CZ157597A3 - Derivative of substituted 5-benzyl-2,4-diaminopyrimidine, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

Derivative of substituted 5-benzyl-2,4-diaminopyrimidine, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ157597A3
CZ157597A3 CZ971575A CZ157597A CZ157597A3 CZ 157597 A3 CZ157597 A3 CZ 157597A3 CZ 971575 A CZ971575 A CZ 971575A CZ 157597 A CZ157597 A CZ 157597A CZ 157597 A3 CZ157597 A3 CZ 157597A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ylmethyl
diaminopyrimidin
oxo
ethyl
dihydroquinoline
Prior art date
Application number
CZ971575A
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe Guerry
Synese Jolidon
Raffaello Masciadri
Henri Stalder
Rudolf Then
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CZ157597A3 publication Critical patent/CZ157597A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátu 5-benzyl-2,4-diaminopyrimidinu charakteristického vysokou antibakteriálηí účinností a výrazným synergickým působením se sulfonamidy a dobrou snášenlivostí.
Dosavadní stav techniky
Jakkoliv je známa celá řada antibakteriálně účinných látek, hledají se stále nové antibakteriálně účinné látky, použitelné popřípadě s jinými antibakteriálně účinnými látkami.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát substituovaného 5-benzyl-
2,4-diaminobenzylpyrimidinu obecného vzorce I
nh2
„ A J u)
h2n n R1
kde
Rl
R2
R3 znamená nižší alkoxyskupinu, atom bromu nebo nižší alkoxyskupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu -Q-R30, kde znamená Q skupinu ethylenovou, vinylenovou nebo ethinylenovou a
R30 skupinu arylovou, heteroarylovou, nižší alkoxykarbonylovou nebo karbamoylovou skupinu, snadno hydrolyzovatelné estery karboxylových kyselin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou nové a mají hodnotné antibiotické vlastnosti. Může se jich používat pro ošetřování nebo pro prevenci infekčních nemocí. Zvláště mají výrazně protibakteriální účinnost nejen proti multiresistentním gram-positivním kmenům ale také proti oportunistickým pathogenům, jako je například Pneumocystis carinii. Tyto sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat také spolu se známými antibakteriálně účinnými látkami a vytvářejí synergické působení . Jakožto typičtí kombinační partneři se uvádějí příkladně sulfonamidy, které se mohou smísit s novými sloučeninami obecného vzorce I nebo s jejich solemi v různém poměru.
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I, snadno hydro lyžovat elných esterů karboxylových kyselin obecného vzorce I a jejich fayrmaceuticky vhodných solí jako takových a pro použití jako farmaceuticky účinných látek, léčiv na bázi těchto sloučenin podle vynálezu, popřípadě v kombinaci se sulfonamidy a způsobu jejich přípravy, použití těchto sloučenin obecného vzorce I jakožto léčiv a pro výrobu antibakteriálně účinných farmaceutických prostředků. Rovněž se týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí a meziproduktů pro jejich přípravu.
Výrazem nižší'1 se zde vždy míní, že má skupina až 7 a s výhodou až 4 atomy uhlíku. Alkylové a alkoxyskupiny a podíly mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a příkladně se uvádějí skupina methylová, ethylová, n-propylová, iso-propy1ová a terč.-butylová, popřípadě methoxyskupina, ethoxyskupina, npropoxyskupina, iso-propoxyskupina, a terč.-butoxyskupina. Stejný význam má výraz nižší alkyl jako součást jiných sku3 pin jako je například nižší alkanoylová skupina.
Výrazem aryl se míní šestičlenná aromatická skupina s jedním nebo se dvěma kruhy s výhodou s 6 až 14 atomy uhlíku. Příkladně se uvádí skupina fenylová, naftylová, anthrylová a fenanthrylová skupina. Tyto skupiny mohou být substituovány například skupinou fenylovou; nižší alkylovou skupinou (například methylovou), cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 atomy uhlíku (například cyklopropylovou); atomem halogenu (například bromu nebo fluoru); skupinou trifluormethylovou; nižší alkenylovou skupinou (například 1-pentenylovou) nižší alkoxyskupinou (například methoxyskupinou, n-butoxyskupinou) ; karboxyskup inou; nižší alkoxykarbonylovou skupinou (například methoxykarbonylovou skupinou); hydroxyskupinou; oxoskupinou; nižší alkanoyloxyskupinou (například acetoxyskupinou); aminoskupinou; nižší alkylaminoskupinou (například methylaminoskupinou); di(nižší-alkyl)aminoskupinou (například dimethylaminoskupinou, diethylaminoskupinou); nižší alkoxykarbony1-nižší-alkylaminoskupínou (například methoxykarbonylethylaminoskupinou) ; karboxy-nižší-alkylaminoskupinou (například karboxyethylaminoskupinou); nižší alkanoylaminoskupinou (například acetylaminoskupi nou); nižší-alkoxykarbonyl-nižší-alkanoylaminoskupinou (například 2-ethoxykarbonylacetylaminoskupinou, 4-methoxykarbonyl-nbutyrylaminoskupinou); nižší alkoxykarbonylbenzoylaminoskupinou (například 4-methoxykarbonylbenzoylaminoskupinou); hydroxybenzoyl aminoskupinou; karboxy-nižší-alkanoylaminoskupinou (například 2-karboxyacetylaminoskupinou, 4-karboxy-n-butyrylaminoskupinou); karboxybenzoylaminoskupinou (například 4-karboxybenzoylaminoskupinou); mono- nebo di-(heterocyklylkarbonylaminoskupinou (například furan-2-karbonylaminoskupinou); aminobenzensulfonylovou skupinou (například 4-aminobenzensulfonylovou skupinou); sulfamoylovou skupinou, hydroxyiminomethylovou skupinou; aminobenzensulfonylaminoskupinou (například 4-aminobenzensulfonylaminoskupinou); ary1-nižší-alkylskupinou (například benzylovou skupinou); heteroaryl-nižší-alkylovou skupinou {například 2,4-diaminopyrimidin-S-ylmethylovol·! skupinou); arylaminoskupinou (například 3-chlor-l,4-dioxo-l,4-dihydronaftalen-2-ylaminoskupinou) ; nitro-nižší-alkylaminoskupinou (například (2-nitroethyl)aminoskupinou) ; karboxy-nižší-alkenylovou skupinou (například 2-karboxyvinylovou skupinou]; nižší alkyloxykarbonyl-nižší-alkenylovou skupinou (například 2-methoxykarbonylviny1 ovou skupinou); formylovou skupinou; kyanoskupinou; hydroxy-ηίžší-alkylovouskupinou (například hydroxymethylovou skupinou); di-(nižši-alkoxykarbonyl)nižši-alkenylovou skupinou (například di-(ethoxykarbony1)vinylovou skupinou); -C(0)C(CH-nižší-alkoxy(C00H) skupinou; -C(O)C(NOH)COOH skupinou; -C(0)C(NOH)CO-O-nižši-alkylovou skupinou;
-C(0)C(N0-trityl)C0-0-nižši-alkylovou skupinou; -C(O)C(NO-nižší-alkyl)COO-nižši-alkylovou skupinou; -C(0)C(NO-nižši-alkoxynižší-alkyl)CO-0-nižší-alkylovou skupinou; -C(O)C(CHN-(nižšíalkyl)2C0-0-nižší-alkylovou skupinou; mono- nebo di-(nižší-alkyl nebo cykloalkyl)karbonylaminoskupinou (například N-cyklopropylkarbonyl-N-acetylaminoskupinou); kyano-nižší-alkylcyklopropylkarbonylaminoskupinou (například 2-kyano)ethylcyklopropylkarbonylaminoskupinou); nižší alkanoylovou skupinou (například acetylovou skupinou); cyklopropylkarbonylovou skupinou; nižší-alkoxy-nižší-alkoxyskupinou (například methoxymethoxyskupinou); nižší-alkoxykarbonyl-nižší-alkanoylovou skupinou (například ethoxykarbonylacetylovou skupinou); trifluormethylsulfonylaminoskupinou ; ni žši-alkylsulfonylaminokarbonylovou skupinou; tetrahydropyranylaminoskupinou; nižší-alkoxykarbonyl-nižší-alkanoylovou skupinou; N-tetrahydropyranyl-Nnižší-alkanoylaminoskupinou; N-nižší-alknoyl-N-heterocyklyl karbonylaminoskupinou (například N-cyklopropyl-N-furoylaminoskupinou); nižšialkylaminokarbonylovou skupinou (například cyklopropylaminokarbonylovou skupinou); nižši-alkoxykarbonylamino-nižší-alkylkarbonylaminoskupinou; N-nižší-alkoxyfenylnižši-alky1-N-trifluormethylsulfonylaminoskupinou (například N( p-methoxybenzy 1.) tr i f luor sulf ony lam inoskup inou ) ; N-nižší-alkyltrifluorsulfonylaminoskupinou; amino-ni žši-alkylkarbonyla5 minoskupinou; -P(0)(0-nižši-alky1)2 skupinou; P(0)(0-nižší-alkyl ) OH-skupinou ; -P(0)(OH)2skupinou; N-karboxy-nižší-alkyl)trifluormethylsulfonylaminoskupinou (například N-(karboxymethyl)trifluormethylsulfonylaminoskupinou); N-(nižší-alkoxykarbonyl-nižší-alkyl)trifluormethylsulfonylaminoskupinou (například-N-(ethoxykarbonylmethyl)trifluormethylsulfonylaminoskupi nou); -C ( 0)NHCH(heterocykly1)2skupinou (například di-(a-pyri dyl)methylaminokarbonylovou skupinou); nebo aminofenylsulfonylaminoskupinou; nebo skupinou obecného vzorce (a)
(a) kde znamená
R31 hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu například methoxyskupinu nebo ethoxyskup i nu, aminoskupinu, (hydroxy-nižší-alkyl)aminoskupinu, di-nižší-alkylamino-nižší-alkoxyskupinu, nebo morfolino-nižší-alkoxyskupinu,
R32 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, napříkad skupinu methylovou, ethylovou, terč.-butylovou, 1,1,3,3-tetramethylbutylovou, hydroxy-nižší-alkylovou skupinu, například hydroxyethylovou skupinu, 2-hyxdroxy-l,1-dimethylethylovou skupinu a 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexylovou skupinu, skupinu fenylovou, cyklohexylovou, aminocyklohexylovou, cyklopentylovou, cyklopropylovou, cyklopropylmethylovou, 2,22-trifluorethylovou , pyridylmethylovou, piperidylmethylovou, adamantylovou, bicyklo[2.2.1]hept-2-ylovou, 2-(terc.butyldimethylsilanyloxy)-1,1-dimethylethýlovou, 2-(2-(2hydroxyethoxy)ethoxy)ethylovou, fůryImethylovou, tetrahydrofurylmethylovou, tetrahydropyranylovou nebo arl-nižši-alkylovou, například benzylovou skupinu a
R33 a R3« na Sobě nezávisle atom vodíku, atom fluoru, hydro6 xylovou skupinu nebo methoxyskupinu.
4-(l-Cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-6,8-difluor-4-oxo-l,4dihydro-7-chinolinyl)-1-piperazinyImethyl)ová skupina je příkladem skupiny (a).
Výraz heteroaryl znamená pětičlennou nebo šestičlennou heteroaromatickou skupinu, která má jeden nebo několik kruhů a s výhodou 5 až 13 atomů uhlíku a jeden až čtyři heteroatomy, kterými jsou s výhodou atom dusíku, kyslíku a síry. Příkladně se jako takové skupiny uvádějí skupina furylovou, pyranylová, thienylová, pyrrolylová, pyrazolylová, imidazolylová, triazolylová, tetrazolylová oxazolylová, oxadiazolylová, isoxazolylová, thiazolylová, isothiazolová pyridylová, pyridazinylová, pyrimidinylová, pyrazinylová a triazinylová skupina. Tyto skupiny mohou být také vázány s kondenzovaným kruhem, s výhodou s fenylovým kruhem, příkladně se uvádějí skupina benzopyranylová, benzofuranylová, indolylová a chinolinylová. Heteroarylová skupina může být také dále substituována sdubstituenty, které jsou příkladně uvedeny pro arylovou skupinu.
S výhodou znamená R3 skupiny obecného vzorce (b), (c) a (d)
(d) kde R31 až R34 mají shora uvedený význam pro skupinu symbolu {a) a R35 znamená atom vodíku, hydroxylovou nebo karboxylovou skupinu.
Symbol R31 znamená s výhodou hydroxylovou skupinu, R32 s výhodou cyklohexylovou, cyklopropylovou, benzylovou nebo terč.-butylovou skupinu, R33 s výhodou atom vodíku nebo fluoru, R34 s výhodou atom vodíku nebo fluoru Q s výhodou vinylenovou nebo ethinylenovou skupinu a R1 a R2 s výhodou methoxyskupinu.
Jakožto výhodné sloučeniny obecného vzorce I se uvádějí: l-cyklohexyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina,
5-(3,4-dimethoxy-5-naftalen-2-yl-benzyl)pyrimidin-2,4-diamin,
5-(3,4-dimethoxy-5-naftalen-6-hydroxy-2-yl-benzyl)pyrimidin2,4-diamin,
5-(4'-karboxyl-5,6-dimethoxybifenyl-3-yl-methyl)pyrimidin-2,4diamin,
5-(3'-hydroxy-5,6-dimethoxybifenyl-3-yl-methyl)pyrimidin-2,4diamin, l-cyklopropyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl]-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina, l-cyklopropyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)f enyl]-6fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina, l-cyklopropyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2-methoxyfenyl]-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina,
5-[3,4-dimethoxy-5-(2-naftalen-2-yl-vinyl)benzyl]pyrimidin2,4-diamin, ethyl-l-ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát, l-ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxy- 8 fenylethinyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina,
5-[3,4-dimethoxy-5-(2-naftalen-6-karboxy-2-yl-ethinyl)benzyl]pyrimidin-2,4-diamin, l-cyklopropyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylroethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl-l]-6,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin3-karboxylová kyselina, l-cyklopropyl-7-[5-{2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl-l]~6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin3-karboxylová kyselina,
1-benzyl-7-[5-(2,4-diaminopyr imidin-5-ylmethyl)-2,3-di-methoxyfenylethinyl]-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina,
1-terc.-butyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-di-metho xyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina.
a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce I vytvářejí farmaceuticky vhodné adiční soli s organickými a s anorganickými kyselinami. Jakožto příklady adičních solí s kyselinami sloučenin obecného vzorce I se uvádějí soli s minerálními kyselinami, jako například s halogenovodíkovými kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková a jodovodíková, s kyselinou sírovou, s kyselinou dusičnou a s kyselinou fosforečnou a soli s organickými sulfonovými kyselinami, jako například s alkylsulfonovými a s arylsulfonovými kyselinami, jako jsou například kyselina methansulfonová, p-toluensulfonová a benzensulfonová, a soli s organickými karboxylovými kyselinami, jako jsou například kyselina octová, vinná, maleinová, citrónová, benzoová, salicylová a askorbová kyselina.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou také vytvářet adiční soli se zásadami, pokud obsahují karboxylovou nebo fenolickou skupinu. Jakožto příklady takových adičních solí sloučenin obecného vzorce I se uvádějí příkladně soli s alkalickými kovy, například soli sodné a draselné, amoniové soli, soli s organickými zásadami, jako jsou například aminy jako diisopropylarain, benzylamin, dibenzylamin, triethanolamin, triethylamin, Ν,N-dibenzylethylendiamin, N-methylmorfolin, pyridin, piperazin, N-ethylpi peridi η, N-methyl-D-glukamin a prokain nebo s aminokyselinami, jako jsou například lysin a arginin.
Jakožto snadno hydrolyzovatelné estery sloučenin obecného vzorce I se uvádějí estery karboxylových kyselin, to znamená estery sloučenin obecného vzorce I, kde skupina symbolu R3 obsahuje volnou karboxylovou skupinu. Jsou to s výhodou estery, které se mohou hydrolyzovat za mírných podmínek, zvláště estery, které se mohou hydrolyzovat enzymaticky za fysiologických podmínek. Jakoto takové estery, které mohou být běžného typu, se příkladně uvádějí 1-(nižší-alkanoyloxy)nižší- alkylestery, například acetoxymethylový, pivaloyloxymethylový, 1-acetoxyethylový a 1-pivaloyloxyethylový ester; l-(nižší-alkoxykarbonyloxy)nižší-alkylestery, například (methoxykarbonyloxy)methylester, 1-(ethoxykarbony]oxy)ethy1 ester, a 1-(isopropoxykarbony1oxy)ethylester; laktonylestery například ftalidylester a thioftalidylester; 1-(nižší-alkoxy)nižší-alky 1estery například methoxymethylester; l-(nižší-alkanoylamino)nižší-alkylestery například acetaminomethylester; benzylestery; kyanomethylestery; a {2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methylestery.
Způsob přípravy derivátu 5-benzyl-2,4-diaminopyrimidinu obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se
a) nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
R1
X kde R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam s kterýmikoliv feno1 ickými chráněnými hydroxylovými skupinami a X znamená uvolňovanou skupinu, s guanidinem a uvolní se chránící skupina, nebo
b) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R3 arylovou nebo N-heteroary1ovou skupinu, se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III
(m) se sloučeninou obecného vzorce IV
R36Z (IV) kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, a kde znamená R36 arylovou nebo N-heteroarylovou skupinu s kterýmikoliv fenolickými chráněnými hydroxylovými skupinami, jeden ze symbolů Y1 a Z znamená uvolňovou skupinu a druhý skupinu, která se eliminuje současně s uvolňovou skupinou, a chránící skupiny se odštěpí, nebo
c) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu -Q-R30, kde znamená Q vinylenovou _.nebo ethinylenovou skupinu, se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce V
se sloučeninou obecného vzorce VI
R30Q2 (VI) kde kde R1, R2 a R30 mají shora uvedený význam s kterýmikoliv fenolickými chráněnými hydroxylovými skupinami, jeden ze symbolů Q1 a Q2 znamená eliminovanou skupinu a druhý skupinu vinylovou nebo ethinylovou, a chránící skupiny se odštěpí, nebo
d) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu -Q-R30, kde znamená Q ethylenovou nebo vinylenovou skupinu se vhodně redukuje sloučenina obecného vzorce Ia
kde R1, R2 a R30 mají shora uvedený význam a Q3 znamená vinylenovou nebo ethiny1enovou skupinu, nebo
e) se zmýdelňuje nebo se hydrolyzuje esterová skupina kyseliny karboxylové, přítomná v R3, na sloučeninu obecného vzorce I, nebo
f) se převádí skupina karboxylové kyseliny, přítomná v R3, na sloučeninu obecného vzorce I na snadno hydrolyzovatelnou esterovou skupinu, nebo
g) se převádí sloučenina' obecného vzorce i na farmaceuticky vhodnou sůl.
Cyklizace výchozích sloučenin obecného vzorce II s guanidinem podle varianty způsobu podle vynálezu (a) se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle, s výhodou v nižším alkano.lu, například v ethanolu nebo v dimethylsulf oxidu, v tetrahydrofuranu nebo v dioxanu, při teplotě přibližně 50 až
100 *C. Guanidin se s výhodou používá v podobě soli, například v podobě hydrochloridu, přičemž se pak reakce provádí s výhodou v přítomnosti zásady, například terč.-butylatu draselného .
Při reakci sloučeniny obecného vzorce III a IV podle varianty způsobu podle vynálezu (b) se míní eliminací uvolňovaní skupin Y a popřípadě Z, které navzájem reagují a obě se eliminují s vytvořením eliminačního vedlejšího produktu. Pracovníků v oboru je zřejmé, že k tomuto účelu se mohou použít různé způsoby. Toliko příkladně se uvádějí:
Y znamená atom bromu, jodu, methylsulfonyloxyskupinu, trifluormethylsulfonyloxyskupinu, fenylsulfonyloxyskupinu, p-tosylsulfonyloxyskupínu,
Z znamená skupinu (0H)2B-.
Reakce s (N-hetero)arylboritou kyselinou obecného vzorce
IV, známá také jako kopulace Suzuki se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran a dioxan, při teplotě přibližně 20 ’C až při teplotě varu reakční směsi. S výhodou se přidává zásada, jako je například uhličitan alkalického kovu, například uhličitan draselný, a jako katalyzátor se s výhodou přidává palladiový komplex například tetrakistrifenylfosfinpalladium.
(N-Hetero)arylkovová sloučenina, kde znamená Z -Sn(nižšíalkyl)3, například -Sn(CH3)3 nebo -Sn(n-buty1)3 (Stillova reakce); -MgHal (Grignardova kopulace); nebo ZnHal a Hal atom bromu nebo jodu, se může používat při shora uvedené reakci jakožto reakční složka obecného vzorce IV. Při této reakci se nepoužívá žádné zásady, jakkoliv se s výhodou používá shora uvedeného katalyzátoru. Může být také výhodné přidávat inertní sůl, zvláště 1 ithiumchlorid.
Shora uvedená reakce se také může provádět se vzájemnou zá13 měnou substituentu Y a Z, například Y znamená skupinu -Sn(CH3)3, -MgHal nebo ZnHal a Z atom bromu, jodu, methylsulfonyloxyskupinu, trifluormethylsulfonyloxyskupinu, fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tosylsulfonyloxyskupinu. Reakční podmínky jsou v podstatě stejné.
Tak zvaná Heckova reaakce se provádí pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu -Q-R30 a Q vinylenovou nebo ethinylenovou skupinu, například reakcí výchozí sloučeniny obecného vzorce V, kde znamená Q1 atom bromu, jodu, methylsulfonyloxyskupinu, trifluormethylsulfonyloxyskupinu, fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tosylsulfonyloxyskupinu , se sloučeninou obecného vzorce VI, kde znamená Q2 vinylovou nebo ethinylovou skupinu. S výhodou se používá inertního organického rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran, dioxan, nebo dimethylformamid. Reakce se s výhodou provádí v přítomností zásady, jako je například uhličitan alkalického kovu, jako uhličitan draselný, nebo v přítomnosti terciárního aminu například tri-(nižšího-alkyl)aminu jako triethylaminu nebo tri-n-butylaminu a v přítomnosti katalyzátoru jako je s výhodou palladiový komplex například acetát palladnatý, tetrakistrifenylfosfinpalladium nebo jodid měďný a trifenylfosfin, popřípadě za přísady katalyzátoru přenosu fází, jako je tetraalkylamoniová sůl, například tetramethylamoniumchlorid. “Heckova reakce“ se s výhodou provádí při teplotě přibližně 40 ’C až při teplotě varu reakční směsi.
“Heckova reakce“ se také může provádět za vzájemné výměny skupin symbolu Q1 a Q2 reakcí výchozí sloučeniny obecného vzorce V, kde znamená Q1 vinylovou nebo ethinylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce VI, kde znamená Q2 například atom bromu, jodu, methylsulfonyloxyskupinu, trifluormethylsulfonyloxyskupinu, feny1 sulfonyloxyskupinu nebo p-tosylsulfonyloxyskupinu. Reakční podmínky jsou v podstatě stejné.
Podle varianty d) způsobu podle vynálezu se nenasycená skupina Q3 ve sloučenině obecného vzorce V dále nasyceuje. Zvláště se skupina vinylenovvá ve významu symbolu Q3 převádí na ethylenovou nebo ethinylenová se převádí na vinylenovou nebo ethylenovou skupinu. Tato redukce se provádí například katalytickou hydrogenací s paladiem na uhlí (například 5 až 10%) při teplotě přibližně 20 až přibližně 60 ’C v nižším alkanolu například v methanolu. Pro kompletní hydrogenací (Q znamená ethylenovou skupinu) se s výhodou používá většího množství palladia na uhlí (přibližně 10 až 15 %) a hydrogenace se provádí v organické karboxylové kyselině, například v kyselině octové v nepolárním organickém rozpouštědla, například v dimethylformamidu nebo v dimethylsulfoxidu.
Skupina esteru karboxylové kyseliny, obsažená v R3 ve sloučenině obecného vzorce I, se zmýdelňuje nebo hydrolyzuje při variantě e) způsobu podle vynálezu. To přichází v úvahu zvláště tehdy, kdy je chinolinová skupina substituována esterifikovanou karboxylovou skupinou v poloze 3, například odpovídající ester ifikovaná skupina na karboxyskup i ně v případě shora uvedené skupiny (a) nebo v případě shora uvedené skupiny (b). Zmýdelnění podle vynálezu se provádí v alkoholovém roztoku alkalií, například hydroxidem alkalického kovu (hydroxidem draselným, lithným nebo sodným) nebo uhličitanem alkalického kovu (například uhličitanem draselným nebo sodným). Hydrolýza se provádí v kyselém prostředí zpracováním minerální kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou sírovou ve vodném nebo ve vodně alhokoholovém roztoku. Teplota, při které se zmýdelnění nebo hydrolýza provádějí, je od teploty místnosti po teplotu varu reakční směsi.
Fenolické hydroxylové skupiny se s výhodou chrání v předproduktovém stavu, s výhodou si1 ilylovýrai skupinami, například skupinou trimethylsilylovou nebo terc.-butyldi methylsilylovou skupinou. Tyto skupiny se s výhodou zavádějí zpracováním odpovídajícím silylchloridem. Odštěpení se může provádět působením fluoridu, s výhodou fluoridu alkalického kovu, nebo tetrabutylamoniumfluoridu, v organickémm rozpouštědle, například v dimethylformamidu nebo v acetonitrilu, při teplotě přibližně 0 až přibližně 50 ’C.
Fenolické hydroxylové skupiny se také mohou chránit nižšími alkanoylovými skupinami, například acetylovou skupinou. Takové skupiny se zavádějí například zpracováním nižším alkanoylhalogenidem nebo anhydridem, například chloridem v přítomnosti zásady, například hydroxidu sodného, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) nebo di isopropylethylam inu. Odštěpení chránící skupiny se provádí za mírně alkalických podmínek (hodnota pH přibližně 7 až 8) například hydroxidem nebo uhličitanem sodným při teplotě přibližně 0 až přibližně 50 *C.
Pro přípravu snadno hydrolyzovatělných esterů karboxylových kyselin obecného vzorce I podle varianty způsobu podle vynálezu f) se nechává reagovat karboxylová kyselina s výhodou s odpovídajícím halogenidem, s výhodou s jodidem, který obsahuje esterovou skuinu. Reakce se může urychlit zásadou, například hydroxidem alkalického kovu, hydrogenuhličitanem alkalického kovu nebo uhličitanem nebo organickým aminem, například triethylaminem, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (DBU) nebo tetramethylguanidinem. Reakce se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je například dimethylacetamid, triamid hexamethylfosforečné kyseliny, dimethylsulfoxid nebo s výhodou dimethylformamid, při teplotě s výhodou«0 až 40 ’C.
Příprava solí sloučenin obecného vzorce I podle varianty (g) způsobu podle vynálezu se provádí o sobě známým způsobem, například reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce I s ekvivalentním množstvím žádané zásady, zpravidla v rozpouštědle, jako je například voda nebo jako je organické rozpouštědlo například ethanol, methanol nebo aceton. Adiční soli s kyselí16 nou se připravují obdobně přidáním organické nebo anorganické kyseliny. Teplota, při které se příprava soli provádí, nemá rozhodujícího významu. Obecně se reakce provádí při teplotě místnosti, často však při teplotě nižší nebo vyšší než je teplota místnosti, například při teplotě 0 až 50 *C.
Výchozí látka obecného vzorce II se může připravovat podle následujícího reakčního schéma:
Jednotlivé symboly ve shora uvedeném schéma mají shora uvedený význam, přičemž Y1 znamená uvolňovanou skupinu, například atom bromu, jodu, methylsulfonyloxyskupinu, trifluormethy1 sulfonyloxyskupinu, fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tosylsu1fonyloxyskupinu.
VII .+ VIII —> IX ; X + VII —> II
Tato kondenzace se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle, například v dioxanu nebo s výhodou v dimethylsulfoxidu, při teplotě .přibližně 20 až přibližně 100 *C v přítomnosti silné zásady, například terč.-butylátu draselné17 ho nebo hydridu sodného.
VII —> X ; IX —> II
Tato arylová kopulace se provádí stejným způsobem jako shora popsáno pro variantu způsobu podle vynálezu (b). Popřípadě se kopulace VII —> X může provádět za acetalizace aldehydové skupiny. Aldehyd VII se tím s výhodou acetalizuje v inertním rozpouštědle, jako je například benzen nebo toluen, v přítomnosti nadbytku alkoholu, například ethanolu, ethylenglykolu nebo 2,2-dimethylpropandiolu a kyselého katalzátoru, například kyseliny sírové nebo kyseliny p-toluensulfonové při teplotě 80 až 120 ’C za oddělování vody. Po zavedení skupiny R3 žádaným způsobem se acetalová skupina převádí na aldehydovou skupinu s výhodou zpracováním vodnou, zředěnou minerální kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, v přítomnosti organického rozpouštědla, například dioxanu nebo ethanolu, při teplotě přibližně 0 až přibližně 100 *C.
Výchozí látky obecného vzorce III, kde znamená Y uvolňopvanou skupinu, jsou o sobě známé sloučeniny (Y = atom bromu, americký patentový spis číslo 3 878252; Y = atom jodu, Arzne i mittelforschung, 32(7), str. 711 až 714, 1982; Y = substituovaná sulf onyloxyskupina: z odpovídající 3-hydroxysloučeniny obecného vzorce III- Arch. Pharm. Chem., Sci. Ed. 1983, 11, 1 až 6 a sulfonové kyselina) nebo se mohou připravit obdobným zpsůobem jako známé sloučeniny. Výchozí látky obecného vzorce V se připravují obdobným způsobem jako je shora popsaná Heckova reakce při variantě způsobu podle vynálezu (b), přičemž se monochráněný acetylen nebo ethylen, s výhodou ethinyltrimethylsilan nebo vinyltrimethylsilan podrobuje Heckově reakci a chránící skupina se z reakčního produktu následně odštěpí. Trimethylsilylová skupina se odštěpuje například alkalickým fluoridem v organickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, při teplotě místnosti. Popřípadě se může použít
Produkt podle příkladu číslo S.aureus ATCC 25923 S. aureus 157/4696 P. carínii
4h 0,0022 1,3000 1.6000
5b 0,0040 2,2000 2,3000
5c 0,0009 0.,4200 0,4800
5h 0,0013 0,5000 1,0000
9a 0,0009 0.0500 0/190
9b 0,0002 0,1100 0/380
9c 0,0019 0/100 0/000
10b 0,0220 0/500 4,0000
129 0,0050 0,1300 0/000
1 5a 0,0150 '0/000 8,0000
16c 0.0012 0,0024 0/360
16e 0,0029 0/800 3/000
1 6f 0,0015 0,0055 0/800
16j 0,0009 0,0240 · 5/000
16p 0,0012 0,0013 0,14
1 6ac 0,0009 0,001 6 0/1900
T rimethoprim 0,0340 1 6,0000 43/000
Produkty podle vynálezu se mohou používat jakožto léčiva například ve formě farmaceutických prostředků pro enterální nebo parenterální podání. Produkty podle vynálezu se mohou podávat například perorálně například v podobě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo supenzí, rektálně například v podobě čípků nebo parenterálně například v podobě vstřikovatelných roztoků .
Farmaceutické prostředky se vyrábějí o sobě známými zpu18 tetrabutylamoniumfluorid v acetonitrilu. Reakce se provádí s výhodou při teplotě přibližně 0 až přibližně 50 * C.
Jak shora uvedeno sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli mají hodnotné antibakteriální vlastnosti. Jsou účinné proti velkému množství pathogenních mikroorganismů, jako je například Staphylococcus aureus, Pneumocystis carinii tím, že inhibuje bakteriální dihydrofolátrekuktáza (DHFR).
Inhibice enzymu se provádí jako opatření k antibakteriální aktivitě. Antibakteriální aktivita se stanovuje způsobem, který popsal Baccanari a Joyner (Biochemistry 20, str. 1710, 1981) a také P.G.Hartman a kol. (FEB 242, str. 157 až 160, 1988) .
Hodnoty ICso (koncentrace, které inhibuje enzym 50 %) se stanovuje graficky.
V následující tabulce se uvádějí inhibiční koncentrace stanovené při shora uvedené zkoušce pro representativní členy třídy sloučenin obecného vzorce I. Hodnoty IC50 (μΜ) se stanovují se zřetelem na čištěný DHFR referenční kmen S. aureus ATCC 35923 a se zřetelem na čištěný DHFR multiresistantního kmene kmene S. aureus ATCC 157/4696. Ve třetím sloupci se uvádějí hodnoty ICso (μΜ) čištěného DHFR oportunistického patogenu P. carinii. Inhibiční konstanty trimethoprimu jsou uvedeny pro srovnání.
soby pracovníkům v oboru za uvádění sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I popřípadě s jinými terapeuticky hodnotnými látkami do galenické podávači formy spolu se vhodnými, netoxíckými, inertními, terapeuticky kompatibilními pevnými nebo kapalnými nosiči a popřípadě s běžnými farmaceutickými pomocným ičinidly.
Jakožto nosiče jsou vhodné nejen anorganické ale také organické látky. Jakožto příklady nosičů pro výrobu tablet, povlečených tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se uvádějí laktóza, kukuřičný škrob a jeho deriváty, mastek, kyselina stearová nebo její soli. Vhodnými nosiči pro měkké želatinové kapsle jaou například rostlinné oleje, vosky, tuky a polopevné nebo kapalné polyoly (v závislosti na povaze účinné látky se však v případě želatinových kapslí nemusí používat žádných nosičů). Vhodnými nosiči pro výrobu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr a glukóza. Vhodnými nosiči pro vstřikovatelné roztoky jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol a rostlinné oleje. Jakožto vhodné nosiče pro čípky se příkladně uvádějí přírodní a ztužené oleje, vosky, tuky a polopené a kapalné polyoly.
Jakožto farmaceutická pomocná činidla se příkladně uvádějí konzervační činidla, solubilizéry, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, chuťvé přísady, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, povlékací činidla a anti ox idanty.
Pro parenterální podávání sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I popřípadě jejich solí se s výhodou připravují lyofilizáty nebo suché prášky pro ředění běžnými nosiči, jako jsou voda nebo isotonická solanka.
Jak shora uvedeno, mají sloučeniny obecného vzorce
I a jejich soli antibakteriální půlsobení. Inhibují bakteriální dihydrofolátrekuktázu a potenciují antibakteriální působení sulfonamidů, napřík1 ad su1fisoxazo1u, su1fad imethoxinu, sulfamethoxazo1u, 4-su1fani 1ami do-5,6~dimethoxypyrimidi nu, 2-sulf~ ani 1amido-4,5-dimethy]pyri midi nu nebo su]fachinoxa 1 i nu, sulfadiazinu, su1famonomethoxi nu, 2~su1fani 1amido-4,5-di methyl iso~ xazolu a jiných inhibitorů enzymů, které jsou zahrnuty v biosyntéze kyseliny folové, jako jsou napříkkad pteridínové derivá ty.
Orální, rektální a parenterální podání přichází v úvahu při ošetřování hostitele, zvláště tep 1okrevného hostitele, například v lidské medicíně sloučenina obecného vzorce I nebo její kombinace se sulfonamidy. vzorce I podle vynálezu je g v případě dospělých jedinců.
Denní dávka sloučeniny obecného přibližně 0,2 až přibližně 2
Při podávání v kombinaci s antibakteriá1 ní mi solfonamidy hmnotnostní poměr sloučeniny obecného vzorce I k sulfonamidu je například 1 : 40 až 1:1, s výhodou 1 : 10 až 1 : 2. Například tablety mohou obsahovat 80 mg sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a 400 mg su1famethoxazo1u, tableta pro dítě může obsahovat 20 mg sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a 100 mg su1famethoxazolu, sirup (na 5 ml) může obsahovat 40 mg sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a 200 mg su1famethoxazo1u.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou charakteristické vysokou antibakteriá1 ní účinností a výrazným synergickým působením se sulfonamidy a dobrou snášenlivostí.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady.......pro ve den. ί.........vynálezu
Příklad 1
Příprava ary 1 kovových s 1 oučenin obecného vzorce IV la) Roztok 19,6 g brombenzenu ve 250 ml tetrahydrofuranu se zpracovává po kapkách pří teplotě -78 ’C v průběhu 2 hodin 94 ml 1,6M roztoku butyllithia v n-hexanu. Roztok se míchá další hodiny při teplotě -78 ’C, pak se po kapkách zpracuje za této teploty roztokem 30 g chloridu trimethy1cínového ve 100 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě místnosti další hodiny a pak se vlije na led. Po extrakci diethyletherem se organická fáze vysuší síranem hořečnatým, odpaří se a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému n-hexan/ethylacetát 98:2. Izoluje se 2,95 g (10 % teorie) tri methylfeny1stanátu v podobě bezbarvého oleje.. Hmotové spektrum: vrcholy: kromě jiného při m/e: 227 (M+
100 %) , 197 (32 %).
lb) Obdobně jako podle příkladu 1a) se získá z 1-brom4-f1uorbenzenu trimethy1-4-f1uorfeny1stanát v podobě bezbarvého oleje. Výtěžek: 42 % teorie. Hmotové spektrum:vrcho1y:kromě jiného při m/e: 245 (M+ -methyl, 100 %),215 (28 %} , 1 69 (42 %), lc) Podle knihy J. Heterocycl. Chem. 27, str.1841 (1990) se zíťská ze 4-chl or-2,6-d i methyl pyr i d i nu a tr i methy 1 stanátu sodného tri-methy1-4-(2,6-dimethy1pyridinyl)stanát v podobě bezbarvé kapaliny. Výtěžek: 53 % teorie. Teplota varu 105 ažlO?/ 1700 Pa. Hmotové spektrum: vrcholy: kromě jiného při m/e: 269 (M+, 8 %), 256 (100 %), 252 (M+ -methyl, 45 5fc).
ld) Obdobně jako podle příkladu 1a) se získá z 5~brompyri mi dinu tri methyl-5-pyrimidinylstanát v podobě žlutavého oleje. Výtěžek: 10 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy: kromě jiného pří m/e: 229 (M+ -methyl, 100 %) , 199 (20 %) .
le) Obdobně jako podle příkladu 1a) se získá z 3-brompyr i dinu trimethy1-3-pyridinylstanát v podobě žlutavého oleje. Výtěžek: 18 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy: kromě jiného při m/e: 228 (M+ -methyl, 100 %), 149 (66 %) , 106 ( 86 %), 93 (40 %) , 92 (40 %) .
lf) Obdobně jako podle příkladu 1a) se získá ze 4-brom-(dimethyl -t-butyl s i 1yloxy)benzenu trimethyl-4-(dimethyl~t~butylsi 1yloxy)fenyl stanát v podobě bezbarvého oleje Výtěžek: 97 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy: kromě jiného při m/e: 356 (M+ -methyl, 100 %), 341 (26 %), 207 (43 %).
lg) Obdobně jako podle příkladu 1a) se získá ze 4~brompy~ ridinu trimethy1-4-pyridinylstanát v podobě žlutavého oleje. Výtěžek: 33 X teorie. Hmotové spektrum: vrcholy: kromě jiného při m/e: 228 (M+ -methyl, 100 %), 198 (36 %), 135 (26 %, 51 (48 %) ..
lh) Obdobně jako podle příkladu la) se získá ze 3-brom-(dimethyl“t-butylsi 1yloxy)benzenu trimethy1-3~(dimethy1-t-butylsilyloxy)fenylstanát v podobě žlutavého oleje Výtěžek: 77 % teorie.. Hmotové spektrum: vrcholy: kromě jiného při m/e: 357 (Mt -methyl, 100 %), 165 (34 %), 135 (20 %) .
li) Obdobně jako podle příkladu 1a) se získá ze 4-brom-n-butoxybenzenu trimethy1-4-n~butoxyfenyistanát v podobě žlutavého oleje. Výtěžek: 32 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy: kromě jiného při m/e: 299 (M+ -methyl, 100 %), 107 (22 %) , lj) Obdobně jako podle příkladu 1a) se získá ze 4-brom-(1pentenyl)benzenu tri methyl-4~(1-pentenyl)fenylstanát v podobě žlutavého oleje. Výtěžek: 47 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy: kromě jiného při m/e: 295 (M+ -methyl, 100 %), 265 (24 X), 263 (22 %).
1k) V 25 ml dioxanu se rozpustí 1,0 g methyl-4-jodbenzoátu, 1,18 ml hexamethyldistanátu a 44 mg tetrakis~trifeny1fosfinpatladia a udržuje se 2 hodiny na teplotě zpětného toku. Směs se nalije do nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a po zkoncentrování se podrobí ehromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému n-hexan/ethylacetát 95:5. Izoluje se 1,04 g (92 % teorie) tri methyl-4-methoxykarbonylfeny1 stáná tu v podobě bezbarvého oleje. Hmotové spektrum: vrcholy: kromě jiného při m/e: 285 (M+ -methyl, 100 %), 255 (30 %) , 253 (26 %) .
11) Obdobně jako podle příkladu 1k) se získá ze 3-jodbenzoátu trimethy1-3-methoxykarbonylfeny1stanát v podobě bezbarvého oleje. Výtěžek jiného při m/e % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy: kromě 285 (M+ -methyl, 28 %), 183 (14 %) .
1m) Obdobně jako podle příkladu 1k) se získá ze 4-brombífenylu trimethy1-4-bifeny1y1stanát v podobě zažloutlého oleje. Výtěžek: 64 % teorie. Hmotové spektrum:vrcho1y: kromě jiného při m/e: 303 (M+ -methy1,100¾), 299 (46%), 152 (30%).
ln) Obdobně jako podle příkladu 1k) se získá ze 4-jodtrif1uormethylbenzenu trímethyl-4-trif1uormethylfenyl stanát v podobě zažloutlého oleje. Výtěžek: 51 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy: kromě jiného při m/e: 295 (M+ -methyl, 100 %), 107 (48 %).
lo) Obdobně jako podle příkladu 1k) se získá ze 5-(5-jod3, 4-dimethoxybenzyl)pyrimÍdin-2,4~diaminu 5-(3,4-dimethoxy-5trimethy1 stany 1benzy1)pyri midin~2,4-diamin v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 26 % teorie. Teplota tání 203’Ο.
lp) Při teplotě 100 °C se udržuje po dobu 20 hodin 1,0 g ethy1~7~jod~1,4-dihydro-4-oxo-chino 1 in-3-karboxyl átu, 1,68 ml hexa-n-buty 1distanátu a 34 mg tetrakis~trifeny1fosfinpa11 ad i a ve 3 ml di methyl formamidu a 10 ml triethylaminu. Směs se zkoncentruje ve vysokém vakuu. Zbytek se trituruje s 10 ml systému ethy1acetát/n-hexan 1:1, odfiltruje se od nerozpustného materiálu a podrobí se chromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethy1acetát/n-hexan 1:1. Izoluje se 1,13 g (78 % teorie) ethyl 7-(tri-n~butylstanyl)~1,4~dihydro-4~oxochinolin~3~karboxyl átu v podobě zažloutlého oleje. Hmotové spektrum: vrcholy: kromě jiného při m/e: 544 (M+, 3 %) , 478 (92 %), 422 (46 %) , 366 (100 %).
Iq) Obdobně jako podle příkladu 1a) se získá ze 3,4-dimethoxybrombenzenu tri methyl-3,4-trimethoxyfeny1stanát v podobě bez. barvě ho oleje. Výtěžek: 23 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy: kromě jiného při m/e: 287 (M+ -CH3,100 %), 285 ( 78 %),
257 (38 %).
Pří klad 2
Příprava sloučenin obecného vzorce I (kopulace způsobem
Stílle)
2a) Při teplotě zpětného toku se udržuje po dobu 4 hodin v prostředí argonu 138 mg 5-(3-brom-4,5~dimethoxybenzyl)pyrimi cí i n-2,4-d i ami nu, 98 mg tr i methy 1 f eny 1 stanátu (příklad 1a), 51 mg chloridu lithného, 25 mg tetrakis-trifeny1fosfinpa11 ad i a a krystal 2,6™di-t-butyl-p-krezo1u v 10 ml dioxanu. Zažloutlá reakční směs se nalije do přibližně 10% vodného amoniaku a extrahuje se třikrát methylenchloridem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a podrobí se chromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methy1enchlorid/met~ hanol 9:1. Izoluje se 62 mg (46 % teorie) 5~(5,6~dimethoxybi fenyl-3-ylmethyl)pyri midin-2,4-diaminu v podobě zažloutlé pevné látky. Hmotové spektrum: vrcholy: kromě jiného při m/e: 336 (M+, 100 %), 321 (28 %) , 305 (54 %), 123 (36 %) .
2b)
Obdobně jako podle příkladu 2a) se získá s tri methyl-4 f1uorfenylstanátem (příklad 1b) 5~(4'-f1uor-5,6-dimethoxybífenyl ~3~y 1 methyl ) pyr i mi di n-2, 4-di ami n v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 19 % teorie. Hmotově spektrum: vrcholy: kromě jiného při m/e: 354 (H+, 100 t), 339 (34 %), 323 (44 %),’l23 (34 %) .
2c) Obdobně jako podle příkladu 2a) se získá s trimethyl-4(2„6~di methylpyridinyl)stanátem (příklad 1c) 5~(3,4~dimethoxy~
5-(2,6-dimethy1~4~pyridiny1)benzy1)pyri midin-2,4-diamin v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 30 % teorie. Teplota tání: 17 6 eC..
2d) Obdobně jako podle příkladu 2a) se získá s trimethyl5-pyri midinylstanátem (příklad 1d) 5-(3,4~dimethoxy~5-(5-pyri~ midinyl)benzyl)pyri midin-2,4-diamin v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 74 % teorie. Teplota tání: 240 0C (za rozkladu).
2e) Obdobně jako podle příkladu 2a) se získá s trimethyl-3pyridiny1stanátem (příklad 1e) 5-(3,4-dίmethoxy-5-(3-pyri diny 1 ) benzyl ) pyr i mi d i n-2, 4-d i ami n v podobě zažloutlé pevné látky.. Výtěžek: 33 % teorie. Teplota tání: 89 *C (za rozkladu).
2f) Obdobně jako podle příkladu 2a) se získá s trimethyl-4dimethy1-t-butylsi 1yloxy)feny1 stáná tem (příklad 1f) 5-(4'-tbuty1d i methy1s i 1y1oxy~5,6-d imethoxyb i f eny1-3-ylmethy1)pyr imi din)-2,4-diamin v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 42 % teorie. Teplota tání: 173 0C.
2g) Obdobně jako podle příkladu 2a) se získá s trimethyl-4pyridinylstanátem (příklad 1g) 5~(3,4-dimethoxy-5-(4~pyridi nyl)benzylpyri midin)-2,4—diamin v podobě bezbarvé pevné látky.
Výtěžek: 56 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy: kromě jiného pří m/e: 337 ( M+, 100 %), 322 (72 %}, 306 (62 %) , 1 23 (54 %).
2h) Obdobně jako podle příkladu 2a) se získá s trimethyl-3dimethy1-t-buty1si 1y1oxy)feny1stanátem (příklad 1h) 5-(3'-tbutyId i met hy1s i 1y1oxy-5,6-d i methoxyb i f eny1~3~y1me thy 1)pyr i mi din-2, 4-diamin v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 70 % teorie.. Hmotové spektrum: vrcho 1 y: kromě jiného při m/e: 466 (M-t, 50 %), 409 (100 %) , 123 ( 24 %) .
2i) Obdobně jako podle příkladu 2a) se získá s trimethyl~4~ methoxykarbony 1feny1stanátem (příklad 1k), 5~(4'-methoxykarbony 1-5,6-d i rnethoxyb i f eny 1 ~3~y 1 methy 1 ) pyr i mi d i n~2,4-d i ami n v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 49 % teorie. Teplota tání 133 ‘C
2k) Obdobně jako podle příkladu 2a) se získá s trimethyl-3~ methoxykarbony1fenylstanátem (příklad 11) 5-(3'-methoxykarbony1-5,6-di methoxybifeny1-3-y1methy1)pyri midin-2,4-diamin v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 40 % teorie. Teplota tání 83 ’C.
21) Obdobně jako podle příkladu 2a) se získá s trimethyl-4bifenylylstanátem (příklad 1m) 5-(4'-feny1-5,6-dimethoxybi feny 1-3~y 1 me t hy 1 ) pyr i mi d i n-2, 4-d i ami n v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 22 % teorie. Teplota tání 188 ’C.
2m) Obdobně jako podle příkladu 2a) se získá s trimethyl-4trifluormethylfenylstanátem (příklad 1n) 5-(4'-tifluormethyl5,6-di methoxybifeny1-3-y1methy1)pyri midin-2,4-diamin v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 35 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy: kromě jiného při m/e:4O4 (M + , 100 %), 389 ( 42 %) , 373 (44 %), 123 (28 %).
2n) V 50 ml dioxanu se rozpustí 0,89 g 5-(3,4-dimethoxy-5-jodbenzyl)pyri midin-2,4-di mi nu a trimethy1-4-n-butoxyfenylstanát (příklad li), zpracuje se 0,36 g chloridu lithného a 0,18 g t. e t r ak i s-t r i f e ny 1 f osf i npa 1 1 ad i a a udržuje se 14 hodin na teplotě zpětného toku v prostředí argonu. Směs se vlije do le28 dové vody, extrahuje se methylenchloridem a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření se zbytek podrobí chromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methano1 9:1. Izoluje se 23 mg (4 % teorie) 5-(4'~but y 1 oxy ~5,6-~dimethoxybÍfenyl~3-ylmethyl)pyrimidin-2,4-diaminu v podobě bezbarvé pevné látky. Hmotové spektrum:vrcho1y: kromě jiného při m/e: 408 (M+, 100 %), 377 (24 %) , 321 (22 %), 123 (38 %).
2o) Obdobně jako podle příkladu 2n) se získá s trimethyl-4(1-penteny1)feny1stanátem (příklad Ij) 5~(4'-pentenyl~5,6-dirne t hoxyb i f eny 1-3-y 1 met hy 1 ) pyr i mi d i n-2,4~d i ami n v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 19 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy: kromě jiného při m/e:4O4 ( M+, 100 %) , 389 ( 34 %), 373 (36 %) , 123(40%).
2p) V 50 ml dioxanu se rozpustí 1,0 g 5-(3,4-dimethoxy-5~trimethylstanylbenzyl)pyri midin-2,4~díaminu (příklad 1o) a 0,472 g 4-brombenzamidu, zpracuje se 0,3 g chloridu lithného a 0,15 g tetrakis-trifeny1fosfinpa11 ad i a a udržuje se 14 hodin na teplotě zpětného toku v prostředí argonu. Směs se vlije do ledové vody, extrahuje se methylenchloridem a vysuší se síranem hořečnatým. Po zkoncentrování se zbytek podrobí chromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla
1enchlorid/methano1 2:1. Izoluje se 64 mg (7%) yl-5,6-dimethoxybifenyl-3-ylmethy1)pyri midin-2,4-diaminu v podobě bezbarvé pevné látky. Teplota tání 199 °C (za rozkladu).
systému methy5-( 4 '-karbamo2q) Obdobně jako podle příkladu 2p) se získá s 4-(4~bromfenylsulfonyl)ani1 lnem 5~(4'~(4~aminobenzensulfonyl)~5,6“dimethoxybifeny1-3-y1methy1)pyrimidin-2,4-diamin v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 4 % teorie. Hmotové spektrum: (FAB): vrcholy:kromě jiného při m/e:492 (M+ +H,100 %).
2r) Obdobně jako podle příkladu 2p) se získá se 4-brom-t-butylbenzenem 5~(4'-t-buty1-5,6-d i methoxyb í f eny1-3-ylmethy1)29 pyr i mi cl i n-2,4 ~d i ami n v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 9 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy: kromě jiného při m/e:392 (M+ 100 %), 377 (64 X), 361 (42%), 123 (32 %).
2s) Obdobně jako podle příkladu 2p) se získá s 4-brombenzensulfonamidem 5-( 4 ' -su 1 f amoy 1 -5,6~d i me t hoxyb i f eny 1 -3-y 1 me thy 1 ) pyri midin~2,4-diamin v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 12% teorie. Teplota tání 207 *C.
2t) Při teplotě zpětného toku se udržuje 30 hodin v prostředí argonu 216 mg 5-(3,4-dimethoxy-5-jodbenzy1)pyri midin-2,4diaminu, 300 mg 7-(tri-n~butylstanyl)~1-ethyl~1,4~dihydro~4~ oxochino 1 in-3-karboxyiátu (příklad 1p) a 40 mg bis-trifenylfosfinpa11 ad iumdichloridu v 5 ml dimethylformamidu. Žlutá reakční směs se vlije do 50 ml ledové vody a extrahuje se třikrát 50 ml methylenchloridu. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým. Po zkoncentrování se zbytek podrobí chromatografi i na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methyle nch 1 or i d/met ha no 1 4:1. Izoluje se 88 mg (31 % teorie) ethyl?-[5-(2,4-d i ami nopyr i d i n-5-y1-methy1)-2,3-d i methoxyf eny1]-1-ethyl -1,4~dihydro-4-oxo-chino 1 in-3-karboxylátu v podobě zažloutlé pevné látky. Teplota tání 139 ‘C (za rozkladu).
2u) Obdobně jako podle příkladu 2t) se získá z 5-(3-jod-4~ methoxybenzy1)pyri midin-2,4-diaminu [Eur. J. Med. Chem.(Chim. Ther.) 1982, 17, str. 497] a ethyl 7-(tri~n-butylstanyl)-1,4~ dihydro-4-oxo-chino 1 in-3-karboxy 1átu (příklad Ip) ethyl~7~[5~ (3.....d i am i nopyr i d i n-5-y1me t hy1)-2-methoxyf enyl]-1-ethy1-1,4-di~ hydro-4-oxo-chino 1 in-3-karboxylát v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 23 % teorie. Teplota tání 157 ‘C (za rozkladu)
2v) Obdobně jako podle příkladu 2a) se získá z trimethyl(3,4-dimethoxyfeny1)stanátu (příklad Iq) 5-(3',4',5,6-tetra~ methoxybίfeny1-3-y1methy1)pyri midin-2,4-diamin v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 35 % teorie. Teplota tání 208 až 210 *C.
Příklad 3
Příprava arylboritých kyselin obecného vzorce IV
3a) Ze 16,8 g 4-brom~N,N-dimethy1 ani 1 i nu a 2,04 g hořčíku ve 150 ml tetrahydrofuranu se připraví roztok odpovídající 6rignardovu složení. Ten se pak pomalu po kapkách přidává za míchání při teplotě -6 0° C do roztoku 9,4 ml trimethy1 borátu v 50 rnl tetrahydrofuranu v prostředí argonu. Pak se směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se vlije do ledové vody, zředěnou kyselinou sírovou se nastaví na hodnotu pH 3 až 4 a extrahuje se diethyletherem. Extrakt se vysuší, odpaří se a zbytek se překrystaluje z vody. Získá se 5,6 g (40 % teorie) kyseliny 4-dimethy1aminofeny1 bor i té. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiného při m/e: 164 (M+ -H,100 %) .
3b) Obdobně jako podle příkladu 3a) se získá ze 4-brom-N,Ndiethylani 1 i nu kyselina 4-diethy1ani 1 inofeny1 bor itá . Výtěžek: 14 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiného při m/e: 193 (M+ 28 %), 178 (100 %), 106 (22 %) .
3c) Ve 20 ml vody se suspenduje 1,86 g hemisulfátu kyseliny
3-aminofeny1 bor i té a zpracuje se 5 ml 2N roztoku hydroxidu v
sodného. Čirá zažloutlá kapalina se za chlazení ledem zpracuje po kapkách roztokem monoethylma1 ony 1chloridu v 7 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě místnosti dalších 15 minut a sraženina se odfiltruje za odsávání. Překrystaluje z 50 ml vody. Izoluje se 1,12 g (45%) kyseliny 3-(2-ethoxykarbonylacety 1amino)feny1 bor i té. Tepl ota tání 247 °C.
3d) Obdobně jako podle příkladu 3c) se získá se 4-nitrobenzensu1fochloridem kyselina 3-( 4-n i t r obenzensu 1 f ony 1 ami no) f e^~ nylboritá. Výtěžek: 77 % teorie. Teplota tání 135 až 145 ° C (za rozkladu).
3e) Obdobně jako podle příkladu 3c) se získá se 2-furoylchlo- 31 ridem kyselina 3-((furan-2~karbony 1)aminofeny1 bor itá . Výtěžek: 94 % teorie. Teplota tání 320 ’C.
3f) Obdobně jako podle příkladu 3c) se získá s monomethylglutary1chloridem kyselina 3~(4-methoxykarbonyl-n-butyrylamino)fenylboritá. Výtěžek: 83 % teorie. Hmotové spektrum (FAB): vrcholy, kromě jiných při m/e: 264 (M+ -H, 100 X) , 232 (65 %}, 188 (20 %) .
3g) Obdobně jako podle příkladu 3c) se získá s monomethyltereftaloylchloridem kyselina 3~( ((4'-methoxykarbonyl)benzoyl)amino)feny1 bor itá. Výtěžek: 85 % teorie. Hmotové spektrum (FAB): vrcholy, kromě jiných při 298 (M+ -H, 100 X) , 254 (25
X) ..
3h) Obdobně jako podle příkladu 3a) se získá s 2-brom~6-(tbutyldi methylsί1yloxy)nafta 1enem kyselina 6-(t~butyldimethylsi Iyloxy)-2-naftyl bor itá. Výtěžek: 40 % teorie. Hmotové spektrum (FAB): vrcholy, kromě jiných při 301 ( M+ ~H, 75 Xj, 187 (100 X).
3i) Obdobně jako podle příkladu 3c) se získá s O-acety1sa1 i cy1oylchloridem kyselina 3-(2-acetoxybenzoy1amino)fenylbor itá. Výtěžek: 92 X teorie. Hmotové spektrum (FAB): vrcholy, kromě jiných při 256 (M+ -acetyl, 100 X), 238 (10 X).
3j) Ve 20 ml vody se suspenduje 1,2 g hemisulflátu kyseliny 3-aminofenylbor i té a zpracuje se 2N roztokem hydroxidu sodného. Čirý roztok se zpracuje 1,67 g methy1 akry 1átu v 15 ml dioxanu. V prostředí argonu se směs udržuje 48 hodin na teplotě zpětného toku. Pak se vlije do ledové vody, extrahuje se ethylacetátem, vysuší se, zkoncentruje a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethy1acetát/cyk1ohexan 1:1. Izoluje se 500 mg (35 X teorie) ne zcela čisté kyseliny 3-(2-methoxykarbony 1 ethylamino)fenylbor i té (FAB): vrcholy, v podobě hnědé pryskyřice, kromě jiných při 222 (M+ -Η),
Hmotové spektrum 190 (8 %).
3k) Ve 40 ml ethanolu se suspenduje 1,14 g 2,3~dichlor-1,4naftochinonu (sic) a 0,93 g hemisulfátu kyseliny 3-aminofenylborité a zpracuje se 0,9 g acetátu sodného. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se udržuje na teplotě 60 ’C po dobu 2 hodin. Zbytek se odfiltruje sacím filtrem a promyje se 10 ml ledové vody. Izoluje se 1,38 g (84 % teorie) kyseliny 3-(3-chlor-1,4-d i oxo-1,4~d i hydronaf ta 1en-2-ylami no)f eny1 bor i té v podobě oranžovo-červené pevné látky. Teplota tání > 270 °C. Hmotové spektrum (FAB): vrcholy, kromě jiných při 326 ( M+ -Η) ,
282 (28 %), 246 (20 %).
31) 1,0 g ethy1-1-cyk1opropy1-6,8-dif1uor-4-oxo~1,4-dihydro?-(piperzin-1-yl)chino 1 in-3-karboxy 1átu (německá zveřejněná přihláška vynálezu číslo 3 525 108, C.A.106 : 176189) a 0,5? g kyseliny 4~(brommethy1)feny1 bor i té (9. Am. Chem. Soc. 80, str. 835, 1958) se zpracuje 1,41 g uhličitanu sodného ve 25 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, pak se nalije do 150 ml vody a hodnota pH se nastaví 2N kyselinou chlorovodíkovou na 6. Směs se extrahuje dvakrát vždy 100 ml methylenchloridu, organická fáze se vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje se. Surový produkt se trituruje 10 ml etheru, zfiltruje se sacím filtrem a vysuší se. Získá se 961 mg et hy1-1-cyklopropyl-7 4~( 4-d ihydroxybo rf eny1 me t hy 1 )pi peraz i n~1~y1]-6,8~d i f1uor~4~oxo~1,4~d i hydrochi nol i nkarboxylátu v podobě žlutavé pevné látky. Teplota tání >173 ‘C (za rozkladu). Hmotové spektrum (IPS): vrcholy, kromě jiných při 5 10,3 ((M-H)+ (100 %) .
3m) 900 mg kyseliny 4-formylbenzenbori té (Lancaster) se rozpustí v 15 ml dimethylsulfoxidu, zpracuje se 3,05 g methoxykarbonylmethylentrifenylfosforánu a míchá se 30 minut při teplotě místnosti v prostředí argonu. Směs se vlije do ledové vody, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Chromatografie na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethy1acetát/hexan poskytuje 550 mg (44 % teorie) systému 4~(3~methylester kyseliny akrylové)™fe~ nylborité kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. Té je použito v příkladu 4r) bez další charakteristiky.
3n) Při teplotě místnosti se přes noc míchá 450 mg kyseliny
4- formy1benzenbori té (Lancaster) a 625 mg hydroxy1aminhydrochloridu v 15 ml vody. Za odsávání se odfiltruje bezbarvá sraženina a vysuší se ve vysokém vakuu. Izoluje se 490 mg oximu kyseliny 4-formy 1benzenborité. Výtěžek: 99 % teorie. Teplota tání 228 až 230 ’C.
3o) V prostředí argonu se při teplotě O °C zpracuje 3,98 g
5- bromindolu ve 40 ml tetrahydrofuranu se 4 g 20% suspensí hydridu draselného v oleji. Po 15 minutách se směs ochladí na teplotu -78 ’C a pomalu se zpracuje 27 ml 1,5M roztoku terč.-butyllithia v pentanu. Po 10 minutách se při teplotě -78 C přikape roztok 4,5 ml tri methyl borátu v 10 ml tetrahydrofuranu. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a pak se nalije do 150 ml 1M ledového roztoku kyseliny fosforečné. Směs se extrahuj e tř i krát etherem. Organické fáze se promyjí 3 krát 15 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po zkoncentrování se zbytek podrobí chromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methano1 9:1. Izoluje se 834 mg kyseliny indo1-5-bori té v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 25 % teorie. Teplota tání 245 °C (za rozkladu).
3p) Ve 30 ml etheru se rozpustí 14 g furfura 1diethy1aceta 1u (H. Scheibler a kol. Ber. 57, str. 1443 (1924)) a roztok se ochladí na teplotu -40 e C. Pak se pomalu přikape 1,6M roztok butyllithia v hexanu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se znovu ochladí na -40 C. Nyní se přikape roztok 11 ml trimethy1 borátu v 50 ml etheru. Směs se ohřeje na teplo34 tu místnosti a udržuje se po dobu půl hodiny na teplotě zpětného toku. Směs se vlije do ledové 2N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Organická fáze se promyje třikrát nasyceným roztokem uhličitanu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření zbytek vykrystaluje z vody. Izoluje se 3,0 g kyseliny fura 1-(2-formy 1)-5-bor ité v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 26 % teorie. Teplota tání 140 až 14 2 ° C.
3q) 1 g kyseliny fura 1-(2-formy 1)-5-borité (příklad 3p) se rozpustí v 17 ml tetrahydrofuranu a zpracuje se 2,4 g methoxykar bony 1methy1entrifeny1fosfora nu. Oranžová směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, načež se nalije do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Surový 3-(5~kyse1 i na boritá-furan-2-yl)akrylát, získaný po odpaření, se použije v příkladu 4w) bez dalšího čištění.
3r) 0,5 g kyseliny fura1-(2-formyl)-5-bori té (příklad 3p) a
0,74 g hydroxy1aminhydrochloridu se míchá při teplotě místnosti přes noc za přidání 0,98 g acetátu sodného v 18 ml vody. Směs se částečně zkoncentruje a výsledná sraženina se zfiltruje sacím filtrem a vysuší se. Získá se tak 0,233 g oximu kyseliny fura 1-(2-formy 1)-5-bor ité v podobě mírně zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 42%. Teplota tání 168 až 171 *C.
3s) Obdobně jako podle lu (T, Kauffmann, Chem 2,2'~b i furanyl-5-bor i tá 29 % teorie. Použije se du 4aa) .
příkladu 3p) se získá z 2,2'~bifurany~ Ber. 114, str. 3667, 1981)) kyselina v podobě zažloutlého oleje. Výtěžek: jí bez další charakteristiky v příkla3t) Ve 20 ml tetrahydrofuranu se suspenduje 450 mg 5-(4~bromfenyl)-1H-tetrazo 1 u (J.W. Tilley a kol., J.Med. Chem. 34, str. 1125 (1991)) a suspense se ochladí na teplotu - 78 °C. Za míchání se přikape 3 ml 1,5M roztoku t-butyl I ithia v pentanu a směs se míchá 15 minut při teplotě -78 ° C, Pak se přidá 0,56 g tri methyl borátu a směs se pomalu ohřeje na teplotu místnosti. Získá se čirý, bezbarvý roztok, který se zkoncentruje zhruba na polovinu v rotační odparce při teplotě 45 0C. Zpracuje se 50 rnl 1N kyseliny chlorovodíkové a sacím filtrem se odfiltruje oddělený nezreagovaný 5-(4-bromfenyl)-1H-tetrazo1. Matečný louh se ponechá v chladničce přes noc a oddělí se směs 3:1 (hmotové spektrum) 5-(4-borítá kyše 1 ina~feny1)-1H-tetrazo1u a 5-1H~tetrazo1u. Této směsi se použije v příkladu 4ab) bez dalšího čištění.
3u) Při teplotě zpětného toku se udržuje po dobu 2 hodin ve směsi 15 ml pyridinu a 0,5 ml piperidinu, 450 mg kyseliny 4formylbenzenbori té a 1,2 g diethy1ma1onátu. Směs se vlije do 100 ml 3N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát ethy 1acetatem. Výsledekm chromatografie na slikagelu za použití jako elučního činidla ethylacetátu je 260 mg zažloutého benzy1ίdenma1onátu diethy-2-(4-kyse1 iny borité). Výtěžek: 30 % teorie. Teplota tání 146 až 148 eC.
Příprava sloučenin obecného vzorce I (kopulace způsobem Suzuki)
4a) 376 mg 5~(3,4-dimethoxy-5-jodbenzy1)pyri midin-2,4-diaminu a 400 mg kyseliny 4-dimethy lami nofenylbor ité (příklad 3a) se zpracuje 40 ml dioxanu a 2,4 ml 2M roztoku uhličitanu draselného a 24 mg tetrakis-trifeny1fosfinpa11 ad i a. Směs se udržuje 14 hodin na teplotě zpětného toku. Pak se vlije do ledové vody, extrahuje se methylenchloridem, vysuší se síranem hořečnatým a podrobí se ehromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methano1 98:2. Izoluje se 327 mg (91 % teorie) 5-(4'-dimethy1amino~5,6-dimethoxybifeny1-3-y1methy1)-pyri midin-2,4-diaminu v podobě žlutavé pevné látky. Teplota tání 230 ‘C.
4b) Obdobně jako podle příkladu 4a) s kyselinou 4-diethylaminofenylbor i tou (příklad 3b) se získá 5-(4'-diethy1amino5, í>~d i met hoxyb i f eny 1-3-y 1 me thy 1) pyr i mi d i n-2,4-d i ami n v podobě žlutavé pevné látky Výtěžek: 39 % teorie. Teplota tání 227 eC.
4c) Obdobně jako podle příkladu 4a) s kyselinou fenyl-1,4d i bor i tou (3. Chem. Soc. (C) 1970, str. 488) se po c hr oma to grafii získají dvě různé sloučeniny:
5-~(4'~boritá kysel ina~5,6~dimethoxybifenyl-3~ylmethyl)pyrimi~ d i n-2,4-di ami n v podobě žlutavé pevné látky. Výtěžek: 41 % teorie.. Teplota tání >270 ° C. Hmotové spektrum (FAB): vrcholy, kromě jiných při 381 (M+ +H), (100 %).
1, 4-bis-5-(2,4-d iaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl)benzen v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 28 % teorie Teplota tání >270 ’C. Hmotové spektrum (FAB): vrcholy, kromě jiných při 595 (M+ +H), (100 %), 336 (75 %).
4d) Obdobně jako podle příkladu 4a) s kyselinou 3-aminofeny1 boritou se získá 5-(3'-amino-5,6-dimethoxybifenyl~3~ylmethyl)pyri midin-2,4-diamin v podobě žlutavé pevné látky Výtěžek: 74 % teorie. Teplota tání 87 až 91 ’C.
4e) Obdobně jako podle příkladu 4a) s kyselinou 3-(2-ethoxykarbony 1acety1ami no)feny1 bor i tou (příklad 3c) se získá 5-(3'~ ( 2-ethoxykarbony 1acetylamino)~5,6~dimethoxybifenyl~3~ylmet~ hy 1 )pyri midin-2,4-diamin v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 12 % teorie. Teplota tání >260 °C. Hmotové spektrum (FAB): vrcholy, kromě jiných při 466 (M+ +H), (100 %) .
4f) Obdobně jako podle příkladu 4a) s kyselinou 3~(4~nitrobenzensul l;onylamino)fenylboritou (příklad 3d) se získá 5-( 3 ' - ( 4 ni trobenzensulfonylamino)~5,6-di methoxyb i f eny1-3-y1 met hyl)pyri midίn-2,4-diamin v podobě žlutavé pevné látky. Výtěžek: 73 % teorie. Teplota tání >260 ‘C, Hmotové spektrum (FAB): vrcholy, kromě jiných při 535 (M+ -Η) , (100 %) .
4g) Obdobně jako podle příkladu 4a) s kyselinou 1-nafty1 bor i tou se získá 5-(3,4~dimethoxy-5~naftalen~1~yl-benzyl)pyrimi~ di n-2,4-di ami n v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 97 % teorie. Hmotové spektrum vrcholy, kromě jiných při 386 (M+ 100 ?,) , 371 (18 %), 355 ( 34 %) , 123 ( 44 %) .
4h) Obdobně jako podle příkladu 4a) s kyselinou 2-nafty1 bor i tou se získá 5-(3,4-dίmethoxy-5-nafta 1en-2~yl benzy 1 ) pyri midin~
2,4-diamin v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 51 % teorie Hmatové spektrum vrcholy, kromě jiných při 386 (M+ 100 371 (22 %), 355 ( 32 %), 1 23 ( 36 %) .
4i) Obdobně jako podle příkladu 4a) s kyselinou 3~((furan~2~ kar bony 1)aminofenylbor i tou (příklad 3e) se získá 5-(3'~furan2-karbony 1ami no)-5,6-d i me t hoxyb i f eny1-3-y1me thy1)pyr i mi d i n-2,4 díarnin v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 53 % teorie. Teplota tání 280 eC.
4j) Obdobně jako podle příkladu 4a) s kyselinou 3-(4-methoxykarbony1-n-butyry1amino)feny1boritou (příklad 3f) se získá 5(3'-(4-methoxykarbonyl-n-butyrylamino)-5,6-dimethoxybifenyl-3ylmethy1)pyri midin-2,4-diamin v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 59 % teorie. Teplota tání 210 *C.
4k) Obdobně jako podle příkladu 4a) s kyselinou 3-((4'~metho~ xykarbony1)benzoy1)amino)feny1 bor i tou (příklad 3g) se získá 5-(3'-(4-methoxykarbony1benzoyl)amino)-5,6-di methoxyb ifenyl-3ylmethy1)pyri midin-2,4-diamin v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 13 % teorie. Hmotové spektrum (FAB): vrcholy, kromě jiných při 541 (M+ -H 100 %), 353 (40 %), 331 (75 %).
41) Obdobně jako podle příkladu 4a) s kyselinou 6-(t-butyl~ dimethy1sί1yloxy)-2-naftyl bor i tou (příklad 3h) se získá 5-(3,4 d ί methoxy-5~naf ta 1en~6~(t-buty1d i methy1s i 1y1oxy)-2~y1bezyl)pyr i rn i d i n-2 , 4-d i ami n v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 53 X teorie. Hmotové spektrum: vrcholy, kromě jiných při 516 (M+ 100 X), 459 (66 X).
4m) Obdobně jako podle příkladu 4a) s kyselinou 3-(2-acetoxybenzoyl ami rto) f eny 1 bor i tou (příklad 3i) se získá N-{5'-(2,4di a rninopyrimidin-5-yl methyl ) -2'3'-d i methoxy-bifenyl -3-yl} -2 hydroxybenzamid, který se převede roztokem hydroxidu draselného na odpovídqající draselnou sůl (skupina O-acetylová se odštěpí při normálním zpracování). Výtěžek: 21 X teorie. Hmotové spektrum (FAB): vrcholy, kromě jiných při 472 (M+ +H,100 X) .
4n) Obdobně jako podle příkladu 4a) s kyselinou 3-(2~methoxy~ karbon ylethylarnino)fenylboritou (příklad 3j) se získá 5~( 3' (2-met hoxykarbony 1ethy1 ami no)-5,6-d i met hoxyb i f eny1-3-y1 methyl) pyri mídin-2,4-diamin v podobě bezbarvé, ne zcela čisté pevné látky. Sloučeniny je použito v příkladě 5i) bez dalšího čištění.
4o) Obdobně jako podle příkladu 4a) s kyselinou 3-(3~chlor~
1,4-díoxo-1,4-dihydronaftalen-2-ylamino)fenylboritou (příklad 3k) se získá 2-chlor~3~[5'~(2,4-diaminopyri midin-5-ylmethy1)2',3'-dimethoxybίfeny1-3-y1amino][1,4]-naftochinon v podobě oranžové pevné látky. Výtěžek: 41 X teorie. Teplota tání 248 až 252 ’C.
4p) Obdobně jako podle příkladu 4a) s ethyl-1~cyklopropyl~7~ [4-..( 4-di hydr oxybor f eny 1 methyl)piperazin~1“yl]-6,8~difluor~4~oxo-1,4-dihydrochi no 1 inkarboxy1átem (příklad 31) se získá ethy 1-1-cyklopropyl-7~{4~[5'~(2,4-diaminopyr imidin-5-yImethyl) 2',3'-dimethoxybifenyl-4-ylmethyl]piperazin-1-yl}~6,8-difluor4-axo-l,4-dihydrochino 1 in-3~karboxylát v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 81 X teorie. Teplota tání > 145 ’C (za rozkladu). Hmotové spektrum (ISP): vrcholy, kromě jiných při
726,4 (M+ +H, 6 %), 364,2 (100 %).
4q) Obdobně jako podle příkladu 4a) s kyselinou 2~furyl bor i tou (D. Florentin a kol., Bu11.Soc.Chim. France 1976, 1999) se získá 5-(3-furan~2~yl-4,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin-2,4-diamin v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 83 % teorie. Teplota tání 205 ’C.
4r) Obdobně jako podle příkladu 4a) se systémem 4-(3-methylesfcer kyseliny akry1ové)feny1 bor itá kyselina (příklad 3m) se získá methyl-3-[5'~(2,4-d iaminopyr imidin-5-ylmethyl )-2',3'-dime t hoxyb i f e ny l -4 ~y l ] akr y l á t v podobě zažloutlé pevné látky. Ta reaguje v příkladu 5b) bez dalšího čištění.
4s) Obdobně jako podle příkladu 4a) s oximem kyseliny 4~for~ mylbenzenborité (příklad 3n) se získá 5'-(2,4-díaminopyrimi~ din-5-y1methy1)-2',3'-dimethoxybifeny1-4-karba 1 dehydoxim v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 23 % teorie. Teplota tání 238 až 239 ’C.
4t) Obdobně jako podle příkladu 4a) s kyselinou 4-formylbenzenboritou se získá 5'-(2,4~diaminopyrimidÍn-5~ylmethyl)-2',3'~ dimethoxybifenyl-4-karba1dehyd v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 84 % teorie. Teplota tání 99 eC.
4u) Obdobně jako podle příkladu 4a) s kyselinou indol-5-boritou (příklad 3o) se získá 5~[3~(1H~indol~5~yl)-4,5~dimetho~ xybenzyl]pyri midin-2,4-diamin v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 93 % teorie. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy, kromě jiných při m/e: 377 (18 %) 376 (M+,100 %) .
4v) Obdobně jako podle příkladu 4a) s kyselinou 2-benzofurylboritou (GLAXO, GB 9102114) se získá 5-(3-benzofuran-2-y1-4,5di methoxybenzy1)pyri midin-2,4-diamin v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 28 % teorie. Teplota tání 94 ’C.
4w) Obdobně jako podle příkladu 4a) s methy1 akry 1átem kyseliny 3-(5-furan-2-ylbor i té) (příklad 3q)), se získá methyl-3-[5(2,4-d i ami nopyr i mi d i n-5-y1methy1)-2,3-d i met hoxaf eny1]f uran-2ylakrylát v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 65 % teorie. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy, kromě jiných při m/e: 410 (M+,100 %), 363 (40 %) , 123 (11 %) .
4x) Obdobně jako podle příkladu 4a) s oximem kyseliny furyl(2-formyl)-5-bori té (příklad 3r) se získá 5~[5-(2,4~diaminopyrimidin-5-ylmethyl)~2,3-dimethoxyfenyl]furan-2-karbaldehydoxim v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 32 % teorie. Teplota tání 237 až 240 °C.
4y) Obdobně jako podle příkladu 4a) s kyselinou furyl~(2~formyl ) -5-bor i tou (příklad 3p) se získá 5-[5-(2,4-diaminopyri mid i n-5-y1 methyl)-2,3-d i met hoxyf enyl]furan-2-karbaldehyd v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 12 % teorie. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy, kromě jiných při m/e: 354 (M+,100 %).
4z) Obdobně jako podle příkladu 4a) s kyselinou 3-furyl bor i tou (D, Florentin a kol., Bu11.Soc.Chim. France 1976, 1999) se získá 5-(3-furan-3~yl~4,5~dimethoxybenzyl )pyrimidin~2,4-diamin v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 91 % teorie. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy, kromě jiných při m/e: 326 (M+,100 %), 311 (30 %) , 295 (32 %) .
4aa) Obdobně jako podle příkladu 4a) s kyselinou 2,2'-bifurany1-5-bori tou (příklad 3s) se získá 5-(3~[2,2']~bifurany1-5y1-4,5-dimethoxybenzy1)pyri midin-2,4-diamin v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 5 % teorie. Teplota tání 195 ’C (za rozk 1 a d u) ..
4ab) Obdobně jako podle příkladu 4a) s nečistým 5-(4~boritá kyše 1 ina-fenyl)~1H-tetrazo 1 em (příklad 3t) se získá 5-[5,6~dimethoxy-4'-(1H-tetrazo1-5-y1)bi feny1~3~y1methy1]pyr i mi d i n-2,441 diamin v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 8 % teorie. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy, kromě jiných při m/e: 405 (M+ -H,100 %), 329 (30 %), 261 (10 X), 206 (35 X) .
4ac) Obdobně jako podle příkladu 4a) s malonátem 2-(4-benzylidenu kyseliny borité (příklad 3u) se získá 2-[5 '-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2',3'-dimethoxybifenyl-4-ylmethylen] malonát v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 41 % teorie. Teplota tání 77 až 80 ’C.
Příklad 5
Transformace sloučenin obecného vzorce I
5a) V 6 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 267 mg 5-(4'-t-buty1dimethylsilyloxy-5,6-dimethoxybifenyl-3-ylmethyl)pyrimidin)2,4-diaminu (příklad 2f) a zpracuje se 361 mg tetrabutylamoniumfluoridtrihydrátu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se zkoncentruje. Zbytek se podrobí chromatogarfii na MCl-Gel CHP2OP (Mitsubishi Corporation) za použití jako elučního činidla systému voda/acetonitri 1 4:1. Izoluje se 73 mg (36 % teorie) 5-(4'-hydroxy-5,6-dimethoxy-bifenyl-3-ylmethyl)pyrimidin-2,4-diaminu v podobě bezbarvé pevné látky. Teplota tání 233 ’C.
5b) Odbobne jako podle příkladu 5a) se získá z 5-(3'-t-butyldimethylsilyloxy-5,6-dimethoxybifenyl-3-ylmethyl)pyrimidin) 2,4-diaminu (příklad 2h) 5-(3'-hydroxy-5,6-dimethoxybifenyl-3ylmethyl)pyrimidin)-2,4-diamin v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 65 % teorie. Teplota tání 215 *C.
5c) Při teplotě zpětného toku v 15 ml vodné 2N kyseliny chlorovodíkové se udržuje 6 hodin 285 mg 5-(4 '-methoxykarbonyl-56-dimethoxybifenyl-3-methylfenyl)pyrimidin-2,4-diaminu (příklad 2i). Po odpaření roztoku se získá 248 mg (82 % teorie) hydrochloridu 5 —(4'-karboxy1-5,6-dimethoxybifeny1-3-ylmethyl)42 pyrimidin-2,4-diaminu v podobě bezbarvé pevné látky. Teplota tání 180 ’C.
5d) Ve 3 ml methanolu se rozpustí 100 mg 5-(3'-methoxykarbonyl-5,6-dimethoxybifenyl-3-ylmethyl)pyrimidin-2,4-diaminu (příklad 2k) a zpracuje se 0,25 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě 50 ’C, zkoncentruje se a zbytek vykrystaluje z vody. Izoluje se 86 mg (89 % teorie) 5-(3'-karboxyl-5,6-dimethoxybifenyl-3-ylmethyl)pyriraidin2,4-diaminu v podobě bezbarvé pevné látky. Teplota tání 203 ‘C (za rozkladu).
5e) V 15 ml ledové kyseliny octové se rozpustí 322 mg 5-(3'(4~nitrobenzensulfonylamino)-5,6-dimethoxybif eny1-3-ylmethyl)pyrimidin-2,4-diaminu (příklad 4f)) a zpracuje se po dávkách 650 mg železného prášku. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se nalije do ledové vody, alkalizuje se roztokem hydroxidu sodného a zfiltruje se. Zbytek a vodná fáze se promyjí ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší, odpaří se a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol/ koncentrovaný amoniak 90:10:1. Izoluje se 230 mg (76 % teorie) 5-(3 '-(4-aminobenzensulfonylamino)-5,6-dimethoxybifenyl-3-ylmethyl)pyrimidin-2,4-diaminu v podobě žlutavé pevné látky. Teplota tání 223 až 226 ’C.
5f) Ve 20 ml methanolu a 2 ml vody se rozpustí 100 mg 5-(3 {4-methoxykarbony1-n-butyrylamino)-5,6-dimethoxybifenyl-3-yl methyl)pyrimidin-2,4-diaminu (příklad 4j) a zpracuje se 12 mg hydroxidu draselného. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, pak se vije na led a neutralizuje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se zfiltruje sacím filtrem a prolije se vodou a methylenchloridem. Izoluje se 62 mg (64 % teorie) 5-(3'-(4-karboxyl-n-butyrylamino)-5,6-dimethoxybifenyl-3yImethy1)pyrimidin-2,4-diaminu v podobě bezbarvé pevné látky. Teplota tání 110 ’C.
5g) Odbobně jako podle příkladu 5f) se získá z 5-(3 '-(4-methoxykarbonylbenzoyl)amino)-5,6-dimethoxyb i fenyl-3-ylmethyl)pyrimidin-2,4-diaminu (příklad 4k) 5-(3 4-karboxylbenzoyllamino )-5,6-dimethoxybifeny1-3-ylmethyl)pyrimidin-2,4-diamin v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 20 X teorie. Hmotové spektrum (FAB): vrcholy, kromě jiných při 500 (M+ +H,100X), 387 (20 X) .
5h) Odbobně jako podle příkladu 5a) se získá z 5-(3,4-dimethoxy-5-naftalen-6-(t-butyldimethylsilyloxy)-2-yl-bezyl)pyrimidin-2 , 4-diaminu (příklad 41) 5-(3,4-dimethoxy-5-nafthalen-6hydroxy-2-ylbenzy1)pyrimidin-2,4-diamin v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 97 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy, kromě jiných při 402 (M+ , 100 X), 371 (20 X) , 123 (44 X) .
5i) 640 mg 5-(3'-(2-methoxykarbonylethylamino)-5,6-dimethoxybifenyl-3-ylmethy1)pyrimidin-2,4-diaminu (příklad 4n)) se zpracuje 8 ml IM roztoku hydroxidu draselného v methanolu a míchá se 10 hodin při teplotě místnosti. Nerozpustný materiál se ze směsi odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se podrobí chromatografií MCl-Gel CHP20P (Mitsubishi Corporation) za použití jako elučního činidla systému voda/acetonitri 1 3:1. Izoluje se 180 mg (26 X teorie) 5-(3 '~(2-karboxyethylamino)5,6-dimethoxybifeny1-3-ylmethyl)pyrimidin-2,4-diaminu v podobě zažloutlé pevné látky. Teplota tání 136 až 140 *C (za rozkladu) .
5j) Ve 3 ml dimethylformamidu se rozpustí 200 mg hydrochloridu 5—(4'-karboxyl-5,6-dimethoxybifeny1-3-ylmethyl)pyrimidin2,4-diaminu (příklad 5c) a zpracuje se při teplotě 5 ‘C 139 mg
1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu. Přidá se 113 mg pivaloyloxymethy1 jodidu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 až 5 *C. Pak se směs vlije do směsi 20 ml ethylacetátu a 20 ml vody. Organická fáze se oddělí a promyje se 10 ml 50X roztoku thiosulfátu sodného a pak 10 ml 50X roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zkoncentruje se a zbytek se podro44 bí chromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol/koncentrovaný amoniak 95:5:0,5. Izoluje se 49 mg (21 % teorie) 5-(4 '-pivaloyloxymethylkarbony1-5,6-dimethoxybifenyl-3-ylmethyl)pyrimidin-2,4-diaminu v podobě bezbarvé pevně látky. Hmotové spektrum: vrcholy, kromě jiných při 494 (M+,100 %), 463 (20 %) , 363 (46 %) .
5k) Na teplotě zpětného toku se udržuje v 1 ml ethanolu a 1 ml 2N roztoku hydroxidu sodného 1 hodinu 82 mg ethyl-7-[5(2,4-diaminopyrimidin-5-yl-methyl)-2,3-dimethoxyfenyl]-l-ethyl
1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylátu (příklad 2t)). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a okyselí se 25% vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážená látka se odfiltruje sacím filtrem, promyje se vodou, ethanolem a etherem a vysuší se. Získá se 49 mg (59 % teorie) hydrochloridu 7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl]-l-ethyl-l,4-dihydro4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. Teplota tání >230 ’C. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy, kromě jiných při 476 (M+ +H,100%).
51) Odbobně jako podle příkladu 5k) se získá z ethyl-7-[5(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2-methoxyfenyl]-1-ethy1-1,4dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylátu (příklad 2u) hydrochlorid
7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2-methoxyfenyl]-l-ethy1-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 71 % teorie. Teplota tání >230 ’C. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy, kromě jiných při 446 (M+ +H, 100 %).
5m) Odbobně jako podle příkladu 5k) se získá s ethyl-l-cyklopropyl-7-{4-[5'-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2',3'-dimethoxybi feny1-4-ylmethyl]piperazin-l-yl}-6,8-difluor-l,4-dihyd rochinolin-3-karboxylátem (příklad 4p) hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-7-{4-[5'-(2,4-diaminopyrimidin-5-yImethy1)-2',3' dimethoxybi f enyl-4-yImethy1 ]piperazin-l-yl}-6,8-difluor-l,4dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě zažloutlé pev45 né látky. Teplota tání >230 ’C. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy, kromě jiných při 698,4 (M+ +H, 100 %).
5n) Odbobně jako podle příkladu 5f) se získá z methyl-3-[5 ’ (2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2',3'-dimethoxybifenyl-4yl]akrylátu (příklad 4r) odpovídající kyselina 3-[5'-(2,4-di aminopyrimidin-5-ylmethyl)-2',3'-dimethoxybifenyl-4-yl]akrylová v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 15 % teorie. Teplota tání >250 *C.
5o) 182 mg 5'-(2,4-diaminopyrimidin-5-yImethy1)-2',3'-dimethoxybifeny1-4-karbaldehydu v 10 ml methanolu se zpracuje při teplotě 0 *C 19 mg borhydridu sodného. Po 1,5 hodinách se směs zkoncentruje a vlije do vody. Výsledkem extrakce methylenchloridem a překrystalizace ze systému methylenchlorid/hexan je 115 mg [5'-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethy1)-2',3'-dimethoxybifenyl-4-ylJmethanolu v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 63 % teorie. Teplota tání 86 ’C.
5p) Odbobně jako podle příkladu 5f) se získá z methyl-3-[55-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxafenyl]furan 2-y1-akrylátu (příklad 4w) odpovídajcí kyselina 3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxafenyl]furan-2-y1-akry lová v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 84 % teorie. Teplota tání 210 ’C (za rozkladu).
Příklad 6
Příprava acetalů sloučeniny obecného vzorce VI
6a) Na teplotě zpětného toku za použití odlučovače vody se udržuje půl hodiny 90 g 3-brom-4,5-dimethoxybenzaldehydu, 42 g
2,2-dimethylpropan-l, 3-diolu a 3,5 g toluen-4-sulfonové kyseliny v 500 ml toluenu. Pak se směs ochladí a promyje se 300 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak 300 ml vody. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek vykrystaluje ze 750 ml horkého n-hexanu. Získá se 108,6 g (89 % teorie) bezbarvých krystalů 2-(3-brom-4,5-dimethoxy-fenyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxanu. Teplota tání 77 až 78 ’C.
6b) Obdobně jako podle příkladu 6a) se získá se 3-brom-4-methoxybenzaldehydem a s 2,2-dimethylpropan-l,3-diolem 2-(3-brom4-methoxyfeny1)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan. Výtěžek: 55 % teorie. Teplota tání 91 až 93 * C.
6c) Obdobně jako podle příkladu 6a) s 3-brom-benzaldehydem a s ethanolem se získá 1-brom-3-diethoxymethylbenzen. Výtěžek: 97 % teorie. Teplota varu 72 až 74 ’C/20 Pa.
Příklad 7
Příprava acetalů sloučeniny obecného vzorce IX
7a) Do roztoku 1,17 g 2-(3-brom-4,5-dimethoxyfenyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxanu (příklad 6a) v 10 ml tetráhydrofuranu se přikape při teplotě -100 ’C v průběhu 20 minut 2,2 ml 1,6M roztoku n-butyl1ithia v n-hexanu. Roztok se míchá další hodinu při teplotě -100 *C a při této teplotě se do něj přikape 7 ml 0,5M roztoku chloridu zinečnatého v tetráhydrofuranu v průběhu 20 minut. Reakční směs se pomalu ohřeje na 0’C a při této teplotě se míchá další hodinu. Roztok se pak pomalu přidá po kapkách teflonovou trubicí do vroucí směsi 1 g ethyl-l-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-{[(trifluormethyl)sulfony1]oxy}-chinolin-3-karboxylátu (J. Heterocyclic Chem. 28, str. 1581, 1991) a 20 mg tetrakis-trifenylfosfinpalladia v 10 ml tetráhydrofuranu. Směs se míchá další 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se ochladí na teplotu místnosti, zředí se 50 ml ethylacetátu a promyje se 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, 50 ml vody a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se podrobí ehromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla ethylacetátu.
Izoluje se 850 mg (68 % teorie) ethyl-l-cyklopropyl-7-[5~(5,5dimethy1-1,3-dioxan-2-yl-2,3-dimethoxyfenyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylátu v podobě bezbarvé pevné látky. Teplota tání 178 až 180 ’C po překrystalizaci ze systému etbylacetát/n-hexan.
7b) Obdobně jako podle příkladu 7a) se získá z 2-(3-brom-4methoxyfenyl)-5,5-dimethyl-l,3-dioxanu (příklad 6b) a z ethyl1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-{((trifluormethyl) sulfony1]oxy}-3-chinolinkarboxylátu (J. Heterocyclic Chem. 28, str. 1581, 1991) ethyl-l-cyklopropyl-7-[5-(5,5-dimethyl-l,3dioxan-2-yl)-2-methoxyfenyl]-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxochino1in-3-karboxylát v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 40 % teorie. Teplota tání 220 ’C (za rozkladu) po překrystalizaci ze systému ethylacetát/n-hexan.
7c) Obdobně jako podle příkladu 7a) se získá z l-brom-3-diethoxymethylbenzenu (příklad 6c) a z ethyl-l-cyklopropyl-6fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}-chinolin-3-karboxylátu ethyl-l-cyklopropyl-7-[3-(diethoxymethyl£eny1]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylát v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 44 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy: kromě jiných při 453 (M+, 16 %), 408 (21 %), 381 (100 %) .
Příklad 8
Biarylsloučeniny obecného vzorce IX
8a) Zahříváním se na teplotě zpětného toku 6 hodin udržuje
575 mg ethyl-l-cyklopropyl-7-[5-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl2,3-dimethoxyfenyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylátu (příklad 7a) ve směsi 8 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a 5 ml ethanolu. Reakční směs se ochladí na ledové lázni a oddělená sraženina se odfiltruje sacím filtrem a promyje se 20 ml vody a 50 ml etheru. Získá se 330 mg (73 % teorie) l-cyklopropyl-6-fluor-7-(5-formyl-2,3-dimethoxyfenyl)1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. Teplota tání > 230 ‘C. Hmotové spektrum: vrcholy: kromě jiných při 411 (M+, 6 %), 367 (100 %), 338 (6 %), 202 (8 %) , 184 (10 %).
8b) Obdobně jako podle příkladu 8a) se získá z ethy1-1-cyklopropy1-7-[5-(5,5-dimethy1-1,3-dioxan-2-yl)-2-methoxyfenyl]-6 fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu l-cyklopropyl-6fluor-7-(5-formyl-2-methoxyfenyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3karboxylová kyselina v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek:61 % teorie. Teplota tání > 230 ‘C. Hmotové spektrum: vrcholy: kromě jiných při 380 (M+, 100 %),336 ( 52 %).
8c) Obdobně jako podle příkladu 8a) se získá z ethyl-l-cyklopropyl-7-[3-diethoxymethylfenyl]-6-fluor-1,4 dihydro-4-oxo chinolin-3-karboxylátu l-cyklopropyl-6-fluor-7-(3-formylfe nyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 86 % teorie. Teplota tání >230 ‘C. Hmotové spektrum: vrcholy: kromě jiných při 351 (M+, 4 %), 307 (100 %), 278 (11 %), 202 (9 %).
Příklad 9
Příprava sloučenin obecného vzorce I
9a) Suspense 310 mg l-cyklopropyl-6-fluor-7-(5-formyl-2,3dimethoxyfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-karboxylové kyseliny (příklad 8a) ve 3 ml dimethylsulfoxidu se zpracuje 110 mg
3-ani1inopropionitrilu a 185 mg terč.-butylátu draselného. Výsledný roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do 30 ml vody, hodnota pH se nastaví na 5 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se dvakrát vždy 50 ml methylchlpridu. Spojené organické fáze se promyjí 50 ml vody a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnátým a zkoncentrují se. Získá se 400 mg (98 % teorie) 7-[5-(2-kyano-3-fenylaminoallyl)-2,3-dimethoxyfenyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-kar boxylové kyseliny v podobě žluté pěny.
Roztok 215 mg guanidinhydrochloridu v 5 ml ethanolu se zpracuje 337 mg terč.-butylátu draselného v 5 ml ethanolu. Po půl hodině se výsledná suspense přidá do 400 mg 7-[5-(2-kyano3-fenylaminoallyl)-2,3-dimethoxyfenyl]-l-cyklopropyl-6-fluor 1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-karboxylové kyseliny a suspense se udržuje 6 hodin na teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a vlije se do 30 ml vody, 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou se nastaví hodnota pH na 5 a míchá se 1 hodinu. Sraženina se odfiltruje sacím filtrem, promyje se 20 ml vody, 20 ml ethanolu a 20 ml etheru a vysuší se. Izoluje se 178 mg (44 X teorie) l-cyklopropyl-7-[5-(2,4-diaminopyr imidin-5-yImethy1)-2,3-dimethoxyfenyl]-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě béžových krystalů. Tato látka se suspenduje v 5 ml methylenchloridu a zpracuje se 0,3 ml trifuoroctovou kyselinou za vzniku roztoku. Ten se zpracuje 1 ml etheru a míchá se daších 30 minut. Vykrystalovaná látka se odfiltruje sacím filtrem a promyje se 20 ml etheru. Získá se 129 mg (63 % teorie) trifluoracetátu 1-cyklopropyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfeny 1] -6-f luor-1, 4 -dihydro-4-oxo-chinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě béžových krystalů. Teplota tání >23O*C. Hmotové spektrum : vrcholy : kromě jiných při 505 (M+, 1,5 X), 461 (3,3 X), 45 (100 X).
9b) Obdobně jako podle příkladu 9a) se získá z 1-cyklopropyl6-fluor-7-(5-formy1-2-methoxyfeny1)-1,4-dihydro-4-oxo- chino lin-3-karboxylové kyseliny (příklad 8b) trifluoracetát 1-cyklopropyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2-methoxyfe nyl]-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě béžových krystalů. Výtěžek: 29 X teorie. Teplota tání >23O’C. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy: kromě jiných při 476 (M+ +H, 100 X).
JAXOiNJLSVlA
0H3AO1SAWQ8d avy q
L 6 'ΙΛ 7 0 “ 5θ ' oisoa
9c) Obdobně jako podle příkladu 9a) se získá z l-cyklop^o^yi|-^ j
6-fluor-7-(3-formylfenyl)-l, 4-dihydro-4-oxo-chinol in-3-^karbo xylové kyseliny (příklad 8c) l-cyklopropyl-7-[5-(2, 4 — dg. am i nčí— pyr imidin-5-ylmethyl)f enyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chino 1in-3-karboxylová kyselina v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 23 % teorie. Teplota tání >23O*C. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy: kromě jiných při 446 (M+ +H, 100 %).
Příklad 10
Příprava vinylových sloučenin obecného vzorce I Heckovou reakcí
10a) Na teplotě zpětného toku se udržuje 14 hodin v prostředí argonu směs 500 mg 5-(3,4-dimethoxy-5-jodbenzyl)- pyrimidin 2,4-diaminu, 1,53 g styrenu, 1,46 g triethylaminu a 31 mg acetátu palladnatého ve 25 ml dioxanu. Směs se vlije do ledové vody, 3N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové se nastaví na hodnotu pH 5 až 7 a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje se a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu s elučním systémem methylenchlorid/methanol 97:3. Izoluje se 252 mg (53 % teorie) 5(3,4-dimethoxy-5-styrylbenzyl)pyrimidin-2,4-diaminu v podobě oranžové pevné látky. Teplota tání 226 ‘C.
10b) Obdobně jako podle příkladu la) se získá s 2-vinylnaftalenem 5-[3,4-dimethoxy-5-(2-naftalen-2-ylvinyl)benzyl]pyrimidin-2,4-diamin v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 15 % teorie. Teplota tání 203 ‘C.
10c) Obdobně jako podle příkladu la) se získá z 3,4-dimethoxystyrenu 5 — [3,4-dimethoxy-5-(3',4'-dimethoxystyryl)benzyl3pyrimidin-2 ,4-diamin v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 64 % teorie. Teplota tání 256 ’C.
lOd) Obdobně jako podle příkladu la) se získá ze 4-vinyl-bifenylu 5-[3-(2-bifenyl-4-ylvinyl)-4,5-dimethoxybenzyl]pyrimi51 din-2,4-diamin v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 43 % teorie. Teplota tání 155 *C.
ÍOe) Obdobně jako podle příkladu la) se získá ze 4-vinyl-N,Ndimethylani1 inu (Yoshiba a kol. Bul1.Chem.Soc. Japan 63, str. 1751) 5-[3,4-dimethoxy-5-(4'-dimethylaminostyryl)benzyl]pyrimidin-2 , 4-diamin v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 13 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy: kromě jiných při 405 (M+ 100 %), 390 (36 %), 134 (44 %), 123 (64 %).
lOf) Obdobně jako podle příkladu la) se získá ze 1-vinylnaftalenu 5-[3,4-dimethoxy-5-(l-naftalen-2-ylvinyl)benzyl]pyrimidin-2,4-diamin v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 5 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy: kromě jiných při 412 (M+ 50 %), 397 (22 %), 381 (14 %), 123 (100 %).
lOg) Obdobně jako podle příkladu la) se získá ze N-(p-vinylbenzyl)-N,N-dimethylaminu 5-{3-[2-(4-dimethylaminomethylfenyl) vinyl]-4,5-dimethoxybezyl}pyrimidin-2,4-diamin v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 26 % teorie. Hmotové spektrum (FAB): vrcholy: kromě jiných při 420 (M+ +H, 100 %).
lOh) Obdobně jako podle příkladu la) se získá ze 4-hydroxystyrenu 5-[3,4-dimethoxy-5-(4'-hydroxystyry1)benzy1]pyrimidin 2.4- diamin v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 10 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy: kromě jiných při 379 (M+ +H, 100 %).
10Ϊ) Na teplotě zpětného toku se udržuje 5 hodin v prostředí argonu směs 1,93 g 5-(3,4-dimethoxy-5-jodbenzy1)pyrimidin 2.4- diaminu, 55 mg acetátu palladnatého, 10 ml terč.-butylakry látu a 25 ml tri-n-butylaminu. Směs se nalije do ledové vody, extrahuje se methylenchloridem, vysuší se a zkoncentruje. Výsledkem chromatografie na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/metbanol/koncentrovaný amoniak je 82 mg (4 % teorie) terc.-butyl-3-[5-(2,4-diaminopyrimidin52
5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl]akrylátu v podobě bezbarvé pevné látky. Teplota tání 101 'C.
Příklad 11
Příprava ethinylových sloučenin obecného vzorce I lla) Při teplotě 60 ’C se míchá 16 hodin směs 8,7 g 5-(3,4dimethoxy-5-jodbenzyl)pyrimidin-2,4-diminu, 6,2 ml ethinyltrimethylsilnu, 80 mg dichloridu bis-trimethy1fosfinpalladia a 1 mg jodidu měďného ve 25 ml triethylaminu a 25 ml dimethylformamidu. Po ochlazení na teplotu místnosti se rekční směs zpracuje 400 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 200 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát 250 ml vody, jednou 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Surový produkt se podrobí chromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol 9:1. Získá se 4,73 g (59 % teorie)
-[3-tri met hyl s i lyl ethinyl i-4,5-dimethox ybenzyl] pyr imidin-2,4diaminu v podobě béžových krystalů. Teplota tání 189 až 190 ’C.
llb) Při teplotě místnosti se míchá 1 hodinu suspense 4,65 g 5-[3-trimethylsilylethinyl-4,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin-2,4 diaminu, 2,7 g dihydrátu fluoridu draselného ve 20 ml dimethylformamidu. Suspense se vlije do 200 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 150 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Surový produkt se trituruje 25 ml methy lenchlor idit , zfiltruje se sacím filtrem a vysuší se. Získá se 2,41 g (65 % teorie) 5-[3-ethinyl-4,5-dimethoxybenzy1]pyrimidin-2,4-diaminu. Teplota tání 173 až 175 ’C.
llc) Obdobně jako podle příkladu 11a) se získá s l-(4-ethinylfenyl)ethanonem l-{4-[5-(2,4]diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2,3-dimethoxyfenylethiny1feny1}ethanon. Výtěžek: 30 % teorie. Teplota tání 234 *C.
Příklad 12
Příprava ethinylových sloučenin obecného vzorce I
12a) Při teplotě 90 ’C se míchá 1 hodinu roztok 200 mg 5—[3— ethinyl-4,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin-2,4-diaminu (příklad 11b), 207 mg ethy1-1-cyklopropy1-6,8-difluor-4-oxo-1,4-dihydro
7-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}chinolin-3-karboxylátu (J.Heterocyclic Chem. 28, str. 1581, 1991) a 10 mg bis-trifeny1fosfinpalladiumdichloridu v 1,5 ml triethylaminu a 7,5 ml dimethylf ormamidu. Reakčni směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do 50 ml vody a extrahuje se čtyřikrát vždy 50 ml methylemchloridu. Spojené organické fáze se promyjí 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol 9:1. Izoluje se 108 mg (39 % teorie) ethyl 1-cyklopropy1-7-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-di methoxyfenylethinyl]-6,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylátu v podobě bezbarvé pevné látky. Teplota tání >230 ’C. Hmotové spektrum: vrcholy: kromě jiného při 575 (M+, 36%), 503 (18 %), 481 (20 %), 123 (42 %), 32 (100 %).
12b) Obdobně jako podle příkladu 3a) se získá s ethyl-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-7-{[(trifluormethyl)-sulfonyl]oxy}chinolin-3-karboxylátem {J.Heterocyclic Chem. 28, str. 1581, 1991) ethy1-1-cyklopropy1-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-6-fluor-4-oxo-l,4-dihyd rochinolin-3-karboxylátu v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 48 % teorie. Teplota tání >230 ’C. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy: kromě jiného při 558,5 (M+ +H, 100 %).
12c) Obdobně jako podle příkladu 3a) se získá s ethyl-l-ethyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-7-{((trifluormethyl)sulfonyl]o xy}chinolin-3-karboxylátem (příklad 13b) ethyl-l-ethyl-7-[5(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl] 54
6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 68 % teorie. Teplota tání >230 ’C. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy: kromě jiného při 546,5 (M+ +H, 100 %).
12d) Obdobně jako podle příkladu 3a) se získá s methy1-6-jodpyridin-3-karboxylátem (příklad 13d) methyl-6-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]nikotinát v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 58 % teorie. Teplota tán ί 157 * C.
12e) Obdobně jako podle příkladu 3a) se získá s ethy1-6-(trifluormethansulfonyloxy)naftalen-2-karboxylátem (příklad 13c)
6-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]naftalen-2-karboxylát v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 12 % teorie. Teplota tání 220 až 222 ’c.
12f) Obdobně jako podle příkladu 3a) se získá s methyl-4-jodsalicylátem (Cnadian J. of Chemistry 48, str. 945, 1970) methy 1-4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yImethy1)-2,3-dimethoxyf eny1ethinyl]-2-hydroxybenzoát v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 37 % teorie. Teplota tání 183 až 185 ’C.
12g) Obdobně jako podle příkladu 3a) se získá s ethyl-7-brom1-ethy1-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátem (americký patentový spis číslo 4 959363, C.A. 114:81620 z) l-ethyl-7-[5(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl] 4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 27 % teorie. Teplota tání 129 *C (za rozkladu)
12h) V prostředí argonu se rozpustí ve 35 ml N,N-dimethylformamidu při teplotě 90 *C 3 g ethyl-7-brom-l-cyklohexyl-4-oxo-l4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny (příklad 13 ad) se 200 mg bis(trifeny1fosfin)paladium(II)dichloridu a po kapkách se zpracuje v průběhu 1 hodiny roztokem 5-[3-ethinyl-4,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin-2,4-diaminu (příklad 11b) ve 35 ml
Ν,Ν-dimethylformamidu a 35 ml triethylaminu. Tmavočervený roztok se míchá další hodinu při teplotě 90 ’C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a za stálého míchání se vlije do 150 ml 10% vodného roztoku uhličitnu sodného. Po 15 minutách se suspense zfiltruje sacím filtrem a zbytek se promyje 100 ml vody a pak 100 ml diethyletheru a vysuší se při teplotě místnosti ve vysokém vakuu. Surový produkt se trituruje 50 ml diethyletheru po dobu jedné hodiny, zfiltruje se sacím filtrem a vysuší se při teplotě místnosti ve vysokém vakuu. Získá se 3,83 g (83 % teorie) ethyl-l-cyklohexyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihyd rochinolin-3-karboxylátu v podobě světle žluté pevné látky. Teplota tání 228 až 230 *C.
12i) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s ethyl-7jod-4-oxo-l-propy1-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylátem (příklad 13i) a 5-[3-ethiny1-4,5-dimethoxybenzy1]pyrimidin-2,4-diaminem (příklad 11b) ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2.3- dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l-propyl-l,4-dihydrochinolin3-karboxylát v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 54 % teorie. Teplota tání >139 *C. Hmotové spektrum (ISP): 542 (M+ +H).
12j) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s ethyl-l-cyklopropylmethyl-7-jod-4-oxo-l,4-dihydrochinolin~3-karboxylátem (příklad 13j) a s 5-[3-ethiny1-4,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin 2.4- diaminem (příklad 11b)) ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin 5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l-propyl-l,4-di hydrochinolin-3-karboxylát v podobě béžové pevné látky. Výtě žek: 46 % teorie. Teplota tání 117 až 119 ’C.
12k) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s ethyl-l-(2hydroxyethyl)-7-jod-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátem (příklad 13k)) a s 5-[3-ethinyl-4,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin2,4-diaminem (příklad 11b) ethy1-1-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin5-yl-methyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-l-(2-hydroxyethyl)-4 oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 24 % teorie. Hmotové spektrum (FAB): vrcholy: kromě jiného při 544 (M+ +H, 100 %), 502 (6 %), 250 (16 %).
121) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s ethyl-l-{2[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl}-7-jod-4-oxo-l,4-dihydrochi nolin-3-karboxylátem (příklad 131) a s 5-[3-ethinyl-4,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin-2,4-diaminem (příklad 11b) ethyl-7-[5(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl] l-{2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl}-4-oxo-l,4-dihydrochino1in-3-karboxylát v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 64 % teorie. Hmotové spektrum (ISP): 632,5 (M+ +H, 100 %).
12m) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s ethyl-7-jod4-oxo-l-(pyridin-4-yl)methy1-1,4-dihydrochinolin-3- karboxylátem (příklad 13n) a s 5-[3-ethiny1-4,5-dimethoxybenzy1]pyrimidin-2,4-diaminem (příklad 11b) ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l-(pyridin-4yl)methyl-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 87 % teorie. Teplota tání >141 ’ C. Hmotové spektrum (ISP): 591,2 (M+ +H, 100 %).
12n) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s ethyl-7chlor-l-ethyl-4-oxo-l,4-dihydro[l,8]nafthydrin-3-karboxylátem (Chem. Pharm. Bull., 30, str. 2399 až 2409, 1982) a s 5-[3-ethiny1-4,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin-2,4-diaminem (příklad 11b) ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfe nylethinyl]-l-ethyl-4-oxo-l,4-dihydro[l,8]nafthydrin-3-karbo xylát v podobě světle zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 64 % teorie. Teplota tání >216 *C. Hmotové spektrum (ISP): 529,4 (M+ +H, 100 %).
12o) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s ethyl-l-cyklopentyl-7-jod-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátem (příklad 13o) a s 5-[3-ethinyl-4,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin-2,4diaminem (příklad 11b) ethyl-l-cyklopentyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-di57 hydrochinolin-3-karboxylát v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 36 % teorie. Teplota tání >113 *C (za rozkladu). Hmotové spektrum (ISP): 568,4 (M+ +H, 100 X).
12p) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s ethyl-1adamantan-l-yl-7-jod-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátem (příklad 13p) a s 5-[3-ethinyl-4,5-dimethoxybenzy1]pyrimidin 2,4-diaminem (příklad 11b) ethyl-1-adamantan-1-y1-7-[5-(2,4 diaminopyrimidin-5-yImethy1)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo1 , 4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 64 X teorie. Teplota tání >185 ‘C (za rozkldu). Hmotové spektrum (FAB): vrcholy kromě jiných při 634 (M+ +H,
100 X), 618 (3 X), 582 (5 X), 560 (6 X).
12q) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s ethyl-()-l-exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-7-jod-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3 karboxylátem (příklad 13q) a s 5-[3-ethinyl-4,5-dimethoxyben zyl]pyrimidin-2,4-diaminem (příklad 11b) ethy1-()-1-bicyklo [2.2.1]hept-2-yl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3 dimethoxyfenyletbi nyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 98 X teorie. Teplota tání >168 *C. Hmotové spektrum (FAB): vrcholy kromě jiných při 594 (M+ +H, 100 X), 561 (2 X), 500 (3 X), 387 (9 X).
12r) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s ethyl-7-jod4-oxo-l-(l,l,3,3-tetrametbylbutyl)-l,4-dihydrochinolin-3-kar boxylátem a s 5-[3-ethiny1-4,5-dimethoxybenzy1]pyrimidin-2,4 diaminem (příklad 11b) ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-(l,1,3,3-tetramethylbutyl)-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě zažloutlé amorfní látky. Výtěžek: 71 X teorie. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při 612,6 (M+ +H, 100 X), 500,4 (96 X),
454,3 (19 X).
12s) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s ethyl-158 terc.-butyl-7-jod-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátem (příklad 13s) a s 5-[3-ethiny1-4,5-dimethoxybenzy1]pyrimidin 2.4- diaminem (příklad 11b) ethy1-1-terc.-buty1-7-[5-(2,4-dia minopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo1.4- dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 45 X teorie. Teplota tání >205 ’C (za rozkladu). Hmotové spektrum (FAB): vrcholy kromě jiných při 556 (M+ +H, 100 X), 509 (2 X) , 487 (3 X) .
12t) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s ethyl-1(trans-4-terc.-butoxykarbonylaminocyklohexyl-7-jod-4-oxo-l,4 dihydrochínolin-3-karboxylátem (příklad 13t) a s 5-[3-ethinyl4.5- dimethoxybenzyl]pyrimidin-2,4-diaminem (příklad 11b) ethyl-l-(trans-4-terc.-butoxykarbonylaminocyklohexyl-7-[5-(2,4 diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě zažloutlé amorfní látky. Výtěžek: 86 X teorie. Hmotové spektrum (ISP):vrcholy kromě jiných při 697,5 (M+ + H,63 X), 500,4 (9 X), 454,3 (26 X) , 321,5 (100 X).
12u) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s ethyl-7-jod4-oxo-l-piperidin-4-ylmethyl-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylá tem (příklad 13u) a s 5-[3-ethiny1-4,5-dimethoxybenzy1]pyri midin-2,4-diaminem (příklad 11b)) ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxoT-piperi din-4-ylmethyl-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 48 X teorie. Teplota tání >205 *C (za rozkladu). Hmotové spektrum (FAB): vrcholy kromě jiných při 597 (M+ +H,47 X), 500 (72 X), 454 (31 X), 299 (100 X).
12v) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s 1-cyklopropyl-7-jod-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátem (příklad 13v) a s 5-[3-ethiny1-4,5-dimethoxybenzy1]pyrimidin-2,4-diaminem (příklad 11b) ethyl-l-cyklopropyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydro 59 chinolίη-3-karboxylát v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 39 % teorie. Teplota tání >230 *C (za rozkladu). Hmotové spektrum (FAB):vrcholy kromě jiných při 540 (M+ +H, 100 X), 494 (2 X) , 247 (7 X).
12w) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s ethyl-7-jod4-oxo-l-(2,2,2)-trifluorethyl)-l,4-dihydrochinolin-3-karboxy látem (příklad 13w) a s 5-[3-ethinyl-4,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin-2,4-diaminem (příklad 11b)) ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l-(2,2,2) trifluorethyl)-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 44 X teorie. Teplota tání >151 *C (za rozkladu). Hmotové spektrum (ISP): 582,3 (M+ +H, 100
X).
12x) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s ethyl-7-jod4-oxo-l-fenyl-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylátem (příklad 13x) a s 5-[3-ethny1-4,5-dimethoxybenzy1]pyrimidin-2,4-diaminem (příklad 11b) ethy1-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethy1)2,3-dimetboxyfenylethinyl]-4-oxo-l-fenyl-l, 4-dihydrochinolin3-karboxylát v podobě zažloutlé amorfní látky. Výtěžek: 80 X teorie. Hmotové spektrum (ISP): 576,4 (M+ +H, 100 X).
12y) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s 2-chlor-4jod-l-acetofenonem (příklad 13ai) a s 5-[3-ethinyl-4,5-dimethoxy-benzyl]pyrimidin-2,4-diaminem (příklad 11b) 2-chlor-4-[5(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]acetofenon v podobě zažloutlé amorfní látky. Výtěžek: 20 X teorie.Hmotové spektrum (ISP): 437,4 (M+ +H, 100 X).
12z) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá se (3-dimethylaminopropyl ) amidem kyseliny 1-ethyl-7-jodo-4-oxo-l,4-dihydro chinolin-3-karboxylove (příklad 13z) a s 5-[3-ethinyl-4,5-dimethoxybenzyl ]pyrimidin-2,4-diaminem (příklad 11b) (3-dimethylaminopropyl )amíd 1-ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl 60 methy1)-2,3-d imethoxyf enylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin3-karboxylové kyseliny v podobě béžové pevné látky. Výtěžek:
% teorie. Teplota tání >120 *C (za rozkladu). Hmotové spektrum ( ISP): 584,3 (M+ +H).
12aa) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá se(2-hydroxyetbyl)amidem kyseliny 1-ethy1-7-jod-4-oxo-l,4-dihydrochinolin3-karboxylové (příklad 13aa) a s 5-[3-ethiny1-4,5-dimethoxybenzyl ]-pyr imidin-2 , 4-diaminem (příklad 11b) (2-hydroxyethy1)amid l-ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové ky seliny v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 79 % teorie. Teplota tání >230 *C (za rozkladu). Hmotové spektrum (ISP):
543,4 (M+ +H).
12ab) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá se 2-dimethylaminoethyl-l-ethyl-7-jod-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátem (příklad 13ab)) a s 5-[3-ethinyl-4,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin-2,4-diaminem (příklad 11b) 2-dimethylaminoethyl-lethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfe nylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 82 X teorie. Teplota tání >95 ’C (za rozkladu). Hmotové spektrum (FAB): vrcholy kromě jiných při 571 (M+ +H, 8 X), 500 (100 X), 482 (43 X).
12ac) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá se 2-diisopropylaminoethyl-7-brom-l~cyklohexyl-4-oxo-l,4-dihydro-chino 1in-3-karboxylátu (příklad 13af) a s 5-[3-ethinyl-4,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin-2,4-diaminem (příklad 11b) 2-diisopropyla minoethyl-l-cyklohexyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karbo xylát v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 26 X teorie. Teplota tání >175 ’C (za rozkladu). Hmotové spektrum (FAB): vrcholy kromě jiných při 681 (M+ +H, 7 X), 554 (58 X), 341 (100 X) .
12ad) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá se 2-morfo1 in-4-y1ethyl-7-brom-1-cyklohexyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3karboxylátu (příklad 13ag) a s 5-[3-ethinyl-4,5-dimethoxybenzyl ] pyr imidin-2 , 4-diaminem (příklad 11b) 2-morfolin-4-ylethyl1- cyklohexyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yImethy1)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 34 % teorie. Teplota tání 148 až 150 ’C.
12ae) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s ethyl-7brom-l-cyklohexyl-8-methoxy-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3-karboxylátem (příklad 13ah) a 5-[3-ethinyl-4,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin-2 , 4-diaminem (příklad 11b) ethyl-l-cyklohexyl-7-[5(2,4-diamÍnopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl] 8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě zažloutlé amorfní látky. Výtěžek: 52 % teorie. Hmotové spektrum (FAB): vrcholy kromě jiných při 612 (M+ +H, 100 %), 582 (3 %), 5 5 7 ( 2 %) .
12af) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s l-ethyl-7jod-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxamidem (J .Med.Chem., 36, str.1580 až 1596, 1993) a s 5-[3-ethinyl-4,5-dimethoxybenzy1]pyrimidin-2,4-diaminem (příklad 11b) 1-ethy1-7-[5-(2,4-diaminopyr imid i n- 5 -ylmethyl )-2,3 -d i methoxyfenyleth i nyl] -4 -oxo-1, 4 dihydrochinolín-3-karboxamid v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 19 % teorie. Teplota tání >230 *C (za rozkladu). Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při 498 (M+, 100 %), 480 (18 %), 466 (21 %),453 (51 %) .
12ag) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá se 4-aminoN-(6-brom-2-methyxypyridin-3-yl)benzensulf onamidem (Helv.Chim. Acta 47, str. 363 až 379, 1964 ) a s 5-[3-ethinyl-4,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin-2,4-diaminem (příklad 11b) 4-amino-N-{6-[5(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl] 2- methoxypyridin-3-yl}benzensulfonamid v podobě zažloutlé pev62 né látky. Výtěžek: 82 % teorie. Teplota tání 125 až 127 *C.
12ah) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s methyl-5jodslicylátem a s 5-[3-ethinyl-4,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin2.4- diaminem (příklad 11b) methyl-5-[5-(2,4-diaminopyrÍjnidin5-ylmethy1)-2,3-dimethoxyfeny1ethiny1]-2-hydroxybenzoát v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 24 % teorie. Teplota tání >168 *C (za rozkladu). Hmotové spektrum (ISP): 435,4 (M+ +H, 100 %).
12ai) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s ethyl-1cyklohexyl-6,8-difluor-4-oxo-7-trifluormethyl)sulfonyloxy-l,4dihydrochinolinkarboxylátem (příklad 13am) a s 5-[3-ethinyl4.5- dimethoxybenzy1]pyrimidin-2,4-diaminem (příklad 11b) ethyll-cyklohexyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-6,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě žlutavé pevné látky. Teplota tání 182 až 185 ‘0.
12aj) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s ethyl-6,8difluor-4-oxo-l-fenyl-7-trifluormethyl)sulfony1oxy-1,4-dihyd rochinolinkarboxylátem (příklad 13an) a s 5-[3-etbiny1-4,5-dimethoxybenzyl ] pyrimidin-2 , 4-diaminem (příklad 11b) ethyl-7-[5(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl] 6,8-difluor-4-oxo-l-fenyl-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě béžové pevné látky. Teplota tání >230 ‘C. Hmotové spektrum (ISP): 612,3 (M+ +H, 100 %).
12ak) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s N-(4-brombenzoylJmethansulfonamidem, (Vopr. Khim. Khim. Tekhnol. 1974, 32, str. 26 až 28, CA 81:120162) a s 5-[3-ethinyl-4,5-dimethoxybenzyl ]pyrimidin-2 , 4-diaminem (příklad 11b) N-{4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]benzoyl}methansulfonamid v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 20 % teorie. Teplota tání >230 *C. Hmotové spektrum (ISP): 482,0 (M+ +H, 100 %).
12al) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s 6-jod-l,7dimethoxynaftalenem (C. Mellin a kol. Tetrahed. 43, str. 5443, 1987) a s 5-[3-ethinyl-4,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin-2,4-diaminem (příklad 11b) 5-(3-(3,5-dimethoxynaftalen-2-ylethinyl)4,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin-2,4-diamin v podobě zahnědlé pevné látky. Výtěžek: 42 % teorie. Teplota tání 93 až 103 *C.
12am) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s 5-bromisatinem a s 5-[3-ethinyl-4,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin-2,4-diaminem (příklad 11b) 5-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yImethy1) 2.3- dimethoxyfenylethiny1]-1H-indol-2,4-di on v podobě oranžové pevné látky. Výtěžek: 19 % teorie. Teplota tání >250 ‘C.
12an) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s N-benzyl-5bromisatinem (G.Tacconi a kol. J. Prakt. Chem. 315, str. 339, 1973) a s 5-[3-ethinyl-4,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin-2,4-diaminem (příklad 11b) 5-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2.3- dimethoxyfenylethiny1]-1-benzy1 indol-2,4-di on v podobě červené pevné látky. Výtěžek: 25 % teorie. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při m/e: 520 (M+ +H, 100 %).
12ao) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s 5-jodvanilinem a s 5-[3-ethiny1-4,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin-2,4-diaminem (příklad 11b) 3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2.3- dimethoxyfenylethinyl]-4-hydoxy-5-methoxybenzaldehyd v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 14 % teorie. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při m/e: 435 (M+ +H, 100 %).
12ap) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s 8-jod-l,7bis-methoxynaftalenem (příklad 13ao) a s 5-[3-ethinyl-4,5-dimethoxybenzyl ] pyr imidin-2 , 4-diaminem (příklad 11b) 5-[3-(3,5bis-methoxymethoxynaftalen-2-ylethinyl)-4,5-dimethoxybenzyl] pyrimidin-2,4-diamin v podobě zahnědlé pevné látky. Výtěžek: 46 % teorie. Teplota tání 112 až 117 ’C.
12aq) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s 3-jod-4,5dimethoxybenzaldehydem a s 5-[ 3-ethi ny 1-4,5-dimethoxybenzy lípy rimidin-2,4-d i aminem (příklad 11b) 3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4,5-dimethoxybenz aldehyd v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 14 % teorie. Hmotové spektrum : vrcholy kromě jiných při 449 (M+, 100 %) , 387 (10 %).
12ar) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s 5-bromisatinoximem (příklad 13ap) a s 5-[3-ethinyl-4,5-dimethoxybenzyl ]pyr imidin-2 , 4-diaminem (příklad 11b) 5-[5-(2,4-diaminopy~ rimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-lH-indol-2,3 dion-3-oxim v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 9 % teorie. Teplota tání 105 *C (za rozkladu).
12as) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s N-benzyl5-bromisatinoximem (příklad 13aq)) a s 5-[3-ethinyl-4,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin-2,4-diaminem (příklad 11b)) 5-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-l-ben zy1indo1-2,3-dion-3-oxiro v podobě žluté pevné látky. Výtěžek: 8 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při 535 (M+ +H, 100 %), 513 (10 %).
12at) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s acetyl-(3jodfeny1)amidem cyklopropankarboxylové kyseliny (příklad 13ar) a s 5-[3-ethinyl-4,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin-2,4-diaminem (příklad 11b) acetyl-3-[5-(2,4-diaminopyrimidin~5-ylmethyl)2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl]amid v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 29 % teorie. Teplota tání nedefinována, přibližně 135 ’C.
12au) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s 3-jod-4,5dimethoxybenzaldehydoximem (příklad 13as) a s 5-[3-ethiny14,5-dimethoxybenzyl]pyriraidin-2,4-diaminem (příklad 11b) 3-[5(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyf enylethiny1] 65
IH.hvdOXi» ’ P0d0l>6 b鎰Vé ”Ž Utky' VÍ *’6-dÍ*ethO”ben’a H/Otové spektru»: vrcholy Kromě jinýcb prx těžek: 26 % teorie. Hmotové
464 (M+1 WO 30 .
12av) Obdobně jako podle příkladu 12h) se aíski a (2-kyanoethy1)-3-jodfeny1jamidem kyseliny cyklopropankarboxylove (pr klad 13at) a s 5-[3-ethinyl-4,5-dinethoxybensy1lpyrimidm-2,4diaminera (příklad 11b) (2-kyanoethyl)-[3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yImethy1)-2,3-dimethoxyfeny1ethinyl]feny1]amid cyklopropankarboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. Výtňppl·· 32 % teorie. Tenlota tání 127 až 131 ‘C.
12ax) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s ethyl-7brom-4-oxo-l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-l, 4-dihydrochinolin3-karboxylátem (příklad 13au) a s 5-[3-ethinyl-4,5-dimethoxy benzyl]pyrimidin-2,4-diaminem (příklad 11b) ethyl-7-(5-(2,4 diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo1-(tetrahydrofuran-2-yImethy1)-l,4-dihydrochinolin-3 karboxylát v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 14 % teorie. Teplota tání 136 ‘C.
12ay) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s ethyl-7brom-4-oxo-l-(furan-2-ylmethyl)-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylatem (příklad 13av) a s 5-[3-ethinyl-4,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin-2,4-diaminem (příklad 11b) ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l-(furan2-ylmethyl)-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 6 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při m/e: 580,4 (M+,+H 100 %), 454,5 (35 %).
12az) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s 3-jod-4,5dimethoxybenzonitrilem (příklad 13ax)) a s 5-[3-ethinyl-4,5dimethoxybenzy1]pyrimidin-2,4-diaminem (příklad 11b) 3-(5 (2,4-diaminopyrimidin-5-yImethy1)-2,3-dimethoxyfeny1ethinyl] 4,5-dimethoxybenzonitri 1 v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 40 % teorie. Teplota tání 197 ‘C.
12ba) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s 3-jod-4,5dimethoxybenzoátem a s 5-[3-ethiny 1-4,5-dimethoxybenzy1]pyrimidin-2,4-diaminem (příklad lib) ethyl-3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4,5-dimethoxybenzoát v podobě žluté pevné látky. Výtěžek: 63 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při m/e: 492,2 (M+, 38 X), 477,2 (18 X), 134,0 (100 X).
12bb) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s cyklopropankarbonyl-(3-jodfeny1)amidu kyseliny cyklopropankarboxylové (příklad 13ay) a s 5-[3-ethiny1-4,5-dimethoxybenzy1]pyrimidin2.4- diaminem (příklad 11b) cyklopropankarbonyl-3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl]amid kyseliny cyklopropankarboxylové v podobě zažloutlé pryskyřice. Výtěžek: 47 X teorie. Hmotové spektrum : vrcholy kromě jiných při m/e: 512,6 (M+ +H, 100 X), 444 (12 X), 426,6 (77 X), 361,5 (60 X).
12bc) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá z ethyl-7brom-4-oxo-l-(tetrahydropyran-4-yl)-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu (příklad 13az)) a s 5-[3-ethinyl-4,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin-2,4-diaminem (příklad 11b) ethy1-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l (tetrahydropyran-4-y1)-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 41 X teorie. Teplota tání 118 *C.
12bd) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá z l-(3-jod4.5- dimethoxyf enyl) ethanonti a z 5-[ 3-ethinyl-4,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin-2,4-diaminu (příklad 11b) 1-[3-[5-{2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4,5-dimetho xyfenyl]ethanon v podobě růžové pevné látky. Výtěžek: 46 X teorie. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při m/e: 463 (M+ +H, 100 X).
12be) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá z l-(3-jod-467 hydroxy-5-methoxyfenyl)ethanonu a z 5-[3-ethinyl-4,5-dimethoxybenzy1]pyrimidin-2,4-diaminu (příklad 11b) l—[3—[5—(2,4—dia— minopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-hydro xy-5-methoxyfeny13ethanon v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 39 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při m/e: 449 (M+ + H, 100 %), 387 (11 %), 361 (15 %).
12bf) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá z 3-(3-jod4 , 5-dimethoxyfenyl)-3-oxopropionátu (příklad 13ba) a z 5-[3ethinyl-4,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin-2,4-diaminu (příklad
11b) 3-[3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4,5-dimethoxyfeny1-3-oxo-propionát v podobě žluté pevné látky (směs keto/enol). Výtěžek: 49 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při m/e: 535 (M+, 100 %).
12bg) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá z (3-jodfenyl)amidu kyseliny cyklopropankarboxylové (příklad 13bb) a z 5[3-ethinyl-4,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin-2,4-diaminu (příklad 11b) 3-[3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]feny1]amid kyseliny cyklopropankarboxylové v podobě zahnědlého oleje, který tuhne po několika dnech. Výtěžek: 11 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při m/e: 444 (M+,+H 100 %) .
12bh) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá z (3-indolfenyl)amidu kyseliny furan-2-karboxylové (příklad 13bc) a z 5[3-ethiny1-4,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin-2,4-diaminu (příklad 11b) [3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl-(furan-2-karbony1)amid kyseliny furan 2-karboxylové v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 47 % teorie. Hmotové spektrum : vrcholy kromě jiných při m/e: 564 (M+,+H 32 %), 387 (17 %) .
12bi) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá z (3-jodfeny1)-(tetrahydropyran-4-y1)aminu (příklad 13bd) a z 5—[3— ethinyl-4,5-dimethoxybenzy1]pyrimidin-2,4-diaminu (příklad 11b)
5-(3,4-dimethoxy-5-[3-(tetrahydropyran-4-ylamino)fenylethinyl] benzyl]pyrimidin-2,4-diamin v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 23 % teorie. Hmotové spektrum : vrcholy kromě jiných při m/e:46O (M+.+H 100 X), 387 (22 X) , 376 (20 X), 361 (38 X).
12bj) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá z (3-indolfenyl)amidu kyseliny furan-2-karboxylové (příklad 13be) az5[3-ethinyl-4,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin-2,4-diaminem (příklad 11b) [3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]feny 1]amid kyseliny furan 2-karboxylové v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 19 X teorie. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při m/e:47O (M+,+H 100 X), 261 (10 X).
12bk) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá z (3-jodfenyl)amidu kyseliny cyklopropankarboxylové a z 5-[3-ethinyl4,5-dimethoxybenzy1]pyrimidin-2,4-diaminu (příklad 11b) [3—[5— (2,4-dÍaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl] fenyl] (furan-2-karbony1)amid kyseliny cyklopropankarboxylové v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 20 X teorie. Teplota tání 128 *C.
12bl) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá z (3-jodfenyl)-(tetrahydropyran-4-yl)amidu kyseliny cyklopropankarboxylové (příklad 13bg) a z 5-[3-ethinyl-4,5-dimethoxybenzy1 ]pyriraidin-2,4-diaminu (příklad 11b) [3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl]-(tetrahydropyran-4yl)amid kyseliny cyklopropankarboxylové v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 62 X teorie. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při m/e: 528 (M+,+H 100 X), 387 (30 X), 339 (28 X).
12bm) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá z N-cyklopropyl-2-hydroxy-5-jodbenzamidu (příklad 13bh)) a z 5-[3-ethiny1-4,5-dimethoxybenzy1]pyrimidin-2,4-diaminu (příklad 11b) Ncyklopropyl-5-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimet hoxyfenylethinyl]-2-hydroxybenzamid v podobě žluté pevné látky. Výtěžek: 15 X teorie. Hmotové spektrum :vrcholy kromě ji69 ných při m/e: 460,3 (M+,+H 100 %).
12bn) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá z terc.-butyl[(3-jodfenylkarbamony1)methyl]karbamátu (příklad 13bi) a z 5[3-ethinyl-4,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin-2,4-diaminu (příklad 11b) terc.-butyl-(3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl.)-2;3dimethoxyfenylethinyl ] fenylkarbamát v podobě růžových krystalů. Výtěžek: 16 % teorie. Teplota tání 111 *C.
12bo) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá z diethyl-(4bromfeny1)fosfonátu (Hirao a kol. Synthesis 56,1981) a z 5—[3— ethiny1-4,5-dimethoxybenzy1]pyrimidin-2,4-diaminu (příklad 11b) diethyl-[4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl]fosfonát v podobě bezbarvé pevné látky. Vý/ těžek: 68 % teorie. Teplota tání 193 až 197 ’C.
12bp) Obdobně jako podle příkladu 12h} se získá z N-(dipyridin-2-ylmethyl)-3-jodbenzamidu (příklad 13bj) a z 5-[3-ethi nyl-4,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin-2,4-diaminu (příklad 11b) 3[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethi ny1]-N-(di-pyridin-2-ylmethyl)benzamid v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 60 % teorie. Teplota tání 115 až 120 ’C (za rozkladu).
12bq) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá z ethyl-7brom-l-[2-terc.-butyldimethylsilanyloxy)-1,1-dimethylethyl]-4oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu (příklad 13bm) ethyl-1[2-terč.-butyldimethylsilanyloxy) -1,1-dimethylethyl]-7—[5(2,4-diaminopyr imidin-5-ylmethy1)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát. Výtěžek: 84 % teorie. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při: 686 (M+ H,
100 %), 454 (8 %), 343,7 (23 %).
12br) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá z ethyl [E/Z]2-(4-brom-2-chlorbenzoyl)-3-dimethylaminoakrylátu (příklad
13bk) ethyl-[E/Z]-2-{2-chlor-4-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl70 methyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]benzoyl}-3-dimethylaminoakrylát. Výtěžek: 88 % teorie. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při: 564 (M+ H, 100 X), 259 (12 X).
12bs) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s (4-bromfeny1)cyklopropylmethanonem cyklopropy1-{4-[5-(2,4-diaminopyri midin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl}methanon. Výtěžek: 74 % teorie. Teplota tání 250 ’C.
12bt) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s ethyl-3-(4bromfenyl)-3-oxopropionátem (příklad 13 bn)) ethyl-3-{4-[5(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl}-3-oxopropionát. Výtěžek: 33 X teorie. Teplota tání 228 ’C.
12bu) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s (7S,8R,9R1OS,22S,23R,24R,25S)-7,8,9,1O,22,23,24,25-oktaacetoxy-3,18-dibrom-5,6,7,8,9,10,20,21,22,23,24,25,26-tetracahydro-5,29:14,20 dimethenodibenzo[b,o][7,20,l,14]dioxadiazacyklohexakosin~
13,15,28,30-tetraon (příklad 13bo) (7S,8R,9R,1OS,22S,23R,24R25S)-7,8,9,10,22,23,24,25-octaacetoxy-3,18-bis-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl)-5,6,7,8,9,10,20,21,22,23,24,25,26-tetracahydro-5,29:14,20-dimethenodibenzo[b,o][7,20,1,14]dioxadiazacyklohexakosin-13,15,28,30tetraon. Výtěžek: 70 % teorie. Teplota tání 198 *C.
12bv) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s ethyl-[E/Z]3-(4-bromfenyl)-2-hydroxyimino-3-oxopropionátem (příklad 13bp) ethyl-[E/Z]—3-{4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethy1)-2,3-di methoxyfenylethinyl]fenyl)-2-hydroxyimino-3-oxopropionát. Výtěžek: 62 X teorie. Teplota tání 223 *C (za rozkladu). Hmotové spektrum (ISP):vrcholy kromě jiných při: 504 (M+ H, 100 X).
12bw) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s ethyl-[E/Z]3-(4-bromfenyl)-2-(2-methoxyethoxyimino)-3-oxopropionátem (příklad 13bq) ethyl-[E/Z]-3-{4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl71 methyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl}-2-(2-methoxyethoxyi mino)-3-oxopropionát. Výtěžek: 70 X teorie. Teplota tání 117 *C (za rozkladu). Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při: 562 (M+ H, 100 X), 548 (5 X).
12bx) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s ethyl-[E/Z]3-(4-bromfenyl)-2-methoxyimino-3-oxopropionátem (příklad 13br) ethyl-[E/Z]-3-{4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-di methoxyfenylethinyl]feny1}-2-methoxyimino)-3-oxopropionát. Výtěžek: 74 X teorie. Teplota tání 112 ’C (za rozkladu). Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při: 518 (M+ H, 100 X).
12by) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s ethyl-[E/Z]3-(4-brom-2-chlorfenyl)-2-trityloxyimino-3-oxopropionátem (příklad 13bu) ethy1-[E/Z]-3-{2-chlor-4-[5-(2,4-diaminopyrimi din-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl)-3-oxo-2-tri tyloxyiminopropionát. Výtěžek: 72 X teorie. Teplota tání 110 *C (za rozkladu). Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při: 780 (M+ H, 100 X), 538 (10 X).
12bz) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s N-(4-bromfeny1)-C,C,C-trifluormethansulfonamidem (příklad 13bv)) N—{4—[5— (2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl] fenyl}-C,C,C-trifluormethansulfonamid v podobě světle žluté pevné látky. Výtěžek:12 X teorie. Teplota tání 255 až 260 ’C (za rozkladu).
12ca) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s N-(4-bromfenyl)-C,C,C-trifluor-N-(4-methoxybenzyl)methansulf onamidem (příklad 13bw) N-{4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3dimethoxyfenylethinyl]fenyl}-C,C,C-trifluor-N-(4-methoxybenzyl)methansulfonamid. Ten se rozpustí v tetrahydrofuranu, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou rozpuštěnou v diethyletheru, odpaří se a zbytek se digeruje v diethyletheru. Získá se N—{4 — [5-(2,4-diaminopýrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethiny1]f enyl}-C , C,C-trifluor-N-(4-methoxybenzyl)methansulfonamid
1:1 hydrochlorid v podobě světle žluté pevné látky. Výtěžek:
X teorie. Teplota tání 200 až 205 ’C (za rozkladu).
12cb) Obdobně jako podle příkladu 12ca) se získá s N-(4-bromfeny1)-N-ethyl-C,C,C-trifluormethansulfonamidem (příklad 13bx) N-{4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl-methyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl)-N-ethyl-C,C,C-triflouormethansulfonamid 1:1 hydrochlorid v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 58 X teorie. Teplota tání 240 až 243 ’C (za rozkladu).
12cc) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s N-(4-bromfeny1)-N-methyl-C,C,C-trifluormethansulfonamidem (příklad 13by) N-{4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl ethinyl]fenyl}-N-methyl-C,C,C-trifluormethansulfonamid v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 26 X teorie. Teplota tání 117 až 118 *C.
12cd) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s N-(4-bromfenyl)-N-isobutyl-C,C,C-trifluormethansulfonamidem (příklad 13bz) N-{4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl}-N-isobuty1-C,C,C-trifluormethansulf onamid v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 42 X teorie. Teplota tání 185 až 186 ’C.
12ce) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s ethyl-((4bromfenyl)-(trifluormethylsulfonyl)amino]acetátem (příklad 13ca) ethyl-4-[5-(2,4-diaminopyr imidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl]trifluormethylsulfonyl)amino]acetát v podobě žluté pěny. Výtěžek: 28 X teorie. MS (ISP): 594,3 ([M+H]+, 100 X).
12cf) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s N-(3-bromfenyl)-N-methyl-C,C,C-trifluormethansulfonamidem (příklad 13cc) N-[3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl]-N-methyl-C,C,C-trifluormethansulfonamid. Po překrystalizaci ze systému ethylacetát/diethylether se získá bezbarvá pevná látka s teplotou tání 197 až 198 *C. Výtěžek: 29 % teorie.
12cg) Obdobně jako podle příkladu 12h) se získá s N-(3-bromfeny1)-N-ethyl-C,C,C-trifluormethansulfonamidem (příklad 13cd) N-[3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl]-N-ethyl-C,C,C-trifluormethansulfonamid. Po překrystalizaci ze systému ethylacetát/di ethyl ether se získá bezbarvá pevná látka s teplotou tání 192 až 194 *C. Výtěžek:
% teorie.
Příklad 13
Příprava (hetero)aromatických sloučenin obecného vzorce IV
13a) Na teplotě zpětného toku se udržuje 4 hodiny suspense 1,2 g ethyl-l-ethyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-karboxylátu (evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo 230053, C.A. 108:112498) ve 25 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs nastaví na hodnotu pH 3 až 4 37% vodnou kyselinou chlorovodíkovou a sraženina se odfiltruje sacím filtrem, promyje se 200 ml vody a 200 ml diethyletheru a vysuší se. Izoluje se 980 mg (91 % teorie) 1-ethyl-6-fluor-7-hydroxy-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. Teplota tání >250 ’C.
13b) Suspense 0,9 g l-ethyl-6-fluor-7-hydroxy-l,4-dihydro-4oxochinolin-3-karboxylové kyseliny v 10 ml pyridinu se zpracuje při teplotě 0 ’C 1,6 ml anhydridů kyseliny trifluormethansulfonové a míchá se 5 hodin při teplotě místnosti. Po kapkách se do směsi pomalu přidá 5 ml ethanolu a směs se míchá další 1 hodinu. Reakční směs se nalije do 100 ml vody a nastaví se na hodnotu pH 4 37% vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ss třikrát vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí se 100 ml vody a 100 ml vodného nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla ethylacetátu. Izoluje se 0,61 g (41 X teorie) ethyl-l-ethyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro~7-[[(trifluormethyl)sulfony 1]oxy]chino1in-3-karboxylátu v podobě zažloutlé pevné látky. Teplota tání 83-85 ’C.
13c) Obdobně jako podle příkladu 13b) se získá ze 6-hydroxynaftalen-2-karboxylové kyseliny (J. Chem. Soc. 123, str. 1652, 1923) ethyl-6-(tri-fluormethansulfonyloxy)naftalen-2karboxylát v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek 83 X teorie. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při: 348 (M+,78 X), 303 (31 X), 215 (100 X).
13d) Na teplotě zpětného toku se održuje 2 hodiny roztok 6jodpyridin-3-karboxylové kseliny (J. Am. Chem. Soc. 72, str. 1032, 1950), 1,2 g trimethyl-o-formátu a 0,2 g kyseliny p-toluensulfonové v 75 ml methanolu. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se vyjme do 50 ml diethyletheru. Etherová fáze se promyje dvakrát vždy 50 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a dvakrát pokaždé 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se překrystaluje z 30 ml horkého methanolu. Izoluje se 1,15 g (43 X teorie) methy1-6-jodpyridin-3-karboxylátu v podobě bezbarvé pevné látky. Teplota tání 134 až 135 *C.
13e) Při teplotě místnosti se zpracuje za použití 9,68 g methyljodidu suspense 4,04 g ethyl-7-brom-4-hydroxychinolin-3karboxylátu (J.Am.Chem.Soc. 71, str. 3226, 1949) a 4,71 g uhličitanu draselného ve 30 ml dimethylformamidu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 90 ‘C a míchá se 3 hodiny při této teplotě. Reakční směs se zkoncentruje ve vysokém vakuu. Zbytek se suspenduje v 50 ml vody, zfiltruje sacím filtrem a promyje se 50 ml vody. Výsledkem překrystalizace surového produktu ze systému ethanol/diethylether je 3,67 g (86 X teorie) ethyl-775 brom-l-methy1-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu v podobě bezbarvé pevné látky. Teplota tání 189 až 191 *C.
13f) Obdobně jako podle příkladu 13e) se získá z ethy1-7-brom4-hydroxychinolin-3-karboxylátu a z benzylbrom idu ethyl-l-benzy1-7-brom-l-methy1-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek 70 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při: 387 (M+, 4 X), 385 (3 X), 313 (18 X), 91 (100 X).
13g) Obdobně jako podle příkladu 13e) se získá z ethyl-4-hydroxy-7-jodchinolin-3-karboxylátu (J. Am. Chem. Soc. 71, str. 3226, 1949) a ethyljodidu ethy1-1-ethyl-7-jod-4-oxo-l,4-dihydrochinol in-3-karboxylát v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek 78 X teorie. Teplota tání 130 až 132 ’C.
13h) Obdobně jako podle příkladu 13e) se získá z ethyl-6-brom4-hydroxychinolin-3-karboxylátu (J. Chem. Soc., str. 384 až 388, 1950) a z ethyljodidu ethyl-l-ethyl-6-brom-4-oxo-l,4-dihydrocbinolin-3-karboxylát v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek 92 X teorie. Teplota tání 128 až 130 ’C.
13i) Obdobně jako podle příkladu 13e) se získá z ethyl-4-bydroxy-7-jodchinolin-3-karboxylátu (J. Am. Chem. Soc. 71, str. 3226, 1949) a z 1-propyljodidu ethyl-7-jod-4-oxo-l-propyl-l,4dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek 56 X teorie. Teplota tání 128 až 130 ’C.
13j) Obdobně jako podle příkladu 13e) se získá z ethyl-4-hydroxy-7-jodchinolin-3-karboxylátu (J. Am. Chem. Soc. 71, str. 3226, 1949) a z brommetbylcyklopropauu ethyl-l-cyklopropylmethy1-7-jod-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě béžové pevné látky. Výtěžek 73 X teorie. Teplota tání 128 až 130 ’C.
13k) Obdobně jako podle příkladu 13e) se získá z ethyl-4-hydroxy-7-jodchinolin-3-karboxylátu (J. Am. Chem. Soc. 71, str. 3226, 1949) a z 2-bromethanolu ethyl-l-(2-hydroxyethyl)-7-jod4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě béžové pevné látky. Výtěžek 59 % teorie. Teplota tání 196 až 198 ’C.
131) Obdobně jako podle příkladu 13e) se získá z ethyl-4-hydroxy-7-jodchinolin-3-karboxylátu (J. Am. Chem. Soc. 71, str. 3226, 1949) a z triethylenglykolmonojodhydrinu l-{2-[2—(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl}-7-jod-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylát v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek 43 % teorie. Teplota tání 104 až 106 ‘C.
13m)ma) Při teplotě 4 ‘C se zpracuje suspense 66 g 2-chlor-4jodbenzoové kyseliny (I.G. Farbenind.,německý patentový spis číslo D.R.P. 565411, 1930) v 690 ml benzenu s 20,56 ml thionylchloridu a 0,1 ml dimethylformamidu a směs se udržuje 21 hodin na teplotě zpětného toku. Reakční směs se zkoncentruje. Destilací zbytku při teplotě 160 ‘C (60 Pa) se získá 51,9 g (74 % teorie) 2-chlor-4-jodbenzoylchloridu v podobě bezbarvé tekutiny.
mb) Suspenduje se 4,2 g hořčíkových třísek v 8,3 ml bezvodého ethanolu a zpracuje se 0,83 ml chloridu uhličitého. Přikape se roztok 27,63 g diethylmalonátu v 17 ml ethanolu a 62 ml toluenu tak, že teplota zůstane 50 až 60 *C. Pak se směs udržuje další 1 hodinu na teplotě 60 ’C. Reakční směs se ochladí na teplotu -30 *C a v průběhu 30 minut se přikape roztok 51,9 g 2-chlor-4-jodbenzoylchloridu v 70 ml bezvodého toluenu. Při pomalém ohřívání na teplotu místnosti během 1,30 hodin se směs míchá a pak se ochladí na 0 ’C a přikape se roztok 4 ml koncentrované kyseliny sírové v 60 ml vody. Po 20 minutách se fáze oddělí a vodný roztok se extrahuje zpět dvakrát pokaždé 100 ml toluenu. Spojené organické fáze se promyjí 100 ml vodného nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a zkoncentrují se. Získá se 70,3 g (96 % teorie) diethyl-2-(2-chlor-4-jodbenzoyl)malonátu v podobě zažloutlého oleje. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při 424 (M +,
0,4 X), 389 (48 X), 343 (63 X), 265 (100 X).
mc) K varu se pod zpětným chladičem zářívá 6 hodin za silného míchání 70,3 g diethy1-2-(2-chlor-4-jodbenzoyl)malonátu se 750 ml vody a 0,75 g kyseliny p-toluensulfonové. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a extrahuje se třikrát, pokaždé 200 ml diethyletheru. Etherové fáze se promyjí dvakrát vždy 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se. Získá se 53,7 g (92 X teorie) ethyl-3-(2-chlor-4-jodfenyl)-3-oxo-propionátu v podobě zažloutlého oleje. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při 352 (M+, 3 X), 317 (73 X), 289 (19 X), 265 (100 X).
md) Na teplotě zpětného toku se udržuje 4 hodiny 53,7 g ethyl3-(2-chlor-4-jodfenyl)-3-oxo-propionátu se 40 g triethylorthoformátu a 46,1 g anhydridu kyseliny octové. Těkavé složky se oddestilují ve vakuu vodní vývěvy a nakonec ve vysokém vakuu. Získá se 55,9 g (90 X teorie) ethyl-2-(2-chlor-4-jodbenzoyl)3-ethoxyakrylátu v podobě zažloutlého oleje. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při 408 (M+, 4 X), 373 (67 X), 342 (14 X), 335 {100 X).
mf) Roztok 31,18 g ethy1-2-(2-chlor-4-jodbenzoyl)-3-ethoxyakrylátu v 500 ml methylenchloridu se zpracují po kapkách 7,95 g cyklohexyláminu za stálého míchání a chlazení ledem. Po 6 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zkoncentruje ke krystalizací a zbytek se míchá s 200 ml hexanu. Sraženina se odfiltruje sacím filtrem, promyje se 100 ml hexanu a vysuší se. Získá se 19,2 g (55 X teorie) ethyl-2-(2-chlor-4-jodbenzoyl )-3-cyklohexylaminakrylátu v podobě bezbarvé pevné látky. Teplota tání 154 až 156 ’C.
mg) Při teplotě místnosti se po částech za míchání zpracuje
4,75 g terč.-butylátu draselného suspense 17,8 g ethyl2-(2-chlor-4-jodbenzoyl)-3-cyklohexylaminakrylátu ve 150 ml dimethylsulfoxidu a směs se pak udržuje 1 hodinu na teplotě 50 ’C. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, vlije se do 500 ml ledové vody a míchá dalších 30 minut. Suspense se zfiltruje sacím filtrem a zbytek se promyje třikrát vždy 100 ml vody a tři krát vždy 100 ml hexanu a vysuší se. Výsledkem překrystalizace surového produktu ze systému ethylacetát/hexan je 14,8 g (90 X teorie) ethyl-l-cyklohexy1-7-jod-4-oxo-l,4-dihydrochinol in-3-karboxylátu v podobě bezbarvé pevné látky. Teplota tání 169 až 171 *C.
13n) Obdobně jako podle příkladu 13m) se získá z ethyl-2-(2chlor-4-jodbenzoyl)-3-ethoxyakrylátu a 4-pikolylaminu 7-jod4-oxo-l-(pyridin-4-yl)methyl-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 18 X teorie. Teplota tání 198 až 201 ’C.
13o) Obdobně jako podle příkladu 13m) se získá z ethyl-2-(2chlor-4-jodbenzoyl)-3-ethoxyakrylátu a z cyklopentylaminu 1cyklopentyl-7-jod-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 64 X teorie. Teplota tání 148 až 150 *C.
13p) Obdobně jako podle příkladu 13m) se získá z ethyl-2-(2chlor-4-jodbenzoyl)-3-ethoxyakrylátu a z adamantylaminu 1-adamantan-1-y1-7-jod-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 53 X teorie. Teplota tání >250 ’C. Hmotové spektrum (ISP): 478 (Μ + +H ).
13q) Obdobně jako podle příkladu 13m) se získá z ethyl-2-(2chlor-4-jodbenzoyl)-3-ethoxyakrylátu a z ()-exo-norbornylaminu ()-l-exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-7-jod-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 65 X teorie. Teplota tání 237 až 240 'C.
13r) Obdobně jako podle příkladu 13m) se získá z ethyl-2-(2~ chlor-4-jodbenzoyl)-3-ethoxyakrylátu a z 1,1,3,3-tetramethy1butylaminu 7-jod-4-oxo-l-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 42 % teorie. Teplota tání 154 až 156 ’C.
13s) Obdobně jako podle příkladu 13m) se získá z ethyl-2-(2chlor-4-jodbenzoyl)-3-ethoxyakrylátu a z terč.-butylaminu 1terc.-buty1-7-jod-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 48 % teorie. Teplota tání
169 až 171 *C.
13t) Obdobně jako podle příkladu 13m) se získá z ethyl-2-(2chlor-4-jodbenzoyl)-3-ethoxyakrylátu a z trans-4-terc.-butoxykarbonylaminocyklohexylaminu 1-(trans-4-terc.-butoxykarbony1 aminocyklohexyl-7-jod-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 35 % teorie. Teplota tání 137 až 140 ’C.
13u) Obdobně jako podle příkladu 13m) se získá z ethyl-2-(2chlor-4-jodbenzoyl)-3-ethoxyakrylátu a z 4-(aminomethyl)pipe ridinu 7-jod-4-oxo-l-piperidin-4-ylmethy1-1,4-dihydrochinolin3-karboxylát v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 45 % teorie. Teplota tání 154 až 156 *C.
13v) Obdobně jako podle příkladu 13m) se získá z ethyl-2-(2chlor-4-jodbenzoyl)-3-ethoxyakrylátu a z cyklopropylaminu 1cyklopropyl-7-jod-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 52 % teorie. Teplota tání 198 až 201 ’C.
13w) Obdobně jako podle příkladu 13m) se získá z ethyl-2-(2chlor-4-jodbenzoyl)-3-ethoxyakrylátu a z 2,2,2-trifluorethyl aminu 7-jod-4-oxo-(2,2,2)-trifluorethyl)-l,4-dihydrochinolin3-karboxylát v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 38 % teo80 rie. Teplota tání 200 až 202 *C.
13x) Obdobně jako podle příkladu 13m) se získá z ethyl-27(2chlor-4-jodbenzoyl)-3-ethoxyakrylátu a z anilinu 7-jod-4-oxo1-feny1-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 61 % teorie. Teplota tání >220 ’C. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při 419 (M+, 9 %), 374 (12 %) , 347 (100 %) , 246 (11 %) .
13y) Při teplotě 0 ’C se zpracuje suspense 2,4 g ethyl-l-ethyl-7-jod-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátů (příklad 13g) ve 20 ml ethanolu a 6 ml vody s 325 mg 1ithiumhydroxidmonohydrátu. Po 3 hodinách se reakční směs okyselí 25% vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážená látka se odfiltruje sacím filtrem, promyje se 20 ml vody a 20 ml ethanolu a 20 ml etheru a vysuší se. Získá se 2,1 g (94 % teorie) l-ethyl-7-jod-4-oxo1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. Teplota tání 237 až 238 *C.
13z) Suspense 0,68 g l-ethyl-7-jod-4-oxo-l,4-dihydrochinolin3-karboxylové kyseliny (příklad 13y) ve 20 ml methylenchloridu se zpracuje při teplotě 0 ’C za míchání 0,5 g oxalylchlori du a 0,02 g dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 ‘C a 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje, zbytek se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a znovu se zkoncentruje a vysuší. Žlutý surový l-ethyl-7jod-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karbonylchlorid se rozpustí v 25 ml methylenchloridu a po kapkách se přidá při teplotě 0 ’C roztokem 0,3 g dimethylaminopropylaminu v 5 ml methylenchloridu. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 2 hodiny. Methylenchloridový roztok se promyje dvakrát vždy 25 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Kyselý roztok se zpraacuje 100 ml 2N vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se třikrát vždy 50 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují se.
Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methano1/koncentrovaný hydroxid amonný 90/9,9/0,1. Izoluje se 0,425 g (50 X teorie) (3-dimethylaminopropyl)amidu l-ethyl-7-jod-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. Surový produkt překrystaluje ze systému methylenchlorid/ terč.-butylmethylether. Teplota tání 161 až 162 *C.
13aa) Obdobně jako podle příkladu 13z) se získá z l-ethyl-7jod-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny a z ethanolaminu (2-hydroxyethyl)amid kyseliny 1-ethyl-7-jod-4-oxo1.4- dihydrochinolin-3-karboxylové v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 90 X teorie. Teplota tání 214 až 216 ’C.
13ab) Obdobně jako podle příkladu 13z) se získá z l-ethyl-7jod-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny a z 2-dimethylaminoethanolu 2-dimethylaminoethyl-l-ethyl-7-jod-4-oxo1.4- dihydrochinolin-3-karboxyiát v podobě béžové amorfní látky. Výtěžek: 78 X teorie. Hmotové spektrum (ISP): 415 (M+ +H).
13ac) Ve 180 ml toluenu se rozpustí 30,2 g ethyl-3-dimethylaminoakrylátu a 29,3 ml triethylaminu a vaří se pod zpětným chladičem. Při této teplotě se v průběhu 30 minut přikape roztok 53 g 4-brom-2-chlorobenzoylchloridu (americký patentový spis číslo 4 959363) v 50 ml toluenu a směs se udržuje další 1 hodinu na teplotě zpětného toku. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a míchá se na ledové lázni dalších 30 minut. Suspense se zfiltruje a vysrážený triethylaminhydrochlorid se promyje 40 ml ledově studeného toluenu. Filtrát se zkoncentruje na polovinu svého objemu a pak se k překrystalizaci zředí 100 ml hexanu a míchá se 1 hodinu na ledové lázni. Získá se 51,2 g (67 X teorie) ethy1-2-(4-brom-2-chlorbenzoy1)-3-dimethylaminoakrylátu v podobě bezbarvých krystalů. Teplota tání 100 až 101 ’C.
13ad) Rozok ethyl-2-(4-brom-2-chlorbenzoy1)-3-dimethylaminoakrylátu (příklad 13ac)) ve 200 ml dimethylsulfoxidu se zpracuje 5,5 g cyklohexylaminu a míchá se 45 minut při teplotě místnosti v prostředí argonu. Ihned po přidání se roztok začne odbarvovat a oddělí se bezbarvá gelovitá látka. Do jedné části této suspense se přidá 6,84 g terč.-butylátu draselného. Výsledná suspense se míchá 10 minut při teplotě místnosti a pak se ohřeje na 50 *C a udržuje se 1,5 hodin na této teplotě. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, vlije se do 600 ml ledové vody a míchá se dalších 30 minut. Suspense se zfiltruje sacím filtrem a zbytek se promyje třikrát vždy 100 ml vody a třikrát vždy 100 ml hexanu a vysuší se. Výsledkem překrystalizace surového produktu ze systému ethylacetát/hexan je 14,8 g (90 % teorie) ethyl-7-brom-l-cyklohexyl-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylátu v podobě bezbarvé pevné látky. Teplota tání 129 až 133 ’C.
13ae) Obdobně jako podle příkladu 13y) z ethyl-7-brom-lcyklohexyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu (příklad 13 ad) se získá 7-brom-l-cyklohexyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylová kyselina v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek:
% teorie. Teplota tání 251 až 252 ‘C.
13af) Obdobně jako podle příkladu 13ab) se získá ze 7-brom-lcyklohexyl-4-oxo-l,4-dihydrochino1 in-3-karboxylové kyseliny (příklad 13ae) a z 2-(diisopropylamino)ethanolu 2-diisopropylaminoethyl-7-brom-l-cyklohexyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylát v podobě světle žluté amorfní hmoty. Výtěžek: 38 % teorie. Hmotové spektrum (ISP): 479,3 (M+ +H, 100 %).
13ag) Obdobně jako podle příkladu 13ab) se získá ze 7-brom-lcyklohexyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny (příklad 13ae) a z N-(2-hydroxyethy1)morfolinu 2-morfolin-4ylethyl-7-brom-1-cyklohexyl-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě bezbarvé amorfní hmoty. Výtěžek: 60 % teorie. Hmotové spektrum (ISP): 463 (M+ +H, 100 %).
13ah) Obdobně jako podle příkladu 13ma) se získá z 2,4-dibrom3-methoxybenzoové kyseliny (americký patentový spis číslo 5 026896) 2,4-dibrom-3-methoxybenzoylchlorid v podobě bezbarvé kapaliny. Výtěžek: 98 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při 328 (M+, 15 %), 293 (100 %), 278 (6 X), 250 (16 %) .
13aha) Obdobně jako podle příkladu 13ac) a 13ad) se získá z 2,4-dibrom-3-methoxybenzoylchloridu (příklad 13ah) po následném zpracování ethyl-3-dimethylaminoakrylátem a cyklohexylaminem ethyl-7-brom-l-cyklohexyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát Výtěžek: 55 % teorie. Teplota tání 123 až 126 *C.
13ai) Zahříváním se na teplotě zpětného toku udržuje 22,6 g diethy1-2-(2-chlor-4-jodbenzoy1)malonátu (příklad 13mb), 250 ml vody a 0,75 g p-toluensulfonové kyseliny 24 hodin za silného míchání. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a extrahuje se třikrát vždy 200 ml diethyletheru. Etherové fáze se promyjí dvakrát vždy 200 ml vodného nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek se destiluje ve vysokém vakuu. Získá se 11,8 g (79 % teorie) 2-chlor-4-jodacetofenonu v podobě bezbarvé kapaliny. Teplota varu 145 *0/70 Pa. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při 280 (M +, 11 %), 265 (100 %), 237 (13 %) , 138 (16 X) .
13aj) Pod zpětným chladičem se zářívá 1 hodinu směs 1 g ethyl-7-brom-l-cyklohexyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu (příklad 13ad)), 60 mg palladium tetrakis-trifenylfosfinu 1,55 ml tributylvinylstanátu a 5 mg 2,6-di-terc.-butyl-4-met hylkresolu ve 25 ml toluenu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zpracuje se 100 ml ethylacetátu a promyje se 100 ml 10% vodného roztoku amoniaku. Vodný roztok se extrahuje 50 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořec84 natým a zkoncentrují. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát 1:1. Získá se 0,646 g (75 % teorie) ethyl-l-cyklohexyl4-oxo-7-viny1-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu v podobě bezbarvé amorfní hmoty. Hmotové spektrum (ISP): 326,3 (M + +H, 100 %).
13ak) Obdobně jako podle příkladu 13a) se získá z ethyl-l-cyklohexyl-6,7,8-trifluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu (J. Med. Chem. 31, str. 991 až 1001, 1988) l-cyklohexyl-6,8difluor-7~hydroxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 96 % teorie.
Teplota tání >250 *C. Hmotové spektrum (ISN): 322,2 (M+ -H,
100 %) .
13al) Obdobně jako podle příkladu 13a) se získá z ethyl-6,7,8trifluor-4-oxo-l-fenyl-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu (Liebigs Ann. Chem.,1, str. 29 až 37, 1987) 6,8-difluor-7-hydroxy4-oxo-l-fenyl-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 73 % teorie. Teplota tání >250 ’C. Hmotové spektrum (ISN): 316,2 (M+ -H, 100 %).
13am) Obdobně jako podle příkladu 13b) se získá z 1-cyklohexyl-6,8-difluor-7-hydroxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolinkarboxylové kyseliny (příklad 13ak)) ethyl-l-cyklohexyl-6,8-difluor-4-oxo7-(trifluormethy1)sulfonyloxy-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě amorfní bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 33 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při 483 (M+, 8 %), 411 (26 %), 356 (23 %) , 329 (34 %), 83 (75 %), 55 (100 %).
13an) Obdobně jako podle příkladu 13b) se získá ze 6,8-di fluor-7-hydroxy-4-oxo-1-feny1-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylo vé kyseliny (příklad 13al) ethy1-6,8-difluor-4-oxo-l-fenyl-7 (trifluormethyl)sulf onyloxy-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě amorfní bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 64 % teorie
Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při 477 (M+, 10 X), 432 (9 X), 405 (100 X), 272 (36 X).
Jí;
13ao) 1,8 g 55X suspense hydridu sodného v oleji se promyje dvakrát pentanem a suspenduje se ve 45 ml tetrahydrofuranu. Přikpe se pomalu roztok 3 g 1,7-dihydroxynaftaalenu ve 45 ml tetrahydrofuranu a směs se udržuje 1 hodinu na teplotě zpětného toku. Pak se při teplotě místnosti přikape roztok 3,2 ml chlormethylmethyletheru a směs se udržuje další hodinu na teplotě zpětného toku. Směs se nalije do 100 ml ledové vody a extrahuje se třikrát etherem. Po vysušení, odpaření a chromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla methylenchloridu se izoluje 1,2 g 1,7-bis-methoxymethoxynaftalenu. Výtěžek: 26 X teorie. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při 248 (M+, 42 X), 188 (18 X), 45 (100 X).
V 9 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 1,2 g 1,7-bis-methoxymethoxynaftalenu a ochladí se na teplotu -78 ‘C. Přikape se 3,13 ml 1,6M roztoku n-buty11 ithia v hexanu a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Pak se směs opět ochladí na teplotu -78 ’C a přikape se roztok 1,25 g jodu v 3,4 ml tetrahydrofuranu. Směs se ohřeje na teplotu místnosti a přidá se 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Organická rozpouštědla se odpaří v rotační odparce a zbytek se extrahuje třikrát etherem. Po vysušení a odpaření se zbytek podrobí chromatograf ii na silikagelu za použití jako elučního činidla ethylenchloridu. Izoluje se 0,72 g 8-jod-1,7-bis-methoxynaftalenu. Výtěžek: 40 X teorie. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při 374 (M+, 87 X), 171 (40 X), 45 (100 X).
13ap) Na teplotě zpětného toku se udržuje 1,5 hodiny 3,3 g 5-bromisatinu, 0,8 g hydroxylaminhydrochloridu a 1,6 g acetátu sodného v 50 ml vody. Odfiltrují se žluté krystaly a vysuší se. Izoluje se 2,11 g 5-bromisatinoximu. Výtěžek: 83 X teorie. Teplota tání 215 ’C (za rozkladu).
13aq) Obdobně jako podle příkladu 13ap) se získá z N-benzyl5-bromisatinu (G. Tacconi a kol·., J. Prakt. Chem. 315, str. 339, 1973) odpovídající N-benzyl-5-bromisatinoxim v podobě žluté pevné látky. Výtěžek: 94 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při 330 (M+, 17 X) , 285 (14 X), 91 (100 X).
13ar) Ve 25 ml methylenchloridu se rozpustí 1,36 g N-acetyl3-jodanilinu a zpracuje se 61 mg 4-dimethylaminopyridinu. Do roztoku se přikape roztok 5,25 ml cyklopropankařbonyIchloridu v 7 ml methylenchloridu. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, pak se vlije do 100 ml vody a mírně se okyselí několika kapkami kyseliny chlorovodíkové. Výsledkem extrakce ethylacetátem a chromatografie na silikagelu za použití jako elučního činidla ethylacetátu je 1,85 g acety1-(3-jodfeny1)ami du kyseliny cyklopropankarboxylové v podobě zažloutlého oleje, který časem ztuhne. Výtěžek: 92 X teorie. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při 329 (M+, 8 X), 287 (58 X), 69 (100 X)
13as) Obdobně jako podle příkladu 13ap) se získá ze 3-jod4,5-dimethoxybenzaldehydu a hydroxylaminhydrochloridu odpovídající 3-jod-4,5-dimethoxybenzaldehydoxim v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 99 X teorie.
13at) Smísí se 4,38 g 3-jodanilinu, 1,06 g akrylonitrilu a 0,5 g acetátu měďnatého a směs se udržuje 5 hodin na teplotě 70 ’C. Směs se podrobí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/cyklohexan 1:4, čímž se získá 2,01 g 3-(3-jodfenylamino)propionitrilu v podobě hnědého oleje. Výtěžek: 37 X teorie. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při m/e: 272 (M+, 50 X), 232 (100 X), 105 (35 X).
Ve směsi 25 ml methylenchloridu a 0,45 ml triethylaminu se rozpustí 1,0 g 3-(3-jodfenylamino)propionitrilu a zpracuje se po kapkách při teplotě 0 ’C roztokem 0,42 g cyklopropankarbonylchloridu v 5 ml methylenchloridu. Roztok se míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti, pak se vlije do ledové vody a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Výsledkem koncentrace je 1,19 g surového (2-kyanoethyl)-(3-jodfenyl)amidu kyseliny cyklopropankarboxylové, kterého se použije v příkladu 12av) bez dalšího čištění. Výtěžek: 95 X teorie.
13au) Při teplotě místnosti se míchá ve 20 ml tetrahydrofuranu 30 minut 1,0 g ethy1-2-(4-brom-2-chlorbenzoy1)-3-dimethylaminoakrylátu (příklad 13bk) a 0,283 g tetrahydrofurfurylaminu. Směs se zkoncentruje a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/ hexan 7:3. Získá se 1,10 g ethyl-2~(4-brom-2-chlorbenzoyl)-3[(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amino]akrylátu v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 95% teorie. Teplota tání 136 ’C.
Při teplotě 60 ‘C se udržuje 30 minut 500 mg ethyl-2-(4brom-2-chlorbenzoyl)-3-[(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amino]ak rylátu a 148 mg terč.-butylátu draselného ve 20 ml dimethylsulfoxidu. Po chromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/hexan 1:1 se izoluje 343 mg ethy1-7-brom-4-oxo-l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-1,4-di hydrochinolin-3-karboxylátu v podobě zažloutlého oleje. Výtěžek: 75 X teorie. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při m/e: 380 (M+ +H 100 X).
13av) Obdobně jako podle příkladu 13au) se získá z ethyl-2-(4brom-2-chlorbenzoyl)-3-dimethylaminoakrylátu a z furfurylaminu ethyl-7-brom-4-oxo-l-(furan-2-ylmethyl)-l,4-di-hydrochinolin 3-karboxylát v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek po dvou krocích: 80 X teorie. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při m/e: 378 a 376 (M+, 94 a 100 X).
13ax) Na teplotě zpětného toku se udržuje 2 hodiny směs 5,0 g 3-jod-4,5-dimethoxybenzaldebydu, 1,18 g hydroxylaminbydrochloridu, 1,37 g pyridinu a 17 ml toluenu. (A. Saednya, Synthesis 190, 1982). Sraženina, která se oddělí po ochlazení, se odfiltruje sacím filtrem. Výsledkem chromatografie na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol 9:1 je 3,09 g 3-jod-4,5-di-methoxybenzonitrilu v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek 63 X teorie. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při m/e: 289 (100 X), 274 (38 X), 132 (30 X) , 119 (43 X).
13ay) Směs 1,53 g 3-jodani1 inu, 2,02 g triethylaminu a 0,1 g
4-dimethylaminopyridinu ve 25 ml tetrahydrofuranu se zpracuje po kapkách 1,83 g cyklopropankarbonylchloridu a pak se udržuje 4 hodiny na teplotě zpětného toku. Směs se vlije do 50 ml ledové vody, mírně se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (na přibližně pH 4) a extrahuje se třikrát ethy1enacetátem. Výsledkem chromatografie na silikagelu za použití jako elučního činidla systému petrolether/ethylacetát 4:1 je 1,73 g (69 X teorie) surového (3-jod-feny1)amidu kyseliny cyklopropankarboxylové v podobě bezbarvého oleje, který v několika dnech ztuhne. Výtěžek 69 X teorie.
13az) Obdobně jako podle příkladu 13au) se získá z ethyl-2-(4brom-2-chlorbenzoyl)-3-dimethylaminoakrylátu a z tetrahydropyran-4-ylaminu (T.P. Johnston, J.Med. Chem. 14, str. 611, 1971) ethyl-7-brom-4-oxo-l-(tetrahydropyran-4-y1)-1,4-dihydrochino1in-3-karboxylát v podobě zažloutkých krystalů. Výtěžek po dvou krocích: 41 X teorie. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při m/e: 382,3 (83 X) a 380,3 (M+ +H, 85 X).
13ba) Při teplotě místnosti se míchá 4 hodiny v 5 ml acetonitrilu 272 mg draselné soli monomethylmalonátu a 0,41 ml trimethylsi ly lehl or idu . Směs se ochladí na 0 'C a přidá se 0,75 ml diaza-bicykloundekanu. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá po dávkách 0,5 g 3-jod-4,5-dimethoxybenzoylchloridu a směs se míchá 19 hodin při teplotě místnosti. Hodnota pH reakční směsi se upraví 10X citrónovou kyselinou na 4a reakční směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Výsledkem chromatografie na silikagelu za použití jako eluč89 ního činidla systému ethylacetát/hexan 1:1 je 126 mg ethyl-3(3-jod-4,5-dimethoxyfeny1)-3-oxo-propionátu v podobě zažloutlého oleje (směs keto/enol). Výtěžek 26 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při m/e: 378 (M+, 40 X), 291 (100 X).
13bb) Směs 1,53 g 3-jodanilinu a 2,78 g triethylaminu se rozpustí v 25 ml methylenchloridu a zpracuje se po kapkách roztokem 1,6 ml cyklopropankarbonylchloridu v 10 ml methylenchloridu. Směs se míchá dalších 5 hodin při teplotě místnosti, odpaří se a vlije se do 50 ml vody. Směs se mírně okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Zbytek vykrystaluje z toluenu. Izoluje se 1,47 g (3-jodfenyl)amidu kyseliny cyklopropankarboxylové. Výtěžek 74 X teorie. Teplota tání 133 ‘C.
13bc) Obdobně jako podle příkladu 13ay) se získá ze 3-jodanilinu a z furoylchloridu (furan-2-karbonyl) (3-jodfeny1)amid kyseliny furan-2-karboxylové v podobě světle růžových krystalů. Výtěžek 58 X teorie. Teplota tání 112 ’C.
13bd) Za použití odlučovače vody se vaří 4 hodiny směs 2 g 3jodanilinu a 1,26 ml tetrahydro-4H-pyran-4-onu v 50 ml toluenu. Roztok íminu, který zbyde, se zpracuje 20 ml methanolu a 520 mg borhydridu sodného se přidá po částech. Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, pak se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Výsledkem chromatografie na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/hexan 3:7 je 559 mg (3-jodfenyl)-(tetrahydropyran-4-yl)aminu v podobě bezbarvého oleje. Výtěžek 20 X teorie. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při m/e: 303 (M+, 100 X), 245 (40 X), 219 (40 X), 130 (90 X), 117 (62 X).
13be) Obdobně jako podle příkladu 13bb) se získá ze 3-jodanilinu a z furoylchloridu (3-jodfeny1)amid kyseliny furan-2-karboxylové v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek 95 X teorie.
Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při m/e: 313 (M+, 60 %), 95 (100 %).
13bf) Ve 25 ml methylenchloridu s 2,78 ml triethylaminu a 100 mg 4-dimethylaminopyridinu se rozpustí 3,19 g (3 - jodfeny1)amidu kyseliny furan-2-karboxylové (příklad 13be). Přidá se 1,60 g cyklopropankarbonylchloridu a směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Směs se zkoncentruje, vlije se do vody a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Výsledkem chromatografie na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/hexan 3:7 je 1,56 g (furan-2-karbony1)(3-jodfeny1)amidu kyseliny (furan-2-karbony1)cyklopropankarboxylové v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek 58 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při m/e: 381 (20 %), 353 (28 %), 313 (86 %), 95 (75%), 69 (100 %).
13bg) Obdobně jako podle příkladu 13bb) se získá ze (3-jodfeny1) tetrahydropyran-4-yl)amidu (příklad 13bd) a z cyklopropankarbonylchloridu surový amid 3-jodfeny1)tetrahydropyran-4-y1)amid kyseliny cyklopropankarboxylové v podobě bezbarvého oleje. Výtěžek 96 % teorie.
13bh) Směs 2,64 g 2-hydroxy-5-jodbenzoové kyseliny, 0,69 g cyklopropylaminu a 3,65 g tetrabrommethanu ve 40 ml methylenchloridu se zpracuje po dávkách při teplotě místnosti 2,62 g trifeny1fosfinu. Po dvou hodinách se reakční směs zfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Výsledkem chromatografie na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/cyklohexan 1:4 je 550 mg surového N-cyklopropyl-2-hydroxy-5-jodbenzamidu. Výtěžek 18 % teorie.
13bi) Ve 25 ml methylchloridu se rozpustí 1,15 g 3-jodanilinu a 0,97 g N-BOC-glycinu a zpracuje se podávkách při teplotě 0 ’C 1,14 g dicyklohexylkarbodiimidu. Oddělená močovina se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Výsledkem překrystalizace z toluenu je terč.-butyl-[{3-jodfenylkarbamoyl)methyl 3karbamát v podobě bezbarvých krystalů. Výtěžek: 60 % teorie. Teplota tání 126 až 128 ‘C.
13bj) Do 13 ml pyridinu se přidají 2 g di-2-pyridylketonu a 1,51 g hydroxylaminhydrochloridu a směs se udržuje 4 hodiny na teplotě zpětného toku. Po zkoncentrování a ochlazení se izoluje 2,95 g surového di-2-pyridylketonoximu (znečištěného solemi). Po přidání 1,18 g amoniumacetátu, 44 ml diamonia, 30 ml vody a 30 ml ethanolu vznikne sraženina, která se zpracuje po dávkách 4,5 g práškovitého zinku. Směs se udržuje 4 hodina na teplotě zpětného toku, ochladí se a zfiltruje sacím filtrem. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se trituruje methano1em. Izoluje se 2,54 g surového C,C-dipyridin-2-yl-methylaminu. Výtěžek : 93 % teorie.
1,5 g C,C-dipyridin-2-yImethylam inu se suspenduje v 50 ml methylenchloridu a 1,15 ml triethylaminu a při teplotě 0 *C se přikape roztok 3-jodbenzoylchloridu. Po 1 hodině se zkoncentruje začervenalá stražen ina při 0 ’ C a zbytek se vlije do vody a extrahuje se třikrát methylenchloridem. Výsledkem chromatografie na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol 9:1 je 1,31 g hnědavého N-(dipyridin2-ylmethy1)-3-jodbenzamidu. Výtěžek: 39 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při m/e: 415 (M+, 8 X) , 320 (44 X) , 231 (36 X), 184 (100 X).
13bk) V 60 ml hexanu se suspenduje 49,4 g 4-brom-2-chlorbenzoové kyseliny, zpracuje se 0,2 ml Ν,N-dimethylformamidu a 18,5 ml trionylchloridu a vaří se pod zpětným chladičem 15 hodin v prostředí argonu. Výsledný roztok se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a odpaří a zbytek se opět odpaří se 60 ml toluenu. Získá se 53 g (99 X teorie) 4-brom-2-chlorbenzylchloridu v podobě surového oleje, který za stání vykrystaluje, použije se však v následujícím kroku bez další manipulace.
Ve 180 ml toluenu se rozpustí 30,2 g ethyl-3-dimethylami92 noakrylátu a 29,3 ml triethylaminu a zahřeje se na teplotu zpětného toku. Při této teplotě se přikape do roztoku 53 g 4brom-2-chlorbenzylchloridu v 50 ml toluenu v průběhu 30 minut a směs se pak míchá další 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a míchá se dalších 30 minut na ledové lázni, Suspense se zfiltruje a hydrochlorid triethylaminu se promyje 40 ml ledově studeného toluenu. Filtrát se zkoncentruje na polovinu svého objemu a ke krystalizaci se zředí 100 ml hexanu a míchá se na ledové lázni další 1 hodinu. Získá se 51,2 g (67 % teorie) ethyl-2-{4-brom2-chlorbenzoyl)-3-dimethylam inoakry1átu v podobě bílých krystalů. Teplota tání 101 *C.
13bl) Při teplotě místnosti se míchá 1 hodinu za přímého přívodu argonu 3,6 g ethy1-2-(4-brom-2-chlorbenzoy1)-3-dimethylaιη inoakry látu (příklad 13bk)) a 2-amino-2-methyl-l-propanol ve 40 ml 1,2-dichlorethanu. Pak se přidá 0,74 ml triethylaminu, 1,66 g terč.-butyldimethylchlorsi lanu a 1,22 mg 4-dimethylaminopyridinu a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se podrobí přímé ehromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla dichlormethanu. Získá se 4,64 g (92 % teorie) ethyl-2-(4-brom-2-chlorbenzoyl)-3-[2(-terc.butyl dimethylsi lany1oxy)-1 ,1-dimethylethylamino]akrylátu v podobě bezbarvého oleje. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při: 520 (M+ H, 100 %), 518 (75 %).
13bm) Ve 40 ml dimethylsulfoxidu se v prostředí argonu rozpustí 4,3 g ethy1-2-(4-brom-2-chlorbenzoy1)-3-[2(-terč.butyldimethylsi lanyloxy)-1,1-dimethylethy1amino]akrylátu (příklad bl) s 1,1 g terc.-butylátu draselného a míchá se 15 minut. Pak se směs míchá další 1,5 hodiny při teplotě 50 ’C. Po vychladnutí se směs zředí 200 ml vody a produkt se extrahuje 200 ml díly ethylacetátu, vyčistí se chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát 1:1 a vykrystaluje ze 30 ml systému hexan/ethylacetát 1:1. Získá se
2,45 (62 % teorie) ethyl-7-brom-l-[2-terc.butyldimethylsilanyloxy)-1,1-dimethylethyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu v podobě bílých krystalů. Teplota tání 133 *C.
13bn) Směs 50 g bromacetofenonu v 500 ml diethylkarbonátu se zpracuje po dávkách ve 20,8 g disperse hydridu sodného (60% v oleji) a míchá se 2 hodiny při teplotě 80 ‘C. Pak se směs vlije do 1,5 1 ledové vody a 75 ml kyseliny octové a extrahuje se 1,5 1 ethylacetátu. Surový produkt se vyčistí destilací při teplotě 150 *0/26,6 Pa. Získá se 52 g (76 % teorie) ethyl-3(4-bromfenyl)-3-oxopropionátu v podobě zažloutlého oleje.
13bo) Při teplotě 50 *C se míchá 15 minut za přímého přívodu argonu 3,6 g ethyl-[E/Z ]-2-(4-brom-2-chlorbenzoyl)-3-dimethylamino]akrylátu (příklad 13bk) a 1,8 g D-glukaminu. Pak se přidá 1,4 g terč.-butylátu draselného a směs se míchá 2 hodiny při teplotě 50 ’C za přímého přívodu argonu a 20 minut při teplotě 100 *C. Viskosní hmota se zředí pomalu 40 ml vody a sraženina se zfiltruje a promyje se vodou. Získá se 2,26 g (49 % teorie) (7S,8R,9R,10S,22S,23R,24R,25S)-3,18-dibrom7,8,9,10,22,23,24,25-oktahydro-5,6,7,8,9,10,20,21,22,23,24,2526-tetracahydro-5,29:14,20-dimethenodibenzo-(b,o][7,20,l,14]dioxadiazacyklohexakosin-13,15,28,30-tetraonu v podobě obtížně rozpustného béžového prášku.
Míchá se 1,3 g tohoto prášku v 10 ml pyridinu a 10 ml anhydridu kyseliny octové 19 hodin se 192 mg 4-dimethylaminopyridinu při teplotě místnosti v prostředí argonu. Extrakce: dvakrát 200 ml ethylacetátu, dvakrát 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové, jednou 100 ml vody, jednou 100 ml roztoku hydrogenuhlíčitanu sodného. Cheomatografie: silikagel, dichlormethan/methanol 20:1. Krystalizace: 10 ml horkého ethanolu. Získá se 827 mg (45 % teorie) (7S,8R,9R,1OS,22S,23R,24R,25S)-7,8,9,1O,22,23,24,25-oktaacetoxy-3,18-dibrom-5,6,7,8,9,10,20,21,22,23,24,25,26-tetracahydro94
5,29:14,20-dimethenodibenzo-[b,o][7,20,l,14]dioxadiazacyklohexakosin-13,15,28,30-tetraonu v podobě bílých krystalů. Teplota tání 208 ‘C.
13bp) 27,1 g ethyl-3-(4-bromfenyl)-3-oxo-propionátu v 70 ml octové kyseliny se zchladí ledem a zpracuje se po kapkách roztokem 8,3 g nitritu sodného ve 12 ml vody. Pak se směs míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se zředí 80 ml vody a chladí se v ledu další 1 hodinu. Sraženina se odfiltruje. Získá se 28,3 g (94 % teorie) ethy1-[E/Z]-3-(4-bromfeny1)-2hydroxyimino-3-oxopropionátu v podobě bílých krystalů. Teplota tání 149 ’C.
13bq) V prostředí argonu se chladí ledem 600 mg ethyl-[E/Z]3-(4-bromfenyl)-2-hydroxyimino-3-oxo-propionátu (příklad 13bp) 787 mg trifeny1fosfinu a 0,22 ml ethylenglykolmonomethyletheru v 6 ml toluenu a zpracuje se po kapkách 0,47 ml diethylazodi karboxylétu. Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, odpaří se a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát 5:1. Získá se 450 mg (66 % teorie) ethy1-[E/Z]-3-(4-bromfenyl)-2(2-methoxyethoxyimino)-3-oxo-propionátu v podobě bezbarvého oleje (dále necharakterizovaného).
13br) Při teplotě zpětného toku se vaří 1,5 hodiny 1,5 g ethyl- [E/Z] -3- (4-bromf enyl) -2-hydroxyimino-3-oxopropionátu (příklad 13bp), 0,67 ml dimethylsulfátu a 1 g uhličitanu sodného ve 40 ml acetonu, zfiltruje se a odpaří. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát 5:1. Získá se 560 mg (36 % teorie) ethyl-[E/Z]-3-(4-bromfenyl)-2-(2-methoxyimino)-3-oxopropionátu v podobě bezbarvého oleje. Hmotové spektrum (El): vrcholy kromě jiných při: 315/313 (M+, 1 %), 185 (100 %), 183 (85 %), 155 (25 X).
13bs) V prostředí argonu se ochladí na teplotu 10 ’C 6,8 g draselné soli monoethylmalonátu v 70 ml acetonitrilu a zpracuje se 5,3 ml triethylaminu a 4,8 g chloridu hořečnatého. Výsledná hustá suspense se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po opětném ochlazení na 10 ’C se přikape 5 g 4-brom-2chlorbenzoylchloridu během 30 minut. Směs se míchá při teplotě místnosti 15 hodin a pak se zkoncentruje. Extrakce: dvakrát 100 ml toluenu, jednou 100 ml studené 1N kyseliny chlorovodíkové a dva krát 100 ml vody. Po vysušení a odpaření se získá
5,2 g (85 % teorie) ethyl-3-(4-brom-(2-chlorfenyl)-3-oxo-propionátu v podobě hnědého oleje, který vykrystaluje v chladničce. Teplota tání 34 *C<
13bt) Obdobně jako podle příkladu 13bp) se získá s ethyl 3-(4brom-(2-chlorfeny1)-3-oxo-prop ionátem (příklad 13bs) ethyl[E/Z]-3-(4-brom-2-chlorfenyl)-2-hydroxyimino-3-oxopropionát. Výtěžek: 84 % teorie. Teplota tání 102 ’C
13bu) V prostředí argonu se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti 1,1 g ethy1-[E/Z]-3-(4-brom-2-chlorfeny1)-2-hydroxyimino-3-oxopropionátu (příkld 13bt)), 1 g trifenylchlormethanu,
0,5 ml triethylaminu a 45 mg 4-dimethylaminopyridinu ve 12 ml dichlormethanu. Extrakce: 40 ml dichlormethanu, dvakrát 40 ml vody. Chromatografie: silikagel, hexan/ethylacetát 10:1. Získá se 1,25 g (64 X teorie) ethy1-[E/Z]-3-(4-brom-2-chlorfenyl)2-trityloxyimino-3-oxopropionátu v podobě bílých krystalů. Teplota tání 119 ’C.
13bv) V prostředí argonu se ochladí na teplotu 2 *C roztok
34,4 g (200 mmol) 4-bromani1 inu ve 300 ml dichlormethanu a zpracuje se po kapkách roztokem 28,2 g {100 mmol) anhydridu kyseliny triflourmethansulfonové takovou rychlostí, aby teplota reakční směsi byla držena při 4 ‘C. Po ukončeném přidávání se směs ohřeje na teplotu místnosti a pří ní se míchá 1 hodinu. Pak se směs zpracuje 200 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a organická fáze se oddělí. Promyje se do neutrální re96 akce 100 ml roztoku 2N kyseliny chlorovodíkové a pak dvakrát vždy 200 ml vody. Vysuší se síranem sodným a pevný surový produkt se digeruje v pentanu. Získá se 18,69 g (61,5 % teorie) N-(4-bromfeny1)-C,0,C-trifluormethansulfonamidu v podobě bezbarvého prášku o teplotě tání 52 až 54 ‘C. Z matečného louhu lze získat dalších 6,75 g (22 % teorie) produktu.
13bw) Při teplotě zpětného toku se míchá 18 hodin suspense 1,52 g (5 mmol) N-(4-bromfeny1)-C,C,C-trifluormethansu1fonam i du (příklad 13bv), 1,56 g (10 mmol) 4-methoxybenzylchloridu a 1,38 g (10 mmol) práškovitého uhličitanu draselného v 15 ml acetonu. Směs se zkoncentruje a zbytek se vyjme do 100 ml vody a 100 ml ethylacetátu, organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí do neutrální reakce nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Výsledný žlutý olej se podrobí bleskové chromatografii za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát 95:5. Získá se 2,06 g (97 % teorie) N-(4-bromfeny1)-C,C,C-trifluorN-(4-methoxybenzy1)methansulfonam idu v podobě bezbarvého viskozního oleje. MS (El): 423 a 425 (M+, 3 %), 121 ( [CH2-Cé,H4-0CH3] + , 100 %) .
13bx) Na teplotě zpětného toku se udržuje 6 hodin roztok 1,52 g (5 mmol) N-(4-bromfenyl)-C,C,C-trifluormethansulfonamidu (příklad 13bv)) ve 25 ml ethylortboformátu. Pak se oddestilují snadno těkavé podíly ve vakuu vodní vývěvy a zbytek se podrobí bleskové chromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát 95:5. Získá se 1,55 g (93 % teorie) N-(4-bromfeny1)-N-ethyl-C,C,C-trifluormethansulfonamidu v podobě světle žlutého oleje. MS (El): 331 a 333 (M+, 44 %), 198 a 200 ([M-SO2CF3]+,80%), 118 ([M-SO2CF3+ HBr)]+, 100%).
13by)
Na teplotě zpětného toku se udržuje 23 hodin roztok
1,82 g (6 mmol) N-(4-bromfenyl)-C,C,C-trifluormethansu1fonamidu (příklad 13bv)) ve 30 ml methylorthoformátu. Pak se oddestilují snadno těkavé podíly ve vakuu. Zbyde 1,83 g (96 % teorie) N-(4-bromfenyl)-N-methyl-C,C,C-trifluormethansulf onamidu v podobě bezbarvé pevné látky. Teplota tání 59 až 60 *C.
13bz) Obdobně jako podle příkladu 13bw) se získá z N-(4-bromfenyl)-C,C,C-trifluormethansulfonamidu (příklad 13bv) a i sobutyljodidu N-4-bromfeny1-N-{isobuty1-C,C,C-trifluormethansul fonamid v podobě hnědého oleje. Výtěžek: 30 X teorie. MS (El): 359 a 361 (M+, 62 X), 228 a 226 ([M-SO2CF3]+ , 41 X), 184 ([m-(S02CF3+ C3H7) ]*·, 100 X).
13ca) Obdobně jako podle příkladu 13bw) se získá z N-(4-bromfenyl)-C,C,C-trifluormethansulfonamidu (příklad 13bv) a z ethylbromacetátu [(4-bromfenyl)(trifluormethylsulfonyl)amino]acetát v podobě žlutého oleje. Výtěžek: 67 X teorie. MS (El): 389 a 391 (M+, 56 X), 183 a 185 ( [ Br-Cé,H«-NCH2 ]+ , 100 X).
13cb) Obdobně jako podle příkladu 13bv) se získá ze 3-bromanilinu a z anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové N-(3bromfeny1)-C,C,C-trifluormethansulfonamid. Po překrystalizaci z pentanu se získají bezbarvé krystaly s teplotou táni 78 až 79 ’C. Výtěžek: 67 X teorie.
13cc) Obdobně jako podle příkladu 13by) se získá z N-(3-bromfeny1)-C,C,C-trifluormethansulfonamidu (příklad 13cb) a z methylortoformátu N-(3-bromfeny1)-N-methyl-C,C,C-trifluormethan sulfonamid v podobě bezbarvého oleje. Výtěžek: 81 X teorie. MS (El): 317 a 319 (M+, 68 X), 184 a 186 ([M-SO2CF3]+, 100 X).
13cd) Obdobně jako podle příkladu 13by) se získá z N-(3-bromfeny1)-C,C,C-trifluormethansulfonamidu (příklad 13cb) a z ethy lortoformátu N-(3-bromfenyl)-N-ethyl-C,C,C-trifluormethansulfonamid v podobě bezbarvého oleje. Výtěžek: 83 X teorie. MS (El): 331 a 333 (M+, 82 X), 198 a 200 ([M-SO2CF3]+, 82 X), 118 ([M-SO2CF3 + HBr]+, 100 X).
Příklad 14
Příprava ethinylových sloučenin obecného vzorce IV
14a) Při teplotě 60 ’C se míchá 9 hodin směs ethyl-l-ethyl-6brom-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu (příklad 13h) 1,94 ml ethinyltrimethylsi lanu, 70 mg bis-trimethylfosfinpalladiumdichloridu a 2,5 mg jodidu měďného v 7 ml triethylaminu a 7 ml dimethylformamidu. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zpracuje 100 ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 50 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát vždy 250 ml vody a jednou 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší se síranem horečnatým. Surový produkt se podrobí chromatografii na oxidu hlinitém (neutrálním, druh III) za použití jako elučního činidla systému n-hexan/ethylacetát 1:1. Získá se 1,27 g (80 X teorie) ethyl-l-ethyl-6-trimethylsilyl-ethinyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu.
Suspense 1,26 g ethyl-l-ethyl-6-trimethylsilylethinyl-4oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu v 5 ml methanolu se zpracuje za teploty místnosti 5 ml IN vodného roztokům hydroxidu draselného a míchá se 1 hodinu. Methanol se oddestiluje ve vakuu a zbytek se zpracuje 50 ml vody. Suspense se extrahuje třikrát, vždy 50 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyji 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vysuší se síranem horečnatým. Surový produkt se trituruje 5 ml methylenchloridu, zfiltruje sacím filtrem a vysuší se. Získá se 0,695 g (69 X teorie) ethyl-l-ethyl-6-ethinyl-4oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu v podobě béžové pevné látky. Teplota tání 185 až 187 ‘C.
14b) Obdobně jako podle příkladu 14a) se získá z ethyl7-brom-4-hydroxychinolin-3-karboxylátu (J. Am. Chem. Soc., 71 str. 3226, 1949) ethyl-7-ethinyl-4-hydroxychinolin-3-karboxylát v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 98%. Hmotové spektrum: vrcholy, kromě jiných při 241 (M+, 42 %), 195 (100 %), 167 (14 %) .
14c) Obdobně jako podle příkladu 14a) se získá z ethyl7-brom-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu (příklad 13e) ethy1-7-ethinyl-1-methy1-4-oxo-l,4-dihydrochinolin3-karboxylát v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 78 % teorie. Teplota tání 156 až 158 'C.
14d) Obdobně jako podle příkladu 11a) a 11b) se získá z ethyl-1-benzyl-7-brom-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu (příklad 13f) ethyl-l-benzyl-7-ethinyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 97 % teorie. Teplota tání 181 až 182 ’C.
14e) 10 g 6-Brom-2-naftolu, 13,4 g imidazolu a 15 g t-butylmethylchlorsilanu se míchá 18 hodin při teplotě místnosti v 75 ml dimethylformamidu. Přidá se 500 ml etheru a organická fáze se promyje 5-krát vždy 100 ml vody. Spojené organické fáze se zkoncentrují a zbytek se vysuší ve vysokém vakuu. Izoluje se 15,0 g 6-brom-2-terč.-butyldimethylsilyloxynaftalinu v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 99 % teorie. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy, kromě jiných při m/e: 338 a 336 (M+, v každém případě 34 %), 281 (100 %), 279 (98 %), 200 (98 %).
Obdobně jako podle příkladu 14a) se získá z tohoto 6brom-2-t-butyldimethylsilyloxynaftalinu nyl-2-naftol v podobě zažloutlého oleje Hmotové spektrum (ISP): vrcholy, kromě (M+, 100 %), 139 (38 %).
odpovídající 6-ethiVýtěžek: 38 % teorie, jiných při m/e: 168
14f) V prostředí argonu za teploty 50 *C se 2 hodiny míchají 2 g 4-bromacetofenonu, 2,8 ml ethinyltrimethylsi lanu, 140 mg bis(trifeny1fosfin)palladiumchloridu, 3 ml triethylaminu a 14 mg jodidu měďného ve 20 ml N,N-dimethyformamidu. Po oddestilo100 vání rozpouštědla se zbytek extrahuje jednou 50 ml ethylacetá tu, jednou 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a dvakrát 50 ml vody. Surový produkt se podrobí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát 10:1 a destiluje se při teplotě 120 *C /13,3 Pa v trubkové pícce. Získá se 1,74 g (80 % teorie) v podobě bezbarvého oleje. Ten se rozpustí v 17 ml methanolu, zpracuje se 110 mg uhličitanu draselného a míchá se za teploty místnosti 1,5 hodiny. Po odpaření se produkt extrahuje 20 ml ethylacetátu a 20 ml vody a pak vykrystaluje z 10 ml hexanu. Získá se 0,8 g (71 % teorie)
1-(4-ethinylfeny1)ethanonu v podobě bílých krystalů. Teplota tání 71 ’C.
Příklad 15
Příprava vinyl/ethinylových sloučenin obecného vzorce I
15a) Směs 197 mg 5-(3,4-dimethoxy-5-jodbenzyl)pyrimidin-2,4diaminu, 155 mg 2-ethinylnaftalenu (Bull. Soc.Chim.Fr. [3], 7, str. 648, 1992), 108 mg uhličitanu draselného, 14 mg trifenylfosf inu a 5 mg jodidu měďného ve 2 ml dimethylformamidu se udržuje 4 hodiny na teplotě 100 ’C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do 50 ml vody a extrahuje se třikrát, vždy 50 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí 50 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se. Surový produkt vykrystaluje ze systému ethylačetát/nhexan. Získá se 121 mg (58 % teorie) 5-[3,4-dimethoxy-5-(naftalen-2-ylethiny1)benzyl]pyrimidin-2,4-diaminu v podobě zažloutlé pevné látky. Teplota tání 152 až 155 ‘C.
15b) Obdobně jako podle příkladu 15a) se získá s 5-(3,4-dimethoxy-5-jodbenzyl)pyrimidin-2,4-diaminem a s fenylacetylenem
5-[3,4-dimethoxy-6-(fenylethinyl)benzyl]pyrimidin-2,4-diamin v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 17 % teorie. Teplota tání 166 až 168 ’C.
101
15c) Obdobně jako podle příkladu 15a) se získá s 5-(3,4-dimethoxy-5-jodbenzyl)pyrimidin-2,4-diaminem a s ethyl-l-ethyl-6ethinyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátem ethyl-l-ethyl-6-[5-2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 53 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy, kromě jiných při 527 (M+, 100 %), 512 (63 %), 466 (96 %) .
15d) Obdobně jako podle příkladu 15a) se získá s 5-{3,4-di methoxy-5-jodbenzyl)pyrimidin-2,4-diaminem a s ethyl-7-ethinyl
4-hydrochinolin-3-karboxylátem (příklad 5b) ethy1-7-(5-2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethy1)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-hydroxychinolxn-3-karboxylát v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 43 % teorie. Teplota tání >230 ’C. Hmotové spektrum: vrcholy, kromě jiných při 499 (M+, 44 %), 484 (11 X), 453 (21 %). Sloučenina je v tautomerní rovnováze s odpovídajícím 4-oxo-1,4-di hydrochinolinem.
15e) Obdobně jako podle příkladu 15a) se získá s 5-(3,4-dimethoxy-5-jodbenzyl)pyrimidin-2,4-diaminem a s ethyl-7-ethinyl-1-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátem (příklad 14c) ethyl-7-[5-2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyf enylethinyl]-1-methy1-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 28 % teorie. Teplota tání >230 *C. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy, kromě jiných při 514,5 (M+ +H, 100 %). '
15f) Obdobně jako podle příkladu 15a) se získá s 5-(3,4-dimethoxy-5-jodbenzyl)pyrimidin-2,4-diaminem a s ethyl-l-benzyl-7ethinyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátem (příklad 14d) ethyl-l-benzyl-7-[5-2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 52 % teorie. Teplota tání 223 až 225 *C.
102
15g) Směs 193 mg 5-(3,4-dimethoxy-5-jodbenzy1)pyrimidin-2,4diaminu, 224 mg ethyl-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-vinyl-4-oxo1,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu (J. Heterocyclic Chem. 28, str. 1581, 1991), 26 mg trifeny1fosfinu, 0,084 ml triethylaminu a 11,2 mg pal ladiumacetátu ve 2 ml dimethylformamidu se udržuje 5 hodin na teplotě 100 *C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do 50 ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 25 ml ethylacetátu. Organické fáze se promyjí dvakrát vždy 25 ml vodným 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Kyselinová fáze se alkalizuje uhličitanem sodným a extrahuje se třikrát vždy 25 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí 25 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se. Surový produkt vykrystaluje ze systému methylenchlor id/diethylether . Získá se 140 mg (49 X teorie) ethyl-[E]~
7-[2-[5-(2,4-diaminopyridin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl)vinyl]-l-cyklopropyl-6,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylátu v podobě zažloutlé pevné látky. Hmotové spektrum (ISP) : 578 (M+ +H, 100 X) .
15h) Obdobně jako podle příkladu 15g) se získá s 5—(3,4—di— methoxy-5-jodbenzyl)pyrimidin-2,4-diaminem a s ethyl-l-cyklopropyl-6-fluor-7-viny1-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylátem (J. Heterocyclic Chem., 28, str. 1581, 1991), ethyl[E]-7-[2-[5-(2,4-diaminopyridin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl]vinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylát v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek 42 X teorie. Hmotové spektrum (FAB): 550,6 (M+ +H, 100 X).
15i) Obdobně jako podle příkladu 15g) se získá s 5 — (3,4—di — methoxy-5-jodbenzyl)pyrimidin-2,4-diaminem a s l-cyklohexyl-4oxo-7-vinyl-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátem (příklad 13aj) ethyl-[E]-7-[2-[5-(2,4-diaminopyridin-5-yl-methyl)-2,3-dimethoxyfeny1]viny1]-4-oxo-l,4-dihydrochinolϊη-3-karboxylát v podobě béžové amorfní látky. Výtěžek: 45X teorie. Hmotové spektrum (FAB): vrcholy kromě jiných při: 584 (M+ +H, 100 X), 558
103 (2 %), 519 (3 %), 503 (4 %).
15j) Obdobně jako podle příkladu 15a) se získá ze 6-ethinyl2-naftolu (příklad 14e) 6-[5-(2,4-diaminopyridin-5-ylmethyl)2.3- dimethoxyfeny1ethiny1]naftalen-2-ol v podobě zahnědlé pevné látky. Výtěžek: 29 % teorie. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při m/e: 427 (M+ +H, 100 %).
Příklad 16
Konverze sloučenin vinyl/ethinyl obecného vzorce I
16a) Za normálního tlaku vodíku se hydrogenuje suspense 250 mg ethyl-l-cyklopropyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2.3- dimethoxyfenylethinyl]-6,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochino1in-3-karboxylátu (příklad 12a) a 50 mg 5% palladia na uhlí v 50 ml methanolu. Reakční směs se po 6 hodinách zfiltruje. Filtrát se zkoncentruje a surový produkt se trituruje postupně s 20 ml a 10 ml ethylacetátu a zfiltruje se sacím filtrem. Získá se 133 mg (53 % teorie) ethy1-[Z]-7-[5-(2,4-diaminopyri midin-5-y1methyl)-2,3-dimethoxyf enyl] vinyl]-l-cyklopropyl-6,8difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu v podobě bezbarvé pevné látky. Teplota tání >220 *C. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při m/e: 577 (M+, 100 %), 562 (35 %), 530 (28 %) , 516 (68 %) 474 (45 %).
16b) Za normálního tlaku vodíku se hydrogenuje suspense 342 mg ethyl-l-cyklopropyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2,3-dimethoxyfenylethinyl]-6,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochino1in-3-karboxylátu (příklad 12a) a 70 mg 10% palladia na uhlí ve 35 ml dimethylformamidu a 35 ml kyseliny octové. Reakční směs se po 6 hodinách zfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vysokém vakuu při teplotě 50 *C. Žlutý zbytek se zpracuje 100 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se třikrát, vždy 50 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se
104 promyjí 50 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se. Surový produkt se trituruje 10 ml horkého ethylacetátu a zfiltruje se sacím filtrem. Získá se 275 mg (80 X teorie) ethyl-l-cyklopropyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl-methyl)2.3- dimethoxyfenylethyl]-6,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu v podobě zažloutlé pevné látky. Teplota tání 218 až 220 *C.
16c) Udržuje se 1 hodinu na teplotě zpětného toku 0,51 g ethyl-l-cyklopropyl-7- [5- (2, 4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl )-2,3dimethoxyfenylethinyl]-6,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin3-karboxylátu (příklad 12a) v 7 ml ethanolu a 7 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a okyselí se 25X vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážená látka se odfiltruje sacím filtrem, promyje se 20 ml vody a 20 ml ethanolu a 20 ml etheru a vysuší se. Získá se 444 mg (86 X teorie) hydrochloridu l-cyklopropyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)- 2,3-dimethoxyfenylethinyl]-6,8-difluor
1.4- dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. Teplota tání >230 ’C. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při m/e: 548,5 (M+ +H, 100 X).
16d) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá s ethyl-[Z]-7[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylvinyl]1-cyklopropyl-6,8-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylátem (příklad 16a) hydrochlorid [Z]-7-[2-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl]vinyl]-l-cyklopropyl-6,8difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-kyse1iny karboxylové v podobě bezbarvé pevné látky. Teplota tání >230 ’ C. Výtěžek 42 X teorie. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při m/e: 549 (M+, 14 X), 505 (100 X), 490 (56 X), 450 (21 X) 123 (58 X)
16e) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá s ethyl-l-cyklopropyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátem
105 (příklad 12b) tr i f luoracetát 1-cyklopropy1-7-[2-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl]ethinyl]-6-fluor-4oxo-1,4-dihydrochinolin-3-kyseliny karboxylové v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 54 % teorie. Teplota tání >230 *C. Hmotové spektrum ( ISP):vrcholy kromě jiných při: 530 (M+ +H, 100 %) .
16f) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá s ethyl-l-ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethiny1]-6-fluor-4-οχθ-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátem (příklad 12c) hydrochlorid l-ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl]ethinyl]-6-fluor-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-kyse1iny karboxylové v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 38 % teorie. Teplota tání >230 ’C. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při: 546,5 (M+ +H, 100 %)
16g) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá s methyl-6[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]nikotinátem (příklad 12d) hydrochlorid 6-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]nikotinové kyseliny. Výtěžek: 31 % teorie. Teplota tání >211 *C (za rozkladu). Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při: 406 (M+ +H, 100 %).
16h) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá s ethyl-l-ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin-3-karboxylátem (příklad 12g) hydrochlorid l-ethy.l-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylové kyseliny v podobě světle béžové pevné látky. Výtěžek: 60 % teorie. Teplota tání >230 ’C. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při: 500 (M+ +H, 100 %).
16i) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá s ethyl-[E]-7[2-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl]vi106 nyl]-l-cyklopropy1-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátem (příklad 15h) [E]-7-[2-[5~(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethy1)-2,3-dimethoxyfenyl]vinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-4-’ oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 39 % teorie. Teplota tání >230 ’C. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při: 530,3 (M+ -H, 100 X).
16j) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá s ethyl-6-[5(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethy.l)-2,3-dimethoxyfenylethinyl] naftalen-2-karboxylátem (příklad 12e) hydrochlorid 6—[5—(2,4— diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-naftalen-2-karboxylové kyseliny v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 88 X teorie. Teplota tání >230 *C. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při: 455,4 (M+ +H, 100 X).
16k) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá s ethyl-l-ethyl~6-[5-2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátem (příklad 15c) hydrochlorid 1-ethyl 6-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2.3- dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 93 X teorie. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při: 500,4 (M+ +H, 100 X).
161) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá s etbyl-7-[52.4- diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4hydroxychinolin-3-karboxylátem (příklad 15d) hydrochlorid 7[5-2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-hydroxychinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě zažloutlé pevné hmoty. Výtěžek: 94 X teorie. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při: 472,4 (M+ +H, 100 X).
16m) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá s ethyl-7-[52.4- diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyf eny1ethinyl]-1107 methyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylátem (příklad 15e) hydrochlorid 7-[5-2,4-diaminopyrimidin~5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-1-methy1-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 52 teorie%. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při: 486 (M+ +H, 100 %).
16n) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá s methyl-4-[52,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-2hydroxybenzoátem (příklad 12f) hydrochlorid 4-[5-2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-2-hydroxybenzoové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 40 % teorie. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při: 421 (M+ +H, 100 %).
16o) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá s ethyl-l-cyklopropyl-7-2-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl-methyl)-2,3-dimetho xyfenylethyl]-6,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátem (příklad 16b) hydrochlorid 1-cyklopropy1-7-[2-[5-(2,4-di aminopyrimidin-5-yl-methyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-6,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 72 % teorie. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při: 552,3 (M+ +H, 100 %).
16p) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá s ethyl-l-benzyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl-methyl)-2,3-dimethoxyfenyl ethinyl]-l-methyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylátem (příklad 15f) hydrochlorid 1-benzyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin
5-ylmethy1)-2,3-dimethoxyf enylethinyl]-1-methy1-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 92 % teorie. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při: 562,4 (M+ +H, 100 %).
16q) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá s ethyl-[E]-7[2-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl]vi108 nyl]-l-cyklopropyl-6,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylátem (příklad 15g) hydrochlorid [E]-7—[2-[5-(2,4—dia— minopyrimidin-5-ylmethylj-2,3-dimethoxyfenyl]vinyl]-l-cyklopropyl-6,8-di fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 77 % teorie. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při: 550,3 (M+ + H, 100 %) .
16r) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá s ethyl-l-cyklohexyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl]ethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátem (příklad 12h) hydrochlorid 1-cyk1ohexy1-7-[5-(2,4-diaminopyrimi din-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl]ethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 94 % teorie. Teplota tání >230 *C. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při: 554,4 (M+ +H, 100%).
16s) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá s ethyl-7-[5(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl]ethinyl]4-oxo-l-propyl-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátem (příklad 12i) hydrochlorid 7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl]ethinyl]-4-oxo-l-propyl-l,4-dihydrochino1 in-3-karboxylové kyseliny v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 88 % teorie. Teplota tání >230 ’C. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při: 514,4 (M+ +H, 100 %).
16t) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá s ethyl-l-cyklopropylmethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l-propyl-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátem (příklad 12j) hydrochlorid l-cyklopropylmethyl-7-[5(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]4-oxo-l-propyl-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 98 % teorie. Teplota tání >230 ’C. Hmotové spektrum (ISP):vrcholy kromě jiných při: 526,3 (M+ +H, 100 %) .
109
16u) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá s ethyl-1-7-[5(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]l-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátem (příklad 12k) hydrochlorid 1—7—[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-l-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-l1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 82 % teorie. Teplota tání >230 *C. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při: 516,1 (M+ +H, 100 %).
16v) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá s ethyl-7-[5(2,4-diaminopyri midin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl] l-{2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl)-4-oxo-l,4-dihydrochino1ίη-3-karboxylátem (příklad 121) hydrochlorid 7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-l-{2-[2-(2hydroxyethoxy)ethoxy] ethyl}-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 76 % teorie. Teplota tání >153 ’C (za rozkladu). Hmotové spektrum (FAB): vrcholy kromě jiných při: 604 (M+ +H, 100 %).
16w) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá z ethyl-7-[5(2,4-diaminopyriraidin-5-yl-methyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l-(pyridin-4-yl)methyl-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu (příklad 12m) dihydrochlorid 7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl-methyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l-(pyridin4-yl)methyl-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 77 % teorie. Teplota tání >230 *C. Hmotové spektrum (FAB): 563 (M+ +H, 100 %).
16x) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá z ethyl-7-[5(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimetboxyfenylethinyl]1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-[l,8 ]nafthyridin-3-karboxylátu (přík lad 12n) hydrochlorid 7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yImethy1)2,3-dimethoxyfenylethinyl]-l-ethyl-4-oxo-l,4-dihydro-[l,8]nafthyridin-3-karboxylové kyseliny v podobě zažloutlé pevné látky
110
Výtěžek: 86 % teorie.Teplota tání >230 * C. Hmotové spektrum (FAB): 501 (M+ +H, 100 X).
16y) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá z ethyl-l-cyklopentyl-7-[5-(2,4-diaminopyriraidin-5-yl-methyl)-2,3-dimetho~ xyfenylethinyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu (příklad 12o) hydrochlorid 1-cyklopenty1-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě béžové pevné látky. Výtěžek 83 Xteorie. Teplota tání > 230 ’C. Hmotové spektrum (FAB): 540 (M+ +H, 100 X).
16z) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá z ethyl-l-adamantan-l-yl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu (příklad 12p) hydrochlorid 1-adamantan-1-y1-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l, 4 dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 82 X teorie.Teplota tání >23O’C (za rozkladu). Hmotové spektrum (ISP):vrcholy kromě jiných při 606,3 (M+ +H, 100 X).
16aa) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá z ethyl-()-lbicyklo[2.2.1]hept-2-yl~7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylátu (příklad 12q) hydrochlorid ()-1-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 60 X teorie. Teplota tání >230 ‘C. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při 566,0 (M+ +H, 100 X).
16ab) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá z ethyl-7-[5(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]4-oxo-(l,l,3,3-tetramethylbutyl)-l , 4-dihydrochinolin-3-karbo111 xylátu (příklad 12r) hydrochlorid 7-[5-(2,4-diaminopyrimidin5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-(l,l,3,3-tetramethylbutyl)-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 69 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při 584 (M+ + H, 19 %), 522 (5 %), 472 (100 %).
16ac) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá z ethyl-1terc.-butyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyf enylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu (příklad 12s) hydrochlorid 1-terc.-butyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinol in-3-karboxylové kyseliny v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 82 % teorie. Teplota tání > 211 * C (za rozkladu) . Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při 528,5 (M+ +H, 100 %), 472,4 (48 %) .
16ad) Suspense 0,415 g ethyl-1-(trans-4-terc.-butoxykarbonylaminocyklohexyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxy fenyl eth i nyl ]-4-oxo-l, 4-d i hydrochi no 1 in-3 -karboxylátu (příklad 12t) ve 4 ml methylenchloridu a 0,4 ml anisolu se zpracuje při teplotě 0 ’C v prostředí argonu 1,9 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a 4 hodiny se při této teplotě míchá. Po ochlazení ledem se reakční směs zpracuje 10 ml diethyletheru. Oddělené krystaly se odfiltrují sacím filtrem, promyjí se diethyletherem a vysuší se. Surový produkt se rozpustí v 50 ml vody, výsledná suspense se zfiltruje a filtrát se lyofilizuje. Získá se 0,39 g (92 % teorie) ethy1-1-(trans-4-aminocyklohexy1-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylátu v podobě béžové amorfní látky. Hmotové spektrum (FAB): vrcholy kromě jiných při 597 (M+ +H, 100 %), 500 (90 %), 454 (92 %).
16ae) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá z ethyl-1112 (trans-4-aminocyklohexyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxyláttrifluoracetátu (příklad 16ad) dihydrochlorid 1(trans-4-aminocyklohexyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylové kyseliny v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek 53 % teorie. Teplota tání >230 ’C. Hmotové spektrum:vrcholy kromě jiných při 569 (M+ +H, 37 X), 472 (44 X), 454 (100 X).
16af) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá z ethyl-7-[5(2,4-diaminopyrimidin-5-yl-methyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]4-oxo-l-piperidin-4-ylmethyl-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu (příklad 12u) hydrochlorid 7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l-piperidin-4-ylmethy 1 -1 , 4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 83 X teorie. Teplota tání >230 ’C. Hmotové spektrum (FAB): vrcholy kromě jiných při 569 (M+ + H, 100 X).
16ag) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá z ethyl-l-cyklopropyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl-methyl)-2,3-dimethoxyfenylethiny11-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu (příklad 12v) hydrochlorid 1-cyklopropyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinol in-3-karboxy lové kyseliny v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 96 X teorie. Teplota tání >230 ‘ C. Hmotové spektrum (ISP):512,1 (M+ +H, 100 X).
16ah) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá z ethyl-7-[5(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]4-oxo-l-(2,2,2)-trifluorethyl)-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu (příklad 12w) hydrochlorid 7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l-(2,2,2)-trifluorethyl)-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 76 X teorie. Teplota tání
113 >222 *C (za rozkladu). Hmotové spektrum (ISP): 554,3 (M+ +H, 100 X).
16ai) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá z ethyl-7-[5(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]4-oxo-l-fenyl-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu (příklad 12x) hydrochlorid 7-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl-methyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]- 4-oxo-1-feny1-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 74 % teorie. Teplota tání >221 *C (za rozkladu). Hmotové spektrum (ISP) : 548,4 (M+ +H, 100 X).
16aj) Suspense 0,2 g (3-dimethylaminopropyl)amidu 1-ethyl7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny (příklad 12z) v 50 ml vody se zpracuje O,1N vodným roztokem kyseliny methansulfonové a získá se mírně zakalený roztok. Tento roztok se zfiltruje a filtrát se lyofilizuje. Získá se (3-dimethylaminopropyl)amiddimethansulfonát l-ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihyd rochinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě zažloutlé amorfní látky. Hmotové spektrum (FAB): 584 (M+ +H).
16ak) Obdobně jako podle příkladu 16aj) se získá z 2-dimethylaminoethyl-l-ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethy1)-2,3dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu (příklad 12ab) 2-dimethylaminoethyl-l-ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxyláttrimethansulfonát v podobě bledě žluté amorfní látky. Výtěžek: 99 % teorie. Hmotové spektrum (FAB): vrcholy kromě jiných při 571 (M+ +H, 8 X), 500 (100 X).
16al) Obdobně jako podle příkladu 16aj) se získá z 2-diisopropylaminoethyl-l-cyklohexyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin 114
3- karboxylátu (příklad 12ac)) 2-diisopropylaminoethyl-l-cyklohexyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfe nylethinyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylátmethansulfonát v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 95 X teorie. Teplota tání >139 *C (za rozkladu). Hmotové spektrum (FAB): vrcholy kromějiných při 681 (M+ +H, 7 X), 554 (58 X), 341 (100 X).
16am) Obdobně jako podle příkladu 16aj) se získá z 2-morfolin4- ylethyl-l-cyklohexyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karbo xylátu (příklad 12ad)) 2-morfo 1in-4-ylethy1-1-cyklohexy1-7-[5 (2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl] 4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylátdimethansulfonát v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 98 X teorie. Teplota tání >124 ’C (za rozkladu). Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při 667,2 (M+ +H, 28 X), 554,2 (41 X), 536,3 (31 X),
334,5 (100 X).
16an) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá z ethyl-l-cyklohexyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxy fenyl]ethinyl]-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxy látu (příklad 12ae) hydrochlorid l-cyklohexyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-8-methoxy 4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 92 X teorie. Teplota tání >194 *C (za rozkladu). Hmotové spektrum (FAB):vrycholy kromě jiných při 584 (M+ +H, 100 X).
16ao) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá z ethyl-[E]l-cyklohexyl-7-[2-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5~ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl]vinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu (příklad 15i) hydrochlorid [Ε]-1-cyklohexy1-7-[2-[5-(2,4-dia minopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl]vinyl]-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 98 X teorie. Teplota tání >230 ‘C. Hmotové
115 spektrum (ISP): 556,6 (M+ +H, 100 %).
16ap) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá z methyl-5-[5(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl] 2-hydroxybenzoátu (příklad 12ah) hydrochlorid methyl-5-[5(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl] 2-hydroxybenzoové kyseliny v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 39 % teorie.Teplota tání >230 *C. Hmotové spektrum (ISP):
421,4 (M+ +H, 100 %) .
16aq) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá z ethyl-l-cyklohexyl-7-[5-(2,4-diaminopyrÍmidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxy fenylethinyl]-6,8-di fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu (příklad 12ai)) hydrochlorid l-cyklohexyl-7-[5-(2,4-dia minopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-6,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 89 % teorie. Teplota tání >230 ’C. Hmotové spektrum (FAB): vrcholy kromě jiných při 590 (M+ +H, 100 %), 526 (2 %), 494 (3 %).
16ar) Suspense 0,33 g hydrochloridu l-cyklohexyl-7-[5-(2,4diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-6,8difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny (příklad 16aq) v 5 ml methanolu se zpracuje 2 ml 28% vodného roztoku hydroxidu sodného a udržuje se 5 hodin na teplotě zpětného toku pod zpětným chladičem. Béžová suspense se ochladí na teplotu místnosti a okyselí se 25% vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážená látka se odfiltruje sacím filtrem, promyje se 10 ml vody, 10 ml ethanolu a 10 ml etheru a vysuší se. Získá se 0,264 g (78 % teorie) hydrochloridu 1-cyklohexyl7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl ]-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 78 % teorie.
Teplota tání >205 *C (za rozkladu). Hmotové spektrum (FAB):
vrcholy kromě jiných při 602 (M+ +H, 100 %), 588 (10 %), 520 (7 %).
116
16as) Obdobně jako podle příkladu 16c) se získá z ethyl-7-[5(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl] 6,8-difluor-4-oxo-l-fenyl-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátů (příklad 12aj) hydrochlorid 7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-y1 methyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-6,8-difluor-4~oxo-l-fenyl1.4- dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 72 X teorie. Teplota tání >230 *C. Hmotové spektrum (ISP): 684,3 (M+ +H, 100 X).
16at) Rozpustí se 145 mg 3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-hydoxy-5-methoxybenzaldehydu (příklad 12ao) v 5 ml methanolu a zpracuje se při teplotě 0 *C 80 mg borhydridu sodného. Směs se míchá za teploty místnosti dalších 15 minut, pak se zkoncentruje a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol 9:1. Izoluje se 3-[5-(2,4-diamin opyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]~4-hydroxymethyl-6-methoxyfenol v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 74 X teorie. Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při m/e: 437,5 (M+ +H, 100 X).
16au) 146 mg 5-[ 3-(3,5-bismethoxymethoxynaftalen-2-ylethinyl)4.5- dimethoxybenzyl]pyrimidin-2,4-diaminu (příklad 12ap) ve
2,5 ml tetrahydrofuranu, 2,5 ml vody a 2,5 ml 6N kyseliny chlorovodíkové se udržuje 7,5 hodiny na teplotě 50 ‘C. Směs se zkoncentruje a zbytek se podrobí chromatografi i na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ methanol 9:1. Izoluje se 59 mg 6-[5-(2,4-diaminopyrmidin-5-ylmethy1)-2,3-diethoxyfenylethiny1]naftalen-1,7-diolu v podobě zažloutlé pevné látky. Výtěžek: 48 X teorie. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při 443 (M+ +H, 100 X).
16av) Obdobně jako podle příkladu 16at) se získá z 3-(5-(2,4diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4,5 dimethoxybenzaldehydu (příklad 12aq) [3-[5-(2,4-diaminopyrimi117 din-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4,5-dimethoxyfenyl]methanol v podobě bezbaré pevné látky. Výtěžek: 53 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při 451 (M+ + H, 100 %).
16ax) Obdobně jako podle příkladu 16ar) se získá z ethyl-7-[5(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl] 4-oxo-1-(tetrahydrofuran-2-ylmethy1)-1,4-dihydrochinolin-3karboxylátu (příklad 12ax) hydrochlorid 7—[5—(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 76 % teorie. Teplota tání 165 ’C (za rozkladu).
16ay) Obdobně jako podle příkladu 16ar) se získá z ethyl-3-[5(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl] 4,5-dimethoxybenzové kyseliny (příklad 12ba) odpovídající hydrochlorid 3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimetho xyfenylethiny1]-4,5-dimethoxybenzové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 83 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při m/e: 465 (M+ +H, 100 %), 256 (15 %).
16az) Obdobně jako podle příkladu 16ar) se získá z ethyl-7-[5(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl] 4-oxo-l-(tetrahydropyran-4-yl)-l,4-dihydrochinolin-3-karboxy látu (příklad 12bc) 7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethy1)2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l-(tetrahydropyran-4-yl)-l,4dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina v podobě béžové pevné látky. Výtěžek: 78 % teorie. Teplota tání 253 *C.
16ba) Rozpustí se 75 mg terc.-butyl-(3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenylkarbarnátu (příklad 12bn) ve 2 ml ethylacetátu a zpracuje se několika kapkami nasycebého roztoku chlorovodíku v etheru. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se zkoncentruje. Izoluje se
118 mg terč.-buty1-(3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2.3- dimethoxyfenylethinyl]fenylkarbamátu v podobě zahnědlé pevné látky. Výtěžek: 100 % teorie. Teplota tání 179 ’C (za rozkladu).
16bb) Rozpustí se 150 mg diethy1-[4-[5-(2,4-diaminopyrimidin5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl]fosfonátu (příklad 12bo) ve 7 ml ethanolu a zpracuje se 2 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Roztok se udržuje na teplotě zpětného toku 45 minut, pak se ochladí a podrobí se chromatografií na MCl-gelu za použití jako elučního činidla systému voda/acetonitri 1. Izoluje se 74 mg sodné soli monoethy1-[4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl]fosfonátu. Výtěžek: 50 % teorie. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při m/e: 491 (M + +Na, 10 %), 469,2 (M + +H, 100 %), 419,4 (15 %), 413,3 (20 %), 391,3 (45 %) .
16bc) Rozpustí se 150 mg diethyl-[4-[5-(2,4-diaminopyrimidin5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenylfosfonátu (příklad 12bo) v 5 ml ethanolu a zpracuje se 5 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Roztok se udržuje na teplotě zpětného toku 2 hodiny, pak se ochladí a podrobí se chromatografií na MCl-gelu za použití jako elučního činidla systému voda/acetonitril. Izoluje se 43 mg disodné soli [4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2.3- dimethoxyfenylethinyl]feny1]fosfonové kyseliny. Výtěžek:
% teorie. Hmotové spektrum: vrcholy kromě jiných při m/e: 463 (M+ +Na, 30 %), 441 (M+ +H, 100 %), 412 (22 %).
16bd) Rozpustí se 0,5 g ethyl-l-[2-terc.-butyldimethylsilanyloxy)-l,l-dimethylethyl]-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2.3- dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu (příklad 12bq) v 10 ml tetrahydrofuranu v prostředí argonu a ochladí se ledem. Pak se přidá 0,8 ml IM roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Směs se nechá ohřát a míchá se při teplotě místnosti dalších 25 minut. Pak se podro119 bí se chromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/methanol 109:1 a nechá se vykrystalovat z 5 ml methanolu. Získá se 209 mg (50 % teorie) ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-l-(2-hydroxy-l,l-dimethylethyl)-4-oxo-l,4-dihydrochinol in-3-karboxylátu v podobě bílých krystalů. Teplota tání 224 'C.
16be) Rozpustí se 150 mg ethy1-[E/Z]-2-{2-chlor-4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]benzoyl} 3-dimethylaminoakrylátu (příklad 12 br) ve 4 ml ethanolu při teplotě 0 ’C, zpracuje se 0,3 ml IN roztoku hydroxidu sodného a míchá se 10 minut při teplotě 80 *C. Pak se směs okyseluje nadbytkem IN kyseliny chlorovodíkové, dokud se produkt neoddělí. Získá se 33 mg (22 % teorie) ethyl-[E/Z]-2-{2-chlor-4-[5(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl] benzoy1}-3-ethoxyakrylátu v podobě béžových krystalů. Teplota tání >250 ’ C . Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při
537,4 (M+ H, 100 %), 509,4 (15 %), 419,4 (15 %).
16bf) Udržuje se 140 mg (7S,8R,9R,10S,22S,23R,24R,25S)-7,8,910,22,23,24,25-octaacetoxy-3,18-bis-[5-(2,4-diaminopyrimidin5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-5,6,7,8,9,10,20,21,2223,24,25,26-tetracahydro-5,29:14,20-dimethenodibenzo[b,o][7 20,l,14]dioxadizacyclohexakosin-13,15,28,30-tetraonu (příklad 12bu) na teplotě zpětného toku 20 minut ve 2 ml ethanolu a IN roztoku hydroxidu sodného. Pak se směs zpracuje 2 ml ethanolu a 2 ml IN kyseliny chlorovodíkové, načež se produkt oddělí. Získá se 70 mg (62 % teorie) 7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo- 1-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny v podobě žlutých krystalů. Teplota tání 250 *C (za rozkladu). Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při 636,4 (M+ H, 100 %) .
120
16bg) Míchá se 200 mg ethy1-[E/Z]-3-{4-[5-(2,4-diaminopyrimi din-5-yl-methyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl)-2~hydroxyi mino-3-oxopropionátu (příklad 12bv) 1 hodinu při teplotě 80 * C v 6 ml ethanolu a 6 ml IN roztoku hydroxidu sodného a pak se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 2 ml vody a okyselí se IN kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 5. Získá se 146 mg (77 % teorie) [E/Z]-3-{4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethy1)-2,3dimethoxyfenylethinyl]fenyl}-2-hydroxyimino-3-oxopropionová kyselina v podobě žlutých krystalů. Teplota tání 245 *C (za rozkladu). Hmotové spektrum (El): vrcholy kromě jiných při 474 (M+ H, 55 X), 412 (30 X) 403 (100 X).
16bh) Obdobně jako podle příkladu 16bg) se získá s ethy1[E/Z]-3-{4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl}-2-methoxyimino-3-oxopropionátem-4-[5-(2,4diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]benzoová kyselina. Výtěžek: 76 X teorie. Teplota tání 190*C (za rozkladu). Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při 403 (Μ -H, 100 X).
16bi) 380 mg Ethy1-[E/Z]-3-{2-chlor-4-[5-(2,4-diaminopyrimidin- 5 -ylmethyl) -2, 3-dimethoxyf enylethinyl ] fenyl }-3-oxo-2-tri tyloxyiminopropionátu (příklad 12by) ve 2,8 ml trifluoroctové kyseliny se zpracuje při teplotě místnosti 0,064 ml triethylsilanu, míchá se 2 hodiny a pak se zkoncentruje. Zbytek se vyjme do vody při pH 5 a extrahuje se dichlormethanem. Chromatografie: silikagel, dichlormethan, pak systém dichlormethan/ methanol 10:1. Získá se 65 mg (34 X teorie) ethyl-[E/Z]-3-{2chlor-4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethy1)-2,3-dimethoxyfe nylethinyl]fenyl}-2-hydroxyimino-3-oxopropionátu v podobě béžových krystalů. Teplota tání 208 *C (za rozkladu). Hmotové spektrum (ISP): vrcholy kromě jiných při 538 (M+ H, 100 X).
16bj) Roztok 430 mg (0,72 mmol) ethyl-N-{4-[5-(2,4-diaminopyr imidin-5-ylmethyl) -2, 3-dimethoxyf enylethinyl] fenyl) -tri fluormethy1 sulfony1)amino]acetátu v 15 ml ethanolu a 15 ml 2N
121 roztoku hydroxidu sodného se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se ethanol odtáhne, vodná fáze se nastaví 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH přibližně 3 a extrahuje se třikrát, vždy 20 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí do neutrální reakce nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Ze systému acetonitril/0,IN roztok kyseliny chlorovodíkové vykrystaluje žlutý zbytek. Získá se 264 mg (64 % teorie) {4-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl}-tri fluormethylsulfonyl)-amino]octové kyseliny v podobě bledě žlutého prášku. Teplota tání >300 *C. MS (ISP): 566 ([M+H]+, 100 %) .
Příklad A
Tablety
Sulfamethoxazol 400 mg
Sloučeniny obecného vzorce I, například hydrochlorid 2-cyklohexyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin5-ylmethyl-2,3-dimehoxyfenylehinyl]-4-oxo1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny 80 mg PRIMOJEL (derivát škrobu) 6 mg POVIDONE K30 (polyvinylpyrolidon) 8 mg Stearát hořečnatý 6 mg
Celkem 500 mg
Příklad B
Tablety
Sloučeniny obecného vzorce I, například hydrochlorid 2-cyklohexyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin5-ylmethyl-2,3-dimehoxyfenylehinyl]-4-oxol,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny
100 mg
- 122 Kukuřičný škrob 15 mg Mastek 3 mg Stearát hořečnatý 2 mg
Celkem 120 mg
Průmyslová využitelnost
Derivát substituovaného 5-benzyl-2,4-diaminobenzy1pyri midinu a jeho farmaceuticky vhodné soli pro výrobu farmaceutických prostředků s antibakteriální účinností.
123

Claims (31)

PATENTOVÉ NÁRbKY .1(yd
1-cyklopropy1-7-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-di136 methoxyfenylethinyl]-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylová kyselina, l-benzyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethiny1]—1-methy1-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3karboxylová kyselina, l-terc.-butyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina, ethyl-l-ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyf enylethinyl]-4-oxo-1,4-d ihydrochlnolin-3-karboxylát, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
1-cyklohexyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyf enylethinyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina, l-cyklopropyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-6,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochino1in-3-karboxylová kyselina,
1-(3-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyletbinyl]-4,5-dimethoxyfenyl]ethanon,
131
1,4-bis-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2,3-dimethoxyfenyl)benzen,
! 1 kde znamená
R1 nižší alkoxyskupinu,
R2 atom bromu nebo nižší alkoxyskupinu,
R3 arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu
-Q-R30, kde znamená Q skupinu ethylenovou, vinylenovou nebo ethinyl.enovou a
R30 skupinu arylovou, heteroarylovou, nižší alkoxykarbonylovou nebo karbamoylovou skupinu, snadno hydrolyzovatelné estery karboxylových kyselin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli.
1. Derivát substituovaného midinu obecného vzorce I
JAiOINISVlA .
2-morfolin-4-ylethyl-l-cyklohexyl~7-[5-(2,4-diaminopyrimidin5-yImethy1)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochino1 in-3-karboxylátdimethansulfonát, hydrochlorid l-cyklohexyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny, hydrochlorid (E)-l-cyklohexyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylvinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát, hydrochlorid l-cyklohexyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl ]-6,8-difluor-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny, hydrochlorid l-cyklohexyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-6-fluor-8-methoxy-4-oxol,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny, hydrochlorid 7-[5-(2,4-díaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-6,8-difluor-4-oxo-1-feny1-1,4-dihydrochinol in-3-karboxy lové kyseliny, hydrochlorid 7-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl3-4-oxo-l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)~ , 4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny,
2-diisopropylaminoethy1-1-cyklohexyl-7-(5-(2,4-diaminopyri midin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyf enylethinyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinol i n-3-karboxylátmethansulf onát,
143
2-dimethylaminoethyl-l-ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5ylmethyl)-2,3-dimethoxyf enylethinyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinol in-3-karboxyláttrimethansulf onát,
2.3- dimethoxyfenyl]vinyl]-l-cyklopropyl-6,8-difluor-4-oxo1.4- dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny, hydrochlorid l.-cyklohexyl-7-[5-(2,4-diam inopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethínyl]-4-oxo-l,4-dihydrochino1in-3-karboxylové kyseliny, hydrochlorid 7-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-1-propy1-1,4-dihydrochinolin-3karboxylové kyseliny, hydrochlorid l-cyklopropylmethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin5-ylmethyl)-2,3-dimetboxy feny lethinyl]-4-oxo-l-propyl-1,4dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny, hydrochlorid 1-7-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethy1)-2,3di-methoxyf enyleth inyl]-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-l-propyΙΙ ,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny, hydrochlorid 7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimetho xyfenylethinyl]-l-{2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]et hyl}4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny, dihydrochlorid 7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimet hoxyf enyleth inyl]-4-oxo-l-pyr id i n-4-ylmethy1-1,4-dihydroch i nol in-3-kar boxy lové kyseliny, hydrochlorid 7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-l-ethyl-4-oxo-l,4-dihydro-[l,8]nathyridin-3-karboxylové kyseliny, hydrochlorid 1-cyklopentyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl) -2,3-dimethoxyf enylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylové kyseliny, hydrochlorid l-adamantan-l-yl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]- 4-oxo-l,4-dihydrochinolin
2.3- dimethoxyfenyl]ethyl]-6,8-difluor-4-oxo-l, 4-dihydrochinol in-3-karboxylát, (Z)-7-[2-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl]vinyl]-l-cyklopropyl-6,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina, triflnoracetát l-cyklopropyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyf enyl]ethinyl]-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinol in-3-karboxylové kyseliny hydrochlorid l-ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethiny1]-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinol in-3-karboxylové kyseliny hydrochlorid 6-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimet,hoxyfenyl]etbinyl]nikotinové kyseliny, hydrochlorid l-ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2.3- dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny, (E)-7-[2-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyf enyl]vinyl]-1-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-d ihydrochinolin-3-karboxylová kyselina, hydrochlorid l-ethyl-6-[5-(2,4-diaminopyr imidin-5-yImethy1)2.3- dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylové kyseliny, hydrochlorid 7-[5-{2,4-diaminopyr imidin-5-ylmethyl)-2,3-di methoxyfenylethinyl]-4-hydroxychinolin-3-karboxylové kyseliny, hydrochlorid 7-[5-{2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyf eny lethinyl ]-l-methyl-4-oxo-l ,4-dihydrochinolin-3141 karboxylové kyseliny, hydrochlorid l-cyklopropyl-7-[2-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5ylmethyl)-2,3-d imethoxyf enylethyl]-6,8-di fluor-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxy 1ové kyseliny, hydrochlorid (E)-7-[2-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)~
2-morfolin-4-ylethyl-l-cyklohexy1-7-(5-(2,4-diaminopyrimidin5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karhoxylát, ethyl~l-cyklohexyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3dimethoxyfeny]ethinyl]-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin3-karhoxylát, l-ethyl.-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfe nylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxamid,
2-diisopropylaminoethyl-l-cyklohexyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát,
2-dimethylaminoethyl-l-ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5ylmethyl)~2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát,
2,3-dimethoxyfenylethinyl]benzoyl}-3-dimethylaminoakrylát, cyklopropyl-[4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenylJmethanon, ethyl-3-[4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl}-3-oxopropionát, ethyl-[E/Z]-3-{4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl]-2-hydroxyimino-3-oxopropionát, ethyl-[E/Z]-3-{4-[5-(2,4-diaminopyr imidin-5-yImethy1)-2,3-di134 methoxyfenylethinyl]fenyl}-2-(2-methoxyethoxyimino)-3-oxopropi onát, ethyl-[E/Z]-3-{4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimet hoxyf enylethinyl]fenyl}-2-methoxyimino-3-oxopropionát, ethyl-[E/Z]-3-{2-chlor-4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2.3- dimethoxyfenylethinyl]fenyl}-3-oxo-2-trityloxyimínoprop i onát,
N-[4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl]-C,C,C-trifluormethansulfonamid,
N-[4-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl3fenyl]-C,C,C-trifluor-N-(4-methoxybenzyl)methansulfonamid 1:1 hydrochlorid,
N-[4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl]-N-ethyl-C,C,C-trifluortnethansulfonamid 1:1 hyd rochlor i d,
N-[4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl]-N-methyl-C,C,C-trifluormethansulfonamid,
N-[4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl]-N-isobutyl-C,C,C-trifluormethansulfonamíd, ethyl-(4-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl]trifluormethylsulfonyl)amino]acetát,
N-[3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl]-N-methyl-C,C,C-trifluormethansulfonamid,
N-[3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl]-N-ethyl-C,C,C-trifluormethansulfonamid,
2- chlor-4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]acetofenon, methyl-5-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-2-hydroxybenzoát,
N-{4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]benzoyl}methansulfonamid,
2,4-diamin,
2-chlor-3-[5'-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethy1-2',3'-dimethoxybifenyl-3-ylamíno][l,4]naftochinon, ethyl-l-cyklopropyl-7-4-[5'-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl2',3'-dimethoxybifenyl-4-ylmethyl]piperazin-l-yl]-6,8-di129 fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát, met,hyl-3-[5''-(2,4-diaininopyrimidin-5-ylniet.hyl)-2',3'-dimethoxy bifeny1-4-y1]akrylát,
2,4-diamin,
2. Derivát substituovaného 5-benzyl-2,4-diaminobenzylpyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R3 arylovou skupinu a ostatní symboly mají v 1 nároku uvedený význam.
3-karboxylové kyseliny, hydrochlorid ()-l-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-7-[5-(2,4-diaminopy142 rimidin-5-ylmethy1)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny, hydrochlorid 7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-(l,l,3,3-tetramethylbnty1)-1,4dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny, hydrochlorid 1-terc.-butyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-y 1methyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo~(l ,4-dihydroochinolin-3-karboxylové kyseliny, ethyl-l-trans-4-aminocyklohexyl)-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochi nolin-3-karboxyláttrifluoracetát, dihydrochlorid 1-trans-4-aminocyklohexyl)-7-[5-{2,4-diaminopyr imidin- 5-y lmethy 1) -2, 3-dimethoxyf enyl ethinyl] -4 -oxo-1, 4dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny, hydrochlorid 7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l-piperidin-4-ylmethyl-l,4-dihyd rochinolin-3-karboxylové kyseliny, hydrochlorid l-cyklopropyl-7-[5~(2,4-diaminopyrimidin-5-yl~ methyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochino]jn-3-karboxylové kyseliny, hydrochlorid 7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l-(2,2,2-trifluorethyl)-l,4-dihydrochinolin-3-karhoxylové kyseliny, hydrochlorid 7-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyf eny leth i nyl ]-4-oxo-l-fenyl-l,4-dihydrochinolin-3karboxylové kyseliny, (3-dimethylaminopropyl)amiddimethansulfonát l-ethyl-7-[5-(2,4 diaminopyr imidin-5-ylmethy1)-2,3-dimethoxyf enylethinyl]-4oxo-1-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny,
3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl135 ethinyl]-4-hydroxymethyl-6-methoxyfenol,
3-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-N-(dipyr idin-2-ylmethyl)benzamid, ethyl-[E/Z]-2-[2-chlor-4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)
3-[5-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl] furan-2-ylakrylová kyselina, ethyl-l-ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl-2,3-dimethoxyfenylethinyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-kar boxylát.
3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmetbyl)-2,3-dimethoxyfenylethi nyl]-4,5-dimethoxybenzonitril, ethyl-3-[5-{2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4,5-dimethoxybenzoát, cyklopropankarbonyl-[3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl]amid cyklopropankarboxylové kyseliny,
3-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5~ylmethyl)~2,3-dimethoxyfenylethi nyl]-4,5-dimethoxybenzaldehydoxim, (2-kyanoethyl)-[3-(5-{2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethy1)-2,3dimethoxyfeny1ethinyl]fenyl]amid cyklopropankarboxylové ky seliny,
3-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethi nyl]-4,5-dimethoxybenzaldehyd, acetyl-[3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl]amid cyklopropankarboxylové kyseliny,
3- (5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmetbyl)-2,3-dimethoxyfenylethi nyl]-4-hydroxy-5-methoxybenzaldehyd,
3-[5'-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2',3'-dimethoxy-bifenyl-4-yl]akrylová kyselina, [ 5'- ( 2,4-diaminopyr imidin-5-yImethy1)-2',3'-dimethoxy-bifenyl-4-yl]methanol.
130
3. Derivát substituovaného midinu podle nároku 2 obecného pinu obecného vzorce c) nebo (c)
4- amino-N-{6-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyf enyl eth inyl] -2-methoxypyrimidn-3-yl }benzensulf onam id, ethyl-l-cyklohexyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2,3-dimethoxyfenylethinyl]-6,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochi no 1in-3-karboxylát, ethy1-7-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl] -6, 8-difluor-4-oxo-l-f eny 1-1, 4-dihydrochi no lin3-karboxylát,
-(4'-dimethylamino-5,6-dimethoxybifeny1-3-ylmethyl)pyrimidin
4. Derivát substituovaného 5-benzyl-2,4-diaminobenzylpyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R3 heteroarylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku uvedený význam .
5-benzyl-2,4-diaminobenzylpyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce II
4
(. π) kde Rl, R2 a R3 mají v nároku 1 uvedený význam, přičemž kterákoliv hydroxylová fenolická skupina je chráněna a X znamená uvolňovanou skupinu.
5-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethi nyl]-l-benzylindol-2,3-dion-3-oxim, et,hyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl)-4-oxo-l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát, ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyll-4-oxo-l-(furan-2-ylmethyl)-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát, ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-diinethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l-(tetrahydropyran-4-yl)-l,4-dihydrochinol in-3-karboxylát , ethyl-l-[2-terc.-butyldimethylsilanyloxy)-l,l-dimethylethyl]7 — [5 — (2,4-d iaminopyrimidin-5~ylmethyl)-2,3-dimethoxyfeny1ethinyl1-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát, (7S,8R,9R,lOS,22S,23R,24R,25S)-7,8,9,10,22,23,24,25-oktaacetoxy-3,18-bis-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-5,6,7,8,9,10,20,21,22,23,24,25,26tetracahydro-5,29:14,20-dimethenodibenzo[b,o][7,20,l,14]dioxadiazacyklohexakosin-13,15,28,30-tetraon, ethy]-l-ethyl-6-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxy fenyl ethinyl 1-4-oxo-l, 4-d ihydrochinol in-3 -karboxy lát ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-hydroxychinolin-3-karboxylát, ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl1-1-methy1-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát, ethyl-l-benzyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyf enylethinyl 1-1-methy1-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylát, ethyl-(E)-7-[2-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyf enyl ]vi nyl l-l-cyklopropyl-6,8-dif luor -4-oxo-l, 4dihydrochinolin-3-karboxylát, ethyl-(E)-7-[2-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyf enyl 1 vinyl l-l-cyklopropyl-6-f luor -4 -oxo-1 ,4-dihydro
140 chinolin-3-karboxylát, ethyl-(E)-l-cyklohexyl-7-[2-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethy 1)-2,3-dimethoxyfenyl]vinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylát, ethyl-(Z)-7-[2-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmetbyl)-2,3-dimethoxyf enyl ] vinyl ]-l-cyklopropyl -6, 8-di fluor-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3-karboxylát, ethyl-l-cyklopropyl-7-[2-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)
5-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethi139 nyl]-l-H-indol-2,3-dion-3-oxim,
5-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethiny l]-l-benzylindol-2,4-di on,
5- [5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl ]-l-H-indol-2,4-dion,
5- (3,4-dimethoxy-5-(fenylethinyl)benzyl]pyrimidin-2,4-diamin,
5-(3,4-dimethoxy-5-(2-naftalen-2-ylethinyl)benzyl]-pyrimidin2.4- diamin,
5-[3,4-dimethoxy-5-[3-(tetrahydropyran-4-ylamino)fenylethinyl]benzyl]pyrimidin-2,4-diamin, [3-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny, [3-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl]-(furan-2-karbonyl)amid cyklopropankarboxylové kyseliny, [3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl]-(tetrahydropyran-4-yl)amid cyklopropankarboxylové kyseliny,
N-cyklopropyl-5-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-2-hydroxybenzamid, terc.-butyl-[3-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl]karbamát, diethyl—[4—[5—(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl]fosfonát,
5-[3,4-dimethoxy-5-(4 ' -hydroxystyryl)benzyl]pyrimidin-2,4133 l-[3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-hydroxy-5-methoxyfenyl]ethanon, ethyl-3-[3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4,5-dimethoxyfenyl]-3-oxopropionát, [3-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethiny1]feny1]amid cyklopropankarboxylové kyseliny, [3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl](furan-2-karbony1)amid furan-2-karboxylové kyseliny,
5-[3-(2-(4-dimethylaminomethylfenyl)vinyl-4,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin-2,4-diamin,
5-[3,4-dimethoxy-5-(1-naftalen-2-ylvinyl)benzyl]pyrimidin2,4-diamin,
5-[3,4-dimethoxy-5-(4-dimethylaminostyryl)benzyl]pyrimidin2,4-diamin,
5-(3-(2-bifenyl-4-ylvinyl)-4,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin2,4-diamin,
5-[3,4-dimethoxy-5-(2-naftalen-6-karboxy-2-ylethinyl)benzyl]pyrimidin-2,4-diamin,
5-(3-[2,2']b ifurany1-5-y1-4,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin-2,4diamin, hydrochlorid 7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimet hoxyfenyl]-l-ethyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny, hydrochlorid 7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2-methoxy fenyl]-l-ethyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyše iny,
5-(3-(3,5-bis-methoxymethoxynaftalen-2-ylethinyl)-4,5-dimetho xybenzyl]pyrimidin-2,4-diamin,
5-(3-(3,5-dimethoxynaftalen-2-ylethinyl)-4,5-dimethoxybenzyl] pyrimidin-2,4-diamin,
5-(3-furan-3-yl-4,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin-2,4-diamin,
132 diamin, ethyl-6-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]naftalen-2-karboxylát, methyl-6-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-2-hydroxybenzoát,
5-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl]furan-2-karbaldehyd,
5-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl]furan-2-karbaldehydoxim,
5-(3-benzofuran-2-yl-4,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin-2,4diamin, methyl-3-[5-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-diinethoxyfenyl]-furan-2-yl]akrylát,
5-(3-(l-H-indol-5-yl)-4,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin-2,4diamin,
5-(3-furan-2-yl-4,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin-2,4-diamin,
5-(3,4-dimethoxy-5-(5-pyrimidinyl)benzyl)pyrimidin-2,4-diamin 5-(3,4-dimethoxy-5-(3-pyridinyl)benzyl)pyrimidin-2,4-diamin, 5-(3,4-dimethoxy-5-(4-pyridinyl)benzyl)pyrimidin-2,4-diamin, ethyl-7~[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl]-l-ethyl-l,4-dihydro-4-oxochino 1 in-3-karboxylát, ethyl-7-[5-(3-diaminopyrimidin-5-yImethyl)-2-methoxyfenyl]-l-ethyl-l,4-di hydro-4-oxochinolin-3-karboxylát,
5-(4'-pivaloyloxymethylkarbony1-5,6-dimethoxybifenyl-3-ylmethy1)pyrimidin-2,4-diamin, hydrochlorid l-cyklopropyl-7-[4-[5'-(2, 4-diaminopyr imidin5-ylmethyl-2',3'-dimethoxybifenyl-4-ylmethyl]piperazin-lyl]-6,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny,
5-(3'-(2-karboxyethylamino)-5,6-dimethoxybifenyl-3-ylmethyl)pyrimidin-2,4-diamin,
5-(3,4-dimethoxy-5-naftalen-6-hydroxy-2-ylbenzyl)pyrimidin2,4-diamin,
5-(3'-(4-karboxybenzoylamino)-5,6-dimethoxybifenyl-3-ylmethyl)pyrimidin-2,4-diamin,
5-(3'-(4-karboxy-n-butyrylamino)-5,6-dimethoxybifenyl-3-ylmethyl)pyrimidin-2,4-diamin,
5-(3'-(4-aminobenzensulfonylamino)-5,6-dimethoxybifenyl-3ylmethyl)pyrimidin-2,4~diamin,
5-(3'-karboxy-5,6-dimethoxybifenyl-3-ylmethyl)pyrimidin-2,4diamin,
5-(4'-hydroxy-5,6-dimethoxybifenyl-3-ylmethyl)pyrimidin-2,4diamin,
5-(5,6-dimethoxy-4'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-3-ylmethyl)pyrimidin-2,4-diamin, diethyl-2-[5'-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2'3'-dimethoxybifenyl-4-ylmethylen]malonát,
5'-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl-2',3'-dimethoxy-bifenyl-4karbaldehyd,
5'-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl-2',3'-dimethoxybifenyl-4karbaldehydoxim,
5-(3'-(2-methoxykarbonylethylamino)-5,6-dimethoxybifenyl-3ylmethyl)pyrimidin-2,4-diamin,
5-(3,4-dimethoxy-5-naftalen-6-(terc.-butyldimethylsilyloxy)2-ylbenzyl)pyrimidin-2,4-diamin,
N-{5'-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2',3'-dimethoxybifenyl-3-yl}-2-hydroxybenzamid,
5-(3'-(4-methoxykarbonylbenzoyl)amino)-5,6-dimethoxybifenyl3-ylmethyl)pyrimidin-2,4-diamin,
5-(3'-(4-methoxykarbonyl-n-butyrylamino)-5,6-dimethoxybifenyl- 3-ylmethyl) pyr imidin-2, 4-d i amin,
5-(3,4-dimethoxy-5-naftalen-l-ylbenzyl)pyrimidin-2,4-diamin, 5-(3'-(furan-2-karbonylamino)-5,6-dimethoxybifenyl-3-ylmethyl)pyrimidin-2,4-diamin,
5-(3'(4-nitrobenzensulfonylamino)-5,6-dimethoxybifenyl-3-ylmethyl)pyr imidin-2,4-diamin,
5-(3'-(2-ethoxykarbonylacetylamino)-5,6-dimethoxybifeny1-3ylmethyl) pyrimidin-2, 4-di amin,
5-(3'-amino-5,6-dimethoxybifenyl-3-ylmethyl)pyrimidin-2,4diamin,
5-(4'-diethylamino-5,6-dimethoxybifenyl-3-ylmethyl)pyrimidin2,4-diamin,
5-(3',4',5,6-tetramethoxy-bifenyl-3-ylmethyl)pyrimidin-2,4diamin,
5-(4'-sulfamoyl-5,6-dimethoxybifenyl-3-ylmethyl)pyrimidin2.4- diamin,
5-(4'-terc.-butyl-5,6-dimethoxybifenyl-3-ylmethyl)pyrimidin2.4- diamin ,
5-(4'-(4-aminobenzensulfonyl)-5,6-dimethoxybi f eny1-3-ylmethyl)pyrimidin-2,4-diamin,
128
5-(4'-karbamoyl-5,6-dimethoxybifenyl-3-ylmethyl)pyrimidin2,4-diamin,
5-(4'-pentenyl-5,6-dimethoxybifenyl-3-ylmethyl)pyrimidin-2,4diamin,
5-(4'-butyloxy-5,6-dimethoxybifeny1-3-ylmethyl)pyrimidin-2,4diamin,
5-(4'-trifluormethyl-5,6-dimethoxy-bifeny1-3-ylmethyl)pyrimidin-2 ,4-diamin,
5-(4'-feny1-5,6-dimethoxybifeny1-3-ylmethyl)pyrimidin-2,4-diamin,
5-(3'-methoxykarbonyl-5,6-dimethoxybi feny1-3-ylmethyl)pyrim i din-2,4-diamin,
5-(4'-methoxykarbony 1-5,6-dimethoxybifeny1-3-ylmethyl)pyrimidin-2 ,4-diamin,
5-(3'-terc.-butyldimethylsilyloxy-5,6-dimethoxybifenyl-3-ylmethyl)pyrimidin-2,4-diamin,
5-(4'-terc.-butyldimet,hylsilyloxy-5,6-dimethoxybifenyl-3-ylmethyl)pyrimidin-2,4-diamin,
5-(5,6-dimethoxybifenyl-3-ylmethyl)pyrimidin-2,4-diamin, 5-(4'-fluor-5,6-dimethoxybifenyl-3-ylmethyl)pyrimidin-2,4d iamin,
5-{3'-hydroxy-5,6-dimethoxybif enyl-3-ylmethyl)pyrimidin-2,4diamin,
5-(4'-karboxy-5,6-dimethoxybifenyl-3-ylmethyl)pyrimidin-2,4d i am i η,
5-(3,4-dimethoxy-5-naftalen-6-hydroxy-2-ylbenzyl)pyrimidin2,4-diamin,
5-(3,4-dimethoxy-5-naftalen-2-ylbenzyl)pyrimidin-2,4-diamin,
5. Derivát substituovaného 5-benzyl-2,4-diaminobenzylpyrimidinu podle nároku 4 obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu obecného vzorce b) kde znamená
R31 hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, (hydroxy-nižší-alkyl)aminoskupinu, di-nižší-alkylamino-nižší-alkoxyskup i nu, nebo morfolino-nižší-alkoxyskupinu,
R32 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižšíalkylovou skupinu, skupinu fenylovou, cyklohexylovou, aminocyklohexylovou, cyklopentylovou, cyklopropylovou, cyklopropyImethylovou, 2,2,2-trifluorethylovou, pyridylmethylovou, pi peridyImethy1ovou, adamantylovou, bicyklo[2.2.1]hept-2-ylovou, 2-(terc.butyldimethylsilanyloxy)-l,1-dimethylethylovou, 2(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethylovou, furylmethylΟνου, tetrahydrofurylmethylovou, tetrahydropyranylovou nebo aryl-nižší-alkylovou skupinu a
R33 a r34 na Sobě nezávisle atom vodíku, atom fluoru, hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu, a ostatní symboly mají v nároku 4 uvedený význam.
5-benzyl-2,4-diaminobenzylpyrivzorce I, kde znamená R3 sku- kde znamená R35 atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo karbo124 xyskupinu a ostatní symboly mají v nároku 2 uvedený význam.
5-benzyl-2,4-diam avy o
CD z 6 Ίλ 7 o oi^oq j
T S 9 0 .
6-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethy1)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]naftalen-l,7-diol, [3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfeny1ethinyl]-4,5-dimethoxyfenyl]methanol, hydrochlorid 3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyf enyl ethinyl] -4, 5-dimethloxybenzoové kyseliny, hydrochlorid 3 — [5 — (2,4-diam inopyrimidin-5-ylmetbyl)-2,3-dimethoxyfeny lethinyl]fenylkarbamové kyseliny, monoethyl-[4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl]fosfonát, [4-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl]fosfonová kyselina, ethyl-[E/Z]-2-{2-chlor-4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2.3- dimethoxyfenylethinyl]benzoyl}-3-ethoxyakrylát, [E/Z]-3-(4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]fenyl]-2-hydroxyimino-3-oxopropionová kyselina, [4-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]benzoová kyselina, ethyl-[E/Z]-3-(2-chlor-4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2.3- dimethoxyfenylethinyl]fenyl}-2-hydroxyimino-3-oxopropionát, [4-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyf enylethinyl]fenyl]trifluormethylsulfonyl)amino]octová kyselina.
6- (5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]naftalen-2-ol , hydrochlorid 4-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl] - 2-hydroxybenzoové kyseliny, hydrochlorid 5-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-2-hydroxybenzoové kyseliny,
6.
Derivát substituovaného 5-benzyl-2,4-diaminobenzylpyri125 midlnu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu obecného vzorce -QR30, kde znamená Q vinylenovou nebo ethinylenovou skupinu a R30 arylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l-(2,3,4,5,6-pentahydrohexyl)—1,4-dihydrochinol in-3karboxylová kyselina.
7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyf enylethinyl 3-4-oxo-l-(tetrahydropyran-4-yImethy1)-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina, ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl3-l-(2-hydroxy-l,l-dimethylethyl)-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát,
7. Derivát substituovaného 5-benzyl-2,4-diaminobenzylpyrimidinu podle nároku 6 obecného vzorce I, kde znamená R30 skupi nu obecného vzorce c) nebo d) kde znamená R35 atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo karboxyskupinu, a ostatní symboly mají v nároku 6 uvedený význam.
8. Derivát substituovaného 5-benzyl-2,4-diaminobenzylpyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu obecného vzorce -QR30, kde znamená Q vinylenovou nebo ethinylenovou skupinu a R30 heteroarylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
9. Derivát substituovaného 5-benzyl-2,4-diaminobenzylpyrimidinu podle nároku 8 ob-ecného vzorce I, kde znamená R30 skupinu obecného vzorce b) kde znamená
R31 hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu,
126 (hydroxy-nižší-alkyl)aminoskupinu, di-nižší-alkylamino-nišší-alkoxyskupinu, nebo morfolino-nižší-alkoxyskupinu,
R32 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižšíalkylovou skupinu, skupinu fenylovou, cyklohexylovou, aminocyklohexylovou, cyklopentylovou, cyklopropylovou, cyklopropylmethylovou, 2,2,2-trifluorethylovou, pyridylmethylovou, piperidylmethylovou, adamantylovou, bicyklo[2.2.1]hept-2-ylovou, 2-(terc . butyldimethylsilanyloxy)-l,1-dimethylethylovou, 2(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethylovou, furylmethýlovou, tetrahydrofurylmethylovou, tetrahydropyranylovou nebo aryl-nižší-alkylovou skupinu a
R33 a R31t na sobě nezávisle atom vodíku, atom fluoru, hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu, a ostatní symboly mají v nároku 4 uvedený význam.
10. Derivát substituovaného 5-benzyl-2,4-diaminobenzylpyrimidinu podle nároku 1 až 9 obecného vzorce I, kde znamená R1 a R2 methoxyskupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 až 9 uvedený význam.
11. Derivát substituovaného 5-benzyl-2,4-diaminobenzylpyrimidinu podle nároku 5 nebo 9 obecného vzorce I, kde znamená R32 skupinu benzylovou nebo terč.-butylovou a ostatní symboly mají v nároku 1 až 9 uvedený význam.
12. Derivát substituovaného 5-benzyl-2,4-diaminobenzylpyrimidinu podle nároku 5 nebo 9 obecného vzorce I, kde znamená
R33 atom vodíku nebo fluoru a ostatní symboly mají v nároku 5 nebo 9 uvedený význam.
13. Derivát substituovaného 5-benzyl-2,4-diaminobenzylpyrimidinu podle nároku 5 nebo 9 obecného vzorce I, kde znamená
R34 atom vodíku nebo fluoru a ostatní symboly mají v nároku 5 nebo 9 uvedený význam.
127
14. Derivát substituovaného 5-benzyl-2,4-diaminobenzylpyrimidinu podle nároku 3 obecného vzorce I, kterým je
15. Derivát substituovaného 5-benzyl-2,4-diaminobenzylpyrimidinu podle nároku 2 obecného vzorce I, kterým je
16. Derivát substituovaného 5-benzyl-2,4-diaminobenzylpyri midinu podle nároku 5 obecného vzorce I, kterým je l-cyklopropyl-7-[5-(2,4-diaminopyr imidin-5-ylmethyl-2,3-dimethoxyfenyl]-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina a l-cyklopropyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethylfenyl]-6fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina a l-cyklopropyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl-2-methoxyfenyl]-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina a jeho farmaceuticky vhodné soli.
17. Derivát substituovaného 5-benzyl-2,4-diaminobenzylpyri midinu podle nároku 6 obecného vzorce I, kterým je 5-(3,4-dimethoxy-5-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)benzyl)pyrimidin
18. Derivát substituovaného 5-benzyl-2,4-diaminobenzylpyri midinu podle nároku 7 obecného vzorce I, kterým je 5-[3,4-dimethoxy-5-(2-naftalen-2-ylvinyl)benzyl]pyrimidin2 ,4-diamin,
19. Derivát substituovaného 5-benzyl-2,4-diaminobenzylpyri midinu podle nároku 6 obecného vzorce I, kterým je 5-(3,4-dimethoxy-5-styrylbenzyl)pyrimidin-2,4-diamin, 5-(3,4-dimethoxy-5-(3,4'-dimethoxystyryl)benzyl]pyrimidin2,4-diamin,
20. Derivát substituovaného 5-benzyl-2,4-diaminobenzylpyrimidinu podle nároku 9 obecného vzorce I, kterým je
21. Derivát substituovaného 5-benzyl-2,4-diaminobenzylpyrimidinu podle nároku 8 obecného vzorce I, kterým je ethy1-1-cyklopropyl-7 -[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3 dimethoxyfenylethinyl]-6,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin 3-karboxylát, etbyl-l-cyklopropyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2,3-dimethoxyfenylethinyl]-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin 3-karboxylát, methyl-6-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl ]nikotinát, ethyl-l-cyklohexyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát, ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-1-propy1-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát, ethy1-1-cyklopropylmethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethy1)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l-propyl-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát, ethyl-l-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-l-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-l-propyl-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát, ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethy1)-2,3-dimethoxyfe137 nylethinyl]-l-{2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxylethyl}-4-oxo1, 4-dihydrochinolin-3-karboxylát, ethy1-7-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l-pyridin-4-ylmethyl-l,4-dihydrochinolin3-karboxylát, ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-l-ethy1-4-oxo-l,4-dihydro[l,8]nafthyridin-3karboxylát, ethyl-l-cyklopentyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát, ethyl-l-adamantan-l-yl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dÍjnethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin3-karboxylát, ethyl-()-l-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinol in-3-karboxylát, ethy1-7-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-(l,1,3,3-tetramethylbutyl)-l,4-dihydrochinol in-3-karboxylát, ethyl-l-terc.-butyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2.3- dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát, ethyl-l-(trans-4-terc.-butoxykarbonylaminocyklohexyl-7-[5(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát, ethy1-7-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyf enylethinyl]-4-oxo-l-piperidin-4-ylmethyl-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát, ethyl-l-cyklopropyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2.3- dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxy lát , ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l-(2,2,2-trifluorethyl)-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát,
138 ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l-fenyl-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát, (3-dimethylaminopropyl)aniid l-ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinol i n-3-karboxylové kyseliny, (2-hydroxyethyl)amid l-ethyl-7-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylethinyl]-4-oxo-l,4-dihydrochi nolin-3-karboxylové kyseliny,
22. Meziprodukt pro přípravu derivátu substituovaného
23. Meziprodukt pro přípravu derivátu substituovaného 5-benzy1-2,4-diaminobenzy1pyrimidi nu podle nároku 1 obecného vzorce V kde Rl a R2 mají v nároku 1 uvedený význam pádě chráněnou vinylovou nbebo ethinylovou a Ql znamená popřískupinu.
24. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t. i m , že obsahuje derivát substituovaného 5-benzyl-2,4-diaminobenzylpyrimidinu podle nároku 1 až 21 a terapeuticky vhodný nosič.
25. Způsob přípravy derivátu 5-benzyl-2,4-diaminopyrimidinu obecného vzorce I podle nároku 1 až 21, vyznačující se t i m , že se
a) nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
R’
X
145 kde R1 , R2 a R3 mají shora uvedený význam s kterým i kol i v fenolickými chráněnými hydroxy1ovými skupinami a X znamená uvolňovanou skupinu, s guanidinem a uvolní se chránící skupina, nebo
b) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R3 arylovou nebo N-heteroarylovou skupinu, se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV
R36Z (IV) kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, a kde znamená R3ť> arylovou nebo N-heteroarylovou skupinu s kterýmikoliv fenolickými chráněnými bydroxylovými skupinami, jeden ze symbolů Y1 a Z znamená uvolňovou skupinu a druhý skupinu, která se eliminuje současně s uvolňovou skupinou, a chránící skupiny se odštěpí, nebo
c) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu -Q-R30, kde znamená Q vinylenovou nebo ethinylenovou skupinu, se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI
146
R30Q2 (VI) kde kde R1 , R2 a R30 mají shora uvedený význam s kterýmikoliv fenolickými chráněnými hydroxylovými skupinami , jeden ze symbolů Q1 a Q2 znamená eliminovanou skupinu a druhý skupinu viny lovou nebo ethinylovou, a chránící skupiny se odštěpí, nebo
d) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu -Q-R30, kde znamená Q ethylenovou nebo vinylenovou skupinu se vhodně redukuje sloučenina obecného vzorce la
nh2 R30 .O3 Λ / h2n n R1 R2 ( la) kde R1, R2 a R30 mají shora uvedený význam a Q3 znamená vi- ny1enovou nebo et.hinylenovou skupinu, i nebo
e) se zmýdelňuje nebo se hydrolyzuje esterová skupina kyseliny karboxylové, přítomná v R3, na sloučeninu obecného vzorce T , nebo
f) se převádí skupina karboxylové kyseliny, přítomná v R3, na sloučeninu obecného vzorce I na snadno hydrolyzovatelnou esterovou skupinu, nebo '
g) se převádí sloučenina obecného vzorce i na farmaceuticky vhodnou sůl.
26. Derivát 5-benzyl-2,4-diaminopyrimidinu obecného vzorce I podle nároku 1 až 21 připravitelný způsobem podle nároku nebo jeho chemickým ekvivalentem.
147
27. Derivát 5-benzyl-2,4-diaminopyrimidinu obecného vzorce I podle nároku 1 až 21 jakožto léčivo.
28. Derivát 5-benzyl-2,4-diaminopyrimidinu obecného vzorce 1 podle nároku 1 až 21 jakožto léčivo zvláště pro infekční nemoci.
29. Derivát 5-benzyl-2,4-diaminopyrimidinu obecného vzorce I podle nároku 1 až 21 pro výrobu antibioticky účinných léčiv.
30. Derivát 5-benzyl-2,4-diaminopyrimidinu obecného vzorce I shora popsaný.
31. Způsob ošetřování infekčních nemocí, vyznačující se tím, že se podává účinné množství derivátu 5-benzy1-2,4-diaminopyrimidi nu obecného vzorce I podle nároku 1 až 21 .
CZ971575A 1994-11-24 1995-11-13 Derivative of substituted 5-benzyl-2,4-diaminopyrimidine, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof CZ157597A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH353694 1994-11-24
CH270495 1995-09-25
PCT/EP1995/004451 WO1996016046A2 (en) 1994-11-24 1995-11-13 Novel benzyl pyrimidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ157597A3 true CZ157597A3 (en) 1997-09-17

Family

ID=25691190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ971575A CZ157597A3 (en) 1994-11-24 1995-11-13 Derivative of substituted 5-benzyl-2,4-diaminopyrimidine, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5763450A (cs)
EP (1) EP0793656B1 (cs)
JP (1) JP3117721B2 (cs)
KR (1) KR100417508B1 (cs)
CN (1) CN1136198C (cs)
AT (1) ATE235471T1 (cs)
AU (1) AU704911B2 (cs)
BR (1) BR9509768A (cs)
CA (1) CA2205406C (cs)
CZ (1) CZ157597A3 (cs)
DE (1) DE69530104T2 (cs)
DK (1) DK0793656T3 (cs)
ES (1) ES2193205T3 (cs)
FI (1) FI972194A7 (cs)
HU (1) HUT77372A (cs)
MX (1) MX9703687A (cs)
NO (1) NO308845B1 (cs)
NZ (1) NZ296532A (cs)
PL (1) PL320458A1 (cs)
PT (1) PT793656E (cs)
WO (1) WO1996016046A2 (cs)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW438796B (en) * 1996-05-15 2001-06-07 Hoffmann La Roche 2,4-diaminopyrimidine derivatives, the manufacture process thereof, and the antibiotically-active pharmaceutical composition containing the same
EP0966464B1 (en) * 1997-03-03 2003-05-28 Basilea Pharmaceutica AG Substituted 2,4-diaminopyrimidines
ATE241618T1 (de) * 1997-03-03 2003-06-15 Basilea Pharmaceutica Ag Substituierte 2,4-diaminopyrimidine
EP1000932B9 (en) * 1997-06-27 2005-12-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic ring derivatives
US6893815B1 (en) * 1997-06-30 2005-05-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nucleobase heterocyclic combinatorialization
WO1999007682A1 (en) * 1997-08-08 1999-02-18 Toyama Chemical Co., Ltd. Quinolonecarboxylic acid derivatives or salts thereof
PL341364A1 (en) * 1997-12-22 2001-04-09 Upjohn Co 4-hydroxyqinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents
BRPI9909456B8 (pt) * 1998-04-06 2021-07-06 Toyama Chemical Co Ltd Ácido quinolonecarboxílico ou sais dos mesmos
DE60041763D1 (de) * 1999-04-23 2009-04-23 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun n-terminal kinasen (jnk)
KR20020063888A (ko) 1999-11-04 2002-08-05 바실리어 파마슈티카 아게 치환된 5-벤질-2,4-디아미노피리미딘
US7612065B2 (en) 2000-04-21 2009-11-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-JUN N-terminal kinases (JNK)
PE20011349A1 (es) 2000-06-16 2002-01-19 Upjohn Co 1-aril-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxamidas como agentes antivirales
MXPA03000688A (es) * 2000-07-24 2004-11-01 Bayer Cropscience Ag Bifenilcarboxiamidas.
HUP0301189A3 (en) 2000-07-24 2003-11-28 Bayer Cropscience Ag Pyrazolyl biphenyl carboxamides, intermediates, preparation and use thereof for controlling undesired microorganisms
US6962922B2 (en) 2001-10-12 2005-11-08 Warner-Lambert Company Llc Alkynylated quinazoline compounds
EP1434585A1 (en) * 2001-10-12 2004-07-07 Warner-Lambert Company LLC Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors
US6747147B2 (en) 2002-03-08 2004-06-08 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
US6894057B2 (en) 2002-03-08 2005-05-17 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
ES2252600T3 (es) * 2002-09-25 2006-05-16 Degussa Ag Metodo para producir acido 5-formil-2-furilboronico.
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
EP1924564B1 (en) * 2005-09-01 2016-11-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
US8268825B2 (en) 2005-09-26 2012-09-18 The Board Of Regents For Oklahoma State University Method for the treatment of anthrax infections
AU2007304280B2 (en) * 2006-10-04 2013-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for synthesis of phenoxy diaminopyrimidine derivatives
WO2008131276A1 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
US8853228B2 (en) * 2007-06-04 2014-10-07 University Of Connecticut Heterocyclic analogs of propargyl-linked inhibitors of dihydrofolate reductase
JP2011504505A (ja) 2007-11-21 2011-02-10 デコード ジェネティクス イーエイチエフ 肺および心血管障害を治療するためのビアリールｐｄｅ４抑制剤
JP5305704B2 (ja) * 2008-03-24 2013-10-02 富士フイルム株式会社 新規化合物、光重合性組成物、カラーフィルタ用光重合性組成物、カラーフィルタ、及びその製造方法、固体撮像素子、並びに、平版印刷版原版
GB0815962D0 (en) * 2008-09-02 2008-10-08 Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd Hybrid antibacterial compounds and their use
JP5444365B2 (ja) 2008-10-29 2014-03-19 デシフェラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー 抗癌活性および抗増殖活性を示すシクロプロパンアミドおよび類似物質
WO2011027222A2 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Novartis Ag Immunogenic compositions including tlr activity modulators
CN102040591B (zh) * 2009-10-15 2013-12-11 山东轩竹医药科技有限公司 7-苯基喹诺酮类化合物
AU2011295853A1 (en) 2010-09-01 2013-04-04 Irm Llc Adsorption of immunopotentiators to insoluble metal salts
WO2012117377A1 (en) 2011-03-02 2012-09-07 Novartis Ag Combination vaccines with lower doses of antigen and/or adjuvant
MX372965B (es) 2012-03-08 2020-04-01 Glaxosmithkline Biologicals Sa Formulaciones adyuvadas de vacunas de difteria, tetanos y tos ferina (dtp) de refuerzo.
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
CN118416236A (zh) 2018-01-31 2024-08-02 德西费拉制药有限责任公司 治疗胃肠道间质瘤的组合疗法
IL276398B2 (en) 2018-01-31 2026-03-01 Deciphera Pharmaceuticals Llc Combination therapy for mastocytosis
WO2020185812A1 (en) 2019-03-11 2020-09-17 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of ripretinib
TWI878335B (zh) 2019-08-12 2025-04-01 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
EP4013412B1 (en) 2019-08-12 2026-01-28 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
MX2022008103A (es) 2019-12-30 2022-09-19 Deciphera Pharmaceuticals Llc Formulaciones de inhibidores de la cinasa amorfa y metodos de estas.
EP4084779B1 (en) 2019-12-30 2024-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2024240241A2 (en) * 2023-05-25 2024-11-28 Allorion Therapeutics Inc Egfr inhibitors and methods of use thereof
CN117285511B (zh) * 2023-09-21 2026-04-21 西南大学 吲哚杂化的喹诺酮类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4515948A (en) * 1973-09-12 1985-05-07 Hoffmann-La Roche Inc. 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines
US4039543A (en) * 1974-12-24 1977-08-02 Hoffmann-La Roche Inc. Benzylpyrimidines
EP0639075A1 (en) * 1990-11-14 1995-02-22 Chiron Corporation Specific inhibition of dihydrofolate reductase and compounds therefor
NO304832B1 (no) * 1992-05-27 1999-02-22 Ube Industries Aminokinolonderivater samt middel mot HIV

Also Published As

Publication number Publication date
WO1996016046A2 (en) 1996-05-30
CN1166831A (zh) 1997-12-03
HUT77372A (hu) 1998-03-30
MX9703687A (es) 1997-08-30
PL320458A1 (en) 1997-09-29
NO972393D0 (no) 1997-05-26
FI972194A0 (fi) 1997-05-22
NO308845B1 (no) 2000-11-06
WO1996016046A3 (en) 1996-07-25
FI972194L (fi) 1997-05-22
ATE235471T1 (de) 2003-04-15
EP0793656A1 (en) 1997-09-10
DE69530104T2 (de) 2003-12-24
FI972194A7 (fi) 1997-05-22
DK0793656T3 (da) 2003-07-21
NZ296532A (en) 2000-02-28
DE69530104D1 (de) 2003-04-30
CA2205406C (en) 2008-02-05
CN1136198C (zh) 2004-01-28
JP3117721B2 (ja) 2000-12-18
NO972393L (no) 1997-05-29
AU4116196A (en) 1996-06-17
BR9509768A (pt) 1998-07-07
AU704911B2 (en) 1999-05-06
JPH11507009A (ja) 1999-06-22
KR100417508B1 (ko) 2004-03-18
ES2193205T3 (es) 2003-11-01
CA2205406A1 (en) 1996-05-30
US5763450A (en) 1998-06-09
PT793656E (pt) 2003-07-31
EP0793656B1 (en) 2003-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ157597A3 (en) Derivative of substituted 5-benzyl-2,4-diaminopyrimidine, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
JP3260415B2 (ja) アンギオテンシンｉｉ拮抗作用を有する複素環化合物
AU647992B2 (en) Intermediates in the preparation of angiotensin II receptor blocking quinazolones
EP0714898B1 (en) PYRAZOLO [1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE
AP819A (en) Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy.
US5149699A (en) Substituted pyridopyrimidines useful as antgiotensin II antagonists
EP1377573B1 (en) Pyrazolopyridine derivatives
EP0539086A2 (en) Condensed pyrimidine derivatives and their use as angiotensine II antagonists
WO2005085214A1 (ja) ジアリール置換複素５員環誘導体
HK1003031B (en) Condensed pyrimidine derivatives and their use as angiotensine ii antagonists
HUT64343A (en) Methods for producing beta-carboline derivatives and pharmaceutical preparatives containing them as active agent
EP3285581B1 (en) Pyrazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
CZ322192A3 (en) Substituted pyrimidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic