JPH06184074A - １−アルコキシナフタレン−２−カルボキサミド誘導体、その製法並びに該誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents

１−アルコキシナフタレン−２−カルボキサミド誘導体、その製法並びに該誘導体を含有する医薬組成物

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JPH06184074A
JPH06184074A JP5210393A JP21039393A JPH06184074A JP H06184074 A JPH06184074 A JP H06184074A JP 5210393 A JP5210393 A JP 5210393A JP 21039393 A JP21039393 A JP 21039393A JP H06184074 A JPH06184074 A JP H06184074A
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alkyl
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acid
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David E Tupper
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規１−アルコキシナフタレン−２−カルボ
キサミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物を提供す
る。 【構成】 式： 【０００２】 【化１】 【０００２】（式中、Ｒ1 は水素であり、ｎは０、１、
２又は３であり、Ｒ2 はＣ1-4 アルキルであり、Ｒ3 は
Ｃ1-4 アルコキシ、Ｃ1-4 アルキルチオ、ハロゲン、ニ
トロ、−ＮH2又は−Ｎ（ＣH3)2であり、Ｒ4 は水素であ
り、Ｒ5 及びＲ6 はそれぞれＣ 6-9 シクロアルキルであ
り、ｘは２であり、ｙは１であり、ｚは０である。）の
化合物又はその塩、及びそれを含有する中枢神経作用
薬。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規化合物及びそれを
含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、新規化合物
及びそれを含有する医薬組成物を提供することを目的と
する。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、式
（Ｉ）で示される化合物及びその塩である。
【０００４】
【化６】
【０００５】（式中、それぞれのＲ1 は水素、Ｃ1-4 ア
ルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、ハロゲン又はニトロであ
り、ｎは０、１、２又は３であり、Ｒ2 は水素、Ｃ1-4
アルキル又はＣ2-4 アルケニルであり、Ｒ3 は水素、Ｃ
1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、Ｃ1-4 アルキルチ
オ、ハロゲン、ニトロ又は−ＮＲ’Ｒ”（Ｒ’及びＲ”
はそれぞれ水素又はＣ1-4 アルキルである）であり、Ｒ
4 及びＲ5 はそれぞれ水素、Ｃ1-4 アルキル、置換され
ていてもよいフェニル、又は１〜４のＣ1-4 アルキル基
で置換されていてもよいＣ6-9 シクロアルキルであり、
Ｒ6 は置換されていてもよいフェニル、テトラヒドロナ
フチル、フタルイミド、サッカリニル、グルタルアミ
ド、１〜４のＣ1-4 アルキル基又は１のフェニル基で置
換されていてもよいＣ6-10シクロアルキル、又は１〜４
のＣ1-4 アルキル基で置換されていてもよいＣ4-9 ヘテ
ロ置換シクロアルキルであり、ｘは１、２又は３であ
り、ｙは０又は１であり、ｚは０、１、２又は３であ
る。）
【０００６】式（Ｉ）の化合物は有用な生物学的特性を
有することが見出されており、特に中枢神経系の障害の
治療に使用できることが示されている。上式（Ｉ）にお
いて、Ｃ1-4 アルキル基は、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル又は tert-ブチル基で
あり、好ましくはメチル又はエチル基である。Ｃ1-4 ア
ルコキシ基は、酸素を介してフェニル核に結合している
基である。ハロゲンは、好ましくは塩素、臭素及びフッ
素である。Ｃ2-4 アルケニル基は、好ましくは式−（Ｃ
H2）n ＣＨ＝ＣＨ2 で表され、好ましい例はアリル基で
ある。ここでｎは０、１又は２である。フェニル基は置
換されていないのが好ましいが、例えば、ハロゲン、Ｃ
1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、ヒドロキシ、ニト
ロ、シアノ、アミノ、カルボキシ及びカルボキサミドか
ら選ばれる１又はそれ以上、好ましくは１〜３の置換基
で置換されていてもよい。好ましくは、置換されたフェ
ニル核は、ハロゲン、Ｃ1-4 アルキル、特にメチル又は
エチル、及びＣ1-4 アルコキシ、特にメトキシ又はエト
キシから選ばれる１又は２の置換基を有する。
【０００７】ｎが２又は３であるときは複数のＲ1 は同
じでも異なっていてもよいが、ｎは好ましくは１であ
る。Ｒ2 はＣ1-4 アルキルであるのが好ましく、特に好
ましいＲ1 とＲ2 はそれぞれ水素及びメチルである。Ｒ
3 は好ましくはＣ1-4 アルコキシ、Ｃ1-4 アルキルチ
オ、ハロゲン、ニトロ、−ＮH2又−Ｎ（ＣH3）2 であ
る。Ｒ4 、Ｒ5 又Ｒ6 がＣ6-9 シクロアルキルである場
合、それは、例えば、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、架橋した基、例えば、ビシクロオ
クチル、ノルボルニル又はアダマンチルであってもよ
い。好ましいＣ6-9 シクロアルキルは、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。Ｒ 6 は
更に、例えば、アダマンチルの如きＣ6-10シクロアルキ
ル基であってもよい。Ｒ4 、Ｒ5 又Ｒ6 がヘテロ置換シ
クロアルキル基である場合、該シクロアルキル基の１又
はそれ以上の炭素原子はヘテロ原子によって置き換えら
れており、例として、テトラヒドロピラニル、テトラヒ
ドロチオピラニル、モルホリノ、ピペリジノ及びピペラ
ジニルが挙げられ、該基は該シクロ核のヘテロ原子を介
して又は炭素原子のうちの１つによって結合しているも
のである。好ましくは、この基は４又は５の炭素原子を
含有する。シクロアルキル基は１〜４のＣ1-4 アルキル
基、特にメチル基で置換されていてもよいが、好ましく
は無置換である。ｘ、ｙ及びｚの値に関しては、ｘは好
ましくは２であり、ｙとｚは好ましくは０である。
【０００８】好ましい末端アミノ基は、式： （１） −ＮＨ−（ＣH2）Z Ｒ6 （式中、ｚは０、１又は２、特に０であり、Ｒ6 はＣ
6-9 シクロアルキルである。）又は、 （２） −ＮＨ−ＣＨＲ5 Ｒ6 （式中、Ｒ5 及びＲ6 はそれぞれＣ6-9 シクロアルキル
である。）で示されるアミノ基である。上式（１）の化
合物のうち好ましいグループは、Ｒ1 が水素、Ｒ2 がＣ
1-4 アルキル、特にメチル、Ｒ6 がＣ6-9 シクロアルキ
ル、ｘが２であり、そして、(1) ｙが０でｚが０、１又
は２、又は、(2) Ｒ4 が水素、Ｒ5 がＣ6-9 シクロアル
キル、ｙが１でｚが０のいずれかである化合物である。
【０００９】本発明の化合物はフリー塩基及び酸付加塩
のいずれにおいても有用である。酸付加塩は、好ましく
は、好適な酸との薬学的に許容できかつ無毒性の付加塩
であって、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸又は
リン酸の如き無機酸との酸付加塩、又は、例えば、シュ
ウ酸、グリコール酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン
酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸又は乳酸の
ような有機カルボン酸、例えば、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、２−ヒドロキシスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸又は２−ナフタレンスルホン酸のような
有機スルホン酸の如き有機酸との酸付加塩がある。薬学
的に許容できる酸付加塩とは別に、例えば、ピクリン酸
又はシュウ酸との酸付加塩の如き他の塩も酸付加塩の範
囲内に含まれる。それらは、該化合物の精製において又
は他の、例えば、薬学的に許容できる酸付加塩の製造に
おける中間体としての役割を有するか、又は該塩基の同
定、物性測定又は精製に有用であるからである。本発明
は、また、上式（１）の化合物を製造する方法も含み、
該方法は （ａ）式：
【００１０】
【化７】
【００１１】（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ1 、Ｒ2 、
Ｒ3 及びｎは前記と同様の意味を有する。）の化合物を
式： H2Ｎ（ＣH2）x ＮＨ（ＣＲ4 Ｒ5 ）y （ＣH2）z Ｒ6 （III) （式中、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、ｘ、ｙ及びｚは前記と同様
の意味を有する。）の化合物と反応させる工程； （ｂ）式：
【００１２】
【化８】
【００１３】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｎ及びｘは前
記と同様の意味を有する。）の化合物をアルキル化する
工程； （ｃ）式：
【００１４】
【化９】
【００１５】（式中、Ｙは脱離基であり、Ｒ1 、Ｒ2 、
Ｒ3 、ｎ及びｘは前記と同様の意味を有する。）の化合
物を式： H2Ｎ（ＣＲ4 Ｒ5 ）y （ＣH2）z Ｒ6 （ＶI) （式中、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、ｙ及びｚは前記と同様の意
味を有する。）の化合物と反応させる工程；又は（ｄ）
式：
【００１６】
【化１０】
【００１７】（式中、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、
ｎ、ｘ、ｙ及びｚは前記と同様の意味を有する。）の化
合物をアルキル化する工程を含む。工程（ａ）に関して
は、該反応は、好ましくは、例えば、ジクロロメタン、
クロロホルム、ジメチルホルムアミド又はアセトニトリ
ルの如き有機溶媒中で行われ、好ましくは０〜１５０
℃、例えば、室温で行われる。式（II）の中間体は現場
で製造してもよく、脱離基Ｘは、例えば、イミダゾリ
ド、ハライド及びＣ1-4 アルカンスルホネートの如き普
通に使用される如何なる脱離基であってもよい。該化合
物は公知の１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸類から誘導
され、それらは適宜１位でアルキル化され、次いで、例
えば、カルボニルジイミダゾールの如き好適な試薬と反
応して式（II）の化合物を与える。式(III）のアミン反
応体は、式H2Ｎ（ＣH2）x ＮH2の適当なアルキレンジア
ミンから、アルデヒド又はケトンとの反応によってシッ
フ塩基を得、これを、例えばパラジウム又は活性炭で接
触的に還元するか、例えば水素化ホウ素ナトリウムを使
用して化学的に還元して製造できる。工程（ｂ）に関し
ては、該反応は、好ましくは、例えば、ジクロロメタン
又はジメチルホルムアミドの如き有機溶媒中で行われ、
好ましくは０〜１５０℃、例えば、室温で行われる。式
(IＶ）のアミン反応体は、式（II）の化合物を適当なア
ルキレンジアミンと反応させることによって製造でき、
アルキル化は、(1) 式：
【００１８】
【化１１】
【００１９】（式中、Ｘは、例えば、ハロゲンであり、
Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、ｙ及びｚは前記と同様の意味を有す
る。）の適当なアルキル化剤の作用によって、又は (2)
アルデヒド又はケトンとの反応後に還元することによっ
て製造することができる。工程（ｃ）に関しては、該反
応は、好ましくは、例えば、ジメチルホルムアミド、ジ
クロロメタン又はアセトニトリルの如き有機溶媒中で行
われ、好ましくは０〜１５０℃、例えば、室温で行われ
る。式（Ｖ）の反応体は、式（II）の化合物を、式H2Ｎ
（ＣH2）x Ｙの適当なアミンと反応させることによって
製造できる。ここで、Ｙは、例えば、ハロゲン、特に臭
素又塩素の如き脱離基である。工程（ｄ）に関しては、
該反応は、水素化ナトリウム又はカリウム tert-ブトキ
シドの如き塩基の存在下で、例えば、ＤＭＦの如き有機
溶媒中で行ってもよく、好ましくは２０〜１００℃で行
ってもよい。式Ｒ2 Ｘ（式中、Ｘは例えばＣｌ又はＢｒ
である）のアルキル化剤を使用する。化合物（ＶI)の出
発化合物は、工程（ａ）〜（ｃ）に記載した経路のうち
の１つ若しくはその他又は式（Ｉ）の化合物の脱アルキ
ル化によって容易に製造することができる。
【００２０】上記のように、本発明の化合物は有用な中
枢神経系作用を有する。該化合物はセロトニン５−ＨＴ
1Aレセプターと高い親和性を有する。その結合活性は、
セロトニン１Ａレセプターへの結合を 3Ｈ−８−ヒドロ
キシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリンと競
合させて測定した、ウォン（Wong）らの J. Neural.Tra
nsm., 71, 207 (1988)に記載された試験で証明されて
おり、以下の実施例に記載した本発明の化合物はその試
験で１００ｎｍ未満のＩＣ５０を有している。５−ＨＴ
1Aレセプターについてのそれらの選択的な親和性の故
に、本発明の化合物は肥満症、貪食症、うつ病、高血
圧、老化、記憶減退、性的不能、不安、精神分裂病、胃
腸障害、頭痛及び心血管障害の如き種々の状態の治療に
おける使用が可能である。本発明の化合物は広い投与範
囲で有効であり、現実に投与される投与量は使用する個
々の化合物、治療すべき状態及び治療すべき哺乳動物の
タイプと大きさに依存する。しかしながら、要求される
投与量は、通常0.０１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内で
あり、例えば、成人の治療には0.５〜１００ｍｇ／ｋｇ
／日の投与量を使用してもよい。
【００２１】本発明の化合物は、通常、経口又は注射で
投与され、このため、該化合物は普通には医薬組成物の
形態で利用される。かかる組成物は医薬技術において周
知の方法で製造でき、少なくとも１つの活性化合物を含
む。従って、本発明は、活性成分として式（Ｉ）の化合
物又は薬学的に許容できるそれらの塩を薬学的に許容で
きるキャリヤーと共に含む医薬組成物を包含する。本発
明の組成物を製造するに際し、通常、活性成分をキャリ
ヤーと混合するか、キャリヤーで希釈するか、又はカプ
セル、薬袋、紙若しくは他の包装物の形態でもよいキャ
リヤー内に充填する。キャリヤーが希釈剤として機能す
る場合、それはビヒクル、賦形剤又は活性成分のための
媒質として作用する固体、半固体又は液体材料であって
もよい。好適なキャリヤーの例は、ラクトース、デキス
トロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、
スターチ類、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギ
ン酸塩、トラガカントガム、ゼラチン、シロップ、メチ
ルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピ
ル、タルク、ステアリン酸マグネシウム又は鉱物油であ
る。所望により、本発明の組成物を、患者への投与後に
活性成分が速く、持続的に又は遅く放出するように製剤
してもよい。投与経路により、この組成物を経口用途の
ための錠剤、カプセル又は懸濁液として及び非経口用途
のための注射液として又は座剤として製剤してもよい。
好ましい製剤は注射剤であり、特に、筋肉内注射のため
の持効性製剤である。好ましくは、該組成物を、各投与
が0.５〜１００ｍｇ、より普通には１〜１００ｍｇの活
性成分を含有する投与単位形態に製剤する。以下の実施
例は本発明を説明するものである。
【００２２】
【実施例】合成例１ ４−ブロモ−１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン
酸 クロロホルム（５０ｍｌ）中の１−ヒドロキシナフトエ
酸（2.５ｇ；１3.３mmol）の懸濁液に、クロロホルム
（５ｍｌ）中の臭素（0.６８ｍｌ）を滴下し、該反応液
を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空留去し、固状物を
水で繰り返し洗浄して濾取、乾燥し、４−ブロモ−１−
ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸を白色固体とし
て得た。
【００２３】合成例２ ４−クロロ−１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン
酸 クロロホルム（５０ｍｌ）中の１−ヒドロキシ−２−ナ
フトエ酸（3.７６ｇ；0.０２ mol）の懸濁液に、塩化ス
ルフリル（2.９７ｇ；0.０２２ mol）を滴下し、該溶液
を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空留去し、水洗、濾
取、乾燥して白色固体を得た。粗固体をエタノールから
再結晶し、４−クロロ−１−ヒドロキシナフタレン−２
−カルボン酸を白色針状晶として得た。
【００２４】合成例３ １−ヒドロキシ−５−メトキシナフタレン−２−カルボ
ン酸 ５−メトキシ−１−ナフトール（１7.４ｇ；0.１ mol）
をＴＨＦ（２００ｍｌ）中に溶解し、水素化ナトリウム
（5.２８ｇの５０％油中分散物；0.１１ mol）を少しず
つ添加した。添加後、溶液を５０℃に温めて完全なアニ
オン形成を確実に行い、次いで、室温に冷却した。塩化
ジエチルカルバモイル（１4.９ｇ；１４ｍｌ；0.１１ m
ol）を、発熱を４０℃未満に維持しながらゆっくりと添
加し、次いで、該溶液を室温で一夜放置した。ＴＨＦを
真空留去し、酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（２００ｍ
ｌ）を添加した。有機層を分液し更に酢酸エチル（２×
１００ｍｌ）で抽出した後、有機層を合わせて水洗（２
×１００ｍｌ）し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾
過し、溶媒を真空留去して暗色の粘稠オイルを得た。ジ
クロロメタンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフ
ィーを行った後、冷却してジエチルカルバミン酸Ｏ−５
−メトキシナフチル（１9.８ｇ）を結晶化させた。
【００２５】ジエチルカルバミン酸Ｏ−５−メトキシナ
フチル（2.４５ｇ；0.０１ mol）を、ＴＭＥＤＡ（1.６
６ｍｌ；0.０１１ mol）を含有する乾燥ＴＨＦ（２０ｍ
ｌ）中に溶解し、 sec−ＢｕＬｉ（8.５ｍｌ；1.３Ｍ溶
液；0.０１ mol）を−７８℃に冷却したこの溶液中に窒
素気流下に滴下した。１時間後、乾燥ＣＯ2 を該反応混
合液中に２時間通してから一晩で室温に戻した。該反応
混合液を飽和塩化アンモニウム（１５ｍｌ）で処理し、
全溶液を蒸発乾固した。残渣をエーテル（３×５０ｍ
ｌ）で抽出し、水層を２ＮＨＣｌで酸性にした。酸性に
した水層を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、有機
層を合わせて水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を真空留去して2.５ｇ
のジエチルカルバミン酸Ｏ−２−カルボキシ−５−メト
キシナフチルを得た。この生成物（2.４ｇ）を２Ｎ水酸
化ナトリウム（１６ｍｌ）を含有するエタノール（２０
ｍｌ）中に溶解し、２時間還流した。冷却して５Ｎ塩酸
を添加した後、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で
抽出し有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（２
×３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、濾過、及び真空留去して、固体、即
ち、１−ヒドロキシ−５−メトキシナフタレン−２−カ
ルボン酸を得た。
【００２６】合成例４ ４−ブロモ−１−メトキシナフタレン−２−カルボン酸 ４−ブロモ−１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン
酸（3.２ｇ；0.０１２mol）をアセトン（５０ｍｌ）に
溶解し、無水炭酸カリウム（4.９７ｇ；0.０３６ mol）
及びジメチル硫酸（3.４ｇ；0.０３６ mol）を添加し
た。該溶液を１時間還流し、冷却した後に溶媒を真空留
去した。これを酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、水
（５０ｍｌ）を添加した。酢酸エチル（２×５０ｍｌ）
で更に抽出した後、水（２×５０ｍｌ）で合わせた有機
層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶
媒を真空留去した後、４−ブロモ−１−メトキシナフタ
レン−２−カルボン酸メチルを粗生成物として得た。こ
の生成物（3.５ｇ）をエタノール（４０ｍｌ）中に溶解
し、２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を添加した。該
溶液を４時間還流し、次いで、氷水に添加して５Ｎ塩酸
で酸性にした。濁った白色沈澱を濾取し、中性になるま
で水洗し、乾燥して４−ブロモ−１−メトキシナフタレ
ン−２−カルボン酸を得た。同様にして、以下の化合物
を合成した： １−メトキシナフタレン−２−カルボン酸 1,４−ジメトキシナフタレン−２−カルボン酸 1,５−ジメトキシナフタレン−２−カルボン酸 ４−クロロ−１−メトキシナフタレン−２−カルボン酸
【００２７】合成例５ １−メトキシ−４−メチルチオナフタレン−２−カルボ
ン酸 ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の４−ブロモ−１−メ
トキシナフタレン−２−カルボン酸（２８ｇ；0.１ mo
l）の懸濁液に、塩化オキサリルを一時に投入し（０
℃）、続けて、乾燥ジメチルホルムアミド（1.５ｍｌ）
を添加した。激しく発泡した後、該反応液を室温で２時
間攪拌した。次いで、この溶液を真空で乾固し、該固体
をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、ジクロロメ
タン（１００ｍｌ）中の２−アミノ−２−メチルプロパ
ン−１−オール（１7.８ｇ；0.２ mol）の攪拌した溶液
中に滴下した。この溶液を室温で３時間攪拌し、濾過後
に溶媒を真空留去し、金色のオイル（３１ｇ）を得た。
これを四塩化炭素（１５０ｍｌ）に溶解し、塩化チオニ
ル（２1.９ｍｌ；0.３mol）を滴下すると、次第に沈澱
が生じた。更に、四塩化炭素（１００ｍｌ）を添加し、
該溶液を３０分間攪拌しながら放置した。沈澱を濾過
し、２Ｎ水酸化ナトリウムで中和してエーテル（３×１
５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空留去した後、金
色のオイル（２８ｇ）、即ち、４−ブロモ−２−（１−
メトキシナフチル）−4,４−ジメチル−２−オキサゾリ
ンが得られた。
【００２８】乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中
のこの生成物（7.５ｇ；0.０２２５mol）に、窒素気流
下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１５５ｍｌ；0.０２４８
mol；1.６Ｍ溶液）を添加した。この温度で１時間攪拌
した後、ジメチルジサルファイド（6.３６ｍｌ；0.０７
mol）を添加した。−５０℃に昇温した。４時間後、水
（１００ｍｌ）を添加し、生成物をジクロロメタン（３
×１００ｍｌ）で抽出した。乾燥、濾過及び溶媒を真空
留去した後、金色のオイル（4.８ｇ）が生成した。この
オイル（1.８ｇ）を５Ｎ塩酸（１００ｍｌ）に溶解し８
時間還流した。冷却後、析出物を酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）に溶解した。酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で更に抽
出し、塩化ナトリウム水溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥し、濾過してから溶媒を真空留去して、帯黄色
固体（1.２ｇ）を得た。２％メタノール／ジクロロメタ
ンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより
固体、即ち、１−メトキシ−４−メチルチオナフタレン
−２−カルボン酸を得、これを酢酸エチルから再結晶し
た（1.０ｇ）。
【００２９】合成例６ 1,３−ジメトキシナフタレン−２−カルボン酸 1,３−ジヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸エチル
（Org. Synth. III, 637) （１1.６ｇ；0.０５ mol）、
炭酸カリウム（１3.８ｇ；0.１ mol）及び硫酸ジメチル
（１2.６ｇ；0.１ mol）をアセトン（１５０ｍｌ）中で
１８時間還流した。反応混合液を氷水に注ぎ込み、生成
物を濾別し、水で洗浄、乾燥して、1,３−ジメトキシナ
フタレン−２−カルボン酸エチルを得た。この物質を２
ＮＮａＯＨ（１００ｍｌ）中に懸濁させ１８時間還流し
た。反応液を氷水に注ぎ込み、５ＮＨＣｌで酸性にし
た。生成物を濾取、水洗、乾燥して、1,３−ジメトキシ
ナフタレン−２−カルボン酸を得た。
【００３０】合成例７ １−メトキシ−４−ニトロナフタレン−２−カルボン酸 氷酢酸（２００ｍｌ）中の１−メトキシナフタレン−２
−カルボン酸（２0.２ｇ；0.１ mol）の攪拌した溶液
に、濃硫酸（１０ｍｌ）中の硝酸カリウム（１0.１ｇ；
0.１ mol）に添加した。水浴で温度を２５℃以下に維持
した。反応液を４時間攪拌し、氷水（５００ｍｌ）中に
注ぎ込んだ。生成物を濾取し、充分水洗し、室温で真空
乾燥して、１−メトキシ−４−ニトロナフタレン−２−
カルボン酸を得た。m.p.２０４〜２０６℃。同様にし
て、１−メトキシ−４−ニトロナフタレン−２−カルボ
ン酸メチルを１−メトキシナフタレン−２−カルボン酸
メチルから合成した。m.p.１０２〜１０４℃。
【００３１】合成例８ ４−アミノ−１−メトキシナフタレン−２−カルボン酸
メチル エタノール（１００ｍｌ）中の１−メトキシ−４−ニト
ロナフタレン−２−カルボン酸メチル（2.６ｇ；0.０１
mol）を１０％Ｐｄ／Ｃを触媒として使用して６０ｐｓ
ｉ（4.２kg/cm2）で１８時間水素化した。触媒を濾過し
て除去し溶媒を真空留去すると、2.３ｇの純粋な４−ア
ミノ−１−メトキシナフタレン−２−カルボン酸メチル
が残った。
【００３２】合成例９ ４−ジメチルアミノ−１−メトキシナフタレン−２−カ
ルボン酸メチル 水素化ナトリウム（５ｇの５０％油中分散物；0.１ mo
l）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に添加し、続けて、４
−アミノ−１−メトキシナフタレン−２−カルボン酸メ
チル（3.０ｇ；0.０１３ mol）を添加した。室温で１時
間攪拌した後、硫酸ジメチル（4.９２ｍｌ；6.５６ｇ；
0.０５２ mol）を一時に添加し、該溶液を窒素雰囲気下
で一晩還流した。冷却後、該溶液をゆっくりと氷水に添
加し、続けて、炭酸水素ナトリウムを中性ｐＨになるま
で少しずつ添加した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加
し、有機層を分液した。水層を更に酢酸エチル（２×５
０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて水洗（３×１００
ｍｌ）し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、
溶媒を真空留去した。５％メタノール／ジクロロメタン
を溶離液とする生成オイルのフラッシュクロマトグラフ
ィーにより、４−ジメチルアミノ−１−メトキシナフタ
レン−２−カルボン酸メチルを明るい金色オイルとして
得た。
【００３３】実施例１ ４−ブロモ−Ｎ−〔２−（シクロヘキシルアミノ）エチ
ル〕−１−メトキシナフタレン−２−カルボキサミド 乾燥ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の４−ブロモ−１−
メトキシナフタレン−２−カルボン酸（1.１２ｇ；0.０
０４ mol）の溶液に、1,１−カルボニルジイミダゾール
（0.７１ｇ；0.００４４ mol）を添加し、反応液を室温
で４時間攪拌した。Ｎ−シクロヘキシルエチレンジアミ
ン（0.５８ｇ；0.００４ mol）を添加し、反応液を室温
で一晩攪拌した。溶媒を真空留去して固体を得、これを
酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶かした。この溶液を２Ｎ水
酸化ナトリウム（２×５０ｍｌ）及び水（２×５０ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空留去して固体、即
ち、４−ブロモ−Ｎ−〔２−（シクロヘキシルアミノ）
エチル〕−１−メトキシナフタレン−２−カルボキサミ
ドを得、エタノールから再結晶した。m.p.１２０〜１２
２℃。同様にして、以下の化合物を合成した： Ｎ−〔２−（シクロヘキシルアミノ）エチル〕−１−メ
トキシナフタレン−２−カルボキサミド・ＨＣｌ １７
６〜１７７℃ Ｎ−〔２−（シクロヘキシルアミノ）エチル〕−1,４−
ジメトキシナフタレン−２−カルボキサミド・ＨＣｌ
１５９〜１６０℃ Ｎ−〔２−（シクロヘプチルアミノ）エチル〕−1,４−
ジメトキシナフタレン−２−カルボキサミド・ＨＣｌ
１３７〜１３８℃ Ｎ−〔２−（シクロヘキシルアミノ）エチル〕−1,５−
ジメトキシナフタレン−２−カルボキサミド・ＨＣｌ
２２８〜２３０℃ Ｎ−〔２−（シクロヘキシルアミノ）エチル〕−４−ジ
メチルアミノ−１−メトキシナフタレン−２−カルボキ
サミド・マレイン酸塩 １５０〜１５２℃ Ｎ−〔２−（シクロヘプチルアミノ）エチル〕−４−ジ
メチルアミノ−１−メトキシナフタレン−２−カルボキ
サミド・マレイン酸塩 １６１〜１６２℃
【００３４】実施例２ Ｎ−〔２−（シクロヘプチルアミノ）エチル〕−１−メ
トキシ−４−メチルチオナフタレン−２−カルボキサミ
ド・マレイン酸塩 １−メトキシ−４−メチルチオナフタレン−２−カルボ
ン酸（４３０ｍｇ；1.７３mmol）をジクロロメタン（３
０ｍｌ）中に溶解し、塩化オキサリル（0.２４ｇ；1.９
mmol）を添加し、続けて、ジメチルホルムアミド（２
滴）を添加した。この溶液を室温で１時間攪拌し、次い
で、溶媒を真空留去した。残渣をジクロロメタン（３０
ｍｌ）中に溶解し、シクロヘプチルエチレンジアミン
（0.２７ｇ；1.７３mmol）を添加した。これを更に１時
間攪拌し、水（５０ｍｌ）中のアンモニア溶液（５ｍ
ｌ）を添加した。有機層を分液して、ジクロロメタン
（２×５０ｍｌ）で更に抽出した。有機層を合わせて水
洗、乾燥、濾過及び真空留去して固体を得た。１０％メ
タノール／ジクロロメタン／１％アンモニアを溶離液と
してフラッシュクロマトグラフィーを行い、Ｎ−〔２−
（シクロヘプチルアミノ）エチル〕−１−メトキシ−４
−メチルチオナフタレン−２−カルボキサミドを得、こ
れをそのマレイン酸塩として酢酸エチル−エタノールか
ら再結晶した。m.p.１４０〜１４１℃。
【００３５】同様にして、以下の化合物を合成した： Ｎ−〔２−（シクロヘプチルアミノ）エチル〕−1,３−
ジメトキシナフタレン−２−カルボキサミド・塩酸塩
１６５〜１６７℃ Ｎ−〔２−（シクロヘプチルアミノ）エチル〕−1,５−
ジメトキシナフタレン−２−カルボキサミド・塩酸塩
２０６〜２０８℃ ４−クロロ−Ｎ−〔２−（シクロヘキシルアミノ）エチ
ル〕−１−メトキシナフタレン−２−カルボキサミド・
塩酸塩 ２０６〜２０８℃ ４−クロロ−Ｎ−〔２−（シクロヘプチルアミノ）エチ
ル〕−１−メトキシナフタレン−２−カルボキサミド・
ＨＣｌ ２０１〜２０３℃ Ｎ−〔２−（シクロヘキシルアミノ）エチル〕−１−メ
トキシ−４−メチルチオナフタレン−２−カルボキサミ
ド・マレイン酸塩 １５９〜１６０℃ Ｎ−〔２−（シクロヘキシルアミノ）エチル〕−１−メ
トキシ−４−ニトロナフタレン−２−カルボキサミド・
ＨＣｌ １９８〜２００℃ Ｎ−〔２−（シクロヘプチルアミノ）エチル〕−１−メ
トキシ−４−ニトロナフタレン−２−カルボキサミド・
ＨＣｌ ２０５〜２０７℃
【００３６】実施例３ ４−アミノ−Ｎ−〔２−（シクロヘキシルアミノ）エチ
ル〕−１−メトキシナフタレン−２−カルボキサミド・
ＨＣｌ エタノール（１００ｍｌ）中のＮ−〔２−（シクロヘキ
シルアミノ）エチル〕−１−メトキシ−４−ニトロナフ
タレン−２−カルボキサミド・塩酸塩（0.３８ｇ；0.０
０１ mol）を５％Ｐｄ／Ｃを触媒として使用して６０ｐ
ｓｉ（4.２kg/cm2）で１８時間水素化した。触媒を濾去
し溶媒を真空留去した。生成物をエタノール／エーテル
から結晶化させ、0.３ｇの４−アミノ−Ｎ−〔２−（シ
クロヘキシルアミノ）エチル〕−１−メトキシナフタレ
ン−２−カルボキサミド・塩酸塩を得た。m.p.２５０〜
２５２℃。同様にして、４−アミノ−Ｎ−〔２−（シク
ロヘプチルアミノ）エチル〕−１−メトキシナフタレン
−２−カルボキサミド・塩酸塩を得た。m.p.２２０〜２
２２℃。
【００３７】実施例４ １０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を以下のようにして
つくった： 活性成分 １０ｍｇ スターチ １６０ｍｇ 微晶質セルロース １００ｍｇ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） １３ｍｇ カルボキシメチルスターチ・ナトリウム塩 １４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 合計 ３００ｍｇ 活性成分、スターチ及びセルロースを完全に混合した。
ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉体と混合し、
ふるいにかけた。このようにして生成した顆粒を乾燥
し、再度、ふるいにかけた。次いで、カルボキシメチル
スターチ・ナトリウム塩及びステアリン酸マグネシウム
を該顆粒に加え、混合後、錠剤製造機で圧縮して、それ
ぞれが３００ｍｇの錠剤を製造した。
【００３８】実施例５ ２０ｍｇの薬剤を含有するカプセルを以下のようにして
つくった： 活性成分 ２０ｍｇ 乾燥したスターチ １７８ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 合計 ２００ｍｇ 活性成分、スターチ及びステアリン酸マグネシウムをふ
るいにかけ、２００ｍｇの量で硬カプセルに充填した。
【００３９】実施例６ 水性注射液に再構成するための凍結乾燥製剤を以下の成
分から製造した： 活性成分 １５ｍｇ 0.１Ｍ塩酸 0.４８ｍｌ マンニトール １００ｍｇ 水 総容量が２ｍｌになる量 活性成分を水中に懸濁し、塩酸で酸性にしてマンニトー
ルを添加し、ｐＨ５に調節した。水を加えて２ｍｌに
し、該混合物をバイアルに充填し、次いで、凍結乾燥し
た。
【００４０】実施例７ 筋肉内注射用の持効性製剤を以下の成分から製造した： 活性成分 ２０ｍｇ ステアリン酸アルミニウム ２ｍｇ 大豆油 総容量が２ｍｌになる量
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＡＭ ＡＡＮ ＡＢＵ ＡＣＪ ＡＧＺ 31/40 ＡＣＮ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 231/14 237/48 7106−4Ｈ 319/20 323/62 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 209/48

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式で表わされる化合物又はその
    塩。 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキ
    シ、ハロゲン又はニトロであり、ｎは０、１、２又は３
    であり、Ｒ2 は水素、Ｃ1-4 アルキル又はＣ2-4アルケ
    ニルであり、Ｒ3 は水素、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アル
    コキシ、Ｃ1-4 アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ又は−
    ＮＲ’Ｒ”（Ｒ’及びＲ”はそれぞれ水素又はＣ1-4 ア
    ルキルである）であり、Ｒ4 及びＲ5 はそれぞれ水素、
    Ｃ1-4 アルキル、置換されていてもよいフェニル、又は
    １〜４のＣ1-4 アルキル基で置換されていてもよいＣ
    6-9 シクロアルキルであり、Ｒ6 は置換されていてもよ
    いフェニル、テトラヒドロナフチル、フタルイミド、サ
    ッカリニル、グルタルアミド、１〜４のＣ1-4 アルキル
    基又は１のフェニル基で置換されていてもよいＣ6-10シ
    クロアルキル、又は１〜４のＣ1-4 アルキル基で置換さ
    れていてもよいＣ4-9 ヘテロ置換シクロアルキルであ
    り、ｘは１、２又は３であり、ｙは０又は１であり、ｚ
    は０、１、２又は３である。）
  2. 【請求項２】 ｎが０であり、Ｒ2 がＣ1-4 アルキルあ
    る、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ3 がＣ1-4 アルコキシ、Ｃ1-4 アルキ
    ルチオ、ハロゲン、ニトロ、−ＮH2又は−Ｎ（ＣH3）2
    である、請求項１又は２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ｘが２であり、ｙとｚが０である、請求
    項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ｘが２であり、ｙが０であり、ｚが０、
    １又は２であり、Ｒ 6 がＣ6-9 シクロアルキルである、
    請求項３記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ｘが２であり、ｙが１であり、ｚが０で
    あり、Ｒ4 が水素であり、Ｒ5 及びＲ6 がそれぞれＣ
    6-9 シクロアルキルである、請求項３記載の化合物。
  7. 【請求項７】 請求項１の化合物又は薬学的に許容でき
    るその塩を含む、中枢神経作用薬。
  8. 【請求項８】 請求項１の化合物を製造する方法であっ
    て： （ａ）式： 【化２】 （式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びｎは
    請求項１と同様の意味を有する。）の化合物を式： H2Ｎ（ＣH2）x ＮＨ（ＣＲ4 Ｒ5 ）y （ＣH2）z Ｒ6 （式中、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、ｘ、ｙ及びｚは請求項１と
    同様の意味を有する。）の化合物と反応させる工程； （ｂ）式： 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｎ及びｘは前記と同様の意
    味を有する。）の化合物をアルキル化する工程； （ｃ）式： 【化４】 （式中、Ｙは脱離基であり、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｎ及び
    ｘは前記と同様の意味を有する。）の化合物を式： H2Ｎ（ＣＲ4 Ｒ5 ）y （ＣH2）z Ｒ6 （式中、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、ｙ及びｚは前記と同様の意
    味を有する。）の化合物と反応させる工程；又は （ｄ）式： 【化５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、ｎ、ｘ、ｙ及
    びｚは前記と同様の意味を有する。）の化合物をアルキ
    ル化する工程を含む方法。
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