JPH11507347A

JPH11507347A - ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造法

Info

Publication number: JPH11507347A
Application number: JP9501787A
Authority: JP
Inventors: ホード，デイビッド・ダブリュー; ルーク，ウェイン・ディ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-04
Publication date: 1999-06-29
Also published as: AU703017B2; CZ387897A3; TR199701509T1; CA2223709A1; HUP9900898A3; EP1092714A2; HUP9900898A2; NZ310248A; EA000377B1; MX9709129A; EP0830355A1; NO975627D0; EP1092714A3; IL122128A; AU6101096A; BR9608851A; US5606075A; EA199800029A1; KR19990022501A; IL122128A0

Abstract

(57)【要約】本発明は、2-アリールベンゾ[ｂ]チオフェンの合成の新規な方法に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】ベンゾ[ｂ]チオフェンの製造法本発明は、ベンゾ[ｂ]チオフェン、特に 2-アリールベンゾ[ｂ]チオフェンの新規製造法に関するものである。ベンゾ[ｂ]チオフェンは、数多くの異なる合成経路により製造されてきた。最も広範に使用される方法の１つは、ｏ-メルカプトケイ皮酸の酸化的環化である。この経路は、ベンゾ[ｂ]-チオフェン-2-カルボキシラートの製造に限定される。2-フェニルベンゾ[ｂ]チオフェンは、2-フェニルチオアセトアルデヒドジアルキルアセタールの酸触媒環化反応により製造される。非置換ベンゾ[ｂ]チオフェンは、スチレンおよび硫黄の触媒的縮合により製造される。3-置換ベンゾ[ｂ]チオフェンは、アリールチオメチルケトンの酸触媒環化反応により製造される：しかし、この経路は、3-アルキルベンゾ[ｂ]チオフェンの製造に限定される。Comp rehensive Heterocyclic Chemistry（Katritzky および Rees 監修）第ＩＶ巻、第III部 863-934（1984）の、『チオフェンおよびそのベンゾ誘導体：（iii）製造および応用』の製造法を参照。3-クロロ-2-フェニルベンゾ[ｂ]チオフェンは、二塩化硫黄とジフェニルアセチレンとの反応により製造される。Barton およびZika、J.Org.Chem.、35、1729-1733(1970)。ベンゾ[ｂ]チオフェンはまた、スチリルスルホキシドの熱分解により製造される。しかし、低収率および極度に高い温度から、この経路は大量合成には不適当である。Ando、J.Chem.Soc.、Chem. Comm.704-705（1975）参照。本発明のベンゾ[ｂ]チオフェンの製造法の１つに、中間体のスルフェン酸誘導体を必要とするものがある。スルフェン酸は、数多くの化学反応の鍵となる中間体と仮定されている；しかしながら、これらの化合物を単離した例はほとんどない。Shelton および Davis、J.Am.Chem.Soc.、89(3)、718-719（1968）および D avis et al.、J.Am.Chem.Soc.、100、2844（1978）参照。スルフェン酸はその場で生成し、オレフィンおよびアセチレンと分子内または分子間環化する。Mazzan ti et al.、J.Chem.Soc.、Perkin Trans．Ｉ、3299-3004（1944）およびDavis e t al.、J.Org.Chem.、45、1650-1653（1980）参照。一連のトリメチルシリルアレンスルフェナートは、対応するＮ-ベンジリデンアレンスルフィンアミドから製造される；しかし、トリメチルシリルエステルの収率は一般的に大変低い。Da vis et al.、J.Org.Chem.、45、1650-1653（1980）。 6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-ベンゾ[ｂ]チオフェンの製造は、米国特許 4,133,814 および 4,380,635 号に記載された。これらの特許に記載された１つの方法は、α-(3-メトキシフェニルチオ)-4-メトキシアセトフェノンの酸触媒分子内環化／転移である。純粋なポリリン酸中で、この出発化合物を約 85 ℃から約 90℃で反応させると、２つの位置異性体生成物（6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-ベンゾ[ｂ]チオフェンおよび 4-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[ｂ]-チオフェン）の約 3:1 の混合物が得られる。これらの異性体ベンゾ[ｂ]チオフェンは反応混合物から共沈殿し、両化合物を含む混合物が生成する。単一の位置異性体を得るために、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶法などにより、位置異性体を分離しなければならない。それ故、現在、容易に入手可能な出発原料から、2-アリールベンゾ[ｂ]チオフェンを効率的で位置特異的に製造することが必要とされている。本発明は、ベンゾ[ｂ]チオフェンの製造法に関するものである。具体的には、本発明は、式［式中、Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロ、またはアミノであり；およびＲ₂は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロ、またはアミノであり；Ｒ₄はＯＳｉ(Ｒ)₃、ＮＲ₅Ｒ₆、またはＳＲ₈であり；各Ｒは、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり；Ｒ₅およびＲ₆は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリールアルキル、またはアリールであるか、またはＲ₅およびＲ₆は、窒素元素と共に、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、またはヘキサメチルイミンから選択された環を形成し；およびＲ₈は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、またはアリールアルキルである］で示される化合物を、酸触媒下で環化することを含む、式［式中、Ｒ₁およびＲ₂は上記に定義した通りである］で示される化合物の製造法に関するものである。本発明の別の態様は、ベンゾ[ｂ]チオフェンの第二の製造法である。具体的には、本発明は、式［式中、Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロ、アミノであり；およびＲ₂は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロ、アミノである］で示される化合物を酸触媒で処理することを含む、式［式中、Ｒ₁およびＲ₂は上記で定義した通りである］で示される化合物の製造法に関するものである。本発明はまた、式ＶＩで示される化合物、並びにその製造法にも関するものである。本発明の別の態様は、（ａ）酸触媒の存在下、式［式中、Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロ、またはアミノであり；Ｒ₂は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロ、またはアミノであり；およびＲ₄はＯＳｉ(Ｒ)₃、ＮＲ₅Ｒ₆、またはＳＲ₈であり；各Ｒは、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり；Ｒ₅およびＲ₆は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、またはアリールであるか、またはＲ₅およびＲ₆は、窒素原子と共に、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、およびヘキサメチルイミンから選択された環を形成し、およびＲ₈はＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、またはアリールアルキルである］で示される化合物を環化し、式［式中、Ｒ₁およびＲ₂は上記で定義した通りである］で示されるベンゾチオフェン化合物を製造し；（ｂ）式［式中、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、およびＨＸは前記で定義した通りであり；およびＲ₁₃は、クロロ、ブロモ、またはヒドロキシルである］で示されるアシル化剤を用いて、ＢＸ'₃の存在下で（ただし、Ｘ'はクロロまたはブロモである）、該ベンゾチオフェン化合物をアシル化し；（ｃ）Ｒ₁および／またはＲ₂は、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはアリールアルコキシである場合には、追加のＢＸ'₃（ただし、Ｘ'は上記で定義した通りである）を用いて反応させることにより、段階（ｂ）のアシル化生成物の１つ以上のフェノール基を脱アルキル化し；および（ｄ）式XIIIで示される化合物を単離する段階を含む、式［式中、Ｒ₉は水素、ハロ、アミノ、またはヒドロキシルであり；Ｒ₁₀は水素、ハロ、アミノ、またはヒドロキシルであり；Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、独立して、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであるか、またはＲ₁₁およびＲ₁₂ は、隣接する窒素原子と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノおよびモルホリノからなる群から選択されたヘテロ環を形成し；およびＨＸはＨＣｌまたはＨＢｒである］で示される化合物の製造法に関するものである。用語『酸触媒』なる語は、ルイス酸またはブレンステッド酸を表す。代表的なルイス酸は、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化アルミニウム、および臭化アルミニウムである。代表的なブレンステッド酸は：硫酸およびリン酸などの無機酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸などのカルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、1-ナフタレンスルホン酸、1-ブタンスルホン酸、エタンスルホン酸、4-エチルベンゼンスルホン酸、1-ヘキサンスルホン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、1-オクタンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、およびｐ-トルエンスルホン酸などのスルホン酸、ナフィオン（登録商標）、アンバーリスト（登録商標）、またはアンバーライト（登録商標）などの重合アリールスルホン酸、を含む。本発明の工程を触媒するために使用する好ましい酸は、スルホン酸また重合スルホン酸である。より好ましくは、酸触媒は、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、およびｐ- トルエンスルホン酸などのスルホン酸である。最も好ましい酸触媒は、ｐ-トルエンスルホン酸である。上記の式において、用語『Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ』なる語は、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、ｔ-ブトキシ、およびその他の基を表す。用語『ハロ』なる語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を表す。用語『Ｃ₁−Ｃ₆アルキル』なる語は、１から６つの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル鎖を意味する。典型的なＣ₁−Ｃ₆アルキル基は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ｎ-ヘキシル、2-メチルペンチル、およびその他を含む。用語『Ｃ₁−Ｃ₄アルキル』なる語は、１から４つの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル鎖を意味し、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｉ-ブチル、およびｔ-ブチルを含む。用語『アリール』なる語は、フェニルおよび置換フェニルなどの基を意味する。用語『置換フェニル』なる語は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリクロロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択された１つ以上の基で置換で置換されたフェニル基を意味する。置換フェニル基の例は、4-クロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、3,4-ジブロモフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、2,4-ジヒドロキシフェニル、3-ニトロフェニル、4-ニトロフェニル、2,4-ジニトロフェニル、4- メチルフェニル、4-エチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-プロピルフェニル、4-ｎ-ブチルフェニル、4-ｔ-ブチルフェニル、3-フルオロ-2-メチルフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,6-ジメチルフェニル、 2-フルオロ-5-メチルフェニル、2,4,6-トリフルオロフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル、3,5-ビス-（トリフルオロメチル)フェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、3,5-ジメトキシフェニル、4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル、3,5-ジメチル、4-ヒドロキシフェニル、2-メチル-4-ニトロフェニル、4-メトキシ-2-ニトロフェニル、およびその他を含む。用語『アリールアルキル』なる語は、１つ以上のアリール基を有するＣ₁−Ｃ₄ アルキル基を意味する。この基の代表例は、ベンジル、ｏ-ニトロベンジル、ｐ- ニトロベンジル、ｐ-ハロベンジル（例えば、ｐ-クロロベンジル、ｐ-ブロモベンジル、ｐ-ヨードベンジルなど）、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、3- フェニルプロピル、4-フェニルブチル、2-メチル-2-フェニルプロピル、(2,6-ジクロロフェニル)メチル、ビス(2,6-ジクロロフェニル)メチル、(4-ヒドロキシフェニル)メチル、(2,4-ジニトロフェニル)メチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、(ｐ-メトキシフェニル)-ジフェニルメチル、ビス(ｐ−メトキシフェニル)メチル、ビス(2-ニトロフェニル)メチル、およびその他を含む。用語『アリールアルコキシ』なる語は、１つ以上のアリール基を有するＣ₁− Ｃ₄アルコキシ基を意味する。この基の代表例は、ベンジルオキシ、ｏ-ニトロベンジルオキシ、ｐ-ニトロベンジルオキシ、ｐ-ハロベンジルオキシ(例えば、ｐ- クロロベンジルオキシ、ｐ-ブロモベンジルオキシ、ｐ-ヨードベンジルオキシなど)、1-フェニルエトキシ、2-フェニルエトキシ、3-フェニルプロポキシ、4-フェニルブトキシ、2-メチル-2-フェニルプロポキシ、(2,6-ジクロロフェニル)メトキシ、ビス(2,6-ジクロロフェニル)メトキシ、(4-ヒドロキシフェニル)メトキシ、(2,4-ジニトロフェニル)メトキシ、ジフェニルメトキシ、トリフェニルメトキシ、(ｐ-メトキシフェニル)ジフェニルメトキシ、ビス(ｐ-メトキシフェニル) メトキシ、ビス(2-ニトロフェニル)メトキシ、およびその他を含む。用語『熱不安定性または酸不安定性Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₀アルケニル、またはアリール(Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル)基』なる語は、加熱または酸触媒で処理することにより、容易にスルホキシド（ＳＯ）基から除去できる基を意味する。熱不安定性または酸不安定性Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキル基は、２個から１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つのβ水素原子を有する直鎖または分枝アルキル鎖である。代表的な熱不安定性又は酸不安定性Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキル基は、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、1,1-ジメチルプロピル、ｎ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔ- ブチル、1,1-ジメチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1-メチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,4-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル，ｎ-ペンチル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、ｎ-ヘキシル、およびその他を含む。熱不安定性または酸不安定性Ｃ₄−Ｃ₁₀アルケニル基は、４個から１０個の炭素原子、少なくとも１カ所の不飽和部位、およびβ水素またはδ水素原子のいずれかを有する直鎖または分枝アルケニル鎖である。代表的な熱不安定性または酸不安定性Ｃ₄−Ｃ₁₀ アルケニル基は、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2- ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、2 -メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、およびその他を含む。用語である熱不安定性または酸不安定性アリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）は、追加的に１つ以上のアリール基およびアリール置換メチル基を含む熱不安定性または酸不安定性Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキル基を意味する。代表的なアリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）基は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ｐ-メトキシベンジル、2-フェニルエチル、2-フェニルプロピル、3-フェニルプロピル、およびその他を含む。式IIIで示される化合物は、２つの位置異性体の形で存在する：Ｅ異性体およびＺ異性体である。本発明の工程では、式IIIで示される化合物のＥおよびＺ異性体、またはその混合物を個別に使用する。これらのＥおよびＺ位置異性体は、以下の構造で表される：本発明の工程において有益な化合物の１群は、スルフェナートシリルエステルである。特に、式III（ただし、Ｒ₄はＯＳｉ(Ｒ)₃であり、各Ｒは独立して、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル、アリール、またはアリールアルキルである）で示される化合物および式ＩＶで示される化合物は、スルフェン酸のシリルエステルである。好ましいスルフェナートシリルエステルは、以下の表に示したように、化学分野でよく通用する命名法を用いて略する。用語『シリル化剤』なる語は、中間体であるスルフェン酸をスルフェナートシリルエステルに変換する際に使用する化合物、または化合物の組合せを意味する。代表的なシリル化剤は、例えば1,3-ビス(トリメチルシリル)尿素、1,3-ビス( トリエチルシリル)尿素、1,3-ビス(ジメチルイソプロピルシリル)尿素、1,3-ビス(トリイソプロピルシリル)尿素、1,3-ビス(ジエチルイソプロピルシリル)尿素、1,3-ビス(ジメチルヘキシルシリル)尿素、および1,3-ビス(ｔ-ブチルジメチルシリル)尿素などのビス(トリアルキルシリル)尿素；例えば1,3-ビス(トリフェニルシリル)尿素などのビス(トリアリールシリル)尿素；例えば1,3-ビス(ジフェニルメチルシリル)尿素および1,3-ビス(ｔ-ブチルジフェニルシリル)尿素などのビス(ジアリールアルキルシリル)尿素；および例えばヘキサメチルジシラザンなどのヘキサアルキルジシラザン；またはヘキサアルキルジシラザンおよび例えばクロロトリメチルシランなどのクロロトロアルキルシランの触媒量との組合せを含む。本発明の工程における出発化合物は、数多くの経路により製造し得る。式IIで示される化合物の１つの製造法を大要１に示す。一般的に、式VIIで示される化合物を、ルイス酸の存在下で、式ＨＳＲ₃で示されるメルカプタンと反応させることでスチリルスルフィドに変換する。ついで、式VIIIで示される化合物を酸化し、式IIで示される化合物であるスチリルスルホキシドとする。より具体的には、式VII（ただし、Ｒ₁およびＲ₂は上記で定義した通りである）で示される化合物を例えば塩化チタニウム(IV)などのルイス酸で処理する。この反応は、例えば乾燥テトラヒドロフランなどの無水有機溶媒中で、約 0℃から約 35℃の温度で行う。約 15分から約１時間後に、反応混合物をアミン塩基および式ＨＳＲ₃（ただしＲ₃は熱不安定性または酸不安定性Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₄ −Ｃ₁₀アルケニル、またはアリール(Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル)基である）で示されるメルカプタンで処理する。好ましくは、メルカプタンおよびアミン塩基を反応溶媒中に溶液として加える。代表的なアミン塩基はトリエチルアミンである。メルカプタンおよびアミン塩基を加えた後、一般的には、反応物を約 35℃〜約 65℃、好ましくは約 50℃の温度まで加熱する。この反応の生成物は、例えば結晶化またはクロマトグラフィーなどの化学分野でよく知られている技術を用いて精製し得る。ついで、式VIII（ただし、Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₃は上記で定義した通りである）で示される化合物を酸化して、式IIで示される化合物を製造する。この反応に適した酸化剤は、例えば過酢酸およびｍ-クロロペルオキシ安息香酸などの過酸、および過酸化水素である。この酸化反応は、典型的には、例えばトルエン、塩化メチレン、クロロホルム、または四塩化炭素などの有機溶媒中で行う。過酸を酸化剤として使用する場合、一般的に、反応は約−30℃から約 15℃、好ましくは約−20℃の温度で行う。反応生成物は再結晶で容易に精製される。Ｒ₃がｔ-ブチルである場合、この反応段階の結晶生成物は、式IIで示されるＥ位置異性体である。Ｒ₃が硫黄原子に隣接する３級炭素を有する場合、式IIで示される化合物のＺ位置異性体は、大要IIで示される第２番目の経路で選択的に製造し得る。一般的に、式IXで示される化合物のベンジルアルコールを式Ｒ₃ＳＨで示されるメルカプタンと反応させると、式Ｘで示される化合物のベンジルスルフィドが生成する。このベンジルスルフィドを強塩基と反応させると、ベンジルアニオンが形成され、これをベンズアルデヒドで縮合する。この縮合生成物を酸塩化物と反応させ、得られた中間体を第２番目の強塩基で処理すると、式VIIIZで示される化合物のスチリルスルフィドが生成する。ついで、このスチリルスルフィドを酸化剤で酸化すると式IIZで示される化合物が生成する。Ｚスチリルスルホキシド化合物の合成における第１の段階は、ベンジルアルコールから、式Ｘで示される化合物であるベンジルスルフィドへの変換である。式 IX（ただし、Ｒ₂は上記で定義した通りである）で示される化合物を、ルイス酸の存在下で、式Ｒ₃ＳＨ（ただし、Ｒ₃は、硫黄原子に隣接した３級炭素原子を有する熱不安定性または酸不安定性Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₀アルケニル、またはアリール(Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル)基である）で示されるメルカプタンと反応させると、式Ｘで示される化合物のベンジルスルフィドが生成する。この変換に適したルイス酸は、臭化亜鉛、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化第二鉄、塩化チタニウム(IV)、三塩化アルミニウム、および三臭化アルミニウム、好ましくはヨウ化亜鉛である。一般的に、反応は、例えば 1,2-ジクロロエタンまたは塩化メチレンなどの有機溶媒中で行う。反応を室温で行う場合、反応は約 18 時間で完結する。ベンジルスルフィドは強塩基と反応して、ベンジルアニオンを形成する。この反応に適した強塩基は、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムエトキシド、リチウムｔ-ブトキシド、およびカリウムｔ-ブトキシドなどの金属アルコキシド；水素化ナトリウム；および、例えばｎ-ブチルリチウム、ｔ-ブチルリチウム、ｓｅｃ-ブチルリチウム、およびメチルリチウムなどのアルキルリチウムを含む。この反応に好ましい強塩基はｎ-ブチルリチウムである。この反応に好ましい溶媒は乾燥テトラヒドロフランである。ｎ-ブチルリチウムを強塩基として使用する場合、反応は約−35℃から約−15℃の温度で行う。ベンジルアニオンをベンズアルデヒドで縮合して、中間体である縮合生成物を製造する。ベンズアルデヒドは、一般式ｐ-Ｒ₁(Ｃ₆Ｈ₄)ＣＨＯ（ただし、Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロ、またはアミノである）を有する。好ましくは、ベンジルアニオンを調製し、ベンズアルデヒドをベンジルアニオンの冷溶液に加えることにより、その場で縮合生成物を形成する。縮合生成物を酸塩化物で処理し、中間体化合物を製造する。代表的な酸塩化物は、例えば塩化アセチルおよび塩化ペンゾイルなどの塩化アシル；例えば塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、1-塩化ブタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化イソプロピルスルホニル、および塩化ｐ-トルエンスルホニルなどの塩化スルホニル；例えば塩化メトキシカルボニルおよび塩化ベンジルオキシカルボニルなどの塩化アルコキシカルボニル；および例えば塩化Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノカルボニルなどの塩化ジアルキルアミノカルボニル；好ましくは塩化スルホニルを含む。好ましくは、塩化メタンスルホニルを縮合生成物が形成されたすぐ後に反応混合物に加える。この中間体化合物を第２番目の強塩基と反応させると、式VIIIZ（ただし、Ｒ₁ 、Ｒ₂およびＲ₃は上記で定義した通りである）で示されるスチリルスルフィドが製造される。この反応に適した強塩基は、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムエトキシド、リチウムｔ-ブトキシド、およびカリウムｔ-ブトキシドなどの金属アルコキシド；水素化ナトリウム；例えばｎ-ブチルリチウム、ｔ-ブチルリチウム、ｓｅｃ-ブチルリチウム、およびメチルリチウムなどのアルキルリチウム；例えばナトリウムアミド、マグネシウムジイソプロピルアミドおよびリチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミドを含む。この反応に好ましい強塩基はカリウムｔ-ブトキシドである。一般的に、この反応は、約15℃からおよそ室温、好ましくは室温で行う。スチリルスルフィドを酸化して、対応するスチリルスルホキシドを製造する。この反応に適した酸化剤は、例えば過酢酸およびｍ-クロロペルオキシ安息香酸などの過酸；例えばｔ-ブチルペルオキシドなどの有機ペルオキシド；および過酸化水素である。好ましくは酸化剤は過酢酸である。この酸化は、典型的には、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、メタノール、エタノール、酢酸メチル、酢酸エチル、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、またはクロロホルムなどの有機溶媒中；好ましくは塩化メチレン中で行う。この酸化は約−40℃から約 0℃の温度で行い得る。別に、Ｒ₃が硫黄原子に隣接する３級炭素を有する場合、ベンジルスルフィド中間体（式Ｘで示される化合物）を使用して、式IIで示される化合物であるスチリルスルホキシドのＥおよびＺ異性体混合物を製造し得る。この合成は、大要３に概略を示す。上記のように製造したベンジルスルフィドを酸化して、対応するベンジルスルホキシドを製造する。このベンジルスルホキシドを強塩基と反応させ、得られたアニオンをベンズアルデヒドで縮合する。縮合生成物を酸塩化物および第２番目の強塩基と反応させて得られた中間体化合物と反応させると、スチリルスルホキシドが生成する。式Ｘ（ただし、Ｒ₂は上記で定義した通りであり、Ｒ₃は、硫黄原子に隣接する３級炭素原子を有する熱不安定性または酸不安定性Ｃ2−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₀ アルケニル、またはアリール(Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル)基である）で示される化合物であるベンジルスルフィドを酸化すると、式XIで示される化合物である対応するベンジルスルホキシドが生成する。この反応に適した酸化剤は、例えば過酢酸およびｍ-クロロペルオキシ安息香酸などの過酸；例えばｔ-ブチルペルオキシドなどの有機ペルオキシド；および過酸化水素である。好ましくは、酸化剤は過酢酸である。この酸化は典型的には、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、メタノール、エタノール、酢酸メチル、酢酸エチル、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、またはクロロホルムなどの有機溶媒中；好ましくは約−30℃〜約 5℃の温度で行う。式XI（ただし、Ｒ₂およびＲ₃は上記で定義した通りである）で示される化合物であるベンジルスルフィドを強塩基と反応させ、ベンジルアニオンを生成する。この反応に適した強塩基は、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムエトキシド、リチウムｔ-ブチキシド、およびカリウムｔ-ブトキシドなどの金属アルコキシド；水素化ナトリウム；例えばｎ-ブチルリチウム、ｔ- ブチルリチウム、ｓｅｃ-ブチルリチウム、およびメチルリチウムなどのアルキルリチウム；および例えばナトリウムアミド、マグネシウムジイソプロピルアミド、およびリチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミドを含む。この変換に好ましい塩基はｎ-ブチルリチウムである。この脱プロトン化反応は、例えばテトラヒドロフランまたは1,2-ジメトキシエタンなどの乾燥有機溶媒中で、約−25 ℃の温度で行う。ベンジルアニオンを単離せずに、式ｐ-Ｒ₁(Ｃ₆Ｈ₄)ＣＨＯ（ただし、Ｒ₁は上記で定義した通りである）で示されるベンズアルデヒド化合物を用いて縮合する。好ましくは、約１当量のベンズアルデヒドを前段落で記載のように調製した冷溶液に加える。得られた縮合生成物のジアステレオマー混合物を単離し、または好ましくは、単離せずに、次の段階に使用し得る。縮合生成物を酸塩化物と反応させると、中間体化合物が生成する。所望により、縮合生成物を、例えばｎ-ブチルリチウムなどの塩基で処理し、酸塩化物と反応させる。代表的な酸塩化物は、例えば塩化アセチルおよび塩化ベンゾイルなどの塩化アシル；例えば塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化 1 -ブタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化イソプロピルスルホニル、および塩化ｐ-トルエンスルホニルなどの塩化スルホニル；例えば塩化メトキシカルボニルおよび塩化ベンジルオキシカルボニルなどの塩化アルコキシカルボニル；および例えば塩化Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノカルボニルなどの塩化ジアルキルアミノカルボニル；好ましくは塩化スルホニルを含む。酸塩化物を冷反応混合物に加え、ついで、得られた混合物を室温まで昇温する。好ましくは、塩化メタンスルホニルを縮合生成物が形成されたすぐ後に、反応混合物に加え、このことにより、追加の塩基を加える必要がなくなる。得られた中間体化合物を第２番目に強い塩基と反応させると、式II（ただし、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は上記で定義した通りである）で示される化合物であるＥおよびＺスチリルスルホキシドが生成する。この脱離反応において代表的な第２番目の強塩基は、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムエトキシド、リチウムｔ-ブトキシド、およびカリウムｔ-ブトキシドなどの金属アルコキシド；水素化ナトリウム；例えばｎ-ブチルリチウム、ｔ-ブチルリチウム、ｓｅｃ-ブチルリチウム、およびメチルリチウムなどのアルキルリチウム；および例えばナトリウムアミド、マグネシウムジイソプロピルアミド、およびリチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミドを含む。この変換に好ましい塩基はカリウムｔ-ブトキシドである。好ましくは、例えば 1.2 当量といった 20％過剰の第２番目の強塩基を加える。一般的に、この反応は約 15℃からおよそ室温、好ましくは室温の温度で行う。本発明の化合物は式IIで示される化合物から製造し得る。新規スルフェナートシリルエステルは、大要４に示したように、スチリルスルホキシドから製造される。一般的に、スルフェナートシリルエステル（ただし、Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₇は上記で定義された通りであり、Ｒ₃は熱不安定性または酸不安定性Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₀アルケニル、またはアリール(Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル)基である）は、式IIで示される化合物をシリル化剤と反応させることにより製造される。この反応に適した溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレンおよび例えば 1,1,2-トリクロロエタンなどの 80℃よりも高いか 80℃の沸点を有する高沸点ハロゲン化炭化水素溶媒を含む。適当なシリル化剤は、例えば 1,3-ビス(トリメチルシリル)尿素、1,3-ビス(トリエチルシリル)尿素、1,3-ビス(ジメチルイソプロピルシリル) 尿素、1,3-ビス(ｔ-ブチル-ジメチルシリル)尿素などのビス(トリアルキルシリル)尿素；例えば 1,3-ビス(トリフェニルシリル)尿素などのビス(トリアリールシリル)尿素；例えば 1,3-ビス(ジフェニルメチルシリル)尿素などのビス(ジアルキルアリールシリル)尿素；および例えばヘキサメチルジシリルアザンなどのヘキサアルキルジシリルアザン；またはヘキサアルキルジシリルアザンと例えばクロロトリメチルシランなどのクロロトリアルキルシランの触媒量との組合せを含む。最良の結果では、式IIで示される化合物を全て加えた後の最終濃度は約 0 .001Ｍから約 0.5Ｍである。好ましくは、シリル化剤を例えば 10％のようにわずかに過剰を使用する。この反応は約 10 分から約 2 時間、約 80℃から約 140 ℃で行い得る。Ｚ異性体は対応するＥ異性体よりもずっと速く反応するので、Ｚ異性体のみを出発化合物として使用すると、完全に変換するのに必要とされる時間が少なくなる。新規スルフェンアミドは、大要 5 で示されるように、スルフェナートシリルエステルから製造される。一般的に、スルフェナートシリルエステル（ただし、Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₇は上記で定義した通りである）は、スチリルスルホキシドから製造され、好ましくは、単離または精製せずに、式ＨＮＲ₅Ｒ₆（ただし、Ｒ₅およびＲ₆は上記で定義した通りである）で示されるアミンと反応させる。典型的には、スルフェナートシリルエステルを調製し、反応溶液を約 0 ℃から約 50℃に冷却し、アミンと反応させる。好ましくは１から２当量のアミンを使用する。シリルエステルからスルフェンアミドへの変換は、典型的には約 2 時間から約 8 時間で完了する。得られたスルフェンアミドは、シリカゲルクロマトグラフィーなどの標準的な有機技術を用いて精製し得る。新規ジスルフィドは大要６に示されるように、スルフェナートシリルエステルから製造される。一般的に、スルフェナートシリルエステル（ただし、Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₇は上記で定義した通りである）はスチリルスルホキシドから製造し、好ましくは単離または精製せずに、アミン塩基の存在下で、式ＨＳＲ₈(ただし、Ｒ₈は上記で定義した通りである）で示されるメルカプタンと反応させる。好ましくは、スルフェナートシリルエステルを調製し、反応溶液を室温まで冷却し、反応混合物をメルカプタンおよびアミン塩基を含有する溶液で処理する。このメルカプタン／アミン溶液用の溶媒は、スルフェナートシリルエステル含有混合物の溶媒と同じである。代表的なアミン塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、モルホリン、Ｎ-メチル-モルホリン、およびコリジンを含む。スルフェナートシリルエステルの変換は、典型的には約 1 から約 8 時間後に完了する。得られたジスルフィドは、シリカゲルクロマトグラフィーなどの標準的な有機技術を用いて精製し得る。中間体のスルフェナートシリルエステル、スルフェンアミドおよびジスルフィドは、大要 7 で示されるように、2-アリールベンゾ[ｂ]チオフェンの合成に有益である。一般的には、スルフェナートシリルエステル、スルフェンアミド、またはジスルフィドを酸触媒で処理し、式Ｉで示される化合物を生成する。この反応に適当な酸触媒は、ルイス酸またはブレンステッド酸を含む。代表的なルイス酸は塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化アルミニウム、および臭化アルミニウムを含む。代表的なブレンステッド酸は、硫酸およびリン酸などの無機酸；酢酸およびトリフルオロ酢酸などのカルボン酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、1-ナフタレンスルホン酸、1-ブタンスルホン酸、エタンスルホン酸、4-エチルベンゼンスルホン酸、1-ヘキサンスルホン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、1-オクタンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、およびｐ-トルエンスルホン酸などのスルホン酸；ナフィオン（登録商標）、アンバーリスト（登録商標）またはアンバーライト（登録商標）などの重合アリールスルホン酸を含む。より好ましい酸触媒は、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、およびｐ-トルエンスルホン酸などのスルホン酸である。最も好ましい酸触媒はｐ-トルエンスルホン酸である。典型的には、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、または例えば 1,1,2-トリクロロエタンなどの高沸点ハロゲン化炭化水素溶媒などの有機溶媒中の酸触媒溶液を、約 80℃から約 14 0℃に加熱し、同溶媒中で、スルフェナートシリルエステル、スルフェンアミド、またはジスルフィドの溶液で処理する。過剰量の触媒を使用し、好ましくは 3 当量の酸を使用する。最良の結果では、出発化合物の最終濃度は約 0.01Ｍから約 0.2、好ましくは 0.05Ｍである。さらに、スルフェナートシリルエステルを約 15 分間から約 3 時間かけて、加熱した酸性溶液にゆっくりと加えるときに最良の収率が得られる。最良の結果を得るためには、ディーン−スタークトラップまたはソックスレー抽出器を用いて残存水を反応溶液から除去する。スチリルスルホキシドはまた、大要 8 に示されるように、ベンゾチオフェンスチリルスルフィドの製造に有益である。これらのベンゾチオフェンスチリルスルフィド（ただし、Ｒ₁およびＲ₂は上記で定義した通りである）は、スチリルスルホキシドから製造する。一般的に、スチリルスルホキシド（ただし、Ｒ₁およびＲ₂は上記で定義した通りであり、Ｒ₃ は熱不安定性または酸不安定性Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₀アルケニル、またはアリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）基である）溶液を、約 100℃から約 140℃の温度で、酸触媒溶液に加える（ただし、酸触媒は上記で定義した通りである）。酸触媒の濃度は式IIで示される化合物の最終濃度、および式IIで示される化合物の添加速度に依存する。スチリルスルホキシドの最終濃度が約 0.2Ｍであり、6 時間かけて添加した場合、酸濃度は約 0.002Ｍである。スチリルスルホキシドの最終濃度が約 0.05Ｍであり、30 分間かけて添加した場合、酸濃度は約 0.025Ｍである。かなりの量の式VIで示される化合物が約 1 から 2 時間後に反応中に存在する。より反応時間を長くすると、式Ｉで示される化合物が生成する。続いて、これらの式VIで示される化合物を、約 0.5 から約 3 当量の追加的な酸を用いて処理し、約 100℃から約 140℃に加熱することにより式Ｉで示される化合物に変換し得る。式VIで示される化合物の濃度は、約 0.01Ｍから約 0.5Ｍの範囲である。式VIで示される化合物の形成および式Ｉで示される化合物への変換の両方に適した溶媒は、トルエン、キシレン、および1,2-ジクロロエタンを含む。式Ｉで示される化合物は、3-アロイル-2-アリールベンゾ[ｂ]-チオフェン系統の合成における中間体として有益である。引用として記載されている米国特許 4 ,133,814 および 4,418,068 号には、これらの 3-アロイル-2-アリールベンゾ[ ｂ]チオフェン、並びに式Ｉで示される化合物からのその製造法について記載されていた。式Ｉ（ただし、Ｒ₁およびＲ₂は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、またはアリールアルコキシである）で示される化合物からのこれらの 3-アロイル-2-アリールベンゾ[ｂ]チオフェンの群の応用合成は、大要 9 に概略を示す。式Ｉ（ただし、Ｒ₁およびＲ₂は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、またはアリールアルコキシである）で示される化合物を式XII（ただし、Ｒ₁₃はクロロまたはヒドロキシである）で示される化合物で、三塩化ホウ素または三臭化ホウ素の存在下でアシル化する；三塩化ホウ素が好ましい。反応は、例えばクロロホルム、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、1,2,3-ジクロロプロパン、1,1,2,2-テトラクロロエタン、1,2-ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、およびフルオロベンゼンなどの様々な有機溶媒中で行い得る。この合成に好ましい溶媒は 1,2-ジクロロエタンである。反応は約−10℃から約 25℃、好ましくは 0℃の温度で行う。反応は式Ｉで示される化合物であるベンゾチオフェンの濃度が約 0.2Ｍから約 1.0Ｍで最も良く行われる。アシル化反応は一般的に約 2 時間から約 8 時間後に完了する。Ｒ₁および／またはＲ₂がＣ₁−Ｃ₄アルコキシまたはアリールアルコキシ基である場合、好ましくは、アシル化反応生成物を単離せずに、アシル化ベンゾチオフェンは、式XIII（ただし、Ｒ₅および／またはＲ₆はヒドロキシである）で示される化合物へと変換される。この変換は追加の三塩化ホウ素または三臭化ホウ素を加え、反応混合物を加熱することにより行う。好ましくは、2 から 5 モル当量、最も好ましくは 3 モル当量の三塩化ホウ素を反応混合物に加える。この反応は約 25℃から約 40℃、好ましくは 35℃の温度で行う。一般的に反応は約 4 時間から約 48 時間で完了する。アシル化反応またはアシル化／脱アルキル化反応は、アルコールまたはアルコール混合物で反応を停止する。反応停止に使用するために適したアルコールはメタノール、エタノール、およびイソプロパノールを含む。好ましくは、アシル化／脱アルキル化反応混合物を、エタノールおよびメタノール（3Ａエタノール）の 95:5 混合物に加える。3Ａエタノールは室温にし得るか、または加熱還流し、好ましくは還流する。反応停止をこのような方法で行うと、式XIIIで示される化合物が簡便に、得られたアルコール混合物から結晶化する。一般的に、ベンゾチオフェン出発原料の１ミリモルに対して 1.25ｍＬから3.75ｍＬのアルコールを使用する。以下の実施例は、さらに本発明を説明する。実施例はどのような観点においても本発明の範囲を制限するものではなく、そのように解釈すべきではない。全ての実験は乾燥窒素の加圧下で行った。全ての溶媒および試薬は得られたものを使用した。比率は一般的に、容量（ｖ／ｖ）基準で計算する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）溶媒を除き、重量（ｗ／ｗ）基準で計算する。プロトン核磁気共鳴（¹ＨＮＭＲ）スペクトルおよび¹³Ｃ核磁気共鳴（¹³ＣＮＭＲ）スペクトルは、プロトンおよび炭素について、それぞれ 300.135ＭＨｚまたは 75.469 ＭＨｚで、ブルーカー（Bruker）ＡＣ−300 ＦＴＮＭＲ分光計で、または 300.1 5ＭＨｚでＧＥＱＥ−300分光計で得られた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを、シリカゲル 60（230-400 メッシュ、E.Merck）を用いて Still et al.により記載されたように行った。Still et al.、J.Org.Chem.、43、2923（19 78）。炭素、水素、および窒素の元素分析をコントロール・イクイップメント・コーポレイション（Control Equipment Corporation）440 元素分析計で測定した。硫黄の元素分析は、ブリンクマン（Brinkman）比色元素分析計で測定した。融点をMel−Temp II融点測定装置またはメトラーＦＰ62 自動測定装置で、中空キャピラリー中で測定し、未補正である。磁場吸収質量スペクトル（ＦＤＭＳ）は、バリアン装置ＶＧ７０−ＳＥまたはＶＧＺＡＢ−３Ｆ質量分析計を用いて得た。高分解能遊離原子衝撃質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）は、バリアン装置ＶＧＺＡＢ−２ＳＥ質量分析計を用いて得られた。 6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-ベンゾ[ｂ]チオフェンのその場の収率は、公表されている合成経路により製造されたこの化合物の基準資料に比較して、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。米国特許 4,133,814 号参照。一般的に、反応混合物のサンプルはアセトニトリルで希釈し、希釈サンプルは、ＵＶ検知（280nm）のついたゾルバックス（登録商標）ＲＸ−Ｃ８カラム（4.6mm×25cm）を用いたＨＰＬＣによりアッセイした。以下の直線−勾配溶媒系を、この解析のために使用した：勾配溶媒系結晶性物質の 6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[4-(2-ピペリジノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン塩酸塩（力価）の量（比率）を以下の方法により決定した。結晶固体（５ｍｇ）のサンプルを 100ｍＬ容量フラスコに量り入れ、75mMリン酸カリウム緩衝液（pH2.0）およびアセトニトリルの 70/3 0（ｖ/ｖ）混合物中に溶解した。この溶液の一部（10μL）を、ゾルバックス（登録商標）ＲＸ−Ｃ８カラム（25cm×4.6mm ＩＤ、5μ粒子）およびＵＶ検知（2 80nm）を用いた高速液体クロマトグラフィーによりアッセイした。以下の勾配溶媒系を使用した：勾配溶媒系（力価）サンプル中の 6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[4-(2-ピペリジノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン塩酸塩の比率を、以下の式で用いた検量線のピーク面積、傾斜（ｍ）、および切片（ｂ）を用いて計算した： 1,2-ジクロロエタンなどの結晶物質に存在する溶媒の量（比率）をガスクロマトグラフィーにより測定した。結晶固体のサンプル（50mg）を、10ｍＬ容量フラスコに量り入れ、ジメチルスルホキシドの 2-ブタノール（0.025mg/mL）溶液に溶解した。この溶液のサンプルを、10mL／分のカラム流速およびフレームイオン化検知でＤＢワックスカラム（30m×0.53mm ＩＤ、1μ粒子）を用いてガスクロマトグラフィーにより解析した。カラム温度は 12 分間に及び 35℃から 230℃ で加熱した。溶媒量を内部標準（2-ブタノール）と比較することにより測定した。実施例１Ｅ-ｔ-ブチル 4,4'-ジメトキシスチルベニルスルホキシドＡ．Ｅ-ｔ-ブチル 4,4-ジメトキシスチルベニルスルフィドの製造デソキシアニソイン（12.82g）のテトラヒドロフラン（100mL）溶液を塩化(IV )チタニウム（10.43g）で処理した。塩化(IV)チタニウムを滴下して加える間に、反応混合物を 35℃以下に維持するように冷却した。添加完了時に、得られた混合物を 30℃で撹拌した。さらに 30 分後、この混合物を 2-メチル-2-プロパンチオール（6.76mL）およびトリエチルアミン（16.70mL）のテトラヒドロフラン（15mL）溶液で処理した。得られた混合物を 50℃で撹拌した。2 時間後、混合物を 10％炭酸ナトリウム（500mL）に加えた。得られた混合物を塩化メチレンで抽出した。合わせた塩化メチレン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、油状物質が 17.2g 得られ、これを室温まで冷却して結晶化した。この結晶物質を熱エタノールから再結晶すると表題化合物が 12.3g 得られた。融点 71-73℃。元素分析Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｏ₂Ｓの計算値：Ｃ，73.13；Ｈ，7.36；Ｓ，9.76。実測値：Ｃ，73.37；Ｈ，7.51；Ｓ，9.87。Ｂ．Ｅ-ｔ-ブチル4,4'-ジメトキシスチルベニルスルホキシドの製造実施例１Ａに記載したように製造した結晶化合物をトルエン（150mL）に溶解し、得られた溶液を約−20℃に冷却した。冷溶液を過酢酸（希釈酢酸中、32％ｗ /ｗ、1.24g）で 10 分間処理した。得られた混合物を飽和亜硫酸ナトリウムおよび食塩水で抽出した。有機層を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶すると表題化合物が 14.11g 得られた。融点104℃（分解）。元素分析Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｏ₃Ｓの計算値：Ｃ，69.74；Ｈ，7.02；Ｓ，9.31。実測値：Ｃ，69.47；Ｈ，7.04；Ｓ，9.54。実施例２Ｚ-ｔ-ブチル4,4'-ジメトキシスチルベニルスルホキシドＡ．ｔ-ブチル 4-メトキシベンジルスルフィドの製造 4-メトキシベンジルアルコール（10.13g）およびヨウ化亜鉛（11.7g）混合物の 1,2-ジクロロエタン（120mL）溶液を一度に 2-メチル-2-プロパンチオール（ 9.92mL）で処理した。得られた混合物を室温で撹拌した。約 18 時間後、反応物を水（100mL）および塩化メチレン（100mL）で希釈した。有機層を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると油状物が 14.4g 得られた。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ7.28(d，2H)、6.85(d，2H)、3.77(s，3H)、3.73 (s，2H)、1.36(s，9H)。 ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ130、114、56、35、32。元素分析Ｃ₁₂Ｈ₁₈ＯＳの計算値：Ｃ，68.52；Ｈ，8.63。実測値：Ｃ，68.80；Ｈ，8.67。Ｂ．Ｚ-ｔ-ブチル 4,4'-ジメトキシスチルベニルスルフィド実施例２Ａで記載したように製造した化合物（2.51g）のテトラヒドロフラン（50mL）溶液を約−20℃に冷却した。この冷溶液を 10 分間、ｎ-ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.6Ｍ、7.47mL）で処理した。得られた溶液を 35 分間、約0 ℃まで昇温した。この冷溶液をｐ-アニスアルデヒド（1.46mL）で処理した。さらに 15 分後、反応溶液を塩化メタンスルホニル（0.95mL）で処理した。得られた反応物を室温まで昇温した。さらに 45 分後、反応混合物をカリウムｔ-ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（1.0Ｍ、12.0mL）で処理した。さらに 45 分後、反応物を１Ｎ塩酸（12.0mL）を添加することで反応を停止した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物とした（4.4g）。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ7.95(d，H)、7.05(s，H)、6.9(d，H)、6.8(dd， 2H)、3.75(s，3H)、0.95（s，9H）。 ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ153、139、137、114、56、32。Ｃ．Ｚ-ｔ-ブチル 4,4'-ジメトキシスチルベニルスルホキシドの製造実施例２Ｂからの化合物を、実施例１Ｂに記載したような方法を実質的に用いて表題化合物へと変換した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ7.61(d，H)、7.56(d，H)、7.1(s，H)、6.9(dd， 2H)、3.83(s，3H)、1.05（s，9H）。 ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ142、132.5、131、118、117、56、24。元素分析Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｏ₃Ｓの計算値：Ｃ，69.74；Ｈ，7.02。実測値：Ｃ，69.98 ；Ｈ，6.94。実施例３ＥおよびＺ-ｔ-ブチル 4,4'-ジメトキシスチルベニルスルホキシドＡ．ｔ-ブチル4-メトキシベンジルスルフィドの製造 4-メトキシベンジルアルコール（10.13g）およびヨウ化亜鉛（11.7g）混合物の 1,2-ジクロロエタン（120mL）溶液を一度に 2-メチル-2-プロパンチオール（ 9.92mL）で処理した。得られた混合物を室温で撹拌した。約 18 時間後、反応物を水（100mL）および塩化メチレン（100mL）で希釈した。有機層を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると油状物が 14.4g 得られた。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ7.28(d，2H)、6.85(d，2H)、3.77(s，3H)、3.73 (s，2H)、1.36(s，9H)。 ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ130、114、56、35、32。元素分析Ｃ₁₂Ｈ₁₈ＯＳの計算値：Ｃ，68.52；Ｈ，8.63。実測値：Ｃ，68.80；Ｈ，8.67。Ｂ．ｔ-ブチル4-メトキシベンジルスルホキシドの製造実施例３Ａに記載したように製造した化合物（14.4g）の 1,2-ジクロロエタン（50mL）溶液を約5℃に冷却し、冷溶液を30分間、過酢酸（希釈酢酸中、32％ｗ/ ｗ、14.2mL）で処理した。過酢酸の添加完了時に、反応物を食塩水および重炭酸ナトリウムで処理した。有機層を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると黄色状の沈澱物が得られた。この残渣をヘキサン（100mL）で処理し、得られた混合物を室温で撹拌した。約 18 時間後、混合物を濾過し、固体をヘキサン（100mL）で洗浄した。固体物質を真空で乾燥させると表題化合物が 14 .07g 得られた。融点 124-126℃。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ7.26(d，2H)、6.89(d，2H)、3.79(d，3H)、3.78 (s，3H)、3.58(d，H)、1.3(s，9H)。 ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ132、114、56、53、23。元素分析Ｃ₁₂Ｈ₁₈Ｏ₂Ｓの計算値：Ｃ，63.68；Ｈ，8.02。実測値：Ｃ，63.72 ；Ｈ，7.93。Ｃ．ＥおよびＺ-ｔ-ブチル 4,4'-ジメトキシスチルベニルスルホキシドの製造実施例３Ｂに記載したように製造した化合物（10.0g）のテエトラヒドロフラン（140mL）溶液を約−30℃から−25℃（ドライアイス／アセトン浴）に冷却した。この冷溶液を 25 分間、ｎ-ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液（1.6Ｍ、 27.65mL）で処理した。35 分間撹拌した後、反応混合物をｐ-アニスアルデヒド（5.4mL）で処理した。ドライアイス／アセトン浴を外し、反応物を約 20℃まで昇温した。この混合物を塩化メタンスルホニル（3.5mL）で処理した。反応の温度は、塩化メタンスルホニルの添加により、約 20℃から約 35℃に上昇した。混合物を約 25℃に冷却し、ついで、カリウムｔ-ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、50.9mL）で処理した。さらに 35 分間撹拌した後、反応物を１Ｎ塩酸（51.0mL）で処理した。層が分かれ、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物とした（16.67g）。この物質は、これ以上精製することなく次の段階に使用した。炭素およびプロトンＮＭＲスペクトルは、実施例１および２に記載したように製造した化合物で得られた数値と類似していた。実施例４ＥおよびＺ-トリメチルシリル 4,4'-ジメトキシスチルベニルスルフェナート実施例１に記載したように製造した化合物（350mg）と 1,3-ビス（トリメチルシリル)尿素（116mg）との混合物のトルエン（11mL）溶液を加熱還流した。1.5 時間後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空で濃縮すると、表題化合物のＥ／Ｚ位置異性体の７:１混合物が得られた。ＦＤＭＳ：ｍ／ｚ＝361（Ｍ＋１）Ｅ異性体：¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆-ベンゼン）：δ7.39(d，2H)、7.10(d，2H)、6.68(d，2H)、6.6 8(s，1H)、6.57(d，2H)、3.18(s，3H)、3.17(s，3H)、0.23(s，9H)。Ｚ異性体：¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ベンゼン）：δ7.71(d，2H)、7.31(d，2H)、6.85(d，2H)、6. 79(d，2H)、6.60(s，1H)、3.28(s，3H)、3.26(s，3H)、−0.05(s，9H)。実施例５ＥおよびＺ-トリメチルシリル 4,4'-ジメトキシスチルベニルスルフェナート実施例２に記載したように製造した化合物および1,3-ビス(トリメチルシリル) 尿素の混合物のトルエン溶液を加熱還流した。10 分後、反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を真空で濃縮すると、表題化合物のＥ／Ｚ位置異性体の 7：1 混合物が得られた。Ｅ異性体：¹³ ＣＮＭＲ（ｄ₆-ベンゼン、8℃）：δ160.49、158.53、141.54、131.97、129. 91、129.65、125.59、116.41、114.68、113.98、54.56、−0.09。実施例６ＥおよびＺ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-4,4'-ジメトキシスチルベニルスルフェンアミド実施例１に記載したように製造した化合物（1.74g）および 1,3-ビス(トリメチルシリル)尿素（578mg）の混合物のトルエン（54mL）溶液を加熱還流した。1. 5 時間後、反応混合物を室温に冷却し、ジメチルアミン（2.80mL、テトラヒドロフラン中 2.0Ｍ）で処理した。さらに 2 時間後、反応溶液を留去し乾燥すると、表題化合物のＥ／Ｚ位置異性体の 7：1 混合物が得られた。この残渣混合物を酢酸エチル／ヘキサン（9：1）の混合物で溶出しながら、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製するとＥ／Ｚ位置異性体の 8：1 混合物の表題化合物が 1.06g 得られた。ＦＤＭＳ：ｍ／ｚ＝315（Ｍ⁺）。元素分析Ｃ₁₈Ｈ₂₁ＮＯ₂Ｓの計算値：Ｃ，68.54；Ｈ，6.71；Ｎ，4.44。実測値：Ｃ，68.40；Ｈ，6.69；Ｎ，4.22。Ｅ異性体：¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆-ベンゼン）：δ7.44(d，2H)、7.11(d，2H)、6.99(s，1H)、6.7 1(d，2H)、6.56(d，2H)、3.22(s，3H)、3.18(s，3H)、2.66(s，6H)。¹³ ＣＮＭＲ（ｄ₆-ベンゼン）：δ160.00、158.83、139.70、131.48、130.78、1 30.51、129.94、123.77、114.55、113.97、54.63、54.61、48.17。Ｚ異性体：¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆-ベンゼン）：δ7.61(d，4H)、6.82(d，2H)、6.80(d，2H)、6.8 0(s，1H)、3.32(s，3H)、3.27(s，3H)、2.41(s，6H)。¹³ ＣＮＭＲ（ｄ₆-ベンゼン）：δ159.89、159.30、139.76、136.46、131.94、1 31.82、130.22、130.20、113.83、113.76、54.81,.54.73、48.61。実施例７ＥおよびＺ-Ｎ-ベンジル-4,4'-ジメトキシスチルベニルスルフェンアミド実施例１に記載したように製造した化合物（1.74g）および 1,3-ビス(トリメチルシリル)尿素（578mg）の混合物のトルエン（54mL）溶液を加熱還流した。1. 5 時間後、反応物を室温に冷却し、ベンジルアミン（0.575mL）で処理した。さらに 2 時間後、反応溶液を留去し乾燥すると、表題化合物のＥ／Ｚ位置異性体の 7：1 混合物が得られた。この残渣混合物を酢酸エチル／ヘキサン（7：1）の混合物で溶出しながら、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製するとＥ／Ｚ位置異性体の 6：1 混合物の表題化合物が 1.06g 得られた。元素分析Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＮＯ₂Ｓの計算値：Ｃ，73.18；Ｈ，6.14；Ｎ，3.71。実測値：Ｃ，73.16；Ｈ，6.18；Ｎ，3.50。Ｅ異性体：¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆-ベンゼン）：δ7.41(d，2H)、7.13(d，2H)、7.12-7.03(m，5H) 、6.87(s，1H)、6.71(d，2H)、6.59(d，2H)、3.89(d，2H)、3.23(s，3H)、3.20( s，3H)、2.71(t，1H)。¹³ ＣＮＭＲ（ｄ₆-ベンゼン）：δ159.98、158.91、140.53、139.77、131.45、1 30.50、129.87、128.77、128.66、128.59、127.53、123.10、111.74、114.02、5 6.14、54.69、54.64。Ｚ異性体：¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆-ベンゼン）：δ7.59(d，2H)、7.53(d，2H)、7.01-6.91(m，5H) 、6.83(s，1H)、6.79(d，2H)、6.77(d，2H)、3.62(d，2H)、3.31(s，3H)、3.27( s，3H)、2.82(t，1H)。¹³ ＣＮＭＲ（ｄ₆-ベンゼン）：δ160.05、159.14、140.48、139.27、132.50、1 31.32、130.04、129.86、128.87、128.58、128.46、127.49、114.48、114.00、5 6.23、54.90、54.78。実施例８ 6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェンｐ-トルエンスルホン酸−水和物（552mg）溶液をトルエン（15mL）に加え、加熱還流し、水をディーン−スタ−クトラップ中に回収することにより除去した。この還流溶液を 15 分間、実施例４で記載したように製造した位置異性体化合物（523mg）のトルエン（15mL）溶液で処理した。添加完了時に、一部をＨＰＬＣ解析のために取り除いた。この解析により、その場で、表題化合物の収率が 46. 6％であることが示された。実施例９ 6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェンｐ-トルエンスルホン酸−水和物（1.26g）のトルエン（20mL）溶液を加熱還流し、水をディーン−スタ−クトラップ中に回収することにより除去した。実施例６で記載したように製造した位置異性体化合物（650mg）のトルエン（9mL）溶液を 1.8 時間かけて、還流酸性溶液に加えた。反応溶液をエタノール（10mL）で処理し、得られた混合物を室温まで冷却した。得られたスラリーを室温で撹拌した。約 18 時間後、混合物を約 5℃に冷却し、濾過すると表題化合物 290mg が得られた。融点 199-200℃。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆-ＤＭＳＯ）：δ7.67(d，1H)、7.64(d，2H)、7.61(s，1H)、7.5 2(d，1H)、7.01(d，2H)、6.98(dd，1H)、3.81(s，3H)、3.79(s，3H)。元素分析Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｏ₂Ｓの計算値：Ｃ，71.09；Ｈ，5.22。実測値：Ｃ，71.09 ；Ｈ，5.27。実施例10 ＥおよびＺ-3-(4,4'-ジメトキシスチルベニルスルフィド)-6-メトキシ-2-(4- メトキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェンｐ-トルエンスルホン酸一水和物（552mg）のトルエン（111mL）溶液を加熱還流し、水をディーン−スタ−クトラップ中に回収することにより除去した。実施例１で記載したように製造した化合物（10g）のトルエン（34mL）溶液を 6 時間かけて、還流酸性溶液に加えた。さらに２時間後、混合物を 0℃に冷却した。さらに 18 時間後、冷混合物を濾過し、沈澱した 6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェンを除去した。濾液を等量の飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮するとオレンジ状油状物が 4.8g 得られた。この油状物を二部に分け、ヘキサン／酢酸エチル（3.5：1）を用いて溶出しながら、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いて各々精製した。所望の位置異性体中に含まれる分画を濃縮して油状物とした。この油状物をジエチルエーテルで処理すると初めに溶出してくる位置異性体（155mg）が選択的に結晶化されてきた。これらの結晶化から得られた母液には、後に溶出する位置異性体が豊富であった。初めに溶出する異性体¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ7.71(d，2H)、7.64(d，1H)、7.46(d，2H)、7.06(d ，1H)、6.94(d，2H)、6.92(d，2H)、6.90(m，1H)、6.85(d，2H)、6.59(s，1H)、 6.45(d，2H)、3.86(s，3H)、3.85(s，3H)、3.80(s，3H)、3.66(s，3H)。高分解ＦＡＢＭＳＣ₃₂Ｈ₂₉Ｏ₄Ｓ₂（ＭＨ⁺）の計算値 541.1507。実測値：541.1 491。後に溶出する異性体¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ7.90(d，1H)、7.62(d，2H)、7.24(1H)、7.08(d，2 H)、7.02(dd，1H)、6.96(d，2H)、6.74-6.71(d，2H)、6.70(d，2H)、6.5５(d，2 H)、6.21(s，1H)、3.86(s，3H)、3.85(s，3H)、3.76(s，3H)、3.67(s，3H)。ＦＤＭＳ：ｍ／ｚ＝540（ｍ⁺）実施例11 6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェン実施例10に記載したように製造した化合物（初めに溶出する異性体）（125mg ）を、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物（4.2mg）のトルエン（1.5mL）還流溶液中に加えた。６時間後、メタンスルホン酸（7.5μL）を反応混合物に加えた。さらに１時間後、反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物をアセトニトリルで希釈し、ＨＰＬＣでアッセイすると、その場で表題化合物の収率は 71.1％であることが示された。実施例12 6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[4-(2-ピペリジノエトキシ)-ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン塩酸塩 1,2-ジクロロエタン溶媒和物Ａ．エチル4-(2-ピペリジノエトキシ)ベンゾエートの製造エチル 4-ヒドロキシベンゾエート（8.31g）、1-(2-クロロエチル)ピペリジン一塩酸塩（10.13g）、炭酸カリウム（16.59g）、およびメチルエチルケトン（60 mL）からなる混合物を 80℃に加熱した。１時間後、混合物を約 55℃に冷却し、追加の 1-(2-クロロエチル)-ピペリジン一塩酸塩（0.92g）で処理した。得られた混合物を 80℃に加熱した。反応物をシリカゲル板および酢酸エチル／アセトニトリル／トリエチルアミン（10:6:1、ｖ／ｖ）を用いて、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。出発原料の 4-ヒドロキシベンゾエートエステルが消費されるまで、追加の 1-(2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩を加えた。反応完了時に、反応混合物を水（60mL）で処理し、室温まで冷却した。水層を廃棄し、有機層を真空で 40℃、40mmHg で濃縮した。得られた油状物をさらに精製することなく次の段階で使用した。Ｂ．4-(2-ピペリジノエトキシ)安息香酸塩酸塩の製造実施例12Ａで記載したように製造した化合物（約 13.87g）のメタノール（30m L）溶液を、5Ｎ水酸化ナトリウム（15mL）で処理し、40℃に加熱した。4 1/2 時間後、水（40mL）を加えた。得られた混合物を 5-10℃まで冷却し、濃塩酸（18m L）をゆっくりと加え得る。表題化合物が酸性化する間に結晶化した。この結晶生成物を濾過して集め、40-50℃にて真空で乾燥すると表題化合物が 83％の収率で得られた。融点 270-271℃。Ｃ．4-(2-ピペリジノエトキシ)ベンゾイルクロリド塩酸塩の製造実施例12Ｂで記載したように製造した化合物（30.01g）およびジメチルホルムアミド（2mL）の塩化メチレン（500mL）溶液を 30-35分間、塩化オキサリル（10 .05mL）で処理した。約 1 8時間撹拌後、反応物をＨＰＬＣ解析により反応完了についてアッセイした。もし、出発原料のカルボン酸が存在すれば、追加の塩化オキサリルを反応物に加えた。完了時に、反応溶液を留去し、真空乾燥した。残査を塩化メチレン（200mL）に溶解し、得られた溶液を留去し乾燥した。この溶解／留去の方法を繰り返すと、固体状の表題化合物が得られた。Ｄ．6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[4-(2-ピペリジノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン塩酸塩の製造 1,2-ジクロロエタン溶媒和物実施例８または９で記載したように製造した化合物（2.92g）、実施例12Ｃで記載したように製造した化合物（3.45g）および 1,2-ジクロロエタン（52mL）からなる混合物を約 0℃に冷却した。三塩化ホウ素ガスを冷メートルシリンダー（ 2.8mL）中に圧縮し、上記の冷混合物に加えた。0℃で 8 時間後、反応混合物を追加の三塩化ホウ素（2.8mL）で処理した。得られた溶液を 35℃に加熱した。16 時間後、反応は完了した。メタノール（30mL）を 20 分間、メタノールを還流させながら、上記の反応混合物で処理した。得られたスラリーを 25℃で撹拌した。１時間後、結晶生成物を濾過し、冷メタノール（8mL）で洗浄し、真空下で 40℃で乾燥させると表題化合物が 5.14g 得られた。融点225℃。力価（ＨＰＬＣ）：86.8％ 1,2-ジクロロエタン（ガスクロマトグラフィー）：6.5％実施例13 6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェンｐ-トルエンスルホン酸一水和物（1.05g）のトルエン（20mL）溶液を加熱還流し、水をディーン−スタ−クトラップ中に回収することにより除去した。実施例７で記載したように製造した位置異性体化合物（780mg）のトルエン（9mL）溶液を 10 分間かけて、還流酸性溶液に加えた。１時間後、反応溶液をエタノール（ 10mL）で処理し、得られた混合物を室温まで冷却させた。得られたスラリーを室温で撹拌した。約 18 時間後、混合物を濾過すると表題化合物が 149mg 得られた。融点 199-200℃。元素分析Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｏ₂Ｓの計算値：Ｃ，71.09；Ｈ，5.22。実測値：Ｃ，71.05 ；Ｈ，5.22。実施例14 ＥおよびＺ-4,4'-ジメトキシスチルベニルエチルジスルフィド実施例４で記載したように製造した位置異性体化合物（1.83g）のトルエン（5 4mL）溶液をエタンチオール（0.433mL）およびトリエチルアミン（0.715mL）で処理した。室温で約 2.5 時間後、反応溶液を留去し、真空乾燥すると位置異性体の混合物が得られた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（9：1）で溶出しながら、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製すると、表題化合物のＥ／Ｚ位置異性体の 5.7：1 混合物が得られた。元素分析Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｏ₂Ｓ₂の計算値：Ｃ，65.03；Ｈ，6.06。実測値：Ｃ，65.32 ；Ｈ，6.28。Ｅ異性体：¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆-ベンゼン）：δ7.35(d，2H)、7.19(s，1H)、7.05(d，2H)、6.7 2(d，2H)、6.54(d，2H)、3.21(s，3H)、3.14(s，3H)、2.39(q，2H)、1.09(t，3H )。¹³ ＣＮＭＲ（ｄ₆-ベンゼン）：δ160.09、159.16、135.95、131.71、130.61、1 30.16、129.48、126.88、114.54、113.99、54.64、54.61、32.29、14.33。Ｚ異性体：¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆-ベンゼン）：δ7.67(d，2H)、7.58(d，2H)、6.90(s，1H)、6.8 3(d，2H)、6.80(d，2H)、3.30(s，3H)、3.28(s，3H)、2.26(q，2H)、0.94(t，3H )。¹³ ＣＮＭＲ（ｄ₆-ベンゼン）：δ159.98、159.53、137.58、134.03、132.79、1 31.69、130.45、113.91、113.87、54.79、54.73、32.61、14.25。実施例15 6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェンｐ-トルエンスルホン酸一水和物（1.21g）のトルエン（20mL）溶液を加熱還流し、水をディーン−スタ−クトラップ中に回収することにより除去した。実施例 14で記載したように製造した位置異性体化合物（685mg、5.7：1位置異性体混合物）のトルエン（9mL）溶液を 1.8 時間かけて、還流酸性溶液に加えた。混合物の一部をＨＰＬＣで解析すると、表題化合物のその場の収率は 23.2％であることが示された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．酸触媒の存在下、式［式中、Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロ、またはアミノであり；およびＲ₂は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロ、またはアミノであり；Ｒ₄はＯＳｉ(Ｒ)₃、ＮＲ₅Ｒ₆、またはＳＲ₈であり；各Ｒは、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり；Ｒ₅およびＲ₆は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリールアルキル、またはアリールであるか；またはＲ₅およびＲ₆は窒素原子と共に、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、およびヘキサメチルイミンから選択された環を形成し；およびＲ₈はＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、またはアリールアルキルである］で示される化合物を環化することを含む、式［式中、Ｒ₁およびＲ₂は上記で定義した通りである］で示される化合物の製造法。２．Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、またはアリールアルコキシであり；およびＲ₂は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、またはアリールアルコキシである、請求項１に記載の方法。３．酸触媒は、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、1-ナフタレンスルホン酸、1-ブタンスルホン酸、エタンスルホン酸、4-エチルベンゼンスルホン酸、 1-ヘキサンスルホン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、1-オクタンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ナフィオン（登録商標）、アンバーリスト（登録商標）、およびアンバーライト（登録商標）からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。４．酸触媒は、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ショノウスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ナフィオン（登録商標）、アンバーリスト（登録商標）、およびアンバーライト（登録商標）からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。５．酸触媒は、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ナフィオン（登録商標）、アンバーリスト（登録商標）、およびアンバーライト（登録商標）からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。６．Ｒ₄はＯＳｉ(Ｒ)₃であり；および各Ｒは、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、またはアリールアルキルである、請求項５に記載の方法。７．Ｒ₄は、ＯＴＭＳ、ＯＴＥＳ、ＯＴＩＰＳ、ＯＤＭＩＰＳ、ＯＤＥＩＰＳ、ＯＴＤＳ、ＯＴＢＤＭＳ、ＯＴＢＤＰＳ、ＯＴＢＳ、ＯＴＰＳ、ＯＤＰＭＳ、またはＯＴＢＭＰＳである、請求項６に記載の方法。８．Ｒ₄は、ＯＴＭＳ、ＯＴＥＳ、ＯＤＭＩＰＳ、ＯＤＥＩＰＳ、ＯＴＢＤＭＳ、ＯＴＢＳ、またはＯＴＰＳである請求項７に記載の方法。９．Ｒ₄はＯＴＭＳである、請求項８に記載の方法。 10．酸触媒はｐ-トルエンスルホン酸である、請求項９に記載の方法。 11．Ｒ₄はＮＲ₅Ｒ₆であり；およびＲ₅およびＲ₆は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリールアルキル、またはアリールであるか；またはＲ₅およびＲ₆は窒素原子と共にピペリジン、ピロリジン、モルホリン、およびヘキサメチルイミンから選択された環を形成するものである、請求項５に記載の方法。 12．Ｒ₅およびＲ₆は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、またはアリールアルキルであるか；またはＲ₅およびＲ₆は窒素原子と共にピペリジンおよびピロリジンから選択された環を形成するものである、請求項11に記載の方法。 13．Ｒ₅およびＲ₆はメチルであるか、またはＲ₅は水素、およびＲ₆はベンジルである、請求項12に記載の方法。 14．酸触媒はｐ-トルエンスルホン酸である、請求項13に記載の方法。 15．Ｒ₄はＳＲ₈であり；およびＲ₈はＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、またはアリールアルキルである、請求項５に記載の方法。 16．Ｒ₈はＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはアリールアルキルである、請求項15に記載の方法。 17．Ｒ₈はＣ₁−Ｃ₆アルキルである、請求項16に記載の方法。 18．酸触媒はｐ-トルエンスルホン酸である、請求項17に記載の方法。 19．式［式中、Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロ、またはアミノであり；Ｒ₂は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロ、またはアミノである］で示される化合物を酸で処理することを含む、式［式中、Ｒ₁およびＲ₂は上記で定義された通りである］で示される化合物の製造法。 20．Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、またはアリールアルコキシであり；およびＲ₂は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、またはアリールアルコキシである、請求項19 に記載の方法。 21．酸触媒は、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ナフィオン（登録商標）、アンバーリスト（登録商標）およびアンバーライト（登録商標）からなる群から選択される、請求項20 に記載の方法。 22．Ｒ₁およびＲ₂はＣ₁−Ｃ₄アルコキシである、請求項21に記載の方法。 23．酸触媒はｐ-トルエンスルホン酸である、請求項22に記載の方法。 24．Ｒ₁およびＲ₂はメトキシである、請求項23に記載の方法。 25．(ａ)酸触媒の存在下、式［式中、Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロ、またはアミノであり；Ｒ₂は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロ、またはアミノであり；およびＲ₄はＯＳｉ(Ｒ)₃、ＮＲ₅Ｒ₆、またはＳＲ₈であり；各Ｒは、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり；Ｒ₅およびＲ₆は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、またはアリールであるか、またはＲ₅およびＲ₆は、窒素原子と共に、ピペリジン、ピロリジン、モルホリンおよびヘキサメチルイミンから選択された環を形成し；およびＲ₈はＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、またはアリールアルキルである］で示される化合物を環化して、式［式中、Ｒ₁およびＲ₂は上記で定義した通りである］で示されるベンゾチオフェンを製造し、 (ｂ)該ベンゾチオフェン化合物を式［式中、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、およびＨＸは前記した通りであり；およびＲ₁₃はクロロ、ブロモ、またはヒドロキシである］で示される化合物を、ＢＸ'３（ただし、Ｘ'はクロロまたはブロモである）の存在下、アシル化し (ｃ)Ｒ₁および／またはＲ₂はＣ₁−Ｃ₄アルコキシまたはアリールアルコキシである場合、追加のＢＸ'３（ただし、Ｘ'は上記で定義した通りである）と反応させることにより、段階(ｂ)のアシル化生成物の１つ以上のフェノール基を脱アルキル化する、以上の段階を含む、式［式中、Ｒ₉は水素、ハロ、アミノ、またはヒドロキシルであり；Ｒ₁₀は水素、ハロ、アミノ、またはヒドロキシルであり；Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、独立して、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであるか、またはＲ₁₁およびＲ₁₂ は隣接する窒素原子と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およびモルホリノからなる群から選択されたヘテロ環を形成し；およびＨＸはＨＣｌまたはＨＢｒである］で示される化合物を製造する方法。