, alkylaminoalkylkarbonylu, alkoxyalkylu, glycylu, aminoalkylu, alkylaminothioalkylu, aminoalkylkarbonyloxyskupiny, kyanoskupiny, fenylalkylu, fenylalkoxyalkylu, cykloalkylu, halogenalkylu, morfolinoalkylalkylu, piperazinylalkylu, azepinylalkylu, fénylalkylaminoalkylamidoskupiny, alkylaminokarbonyloxyalkylu, piperidinylalkylu a piperidinylalkylaminoalkylkarbonylu,
X je zvolen z atomu síry, sulfinylu a sulfonylu, m znamená nulu nebo číslo 1 a n představuje celé číslo od 1 do 5.
Sloučeniny mají účinek na prevenci neurodegenerativních důsledků spojených se stavy hypoxie nebo ischemie.
Z francouzského patentu M 7644 je kromě toho známo, že sloučeniny obecného vzorce
R—CO—-N—C H2—C H2—N—CH2—CH2
Ř1 R«
ve kterém
R představuje skupinu vzorce
a)
n—C4H9<
nebo c)
C6H5—CH2—\ — a
R’ a R” představují menší alkylové skupiny, výhodně methyl, nebo dohromady tvoří druhou vazbu -CH2CH2” mezi dvěma atomy dusíku.
Popsané sloučeniny mají spasmolytický účinek.
V Journal of Medicinal Chemistry 32. 1921-1926 /1989/
Glennon a spolupracovníci popisují některé sloučeniny obecného vzorce (CH2)n—NRR1
ve kterém
X znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu, n představuje číslo 2 nebo 3,
R' znamená methyl nebo atom vodíku a
R značí methyl nebo N-[4-(2-ftalimidu)butyl].
Tyto sloučeniny mají určitou afinitu pro 5-HT1A receptor.
V Bull. Chim. Soc. Fr. 3-4. část 2, 846-849 /1975/ jsou popsány určité sloučeniny obecného vzorce
Tyto sloučeniny se používají jako meziprodukty pro výrobu 8,13-diazasteroidů.
V Chim. Geterocikl. Soedin. 4, 514-517 (CA 106(15): 119843z) jsou popsány určité sloučeniny obecného vzorce
Tyto sloučeniny se používají jako výchozí látka při syntéze l-aralkyl-4-acyl-2-piperazinonů.
Podstata vynálezu
Podle tohoto vynálezu bylo sloučeniny obecného vzorce I nalezeno, že nové
ve kterém
Z znamená nasycený nebo nenasycený řetězec se 3 až 6 atomy uhlíku, m představuje číslo 2 nebo 3,
R-L znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R2, R3 a R13, které jsou umístěny v poloze orto, meta nebo para fenylového kruhu, a jsou stejné nebo rozdílné, jsou vybrány z atomu vodíku, hydroxyskupiny, skupiny vzorce OR14, atomu halogenu, skupiny vzorce CO2R9, CN cf3, no2, nh2, coch3, oso2cf3, oso2ch3, conr10ri;l, OCORj2, kde Rg, R12 a R14 znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a
Rlo a R^j jsou stejné nebo rozdílné a představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R představuje
1) skupinu vzorce
O
II
R4-N-C—
Rs kde R4 a R5 jsou stejné nebo rozdílné, a pokud jsou rozdílné, představují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo substituovanou nebo nesubstituovanou cykloalkylovou skupinu, a pokud jsou stejné, představují alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo R4 a R5 tvoři dohromady skupinu vzorce -(CH^nj-, kde značí číslo 3 až 7, nebo
2) skupinu vzorce
II r7-C-N—
Re kde Rg představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a
R7 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou cykloalkylovou skupinu nebo
Rg a R7 tvoří dohromady skupinu vzorce -(CH2)n2-, kde n2 značí číslo 3 až 6, nebo
3) skupinu vzorce
II
O
kde W představuje popřípadě substituovaný karbocyklický kruh nebo popřípadě substituované karbocyklické kruhy nebo znamená popřípadě substituovanou methylenovou skupinu,
R8 znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo fenylovou skupinu a n3 představuje nulu až číslo 2, nebo
4) skupinu vzorce
O kde W představuje popřípadě substituovaný karbocyklický kruh nebo popřípadě substituované karbocyklické kruhy nebo znamená popřípadě substituovanou methylenovou skupinu a n4 znamená číslo 1 nebo 2, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, v racemické nebo opticky aktivní formě, projevuji afinitu k D3 receptorům. Některé z těchto sloučenin projevují také afinitu k 5-HT1A a D2 receptorům. Tyto účinky umožňují používat sloučeniny vymezené výše pro ošetřováni mentálních poruch, například psychózy, schizofrenie a deprese.
R2, R3 a r13 ve významu uvedeném výše výhodně znamenají atom vodíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom halogenu, skupinu vzorce CN, CONR10R11, CF3, nitroskupinu nebo aminoskupinu. R10 a Ri;l znamenají výhodně atom vodíku, methyl nebo ethyl.
Halogen ve významu uvedeném výše výhodně znamená atom fluoru, chloru nebo bromu.
Z ve významech uvedených výše znamená, pokud je nasycen, výhodně řetězec se 3 až 6 atomy uhlíku a pokud jde o nenasycené seskupení, znamená řetězec se 4 až 6 atomy uhlíku.
R4 a R5, jak jsou vymezeny výše, znamenají výhodně stejné skupiny a představují alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo R4 a R5 znamenají dohromady skupinu vzorce ~(CH2)n1~, kde nj představuje číslo 4 až 6.
R6 ve významu uvedeném výše znamená výhodně atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
Karbocyklický kruh nebo karbocyklické kruhy ve významu uvedeném výše výhodně představují monocyklický, bicyklický nebo polycyklický kruh nebo kruhy s obsahem 5 až 10 atomů uhlíku, jako je cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl.
Substituenty karbocyklického kruhu nebo karbocyklických kruhů ve významu uvedeném výše znamenají výhodně atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo alkylové skupiny vždy s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
Cykloalkylová skupina ve významu uvedeném výše představuje výhodně monocyklický, bicyklický nebo polycyklický kruh nebo kruhy vždy se 3 až 12 atomy uhlíku, jako je adamantyl, cykloheptyl, cyklohexyl, cyklopentyl, bicyklooktyl, bicykloheptyl, bicyklononyl, bicykloheptenyl, bicyklooktenyl a bicyklononenyl.
Substituenty na methylenové skupině ve významu uvedeném výše jsou výhodně atom vodíku nebo alkylová skupina nebo alkylové skupiny vždy s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výhodnější jsou tyto sloučeniny:
oxalát 8-[4-[/2-(4-amino-3-trifluormethylfenyl)ethyl/methylamino]butyl]-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu, [4-[/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/propylamino]butyl]amid kyseliny cyklohexankarboxylové, oxalát [4-[/2-(5-brom-2-methoxyfenyl)ethyl/propylamino]butyl]amidu kyseliny cyklohexankarboxylové, hydrochlorid [6-[/2-(4-amino-3-trifluormethylfenyl)ethyl/methylamino]hexyl]amidu kyseliny bicyklo[2,2,2]oktan-l-karboxylové, [4-[isopropyl-/2-(2-methoxyfenyl)ethyl/amino]butyl]amid kyseliny bicyklo[2,2,2]oktan-l-karboxylové, oxalát [4—[/2—(2-methoxyfenyl)ethyl/propylamino]butyl]amidu kyseliny adamantan-l-karboxylové, oxalát [4-[/2-(2-chlor-4-methoxyfenyl)ethyl/propylamino]butyl]amidu kyseliny cyklohexankarboxylové a oxalát [4-[/2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl/propylamino]butyl]amidu kyseliny adamantan-l-karboxylové.
Způsoby výroby
Sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
R, Rlr R2z R3, R13, Z a m mají významy uvedené výše, se vyrábějí některým z dále uvedených alternativních způsobů
A. Provede se reakce sloučeniny obecného vzorce II
R - Z - X (II), ve kterém
R a Z mají význam uvedený výše a
X představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako je atom halogenu, arylsulfonátový nebo alkylsulfonátový zbytek nebo X představuje skupinu vzorce
O
C - Y kde Y představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo alkoxyskupinu, se sloučeninou obecného vzorce III (III)
ve kterém
Rlř R2, R3, R13 a m mají význam uvedený výše, ve vhodném rozpouštědle, jako v alkoholu, dimethylformamidu, acetonitrilu nebo dimethylsulfoxidu, v přítomnosti báze, jako je triethylamin, hydroxid sodný nebo uhličitan draselný, a katalytického množství halogenidu sodného nebo halogenidu draselného, jako je jodid draselný, za teploty místnosti nebo za zvýšené teploty po prodloužené časové období, nebo v přítomnosti vhodného redukčního činidla, jako je natriumkyanborhydrid nebo lithiumaluminiumhydrid, přímým nebo postupným způsobem.
B. Nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce IV R—Z—N—H
R, (IV) ve kterém
R, Z a Rj mají význam uvedený výše, se sloučeninou obecného vzorce V
X(CH2)
ve kterém
X, m, R2, R3 a R13 mají význam uvedený výše, ve vhodném rozpouštědle, jako v alkoholu, dimethylformamidu, acetonitrilu nebo dimethylsulfoxidu, v přítomnosti báze, jako je triethylamin, hydroxid sodný nebo uhličitan draselný, a katalytického množství halogenidu sodného nebo halogenidu draselného, jako je jodid draselný, za teploty místnosti nebo zvýšené teploty po prodloužené časové období, nebo v přítomnosti vhodného redukčního činidla, jako je natriumkyanborhydrid nebo lithiumaluminiumhydrid, přímým nebo postupným způsobem.
C. Nechá se recjovat sloučenina obecného vzorce VI
(VI) ve kterém
R, Z, m, R2, R3 a R13 mají význam uvedený výše, se sloučeninou obecného vzorce VII
RjX (VII) ve kterém
Rj_ a X mají význam uvedený výše, ve vhodném rozpouštědle, jako v alkoholu, dimethylformamidu, acetonítrilu nebo dimethylsulfoxidu, v přítomnosti báze, jako je triethylamin, hydroxid sodný nebo uhličitan draselný, a katalytického množství halogenidu sodného nebo halogenidu draselného, jako je jodid draselný, za teploty místnosti nebo zvýšené teploty po prodloužené časové období, nebo v přítomnosti vhodného redukčního činidla, jako je natriumkyanborhydrid nebo lithiumaluminiumhydrid, přímým nebo postupným způsobem.
D. Nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce VIII O o JLt (VIII) ve kterém
R7 má význam uvedený výše a
T představuje zbytek vhodného derivátu kyseliny, jako je halogenid, ester nebo jiná skupina aktivující kyselinu, nebo sloučenina obecného vzorce IX
(CH2)rvf—CXq (IX) ve kterém
W, n3 a n4 mají význam uvedený výše, sé sloučeninou obecného vzorce X (X)
ve kterém
Z, Rj, r2, R3, R13 a m mají význam uvedený výše, ve vhodném rozpouštědle, jako v dichlormethanU, chloroformu, toluenu, kyselině octové nebo tetrahydrofuranu nebo za teploty blízké teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě po prodloužené časové období.
E. Provede se konverze sloučeniny obecného vzorce XI
ve kterém
R, Rj, R2, R3, R13 a m mají význam uvedený výše a
Z1 představuje nenasycený řetězec se 3 až 6 atomy uhlíku, na sloučeninu obecného vzorce I
ve kterém
R, Rj, R2, R3, R13, Z a m mají význam uvedený výše, vhodným redukčním činidlem, jako je vodík, hydridy, borany, sodík v amoniaku nebo zinek v přítomnosti vhodného katalytického reakčniho činidla, jako je palladium, platina, soli niklu, soli olova nebo měčíné soli, ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, tetrahydrofuran, toluen nebo HMPT za teploty místnosti nebo zvýšené teploty po prodloužené časové období.
F. Provede se konverze sloučeniny obecného vzorce XII
(XII)
R, Rj, Z a m mají význam uvedený výše a
Ί 1 Ί
R 2/ R 3 a R 13 představují substituenty, které se mohou modifikovat vhodnými reakcemi, jako redukcí, hydrogenací, hydrolýzou, demethylací, nitrací, esterifikací, halogenaci, acetylací, karbonylácí (C=0) nebo dehydratací nebo jinou vhodnou reakcí, (I)
R, Rj, R2, R3, R13, Z a m mají význam uvedený výše.
G. Nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce XIII r7 n-m 7 I
Re (XIII) ve kterém
Rq a R7 mají význam uvedený výše a
M představuje vhodný alkalický kov, jako je sodík nebo draslík, nebo sloučenina obecného vzorce XIV '(^^2)113 '\CH2)n'N—M (xiv)
-C
II
O ve kterém w, n3, n4 a M mají význam uvedený výše, se sloučeninou obecného vzorce XV
ve kterém
X, Z, Rj, R2, R3, R13 a m mají význam uvedený výše, ve vhodném rozpouštědle, jako v dimethylformamidu, acetonitrilu nebo dimethylsulfoxidu, v přítomnosti báze, jako je triethylamin, hydroxid sodný nebo uhličitan draselný, za teploty místnosti nebo zvýšené teploty po prodloužené časové období.
H. Nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce XVI
R (CH2)pC«CH (xvi) ve kterém
R má význam uvedený výše a p představuje číslo 1 až 3, s paraformaldehydem a sloučeninou obecného vzorce XVII (XVII)
ve kterém
Rj, R2, R3, R13 a m mají význam uvedený výše, ve vhodném rozpouštědle, jako v dioxanu, acetonu nebo ethanolu, v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako octanu mědnatého, za teploty místnosti nebo zvýšené teploty po prodloužené časové období.
Farmaceutické prostředky
Podle tohoto vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I obvykle podávají orálně, rektálně nebo v injekci, ve formě farmaceutického prostředku obsahujícího účinnou látku bud' jako volnou bázi nebo jako farmaceuticky přijatelnou netoxickou adiční sůl s kyselinou, například jako hydrochlorid, hydrobromid, laktát, acetát, fosfát, sulfát, sulfamát, citrát, tartrát, oxalát a podobně, ve spojení s farmaceuticky přijatelnou dávkovou formou. Dávkovou formou může být tuhý, polotuhý nebo kapalný prostředek. Obvykle účinná látka bude tvořit od 0,1 do 99 % hmotnostních prostředku, přesněji od 0,5 do 20 % hmotnostních pro prostředky zamýšlené k zavádění injekcemi a od 0,2 do 50 % hmotnostních pro prostředky vhodné k orálnímu podání.
K výrobě farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I ve formě dávkové jednotky pro orální podání se vybraná sloučenina může smíchat s tuhou pomocnou látkou (neboli vehikulem čili excipientem), jako je například laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, jako bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy, pojivém, jako je želatina nebo polyvinylpyrrolidon a kluznou látkou, jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý, polyethylenglykol, vosky, parafinické látky a podobně, a potom slisovat do tablet. Pokud se požaduji povlečené tablety, jádra vyrobená jak je popsáno výše, se mohou povléci koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, mastek, oxid titaničitý a podobně. Podle jiného provedení se tablety mohou povlékat polymerem známým odborníkovi v oboru, rozpuštěným v snadno těkavém organickém rozpouštědle, směsi takových organických rozpouštědel nebo ve vodě. K povlakům se mohou přidávat barviva k snadnému rozlišení mezi tabletami obsahující rozdílné účinné látky nebo odlišná množství účinných sloučenin.
Pro výrobu měkkých želatinových kapslí se účinná látka může smíchat například s rostlinným olejem nebo polyethylenglykolem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule účinné látky s kteroukoli z výše uvedených pomocných látek pro tablety, například sacharózou, sorbitolem, mannitolem, škroby například bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem nebo amylopektinem), deriváty celulózy nebo želatinou. Do tvrdých želatinových kapslí se mohou také plnit léčivé látky ve formě kapalin nebo polotuhých produktů.
Dávkovými jednotkami pro rektální použití mohou být roztoky nebo suspenze nebo se dávkové jednotky mohou připravovat ve formě čípků, zahrnujících účinnou látku ve směsi s neutrálním tukovým základem, nebo ve formě želatinových rektálních kapslí, obsahujících účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem nebo olejem parafinovým.
Kapalné prostředky pro perorální podání mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků obsahujících od přibližně 0,2 do zhruba 20 % hmotnostních účinné látky zde výše popsané, přičemž zbytek tvoří cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Takové kapalné prostředky mohou podle potřeby obsahovat barviva, ochucovadla, sacharin a karboxymethylcelulózu jako zahušůovací prostředek nebo jiné pomocné látky, které jsou známy odborníkovi v oboru.
Roztoky pro parenterální použití se mohou připravovat ve vodném roztoku z farmaceuticky přijatelné soli účinné látky rozpustné ve vodě, výhodně v koncentraci od přibližně 0,5 do zhruba 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační činidla a/nebo pufry a mohou se obvykle zpracovávat do ampulí obsahujících různé dávkové jednotky.
Vhodné denní dávky sloučenin podle tohoto vynálezu pro terapeutické ošetřování člověka jsou od 50 do 500 mg při orálním podání a až do 100 mg při podání parenterální cestou.
Příklady provedeni vynálezu
Přiklad 1 (metoda A)
Oxalát 8-(4-(/2-(4-amino-3-trifluormethylfenyl)ethyl/methylamino]butyl]-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu
Směs 520 mg (2,38 mmol) N-methyl-4-amino-3-trifluormethylf enethylaminu, 792 mg (2,6 mmol) N-(4-brombutyl)-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu, 359 mg (2,6 mmol) uhličitanu draselného a katalytického množství jodidu draselného se zahřívá v 25 ml dimethylformamidu na teplotu 90 ’C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se výjme etherem a vodou. Organická fáze se oddělí, vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Dostane se 1,11 g oleje, který se čistí chromátograficky v methanolu na 460 mg (1,1 mmol) čisté báze. Tato báze se rozpustí v diisopropyletheru a zpracuje se 130 mg dihydrátu kyseliny oxalové a získaná sraženina se rekrystaluje ze směsi diisopropyletheru na ethanolu. Dostane se 362 mg (0,7 mmol) sloučeniny pojmenované v nadpise, která má teplotu tání 83 až 86 ’C.
Analogickým způsobem se vyrobí tyto sloučeniny (příklady 2 až 34):
Příklad 2
1-[3-[/2-(4-Amino-3-trifluormethylfenyl)ethyl/propylamino]propyl]-3-fenylpyrrolidin-2,5-dion
NMR spektrum (CDC13) δ 7,36 - 7,10 (m, 7 H), 6,66 (d, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 3,60 (t, 2 H), 3,13 (dd, 1 H), 2,80 (dd, 1 H), 2,60 (s, 4 H), 2,50 (t, 2 H), 2,43 (t, 2 H), 1,75 (q, 2 H), 1,59 (q, 2 H), 0,87 (t, 3 H) ppm.
Příklad 3
Oxalát 8-[6-[isopropyl-/2-(2-methoxyfenyl)ethyl/amino]hexy 1]-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu
Teplota tání 117 až 119 eC.
Příklad 4
8- [ 4- [ Propyl-/3- (2-methoxyf enyl) propyl/amino ]butyl ] -8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dion 1H NMR spektrum (CDC13) δ 7,14 (m, 2 H), 6,84 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,75 (t, 2 H), 2,58 (s, 4 H), 2,40 (m, 12
Η), 1,70 (m, 4 Η), 1,45 (m, 8 Η), 0,82 (t, 3 Η) ppm.
Příklad 5 [4-(/2-(3,4-Dimethoxyfenyl)ethyl/propylamino]butyl]amid kyseliny cyklohexankarboxylové XH NMR spektrum (CDC13) δ 6,79 (d, 1 H), 6,72 (m, 2 H), 6,15 (široký singlet, 1 H), 3,86 (s + s, 3 + 3 H), 3,22 (q, 2 H), 2,67 (široký singlet, 4 H), 2,46 (m, 4 H), 2,03 (m 1 H), 1,75 (m, 5 H), 1,43 (m, 8 H), 1,23 (m, 3 H), 0,89 (t,
H) ppm.
Příklad 6
Oxalát [4-[/2-(5-brom-2-methoxyfenyl)ethyl/propylamino]butyl]amidu kyseliny cyklohexankarboxylové
Teplota tání 104 až 106 °C.
Příklad 7
Oxalát [4-[/2-(5-methoxy-2-nitrofenyl)ethyl/propylamino]butyl]amidu kyseliny adamantan-l-karboxylové (NCA 319)
Teplota tání 144 až 148 °C.
Příklad 8
Oxalát [4-[/2-(3-chlor-2-methoxyfenyl)ethyl/propylamino]butyl]amidu kyseliny 2,2,3,3-tetramethylcyklopropankarboxylové
Teplota tání 107 až 113 °C.
Příklad 9
Oxalát [4-[/2-(4-chlor-3-methoxyfenyl)ethyl/propylamino]butyl]amidu kyseliny adamantan-l-karboxylové
Teplota tání 163 až 165 *C.
Příklad 10
Oxalát [ 6- [/2-(2-methoxyfenyl)ethyl/methylamino]hexyl]amidu kyseliny 1-fenylcyklopropankarboxylové
Teplota tání 60 až 64 ’C.
Příklad 11
Dihydrochlorid [4-[/2-(4-amino-3-trifluormethylfenyl)ethyl/ isopropylamino]butyl]amidu kyseliny 1-fenylcyklopropankarbo xylové
Teplota táni 180 až 181 ’C.
Příklad 12
Hydrochlorid [6-[/2-(4-amino-3-trifluormethylfenyl)ethyl/methylamino]hexyl]amidu kyseliny bicyklo[2,2,2]oktan-l-karboxylové
Teplota tání 54 až 58 ’C.
Příklad 13
Oxalát [4-[/2-(2-methoxyfenyl)ethyl/methylamino]butyl]amidu kyseliny adamantan-l-karboxylové
Teplota tání 78 až 82 °C.
Příklad 14
Oxalát [ 4-[/2-(2,3-dimethoxyfenyl)ethyl/propylamino]butyl] amidu kyseliny cyklohexankarboxylové
Teplota tání 99 až 101 °C.
Příklad 15
Oxalát [ 4-[/2-(3-brom-4-methoxyfenyl)ethyl/propylamino]butyl]amidu kyseliny 2,2,3,3-tetramethylcyklopropankarboxy lové
Teplota tání 69 až 73 °C.
Příklad 16
Oxalát [4-[/2-(2-chlor-4-methoxyfenyl)ethyl/propylamino]butyl]amidu kyseliny cyklohexankarboxylové (NCA 541)
Teplota tání 90 až 93 ’C.
Příklad 17
Oxalát [ 4-[/2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl/propylamino]butyl] amidu kyseliny 2,2,3,3-tetramethylcyklopropankarboxylové
Teplota tání 138 až 141 °C.
Příklad 18
Oxalát [4-[/2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl/propylamino]butyl] amidu kyseliny adamantan-l-karboxylové
Teplota tání 132 až 134 °C.
Příklad 19
8-[4-[Isopropyl-/2-(2-methoxyfenyl)ethyl/amino]butyl]-8-aza -spiro[4,5]dekan-7,9-dion 1H NMR spektrum (CDC13) δ 7,14 (m, 2 H), 6,85 (m, 2
| H), | 3,83 | (s, | 3 | H), 3,77 | (m, | 2 H), | 2,97 (m, | 1 H), | 2,70 (m, 2 |
| H), | 2,58 | (m, | 6 | H), 2,46 | (m, | 2 H), | 1,70 (m, | 4 H), | 1,49 (m, 8 |
| H), | 0,99 | (d, | 6 | H) ppm. |
Příklad 20
8- [ 6- [ /2- (3-Amino-4-chlorfenyl) ethy1/propylamino]hexyl ] -8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dion XH NMR spektrum (CDC13) δ 7,11 (d, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 6,50 (dd, 1 H), 4,02 (široký singlet, 2 H), 3,75 (t, 2 H), 2,58 (s, 6 H), 2,42 (m, 8 H), 1,70 (m, 4 H), 1,58 (m, 8 H), 1,27 (m, 4 H), 0,86 (t, 3 H) ppm.
Příklad 21
Oxalát [4-[/2-(3-methoxyfenyl)ethy1/propylamino]butyl]amidu kyseliny adamantan-l-karboxylové
Teplota tání 131 až 135 ’C.
Příklad 22
1-[4-[Isopropyl-/2-(2-methoxyfenyl)ethyl/amino]butyl]perhydroazepin-2-on 1H NMR spektrum (CDC13) δ 7,15 (dd, 2 H), 6,85 (dd,
H), 3,82 (S, 3 H), 3,30 (m, 4 H), 2,98 (m, 1 H), 2,70 (m, 4 H), 2,50 (m, 4 H), 1,68 (m, 6 H), 1,46 (m, 4 H), 0,98 (d, 6 H) ppm.
Příklad 23
Oxalát 5-[/2-(4-nitrofenyl)ethyl/propylamino]pentylamidu kyseliny trans-4-propylcyklohexankarboxylové
Teplota tání 101 až 105 ’C.
Příklad 24
Oxalát 5-[/2-(4-amino-3,5-dibromfenyl)ethyl/propylamino]pentylamidu kyseliny trans-4-propylcyklohexankarboxylové
Teplota tání 131 až 135 eC.
Příklad 25
5-[/2-(2-Chlor-4-nitrofenyl)ethyl/propylamino]pentylamid kyse1iny trans-4-propylcyklohexankarboxylové
Teplota tání 84 až 86 C.
Příklad 26 [ 4-[/2-(3-Kyan-4-nitrofenyl)ethyl/propylamino]butyl]amid kyseliny cyklohexankarboxylové
Teplota tání 48 až 52 °C.
Příklad 27
N- [ 4-/2- (4-Amino-3-trifluormethylfenyl) ethyl/propylamino ] butyl]amid kyseliny cyklohexankarboxylové ΧΗ NMR spektrum (CDC13) δ 7,24 (d, 1 H), 7,14 (dd,
H), 6,69 (d, 1 H), 5,77 (široký signál, 1 H), 3,26 - 3,20 (m, 2 H), 2,70 (S, 4 H), 2,58 - 2,50 (m, 4 H), 2,07 - 1,99 (m, 1 H), 1,86 - 1,21 (m, 16 H), 0,90 (t, 3 H) ppm.
Přiklad 28
N- [ 4-/2- (4-Amino-3-trif luormethylf enyl) ethyl/butylaminobutyl]amid kyseliny cyklohexankarboxylové 1H NMR spektrum (CDC13) δ 7,24 (d, 1H), 7,12 (dd,
1H), 6,67 (d, 1 H), 5,81 (široký signál, 1 H), 3,26 - 3,20 (m, 2 H), 2,61 (S, 4 H), 2,45 (t, 4 H), 2,07 - 1,99 (m, 1 H), 1,86 - 1,21 (m, 18 H), 0,91 (t, 3 H) ppm.
Přiklad 29
Oxalát [4-/N-isopropyl-2-(2-methoxy-5-bromfenyl)ethylamino/butyl]amidu kyseliny adamantan-l-karboxylové
Teplota tání 40 až 50 ’C.
Příklad 30
Hydrochlorid [4-/N-isopropyl-2-(2-methoxy-5-fluorfenyl)ethylamino/butyl]amidu kyseliny adamantan-l-karboxylové
NMR spektrum (CDC13) δ báze 6,83 (m, 2 H), 6,75 (dd, 1 H), 5,60 (široký singlet, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,20 (q, 2 H), 2,95 (m, 1 H), 2,65 (ra, 2 H), 2,57 (m, 2 H), 2,42 (t, 2 H), 2,04 (široký singlet, 3 H), 1,84 (široký singlet, 6 H), 1,71 (m, 6 H), 1,43 (m, 4 H), 0,97 (d, 6 H) ppm.
Příklad 31 [5-/2-(4-Methoxyfenyl)ethyl/aminopentyl]amid kyseliny adamantan-1-karboxylové
Teplota tání 63 až 64,5 °C.
Příklad 32
Hydrochlorid [3-/N-propyl-2-(2-chlor-4-methoxyfenyl)ethylami no/propyl]-2,3-dihydro-lH-isoindol-l,3-dionu
Teplota tání 152 až 154,5 eC.
Příklad 33 [3-/N-Propyl-2-(2-chlor-4-methoxyfenyl)ethylamino/propyl]amid kyseliny adamantan-l-karboxylové 1H NMR spektrum (CDC13) δ 7,10 (d, 1 H), 7,01 (široký singlet, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,32 (q, 2 H), 2,81 (m, 2 H), 2,68 (m, 2 H), 2,60 (t, 2 H), 2,50 (t, 2 H), 2,01 (Široký singlet, 3 H), 1,83 (s, 6 H), 1,69 (široký singlet, 6 H), 1,65 (m, 2 H), 1,53 (m, 2 H), 0,90 (t, 3 H) ppm.
Příklad 34 (metoda B)
Diisopropylamid kyseliny 6-[isopropyl-/2-(2-methoxyfenyl)ethyl/amino]hexanové
K roztoku 7,83 g (30 mmol) kyseliny 6-ftalimidohexanové ve 100 ml toluenu a 1 ml dimethylformamidu se přidá 7,2 ml (160 mmol) thionylchloridu a směs se zahřívá na teplotu 100 “C po dobu 1 hodiny. Po odpaření se zbývající chlorid kyseliny rozpustí v 25 ml methylenchloridu a k vznik lému roztoku se přidá 7,0 g (70 mmol) diisopropylaminu ve 100 ml methylenchloridu za teploty 0 až 10 °C. Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin, rozpouštědlo se odpaří odparek se výjme etherem a extrahuje 2-normální kyselinou chlorovodíkovou. Organické rozpouštědlo se odpaří a odparek se rekrystaluje se směsi diisopropyletheru a hexanu v poměru 3:2. Ve výtěžku 70 % teorie se dostane diisopropylamid kyseliny ftalimidohexanové, který má teplotu tání 85 až 86 °C. 1,03 g (3 mmol) tohoto amidu a 250 mg (5,3 mmol) hydrazinhydrátu se zahřívá v ethanolu na 80 ’C po dobu 6 hodin. Směs se ochladí a filtruje, rozpuštědlo se odpaří a odparek výjme vodou a ethylacetátem. Organická fáze poskyt ne 440 mg diisopropylamidu kyseliny 6-aminohexanové. Výtěžek odpovídá 70 % teorie. 440 mg (2,0 mmol) této sloučeniny se nechá reagovat s 240 mg (6 mmol) acetonu a 226 mg (3 mmol) natriumkyanborhydridu v methanolu (hodnota pH se upraví kyselinou octovou na hodnotu 5 až 6) za teploty místnosti po dobu 5 hodin. Poté se přidají 2 ml 2-molární kyseliny chloro vodíkové, rozpuštědlo se odpaří a po alkalizaci se odparek výjme etherem. Získá se 400 mg diisopropylamidu kyseliny 6-isopropylaminohexanové. Výtěžek odpovídá 70 % teorie. 400 mg (1,6 mmol) tohoto sekundárního amidu, 516 mg (2,4 mmol) 2-methoxyfenethylbromidu (vyrobeného z 2-methoxyfenethylalko holu a bromidu fosforitého) a 330 mg (2,4 mmol) uhličitanu draselného ve 20 ml dimethylformamidu se zahřívá po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek čistí velmi rychlou chromatografií za použití acetonu. Dostane se 180 mg sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek odpovídá 30 % teorie.
NMR spektrum (CDC13) δ 7,15 (m, 2 H), 6,85 (m, 2 H), 3,97 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H) 3,48 (široký signál, 1 H),
3,00 (m, 1 H), 2,73 (m, 2 H), 2,60 (m, 2 H), 2,46 (t, 2 H),
2,28 (t, 2 H), 1,64 (m, 2 H), 1,50 (m, 2 H), 1,38 (d, 6 H),
1,35 (m, 2 Η), 1,20 (d, 6 Η), 1,00 (d, 6 H) ppm.
Příklad 35 (metoda B)
4-[/(2-Fenylethyl)propylamino/butyl]amid kyseliny cyklohexankarboxylové
Směs 1,38 g (5 mmol) 4-methansulfonatobutylamidu kyseliny cyklohexankarboxylové, 3,0 g (50 mmol) propylaminu a 1,0 g (10 mmol) uhličitanu sodného ve 30 ml acetonitrilu se zahřívá na teplotu 80 ’C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek vyjme etherem a vodou. Organická fáze se extrahuje 2-molární kyselinou chlorovodíkovou, vodná fáze se zalkalizuje a látka se vyjme etherem. Dostane se 510 mg (2,1 mmol) 4-propylaminobutylamidu kyseliny cyklohexankarboxylové. Tato surová látka se zahřívá v dimethylformamidu s 425 mg (2,3 mmol) 2-bromethylbenzenu a 317 mg (2,3 mmol) uhličitanu draselného na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se vyjme etherem a vodou, organická fáze se extrahuje 2-molární kyselinou chlorovodíkovou, kyselá fáze se zalkalizuje a látka se výjme etherem. Dostane se 454 mg surové látky. Výtěžek odpovídá 63 % teorie. Tato látka se čistí velmi rychlou chromatografii (směs ethylacetátu a triethylaminu v poměru 100 : 4).
ΧΗ NMR spektrum (CDC13) 8 7,30 - 7,16 (m, 5 H), 5,80 (široký singlet, 1 H), 3,22 (q, 2 H), 2,70 (d, 4 H), 2,47 (m, 4 H), 2,03 (m, 1 H), 1,75 (m, 5 H), 1,42 (m, 8 H), 1,23 (t,
H), 0,88 (t, 3 H) ppm.
Příklad 36 (metoda C)
Oxalát [5-/N-propyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino/pentyl]amidu kyseliny adamantan-l-karboxylové
416 ml (6,0 mmol) propanalu a 200 mg (3,0 mmol) natriumkyanborhydridu se vnese do roztoku [5-/2-(4-methoxyfenyljethyl/aminopentyl]amidu kyseliny adamantan-l-karboxylové v 15 ml methanolu a hodnota pH se upraví na 5 pomocí kyseliny octové. Vše se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin, methanol se odpaří a potom se k odparku přidá ether. Organická vrstva se promyje 2-molárním amoniakem a vysuší. Odpařením rozpouštědla se dostane 630 mg oleje. Výtěžek odpovídá 95 % teorie. K roztoku 580 mg (1,3 mmol) báze v 10 ml acetonu se přidá 166 mg (1,3 mmol) kyseliny oxalové a potom isopropylether. Po odpaření všech rozpouštědel a promytí hexanem se dostane 569 mg bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 85 % teorie.
^H—NMR spektrum (báze, CDC13) 7,11 (d, 2 H), 6,83 (d,
H), 5,63 (široký singlet, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,21 (q, 2 H), 2,65 (široký singlet, 4 H), 2,45 (q, 4 H), 2,03 (široký singlet, 3 H), 1,84 (široký singlet, 6 H), 1,71 (m,
H), 1,46 (m, 6 H), 1,31 (m, 2 H) ppm.
Příklad 37 (metoda D) [ 4 - [ Isopr opy 1 -/ 2 - (2 -rae thoxyf eny 1 j ethy1/amino ] buty 1] amid kyseliny bicyklo[2,2,2]oktan-l-karboxylové
0,53 g (3,4 mmol) kyseliny bicyklo[2,2,2]oktan-l-karboxylové a 1 ml (13 mmol) thionylchloridu rozpuštěného v 10 ml toluenu, se zahřívá na teplotu 80 ’C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se částečně odpaří a odparek se přikape k roztoku 1,2 g (4,5 mmol) 4-[isopropyl-/2-(2-methoxyfenyl)ethyl/amino]butylaminu a 3 ml (20 mmol) triethylaminu v 10 ml methylenchloridu za teploty 0 C a potom míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. Směs se vnese na sloupec silikagelu a eluuje směsí hexanu, ethylacetátu a triethylaminu v poměru 16 : 4 : 1. Získá se 1,1 g oleje. Výtěžek odpovídá % teorie.
-J-H NMR spektrum (CDClg 2 H), 5,55 (široký singlet, 1 (m, 2 H), 2,98 (m, 1 H), 2,71 (t, 2 H), 1,67 (m, 6 H), 1,60 (d, 6 H) ppm.
Analogickým způsobem s< (příklad 38):
| δ 7,15 | (dd, 2 | H), | 6,84 (dd, |
| H), 3,81 | (s, 3 | H), | 3,18 |
| (m, 2 H) | , 2,57 | (m, | 2 H), 2,45 |
| (m, 7 H) | , 1/45 | (m, | 4 H), 0,99 |
vyrobí tato sloučenina
Příklad 38 [ 4- [Isopropyl-/2-(2-methoxyfenyl)ethyl/amino]butyl]amid kyseliny adamantan-l-karboxylové XH NMR spektrum (CDC13) 5 7,20 - 7,11 (m, 2 H), 6,89
- 6,83 (m, 2 H), 5,6 (s, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,24 - 3,21 (m 2 H), 2,99 (sept., 1 H), 2,75 - 2,72 (m, 2 H), 2,60 - 2,55 (m, 2 H), 2,48 - 2,43 (m, 2 H), 2,06 - 2,03 (m, 3 H), 1,85
- 1,84 (m, 6 H), 1,71 - 1,69 (m, 6 H), 1,48 - 1,45 (m, 4 H), 1,00 (d, 6 H) ppm.
Příklad 39 [4-[Isopropyl-/2-(2-methoxyfenyl)ethyl/amino]but-2-enyl]amid kyseliny adamantan-l-karboxylové
Směs 90 mg (0,21 mmol) [4-[isopropyl-/2-(2-methoxyfenyl)ethyl/amino]but-2-inyl]amidu kyseliny adamantan-1-karboxylové, 60 mg (0,25 mmol) hexahydrátu chloridu nikelna tého, 0,15 ml (0,25 mmol ) ethylendiaminu a 0,25 ml 1-normálního roztoku (0,25 mmol) natriumborhydridu v ethanolu rozpuštěná 5 ml ethanolu, se míchá za teploty místnosti po dobu 10 hodin. Směs se filtruje, rozpouštědlo se odpaří a odparek se výjme methylenchloridem a promyje vodou. Odpařením rozpouštědla se dostane 71 mg oleje.
1H NMR spektrum (CDC13) δ 7,20 - 7,11 (m, 2 H), 6,90
- 6,83 (m, 2 H), 5,75 - 5,67 (m, 1 H), 5,70 (S, 1 H), 5,85
- 5,50 (m, 1 H), 3,93 (dd, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,21 (d, 1
H), 3,03 (sept., 1 H), 2,77 - 2,72 (m, 2 H), 2,63 - 2,57 (m, 2 H), 2,06 - 2,01 (m, 3 H), 1,84 - 1,83 (m, 6 H), 1,72
- 1,69 (m, 6 H), 1,03 (d, 6 H) ppm.
Analogickým způsobem se vyrobí tyto sloučeniny (příklady 40 až.42):
Příklad 40
Oxalát N-[4-/2-(2,3-dimethoxyfenyl)ethyl/propylamino-cis-but-2-enyl]amidu kyseliny cyklohexankarboxylové
Teplota tání 113 až 115 ’C.
Příklad 41
N-Propyl-N-/2-(2,3 -dimethoxyf enyl) ethyl/- (-4-ftalimido-cis-but-2-enyl]amin 1H NMR spektrum (CDC13) δ 7,86 - 7,83 (m, 2 H), 7,72
- 7,69 (m, 2 H), 6,97 (dd, 1 H), 6,80 - 6,76 (m, 2 H), 5,79
- 5,70 (m, 2 H), 5,65 - 5,57 (m, 2 H), 4,36 (d, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,42 (d, 2 H), 2,81 - 2,79 (m, 2 H), 2,74 - 2,69 (m, 2 H), 2,54 - 2,49 (m, 2 H), 1,57 (sixt., 2
H), 0,90 (t, 3 H) ppm.
Příklad 42
Oxalát N-propyl-N-/2-(4-amino-3-trifluormethylfenyl)ethyl/35
-(4-ftalimido-cis-but-2-enyl]aminu
Teplota táni 136 až 138 °C.
Příklad 43 (metoda F)
8-[4-[Isopropyl-/2-(2-hydroxyfenyl)ethyl/amino]butyl]-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dion
550 mg (1,2 mmol) 8-[4-[isopropyl-/2-(2-methoxyfenyl)ethyl/amino]butyl]-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu rozpuštěného v 10 ml methylenchloridu se ochladí na teplotu -60 °C pod dusíkovou atmosférou. 0,28 ml (2,9 mmol) bromidu boritého ve 3 ml methylenchloridu se přidá v průběhu 20 minut a vzniklá směs se míchá za teploty 10 °C přes noc, vylije na 5 ml studeného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se zpracuje s 1-molárním roztokem amoniakem a extrahuje methylenchloridem. Rozpouštědlo se odpaří a poskytne 410 mg oleje.
XH NMR spektrum (CDC13) 8 8,05 (s, 1 H), 7,09 (t, 1
| H), | 6 | ,96 (d, 1 | H), | 6,84 (d, 1 | H), | 6,72 (t, 1 | H), | 3,77 | |
| (m, | 2 | H), 3,12 | (m, | 1 H), 2,77 | (m, | 2 H), 2,70 | (m, | 2 H), | 2,56 |
| (s, | 4 | H), 2,52 | (m, | 2 H), 1,69 | (m, | 4 H), 1,51 | (m, | 8 H), | 1,00 |
| (d, | 6 | H) ppm. |
Příklad 44 (metoda F) 2 —[2 —[/4-(7,9-Dioxo-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)butyl/isopropylamino]ethyl]fenylester kyseliny trifluormethansulfonové
224 mg (0,56 mmol) roztoku sloučeniny z příkladu 26 v 74 mg (0,73 mmol) methylenchloridu a triethylaminu se ochladí na teplotu -70 °C pod dusíkovou atmosférou. 190 mg (0,67 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové se přikape během 10 minut, směs se ohřeje na teplotu 0 ’C a promyje 1-molárním roztokem amoniakem. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Dostane se 200 mg oleje.
| NMR spektrum (CDC13) | δ 7,40 - 7,25 (m, | 4 H), 3,75 | |||||||
| (t, | 2 | H), | 2,95 (m, 1 H), 2,80 | (m, 2 H), | 2,64 | (m, | 2 | H), | 2,58 |
| (S, | 4 | H)\ | 2,53 (m, 2 H), 1,70 | (m, 4 H), | 1,50 | (m, | 4 | H), | 1,38 |
| (m, | 4 | H), | 0,94 (d, 6 H) ppm. |
Příklad 45 (metoda F) 2” [2“ [ /4-(7,9-Dioxo-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)butyl/isopropylamino ] ethyl ] -N-methylbenzamid
K 360 mg (0,68 mmol) roztoku sloučeniny z příkladu 44 v 8 ml dioxanu se přidá 10 mg (0,04 mmol) octanu palladnatého, 25 mg (0,06 mmol) 1,3-bis(difenyl)fosfinopropanu a 4 ml roztoku methylaminu v dioxanu pod atmosférou oxidu uhelnatého. Směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí v ethylacetátu a promyje nasyceným roztokem uhličitanu draselného. Organická fáze se vysuší, rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí chromatograficky. Dostane se 260 mg oleje.
1H NMR spektrum (CDC13) δ 7,53 (d, 1 H), 7,31 (dd,
H), 7,17 - 7,22 (m, 2 H), 3,61 (t, 2 H), 2,97 (d, 3 H),
2,70 - 2,90 (m, 5 H), 2,56 (S, 4 H), 2,26 (t, 2 H), 1,67 - 1,72 (m, 4 H), 1,42 - 1,50 (m, 4 H), 1,18 - 1,30 (m, 4 H), 1,89 (d, 6 H) ppm.
Příklad 46 (metoda F)
Dihydrochlorid 5-[/2-(4-amino-2-chlorfenyl)ethyl/propyl37 aminojpentylamidu kyseliny trans-4-propylcyklohexankarboxylové
Teplota tání 125 až 130 °C.
Příklad 47 (metoda F) [4-[/2-(4-Amino-3-kyanfenyl)ethyl/propylamino]butyl]amidu kyseliny cyklohexankarboxylové 1H NMR spektrum (CDC13) δ 7,15 (m, 2 H), 6,66 (d, 1 H), 5,75 (S, 1 H), 4,34 (s, 2 H), 3,43 (t, 2 H), 3,19 (m, 2 H), 2,56 (s, 4 H), 2,38 (m, 4 H), 1,95 (m, 5 H), 1,42 (široký signál, 6 H), 1,22 (široký signál, 4 H), 0,83 (t, 3 H) ppm.
Příklad 48 (metoda H) [4-[Isopropyl-/2-(2-methoxyfenyl)ethyl/amino]but-2-inyl]amid kyseliny adamantyl-l-karboxylové
Roztok 72 mg (2,4 mmol) paraformaldehydu a 440 mg (2,0 mmol) propargylamidu kyseliny adamantyl-l-karboxylové ve 3 ml dioxanu se zahřívá na teplotu 50 “C po dobu 1 hodiny.
K roztoku se přidá katalytické množství octanu mědnatého a 390 mg (2,0 mmol) N-isopropyl-2-methoxyfenylethylaminu a vzniklá směs se zahřívá na teplotu 80 C po dobu 3 hodin.
Po ochlazení se přidá 10 ml methylenchloridu a organická fáze se dvakrát promyje vždy 10 ml vody, rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí chromátograficky za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu. Získá se 125 mg oleje.
1H NMR spektrum (CDC13) δ 7,19 - 7,13 (m, 2 H), 6,91 - 6,84 (m, 2 H), 5,7 (s, 1 H), 4,00 - 4,03 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,50 - 3,46 (m, 2 H), 3,04 (sept., 1 H), 2,78 - 2,71 (m, 4 Η), 2,07 - 2,03 (m, 3 Η), 1,84 - 1,83 (m, 6 Η), 1,72 - 1,69 (m, 6 Η), 1,07 (d, 6 Η) ppm.
Analogickým způsobem se vyrobí dále uvedená sloučenina (příklad 49):
Příklad 49
N-[4-/2-(2,3-Dimethoxyfenyl)ethyl/propylaminobut-2-inyl]amid kyseliny cyklohexankarboxylové
Teplota tání 69 - 71 ’C.
Způsob výroby farmaceutických prostředků
Dále uvedené příklady ilustrují vhodné farmaceutické prostředky, které jsou určeny k použití při způsobu podlé tohoto vynálezu. Pro přípravu tablet se mohou použít následující směsi.
Směs 1
Sloučenina podle příkladu 1 50 g Laktóza 85 g Bramborový škrob 40 g Polyvinylpyrrolidon 5 g Mikrokrystalická celulóza 18 g Stearát hořečnatý 2 g
Směs 2
Sloučenina podle příkladu 1 100 g Laktóza 90 g Bramborový škrob 50 g Polyvinylpyrrolidon 5 g
Mikrokrystalická celulóza Steraát horečnatý g 2 g
Z výše uvedených směsí se může zhotovit 1000 tablet, které obsahují vždy 50 a 100 mg účinné látky. Pokud je žádoucí, získané tablety se mohou povléknout filmem, například hydroxypropylmethylcelulózou rozpouštěnou v organickém rozpouštědle nebo za použití vody.
Farmakologie
Obecně je přijímáno, že léčivé látky, které se váží k dopaminovým D2 receptorům a jsou antagonisty těchto receptorů, budou klinicky účinné jako antipsychotické přípravky (například u schizofrenie). Také je doměnka, že serotoninergní (5HT1A) receptorová afinita jako agonistu může být vhodnou vlastností, která se projevuje se snižovováním vzrůstu extrapyramidových vedlejších účinků a zvyšováním účinnosti látek v psychóze. Tyto látky tím, že mají určitý poměr D2 a 5HT1A vazeb, budou udržovat antipsychotický účinek současně s tím, jak mají snížený dopad vedlejších účinků a zlepšenou účinnost.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu projevují afinitu k D3 receptorům. D3 receptory se koncentrují v limbických částech mozku, co znamená, že léčivé látky, které mají afinitu k těmto receptorům, mohou mít nižší vedlejší účinek. Některé ze sloučenin také projevují afinitu k 5-HT1A a D2 receptorům. Tyto účinky umožňují, aby se sloučeniny vymezené výše používaly pro ošetřování mentálních poruch, například psychóz, schizofrenie a deprese.
Farmakologické způsoby se popisují dále.
Zkouška vázání D2 receptorů
Buňky a membránový preparát
Buňky myšího fibroblastu LTK“ působící expresi lidských D2(long) recePtorů laskavě dodal Dr. O. civelli (Oregon Health Sciences University). Tyto buňky se nechají růst v prostředí DMEM (Dulbecco's Modified Eagle’s Medium, Eagleově prostředí modifikovaném podle Dulbecco), doplněném 10 mmol HEPES a 10% fetálním telecím šerem (FCS) v baňce o objemu 225 ml, která je odvětrávána čepičkami (Costar), ve vzduchu obsahujícím 5 % oxidu uhličitého za teploty 37 °C. Buňky se oddělí 0,05% trypsinem a 0,02% EDTA ve fyziologickém roztoku pufrovaném fosfátem (PBS), odstřelují při přetížení 300 g po dobu 10 minut, promyjí DMEM dvakrát v následujícím časovém období a homogenizují v homogenizačním přístroji Dounce v 10 ml Tris-HCl s 5 mmol síranu horečnatého při hodnotě pH 7,4. Homogenát se dvakrát promyje vazebným pufrem (50 mmol Tris-HCl o hodnotě pH 7,4, s 1 mmol EDTA, 5 mmol chloridu draselného, 4 mmol chloridu hořečnatého a 120 mmol chloridu sodného) odstřelováním při přetížení 43 500 g po dobu 10 minut a alikvoty se uskladní za teploty -70 °C.
Zkouška vázání receptoru
Zmrazené buňky membrány se rozmrazí, homogenizují pomocí sonifikačního zařízeni Branson 450 a suspendují ve vazebném pufru na konečnou koncentraci receptoru 100 pmol. Testovaná sloučenina v různých koncentracích, radioligand (1 nmol 3H-Raclopride) a homogenát buněk se inkubují po dobu 60 minut za teploty místnosti. Po přidáni 1 μπιοί ( + )-butaclamolu se stanoví nespecifické vázání. Inkubace se ukončí rychlou filtrací přes filtr se skelnými vlákny (Whatman GF/B, předem zpracovaný s polyethyleniminem) a poté se promyje 50 mmol studeného Tris-HCl, o hodnotě pH 7,4, za použití zařízení pro zachycování buněk Brandel. Radioaktivita filtrátu se měří ve scintilačním čítači pro kapaliny Packard 2200CA nebo 2500TR při účinnosti okolo 50 %, po přidání 3 ml scintilačního kokteilu (Packard Ultima Gold). Hodnoty se analýzují nelineární regresí za použití programu LIGAND a uvádějí jako hodnoty K.£.
Zkouška vázání 5-HTj^ receptoru
Tkáňový preparát
Krysy se smrtí oddělením hlavy a na ledě se rozřeže hippocampus, který se homogenizuje v 50 mmol Tris-HCl pufru s obsahem 10 mmol EDTA, o hodnotě pH 7,4, za použití zařízení Ultra-Turrax. Homogenát se odstředuje po dobu 10 minut při frekvenci otáček 19 500 za minutu (přetížení 43 500 g) za použití odstředivky Sorvall RC-5B, při teplotě 4 °C. Pelety se znovu suspendují v 50 mmol Tris-HCl pufru, o hodnotě pH 7,4, a opakovaně odstředují. Konečné pelety se suspendují v 0,32 mol sacharózy a uchovávají zmražené za teploty -20 0C až do použití.
V den zkoušky se zmrazený homogenát rozmrazí a suspenduje ve vazebném pufru (50 mmol Tris-HCl pufru, o hodnotě pH 7,4, který obsahuje 2 mmol chloridu vápenatého a 1 mmol chloridu hořečnatého), v množství odpovídajícím původní vlhké hmotnosti 2,5 mg na zkumavku.
Homogenát se předem inkubuje za teploty 37 “C po dobu 10 minut, k odstranění endogenního serotoninu, a potom se přidá pargylin, k dosažení konečné koncentrace 10 μιηοΐ.
Zkoušky vázání receptoru
Různé koncentrace testované sloučeniny (zředěné v 0,1% kyselině askorbové), radioligandu (1 nmol 3H-8-OH-DPAT zředěného ve vazebném pufru) a homogenátu se inkubují za teploty 37 “C po dobu 45 minut v konečném objemu 0,5 ml. Nespecifické vázání se dostane jako vazby v přítomnosti 100 μιαοί neznačeného serotoninu. Inkubace se zastaví rychlou filtrací přes filtr ze skleněných vláken (Whatman GF/B) a následujícím promytím 50 mmol studeného Tris-HCl pufru o hodnotě pH 7,4, za použití zařízení pro zachycování buněk (Bracendel). Radioaktivita filtrátu se měří ve spektrometrickém scintilačním čítači pro kapaliny Beckman LS5000TD nebo Packard 2500TR. Hodnoty se analýzují nelineární regresí za použití programu LIGAND a uvádějí jako hodnoty K^.
Zkouška vázání D3 receptoru
Buňky a membránový preparát
Buňky z vaječníku čínského křečka (CHO) působící expresi lidských D3 receptorů, zakoupené od Insern Institute, Paříž (Francie), se nechají růst v prostředí DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium, Eagleově prostředí modifikovaném podle Dulbecco), doplněném 10 mmol HEPES a 10% dialýzovaným fetálním telecím šerem (FCS) a PeSt (70 μιη/ml benzylpenicilinu K a 10 μg/ml streptomycinsulfátu) v baňce o objemu 225 ml, která je odvětrávána čepičkami (Costar), ve vzduchu obsahujícím 5% oxidu uhličitého za teploty 37 ’C. Buňky se oddělí 0,05% trypsinem a 0,02% EDTA ve fyziologickém roztoku pufrovaném fosfátem (PBS), odstředují při přetížení 300 g po dobu 10 minut, promyjí DMEM dvakrát v následujícím časovém období a homogenizují v homogenizačním přístroji Dounce v 10 ml Tris-HCl s 5 mmol síranu hořečnatého, při hodnotě pH 7,4. Homogenát se dvakrát promyje vazebným pufrem (50 mmol Tris-HCl o hodnotě pH 7,4, s 1 mmol EDTA, 5 mmol chloridu draselného, 1,5 mmol chloridu vápenatého, 4 mmol chloridu hořečnatého a 120 mmol chloridu sodného) odstředovánim při přetížení 43 500 g po dobu 10 minut a alikvoty se uskladní za teploty -70 °C.
Zkouška vázání receptoru
Zmrazené buňky membrány se rozmrazí, homogenizují pomocí sonifikačního zařízení Branson 450 a suspendují v pufru na konečnou koncentraci receptoru 100 pmol. Testovaná sloučenina v různých koncentracích, radioligand (1 nmol 3H-Raclopride) a homogenát buněk se inkubují po dobu 60 minut za teploty místnosti. Přidáním 1 μπιοί ( + )-butaclamolu se stanoví nespecifické vázání. Inkubace se ukončí rychlou filtrací přes filtr se skelnými vlákny (Whatman GF/B, předem zpracovávaný s 0,05 % polyethyleniminu), který se potom promyje 50 mmol studeného Tris-HCl, o hodnotě pH 7,4, za použití zařízení pro zachycování buněk (Brandel). Radioaktivita filtrátu se měří ve scintilačním čítači pro kapaliny Packard 2200CA nebo 2500TR při účinnosti okolo 50 %, po přidání 3 ml scintilačního kokteilu (Packard Ultima Gold). Hodnoty se analýzují nelineární regresí za použití programu LIGAND a uvádějí jako hodnoty K|.
Claims (6)
1^. Farmaceutický prostředek k použití při ošetřování psychiatrických chorob, vyznačující se tím, že účinnou látkou je sloučenina podle některého z nároků 1 až
1) skupinu vzorce
O
II r4-n-c—
R;
kde R4 a R5 jsou stejné nebo rozdílné, a pokud jsou rozdílné,'představují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo substituovanou nebo nesubstituovanou cykloalkylovou skupinu, a pokud jsou stejné, představují alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo R4 a R5 tvoří dohroma dy skupinu vzorce -(CH2)n1-, kde nj značí číslo 3 až 7, nebo
1. Sloučenina obecného vzorce I ve kterém
Z znamená nasycený nebo nenasycený řetězec se 3 až 6 atomy uhlíku, m představuje číslo 2 nebo 3,
Rj znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 áž 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R2, R3 a R13, které jsou umístěny v poloze orto, meta nebo para fenylového kruhu, a jsou stejné nebo rozdílné, jsou vybrány z atomu vodíku, hydroxyskupiny, skupiny vzorce 0R14, atomu halogenu, skupiny vzorce CO2R9, CN CF3, N02, NH2, COCH3, OSO2CF3, OSO2CH3, CONR.lqR.lj,
OCORj2, kde Rg, Rj2 a R14 znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a
R10 a Rjj jsou stejné nebo rozdílné a představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku , s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R představuje
2. Sloučenina podle nároku 1, kde v obecném vzorci I znamená skupinu vzorce
O il
R4—N-C— *5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R2 znamená atom vodíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom halogenu, skupinu vzorce CN, CONR^qR·^, nitroskupinu nebo aminoskupinu,
R3 znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom halogenu, skupinu vzorce CN, CONR10R1;l, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,
R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo.·
R4 a R5 tvoři dohromady skupinu vzorce -(CH2)n1-,
R13 znamená atom vodíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom halogenu, skupinu vzorce CN, CONR^qR·^, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu, znamená, pokud je nasycen, řetězec se 3 až 6 atomy uhlíku a pokud je nenasycen, znamená řetězec se 4 až
6 atomy uhlíku a m představuje číslo 2 nebo 3.
2) skupinu vzorce
O
II r7-c-n—
Re kde Rg představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a
R7 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou cykloalkylovou skupinu nebo
Rg a R7 tvoří dohromady skupinu vzorce -(CH2)n2-, kde n2 značí číslo 3 až 6, nebo
3. Sloučenina podle nároku 1, kde v obecném vzorci I
R znamená skupinu vzorce
O
II
R7—C—N— 7 I
Re
R-j. znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R2 znamená atom vodíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom halogenu, skupinu vzorce CN, CONR10Rllz trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,
R3 znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom halogenu, skupinu vzorce CN, CONR-^qR-^^, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,
Rg znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R7 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou cykloalkylovou skupinu nebo
Rg a R7 tvoři dohromady skupinu vzorce
R13 znamená atom vodíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom halogenu, skupinu vzorce CN, CONR10Rllz trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,
aminoskupinu,
Z znamená, pokud je nasycen, řetězec se 3 až 6 atomy uhlíku a pokud je nenasycen, znamená řetězec se 4 až 6 atomy uhlíku,
W představuje popřípadě substituovaný karbocyklický kruh nebo popřípadě substituované karbocyklické kruhy nebo znamená popřípadě substituovanou methylenovou skupinu, m představuje číslo 2 nebo 3 a n3 představuje nulu až číslo 2.
3) skupinu vzorce
O
II kde w představuje popřípadě substituovaný karbocyklic ký kruh nebo popřípadě substituované karbocyklické kruhy nebo znamená popřípadě substituovanou methylenovou skupinu,
R8 znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo fenylovou skupinu a n3 představuje nulu až číslo 2, nebo
4) skupinu vzorce
O
O kde W představuje popřípadě substituovaný karbocyklic ký kruh nebo popřípadě substituované karbocyklické kruhy nebo znamená popřípadě substituovanou methyleno vou skupinu a n4 znamená číslo 1 nebo 2, nebo jeji farmaceuticky přijatelné soli, v racemičké nebo opticky aktivní formě.
5. Sloučenina podle nároku 1, kde v obecném vzorci I
R znamená skupinu vzorce
O
Rx znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R2 znamená atom vodíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom halogenu, skupinu vzorce CN, CONR^^qRjj, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,
R3 znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom halogenu, skupinu vzorce CN, CONR10Ri;l, trif luormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,
R13 znamená atom vodíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom halogenu, skupinu vzorce CN, CONR10R11Z trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,
Z znamená, pokud je nasycen, řetězec se 3 až 6 atomy uhlíku a pokud je nenasycen, znamená řetězec se 4 až 6 atomy uhlíku,
W představuje popřípadě substituovaný karbocyklický kruh nebo popřípadě substituované karbocyklické kruhy nebo znamená popřípadě substituovanou methylenovou skupinu, m představuje číslo 2 nebo 3 a n4 znamená číslo 1 nebo 2.
6. Sloučenina podle nároku 1 až 5, kterou je oxalát 8-[4-[/2—(4-amino-3-trifluormethylfenyl)ethyl/methylamino]butyl]-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu, [ 4-[/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/propylamino]butyl]amid kyseliny cyklohexankarboxylové, oxalát [4-[/2-(5-brom-2-methoxyfenyl)ethyl/propylamino]butyl]amidu kyseliny cyklohexankarboxylové, hydrochlorid [6-[/2-(4-amino-3-trifluormethylfenyl)ethyl/methylamino]hexyl]amidu kyseliny bicyklof2,2,2]oktan-l-karboxylové, [4-[isopropyl-/2-(2-methoxyfenyl)ethyl/amino]butyl]amid kyseliny bicyklo[2,2,2]oktan-l-karboxylové, oxalát [ 4- [ /2- (2-methoxyf enyl) ethyl/propylamino ] butyl ] amidu kyseliny adamantan-l-karboxylové, oxalát [4-[/2-(2-chlor-4-methoxyfenyl)ethyl/propylamino]butyl]amidu kyseliny cyklohexankarboxylové a oxalát [ 4- [ /2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl/propylamino]butyl]amidu kyseliny adamantan-l-karboxylové.
7. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že
A. provede se reakce sloučeniny obecného vzorce II
R - Z - X (II), ve kterém
R a Z mají význam uvedený v nároku 1 a
X představuje odštěpitelnou skupinu nebo představuje skupinu vzorce
II
C - Y kde Y znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo alkoxyskupinu, se sloučeninou obecného vzorce III (III) ve kterém
Rx, r2 > R3' r13 a m mají význam uvedený v nároku 1,
B. nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce IV
R—Z—N—H
Ř, (1V) ve kterém
R, Z a R-j_ mají význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce V (V) ve kterém
X, m, R2, R3 a R13 mají význam uvedený v nároku 1 a výše,
C. nechá se régovat sloučenina obecného vzorce VI (VI) ve kterém
R, Z, m, R2, R3 a R13 mají význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce VII
R-^X (VII) ve kterém a X mají význam uvedený v nároku 1 a výše,
D. nechá se reagovat sloučenina obecného
O
II
R7~ C—T vzorce VIII (VIII) ve kterém
R7 má význam uvedený v nároku 1 a
T představuje zbytek-derivátu kyseliny, nebo sloučenina obecného vzorce IX ve kterém z(CH2)rb“C^o W /° (CH2)n4—C O (IX)
W, n3 a n4 mají význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce X (X) ve kterém
Z, Rjl, R2, R3, R13 a m mají význam uvedený výše,
E. provede se konverze sloučeniny obecného vzorce XI (XI) ve kterém
R·, R^, R2, R3, r13 a m mají význam uvedený v nároku 1 a
Z1 představuje nenasycený řetězec se 3 až 6 atomy uhlíku, na sloučeninu obecného vzorce I ve kterém
R, Rlz R2, R3, R13, Z a m mají význam uvedený v nároku 1, při použití redukčního činidla,
F. provede se konverze sloučeniny obecného vzorce XII ve kterém
R, Rjl, Z a m mají význam uvedený v nároku 1 a
Ί *1 «1
R 2' R 3 a R 13 představuji substituenty, které se mohou modifikovat reakcemi, jako redukcí, hydrogenací, hydrolýzou, demethylací, nitrací, esterifikací, halogenací, acetylací, karbonylací (C=0) nebo dehydratací, na sloučeninu obecného vzorce I (I) ve kterém
R, Rx, R2, R3, R13, Z a m mají význam uvedený v
G. nechá se reagovat sloučenina obecného
O
A r7 n—m 7 I
R6 ve kterém
Rg a R7 mají význam uvedený v nároku 1 a
M představuje alkalický kov, nebo sloučenina obecného vzorce XIV /(C^Jng C. W g \CH2)nr-C·
O nároku 1, vzorce XIII (XIII) (XIV)
N—M ve kterém
W, n3, n4 a M mají význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce XV ve kterém
X, Z, R^, r2, r3, r13 a m mají význam uvedený v nároku 1, v přítomnosti báze, nebo
H. nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce XVI
R—(CH2)pC-CH (XVI) ve kterém
R má význam uvedený v nároku 1 a p představuje číslo 1 až 3, s paraformaldehydem a sloučeninou obecného vzorce XVII (XVII) ve kterém
R j, r2 , R3, R13 a m mají význam uvedený v nároku 1, a potom, pokud je to žádoucí, sloučenina získaná libovolným ze způsobů A až H se převede na svou farmaceuticky přijatelnou sůl nebo na opticky aktivní formu.
ar
8. Způsob podle nároku 7,vyznačující se tím, že se vyrábí sloučenina podle některého z nároků 2 až f 6.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 6.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že je ve formě dávkové jednotky.
11. Farmaceutický prostředek podle nároků 5 a 10, vyznačující se tím, že účinná látka je obsažena společně s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou.
12. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6 pro použití jako terapeuticky účinná látka.
13. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 6 pro výrobu léčiva s účinkem proti psychiatrickým chorobám.
6.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9303274A SE9303274D0 (sv) | 1993-10-07 | 1993-10-07 | Novel phenylethyl and phenylproplamines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ148595A3 true CZ148595A3 (en) | 1996-01-17 |
Family
ID=20391336
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ951485A CZ148595A3 (en) | 1993-10-07 | 1994-09-16 | Novel phenylethyl amines and phenylpropyl amines, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5693630A (cs) |
| EP (1) | EP0672032B1 (cs) |
| JP (1) | JPH08504835A (cs) |
| KR (1) | KR950704236A (cs) |
| CN (1) | CN1048718C (cs) |
| AT (1) | ATE161823T1 (cs) |
| AU (1) | AU680303B2 (cs) |
| BR (1) | BR9405632A (cs) |
| CA (1) | CA2150005A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ148595A3 (cs) |
| DE (1) | DE69407751T2 (cs) |
| DK (1) | DK0672032T3 (cs) |
| EE (1) | EE03214B1 (cs) |
| ES (1) | ES2111959T3 (cs) |
| FI (1) | FI952772A7 (cs) |
| GR (1) | GR3026484T3 (cs) |
| HU (1) | HUT73774A (cs) |
| IL (1) | IL111133A (cs) |
| IS (1) | IS4204A (cs) |
| LT (1) | LT3920B (cs) |
| LV (1) | LV10862B (cs) |
| NO (1) | NO305947B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ274273A (cs) |
| PL (1) | PL179011B1 (cs) |
| RU (1) | RU2133735C1 (cs) |
| SE (1) | SE9303274D0 (cs) |
| SI (1) | SI9420007A (cs) |
| SK (1) | SK67295A3 (cs) |
| TW (1) | TW338036B (cs) |
| WO (1) | WO1995009835A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA947209B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1289965B1 (en) * | 2000-05-25 | 2005-10-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists |
| KR100886185B1 (ko) | 2001-09-12 | 2009-02-27 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 운동 장애의 치료 및 추체외로 운동 장애의 치료를 위해 투여된 약물에 의해 유도된 부작용의 치료를 위한 치환된 아미노메틸 크로만의 신규한 용도 |
| IL147953A (en) | 2002-02-01 | 2008-04-13 | Meir Bialer | Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxymethyl tetramethylcyclopropyl- |
| IL157751A0 (en) | 2003-02-28 | 2004-03-28 | Yissum Res Dev Co | New amide derivatives of 2,2,3,3-tetramethylcyclopropane carboxylic acid, a method for their synthesis and pharmaceutical compositions containing them |
| IL156203A0 (en) * | 2003-05-29 | 2003-12-23 | Yissum Res Dev Co | Use of 2,2,3,3, tetramethylcyclopropane carboxylic acid derivatives for treating psychiatric disorders |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR7644E (fr) | 1903-08-11 | 1907-09-17 | Chappee Et Fils Soc | Nouveau système d'assainissement des villes |
| DE1518375A1 (de) * | 1965-06-08 | 1969-08-14 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-halogenbenzylaminen |
| FR7644M (cs) * | 1968-06-24 | 1970-02-02 | ||
| DE2345123A1 (de) * | 1973-09-07 | 1975-03-20 | Basf Ag | Massefaerben von polyamiden |
| AT330777B (de) * | 1973-09-08 | 1976-07-26 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen |
| DE2345423A1 (de) * | 1973-09-08 | 1975-03-20 | Thomae Gmbh Dr K | Neue substituierte phenylaethylaminderivate, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung |
| US4021558A (en) * | 1973-09-08 | 1977-05-03 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 1,3-Dioxo-2-[(methoxyphenethyl-amino)-alkyl]-4,4-dimethyl-isoquinolines and salts thereof useful as hypotensive agents |
| JPS5414956A (en) * | 1977-07-04 | 1979-02-03 | Sumitomo Chem Co Ltd | Novel 3-amino-4-homoisotwistan derivative |
| US4490369A (en) * | 1981-05-19 | 1984-12-25 | Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use |
| DE3119874A1 (de) * | 1981-05-19 | 1982-12-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| FR2608157B1 (fr) * | 1986-12-11 | 1989-09-08 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'azaspirodecane, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant et intermediaires |
| DE3769955D1 (de) | 1986-12-12 | 1991-06-13 | Sediver | Verfahren zur herstellung eines blitzableiters und durch dieses verfahren hergestellter blitzableiter. |
| US4833138A (en) * | 1987-10-23 | 1989-05-23 | Washington University | Phenothiazinealkaneamines for treatment of neurotoxic injury |
| IL94466A (en) * | 1989-05-25 | 1995-01-24 | Erba Carlo Spa | Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation |
-
1993
- 1993-10-07 SE SE9303274A patent/SE9303274D0/xx unknown
-
1994
- 1994-09-13 IS IS4204A patent/IS4204A/is unknown
- 1994-09-15 TW TW083108521A patent/TW338036B/zh active
- 1994-09-16 JP JP7510746A patent/JPH08504835A/ja active Pending
- 1994-09-16 AU AU78256/94A patent/AU680303B2/en not_active Ceased
- 1994-09-16 CN CN94190765A patent/CN1048718C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-16 PL PL94309189A patent/PL179011B1/pl unknown
- 1994-09-16 ZA ZA947209A patent/ZA947209B/xx unknown
- 1994-09-16 BR BR9405632A patent/BR9405632A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-09-16 SI SI9420007A patent/SI9420007A/sl unknown
- 1994-09-16 RU RU95112451A patent/RU2133735C1/ru active
- 1994-09-16 AT AT94929066T patent/ATE161823T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-09-16 NZ NZ274273A patent/NZ274273A/en unknown
- 1994-09-16 ES ES94929066T patent/ES2111959T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 US US08/325,279 patent/US5693630A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-16 KR KR1019950702278A patent/KR950704236A/ko not_active Ceased
- 1994-09-16 WO PCT/SE1994/000860 patent/WO1995009835A1/en not_active Ceased
- 1994-09-16 CA CA002150005A patent/CA2150005A1/en not_active Abandoned
- 1994-09-16 FI FI952772A patent/FI952772A7/fi unknown
- 1994-09-16 SK SK672-95A patent/SK67295A3/sk unknown
- 1994-09-16 EE EE9500046A patent/EE03214B1/xx unknown
- 1994-09-16 CZ CZ951485A patent/CZ148595A3/cs unknown
- 1994-09-16 DK DK94929066.2T patent/DK0672032T3/da active
- 1994-09-16 DE DE69407751T patent/DE69407751T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-16 HU HU9501643A patent/HUT73774A/hu unknown
- 1994-09-16 EP EP94929066A patent/EP0672032B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-03 IL IL11113394A patent/IL111133A/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-05 LV LVP-95-156A patent/LV10862B/en unknown
- 1995-06-05 LT LT95-059A patent/LT3920B/lt not_active IP Right Cessation
- 1995-06-06 NO NO952232A patent/NO305947B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-30 GR GR980400670T patent/GR3026484T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0179661B1 (ko) | N-페닐알킬 치환된 알파-아미노 카복스아미드 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| CN101511805B (zh) | 作为多巴胺d3受体配体的新型羰基化(氮杂)环己烷类化合物 | |
| EP0576357B1 (fr) | Dérivés du pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JP2895961B2 (ja) | Ｃｒｆアンタゴニストとしてのピロロピリミジン | |
| MXPA03009083A (es) | Tiohidantoinas y su utilizacion en el tratamiento de diabetes. | |
| TW495511B (en) | CRF antagonistic thiophenopyridines | |
| US6172091B1 (en) | 1,2-Disubstituted cyclopropanes | |
| CY1538A (en) | Piperazine derivatives | |
| KR920001466B1 (ko) | 락탐 유도체 및 그의 제조방법 | |
| EP0672032B1 (en) | Novel phenylethyl and phenylpropylamines | |
| FR2660657A1 (fr) | Nouveaux derives du 3-aminochromane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| SU1402251A3 (ru) | Способ получени производных 3-фенил-2-пропенамина в виде геометрических изомеров или их смесей, а также фармакологически приемлемых солей | |
| NZ204893A (en) | Benzothiopyranopyridinones and pharmaceutical compositions containing such | |
| TW200846328A (en) | GlyT1 transporter inhibitors and uses thereof in treatment of neurological and neuropsychiatric disorders | |
| JPH06184074A (ja) | １−アルコキシナフタレン−２−カルボキサミド誘導体、その製法並びに該誘導体を含有する医薬組成物 | |
| SK2002001A3 (en) | New 4-amino-1-aryl-pyridine-2-ones with anticonvulsive action and method for producing same | |
| US7084301B2 (en) | Tamsulosin derivative | |
| FR2514353A2 (fr) | Derives de piperidine et leur application en therapeutique | |
| SK166495A3 (en) | Pharmacologically effective enantiomers, preparation method threof, intermediate products of this method and use | |
| CN1738794B (zh) | 双胍和二氢三嗪衍生物 | |
| MXPA01003846A (en) | 1,2-disubstituted cyclopropanes | |
| FR2669928A1 (fr) | Nouveaux derives de pyrimidine antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| JPH02160776A (ja) | チオフェンカルボキシアミド誘導体、その製造方法及び該化合物を含有する医薬組成物 | |
| HK1088890A1 (en) | Biguanide and dihydrotriazine derivatives | |
| HK1088890B (en) | Biguanide and dihydrotriazine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |