CZ165495A3 - Process for preparing purine derivatives - Google Patents
Process for preparing purine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CZ165495A3 CZ165495A3 CZ951654A CZ165495A CZ165495A3 CZ 165495 A3 CZ165495 A3 CZ 165495A3 CZ 951654 A CZ951654 A CZ 951654A CZ 165495 A CZ165495 A CZ 165495A CZ 165495 A3 CZ165495 A3 CZ 165495A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- process according
- formula
- alkyl
- formic acid
- catalyst
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 title 1
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 title 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 35
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- WWGSAFQXHHPCTK-UHFFFAOYSA-N 5-nitrosopyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NC=NC=C1N=O WWGSAFQXHHPCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 11
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- -1 alkaline earth metal formate Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RUHWEHKVKUSJAF-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-diamino-4-oxo-1h-pyrimidin-5-yl)formamide Chemical compound NC1=NC(=O)C(NC=O)=C(N)N1 RUHWEHKVKUSJAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- PPAULTVPKLVLII-UHFFFAOYSA-N 4,5-diaminopyrimidine Chemical class NC1=CN=CN=C1N PPAULTVPKLVLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- UIOQNZBJJRKZCR-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminopyrimidin-5-yl)formamide Chemical class NC1=NC=NC=C1NC=O UIOQNZBJJRKZCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- FGLKDSMCITXHSK-UHFFFAOYSA-N 2,6-diamino-1h-pyrimidin-4-one;hydrate Chemical compound O.NC1=CC(O)=NC(N)=N1 FGLKDSMCITXHSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVMRLFSFHWCUCG-UHFFFAOYSA-N 2,6-diamino-5-nitroso-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound NC1=NC(=O)C(N=O)=C(N)N1 HVMRLFSFHWCUCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRXANEMIFVRKLN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroperoxy-2-methylbutane Chemical compound CCC(C)(C)OO XRXANEMIFVRKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLFZMCJIHCDWKG-UHFFFAOYSA-N 2-nitrosopyrimidine Chemical class O=NC1=NC=CC=N1 FLFZMCJIHCDWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005007 4-aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- YZFUAIWTNMWSEP-UHFFFAOYSA-N 5-nitrosopyrimidine Chemical class O=NC1=CN=CN=C1 YZFUAIWTNMWSEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLQQJSWJHHKLOK-UHFFFAOYSA-N 5-nitrosopyrimidine-2,4,6-triamine Chemical compound NC1=NC(N)=C(N=O)C(N)=N1 XLQQJSWJHHKLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVQUQACOQMXGH-UHFFFAOYSA-N 7h-purine;sodium Chemical class [Na].C1=NC=C2NC=NC2=N1 JIVQUQACOQMXGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;formate Chemical compound OC=O.CCN(CC)CC PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007966 viscous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká postupu na výrobu purinů z příslušných 4-amino-5-nitrosopyrimidinů redukční formylací a navazující cyklizací přechodné vznikajících 4-amino-5-formylaminopyrimidinů.
Dosavadní stav techniky
Puriny se vyrábějí dosud převažme ze solí 4,5-diaminopyrimidinů nebo z 4-amino-5-(formylaraino)pyrimidinů. Například se ^wffrá'váypDaÍB^i^-J^.»-Í5^S-5SjÍSuanina.cihže.v«»jit_2.4.5-tr.iaminq=6x. hydro xyrypirimidinsulfátu (TAHP-sulfátu) s mravenčanem sodným v kyselině mravenčí.
Podle DE-PS 37 29 471 se dostává guanin ohřevem TAHP-sulfátu ve formamidu, přičemž čpavek jakožto produkt rozkladu, formamidu neutralizuje sulfát. Tyto postupy mají nedostatek v tom, že jako výchozí látky potřebuji 4,5-diaminopyrimidiny, které se připravují katalytickou hydrogenací vodíku z příslušných 5-nitrosopyrimidinů, například analogicky podle DE-PS 36 38 635, k čemuž je zapotřebí drahých autoklávftnebo smyčkových reaktoru. Kromě toho se nestabilní 4,5-diaminopyrimidiny musejí na stabilizaci uvést na tvar sulfátů. To vede k velkému výskytu solí, který se se zřetelem na hospodárnost a ekologickou bilanci projevuje škodlivě.
v DE-PS 3638 635 se popisuje výroba 2,4-diamino-5-formylamino-6-hydroxypyrimidinu (DAFHP) katalytickou hydrogenací příslušných nitrososloučenin s vodíkem a navazující formylace. DAFHP se dá podle DE-OS 41 36 114 převést ve formamidu na guanin. Při všech tschto^póšťupečh jenutná’!zolace~ a případně čištění předběžného stupně, pročež se puriny podle toho musejí vyrábět ve dvou oddělených technologických postupech z příslušných nitrosopyrimidinů.
Nakonec je z EP-A 304 004 znám jednonádobový postup na výrobu sodných solí purinů. Podle tohoto postupu se vyrábějí ze 4-aminopyrimidinů nitrosací 4-amino-5-nitro_sopyrimidiny,. tyto se redukují s natriumdithionitem, pak se formylují kyselinou mravenčí a nakonec se při zvýšených teplotách cyklizují na příslušné puriny. Tento postup má nedůstatek v tom, že — - následkem použití natriumdithionitu se vyskytují sole'obsahující síru a kromě toho se uvolŇuje ve velkých množstvích
---------- —SO2~· StechnologickéhdhTědíská nění”proto tento postup pro výrobu ve velkém měřítku přijatelný.
Podstata vynálezu
Tento vynález má proto za cíl vytvořit postup na výrobu purinů obecného, vzorce /1/
R2
I N // \ / \\
- N | | ' \\ _ H .........
' 1 II / / w / \ /
R1 N N (I) v němž R1 a R2 mohou být stejné nebo různé aÍH, OH, SH, NH-,, i —''S . *
N-Di/-alkyl, halogen, O-alkyl, S-alkyl, (známe najTjalkyl nebo aryl a alkyl představuje alifatický zbytek s l až 4 atomy uhlíku a aryl případně s CH3, OH, ŇH2 halogeny substituovaný fenylový zbytek, kterýžto postup nemá uvedené nedostatky stavu techniky,nýbrž bez velkého technického nákladu a zvláště bez pomoci elementárního vodíku nebo ekologicky povážlivého natriumdithionitu umožňuje výrobu požadovaných purinů bez problémů.
Tento úkol se podle vynálezu řeší tím, že se 4-amino-5-nitrosopyrimidin obecného vzorce /11/, v němž R1 a R2 mají vý še uvedený význam, který se vyznačuje tím, že se sloučenina podle vzorce /11/ v přítomnosti kyseliny mravenčí a katalyzátoru na bázi nějakého vzácného kovu redukčně formyluje v rozpouštědle při teplotě 80 - 220 °C a přechodně vytvořený 4-amino-5-formylaminopyrimidin se cyklizuje.
K překvapení se ukázalo,že je možno podle vynálezu dostávat puriny obecného vzorce /1/ v jedňonádčbovém postupu”s vysokými výtěžky a dobrou čistotou, přičemž kyselina mravenčí má funkci současně jako redukční a formylační reagens a kromě toho podle potřeby ještě jako rozpouštědlo. Kromě toho se nemusí*oaaěl<Jvár*kařarryžšrOT^v:e'á5«[ý^Tís-vj.přsda.G.yklisžŽní_re^ akcí na puriny, což se rovněž dříve nedalo předpokládat. Při postupu podle vynálezu se používá 4-amino5-nitrosopyrimidin obecného vzorce /11/ | NO //\ / // \/
N
I \\ Λ ./w / \
Rx N NH2 (II) v němž zbytky R1 a R2 jsou stejné nebo různé a H, OH, SH, NH2, N-/Di/-alkyl, halogen, 0-alkyl, S-alkyl,znamenaji alkyl a též aryl, alkyl představuje alifatický zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku. Tato výchozí sloučenina se suspenduje v roz pouštědle, které přednostně pozůstává z kyseliny mravenčí a nebo formamidu. Podle preferované formy provedení se 4-ami-no-5-n-itro5opvrimidin—-.po_________svém zhotoveni nitrosaci
4-aminopyrimidinu používá ve vodné formě nebo již ve vznikající reakční suspenzi.
Koncentrace nítroso-sloučeniny vzorce /11/ v rozpouštědle se může měnit v širokém rozmezí a činí 0,1 až 3,0, nejlépe 1,0 až 2,0 molu na litr rozpouštědla. Pracuje-li se ve formamidu jako rozpouštědle, musí se do reakční směsi přidávat kyselina mravenčí, a to v rozsahu 2,0 až 10,0 molu, přednostně 3,5 až 5,0 molu kyseliny mravenčí na mol nitrososloučeniny podle vzorce /11/. Alternativně je možno jako rozpouštědla používat kyseliny-mravenčí samotné,případně ve vodném zředění až do 20 hm.%.
Na urychlení reakce a zlepšení míchatelnosti při výše koncentrovaných šaržích se dá přidávat k reakční směsi nějaká sůl kyseliny mravenčí,, zvláště mravenčan alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, čpavku nebo aminů. Preferovaně se přitom používá mravenčan sodný,'amonný, a trietylamonný, přičemž se zvláště dává přednost molovému poměru 0,1 až 5, zvláště se preferuje 0,5, vztaženo na použitou nitroso-sloučeninu vzorce /11/. Mravenčan se může přidávat v pevné nebo rozpuštěné formě.
K takto, připravené reakční směsi se přidává jako katalyzátor, vzácný kov. Přednostně se přidává katalyzátor na bázi paladia, platiny, rhutenia nebo rhodia, nej raděj i na nějaké nosné látce, zvláště ná aktivním uhlí. Vyhovují běžně prodávané produkty. Obsah vzácného kovu v katalyzátoru je vhodný v množství 0,1 až 10 hm.%. Jako zvláště vyhovující se osvědčil katalyzátor s ca. 5 hm.% paladia na aktivní uhlí. Katalyzátoru se používá přednostně v takovém množství, aby podíl čistého vzácného kovu byl 20 až 2000 mg, nejlépe 100 až 500 mg na kilogram použité nitrososloučeniny podle vzorce /11/.
<.{
Po přidání katalyzátoru dochází při míchání již při pokojové teplotě k pozvolnému uvolňování CO2· Potom se nastaví požadovaná reakční teplota. Během prvního období 1 až 4 hodin se přednostně nastavuje teplota 80 - 140 °C, nejlépe na 100 až
120 °C. Během této doby se zpočátku intenzivně červená až fialové zbarvená suspenze odbarvuje. Potom se teplota při použití formamidu jako rozpouštědla zvyšuje nejlépe na 150 - 190 °C, přičemž se případně vznikající reakční voda destilačně odděluje. Při použití kyseliny mravenčí jako rozpouštědla se zvyšuje teplota nejlépe na 100 - 170 ?C. Teplota nad ca 110 °C vyžaduje přitom používat tlak až do. ca 20 barů. Je též možno dosahovat vyšší teploty přimíšením výše vroucích rozpouštědel jako např.-glykoetéru, .difenyletéru apod. To ovšem vyžaduje složité a nákladné destilační zpětné získávání příslušného rozpouštědla na konci výroby příslušného purinu.
-—jj w—h—ZL-wZ.—~
Doba ohřevu je závislá na výši reakční teploty. Ve formamidu je zapotřebí ca 10 hodin při 160 °C nebo ca 3 hodiny při 180 °C. Při použití kyseliny mravenčí je reakční doba ča 20 hodin při 110 °C nebo ca 2 hodiny při 160 °C při tlaku 8 barů. » - .
Takto získaná suspenze purinu neobsahuje žádné prokazatelné' množství;výchozí sloučeniny nebo 4-amino-5-formylaminopyrimidinu. Purin se ovšem vyskytuje částečně jako mravenčan.
Stejně tak jsou obsaženy ještě případně přidávané soli kyseliny mravenčí a vzácného kovu-katalyzátoru a též v malém množství zbarvené produkty rozkladu.
Na izolaci purinu a zpětné získání vzácného kovu-katalyzátoru je vhodné suspenzi ochladit a filtrovat. Na lepší filtrovatelnost v případě značně viskózních suspenzí je možno přidat vodu nebo nějaké organické rozpouštědlo, které se destilaci dá opět snadno oddělit z matečného louhu, jako např.
aceton, methanol nebo acetonnitril.
Při tomto ' postupu se odf iTtřu j e”* purin'’ společné ‘-se— vzácným — „... ______________ kovem-katalyzátorem a promývá vodou. Filtrační koláč se pak dá zavést do sodného louhu s obsahem 5-10 hm%, přičemž katalyzátor zůstává zpět nerozpuštěný a dá se oddělit filtra cí.
Je výhodné, že se použitý vzácný kov-katalyzátor dostává takto zpět 'teiněř v'nezměněném množství, což má význam pro hospodárnost postupu kvůli vysoké, ceně vzácného kovu. Katalyzátor si též k překvapení i při extrémní, teplotní zátěží podržuje do značné, míry svou aktivitu, takže seho opět dá používat v následujících šaržích.
Na oddělování vedlejších produktů je možno k filtrátu z podělování katalyzátoru při teplotě 5 - 80 °C přidat aktivní uhlí s 5 - 50 hm.% vztaženo na hmotnost použitého filtračního koláče, a míchat 20 - 60 minut. Při zvláštních požadavcích na čistotu je možno tuto proceduru jednou nebo několikrát opakovat. Pak se na uvolněni purinu z jeho sodné sole řízeným přidáváním nějaké kyseliny, například kyseliny mravenčí ,·kyseliny sírové nebo kyseliny uhličité nastaví hodnota pH 8-10, přičemž se purin z vodného roztoku vysráží a dá se oddělit filtrací.· Alternativně se dá oddělení purinu a zpětné získání katalyzátoru provést tím způsobem, že se získaná reakční suspenze odpařuje, nejlépe při podtlaku, až na suchý stav a zbytek po odpařování se zpracuje stejným způsobem dále, jak je popsáno'výše pro' filtrační zbytek.
Zpětným získáváním katalyzátoru během čistění purinu se dá proti stavu techniky výskyt solí značně snížit.
Výtěžek metodou podle vynálezu dosahuje hodnotu, až 94% teor., přičemž se puriny vyskytují v čistotě nad 98%. Se zřetelem na tento vysoký výtěžek, snížený výskyt solí proti dnešnímu stavu techniky a též na malý náklad vyhovuje postup ’ podle vynálezu zvláště dobře pro provádění v technickém měřítku.
Následující příklady vysvětli vynález podrobněji.
Příklady provedeni vynálezu
Přiklad 1.
31,6 g /0,2 molu/ 2,4-diamino-6-hydroxy-5-nitrosopyrimidinu (DAHNP) se uvedlo v suspenzi ve 150 ml formamidu a 43,3 g (0,8 molu) 85%-ní kyseliny mravenčí. Za silného míchání se pak přidal 1,0 g katalyzátoru paladium na aktivní uhlí ( typ E10 R/W 5%Pd, vlhkost 50%), přičemž docházelo k lehkému vývinu plynu. Teplota se nastavila na 110 °C a udržovala se po .
hodiny. Suspenze na počátku růžové barvy sešedivéla po ca 2 hodinách. Pak se prováděl po 3 hodiny ohřev při 180 °C.Vzniklá šedivá suspenze se ochladila na 20 °C, pevná látvyhrnu a zamíchala se do 320 ml sodného louhu 5 hm.%. Katalyzátor - vzácný kov se z roztoku sodné soli odfiltroval a 2x se propral s 5 ml vody. Spojené filtráty se ohřály na 50 °C a přidalo se k nim 3 g aktivního uhlí. Po 30 minutách se toto odfiltrovalo a guanin se srazil pozvolným přidáváním 85%ní kyseliny mravenčí až na pH 9,5. Produkt se izoloval filtrací, propral se dvakrát s 50 ml vody a sušil se ve vakuu při 80 °C. ,
Dostalo se 28,89 g (0,138 molu, 94% theor.) guaninu s malým nádechem do žlutá, který podle HPLC měl obsah 98,5%. V matečném louhu se rozpuštěné paladium nenalezlo.
Přiklad 2
Podle příkladu 1 se 31,6 g (0,2 molu) DAHNP při použití vzácného kovu-katalyzátoru zpětné získaného v příkladu 1, který se doplnil s 15 hm.% čerstvého katalyzátoru, převedlo na guanin. Dostalo se 28,2 g (0,184 molu, 92% teor.) ve formě prášku s lehkým nádechem do žlutá.
Přiklad 3 · “ - ... j.ix- |r.r----n.j. [mi ί»... i π ·
845 g DAHNP po filtraci se zbytkovou’vlhkostí” 45^-(JjO-mo-—— lu) se suspendovalo v 2,5 1 formamidu a dodalo 650 g (12,0 molu) 85 %-ni kyseliny mravenčí. Po přidání 15 g kataluzátoru paladium na aktivní uhlí ( podobně jako u příkladu 1) se zvýšila teplota na 110 - 120 °C, přičemž se pozoroval silný vývin oxidu uhličitého.Zhruba po 1 hodině zprvu růžová suspenze sešedivěla. Míchalo se po dalších 50 minut při 120 °C á pak se oddestilovalo ca 60 ml kapaliny, až teplota reakční směsi dosáhla 180 °C. Při této teplotě se pak prováděl po . . 3 hodiny ohřev při zpětném toku. Po ochlazení na 60 °C se „ ...přidal l 1 směsi-metanolu a vody v poměru 1 -1 a pak se ochlazovalo na 20 °C. Obsažená pevná látka se odsála, 2x se - promyla-pokaždé -s -500- -m-1 vody- -a -rozpustila se v 2,5 Γ 10' %-ního sodného louhu. Nerozpustný kataluzátor se oddělil . filtrací. K filtrátu se přidalo 40 g běžně prodávaného aktivního uhlí a míchalo se po 30 minut při 60 °C. Po oddělení ·· aktivního uhlí filtraci se zaváděl do roztoku oxid uhličitý, až se dosáhlo hodnoty pH 9,5. Přitom se dostala bezbarvá pevná látka, která se odfiltrovala, 2x proprala vždy s 500 ml vody a sušila se ve vakuu při 60 °C. Tímto způsobem se dostalo 426 g (2,82 molu, 94 % teor) guaninu jakožto téměř bezbarvého prášku.Přiklad 4
29,0 g (0,2 molu) 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidinu-hydrátu se nitrošovalo v 150-ml formamidu s 13,8 (0,8 molu) natriumnitritu a 10,8 g (0,2 molu) 85 %-ní kyseliny mravenčíš k získané růžové suspenzi se přidalo dalších 42,4 g (0,8 molu) 85 %-ní kyseliny mravenčí. Po zamíchání 1,0 g katalyzátoru paladium na aktivní uhlí podle příkladu 1 se prováděl ohřev po 3 hodiny při 120 °C. Suspenze se přitom odbarvila a potom se po oddestilování malého množství vody ohřívala po 3 hodiny při 180 °C. Po ochlazeni na 80 °c se přidalo 100 ml vody a zbytková látka se odsála. Filtrační koláč se 2x promýval s 50 ml vody a rozpustil v 320 ml 5 %-ního sodného louhu. Nerozpustný katalyzátor vzácný kov se odfiltroval a filtrát se po 30 minut míchal s 3 g aktivního uhlí při 50 °C. Po oddělení aktivního uhlí se guanin přidáním 20 %-tní kyseliny sírové srazil až na pH 9,0, 2x se promyl s 50 ml vody a vysušil se při podtlaku při 80 °C. .
Příklad 5
31,6 g (0,2 molu) DAHNP se suspendovalo s 6,3 g (0,1 molu) mravečňanu amonného a 1,0 g katalyzátoru paladium podobně » jako v příkladu 1 v 150 ml 85 %-tni kyseliny mravenčí a ohj{ řívalo se po 20 hodin na reflux. Přitom se suspenze po ca 1 3 hodinách odbarvila. Pak se odpařovalo pod vakuem na suchý stav a zbytek se rozpustil v 350 ml 5 %-tního sodného louhu. Po oddělení katalyzátoru a.zpracováni filtrátu jako v příkladu 1 se dostalo 26,5 g (0,170 molu, 85 % teor) 97 %-tniho guaninu, který obsahoval ještě ca 1 % 2,4-diamino-5formyl-amino-6-hydroxypyrimidinu.
Přiklad 6 . ' ' '
Směs z 31,6 g (0,2 molu) DAHNP, 608 g (0,1 molu) mravertčňanu sodného a 1,0 g katalyzátoru paladium se podle příkladu 1 ohřívala ve 150 ml 85 %-tni kyselině mravenči po 4 hodiny k refluxu. Pak se naplnila suspenze do míchacího autoklávu a ohřívala po 3 hodiny při 150 °C. Přitom se vytváří vnitřní tlak 6-7 baru. Po ochlazení se provedlo uvolněni, obsah se vyjímá z autoklávu a pevná látka se odsála. Filtrační koláč se podle příkladu 1 dále zpracoval. Dostalo se 21,6 g (14,3 molu 71 % teor) guaninu s čistotou 99,4 %. Přidáním sodného louhu ke zbytku po odpaření filtrátu se dalo získat dalších 6,2 g (20 % teor) guaninu.
Přiklad 7
Obdobně k příkladu 1 se při použití 1,0 g platiny na aktivním uhlí (5 % Pt, 50 % vlhkodti) dostalo z 31,6 g (0,2 molu) DAHNP 28,9 g (0,189 molu, 94 % teor) guaninu s čistotou 98,9 %.
Přiklad 8 l3T9^g^ (071~ molu )-47 6-di-a-mino-5-nitrosopyr imidinu^ se^ suspendovalo v 50 ml formamidu, přidalo se 6,8g (0,1 molu) mrávenčnanu sodného, 27,0 g (0,5 molu) 85 %-tní kyseliny mravenčí a 0,5 g katalyzátoru paladium podle příkladu 1 a směs se oh rivala po 4 hodiny při 110 θθ. Odbarvená suspenze se pak 3 hodiny ohřívala při ISO °c a pak se ochlazovala. Na lepší' zpracování se přidalo 50 ml vody a pevná látka se odfiltrovala.' Filtrační koláč se rozpustil ve 160 ml 5 %-tního sodného louhu a nerozpustný katalyzátor paladium se oddělil, čirý filtrát se po 30 minutovém zpracování s-- 3 g aktivního -' uhlí. při 50 °C,s. kyselinou sírovou nastavil na hodnotu pH - 8,5. Přitom se dostal bezbarvý precipitát aďeninu, který se odsál ,-2x --promyl-s -30-m-l—-vody-a sušil· ve- vakuu_při80°C. ' Tímto způsobem se dostalo 12,2 g (,090 molu, 95 teor.) adeninu jakožto bílého prášku.
Příklad 9
Obdobně k příkladu 8 se převádělo 15,4 (0,1 molu) 2,4,6-triamino-5-nitrosopyrxmidinu na 2,6-diaminopurin. Přitom se dostalo 12,2 g (0,081 molu, 81 % teor.) ve formě světle béžového prášku.
Claims (17)
1. Postup pro výrobu purinů obecného vzorce I | N // \ / w
..N__l.|_\\ • s 5 jx '9 3 (I) (Χ'Λϊί.-ΖΛΖ'ΤΖ v němž R1 a R2 mohou být stejné nebo odlišné a/H, OH, SH, NH2, N-/di/-alkyl, halogen, O-alkyl, S-alkyl, s-namana^-i alkyl nebo aryl a alkyl představuje alifatický zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku a aryl případně s CH2, OH, NHj, halogenem substituovaný fenylový zbytek, z něhož příslušného 4-amino-5-nitrosopyrimidinu vzorce /11/
R2 | NO //\ / ' // V w /\ ,/\\ / \ L N
NH' , (II) v němž R1 a R2 mají výše uvedený význam, vyznačující se tím , že se sloučenina vzorce /11/ v pří12 tomnosti kyseliny mravenči a katalyzátoru na bázi nějakého vzácného kovu v rozpouštědle při teplotě 80 - 220 °C redukčně formyluje a přechodně vytvořený 4-amino-5-formy.....laminopyrimidin-cyklizuje.-- ........... '
2. Postup podle nároku 1, vyznačuj í c i setím, že se jako rozpouštědla používá formamidu a nebo kyseliny mravenčí.
3. Postup podle nároku 1 nebo 2,vyznačující se tím, že koncentrace sloučeniny podle vzorce /11/ je 0,1 až 3,0 molu l-1, nejlépe 1,0 až 2,0 molu l“1.
4. Postup podle některého z nároků i až 3, vyznačující se tím , že se používá sloučeniny podle vzorce /11/ ve vodově vlhké formě, zvláště v suspenzi vyskytující se po předcházející nitrosaci a obsahující mravenčan sodný.
5. Postup podle některého z nároků 2 až 4, vyznačující se tím, že se při použití formamidu jako rozpouštědla přidává kyselina mravenčí v molovém poměru 2,0 až 10,0, nej lépe... 3,5. až 5.,.0 vztaženo na použitou sloučeninu vzorce /11/.
6. Postup podle některého z nároků laž5,vyznačuj i c-i ‘ se t^í m , že se používá vodné kyseliny mravenčí se zředěním až do 20 hm. %.
7. Postup podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se do reakční směsi přidává mravenčan alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, čpavek nebo aminy v molovém poměru 0,1 až 5:1, vztaženo na použitou sloučeninu vzorce /11/.
t · .
8. Postup podle některého z nároků laž7, vyznač'u13 jící se tím, že se používá katalyzátoru na bázi paladia, platiny, ruthenia nebo rhodia v množství 20 až 2000 mg čistého vzácného kovu na kg použité sloučeniny vzorce /11/.
9. Postup podle některého z nároků 1 až 8, vyznaču!
jící se tím, že se používá katalyzátoru na nosné látce, jehož obsah vzácného kovu je 0,1 až 10 hm.%.
10. Postup podle nároku 9,vyznačuj ící setím, že nosnou látkou je aktivní uhlí.
11. Po stup podlé” některého jící se tím, že se provádí, redukční formylace při teplotě 80 - 140 nejlépe při 100 - 120 °C. i
12. Postup podle některého z nároků 1 až 11, vyznačují c í s e t í m , že se při použití formamidu jako rozpouštědla provádí cyklizace ohřevem v rozsahu teploty 150 - 190 °C.
13. Postup podle některého z nároků 1 až 11, v y z n a č ující se tím, že při použití kyseliny mravenčí jako rozpouštědla se provádí cyklizace ohřevem v rozmezí teploty 100 - 170 °C a případné pod tlakem do 20 barů.
14. Postup podle některého z nároků 1 až 13, vyznačující se t í m , že se vytvořený purin izoluje z reakční směsi odpařováním.
15. Postup podle některého z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že se vytvořený purin izoluje z reakční směsi filtrací, případně při přidání vody nebo organických rozpouštéďeΓ. ' J ................. ,. ,
16. Postup podle nároku 14 nebo 15, vyznačující se tím, že se vytvořený purin rozpustí ve zředěném sodném louhu, katalyzátor se odfiltruje z rozpuštěného produktu a purin se opět upraví kyselinou.
17.Postup podle nároku 16, vyznačující se tím, že se před úpravou purinu kyselinou provede aspoň jedno zpracování aktivním uhlím.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4422587A DE4422587C2 (de) | 1994-06-28 | 1994-06-28 | Verfahren zur Herstellung von Purinen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ165495A3 true CZ165495A3 (en) | 1996-03-13 |
Family
ID=6521701
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ951654A CZ165495A3 (en) | 1994-06-28 | 1995-06-22 | Process for preparing purine derivatives |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5688947A (cs) |
| EP (1) | EP0690056A3 (cs) |
| JP (1) | JPH0827151A (cs) |
| CA (1) | CA2152722A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ165495A3 (cs) |
| DE (1) | DE4422587C2 (cs) |
| FI (1) | FI953181A7 (cs) |
| HU (1) | HUT71746A (cs) |
| SK (1) | SK84295A3 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100261706B1 (ko) | 1996-12-17 | 2000-07-15 | 가나이 쓰도무 | 디지탈방송신호의 수신장치와 수신 및 기록재생장치 |
| CN106117207B (zh) * | 2016-06-16 | 2019-01-04 | 江苏八巨药业有限公司 | 一种制备鸟嘌呤的方法 |
| CN117586261B (zh) * | 2023-11-08 | 2026-06-09 | 湖北省宏源药业科技股份有限公司 | 一种高效环境友好型鸟嘌呤连续合成工艺和装置 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4286093A (en) * | 1980-02-25 | 1981-08-25 | Mead Johnson & Company | 9-Cyclohexyl-2-alkoxy-9H-adenine process |
| JPS5855485A (ja) * | 1981-09-28 | 1983-04-01 | Kohjin Co Ltd | グアニンの精製法 |
| US4874862A (en) * | 1985-02-11 | 1989-10-17 | Warner-Lambert Company | Process for preparing guanine derivatives |
| DE3638635A1 (de) * | 1986-11-12 | 1988-05-26 | Boehringer Ingelheim Kg | Verbessertes verfahren zur katalytischen hydrierung von dahnp und zur herstellung von dafhp |
| DE3727508A1 (de) * | 1987-08-18 | 1989-03-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur herstellung von natriumpurinen |
| DE3729471A1 (de) * | 1987-09-03 | 1989-03-16 | Huels Troisdorf | Verfahren zur herstellung von guanin |
| DE3928365A1 (de) * | 1989-08-28 | 1991-03-07 | Huels Chemische Werke Ag | Verfahren zur herstellung von reinem guanin |
| DE4136114C2 (de) * | 1991-11-02 | 1995-05-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Guanin und seiner Alkalimetallsalze |
-
1994
- 1994-06-28 DE DE4422587A patent/DE4422587C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-22 CZ CZ951654A patent/CZ165495A3/cs unknown
- 1995-06-26 US US08/495,051 patent/US5688947A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-27 EP EP95110018A patent/EP0690056A3/de not_active Withdrawn
- 1995-06-27 SK SK842-95A patent/SK84295A3/sk unknown
- 1995-06-27 HU HU9501896A patent/HUT71746A/hu unknown
- 1995-06-27 JP JP7161254A patent/JPH0827151A/ja active Pending
- 1995-06-27 CA CA002152722A patent/CA2152722A1/en not_active Abandoned
- 1995-06-27 FI FI953181A patent/FI953181A7/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9501896D0 (en) | 1995-08-28 |
| DE4422587C2 (de) | 2000-11-30 |
| JPH0827151A (ja) | 1996-01-30 |
| FI953181A7 (fi) | 1995-12-29 |
| US5688947A (en) | 1997-11-18 |
| EP0690056A2 (de) | 1996-01-03 |
| EP0690056A3 (de) | 1996-03-27 |
| HUT71746A (en) | 1996-01-29 |
| DE4422587A1 (de) | 1996-01-04 |
| CA2152722A1 (en) | 1995-12-29 |
| SK84295A3 (en) | 1996-01-10 |
| FI953181A0 (fi) | 1995-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0172515B1 (de) | Alpha-(o-chlorphenyl)-aminomethylen-beta-formylaminopropionitril, Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung zur Herstellung von 2-Methyl-4-amino-5-formylaminomethylpyrimidin | |
| CN100436426C (zh) | 1,7'－二甲基－2'－丙基－2,5'－双－1h－苯并咪唑的制备和纯化方法 | |
| EP1551839B1 (en) | Process for preparing 9-¬4-acetoxy-3-(acetoxymethyl)but-1-yl -2-aminopurine | |
| US5688947A (en) | Production of purines via reductive formylation | |
| US4906778A (en) | Process for the production of aminoguanidine bicarbonate | |
| EP0449172B1 (en) | A method of reducing a carbonyl containing acridine | |
| US4985563A (en) | Process for the preparation of 6-piperidino-2,4-diamino pyrimidine-3-oxide | |
| US4997939A (en) | Process for preparing adenine | |
| EP0045503B1 (en) | Process for preparing adenine | |
| US5648490A (en) | Process for the preparation of 5-formylaminopyrimidines | |
| CA1330080C (en) | Process for precipitating cytosine from alkaline solutions with sulphuric acid | |
| CZ292732B6 (cs) | Způsob přípravy 3-amino-1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxidu | |
| US6133447A (en) | Process for the preparation of substituted pyridines | |
| US6538135B1 (en) | Method for producing 4-amino-5-chloro-1-phenyl pyridazinone-(6) | |
| CH616424A5 (cs) | ||
| CN112724143A (zh) | 一种由3-甲基黄嘌呤甲基化制备可可碱的方法 | |
| EP0165006A2 (en) | Processes for preparing substituted halomethyl-s-triazines | |
| WO2020129591A1 (ja) | アミドアルコール化合物の製造方法 | |
| HUT56832A (en) | Process for producing 2-hydroxyquinoxaline derivatives | |
| CH590849A5 (en) | 2-Halopyrimidine derivs - prepd. from cyanoimino acetates via N-cyano cyanoimino acetates | |
| HK1073844B (en) | Method for the production and purification of 1,7' - dimethyl - 2'- propyl - 2,5'- bi-1h-benzimidazole | |
| GB2188627A (en) | Preparation of 3-dimethylamino-7-methyl-1,2,4-benzotriazine-1-oxide |