CZ153499A3 - Způsob přípravy benzo[f]chinolinonů - Google Patents
Způsob přípravy benzo[f]chinolinonů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ153499A3 CZ153499A3 CZ19991534A CZ153499A CZ153499A3 CZ 153499 A3 CZ153499 A3 CZ 153499A3 CZ 19991534 A CZ19991534 A CZ 19991534A CZ 153499 A CZ153499 A CZ 153499A CZ 153499 A3 CZ153499 A3 CZ 153499A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- group
- isoquinolyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 7
- YYWLMFCICDCVKT-UHFFFAOYSA-N 2h-benzo[f]quinolin-1-one Chemical class C1=CC=CC2=C3C(=O)CC=NC3=CC=C21 YYWLMFCICDCVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- -1 2-nitrophenyl Chemical group 0.000 claims description 287
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 107
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 39
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 29
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 28
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 25
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical group CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 16
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical class C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- VMGWGDPZHXPFTC-HYBUGGRVSA-N Izonsteride Chemical compound CN([C@@H]1CCC2=C3)C(=O)CC[C@]1(C)C2=CC=C3SC(S1)=NC2=C1C=CC=C2CC VMGWGDPZHXPFTC-HYBUGGRVSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006778 Pummerer Sulfoxide rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical group FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 8
- QRAOZQGIUIDZQZ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine Chemical compound C=1C=C2N(C)CCOC2=CC=1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 QRAOZQGIUIDZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 8
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 8
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims description 8
- IHNINSVQYKIZIC-UHFFFAOYSA-N 2h-quinolin-3-one Chemical compound C1=CC=CC2=CC(=O)CN=C21 IHNINSVQYKIZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 7
- ARJOQCYCJMAIFR-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OC(=O)C=C ARJOQCYCJMAIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 6
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical group [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 3
- HKLCDVMUDCZCCA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,4-dihydro-2h-naphthalene-1-thione Chemical class C1=CC=C2C(=S)C(C)CCC2=C1 HKLCDVMUDCZCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000006604 di(C1-C3 alkyl) aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006576 di-(C1-C3-alkyl)-aminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical group OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical group C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N tripotassium borate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]B([O-])[O-] WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 abstract description 3
- YEXWPTQVHNJMNW-UHFFFAOYSA-N 2h-benzo[h]quinolin-3-one Chemical class C1=CC=C2C=CC3=CC(=O)CN=C3C2=C1 YEXWPTQVHNJMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 79
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- WALVUGBRQYPZFQ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3,4-dihydro-1h-naphthalene-2-thione Chemical compound C1C(=S)CCC2=CC(C)=CC=C21 WALVUGBRQYPZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 9
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 8
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 8
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- AHMLFHMRRBJCRM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylsulfanylphenyl)acetic acid Chemical group CSC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 AHMLFHMRRBJCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQOWVESUHAQWMO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-ethyl-1,3-benzothiazole Chemical group CCC1=CC=CC2=C1N=C(Cl)S2 NQOWVESUHAQWMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical group CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PVLKCFGJDNDYHT-GDBMZVCRSA-N (4ar,10br)-4,10b-dimethyl-8-methylsulfanyl-2,4a,5,6-tetrahydro-1h-benzo[f]quinolin-3-one Chemical compound CN1C(=O)CC[C@]2(C)C3=CC=C(SC)C=C3CC[C@H]21 PVLKCFGJDNDYHT-GDBMZVCRSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- AIOOZZBWFLYJPI-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyloxy)propane-1,1-diol Chemical compound C[Si](C)(C)OCCC(O)(O)O[Si](C)(C)C AIOOZZBWFLYJPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IZXLXOALJWCCKD-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3,4-dihydro-1h-naphthalene-2-thione;prop-1-ene Chemical group CC=C.C1C(=S)CCC2=CC(C)=CC=C21 IZXLXOALJWCCKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Natural products NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 4
- HCAUQPZEWLULFJ-UHFFFAOYSA-N benzo[f]quinoline Chemical group C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=N1 HCAUQPZEWLULFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 4
- KIJXKZDHHKWKKO-UKRRQHHQSA-N (4ar,10br)-10b-methyl-8-methylsulfanyl-1,2,4,4a,5,6-hexahydrobenzo[f]quinolin-3-one Chemical compound N1C(=O)CC[C@]2(C)C3=CC=C(SC)C=C3CC[C@H]21 KIJXKZDHHKWKKO-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 3
- JZDYGITXYXTQJX-UKRRQHHQSA-N (4ar,10br)-8-bromo-4,10b-dimethyl-2,4a,5,6-tetrahydro-1h-benzo[f]quinolin-3-one Chemical compound C1CC2=CC(Br)=CC=C2[C@]2(C)[C@@H]1N(C)C(=O)CC2 JZDYGITXYXTQJX-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 3
- RMCPATRJLNBKEZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylthiophen-2-yl)acetyl chloride Chemical compound CC1=CSC(CC(Cl)=O)=C1 RMCPATRJLNBKEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- XHWVRPQQANPTAF-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one;prop-1-ene Chemical group CC=C.C1C(=O)CCC2=CC(Br)=CC=C21 XHWVRPQQANPTAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYHKDUFPSJWJDI-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1C(=O)CCC2=CC(Br)=CC=C21 BYHKDUFPSJWJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical group N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trichloroacetyl) 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAPAQGUGYYQESE-ITCOCZBTSA-N (4ar,10br)-1,10b-dimethyl-8-methylsulfanyl-1,2,4,4a,5,6-hexahydrobenzo[f]quinolin-3-one Chemical compound N1C(=O)CC(C)[C@]2(C)C3=CC=C(SC)C=C3CC[C@H]21 JAPAQGUGYYQESE-ITCOCZBTSA-N 0.000 description 1
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfanylphenyl)ethanone Chemical compound CSC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GFXLXCIUOPFSBJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzothiazol-2-ylsulfanyl)-4-ethyl-10b-methyl-2,4a,5,6-tetrahydro-1H-benzo[f]quinolin-3-one Chemical compound CCN1C2CCC3=C(C=CC=C3)C2(C)CC(SC2=NC3=CC=CC=C3S2)C1=O GFXLXCIUOPFSBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)CCC2=C1 KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 101100231508 Caenorhabditis elegans ceh-5 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000006956 Pummerer reaction Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005672 Willgerodt-Kindler rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- LOGUAPASTBWDAO-UHFFFAOYSA-M [NH4+].[K+].OC([O-])=O.OC([O-])=O Chemical compound [NH4+].[K+].OC([O-])=O.OC([O-])=O LOGUAPASTBWDAO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CECABOMBVQNBEC-UHFFFAOYSA-K aluminium iodide Chemical compound I[Al](I)I CECABOMBVQNBEC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K antimony trichloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)Cl FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- DAMJCWMGELCIMI-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-oxopyrrolidin-3-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1CCNC1=O DAMJCWMGELCIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012824 chemical production Methods 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001354 dialkyl silanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AASUFOVSZUIILF-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanone;sodium Chemical compound [Na].C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 AASUFOVSZUIILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- UPWPDUACHOATKO-UHFFFAOYSA-K gallium trichloride Chemical compound Cl[Ga](Cl)Cl UPWPDUACHOATKO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DZVVLBSDPBGJEM-UHFFFAOYSA-N heptane;hydrate Chemical compound O.CCCCCCC DZVVLBSDPBGJEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-M hydrosulfide Chemical compound [SH-] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- IIHXUZVBTKQLCN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CS([O-])(=O)=O.CC(C)[NH2+]C(C)C IIHXUZVBTKQLCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N pyridine;hydrate Chemical compound [OH-].C1=CC=[NH+]C=C1 OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical group NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHOVAWFVVBWEGQ-UHFFFAOYSA-N tripropylsilane Chemical compound CCC[SiH](CCC)CCC ZHOVAWFVVBWEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J zirconium tetrachloride Chemical compound Cl[Zr](Cl)(Cl)Cl DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Způsob přípravymeziproduktů a benzochinolin-3-onových
farmaceutických látek, kteréjsou účinnéjako farmaceutické látky
pro léčbu stavů, kteréjsou následkem působení 5a-reduktasy
Description
Oblast techniky
Tento vynález patří do oblasti organické chemie, farmaceutické chemie a chemické výroby a poskytuje vhodný a ekonomický způsob přípravy benzo[fJchinolinonů, které jsou použitelné jako inhibitory 5a-reduktasy a dále poskytuje meziprodukty pro přípravu těchto léčiv.
Dosavadní stav techniky
Aktuální oblastí farmaceutického výzkumu je inhibice 5a-reduktasy, enzymu přeměňujícího testosteron na dihydrotestosteron, který je účinnějším androgenem. Bylo prokázáno, že inhibitory 5a-reduktasy mohou blokovat tvorbu dihydrotestosteronu a zlepšovat výskyt vysoce nežádoucích stavů včetně holohlavosti mužů a benigní hypertrofie prostaty. Audia a kol. uveřejnili řadu benzo[f]chinolinonových sloučenin, které jsou inhibitory 5a-reduktasy. Viz: U.S. patenty 5 239 075 a 5 541 190, Tet. Let., 44, 7001 (1993), J. Med. Chem., 36, 421 (1993) a evropskou patentovou přihlášku 0703221.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje způsob přípravy benzo[f]chinolinonů, které jsou účinnými inhibitory 5a-reduktasy. Tento způsob je účinnější než dřívější způsoby, je proveditelný při syntéze ve velkém měřítku a předchází vytváření nežádoucích vedlejších produktů. Tento vynález též poskytuje meziprodukty pro přípravu těchto léčivých prostředků.
• · · · · ·· · · ·· · • · · · · · · · ···· • · ··· · · · ··· · ··· ··· ······ · ·
- 2 -..........
Tento vynález poskytuje způsob přípravy benzo[f]chinolinonů a dále poskytuje meziprodukty použitelné při přípravě benzo[f]chinolinonů. Konkrétněji je tento vynález zaměřen na způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I
(I) ve kterém
R1 představuje 2-nitrofenylovou skupinu, 4-nitrofenylovou skupinu, 2-kyanofenylovou skupinu, 4-kyanofenylovou skupinu, 2-nitronaftylovou skupinu,
4-nitronaftylovou skupinu, 2-kyanonaftylovou skupinu, 4-kyanonaftylovou skupinu, 2-chinolylovou skupinu, 4-chinolylovou skupinu, 7-chinolylovou skupinu,
1- isochinolylovou skupinu, 3-isochinolylovou skupinu, 8-isochinolylovou skupinu, 2-chinoxalinylovou skupinu, 2-benzothiazolylovou skupinu, 3-lH-indazolylovou skupinu, 2-benzoxazolylovou skupinu, 3-1,2-benzoisothiazolylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-pyrazinylovou skupinu,
2- nafto[2,3-d]thiazolylovou skupinu, 2-nafto[l,2-d]thiazolylovou skupinu, 9-anthrylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 2-benzimidazolylovou skupí• · • · • · · • · · · · · · · • ·· · · 0 · 0 • · ····· 0 ··· • · · · 0 ·
00 · 0 · · - 3 nu, l-benzo[g]isochinolylovou skupinu, 8-benzo[g]isochinolylovou skupinu, 5-lH-tetrazolylovou skupinu, 2-chinazolinylovou skupinu, 2-thiazolo[4,5-b]pyridylovou skupinu, 4-10H-pyridazino[3,2-b]-2-chinazolinylovou skupinu, 2-1,4-benzodioxinylovou skupinu, 2-triazinovou skupinu, 2-benzoxazinovou skupinu, 4-benzoxazinovou skupinu, 2-purinovou skupinu nebo 8-purinovou skupinu, kde výše vyjmenované skupiny R1 jsou nesubstituované či substituované 1 až 3 funkčními skupinami zvolenými ze souboru trifluormethylová skupina, trifluorethoxyskupina, C^-C^ alkylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, C -C alkoxyskupina, nitroskupina, Ci-C3 alkylthioskupina,
C -C alkanoylová skupina, fenylová skupina, oxoskupina, fenoxyskupina, fenylthioskupina, Cx -C3 alkylsulfinylová skupina, Ci-C alkylsulfonylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, C^-C alkylaminoskupina, difenylmethylaminoskupina, trifenylmethylaminoskupina, benzyloxyskupina, benzylthioskupina, (mono-halo, -nitro nebo -CF3)-benzyl(oxy- nebo thioskupina), di(C3-C3 alkyl, C3~Ce cykloalkyl nebo C^-Οθ cykloalkylalkyl)-aminoskupina, (mono-C^-C^ alkyl, C -C3 alkoxy nebo halo)-(fenyl, fenoxy, fenylthio, fenylsulfonylová nebo fenoxysulfonylová skupina), C -C alkanoylaminoskupina, benzoylaminoskupina, difenylmethylamino-(Cý-C^ alkylo0 vá skupina), aminokarbonylová skupina, C -C alkylaminokarbonylová skupina, di(C -C alkyl)-aminokarbonylová skupina, halo-(Ci-Ce alkanoylová skupina), aminosulfonylová skupina, alkylaminosulfonylová skupina, di(C -C alkyl)-aminosulfonylová skupina, fenyl (oxy nebo thio )-((3^-^ alkylová skupina), (halo, C -C alkyl nebo Ci~C3 alkoxy)fenyl(oxy nebo thio)-(Ci-C3 alkylová skupina), benzoylová skupina nebo [amino, (ζ-(ζ alkylamino nebo di(C3~C3 alkyl)amino]-(Ci-C3
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9·· * * 9 999 9 999 999 • • 9 9 9 9 99 alkylová skupina).
Jeden aspekt tohoto vynálezu zahrnuje převedení ketonu obecného vzorce
ve kterém
R je atom halogenu, přednostně bromu či jodu na chráněný ketal, přednostně s použitím trimethylsilyltrifluormethansulfonatu a 1,3-bis-trimethylsilyloxy-propandiolu v methylenchloridu, reakci chráněného ketalu s reaktivní alkyllithiovou sloučeninou, jako je n-butyl- lithium a prostředkem pro přenos síry, jako je dimethyldisulfid s obdržením S-methylované ketalové sloučeniny a deprotekci S-methylované ketalové sloučeniny s obdržením methyl-thiotetralonové sloučeniny obecného vzorce II
sch3 (II)
Další aspekt tohoto vynálezu zahrnuje přípravu sloučeniny obecného vzorce II
(II) reakcí sloučeniny vzorce
s lithium-diisopropylamidexii, n-butyllithiem a dimethyldisulfidem nebo převedením sloučeniny vzorce XI
sch3 (XI)
na halid kyseliny, například chlorid kyseliny, reakci halidu kyseliny s Lewisovou kyselinou a ethylenem s obdržením sloučeniny vzorce II.
Podle dalšího aspektu tento vynález zahrnuje převedení sloučeniny vzorce II na sloučeninu obecného vzorce I. Jeden takový preferovaný způsob zahrnuje reakci sloučeniny vzorce II s (R)-(+)-fenethylaminem s obdržením sloučeniny vzorce III
(III) reakci sloučeniny vzorce III se silnou lithiovou fází s obdržením lithioenaminové sloučeniny vzorce IV
(IV)
Ί ·· ·· ·· ·· 00 ··
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • ·· · · ·· · 0 00 Λ methylaci výsledného lithioenaminu vzorce IV na sloučeninu vzorce V, například reakcí výsledného lithioenaminu s methyljodidem v etherovém rozpouštědle pro přípravu sloučeniny vzorce V
SCH3 (V) reakci sloučeniny vzorce V s acylhalidem nebo anhydridem kyseliny akrylové s přípravou sloučeniny vzorce VI
(VI) ukončení reakce bází a spojení zbytku obsahujícího sloučeni ♦ · ·· ·· »» • · · · · ·· · • · · · · ·· · • · ····· · ··· • · · · · ·
- 8 nu vzorce VI s příslušným sílaném a kyselinou trifluorocto vou v nepřítomnosti rozpouštědla s přípravou sloučeniny vzorce VII
sch3 (VII) reakci sloučeniny vzorce VII s methylhalidem, například methyljodidem v reakční směsi obsahující organické rozpouš tědlo a silnou bázi s obdržením arylmethylsulfidové slouče niny vzorce VIII
SCH3 (VIII) oxidaci sloučeniny vzorce VIII na sulfoxidovou sloučeninu vzorce IX *· ·· ·· ·· ·· ·« ···· ···· *··· ···· ···· ···· • · ··· · · · ··· · ··· ··· *···*· ··
- 9 O
(ix) reakci sulfoxidové sloučeniny vzorce IX s acylačním činidlem s obdržením produktu Pummererova přesmyku, reakci produktu Pummererova přesmyku s elektrofilním prostředkem zvoleným ze skupiny zahrnující A-R1, ve kterém A je odstupující skupina a R1 představuje 2-nitrofenylovou skupinu, 4-nitrofenylovou skupinu, 2-kyanofenylovou skupinu, 4-kyanofenylovou skupinu,
2-nitronaftylovou skupinu, 4-nitronaftylovou skupinu,
2-kyanonaftylovou skupinu, 4-kyanonaftylovou skupinu,
2- chinolylovou skupinu, 4-chinolylovou skupinu,
7-chinolylovou skupinu, 1-isochinolylovou skupinu,
3- isochinolylovou skupinu, 8-isochinolylovou skupinu,
2- chinoxalinylovou skupinu, 2-benzothiazolylovou skupinu,
3- lH-indazolylovou skupinu, 2-benzoxazolylovou skupinu,
3- 1,2-benzisothiazolylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu,
4- pyridylovou skupinu, 2-pyrazinylovou skupinu, 2-nafto[2,3-d]thiazolylovou skupinu, 2-nafto[1,2-d]thiazolylovou skupinu, 9-anthrylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 2-benzimidazolylovou skupinu, l-benzo[g]isochinolylovou skupinu, 8-benzo[g]isochinolylovou skupinu, 5-lH-tetrazolylovou skupinu, 2-chinazolylovou skupinu, 2-thiazolo[4,5-b]pyridylovou skupinu, 4-10H-pyridazino[3,2-b]-2-chinazo- 10 ··· «· ·· ·· ·· ·«·· · · · · • · « · · ·· · • · ··* ♦ ··· ··· • 99 · 9 ·· 99 99 99 linylovou skupinu, 2-1,4-benzodioxinylovou skupinu,
2-triazinovou skupinu, 2-benzoxazinovou skupinu,
4-benzoxazinovou skupinu, 2-purinovou skupinu nebo
8-purinovou skupinu, kde výše vyjmenované skupiny R1 jsou nesubstituované či substituované jednou až třemi skupinami zvoleným ze souboru trifluormethylová skupina, trifluorethoxyskupina, C -C alkylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylové skupina, C -C3 alkoxyskupina, nitroskupina,
C1-C3 alkylthioskupina, Ci“C6 alkanoylová skupina, fenylová skupina, oxoskupina, fenoxyskupina, fenylthioskupina, C -C alkylsulfinylová skupina, Cx-C3 alkylsulfonylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, Cx-C3 alkylaminoskupina, difenylmethylaminoskupina, trifenylmethylaminoskupina, benzyloxyskupina, benzylthioskupina, (mono-halo, nitro nebo CF3)-benzyl(oxyskupina nebo thioskupina), di(Cx-C3 alkyl, C3-C6 cykloalkyl nebo C “Cs cykloalkylalkyl)-aminoskupina, (mono-Cx-C3 alkyl, Cx-C3 alkoxy nebo halo)-fenylová skupina, fenoxyskupina, fenylthioskupina, fenylsulfonylová skupina nebo fenoxysulfonylová skupina), C^-C^ alkanoylaminoskupina, benzoylaminoskupina, difenylmethylamino-(Ci-C3 alkylová skupina), aminokarbonylová skupina, Cx-C3 alkylaminokarbonylová skupina, di(Cx-C3 alkyl)-aminokarbonylová skupina, halo-(Cx-C6 alkanoylová skupina), aminosulfonylová skupina, Cx-C3 alkylaminosulfonylová skupina, di(Cx-C3 alkyl)-aminosulfonylová skupina, fenyl-(oxy nebo thio)-(Cx-C3 alkylová· skupina), (halo, ϋχ-ϋ3 alkyl nebo Cx~C3 alkoxy)-fenyl(oxy nebo thio)-(Cx-C3 alkylová skupina), benzoylová skupina nebo [amino, Cx~C3 alkylamino nebo di(Cx-C3 alkyl)amino]-(Cx-C3 alkylová skupina), za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, hydridového redukčního prostředku a báze pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu se připraví * · • · · · · • · ·· · ··· · · · sloučenina vzorce VIII
(Vlil) způsobem zahrnujícím reakci sloučeniny vzorce XII
(XII) s reakční směsí obsahující bázi, jako je lithium-diisopropylamid nebo lithium-hexamethyldisilazid a etherového rozpouštědla s obdržením amido-enolatového roztoku, reakcí tohoto amido-enolatového roztoku s alkyllithiovou sloučeni• φ • ·
- 12 • · φ φ • · φ · · · · • · · . φ φ e * • φφφ · φφφ φφφ φ φ φ φ φφ φφ «· φ* nou s obdržením dianiontové sloučeniny vzorce
a reakcí této dianiontové sloučeniny s dimethyldisulfidem s obdržením arylmethylsulfidové sloučeniny vzorce VIII.
Preferovanými meziprodukty podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorců II, VI a VIII
SCH3 (II) • ·
- 13 ft · · · ·
·· ·· • 9 9 4
9 9 « · · 9 999
9 9
44 ·4
(VI)
(VIII) nebo jejich soli.
Výchozími materiály pro sloučeniny ve způsobu, který je předmětem nároku, jsou látky, které jsou buď komerčně dostupné, známé v oboru nebo mohou být připraveny způsoby známými v oboru, viz například Audia a kol. v US patentu č.
239 075 vydaném 24. srpna 1993 a evropskou patentovou publikaci 073221.
V celém tomto dokumentu se veškeré teploty udávají ve °C a veškeré koncentrace, procenta a podíly se vyjadřují • 0
0 0
- 14 00 ·* · · · • · · ·
0 0 0 0
0 0 v hmotnostních jednotkách kromě směsí rozpouštědel, které se popisují v objemových jednotkách, pokud není uvedeno jinak.
Odkazy na sloučeniny v tomto dokumentu zahrnují farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, pokud není uvedeno jinak.
Různé polohy na benzo[fJchinolinovém kruhu se popisují níže.
Vyžaduje se prostorová konfigurace skupiny v poloze 10b a atom vodíku v poloze 4a. Je třeba uvažovat, že mnohé sloučeniny mohou existovat ve dvou či více stereochemických formách a že se veškeré stereochemické formy zahrnují do tohoto vynálezu. V některých sloučeninách připravených či popsaných níže se připraví jednotlivé enantiomery v čisté formě a označují se (+) nebo (-). V jiných případech se připraví směs diastereomerů.
Skupina S-R1 obsazuje polohu 8.
Pojem halogen nebo halo zahrnuje atom chloru, bromu, fluoru či jodu.
Φ φ • · · φ · · • · · · • φ · φ • φ · φ φ φ φ · φ φ φ φ
- 15 -· ’·
Různé alkylové skupiny, jako je Ci-C4 alkylová skupina a podobně zahrnují skupiny, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, terc.butylová skupina, n-butylová skupina a isobutylová skupina. Alkenylová skupiny a alkinylové skupiny tvoří spojovací skupiny, které jsou bivalentní a jsou připojeny na dvě další skupiny. Například C2-C4 alkenylová skupina zahrnuje ethenylovou skupinu, 2-propenylovou skupinu, 3-butenylovou skupinu a 2-butenylovou skupinu a C2-C4 alkinylová skupina zahrnuje například ethinylovou skupinu, 2-propinylovou skupinu, 2-butinylovou skupinu a iso-2-butinylovou skupinu.
C -C alkanoylová skupina zahrnuje formylovóu skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, isobutyrylovou skupinu, 2-ethylpropionylovou skupinu a hexanoylovou skupinu. C3~Ce cykloalkylová skupina zahrnuje cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu a (C^-Οθ cykloalkyl)-alkylová skupina zahrnuje například cyklopropylmethylovou skupinu, cyklohexylethylovou skupinu, cyklobutylbutylovou skupinu a cyklohexylmethylovou skupinu.
Pojmy, jako je halo-(Ci-C6 alkanoylová skupina), halofenylová skupina nebo C -C alkylfenylová skupina se vztahují k dané bázické skupině substituované 1, 2 nebo 3 atomy halogenu.nebo C^-C alkylovými skupinami, jak se může popisovat v jednotlivých případech.
Popisovaný způsob slouží pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, které mají všechny benzo[fJchinolinové jádro, kde kondenzované benzenové jádro je substituované cyklickou skupinou R1 připojenou prostřednictvím atomu síry. Skupina R1 může být substituovaná dalšími organickými skupinami • ·
- 16 • ♦ · · · »· · ··· ·· · a může nést až tři vyjmenované substituční skupiny. Vícečetné substituenty mohou být všechny stejné nebo mohou být rozdílné.
Určité aspekty tohoto způsobu se preferují a popisují se jmenovitě níže. Je třeba si uvědomit, že každý z následujících aspektů má význam sám o sobě a také že lze kombinovat preferované aspekty pro vytvoření dalších omezenějších či širších preferovaných aspektů.
Syntéza 6-methylthio-2-tetralonu
Výchozí látkou pro syntézu 6-methylthio-2-tetralonu je kyselina 4-methylthiofenyloctová. Kyselinu 4-methylthiofenyloctovou lze komerčně obdržet (Aldrich Catalog Handbook of Fine Chemicals 1994-5, str. 1000) nebo se může připravit postupy dobře známými tomu, kdo má zkušenost v oboru. Například lze kyselinu 4-methylthiofenyloctovou připravit Kindlerovou modifikací Willgerodtovy reakce. 4-Methylthioacetofenon se ponechá reagovat se sírou a primárním či sekundárním aminem, přednostně morfolinem s následnou hydrolýzou (Schéma I). Alternativně lze kyselinu 4-methylthiofenyloctovou připravit hydrolýzou odpovídajícího nitrilu nebo ve dvou krocích z benzylalkoholu (Schéma II).
· • · ·· ·· ·· • · « · · • · · · · • · · · · · · · · · • · · • · « · · ·
Schéma I
6-Methylthio-2-tetralon se připraví reakcí kyseliny
4-methylthiofenyloctové s thionylchloridem, chloridem fosforitým, oxalylchloridem nebo chloridem fosforečným za podmínek známých tomu, kdo má zkušenost v oboru, s obdržením 4-methylthiofenacetylchloridu (Schéma III). Přednostně se používá thionylchlorid a Ν,Ν-dimethylformamid s obdržením 4-methylthiofenacetylchloridu. Friedel-Craftsovou acylační reakcí 4-methylthiofenacetylchloridu s plynným ethylenem za přítomnosti některé Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru
- 18 • · 9 · 9 · ·
999 9 9 9· · · ·
9 9 9 a inertního či v podstatě inertního rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel se uskuteční uzavření kruhu s obdržením 2-tetralonu II.
Schéma III
SCH3
II
Vhodné Lewisovy kyseliny používané jako katalyzátory zahrnují bromid hlinitý, chlorid hlinitý, jodid hlinitý, chlorid galitý, chlorid železitý, chlorid antimoničný, chlorid zirkoničitý, chlorid cíničitý, chlorid boritý, fluorid boritý, chlorid antimonitý a podobně, přednostně bromid hlinitý. Rozpouštědla užívaná pro tuto reakci zahrnují sirouhlík, methylenchlorid, nitromethan, 1,2-dichlorethan, nitrobenzen a podobně, přednostně methylenchlorid. Cyklizace thiomethyltetralonu vyžaduje rigorózní podmínky a vyznačuje se obtížnou izolací. Zlepšené výtěžky 6-methylthio-2-tetralonu se dosahují za rigorózních podmínek a za použití bromidu hlinitého jako Lewisovy kyseliny. Cyklizace se provádí při teplotách zhruba -78 °C až 25 °C, přednostně méně než 0 °C.
Přidávání ethylenu je svou povahou exotermní a používá se teplot -78 °C až zhruba 30 °C při standardních chladících způsobech. Významně zlepšené výtěžky 6-methylthio-29 9 9 9 ·9 9
9 9 9 9 9 9
9999 999 999
- 19 -tetralonu se dosahují při současném přídavku 4-methylthiofenacetylhalidu a ethylenu k methylenchloridu a bromidu hlinitému při teplotách od zhruba 5 °C do zhruba -15 °C.
Alternativně lze přípravu 6-methylthio-2-tetralonu uskutečnit podle následujícího schématu IV.
Schéma IV
kde R je atom halogenu, přednostně bromu.
Ketonová skupina tetralonu se nejprve chrání ve formě ketalu. Přednostně se dosahuje ketalizace pomalým přidáváním 1,3-bis-trimethylsilyloxypropandiolu k roztoku trifluormethansulfonatu v methylenchloridu. Používají se teploty od zhruba -70 °C do zhruba -60 °C při standardních chladících
00
0 0
0 ·
000 000
0
00 • · · · • · · *
0 0 00
0 ·
způsobech. Například se 6-brom-2-tetralon pomalu přidává k roztoku 1,3-bis-trimethylsilyloxypropandiolu a trifluormethansulfonatu v methylenchloridu s obdržením
6-brom-2-tetralonpropylenového ketalu.
Výměna halogen-kov se poté uskuteční reakcí chráněného ketalu s reaktivní organolithiovou sloučeninou, přednostně s n-butyllithiem. Alkylace výsledné lithiové sloučeniny s příslušným činidlem pro přenos síry, například sulfenylhalidem nebo dimethylsulfidem poskytuje 6-methylthio-2-tetralon-propylenketalovou sloučeninu. Deprotekce
S-methylované ketalové sloučeniny se uskutečňuje zpracováním vodnou kyselinou, přednostně kyselinou chlorovodíkovou s obdržením požadované 6-methylthio-2-tetralonové sloučeniny.
Alkylace a vytvoření heterocyklického kruhu s atomem dusíku
Předchozí syntéza meziproduktu vzorce VII
(VII) se uvádí v US patentu č. 5 239 075 a US patentové přihlášky č. 08/443 994 a obě tyto publikace se zde zahrnují formou odkazů. Další syntéza sloučeniny vzorce VII, pro kterou ten99 99
9 9 9
9 9 9
9 ··· · • · ·
99 • 9
9 9 9
9 9 9 · 999 9
9 9 to vynález představuje zlepšení, se uvádí v evropské patentové publikaci č. 0564193. Methylthioskupina sloučeniny vzorce VII se umisťuje v poloze 8. Tento preferovaný způsob přípravy sloučeniny vzorce VII popsaný níže se může provést bez čištění či izolace meziproduktů.
6-Thiomethyl-2-tetralon reaguje s (R)-(+)-fenethylaminem se vznikem meziproduktu vzorce III
99
9 9 9 · · ·
999 999 ·
Reakce se konvenčně provádí při zvýšené teplotě, zejména při teplotě refluxu, v toluenu za přítomnosti silné kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová. Je třeba odstraňovat vodu, neboť ta vzniká v této reakci a nepřítomnost vytvářené vody ukazuje na skončení reakce. Měl by se použít nepatrný přebytek fenethylaminu, jako je zhruba 1,05-1,10 ekvivalentů. Alternativně lze jako rozpouštědlo použít tetrahyd^ofuran a v tomto případě je zvláště výhodné použít molekulární síta pro dehydrataci reakční směsi s použitím alespoň dvojnásobné hmotnosti molekulárních sít oproti hmotnosti vody, která se bude uvolňovat v průběhu reakce.
Výše popsaná fenethylaminová sloučenina se ponechá reagovat s lithiovou sloučeninou, například n-butyllithiem nebo lithium-diisopropylamidem s obdržením sloučeniny vzorce
9
9 · • ··· ·· ·· ·· • 9 9 9 · • 9 9 9 · • 99 9 999 999 · ·
99 99
IV
(IV)
Když se reakce provede s lithium-diisopropylamidem, což je preferovaný případ, obdrží se nejlepší výsledky, pokud se lithium-diisopropylamid vytváří čerstvě z diisopropylaminu a n-butyllithia bezprostředně před použitím tohoto způsobu. Pro dosažení nejlepších výsledků je třeba použít podstatný přebytek, zhruba 15 až 25 %, lithium-diisopropylamidu.
Reakce s lithium-diisopropylamidem se nejlépe provádí v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti v rozmezí zhruba -100 °C až zhruba 0 °C, přednostně zhruba -78 °C až zhruba -10 °C. Fenethylaminová sloučenina se nemusí čistit ani izolovat, avšak první reakční směs by se měla odpařit ve vakuu a zbytek vyjmout tetrahydrofuranem. Dává se přednost přidání fenethylaminové látky v roztoku k roztoku lithium-diisopropylamidu v chladném tetrahydrofuranu. Opačný způsob přidávání je proveditelný, avšak poskytuje nižší výtěžky. Obecně lze reakci provést v době kratší než 1 h.
Lithiová sloučenina se obtížně izoluje a čistí a pro23
Φ » ·
1
111 ·»«
911 911 to by se měla přivádět do reakce pro přípravu podle tohoto vynálezu ve formě roztoku v reakční směsi pro lithiaci.
Alkylace
Lithiová sloučenina se methyluje například reakcí výsledného lithioenaminu s methyljodidem s obdržením slouče niny vzorce V
(V)
Pro methylaci lithioenaminu lze použít dimethylsulfat, methylbromid, methylchlorid, methyljodid a podobně. Je vhodné použít zhruba 15 až 25% přebytek methyljodidu a provádět reakci v rozpouštědle, přednostně v etherovém rozpouš tědle, jako je diethylether, methyl-terč.butylether nebo přednostně tetrahydrofuran. Reakce je velmi rychlá při nízkých teplotách v rozmezí zhruba -100 °C až zhruba -50 °C, nejlépe zhruba -80 °C až zhruba -60 °C. Reakční časy v rozmezí od zhruba 5 min do zhruba 1 h jsou přiměřené a preferu je se reakční čas 20 min.
Pokud je lithiová sloučenina ve formě reakční směsi z lithiace s lithíum-diisopropylamidem, takže reakční směs
• · · · • · · · » » • · • · · • · · · ·
obsahuje zbytkový diisopropylamin, je třeba tento amin před methylací neutralizovat. Nejvhodnější je ponechat methyljodidovou směs ohřát na teplotu blízkou 0 °C a přidat dostatečné množství kyseliny methansulfonové pro neutralizaci diisopropylaminu. Lze použít i jiné silné kyseliny, avšak kyselina methansulfonové je zvláště vhodná a preferovaná, neboť výsledná methansulfonatová sůl diisopropylaminu je pouze slabě rozpustná a proto se může snadno odstranit jednoduchou filtrací či centrifugací.
Krok vytvoření heterocyklického kruhu s atomem dusíku
Reakční směs obsahující sloučeninu vzorce V se smísí s acylhalidem či anhydridem kyseliny akrylové nebo akryloylchloridem nebo podobně pro zahájení reakce vytvoření heterocyklického kruhu s atomem dusíku s obdržením sloučeniny vzorce VI
0'
CH3 CeHs H
SCH3 (VI)
Nejvhodnější je vytvářet anhydrid kyseliny akrylové, který je preferovaným činidlem, bezprostředně před použitím reakcí akryloylchloridu a kyseliny akrylové s použitím triethylaminu a stabilizátoru, jako je hydrochinon a butylovaný • * « · • ·
hydroxytoluen v tetrahydrofuranu.
Vytvoření heterocyklického kruhu s atomem dusíku se nejlépe provádí přídavkem anhydridu kyseliny akrylové nebo akryloylchloridu při velmi nízké teplotě, jako je zhruba -100 °C až zhruba -70 °C a umožněním velice pomalého ohřátí směsi za míchání na teplotu v rozmezí zhruba -20 °C až zhruba 0 °C nebo dokonce až na zhruba 10 °C až 20 °C. Doba 12 až 15 h je rozumnou dobou pro ohřátí směsi. Když reakce pokročila k ukončení podle požadavku, přidá se tuhý hydrogenuhličitan sodný. Preferuje se použití zhruba 1,5 až 4 ekvivalentů báze, nejlépe zhruba 2 ekvivalentů. Báze se může přidávat též jako roztok, například ve vodě nebo ve vodném rozpouštědle, jako je voda/dimethylaminopyridin, avšak preferuje se přídavek báze v tuhé formě. Reakční směs se míchá s touto bází po krátkou dobu a poté se směs zfiltruje, odstraní se těkavé složky a rozpouštědlo se může nahradit etherovým rozpouštědlem, přednostně diethyletherem a organický roztok se poté může zpracovat promytím vodnou bází a vodnou kyselinou a případně dalšími purifikačními kroky, jako je promytí nasyceným roztokem soli. Použijí-li se tyto kroky pro zpracování , potom se roztok zbaví vody a odpaří ve vakuu pro obdržení netěkavých podílů reakční směsi obsahující konečný meziprodukt vzorce VI. Na druhé straně lze v případě požadavku použít zbytek z ukončené reakce bez zpracování.
Krok redukce-štěpení
Zbytek z kroku vytvoření heterocyklického kruhu s atomem dusíku se ochladí a přidá se ochlazená směs vhodného silanu a kyseliny trifluoroctové. Vhodným sílaném je rozpustný silan, například dialkylsilan nebo trialkylsilan či podobně. Přidávání by se mělo uskutečnit při nízké teplotě • · · · · · · · · · ♦ · • · · · · · · · · · · · • · ··· · · · ··· » ··· ··· *····» · « v rozmezí od zhruba -40 °C do zhruba 0 °C bez použití dalšího rozpouštědla. Používá se velké množství kyseliny trifluoroctové, v rozmezí zhruba 10 až 50 ekvivalentů, nejlépe zhruba 20 až 30 ekvivalentů. Preferovaným trialkylsilanem je triethylsilan, i když lze též použít trimethylsilan, tripropylsilan a podobně. Používá se podstatný přebytek trialkylsilanu, v rozmezí zhruba 5 až 20 ekvivalentů, nejvhodněji zhruba 7 až 15 ekvivalentů. Směs se míchá po dobu zhruba 10 až 20 h a přitom se ponechá pomalu ohřát na teplotu zhruba 30 °C a poté se směs pomalu ohřívá na zvýšenou teplotu, přednostně na teplotu refluxu a míchá se při této teplotě po dobu několika h, zhruba 2 až 6 h, pro ukončení vytváření sloučeniny vzorce VII.
(VII)
Čištění
Zbytek obsahující produkt vzorce VII se může rozpustit, přednostně v haloalkanu, jako je dichlormethan, promýt bází, jako je vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a odpařit ve vakuu. Zbytek se může důkladně promýt například • · φ φ φ · φ « • ♦ φ φ φφφ φφφ • φ • φ « φ etherovým rozpouštědlem, přednostně diethyletherem s obdrže ním vyčištěné sloučeniny vzorce VII.
N-alkylace
Při syntéze je třeba methylovat dusík v poloze 4 benzo[f]chinolinového kruhu. US patent č. 5 239 075 ukazuje tuto alkylaci reakcí s alkyljodidem za přítomnosti silné bá ze, jako je hydrid sodný. Přídavná alkylace se popisuje v publikaci EPO 0703221.
N-methylace zahrnuje reakci sloučeniny vzorce VII s methylhalidem, například s methyljodidem, v reakční směsi obsahující organické rozpouštědlo, například rozpouštědlo zvolené ze skupiny obsahující tetrahydrofuran, dimethoxyethan, diethoxyethan a methyl-terč.butylether a bázi, například vodný roztok hydroxidu sodného či hydroxidu draselného, s obdržením sloučeniny vzorce VIII.
(VIII)
Tento způsob umožňuje účinné provedení alkylace za mírných a snadno kontrolovaných podmínek a snadnou izolaci produktů.
Alkylace se provádí v konvenčních chemických provoz9 9 9 9
9 9
9 9
9 9 9 9 ·
9 • 9 '9 9 • » ·
· • ·
- 28 ♦ 9 9 9 9 9 9
999«· 9 9999
9 9 9 9
9 9 9 9 9 nich zařízeních, přednostně při okolním tlaku a normálních teplotách. Přednostně se zahajuje suspendováním výchozího materiálu vzorce VII v organickém rozpouštědle při teplotě blízké teplotě okolí, jako je od zhruba 0 °C do zhruba 50 °C, vhodněji od zhruba 15 °C do zhruba 25 °C. Nejpreferovanějším organickým rozpouštědlem je tetrahydrofuran a dává se přednost použití 5 až 15 litrů rozpouštědla na kg výchozí látky, preferovanější objem rozpouštědla je zhruba 10 litrů na kg. Poté se přidá alkyljodid jako čistá kapalina. Přednostně se používá podstatný přebytek alkyljodidu, jako je zhruba 1,2 až 1,8 ekvivalentů vzhledem k výchozí látce, nejvhodněji zhruba 1,5 ekvivalentů.
Poté se přidá vodný roztok hydroxidu sodného či draselného, stále při teplotě blízké teplotě okolí, v množství zhruba 1 až 4 litrů na kg výchozí látky. Množství vodné báze poněkud závisí na koncentraci báze a volbě hydroxidu sodného či draselného. Když se použije nejpreferovanější báze, 50% roztok hydroxidu sodného, je nejpreferovanějším množstvím zhruba 2 litry na kg výchozí látky. Poté se reakční směs obsahující tuhou látku suspenduje ve dvou kapalných fázích, zahřeje zhruba na 25 až 65 °C s energickým mícháním a reakce se ponechá probíhat při zhruba konstantní teplotě a za konstantních podmínek míchání. Preferovaná reakční teplota je zhruba 35 až 40 °C. Když reakce pokročí k ukončení, rozpustí se.výchozí látka a akyljodid a reagují, takže vymizení tuhých látek poskytuje hrubou indikaci skončení reakce. Po reakci může následovat vysokotlaká kapalinová chromatografie na sloupci silikagelu c-18, eluce směsí acetonitril:vodný pufr (5% octan amonný) 1:1 a sledování při 220 nm.
Když reakce dospěla k ukončení podle požadavku, reakční směs se ochladí zhruba na teplotu okolí a vodná vrstva
0« · * · · 00 ·* 00
00 0 0 00 0 0 ·0 0 0000 <000 0000 0 0 00040 0 0000 000 000
00000 0 0 0
-· ·' ·· ** ·· ·· se oddělí a odloží do odpadu.
Preferované purifikační a izolační způsoby se provádějí zředěním organické vrstvy vodou a neutralizací vodnou anorganickou kyselinou. Poté se roztok destiluje tak dlouho, až teplota par vzroste zhruba na 69 až 80 °C s odstraněním většiny tetrahydrofuranu. Pomalé ochlazení zhruba na 5 °C v průběhu zhruba 1 až 14 h vede ke krystalizaci produktu, který vyžaduje pouze promytí vodou a vysušení pro použití jako meziproduktu nebo farmaceutické látky.
Alkylace poskytuje produkt ve stejné stereochemické formě jako výchozí látka, v uspokojivé čistotě pro farmaceutický průmysl a s výtěžky zhruba 90 % či více při provádění podle preferovaných způsobů.
Thioalkylace
Sloučenina vzorce VIII se též může připravit thiomethylací (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-halo-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu. Přednostně se získává amidový enolat smísením (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-bromo-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu s lithiovou solí, například chloridem lithným v organickém rozpouštědle, přednostně v tetrahydrofuranu. Slabá báze, jako je lithium-hexamethyldisilazid [LiN(TMS)2] se pomalu přidává a směs se míchá při teplotě místnosti. Lze přidat methyllithium pro usnadnění deprotonace hexamethyldisilazidu. Reakční směs se poté ochladí na -70 °C a přidá alkyllithiová sloučenina, například n-butyllithium, aby se napomohlo vytváření dianiontu.
Amido-enolatový roztok lze též obdržet postupným • ft
9 · 9 • · · 9 ft 9 999
9 9
9 9 9 • · » ft • · • ftft « « ft· * • ··· ftftft • « ft· ftft • ftft ft » ft
• ft zpracováním (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-halo-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu silnou bází, například lithium-diisopropylamidem v etherovém rozpouštědle, přednostně tetrahydrofuranu s následnou lithium-halogenovou výměnou s dozrálým n-butyllithiem, sek.butyllithiem či podobně (Schéma V).
Dianiontová sloučenina poté reaguje s dimethyldisulfidem s obdržením arylmethylsulfidové sloučeniny vzorce VIII. Lze pozorovat velmi vysoký stupeň chemické selektivity dianiontu s dimethyldisulfidem.
Schéma V
CH3
VIII • 9
9 9 9
9**99 *99 9 999 91
9 9· kde R je atom halogenu, přednostně atom bromu.
Elektrofilní připojování
Elektrofilní připojování substituentu R1 ke skupině obsahující síru na benzo[f]chinolinovém kruhu se může provést podle následujícího schématu VI.
Schéma VI
ve kterém se R1 definuje výše u obecného vzorce I.
• · · · · · · · 9 · · 9 ···· ·«·· · 9 · 9 • · 999 · 9 9 999 9 999 9··
9 9 9 9 9 9 9
- 32 - *...........
(+)-(4aR)-(lObR)-4-Methyl-8-methylthio-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se oxiduje na sulfoxidovou sloučeninu. Preferovaným oxidačním činidlem je kyselina m-chlorperoxibenzoová. Sloučenina se po izolaci nebo bez izolace podrobí Pummererově reakci, jak popisuje Young a kol., Tetrahedron Lett., 25, 1753 (1984), takže sulfoxid reaguje s acylačním činidlem, jako je anhydrid kyseliny trifluoroctové s obdržením trifluoracetyloxymethylensulfidové sloučeniny. Tato trifluoracetyloxymethylensulfidová sloučenina reaguje s elektrofilním činidlem, hydridovým redukčním činidlem, jako je natrium-borohydrid, kalium-borohydrid, lithium-borohydrid či podobně a bází, přednostně s hydroxidem či uhličitanem, nejlépe s uhličitanem draselným, pro přípravu sloučeniny vzorce X. Pro účely této reakce zahrnují vhodná acylační činidla acylhalidy, jako je acetylchlorid, halidy sulfonových kyselin, reaktivní anhydridy, jako je anhydrid kyseliny trichloroctové, anhydrid kyseliny fosforečné, anhydrid sulfonové kyseliny a podobné prostředky schopné poskytnout produkt Pummererova přesmyku.
Způsoby dobře známými v oboru se elektrofilni činidlo substituuje odstupující skupinou, jako je atom halogenu, sulfátová skupina, sulfonatová skupina či podobně. K síře na benzo[fjchinolinovém kruhu se poté připojí elektrofilní činidlo. Preferovaným elektrofilním činidlem je 2-chlor-4-ethylbenzothiazol a toto činidlo se připojuje ke sloučenině vzorce X s obdržením (+)-(4aR)-(l0bR)-4-methyl-8-methylthio-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[fjchinolin-3-onu.
Přednostně se používá katalyzátor, například tetrabutylamonium-hydrogensulfat pro usměrnění spojení tri33 ·· ·· ·· ·♦ ·» ·· · · * ♦ · · · · 9 9 « • · · · ···· · · » * • * ··· 9 9 9 999 β 99 9 999
9 9 9 9 9 « « fluoracetyloxymethylensulfidu s elektrofilním činidlem. Bylo zjištěno, že natrium-borohydrid indukuje redukci trifluoracetyloxymethylensulf idové sloučeniny. Formaldehyd se též vytváří in šitu, což je nepřijatelné z hlediska životního prostředí a farmaceutického použití. Způsob, který se zde popisuje, snižuje množství formaldehydu, neboť ten se přeměňuje na methanol. Podle tohoto způsobu se rovněž snižuje množství disulfidů vytvářených vzdušnou oxidací in šitu. Tento krok tohoto způsobu umožňuje plnější využití výchozích materiálů a není třeba rigorózně vylučovat přítomnost kyslíku či nečistot podporujících oxidaci. Přidání báze ke směsi není podstatné pro napomáhání připojování. Avšak rozklad borohydridu se zpomalí a relativní rychlost spojování se zvýší přidanou bází.
Příklady provedeni vynálezu
Následující přípravy dále ilustrují způsob podle tohoto vynálezu. Tyto přípravy nemají omezovat předmět tohoto vynálezu v žádném směru a neměly by se uvažovat tímto způsobem.
Pokud se neuvádí jinak, obdrží se výchozí materiály od komerčních dodavatelů a používají se bez dalšího čištění. Toluen, dimethylformamid a methylenchlorid se ukládají nad molekulárními síty 0,4 nm. Tetrahydrofuran se odstraňuje od natrium-benzofenonketylu destilací. Reakce s použitím organokovových činidel se provádějí pod atmosférou dusíku. Reakce se sledují vysokotlakou kapalinovou chromatografií za podmínek popsaných níže. Chromatografie na tenké vrstvě se provádí s použitím Merckových desek na Silikagelu 60 s fluorescenčním indikátorem (F= )- Spektra NMR 1H a 13C se zaznamenávají na spektrofotometru General Electric QE nebo • · * · · · • · · · « · • ··«··» · • * · · ·
- 34 -......
• · · * « « • · · · · · • ·· · »· · « » · • » · #· »· ··
Bruker 300 MHz při teplotě okolí s použitím CDC13 jako rozpouštědla, pokud se neuvádí jinak. Chemické posuny NMR se zaznamenávají v ppm s rozpouštědlem jako vnitřním standardem na stupnici d a hodnoty J jsou v jednotkách Hz. Analýzy infračervených, ultrafialových a hmotnostních spekter se provádějí ve fyzikálně chemické laboratoři Eli Lilly. Podmínky vysokotlaké kapalinové chromatografie: čerpadlo Hitachi model L-6200A Intelligent Pump s chromatografickým integrátorem D-2500, sloupec Zorbax RX C-18 25 cm, směs acetonitril/voda 60:40, 1,0 ml/min, 275 nm, nástřik 10 μΐ. Podmínky plynové chromatografie (GC): HP 5890A GC se sloupcem DB1 0,25 μια x 25 m, teplota nástřiku 300 °C, detekce při 300 °C (FID), sloupec při teplotě 5 °C (5 min), 18 ml/min do 250 °C poté při 250 °C po dobu 20 min. Termíny NMR, hm.spektr., IČ a/nebo pl. chrom. znamenají, že spektrum produktu bylo analyzováno a bylo konzistentní s žádanou strukturou.
Příprava 1 (6-Brom-2-tetralon)propylenketal
1,3-Bis-trimethylsilyloxypropandiol (38,5 g, 175 mmol) připravený z 1,3-propandiolu, triethylaminu a chlortrimethylsilanu v tetrahydrofuranu se pomalu přidává do míchaného roztoku trimethylsilyltrifluormethansulfonatu (0,5 ml, 2,6 mmol) v methylenchloridu (100 ml, -70 °C) při udržování reakční teploty mezi -70 °C a -60 °C. Roztok se míchá po dobu 10 min při teplotě -70 °C. Roztok
6-brom-2-tetralonu (35,5 g, 158 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se přidává pomalu v průběhu 10 min. Výsledná reakční směs se ponechá pomalu ohřát na 15 °C v průběhu 15 h a po této době chromatografie na tenké vrstvě (směs diethyl35
Φ Φ φ φ φφ φ φ · φ * · • φ φ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφφ» «φφφ φ φ φφφ φ φ φ φφφ · φφφ φφφ φφφφφ» φφ ether:hexan 55:45) a vysokotlaká kapalinová chromatografie vykazují úplnou spotřebu výchozího tetralonu. Reakce se ukončí přídavkem nasyceného hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (50 ml). Spojené methylenchloridové roztoky se promyjí roztokem chloridu sodného (200 ml), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku s obdržením zlatě zbarveného zbytku. Ten se zfiltruje vrstvou silikagelu o hmotnosti 300 g a eluuje směsí hexan/ethylacetat 3:1. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a produkt se rekrystaluje z hexanu s obdržením 33,5 g (výtěžek 75 %) (6-brom-2-tetralon)propylenketalu ve formě bílých krystalů (NMR, hm. spektr.).
Výpočet pro Ci3His02Br (%): C 55,14, H 5,34. Nalezeno (%): C 55,05, H 5,52.
Příprava 2 (6-Methylthio-2-tetralon)propylenketal
K míchanému roztoku (6-brom-2-tetralon)propylenketalu (0,511 g, 1,81 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml, -75 °C) se po kapkách přidává 2,5 M roztok n-butyllithia (0,76 ml,
1,90 mmol) při udržování teploty mezi -73 °C a -70 °C. Výsledný roztok se míchá při -70 °C po dobu 15 min nebo tak dlouho, až chromatografie na tenké vrstvě neprokáže žádný výchozí materiál (směs hexan/ethylacetat 70:30) při ukončení reakce v alikvótu benzaldehydem. Po 15 min se po kapkách přidává dimethylsulfid (0,18 ml, 2,00 mmol) při teplotě -75 °C. Po míchání při teplotě 75 °C po dobu 20 min se reakční směs zředí ethylacetátem (25 ml) a reakce se ukončí přídavkem nasyceného roztoku chloridu amonného (10 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje roztokem chloridu sodného (10 ml),
4 44 44 44
4 4 4 4 4 4 4 4
4444 4444 4
4 44444 4 444« » · 4 4 4 4 _ 4 4 4« 44 44 • 4
4
4 vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří při sníženém tlaku s obdržením žluté olejovité kapaliny. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografii na silikagelu (50 g), eluuje směsí hexan/ethylacetat 3:1 s obdržením 0.39 g (87 %) (6-methylthio-2-tetralon)propylenketalu ve formě čiré viskózní olejovité kapaliny (IČ, NMR, hm. spektr.).
Výpočet pro C14HiaO2s (%): C 67,17, H 7,25. Nalezeno (%): C 67,04, H 7,20.
Příprava 3 l
6-Methylthio-2-tetralon
Roztok (6-methylthio-2-tetralon)propylenketalu (29,7 g, 118 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se zpracuje 6N roztokem kyseliny chlorovodíkové (9 ml, 54 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 3 h nebo tak dlouho, až chromatografie na tenké vrstvě (směs methylenchlorid/hexan 80:20) ukazuje úplnou spotřebu výchozího materiálu. Reakční směs se zředí ethylacetátem (60 ml) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (110 ml). Organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (30 ml). Spojené organické roztoky se třepou s roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem sodným a odpaří při sníženém tlaku s obdržením bělavé tuhé látky. Surový produkt se vyčistí mžikovou chromatografii na silikagelu (400 g) a eluuje směsí hexan/ethylacetat 5:1 s obdržením 19,5 g (85 %) 6-methylthio-2-tetralonu ve formě bílé tuhé látky ( IČ, NMR, hm. spektr.).
Výpočet pro C^H^OS (%): C 68,71, H 6,29. Nalezeno (%): C 68,60, H 6,31.
·· ·9 99 99 «9 • · · 9 9999 9999 · · 9 9999 *99« * 9·9 99 · 999 9 »»· 999 •••99 9 9 * • 9 99 99 99 99 99
Příprava 4
6-Methylthio-2-tetralon
Roztok kyseliny 4-methylthiofenyloctové (10 g, 54,8 mmol) a dimethylformamidu (0,1 g, 1,37 mmol) v methylenchloridu (50 ml) při 35 °C se zpracuje thionylchloridem (4,4 ml, 60,25 mmol). Roztok se udržuje při teplotě 35 °C po dobu 30 min a poté se rozpouštědlo odstraní destilací při sníženém tlaku a nahradí čerstvým methylenchloridem (50 ml). Roztok chloridu kyseliny a ethylen (4,6 g, 164 mmol) se přidávají současně v průběhu 25 min k míchané směsi bromidu hlinitého (36,5 g, 137 mmol) v methylenchloridu (450 ml) při -15 až -10 °C. Výsledná reakční směs se míchá po dobu 2,5 h při -10 až 0 °C. Pomalu se přidává voda (200 ml) (při teplotě < 25 °C) a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje postupně 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a roztokem chloridu sodného (200 ml), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku s obdržením tmavě zbarvené olejovité kapaliny. Olejovitá kapalina se rozpustí v alkoholu 3A (12 ml) a zpracuje roztokem bisulfitu sodného (22,8 g) ve vodě (40 ml) a alkoholu 3A (12 ml). Po 30 min při teplotě 20 °C a po 1 h při teplotě 0 °C se vysrážený bisulfidový adiční komplex zfiltruje, promyje chladným alkoholem 3A (15 ml) a po^é etherem (50 ml). Odfiltrovaná tuhá látka se přidá ke směsi etheru (100 ml) a uhličitanu draselného (22,7 g,
164 mmol), rozpustí se ve vodě (75 ml) a míchá se energicky při 22 °C do úplného rozpuštění tuhé látky. Organická vrstva se oddělí, promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (100 ml), poté vodou (200 ml), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku s obdržením 5,8 g (48 %) 6-methylthio-2-tetralonu ve formě béžové tuhé látky (čistota zjištěná vy44 44
4 4 9
4 4 4
4 444
4 4
4 4 9
4 4 *
4 4 4
444 444 • 4 · · 4 • 4 4 4
4 444 • · 4 sokotlakou kapalinovou chromatografií: 88 %).
Příprava 5 (+)-(4aR)-(lObR)-8-Methylthio-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on
Roztok 6-methylthio-2-tetralonu (1 g, 5,2 mmol, 1 ekvivalent) v suchém toluenu (18 ml) se zpracuje (R)-(+)-fenethylaminem (0,72 ml, 5,7 mmol, 1,1 ekvivalentu) a p-TsOH (6 mg). Roztok se zbaví plynu 3x v mírném vakuu/dusíku a udržuje se pozitivní tlak dusíku. Roztok se vaří pod zpětným chladičem za podmínek podle Deana-Starka pro odstranění vody. Postup vytváření iminu se sleduje pomocí nukleární magnetické resonance. Po 2,5 h varu pod zpětným chladičem by neměl být pomocí 1H NMR detekován žádný výchozí keton. Toluen se oddestiluje v mírném vakuu a pod dusíkem a je třeba věnovat péči tomu, aby se směs nevystavila účinkům vzduchu. Přidá se suchý tetrahydrofuran (14 ml) pro obdržení světle purpurového roztoku, který se udržuje při teplotě -70 °C pod atmosférou dusíku. Generuje se lithium-diisopropylamid přidáváním po kapkách roztoku 2,5 M n-butyllithia v hexanu (2,4 ml, 6,0 mmol, 1,15 ekvivalentu) k roztoku diisopropylaminu (0,78 ml, 6,0 mmol, 1,15 ekvivalentu) v tetrahydrofuranu (19 ml) při teplotě 45 °C pod atmosférou dusíku. Teplota se v průběhu přidávání udržuje mezi -45 °C a -30 °C. Po skončení přidávání se roztok míchá po dobu 10 min při teplotě -45 °C. Při ochlazení roztoku lithium-diisopropylamidu na -75 °C se přidává po kapkách v průběhu 15 min roztok iminu kanylou v průběhu 15 min s udržováním teploty mezi -70 °C a -75 °C. Výsledný žlutooranžový roztok se ponechá ohřát na -20 °C v průběhu 20 min a poté se znovu ochladí na -75 °C. Jodmethan (0,36 ml, 5,8 • · 00
0 0 · « 0 0 0
0 000 • 0 0 ♦ 0 • · »
0
0 0
0 0
000 000
0
00 mmol, 1,15 ekvivalentů) se přidá při teplotách mezi -75 °C a -72 °C. Roztok se ohřeje (pomocí acetonové lázně) v průběhu 15 min na 0 °C. Při opětovném ochlazení na -5 °C se přidává kyselina methansulfonová (0,43 ml, 6,6 mmol, 1,3 ekvivalentů) při teplotách mezi -5 °C a 1 °C. Po 5 min při teplotě 0 °C vzniká šedá heterogenní směs. Tato směs se opět ochladí na -75 °C. Rychle se přidá 1,125 M tetrahydrofuranový roztok anhydridu kyseliny akrylové (11 ml, 12,5 mmol,
2,4 ekvivalentů). Směs se udržuje v chladící lázni po dobu 15 h a v průběhu této doby se ohřeje na 13 °C. Reakční směs se ponechá ohřát na 15 C. Přidá se voda (2 ml) a směs se míchá při zahřívání na teplotu místnosti. Roztok se zředí diethyletherem (50 ml) a promyje postupně IN roztokem hydroxidu sodného (20 ml), IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (20 ml), vodou (20 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (40 ml) a roztokem chloridu sodného (20 ml). Roztok se vysuší síranem sodným, odpaří a podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (120 g), elucí směsí hexan/ethylacetat (70:30) se obdrží 1,3 g (výtěžek 69 %) (+)-(10bR)-4-(2-(R)-fenethyl)-8-methylthio-10b-methyl-l,2,3,4,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu (NMR). Směs triethylsilanu (12 ml, 75 mmol) a kyseliny trifluoroctové (14,5 ml, 188 mmol) předchlazená na -15 °C se pod atmosférou dusíku přidává k (+)-(10bR)-4-(2-(R)-fenethyl)-8-methylthio-10b-methyl-l,2,3,4,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu (2,^6 g, 7,6 mmol) předchlazenému v lázni na -15 °C. Směs se míchá po dobu 15 h a v průběhu této doby se ohřeje na 13 °C. Chromatografie na tenké vrstvě (směs hexan/ethylacetat 70:30) a vysokotlaká kapalinová chromatografie ukazuje úplné vymizení (+)-(10bR)-4-(2-(R)-fenethyl)-8-methylthio-10b-methyl-l,2,3,4,6,10b-hexahydrobenzo[f] -chinolin-3-onu a výskyt nového produktu indikujícího úplnou redukci dvojné vazby. Směs se poté vaří pod zpětným chladi9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 9 999 999
9 9 9 ·· 99
9 9 9 9
9 9 9 9
9 999 9 9
9 9 9 čem po dobu 2 h pro odstranění chirálního prostředku. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme methylenchloridem (50 ml) a promyje dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (35 ml) a chloridu sodného (50 ml). Vysušený síran sodný a odpařený surový produkt se vyčistí mžikovou chromatografii na silikagelu (100 g) eluci nejprve směsí hexan/ethylacetat 3:1 pro odstranění triethylsilanu a poté 14% methanolem v methylenchloridu s 1% kyselinou octovou s obdržením pěnivé tuhé látky. Rekrystalizace z horkého ethylacetátu poskytuje 1,6 g (82 %) (+)-(4aR)-(10bR)-8-methylthio-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-onu (92 % ee, IČ, NMR, hm. spektr.).
Výpočet pro CibHiqNOS (%): C 68,93, H 7,33. Nalezeno (%) : C 69,05, H 7,44.
Příprava 6 (+)-(4aR)-(lObR)-4-Methyl-8-methylthio-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on (+)-(4aR)-(10bR)-8-Methylthio-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on (0,423 g, 1,62 mmo|, 1,0 ekvivalent) se zpracuje kalium-terc.butoxidem (1,86 ml ve formě 1,0 M roztoku v tetrahydrofuranu, 1,15 ekvivalentů) v dimethylformamidu (1,6 ml) při zhruba 0 °C. Po míchání po dobu 5 min se přidá methyljodid (0,116 ml, 1,15 ekvivalentů) a směs se dále míchá po dobu 2 h při teplotě 0 °C. Poté se směs zpracuje zhruba 100 mg kyseliny octové a rozpouštědla se odstraní v proudu dusíku. Tuhá látka se rozpustí zhruba v 50 ml methylenchloridu a promyje
··
0· 0·
0 0
0 0
000 000
0
0
000
0
000 0 • ·
0
0 0
0 dvakrát vodou. Extrakty se vysuší (molekulární síta 0,4 nm) a zfiltrují silikagelem (2 g, promytým ethylacetátem obsahujícím 2 % methanolu). Tuhá látka po odpaření methylenchloridových extraktů se dělí chromatograficky na silikagelu směsí methylenchlorid, ethylacetát a methanol (50:50:1) jako elučním činidlem (pl. chrom.).
Příprava 7 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-methylthio-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-brom-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on (20,0 g, 64,9 mmol, ve 150 ml tetrahydrofuranu) se přidá k čerstvě připravenému roztoku lithium-diisopropylamidu v 500 ml tetrahydrofuranu při -20 °C. Po 90 min stání v ledové lázni se výsledný amidový-enolatový roztok ochladí na -70 °C a přidává se kanylou po dobu 10 min k čerstvě připravenému míchanému roztoku n-butyllithia (60,0 ml = 2,54 M roztok v hexanu, 152 mmol, 2,34 ekvivalentů) při -72 až -75 °C v 300 ml tetrahydrofuranu. Homogenní roztok se míchá při zhruba -75 °C po dobu 45 min a reakce se ukončí dimethyldisulfidem (11,0 ml, 123 mmol, 1,9 ekvivalentů) zhruba při -75 °C. Po 30 min při -75 °C se směs zpracuje kyselinou octovou |18 ml) a všechny těkavé složky se odstraní ve vakuu. Výsledná tuhá látka se zpracuje 300 ml směsi heptan-voda (1:1, objemový poměr) a pH se upraví na 3 IN roztokem hydrogensulfatu. Dvojfázová směs se filtruje a koláč se promyje 1% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml) a vodou (200 ml). Získaný materiál se vysuší při 50 °C ve vakuu s obdržením (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-methylthio-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-okta-hydrobenzo• · Β B BB ÍB BB Β B
Β Β · Β ΒΒΒΒ BBB· • · · Β Β BB Β Β · Β B • · ··· · · · ··· B BBB BB· •••BBB · B
- 42 [f]chinolin-3-onu (IČ, NMR, hm. spektr.)
Výpočet pro c16h2;lnos (%) · C 69,77, H 7,69, N 5,09. Nalezeno (%): C 69,70, H 7,62, N 5,06.
Příprava 8 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-methylthio-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on
Chlorid lithný (1,80 g, 2,46 mmol, 10 ekvivalentů) se rychle zváží a umístí do baňky o obsahu 500 ml vybavené mechanickým mícháním, nálevkou pro přidávání s vyrovnáváním tlaku, termočlánkem, vstřikovací přepážkou a vstupem dusíku. Přidá se (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-brom-lOb-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on (13,09 g, 2,46 mmol, 1,0 ekvivalent) a 100 ml suchého tetrahydrofuranu a směs se míchá do rozpuštění (10 až 15 min). Poté se přidá 46,71 ml lithium-hexamethyldisilazidu [LiN(TMS)2, 46,71 mmol, 1,1 ekvivalentů] v tetrahydrofuranu injekční stříkačkou v průběhu 10 min. Výsledný čirý žlutý roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 h. Po kapkách se přidává methyllithium (1,4 M roztok v diethyletheru, 33,36 ml,
46,71 mmol, 1,1 ekvivalentů) injekční stříkačkou v průběhu 50 min. Pozoruje se vyvíjení plynu a reakce je exotermní od 23 do 26.stupňů. Exotermní reakce se kontroluje standardními způsoby. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 45 min a poté se ochladí na -70 °C. Injekční stříkačkou se přidává n-butyllithium (1,6 M roztok v hexanu, 29,2 ml,
46,71 mmol, 1,1 ekvivalentů) v průběhu 25 min a teplota reakční směsi se přitom udržuje na -71/-70 °C. Žlutý roztok se udržuje při -70 ° a míchá se po dobu 35 min. Vysokotlaká kapalinová chromatografie ukazuje téměř úplné vytvoření di·♦ ·· ·· ·· • · · · · · · · 9 9 9 9 • · · · 9 9 9 9 9 4 4 9
4 444 49 · ··· * 944 994
4 4 9 4 9 9 9
99 94 94 99 49
- 43 aniontu po 15 min. Dimethylsulfid (4,00 g, 42,46 mmol, 1,0 ekvivalentů) se rozpustí ve 25 ml tetrahydrofuranu a přidává se v průběhu 50 min. Směs se míchá po dobu 30 min (-70 °C). Vysokotlaká kapalinová chromatografie ukazuje ukončení reakce po 10 min. Do směsi se přidá IN roztok kyseliny chlorovodíkové (100 ml, -70 °C). Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a vodná vrstva se extrahuje 200 ml methyl-terc.butyletheru. Organické vrstvy se spojí a promyjí 50 ml roztoku chloridu sodného. Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zfiltrují a odpaří na zařízení rotavapTM 35 °C a house-vac. Při zmenšování objemu se vytváří bílá tuhá látka. Organické vrstvy se odpaří z 550 ml na zhruba 30 až 40 ml bílé suspenze. Tato suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu několika h s následnou filtrací s malými podíly methyl-terč.butyletheru až do obdržení bezbarvých filtrátů z promývacích podílů. Bílá tuhá látka se vysuší a poskytuje 7,73 g (66 %) (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-methylthio-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu.
Příprava 9 (+)-(4aR)-(lObR)-4-Methyl-8-(4-ethyl-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on
Rgztok kyseliny m-chlorperoxybenzoové (zhruba 56%,
6,32 g ve formě roztoku v methylenchloridu) se přidá ke směsi (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-methylthio-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu (5,50 g ve 110 ml methylenchloridu) a vodného hydrogenuhličitanu sodného (9,4 g ve 110 ml vody) při 0 až 1 “C zhruba v průběhu 1 h. Po 8 h se vrstvy oddělí a organické extrakty se promyjí dvakrát vodným 1% roztokem hydrogenuhličitanu sodného,
9
9
• · 4
99 • · 9 9
9 9 9
999 9
9 9
9 99 vysuší (molekulární síta 0,4 nm) a odpaří na celkovou hmotnost 5,90 g. Podíl (2,91 g) tohoto nečištěného sulfoxidu v 10 ml toluenu-de se zpracuje 2,20 ml anhydridů kyseliny trifluoroctové při 5 až 10 °C. Po 30 min analýza NMR alikvótu 0,50 ml nevykazuje přítomnost žádného výchozího sulfoxidu (singlet ArSOCH3 je nepřítomen při d = 2,25 ppm) a vykazuje exkluzivní tvorbu Pummererova produktu (singlet ArSCH2OCOCF3 při d = 5,31 ppm). Reakční směs se vystaví vakuu (0,66 až 1,33 kPa) po dobu 30 min, a poté se obsahy přidají k míchané směsi (pod atmosférou dusíku) vody (20 ml), tetra-n-butylamonium-hydrogensulfatu (0,1 g) a 7,1 ml borohydrídu rozpustného ve vodě (12 hmotnostních procent natrium-borohydridu ve 14 N roztoku hydroxidu sodného) při 5 až 10 °C v průběhu 20 min. Po dalších 20 min se přidá 2-chlor-4-ethylbenzothiazol (3,00 g s dalšími 9,5 ml toluenu-άθ) a další podíl tetra-n-butylamonium-hydrogensulfatu (0,50 g). Reakční směs se míchá při 37 až 39 °C a během tohoto míchání se odeberou 4 podíly po 0,25 ml pro přímý rozbor ^-H NMR a vysokotlakou kapalinovou chromatografii pro analýzu konverze a distribuce produktu. Po 26 h se nejvrchnější vrstva [toluen obsahující (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-ethyl-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on a přebytek 2-chlor-4-ethylbenzothiazolu] oddělí z této třífázové směsi a zředí 25 ml methylenchloridu. Tato organická vrstva se promyje vodným 1 N roztokem kyseliny sírové, vodným 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší molekulárními síty 0,4 nm a odpaří ve vakuu na 5,24 g. Výsledná tuhá látka se zpracuje horkým methyl-terc.butyletherem (30 ml) a poté se odpaří ve vakuu na 20 ml a ochladí na 0 °C. Směs se zfiltruje a bílá tuhá látka se odpaří s obdržením 2,92 g (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-(4-ethyl-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]• 00 • 0 0« 00 00 00 ···* 0 00 0 0 0 0 • 00 0 0 0 0 0 0 00 • 0 000 0 0 0 000 0 000 000000 00
00 00 00 00 00
- 45 chinolin-3-onu (IČ, NMR, hm. spektr.).
Výpočet pro C Η N OS (%): C 67,93, H 6,16, N 6,83,
4 26 2 2
S 15,08. Nalezeno (%): C 68,21, H 6,20, N 6,63, S 15,17.
Příprava 10 (+)-(4aR) -(lObR)-4-methyl-8-(4-ethyl-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on
Roztok kyseliny m-chlorperoxybenzoové (35,2 mmol ve 100 ml methylenchloridu) se přidává k (+)-(4aR)-(10bR)-methyl-8-methylthio-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu (10,0 g, 98% čistota na základě rozboru pomocí vážených standardů, 35,6 mmol) v dvojfázové směsi methylenchloridu (200 ml) a vodného hydrogenuhličitanu sodného (8,90 g v 89 ml vody) při -2 až 0 °C v průběhu 1 h. Vrstvy se oddělí a methylenchloridové vrstvy se promyjí jednou metabisulfitem sodným (1,00 g ve 25 ml) a třikrát hydrogenuhličitanem sodným (1,00 g ve 100 ml). Vysušený extrakt methylenchloridu (molekulární síta 0,4 nm) se odpaří zhruba na 20 ml a zředí 100 ml toluenu. Poté se směs odpaří ve vakuu při 30 až 35 °C. Tento krok se opakuje dvakrát s čerstvým toluenem (každý podíl 100 ml) a poté se sulfoxid (obvykle krystalický) zředí toluenem (100 ml). Poté se směs zpracuje anhydridem kyseliny trifluoroctová (7,30 ml) působením po dobu 10 min při 0 až 10 °C. Po 30 min při teplotě 0 °C se tento roztok podrobí vakuu (<1,33 kPa po dobu 30 min) a přidává se v průběhu 30 min ke směsi zbavené plynu (dusík) uhličitanu draselného (41 g), natrium-borohydridu (2,88 g), tetra-n-butylamonium-hydrogensulfatu (2,00 g) a 2-chlor-4-ethylbenzothiazolu (8,20 g při čistotě 96,5 % rozpuštěného v 5 ml toluenu) a vody (87 ml) při 0 až 5 °C.
• · · · · • · · · · • · ··· 4 · • · · · • · · • 4 · ·· «« • ··· · • · • 4 4» ·· ·· • 4 4 4 • · · · ··· ···
Toluenová vrstva se oddělí (za tepla) a promyje 3 podíly vody po 100 ml. Toluenová vrstva se zředí 125 ml ethylacetátu a poté se promyje postupně 3 podíly 0,25 N roztoku kyseliny chlorovodíkové po 200 ml, 100 ml 1% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší (10 g molekulárních sít 0,4 nm), odpaří na celkový objem 25 ml a zpracuje 100 ml methy1-terc.buty1etheru (var pod zpětným chladičem po dobu 30 min, poté ponechání při 0 °C po dobu 1 h) s obdržením (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-(4-ethyl-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu.
Příprava 11
CH3
IX
(ix) (+)-(4aR)-(lObR)-4-methy1-8-(4-ethyl-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on
Suchý sulfoxid IX (96% čistota podle plynové chromá• · • · · ·
tografie, 8,90 g, 29,4 mmol s opravou) ve formě suspenze v toluenu (89 ml) se po kapkách zpracuje anhydridem kyseliny trifluoroctové (5,2 ml) při teplotě 0 až 5 °C v průběhu 20 min (dojde k rozpuštění). Po 30 min se roztok přidá do směsi uhličitanu draselného (32 g), vody (45 ml), tetrabutylamonium-hydrogensulfatu (2,25 g), natrium-borohydridu (1,0 g), 2-chlor-4-ethylbenzothiazolu (7,07 g, čistota zhruba 96,5 % podle plynové chromatografie) a toluenu (10 ml) při teplotě zhruba 5 až 15 °C v průběhu 30 min. Dvojfázová směs se poté míchá po dobu 20 h při 43 °C a poté se malé množství tuhé látky z reakční směsi odfiltruje. Teplá toluenová vrstva se promyje jednou 400 ml vody (45 °C) a poté se odpaří ve vakuu s obdržením 13,86 g bílé tuhé látky obsahující hlavně (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-(4-ethyl-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on a 2-chlor-4-ethylbenzothiazol. 13,0 g této směsi se zpracuje methyl-terč.butyletherem (50 ml při varu pod zpětným chladičem a poté ponechání při 0 °C po dobu 2 h) s obdržením 11,05 g (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-ethyl-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu (IČ, NMR, hm. spektr.).
Výpočet (%): C 68,21, H 6,20, N = 6,63. Nalezeno (%): C 68,29, H 6,15, N 6,67.
Příprava ,12 (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-ethyl-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on
Kyselina m-chlorperoxybenzoová (zhruba 92 g, zhruba 50% v 1,0 litru methylenchloridu) se přidá při teplotě 0 °C • · · · »· • · · · • <····· η • · · · ♦· ·· «· • · · · • · ♦ · · • · · · · ·> · · · · · · • · » k roztoku (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-methylthio-l0b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu (79,5 g, 92,9%, 0,269 molů) v methylenchloridu (2,2 litry). Průběh reakce se sleduje vysokotlakou kapalinovou chromatografií (240 nm) ohledně oxidace (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-methylthio-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu na hladinu nižší než 0,3 % podle plochy. Organický roztok se míchá s roztokem bisulfitu sodného (75 g v 1 litru deionizované vody). Organická vrstva se oddělí a promyje 6% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x1 litr). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří.
K meziproduktu sulfoxidu se přidá toluen (1 litr) a tento roztok se odpaří ve vakuu. To se opakuje dvakrát s čerstvým toluenem (každý podíl 1,1 litru) a poté se sulfoxid rozpustí v 1,1 litru toluenu a ochladí v ledové lázni. Anhydrid kyseliny trifluoroctové (51 ml) se přidává k sulfoxidu po kapkách při teplotě 0 °C v průběhu 15 min. Po 30 min míchání při 0 °C se Pummererův produkt (ArSCH2OCOCF3) přidává kanylou k dobře míchané směsi deionizované vody (414 ml), uhličitanu draselného (319 g), natrium-borohydridu (15,2 g), 2-chlor-4-ethylbenzothiazolu (65,7 g, čistota zhruba 96,5 %), tetrabutylamonium-hydrogensulfatu (21,6 g) a toluenu (170 ml) při teplotě 10 °C. Reakční směs se pomalu ohřívá na 42 °C při sledování průběhu vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Po 18 h se přidá další objem toluenu (1,0 litru) a toluenpvé vrstvy se promyjí deionizovanou vodou (3 podíly po 1 litru, 45 °C). K organické vrstvě se přidá ethylacetát (1 litr), poté se organická vrstva promyje 0,25 M roztokem kyseliny chlorovodíkové ( 3 podíly po 1 litru), 1 N roztokem kyseliny sírové (3 podíly po 1 litru), 6% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1,5 litru) a nasyceným roztokem chloridu sodného (2 litry). Organické vrstvy se vysuší molekulárními síty 0,4 nm (500 g) a poté se odpaří. Přidá se methyl······ · ·
- *· ·* ·· ·· ** ·*
-terc.butylether (400 ml) a směs se vaří pod zpětným chladí čem. Po 30 min míchání při refluxu se směs ochladí na 5 °C. Suspenze se zfiltruje a promyje methyl-terc.butyletherem (100 ml). Roztok se zfiltruje a produkt se vysuší při 50 °C zhruba v průběhu 18 h s poskytnutím 90,1 g (80 %) (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-(4-ethyl-2-benzothiazolylthio-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu.
Claims (22)
- Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I ve kterémR1 představuje 2-nitrofenylovou skupinu, 4-nitrofenylovou skupinu, 2-kyanofenylovou skupinu, 4-kyanofenylovou skupinu, 2-nitronaftylovou skupinu,4-nitronaftylovou skupinu, 2-kyanonaftylovou skupinu, 4-kyanonaftylovou skupinu, 2-chinolylovou skupinu, 4-chinolylovou skupinu, 7-chinolylovou skupinu,1- isochinolylovou skupinu, 3-isochinolylovou skupinu, 8-isochinolylovou skupinu, 2-chinoxalinylovou skupinu, 2-benzothiazolylovou skupinu, 3-lH-indazolylovou skupinu, 2-benzoxazolylovou skupinu, 3-1,2-benzoisothiazolylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-pyrazinylovou skupinu,
- 2- ^nafto[ 2,3-d]thiazolylovou skupinu, 2-nafto[l,2-d]thiazolylovou skupinu, 9-anthrylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 2-benzimidazolylovou skupinu, l-benzo[g]isochinolylovou skupinu, 8-benzo[g]isochinolylovou skupinu, 5-lH-tetrazolylovou skupinu, 2-chinazolinylovou skupinu, 2-thiazolo[4,5-b]pyridylovou skupinu, 4-10H-pyridazino[3,2-b]-2-chinazolinylovou skupinu, 2-1,4-benzodioxinylovou skupinu,4 42-triazinovou skupinu, 2-benzoxazinovou skupinu,4-benzoxazinovou skupinu, 2-purinovou skupinu nebo8-purinovou skupinu, kde výše vyjmenované skupiny R1 jsou nesubstituované či substituované 1 až 3 skupinami zvolenými ze souboru trifluormethylová skupina, trifluorethoxyskupina, Cx-C^ alkylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylové skupina, Cx~C3 alkoxyskupina, nitroskupina, C “C3 alkylthioskupina, Cx-Ce alkanoylová skupina, fenylová skupina, oxoskupina, fenoxyskupina, fenylthioskupina, Cx-C3 alkylsulfinylová skupina, Cx-C3 alkylsulfonylskupina, kyanoskupina, aminoskupina,C -C alkylaminoskupina, difenylmethylaminoskupina, trifenylmethylaminoskupina, benzyloxyskupina, benzylthioskupina, (mono-halo, nitro nebo CF3)-benzyl(oxy- nebo thioskupina), di-(Cx-C3 alkyl, C3-Ce cykloalkyl nebo C^-Cg cykloalkylalkyl)aminoskupina, (mono-Cx~C3 alkyl, Cx~C3 alkoxy nebo halo)-(fenyl, fenoxy, fenylthio, fenylsulfonylová nebo fenoxysulfonylová skupina), C2-C6 alkanoylaminoskupina, benzoylaminoskupina, difenylmethylamino-(Cx-C3 alkylová skupina), aminokarbonylová skupina, Cx-C3 alkylaminokarbonylová skupina, di-(Cx-C3 alkyl)aminokarbonylová skupina, halo-(Cx-C6 alkanoylová skupina), aminosulfonylová skupina, Cx-C3 alkylaminosulfonylová skupina, di-(Cx-C3 alkyl)-aminosulfonylová skupina, fenyl(oxy nebo thio)-(Cx-C3 alkylová skupina), (halo, C -C alkyl nebo C -C alkoxy)fenyl(oxy nebo thio)-(Cx-C alkylová skupina), benzoylová skupina nebo amino, Cx-C3 alkylamino nebo di[(Cx-C3 alkyl)amino]-(Ci-C3 alkylová skupina), vyznačující se tím, že se keton vzorce • 44 4 · · 4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 4 4 4 · · « «4 4 4 4 4 · 4 · 4 · 4 *4 · 444 44 4 444 · ·44 44444444 4 4 444 44 44 44 44 44 ve kterém R je atom halogenu, převede na chráněný ketal, chráněný ketal reaguje s reaktivní alkyllithiovou sloučeninou a činidlem pro přenos síry s obdržením S-methylované ketalové sloučeniny, S-methylováný ketal se zbaví chránící skupiny s obdržením methyl-thiotetralonové sloučeniny obecného vzorce II sch3 (II) tato sloučenina vzorce II reaguje s (R)-(+)-fenethylaminem s obdržením sloučeniny vzorce III (III) • * • · · · φ • 1 1 1 ·111 1 99 9 9 9 9 • 9 19 9 99 99 sloučenina vzorce III reaguje se silnou lithiovou bází s obdržením lithioenaminové sloučeniny vzorce IV (IV) výsledný lithioenamin vzorce IV reaguje s poskytnutím sloučeniny vzorce V (V) sloučenina vzorce V reaguje s acylhalidem nebo anhydridem kyseliny akrylové za vzniku sloučeniny vzorce VI9 · · 9 9 · 9 9 9 99 99 9 999 99 9 999 9 999 99999999 9 9 999 9 9 99 99 99 99 reakce se ukončí přídavkem báze a zbytek obsahující sloučeninu vzorce VI se smísí s příslušným silanem a kyselinou trifluoroctovou bez přítomnosti rozpouštědla pro přípravu sloučeniny vzorce VII sch3 (VII) sloučenina vzorce VII reaguje s methylhalidem v reakční směsi obsahující organické rozpouštědlo a silnou bázi s obdrže9 ním arylmethylsulfidové sloučeniny vzorce VIII ···· · · · · ···· • · ··· · · » ··· · ··· ♦·· ···»·· · · sloučenina vzorce VIII se oxiduje na sulfoxidovou sloučeninu vzorce IXOA (IX) sulfoxidová sloučenina vzorce IX reaguje s acylačním prostředkem s poskytnutím produktu Pummererova přesmyku, produkt Pummererova přesmyku reaguje s elektrofilním prostředkem zvoleným.ze skupiny obsahující A-Rx, kde A je odstupující skupina, za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, hydridového redukčního činidla a báze se vznikem sloučeniny vzorce I.2. Způsob přípravy sloučeniny vzorce II ·· 00 0· ·· ·· 00 vyznačující se tím, že se keton obecného vzorce ve kterém R je atom halogenu, převede na chráněný ketal, chráněný ketal reaguje s reaktiv ní alkyllithiovou sloučeninou a prostředkem pro přenos síry s obdržením S-methylované ketalové sloučeniny a S-methylovaná ketalová sloučenina se zbaví chránící skupí ny s obdržením methylthiotetralonové sloučeniny vzorce II.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t í m, že prostředkem pro přenos síry je dimethyldisulfid a chráněný ketal je
- 4. Způsob přípravy sloučeniny vzorce II sch3 (II) vyznačující se t í m, že sloučenina vzorce reaguje s lithium-diisopropylamidem, n-butyllithiem a dimethyldisulfidem.
- 5. Způsob přípravy sloučeniny vzorce II vyznačuj ící vzorce XI tím, že seSCH3 ·· ·· • · · 4 • «4 4444 4444 ·4 · 4 4 sloučenina (II) (XI) převede na halid kyseliny a tento halid kyseliny reaguje s některou Lewisovou kyselinou a ethylenem s obdržením sloučeniny vzorce II.
- 6. Způsob podle nároku 5,vyznačuj ící se t í m, že se používá methylenchlorid, thionylchlorid a katalytické množství dimethylformamidu pro obdržení halidu kyseliny a použitou Lewisovou kyselinou je bromid hlinitý.
- 7. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 2, 3, 4, 5 nebo 6,vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce II ve kterémR1 představuje 2-nitrofenylovou skupinu, 4-nitrofenylovou skupinu, 2-kyanofenylovou skupinu, 4-kyanofenylovou skupinu, 2-nitronaftylovou skupinu, 4-nitronaftylovou skupinu, 2-kyanonaftylovou skupinu, 4-kyanonaftylovou skupinu, 2-chinolylovou skupinu, 4«-chinolylovou skupinu, 7-chinolylovou skupinu,1- isochinolylovou skupinu, 3-isochinolylovou skupinu, 8-isochinolylovou skupinu, 2-chinoxalinylovou skupinu, 2-benzothiazolylovou skupinu, 3-lH-indazolylovou skupinu, 2-benzoxazolylovou skupinu, 3-1,2-benzoisothiazolylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-pyrazinylovou skupinu,2- nafto[2,3-d]thiazolylovou skupinu, 2-nafto[1,2-d]4 ·4 4 4 4 · 4 4 4 4 · « 44 4 4 4 4 · 4 4 4 44 44 · 44· 44 4 444 4 444 444444444 4444 44 44 44 44 44 thiazolylovou skupinu, 9-anthrylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 2-benzoimidazolylovou skupi nu, l-benzo[g]isochinolylovou skupinu, 8-benzo[g]isochinolylovou skupinu, 5-lH-tetrazolylovou skupinu 2-chinazolinylovou skupinu, 2-thiazolo[4,5-b]pyridylovou skupinu, 4-10H-pyridazino[3,2-b]-2-chinazolinylovou skupinu, 2-1,4-benzodioxinylovou skupinu, 2-triazinovou skupinu, 2-benzoxazinovou skupinu, 4-benzoxazinovou skupinu, 2-purinovou skupinu nebo 8-purinovou skupinu, kde výše vyjmenované skupiny R1 jsou nesubstituované či sub stituované 1 až 3 skupinami zvolenými ze souboru trifluormethylová skupina, trifluorethoxyskupina Cx-C4 alkylová sku pina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, C -C alkoxyskupina, nitroskupina, C -C3 alkylthioskupina, Ci~Ce alkanoylová skupina, fenylová skupina, oxoskupina, fenoxyskupina, fenylthioskupina, C -C alkylsulfinylová skupina,C -C3 alkylsulfonylskupina, kyanoskupina, aminoskupina,C -C alkylaminoskupina, difenylmethylaminoskupina, trifenylmethylaminoskupina, benzyloxyskupina, benzylthioskupina, (mono-halo, nitro nebo CF3)-benzyl(oxy- nebo thioskupina), di-(Ci-C3 alkyl, C3~C6 cykloalkyl nebo <\-Cq cykloalkylalkyl)aminoskupina, (mono-Ci~C3 alkyl, Ci~C3 alkoxy nebo halo)-(fenyl, fenoxy, fenylthio, fenylsulfonylová nebo feno xysulfonylová skupina), C2-C6 alkanoylaminoskupina, benzoyl aminoskupina, difenylmethylamino-fC^-C.* alkylová skupina), aminokarbonylová skupina, C -C alkylaminokarbonylová skupi na, di-ÍC^-C alkyl)aminokarbonylová skupina, halo-(Ci-C<. alkanoylová skupina), aminosulfonylová skupina, C -C3 alkyl aminosulfonylová skupina, di-(C -C alkyl)-aminosulfonylová skupina, fenyl(oxy nebo thio)-(Ci-C3 alkylová skupina), (ha lo, Cx-C3 alkyl nebo C^-C alkoxy)fenyl(oxy nebo- 61 thio)-(Ci-C3 alkylová skupina), benzoylová skupina nebo [amino, Ci-C3 alkylamino nebo di[(Ci-C3 alkylJamino]“(C-C alkylová skupina).• · · · · · · · ·· · · ♦ · · · ···· · · · • · · · · ·· · · ·· · • · ··· · · · ··· · ··· ···
- 8. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 2, 3, 4, 5 nebo vzorce II (II) převede na (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-ethyl-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo [f]chinolin-3-on.
- 9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 2, 3, 4, 5 nebo 6,vyznačující se tím, že sloučenina vzorce II * ^SCH30' (II)99 99 999 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9999 9 999 999 • · · ·· ·· ·« ·· ·· ·· » · · * · · • · · · · · • · ····· 99 9 9 9 999 99 99 reaguje s (R)-(+)-fenethylaminem s poskytnutím sloučeniny vzorce IIISCH3 (III) sloučenina vzorce III reaguje se silnou lithiovou bází s poskytnutím lithioenaminové sloučeniny vzorce IV (IV) výsledný lithioenaminu vzorce IV se methyluje na sloučeninu vzorce V • · · · · » sloučenina vzorce V reaguje s acylhalidem nebo anhydridem kyseliny akrylové se vznikem sloučeniny vzorce VI a reakce se ukončí bází a zbytek obsahující sloučeninu vzorce VI se spojí příslušným silanem a kyselinou trifluoroctovou v nepřítomnosti rozpouštědla pro přípravu sloučeniny vzorce VIIH ·* »· • · · · • · · · • · «·· • 9 · ·· ··
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačuj ící se t í m, že sloučenina vzorce VII reaguje s methylhalidem v reakční směsi obsahující organické rozpouštědlo a silnou bázi s obdržením arylmethylsulfidové sloučeniny vzorceVIII ·» ·· • · 9 <99 • · · · • · · · · 9 •9 · ··« · *·· • « · «<·· 99 9 9 ·*· *♦ ♦ sloučenina vzorce VIII se oxiduje na sulfoxidovou sloučeninu vzorce IX sulfoxidová sloučenina vzorce IX reaguje s acylačním činidlem s obdržením produktu Pummererova přesmyku, produkt • ··· ·- 65”Pummererova přesmyku reaguje s elektrofilním prostředkem zvoleným ze skupiny obsahující A-R1, kde A je odstupující skupina a R1 představuje 2-nitrofenylovou skupinu,4-nitrofenylovou skupinu, 2-kyanofenylovou skupinu, 4-kyanofenylovou skupinu, 2-nitronaftylovou skupinu, 4-nitronaftylovou skupinu, 2-kyanonaftylovou skupinu, 4-kyanonaftylovou skupinu, 2-chinolylovou skupinu, 4-chinolylovou skupinu, 7-chinolylovou skupinu,1- isochinolylovou skupinu, 3-isochinolylovou skupinu, 8-isochinolylovou skupinu, 2-chinoxalinylovou skupinu,2- benzothiazolylovou skupinu, 3-lH-indazolylovou skupinu, 2-benzoxazolylovou skupinu, 3-1,2-benzoisothiazolylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-pyrazinylovou skupinu, 2-nafto[2,3-d]thiazolylovou skupinu, 2-nafto[l,2-d]thiazolylovou skupinu, 9-anthrylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 2-benzoimidazolylovou skupinu, l-benzo[g]isochinolylovou skupinu, 8-benzo[g]isochinolylovou skupinu, 5-lH-tetrazolylovou skupinu, 2-chinazolinylovou skupinu, 2-thiazolo[4,5-b]pyridylovou skupinu, 4-10H-pyridazino[3,2-b]-2-chinazolinylovou skupinu, 2-1,4-benzodioxinylovou skupinu, 2-triazinovou skupinu, 2-benzoxazinovou skupinu, 4-benzoxazinovou skupinu, 2-purinovou skupinu nebo 8-purinovou skupinu, kde výše vyjmenované skupiny R1 jsou nesubstituované či substituované 1 až 3 skupinami zvolenými ze souboru trifluormethylová skupina, trifluorethoxyskupina, C -C alkylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, C -C alkoxyskupina, nitroskupina, C -C3 alkylthioskupina, C -C alkanoylová skupina, fenylová skupina, oxoskupina, fenoxyskupina, fenylthioskupina, C -C3 alkylsulfinylová skupina, Ci-C3 alkylsulfonylskupina, kyanoskupina, aminoskupina,C1-C3 alkylaminoskupina, difenylmethylaminoskupina, trife• · · · • 4 • ·- 66*·nylmethylaminoskupina, benzyloxyskupina, benzylthioskupina, (mono-halo, nitro nebo CF3)-benzyl(oxy- nebo thioskupina), di-(C;L-C3 alkyl, C3-Cg cykloalkyl nebo C4-Cs cykloalkylalkyl)aminoskupina, (mono-C^-C^ alkyl, C^-C^ alkoxy nebo halo)-(fenyl, fenoxy, fenylthio, fenylsulfonylová nebo feno xysulfonylová skupina), C2-C6 alkanoylaminoskupina, benzoyl aminoskupina, difenylmethylamino-fC^-C^ alkylová skupina), aminokarbonylová skupina, C -C3 alkylaminokarbonylová skupí na, di-(C -C alkyl)aminokarbonylová skupina, halo-(Ci-C6 alkanoylová skupina), aminosulfonylová skupina, Ci-C3 alkyl aminosulfonylová skupina, di-(Ci~C3 alkyl)-aminosulfonylová skupina, fenyl(oxy nebo thio)-(Ci-C3 alkylová skupina), (ha lo, C -C alkyl nebo C -C3 alkoxy)fenyl(oxy nebo thio)-(Ci-C3 alkylová skupina), benzoylová skupina nebo [amino, C -C alkylamino nebo άϊ[(Ο^-Ο3 alkyl)amino]-(Ci~C3 alkylová skupina), za přítomnosti katalyzátoru fázového pře nosu, hydridového redukčního prostředku a báze se vznikem sloučeniny vzorce I
- 11. Způsob přípravy sloučeniny vzorce ve kterémR1 představuje 2-nitrofenylovou skupinu, 4-nitrofenylovou skupinu, 2-kyanofenylovou skupinu, 4-kyanofenylovou skupinu, 2-nitronaftylovou skupinu,4-nitronaftylovou skupinu, 2-kyanonaftylovou skupinu, 4-kyanonaftylovou skupinu, 2-chinolylovou skupinu, 4-chinolylovou skupinu, 7-chinolylovou skupinu,1- isochinolylovou skupinu, 3-isochinolylovou skupinu, 8-isochinolylovou skupinu, 2-chinoxalinylovou skupinu, 2-benzothiazolylovou skupinu, 3-lH-indazolylovou skupinu, 2-benzoxazolylovou skupinu, 3-1,2-benzoisothiazolylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-pyrazinylovou skupinu,2- nafto[2,3-d]thiazolylovou skupinu, 2-nafto[l,2-d]thiazolylovou skupinu, 9-anthrylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 2-benzoimidazolylovou skupinu, l-benzo[g]isochinolylovou skupinu, 8-benzo[g]isochinolylovou skupinu, 5-lH-tetrazolylovou skupinu, 2-chinazolinylovou skupinu, 2-thiazolo[4,5-b]pyridylovou skupinu, 4-10H-pyridazino[3,2-b]-2-chinazolinylovou skupinu, 2-1,4-benzodioxinylovou skupinu, 2-triazinovou skupinu, 2-benzoxazinovou skupinu, 4-benzoxazinovou skupinu, 2-purinovou skupinu nebo 8-purinovou skupinu, kde výše vyjmenované skupiny R1 jsou nesubstituované či sub• 9 · 9 99 9 96ď*- ·* ··· ·999 9999 99 9 9 9 stituované 1 až 3 skupinami zvolenými ze souboru trifluormethylová skupina, trifluorethoxyskupina, C -C alkylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, C^-C alkoxyskupina, nitroskupina, C -C3 alkylthioskupina, C_l-C6 alkanoylová skupina, fenylová skupina, oxoskupina, fenoxyskupina, fenylthioskupina, C -C alkylsulfinylová skupina,C -C alkylsulfonylskupina, kyanoskupina, aminoskupina,C -C alkylaminoskupina, difenylmethylaminoskupina, trifenylmethylaminoskupina, benzyloxyskupina, benzylthioskupina, (mono-halo, nitro nebo CF3)-benzyl(oxy- nebo thioskupina), di-(C -C alkyl, C -C cykloalkyl nebo C -C cykloalkylalkyl)aminoskupina, (mono-Ci-C3 alkyl, Cx-C3 alkoxy nebo halo)-(fenyl, fenoxy, fenylthio, fenylsulfonylová nebo fenoxysulfonylová skupina), C_,-C6 alkanoylaminoskupina, benzoylaminoskupina, difenylmethylamino-(C_L-C3 alkylová skupina), aminokarbonylová skupina, C -C alkylaminokarbonylová skupina, di-(C -C alkyl)aminokarbonylová skupina, halo-íC^-C^, alkanoylová skupina), aminosulfonylová skupina, C -C alkylaminosulfonylová skupina, di-(C -C alkyl)-aminosulfonylová skupina, fenyl(oxy nebo thio)-(Ci~C3 alkylová skupina), (halo, Ci-C3 alkyl nebo C -C alkoxy)fenyl(oxy nebo thio)-(Ci-C3 alkylová skupina), benzoylová skupina nebo [amino, Ci-C3 alkylamino nebo di[(Ci-C3 alkyl)amino]-(Ci-C3 alkylová skupina, vyznačující se tím, že arylmethylsulfidová sloučenina vzorce VIII φ φ ΦΦΦ φ φ φ φ- 69**- **ΦΦ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ • φφφφ ΦΦΦ ΦΦ· φ φ φ φ se oxiduje na sulfoxidovou sloučeninu vzorce IX sulfoxidová sloučenina vzorce IX reaguje s acylačním činidlem s obdržením produktu Pummererova přesmyku a produkt Pummererova přesmyku reaguje s elektrofilním prostředkem zvoleným ze skupiny obsahující A-R1, kde A ^e odstupující skupina, za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, hydridového redukčního činidla a báze s obdržením sloučeniny vzorce I.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se t í m, že acylačním činidlem je anhydrid kyseliny trifluoroctové a produktem Pummererova přesmyku je trifluor0 0 0 · • 0 · 0 0 0- 70 00 • 0 00 00 0 i)0· 0 · · 0 0 • 0 ♦ · 0 0 R0 000 0 000 00» • 0 0 0 ·· 00 00 00 acetyloxymethylensulfidová sloučenina vzorce X
- 13. Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-ethyl-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6, 10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, vyznačující se t í m, že trifluoracetyloxymethylensulfidová sloučenina vzorce X reaguje s 2-halo-4-ethylbenzothiazolem za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, hydridového redukčního činidla a báze.
- 14. Způsob podle nároků 11 až 12, vyznačující se tím, že oxidačním činidlem je kyselina monoperoxyftalová nebo 3-chlorperoxybenzoová, elektrofilním prostředkem je 2-halo-4-ethyl-benzothiazol, bází je uhliči• 0 0 ·· * · * · 00000 0 0 0 0 0 00000 0000 0 • · 0000· 0 ···· • · 0·· 000 00 ·· 00 - 71 • · tan draselný, redukčním činidlem je natrium-borohydrid a připravenou sloučeninou je (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-ethyl-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,1Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on.Způsob přípravy sloučeniny vzorce VIII vyznačuj ící XII se t í m, že sloučenina vzorce (XII) reaguje s reakční směsí obsahující bázi a etherové rozpouštědlo s obdržením amidového-enolatového roztoku, tento9 ·9 «9 99 9 9 9999 999 • 99 9 9 99 9 9 9 99 9 9 9 99 9 99999 • 9 9 9- 72’- ” amido-enolatový roztok reaguje s alkyllithiovou sloučeninou s obdržením dianiontové sloučeniny vzorce a tato dianiontová sloučenina reaguje s dimethyldisulfidem s obdržením arylmethylsulfidové sloučeniny vzorce VIII.
- 16. Způsob podle nároku 15, vyznačuj ící se t í m, že touto bází je lithium-diisopropylamid.
- 17. Způsob podle nároku 15, vyznaču j ící se t í m, že touto bází je lithium-hexamethyldisilazid.
- 18. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 16 nebo 17, vyznačující se tím, že se přidává lithiová sůl a methyllithium.1$. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 15, 16, 17 nebo 18,vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce VIII převede na sloučeninu vzorce I • 1 ·· φ φ · · · · · · • · · · φφφφ ΦΦΦΦ φφφφ φφφφ φφφφ φ · φφφ · φ φ φφφ φ φφφ φφφ • φφφφφ φ ·- ...............ve kterémR1 představuje 2-nitrofenylovou skupinu, 4-nitrofenylovou skupinu, 2-kyanofenylovou skupinu, 4-kyanofenylovou skupinu, 2-nitronaftylovou skupinu,4-nitronaftylovou skupinu, 2-kyanonaftylovou skupinu, 4-kyanonaftylovou skupinu, 2-chinolylovou skupinu, 4-chinolylovou skupinu, 7-chinolylovou skupinu,1- isochinolylovou skupinu, 3-isochinolylovou skupinu, 8-isochinolylovou skupinu, 2-chinoxalinylovou skupinu, 2-benzothiazolylovou skupinu, 3-lH-indazolylovou skupinu, 2-benzoxazolylovou skupinu, 3-1,2-benzoisothiazolylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-pyrazinylovou skupinu,2- nafto[2,3-d]thiazolylovou skupinu, 2-nafto[1,2-d]thiazolylovou skupinu, 9-anthrylovou skupinu, 2»-thiazolylovou skupinu, 2-benzoimidazolylovou skupinu, l-benzo[g]isochinolylovou skupinu, 8-benzo[g]isochinolylovou skupinu, 5-lH-tetrazolylovou skupinu, 2-chinazolinylovou skupinu, 2-thiazolo[4,5-b]pyridylovou skupinu, 4-10H-pyridazino[3,2-b]-2-chinazolinylovou skupinu, 2-1,4-benzodioxinylovou skupinu, 2-triazinovou skupinu, 2-benzoxazinovou skupinu, 4-benzoxazinovou skupinu, 2-purinovou skupinu nebo • Β • Β · ΒΒ 4 4 ΒΒΒΒ ΒΒΒΒ Β- 74 * Β Β Β • · · 9 • · · · • 9 94944 ·« • · Β ·Β Β Β · • 9 4444 9 Β8-purinovou skupinu, kde výše vyjmenované skupiny R1 jsou nesubstituované či substituované 1 až 3 skupinami zvolenými ze souboru trifluormethylová skupina, trifluorethoxyskupina, C-C alkylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, C-C alkoxyskupina, nitroskupina, C-C alkylthioskupina, C-C alkanoylová skupina, fenylová skupina, oxoskupina, fenoxyskupina, fenylthioskupina, Ci-C3 alkylsulfinylová skupina, C-C alkylsulfonylskupina, kyanoskupina, aminoskupina,C-C alkylaminoskupina, difenylmethylaminoskupina, trifenylmethylaminoskupina, benzyloxyskupina, benzylthioskupina, (mono-halo, nitro nebo CF3)-benzyl(oxy- nebo thioskupina), di-(C -C alkyl, C3~C6 cykloalkyl nebo C^-Cq cykloalkylalkyl)aminoskupina, (mono-Ci-C3 alkyl, ^-C alkoxy nebo halo)-(fenyl, fenoxy, fenylthio, fenylsulfonylová nebo fenoxysulfonylová skupina), C -C alkanoylaminoskupina, benzoylaminoskupina, difenylmethylamino-(C;L-C3 alkylová skupina), aminokarbonylová skupina, C -C3 alkylaminokarbonylová skupina, di-(C -C alkyl)aminokarbonylová skupina, halo-(Ci-C6 alkanoylová skupina), aminosulfonylová skupina, C-C alkylaminosulfonylová skupina, di-(C -C alkyl)-aminosulfonylová skupina, fenyl(oxy nebo thio)-(C3-C3 alkylová skupina), (halo, εχ-ΰ3 alkyl nebo ^-C alkoxy)fenyl(oxy nebo thioJ-íC^-C.^ alkylová skupina), benzoylová skupina nebo [amino, C-C alkylamino nebo di^C^-C^ alkyl)amino]-(Ci-C3 alkylová skupina).
- 20. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 15, 16, 17 nebo 18,vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce VIII- 75 • 0 0 0 • 0 0 00 · 00«0 0 00 0 0 · 0 0 00 0 · 0 0 0 00 0000 000 0 0 00 0 0 ·00 00 00 00 oxiduje na sulfoxidovou sloučeninu vzorce IXOA ch3 sulfoxidová sloučenina vzorce IX reaguje s acylačním činidlem s obdržením produktu Pummererova přesmyku, produkt Pummerercrva přesmyku reaguje s elektrofilním prostředkem zvoleným ze skupiny obsahující A-R1, kde A je odstupující skupina a R1 představuje 2-nitrofenylovou skupinu, 4-nitrofenylovou skupinu, 2-kyanofenylovou skupinu, 4-kyanofenylovou skupinu, 2-nitronaftylovou skupinu, 4-nitronaftylovou skupinu, 2-kyanonaftylovou skupinu, 4-kyanonaftylovou skupinu, 2-chinolylovou skupinu, 4-chinolylovou skupinu, 7-chinolylovou skupinu,1-isochinolylovou skupinu, 3-isochinolylovou skupinu,- 76 ·· · · ftft ·· • ftft · · · · · • ftftft «ftftft « · ftftft · ft ft ftftft • « ftftft ft • ftft · • ftft · • ftftft ftftft • ·8-isochinolylovou skupinu, 2-chinoxalinylovou skupinu, 2-benzothiazolylovou skupinu, 3-lH-indazolylovou skupinu, 2-benzoxazolylovou skupinu, 3-1,2-benzoisothiazolylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-pyrazinylovou skupinu, 2-nafto[2,3-d]thiazolylovou skupinu, 2-nafto[l,2-d]thiazolylovou skupinu, 9-anthrylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 2-benzoimidazolylovou skupinu, l-benzo[g]isochinolylovou skupinu, 8-benzo[g]isochinolylovou skupinu, 5-lH-tetrazolylovou skupinu, 2-chinazolinylovou skupinu, 2-thiazolo[4,5-b]pyridylovou skupinu, 4-10H-pyridazino[3,2-b]-2-chinazolinylovou skupinu, 2-1,4-benzodioxinylovou skupinu, 2-triazinovou skupinu, 2-benzoxazinovou skupinu, 4-benzoxazinovou skupinu, 2-purinovou skupinu nebo 8-purinovou skupinu, kde výše vyjmenované skupiny R1 jsou nesubstituované či substituované 1 až 3 skupinami zvolenými ze souboru trifluormethylová skupina, trifluorethoxyskupina, Ci-C4 alkylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, C -C alkoxyskupina, nitroskupina, C -C alkylthioskupina, Ci-C6 alkanoylová skupina, fenylová skupina, oxoskupina, fenoxyskupina, fenylthioskupina, C -C3 alkylsulfinylová skupina,C -C alkylsulfonylskupina, kyanoskupina, aminoskupina,C -C alkylaminoskupina, difenylmethylaminoskupina, trifenylmethylaminoskupina, benzyloxyskupina, benzylthioskupina, (mono-halo, nitro nebo CF3)-benzyl(oxy- nebo thioskupina), di-(C —C alkyl, C -C cykloalkyl nebo C -C cykloalkylalkyl)aminoskupina, (mono-Ci-C3 alkyl, Cx-C3 alkoxy nebo halo)-(fenyl, fenoxy, fenylthio, fenylsulfonylová nebo fenoxysulfonylová skupina), C2-C6 alkanoylaminoskupina, benzoylaminoskupina, difenylmethylamino-(C-C alkylová skupina), aminokarbonylová skupina, C -C3 alkylaminokarbonylová skupina, di-(Ci-C3 alkyl)aminokarbonylová skupina, halo-(C -C6 ·· ·· 99 99 99 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 999 99 9 999 9 999 9999 9 9 9 9 9 9 9- 77**- ·· ·* ·· ·· ·· alkanoylová skupina), aminosulfonylová skupina, Ci~C3 alkylaminosulfonylová skupina, di-(C -C alkyl)-aminosulfonylová skupina, fenyl(oxy nebo thio)-(Ci-C3 alkylová skupina), (halo, Ci-C3 alkyl nebo C -C alkoxy)fenyl(oxy nebo thio)-(Ci-C3 alkylová skupina), benzoylová skupina nebo [amino, C -C3 alkylamino nebo di[(Ci-C3 alkyl)amino]-(Ci-C3 alkylová skupina) za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, hydridového redukčního prostředku a báze s obdržením sloučeniny vzorce I
- 21. Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-ethyl-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6, 10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, vyznačující se t í m, že sloučenina vzorce IIO'SCH3 (II) φφφ φφ φφ φφ φφ • · · · φ « · · • φ φ φ « φ φ φ • φ φ φφφ φ φφφ *»· φφφφφφ φφ78**- ·· ♦· ·· ·· ·· reaguje s (R)-(+)-fenethylaminem s obdržením sloučeniny vzorce III.SCH3 (III) sloučenina vzorce III reaguje se silnou lithiovou bází s obdržením lithioenaminové sloučeniny vzorce IV (IV) výsledný lithioenamin vzorce IV se methyluje na sloučeninu vzorce V ·· ·· «9 ·· 99 999 9 9 9 9 9 9 9 9*999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 999 99 9 999 9 999 9999 9 9 9 9 9 9 9- 79··-..........sloučenina vzorce V reaguje s acylhalidem nebo anhydridem kyseliny akrylové se vznikem sloučeniny vzorce VI reakce se ukončí bází a zbytek obsahující sloučeninu VI se smíchá s příslušným sílaném a kyselinou trifluoroctovou bez přítomnosti rozpouštědla s obdržením sloučeniny vzorce VII *· · · · · φφ • · · · · · · · · · φ · φφφφ φφφφ φφφφ φ φ ΦΦΦ φ φ φ ΦΦΦ · ΦΦΦ ΦΦΦ φφφφφφ φφ- 30· _ ·· ·· ·· ·· ··SCH3 (VII) sloučenina vzorce VII reaguje s methylhalidem si obsahující organické rozpouštědlo a silnou ním arylmethylsulfidové sloučeniny vzorce VIII v reakční směbázi s obdrže- sch3 (VIII) sloučenina vzorce VIII se oxiduje na sulfoxidovou sloučeninu vzorce IX sulfoxidová sloučenina vzorce IX reaguje s anhydridem kyseliny trifluoroctové s obdržením trifluoracetyloxymethylensulfidové sloučeniny vzorce X a tato trifluoracetyloxymethylensulfidová sloučenina reaguje s 2-halo-4-ethylbenzothiazolem za přítomnosti katalyzátoru • fázového přenosu, natrium-borohydridu a báze s obdržením (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-(4-ethyl-2-benzothiazolylthio)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu.
- 22. Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-ethyl-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, vyznačující se t í m, že odpovídá kterémukoliv z popisů v příkladech.99 99 ·· ·· 99 ··9 9 9 9 · · · · 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·9 9 999 99 9 999 9 999 999999999 99- 82*-..........
- 23. Sloučenina vzorce II vyznačující se tím, že odpovídá kterémukoliv z popisů v příkladech.
- 25. Sloučenina vzorce VI sch3 (VI) nebo její sůl • · ·· nebo její sůl.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19991534A CZ153499A3 (cs) | 1997-10-27 | 1997-10-27 | Způsob přípravy benzo[f]chinolinonů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19991534A CZ153499A3 (cs) | 1997-10-27 | 1997-10-27 | Způsob přípravy benzo[f]chinolinonů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ153499A3 true CZ153499A3 (cs) | 2000-01-12 |
Family
ID=5463422
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19991534A CZ153499A3 (cs) | 1997-10-27 | 1997-10-27 | Způsob přípravy benzo[f]chinolinonů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ153499A3 (cs) |
-
1997
- 1997-10-27 CZ CZ19991534A patent/CZ153499A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20090059153A (ko) | 인테그라제 억제제의 제조를 위한 방법 및 중간체 | |
| US6111110A (en) | Synthesis of benzo[f]quinolinones | |
| Wróbel | Synthesis of 4‐Arylsulfonylquinolines by Double Condensation of Allyl Aryl Sulfones with Nitroarenes | |
| EP0641302B1 (en) | Alcohols as potassium channel openers and in treatment of urinary incontinence | |
| PL187618B1 (pl) | Pochodne benzo[c]chinolizyny i sposób ich wytwarzania | |
| AU735651B2 (en) | Synthesis of benzo(f])uinolinones | |
| CZ153499A3 (cs) | Způsob přípravy benzo[f]chinolinonů | |
| US6018056A (en) | Intermediates and processes for preparing benzo (b) thiophenes | |
| KR100302346B1 (ko) | 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 제조방법 | |
| HK1010544A (en) | Synthesis of benzo (f) quinolinones | |
| MXPA99004067A (es) | Sintesis de benzo[f]quinolinonas | |
| JPH11507347A (ja) | ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造法 | |
| JP2002518375A (ja) | ベンゾ［ｆ］キノリノンの合成 | |
| MXPA00012387A (en) | Synthesis of benzo[f]quinolinones | |
| CN1241998A (zh) | 苯并[f]喹啉酮的合成 | |
| JPH11507338A (ja) | ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成方法 | |
| Stadlwieser et al. | 8‐Fluoro‐6‐(methoxymethoxy) quinoline: Synthesis and regioselective functionalization via reaction with organolithium compounds | |
| CZ20004702A3 (cs) | Způsob výroby benzo[f]chinolinonů | |
| CZ387997A3 (cs) | Způsob syntézy derivátů kyseliny vinylsulfenové | |
| AU687414B2 (en) | Piperidinyl substituted methanoanthracenes as D1/D2-antagonists and 5HT2-serotanin-antagonists | |
| KR20180050764A (ko) | 합성 방법 | |
| CZ393097A3 (cs) | Vinylsulfoxidy a způsob jejich syntézy | |
| CN113105318A (zh) | 一种2,2-二氟环丁烷-1-羧酸的制备方法及应用 | |
| MXPA97009129A (es) | Proceso para la sintesis de benzo[b]tiofenos |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |