CZ161994A3

CZ161994A3 - Process for preparing substituted steroids of diene type

Info

Publication number: CZ161994A3
Application number: CZ941619A
Authority: CZ
Inventors: Neil Howard Baine; Donald Nathaniel Kline; Richard Eric Mewshaw; Franklin Owings
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1992-01-06
Filing date: 1993-01-06
Publication date: 1995-03-15
Also published as: NZ246788A; NO942535D0; OA09961A; SI9300006A; CA2127272A1; FI943214A7; WO1993014106A1; AP370A; FI943214L; MA22761A1; JPH07505138A; KR940703849A; AP9300473A0; RU94038223A; AU666167B2; MX9300025A; AU3434893A; IL104302A; BG98887A; EP0643723A1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby substituovaných steroidů dienového typu. Jde o zlepšený způsob výroby sloučenin, které byly popsány v US patentovém spisu č. 5 017 568 z 21. května 1991 (Holt a další), uvedené látky je možno použít k inhibici 5-alfa-reduktázy steroidů.

Dosavadní stav techniky

Je známo několik postupů pro výrobu substituovaných steroidních dienových derivátů. Použití oxalylbromidu k přeměně steroidních alfa,beta-nenasycených 3-ketonů na 3-brom-3,5-dienové meziprodukty se 40% výtěžkem s následnou karboxylací v přítomnosti katalyzátoru nebo působením alkyllithia (s 15% výtěžkem v případě použití N-butyllithia) za vzniku steroidních derivátů 3,5-dien-3-karboxylových kyselin je popsáno v US patentovém spisu č. 5 017 568.

Kromě celkově nízkého výtěžku je další nevýhodou tohoto postupu skutečnost, že oxalylbromid je toxická a navíc velmi drahá kapalina, která se nesnadno skladuje a není snadno dostupná ve velkých množstvích, jichž je zapotřebí při provádění postupu v průmyslovém měřítku.

Při použití oxalylchloridu pro halogenaci steroidních alfa,beta-nenasycených ketonů na chlorované steroidní dieny se dosahuje jen nízkých výtěžků. Mimoto je reaktivita výsledného substituentu nízká, takže pro následující transformace je nutno použít zvláštních postupů. Bylo by tedy zapotřebí navrhnout bezpečnou, hospodárnou a snadno proveditelnou metodu pro halogenaci steroidních alfa,beta-nenasycených ketonů na halogenované 1,3-dieny. S výhodou by mělo být možné tímto postupem podrobit bromaci nebo jodaci steroidní alfa.beta-nenasycené ketony na odpovídající halogen-1,3-dieny.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby substituovaných steroidů dienového typu halogenaci.

Zejména jde o zlepšený postup pro přeměnu steroidních alfa,beta-nenasycených ketonů na odpovídající halogen-1,3-dienové deriváty.

Vynález se tedy týká zlepšeného postupu pro tvorbu halogenidu steroidní karboxylové kyseliny s následnou nukleofilní přeměnou vzniklého halogenidu.

Vynález se zvláště týká zlepšeného postupu pro přeměnu steroidních karboxylových kyselin na steroidní karboxamidy in· šitu.

Specificky se vynález týká způsobu pro současnou bromaci a amidaci steroidních 3-on-4-en-17-karboxylových kyselin.

Zvláště se vynález týká zlepšeného postupu pro výrobu kyseliny N-terc .'butylandrost-3,5-dien-17-beta-karboxamid-3-karboxylové.

Pod pojmem současný se rozumí, že přeměna steroidního 3-onu ná 3-háloge.nový' derivát a přeměna 17-karboxylové kyseliny na 17-karboxamid se provádí v jediné reakci bez izolace meziproduktu.

, o

KU ivé

V průběhu přihlášky a patentových náro uhlíku stero i dní ho-.jádra číslovány a jednot! čovény písmeny následujícím způsobem:

jsou a terny kruhy ozna-

Pod pojmem snížená teplota se v průběhu přihlášky rozumí teplota nižší než 25 °C s výhodou teplota v rozmezí -15 až 15 a zvláště 0 až 10 °C.

Pod pojmem činidlo pro vazbu se v průběhu přihlášky rozumí sloučenina a/nébo také podmínky, při nichž může skupina, obsahující kov vytvořit kyselinu, ester, alkylkarbonylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části nebo alkylovou skupinu o 1 až 20 atomech uhlíku. Skupinou s obsahem kovu je s výhodou skupina s obsahem lithia, připravenou reakcí odpovídající halogenované skupiny s reakčním činidlem typu alkyllithia. Sloučeniny,, použitelné jako uvedená činidla jsou například chlormravenčany, alkylbromidy a chloridy kysel,1-n;, S výhodou se při použití reakčního činidla užívá jako reakčni složka oxid uhličitý.

Pod pojmem kyselina” se v průběhu přihlášky rozumí jakákoliv skupina, která je schopna působit jako dcnor protonů, jde například o skupiny -COOH, -P(O)(CH)₂, PH(O)OH -SO₃H a -(€H₂)₁_₃-COOH.

Pod pojmem ester se rozumí skupina, tvořená svrchu uvedenou kyselinou, v níž byly odštěpitelné protony nahrazeny alkylovými substituenty.

Pod pojmem rozpouštědlo nebo vhodné rozpouštědlo se v průběhu přihlášky rozumí organické rozpouštědlo, například methylenchlorid, ethylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, tetrahydrofuran THF, ethylether, toluen nebo ethylacetát.

Pod pojmem halogenované Vilsmeierovo činidlo se rozumí halogenovaný disubstituovaný formamidový derivát obecného vzorce kde

6

R a R nezávisle znamenají alkylové, arylové nebo arylalkylové skupiny , znamená atom bromu nebo jodu a

Y znamená kladný ion.

Uvedené činidlo je možno připravit tak, že se

a) s výhodou při snížené teplotě uvede do reakce zdroj chloridového iontu, například oxalylchlorid nebo thionylchlorid s disubstituovaným formamidem, například dialkylformamidem, s výhodou dimethy1formamidem ve vhodném rozpouštědle, s výhodou methylenchloridu za vzniku chlorovaného Vilsmeierova.činidla, které se uvede in šitu do reakce, s výhodou při snížené teplotě se zdrojem bromidu nebo jodu, s výhodou s plynným bromovodíkem, nebo se

b) s výhodou při snížené teplotě uvede do reakce zdroj bromidu nebo jodidu, s výhodou oxalylbromid s disubstituovaným formamidem, s výhodou dialkylformamidem a zvláště s dimethylformamidem ve vhodném rozpouštěd le, s výhodou v methylenchloridu.

Podstatu vynálezu tedy tvoří reakce, prováděná in šitu při použití brómovaného nebo jodovaného Vilsmeierova reakčního činidla, které se připravuje bezpečně a hospodář ně ze známých a snadno dostupných reakčních činidel, s výhodou z odpovídajícího chlorovaného Vilsmeierova činidla. Vynález bude mít své použití při všech reakcích, při nichž je zapotřebí použít brómovaného nebo jodovaného Vilsmeierova činidla.

Výhodným reakčním činidlem typu alkyllithia pro uvedené použití je n-butyllithium, sek.butyllithium a terc.butyllithium.

Pokud není výslovně uvedeno jinak, rozumí se pod pojmem halogen v průběhu přihlášky brom nebo jod.

Farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty sloučenin obecného vzorce I je možno vytvořit známými způsoby.

Podstatu vynálezu tedy tvoří způsob výroby substituovaných steroidů dienového typu obecného vzorce I

kde

- 3 4.34

R znamena skupinu NR R , v mz R a R nezávisle známe nají atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 5 atomech uhlíku nebo fenyl nebo společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány tvoří nasycený kruh o 5 nebo 5 atomech v kruhu, obsahující popřípadě další heteroatom ze skupiny kyslík nebo dusík a

R znamená zbytek kyseliny, esterovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo alkylový zbytek o 1 až 20 atomech uhlíku, nebo farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů nebo solvátů těchto látek, postup spočívá v tom, že se při snížené taplotě uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II s přebytkem sloučeniny kde R¹ má svrchu uvedený význam, v přítomnosti halogenovaného Vilsmeierova činidla a v rozpouštědle s následným přerušením reakce za vzniku sloučeniny obecného vzorce III

kde r! má svrchu uvedený význam, načež se ve vhodném rozpouštědle a při snížené teplotě přidá reakční činidlo typu alkyllithia a pak činidlo pro vazbu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I za předpokladu,

4

R a/nebo R znamená atom vodíku, podrobí se sloučenina obecného vzorce III působením bazického prostředí, Vhodného pro selektivní deprotonaci amidu před přidáním reakčního činidla typu alkyllithia, načež se popřípadě vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo solvát výsledného produktu.

Halogenované Vilsmeierovo činidlo se s výhodou připraví tak, že se s výhodou za sníženého tlaku uvede do reakce zdroj chloridu, například oxalylchlorid nebo thionyl^ chlorid s disubstituovaným formamidem, například dialkylformamidem, s výhodou dimethylformamidem ve vhodném rozpouštědle, s výhodou methylenchloridu za vzniku chlorované ho Vilsmeierova činidla, které se pak uvede do reakce in sítu, s výhodou při snížené teplotě se zdrojem bromidu nebo jodidu, s výhodou s plynným bromovodíkem.

Pokud není výslovně uvedeno jinak, může mít uhlovodí kový řetězec s uvedeným rozmezím uhlíkových atomů řetězec přímý nebo rozvětvený.

Pod pojmem alkyl se rozumí uhlovodíkový řetězec, přímý nebo rozvětvený. ·

Pod pojmem aryl se rozumí aromatický uhlíkový nebo heterocyklický kruh, nesubstituovaný nebo substituovaný nereaktivními substituenty.

Halogenované Vilsmeierovo řeakční činidlo, použité pro dihalogenaci sloučenin obecného vzorce II se s výhodou připravuje a využívá in sítu.

Halogenovaným činidlem v tomto smyslu je s výhodou brómované Vilsmeierovo činidlo.

Brómovaným Vilsmeierovým činidlem je s výhodou (brommethylen)dimethylamoniumbromid.

Výhodnými organickými kyselinami pro použití ve význámu R ve vzorci I jsou -COOH, -P(0)(0K)₂, -?H(Q)OH,

-SO_H a -(CH^). _CCOH. Zvláště výhodnou skupinou v tomto ó £ -L Ό významu je skupina -COOH.

Výhodnou baží pro použití pro přípravu bazicmého prostředí pro selektivní deprotonaci amidu obecného vzorce III je například hydrid kovu, reakční činidla typu alkyllithia, Grignardovo reakční činidlo a alkoxidu kovu.Výhodnou baží je zejména ethylmagnesiumbromid, butyllithium a ethylmagnesiumchlorid. Zvláště výhodnou baží je ethylmagnesiumchlorid. Selektivní deprotonace amidu se s výhodou provádí při teplotě vyšší než 25, s výhodou 30 až 50 °C.

Reakčním činidlem typu alkyllithia pro zahájení výměny atomu halogenu a kovu ve vzorci III je sek.butyllithium.

Ve výhodném provedení vynálezu se steroidní halogen-1,3-dienové systémy .připravují při použití alfa,beta-nenasycených ketonů a halogenovaného Vilsmeierova činidla, připraveného a použitého in šitu.

Výhodným provedením vynálezu je halogenovaným Vilsmeierovým činidlem vyvolaná tvorba skupiny typu halogenidu kyseliny ze steroidní karboxylové kyseliny, přičemž uvedený halogenidový substituent se pak vymění působením nukleofilního reakčního činidla. Výhodným nukleofilním reakčním činidlem je činidlo typu H-R , kde R¹ má svrchu uvedený význam, zvláště výhodný je terč.butylamin.

Ve výhodném provedení způsobu podle vynálezu je mož no připravit sloučeninu obecného vzorce IIIA

a tato sloučenina se pak převádí na sloučeninu obecného vzorce IA

nebo na její farmaceuticky přijatelnou sůl, hydrát nebo solvát.

Způsob podle vynálezu bude ve svém praktickém provedení ,Osvětlen následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

*7

Příklady provedení vynálezu

Ze sloučenin, použitých v příkladové části je možno získat dimethylformamid, oxalylchlorid, oxalylbromid, terc.butylamin, 2,0M ethylmagnesiumchlorid v THP, 1,2M sek.butyllithium v cyklohexanu a (+)-4-cholesten-3-on od Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl. Plynný bromovcdík a plynný oxid uhličitý je možno získat od Msthescn, Ξ. Rutherford,

NJ. Kyselinu androst-4-en-3-on-17-beta-kar’ocxylovou je možno získat od Berlichem, lne., Wayne, NJ. Kyselina 3-bromandrosta-3,5-dien-17beta-karboxylová byla připravena podle US patentového spisu č. 5017568, příklad 25B(ii).

Příklad 1

Kyselina 17beta-//(1,1-dimethylethyl)amino/karbonyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová

i) 3-brom-N-(1,1-dimethylethyl)-androsta-3,5-dien-17beta-karboxamid

Do baňky se v atmosféře dusíku vloží ICO ml methylenchloridu a 6,12 ml, 2,5 'molárního ekvivalentu dimethylformamidu. Roztok se zchladí na 0 až 5 °C a pak se přidá 6,9 ml, 2,5 molárních ekvivalentů oxalylchloridu, přičdmž teplota se udržuje v rozmezí 0 až 10 °C. Vytvoří se bílá sraženina. Směs se ještě jednu hodinu míchá, načež se nechá roztokem probublávat 50,1 g, 19,6 molárních ekvivalentů plynného bromovodíku, přičemž teplota se udržuje na hodnotě 0 až 10 °C. Suspenze se přemění na čirý bezbarvý roztok. Tento roztok se zbaví plynů snížením objemu roztoku přibližně na polovinu destilací ve vakuu, pak se objem doplní na původní objem přidáním methylenchloridu. Tento postup se ještě jednou opakuje. K výsledné bílé suspenzi se přidá 10,0 g kyseliny androst-4-en-3-on-17beta-karboxylové, jeden molární ekvivalent, a směs se zahřeje na teplotu místnosti a pak se ještě dvě hodiny míchá. Pak se reakce zastaví vlicím směsi do nádoby, obsahující 100 ml methylenchloridu a 23,1 g, 10 molárních ekvivalentů terč.butylaminu, přičemž teplota se udržuje v rozmezí 0 až 10 °C. Směs se ještě 30 minut míchá, pak se přidá přibližně 100 ml vody a dvoufázová směs se zfiltruje přes vrstvu celitu. Organická fáze se oddělí a objem se sníží na přibližně polovinu destilací ve vakuu. Pak se směs doplní na původní objem přidáním acetonu. Tento postup se ještě dvakrát opakuje. Přibližně 300 ml výsledného acetonového roztoku se zahřeje na teplotu 50 °C a přidá se přibližně 100 ml vody k vysrážení produktu. Suspenze se zchladí a výsledný produkt , 3-brom-N-( 1,1-dimethylethyl)ančrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid se izoluje filtrací a pak se usuší. Výtěžek je 89 %, teplota tání 181 až 183 °C.

ii) Kyselina 17beta-//(1,1-dimethylethyl)amino/karbonyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová

Roztok 10,0 g, 1 molární ekvivalent 3-brom-N-(1,1-dimethylethyl)androsta-3,5-dien-17beta-karboxamidu ve 250 ml bezvodého THF se zahřeje pod dusíkem na 30 °C.

K roztoku se přidá 29 ml 2,0M ethylmagnesiumchloridu,

2,5 molárního ekvivalentu v THF a teplota se nechá stoupnou na 40 až 50 °C. Směs se ještě 20 minut míchá, pak se žehla di na 0 až 5 °C, přidá se ještě 82,5 ml 1,2M sek.butyllithia v cyklohexanu, 2,5 molárního ekvivalentu. Směs se ještě 5 minut míchá a vzniklým roztokem se nechá probublávat přebytek bezvodého oxidu uhličitého. Plyn se nechá rozt kem probublávat až do zchladnutí na teplotu místnosti. Vzniklá suspenze se pak promyje 100 ml 3,3M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a vodná fáze se oddělí. Organická fáze se dvakrát promyje vžcy 150 ml vody. X organické fázi se přidá 85 ml vody, pak se organická fáze destiluje za sníženého tlaku. Výsledná vodná suspenze produktu se extrahuje 100 ml methylethylketonu. Vodná· fáze se oddělí a organická fáze se promyje 100 ml vody. Pak se k organick fázi přidá 0,6 g aktivního uhlí pro odbarvení a směs se zfiltruje přes vrstvu celitu. Filtrát se odpaří a odparek se rozetře s ethylacetátem, čímž se získá 6,4 g kyseliny 17beta-//(1,1-dimethylethyl)amino/karbony1/androsta-3,5-dien-3-karboxylové. Výtěžek je 63 %, teplota tání 248 až 249 °C.

Příklad 2

3-brom-N-(1,1-dimethylethyl)androsta-3,5-dien-17beta-karboxamid

Roztok 10 ml methylenchloridu s obsahem 5 mg p-chinonu a 0,328 g, 1,8 molárních ekvivalentů dimethylformamidu se zchladí na 0 °C a přidá se 0,85 g, 1,6 molárního ekvivalentu oxalylbromidu. Reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a pak se míchá ještě 30 minut. Pak se roztok zchladí přibližně na 5 °C a ks vzniklé bílé suspenzi se přidá 0,95 g, 1 molární ekvivalent kyseliny 3-bromandrosta-3,5-dien-17beta-karboxylové ve 20 ml methylenchloridu. Roztok se nechá zteplat na teplotu místnosti a pak se míchá ještě 1,5 hodiny. Pak se reakce zastaví při dáním 2,2 ml, 8,4 molárních ekvivalentů terč.butylaminu a směs se ještě 5 minut míchá. Pak se směs vlije do 100 ml ethylacetátu-a organická fáze se promyje 50 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Pak se vodná fáze oddělí a extrahuje 50 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zfiltrují. Filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá surová pevná látka, která se rozetře se 24 ml směsi terč.butylmethyletheru a hexanu v objemovém poměru 50 : 50. Pevný podíl se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Čímž se získá 0,5 g 3-brom-N-(1,1-dime thy le thyl )andrósta-3,5-dien-17beta-karboxamidu. Filtrát se odpaří a zpracuje stejně jako svrchu, čímž se získá ještě 0,25 g produktu. Celkový výtěžek produktu je 69 %, teplota tání 181 až 183 °C.

Příklad 3

3-bromcholesta-3,5-dien

Roztok 10 ml methylenchloridu s obsahem 0,24 ml,

1,2 molárního ekvivalentu dimethylformamidu se zchladí na 0 °C a přidá se 0,62 g, 1,1 molárního ekvivalentu oxalylbromidu. Výsledná bílá suspenze se míchá 45 minut při teplotě -5 °C a pak se přidá 1,0 g, 1 molární ekvivalent (+)-4-cholesten-3-onu v 6 ml methylenchloridu. Roztok se nechá zteplat na teplotu místnosti a pak se ještě 30 minut míchá. Pak se reakční směs vlije do směsi 100 ml ethylacetátu a 40 ml vody. Organická fáze se oddělí a extrahuje 50 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí a promyjí 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zfiltrují. Filtrát se odpaří ve vakuu na pevnou látku, která se čistí chromatografií na silikagelu při použití hexanu, čímž se získá 1,1 g 3-bromcholesta-3,5-dienu, Výtěžek je 93 %. Vzorek, překrystalovaný ze směsi methanolu a diethyletheru měl teplotu tání 64 až 67 °C.

I

- 15 - g

Příklad 4

3-b rom-N-(1,1-dimethylethy1)andrcsta-3,5-dien-17beta-karboxamid

Do baňky se v atmosféře dusíku vloží 0,5 g, 2,5 molárních ekvivalentů dimethylformamidu ve 20 ml methylenchlcridu. Roztok se zchladí na teplotu 0 až 5 °C a přidá se 1,71 g, 2,5 molárního ekvivalentu oxalylbromidu, přičemž teplota se udržuje v rozmezí 0 až 10 °C. Vytvoří se ý bílá sraženina. Přidá se 1 g, 1 molární ekvivalent kyšeliny androst-4-en-3-on-17beta-karboxylové a směs se zahřeje přibližně na teplotu místnosti a ještě 30 minut se míchá. Pak se k reakční směsi přidá 2,2 ml, 8 molárních ekvivalentů terč.butylaminu ve 2 ml methylenchloridu, přičemž teplota se udržuje v rozmezí 0 až 10 °C. Reakční směs se míchá ještě 10 minut a pak se vlije do směsi 150 ml ethylacetátu a 50 ml 10% hydroxidu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří na pevnou látku, která se rozetře se směsí 4 ml terč.butylmethyletheru a 4 ml hexanů, pevný podíl se oddělí filtrací a suší, čímž se získá 3-b rom-N-,(1,1-dimethylethyl)androsta-3,5-dien-17beta-karboxamid. Výtěžek je 58 %, teplota tání produktu je 177 až 179 °C .

Claims

1. Způsob výroby substituovaných steroidů dienového typu obecného vzorce I kde

R·*· znamená skupinu NR³R⁴, v níž R³ a R⁴ nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl nebo společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány tvoří nasycený kruh o 5 nebo 6 atomech v kruhu, obsahující popřípadě další heteroatom ze skupiny kyslík nebo dusík a

R² znamená zbytek kyseliny, esterovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo alkylový zbytek o 1 až 20 atomech uhlíku, nebo'farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů nebo solvátů těchto látek, vyznačující se tím, že se

a) při snížené teplotě uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II s přebytkem sloučeniny

H - R¹ kde R¹ má svrchu uvedený význam, v přítomnosti halogenovaného Vilsmeierova činidla a v roz pouštědle s následným přerušením reakce za vzniku sloučeniny obecného vzorce III kde R¹ má svrchu uvedený význam, a halogen znamená atom bromu nebo jodu, načež se

b) ve vhodném rozpouštědle při snížené teplotě přidá ještě reakční činidlo typu alkyllithia a pak činidlo pro vazbu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I,

2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m , že se reakce provádí v přítomnosti halogenovaného Vilsmeierova činidla, připraveného reakcí chloridového zdro je, například oxalylchloridu nebo thionylchloridu při sníže né teplotě s disubstituovaným formamidem, například dialkyl formamidem, s výhodou dimetfíýlformamidem ve vhodném rozpouš tědle, s výhodou methylenchloridu a získané chlorované Vils meierovo reakční činidlo se in šitu, s výhodou při snížené teplotě uvede do reakce se zdrojem bromidu nebo jodidu, s výhodou s plynným bromovodíkem.

3 4

R a R nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 8. atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl, nebo tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány nasycený kruh o 5 nebo 6 atomech uhlíku v kruhu s obsahem až jednoho dalšího heteroatomů ze skupiny kyslík nebo dusík.

3. Způsob podle nároku 2, vyznačující „s e tím, že se reakce provádí v přítomnosti hromovaného Vils meierova činidla. ·.

3 4 přičemž v případě, že R a/nebo R' znamená atom vodíku, podrobí se sloučenina obecného vzorce III působení bazického prostředí pro selektivní deprotonaci amidu před přidáním reakčního činidla typu alkyllithia, načež se popřípadě vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo solvát.

4. Způsob podle nároku 2,vyznačující se t í m , že se reakce provádí v přítomnosti jodovaného Vilsmeierova činidla.

5. Způsob podle nároku 3,vyznačující se t í m, že se reakce provádí v přítomnosti (brommethylen)dimethylamoniumbromidu jako hromovaného Vilsmeierova činidla.

6. Způsob podle nároku 2 ,pro výrobu substituovaného steroidu, v němž R- znamená -SO^H, -Ρ(0)(ΌΗ)_2> -PH(O)OH nebo -(CH₂)₁_g-COOH.

7. Způsob podle nároku 2, pro výrobu substituované~ - 2 no steroiou, v neraz R znamena -COOH.

8. Způsob podle nároku 2, vyznačuj íc í se t í ra , že se k vytvoření bazického prostředí pro selektivní deprotonaci amidu použijí hydridy, alkyllithium, Grigranrdovo reakční činidlo nebo alkoxidy kovů.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačuj íc í se t í m , že se k vytvoření bazického prostředí užije ethylmagnesiumbromid nebo ethylmagnesiumchlorid.

10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t í m , že se k vytvoření bazického prostředí užije ethylmagnesiumchlorid.

11. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t í m , že se jako alkyllithium použije sek.butyl1 ithium.

12. Způsob podle nároku 2, vyznačuj íc í se t í m , že r! znamená skupinu -N(H)C(CH^)^ .

13. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t í m , že připravovanou sloučeninou je sloučenina vzorce IA nebo farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo hydráty.

14. Způsob přípravy steroidního karboxamidového substituentu, vyznačující se tím, že se odpovídající karboxylová kyselina halogenuje halogenovaným

Vilsmeierovým činidlem, reakce se zastaví při použití pře11 3 4 bytku sloučeniny H-R , kde R znamena skupinu NR R , v níž

15. Způsob podle nároku 14, vyznačuj íc í se t í m , že se k halogenaci užije halogenované Vilsmeierovo činidlo, připravené reakcí chloridového zdroje, například oxalylchloridu nebo thionylchloridu při snížené teplotě s disubstituovaným formamidem, například dialkylformamidem, s výhodou dimethylformamidem ve vhodném rozpouš tědle, s výhodou methylenchloridu a získané chlorované

2L

Vilsmeierovo reakčni činidlo se in šitu, s výhodou při snížené teplotě uvede do reakce se zdrojem bromidu nebo jodi< du, s výhodou s plynným bromovodíkem.

’

16. Způsob podle nároku 16, vyzn.ačujíc í se t í m , že se k halogenaci užije brómované reakčni činidlo.

17. Způsob podle nároku 16,vyznačující se t í m , že se brómované Vilsmeierovo reakčni činidlo připraví a použije in šitu.

18. Způsob podle nároku 17, vyznačuj íc í se t í m , že se jako brómované Vilsmeierovo reakčni činidlo užije (brommethylen)dimethylamoniumbromid.

19. Způsob výroby steroidních halogenovaných 1,3-dienů, vyznačující se tím, že se halogenuje odpovídající alfa,beta-nenasycený keton halogenovaným Vilsmeierovým reakčním činidlem.

20. Způsob,podle nároku 19, vyznačuj íc í se t í m , že sé- k halogenaci užije halogenované Vilsmeierovo činidlo připravené reakcí chloridového zdroje, například oxalylchloridu nebo thionylchloridu při snížené teplotě s disubstituovaným formamidem, například dialkyl¹ formamidem, s výhodou dimethylformamidem ve vhodném rozpouštědle, s výhodou methylenchloridu a získané chlorované Vilsmeierovo reakčni činidlo se in šitu, s výhodou při snížené teplotě uvede do reakce se zdrojem bromidu nebo jodidu, s výhodou s plynným.bromovodíkem.

21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se t í m , že připravovanou sloučeninou je steroidní brom-1,3-dien.

LI

-

22 22. Způsob podle nároku 20,vyznačující se t í m , že připravovanou sloučeninou je steroidní 3-brom-3,5-čien.

23. Způsob pcdle nároku 22, vyznačuj í c í se , t í m , že se jako halogenované Vilsmeierovo reakční činidlo užije (brommethylen)dimethylamoniumbromid.

24. Způsob halogenace většího počtu funkčních skupin v jedné molekule, vyznačující se tím, že se molekula podrobí halogenaci působením halogenovaného Vilsmeierova činidla.

• - 25. Způsob podle nároku 24_|Vyznačující se t í m , že se k halogenaci užije halogenované Vilsmeierovo činidlo připravené reakcí chloridového zdroje, například oxalylchloridu nebo thionylchloridu při snížené teplotě s disubstituovaným formamidem, například dialkylformamideto, s výhodou dimethylformamidem ve vhodném rozpouštědle, s výhodou methylenchloridu a získané chlorované Vilsmeierovo činidlo se in sítu, s výhodou při snížené teplotě uvede do reakce se zdrojem bromidu nebo jodidu, s výhodou s plynným bromovodíkem.