CZ167494A3

CZ167494A3 - Pharmaceutical composition for preventing and/or treatment of gastrointestinal diseases including ulcers

Info

Publication number: CZ167494A3
Application number: CZ941674A
Authority: CZ
Inventors: Eniko Szirt; Zoltan Dr Budai; Tibor Dr Mezei; Gabor Dr Blasko; Klara Kazo; Andras Dr Egyed; Gabor Gigler; Marton Dr Fekete; Klara Dr Reiter; Gyula Dr Simig; Katalin Dr Szemeredi
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1993-07-20
Filing date: 1994-07-12
Publication date: 1995-03-15
Also published as: RU94026275A; JPH0769875A; YU45994A; HU213472B; ATE160937T1; HRP940361A2; EP0636368A1; PL304334A1; ITMI941518A0; CA2128354A1; IL110369A0; EP0636368B1; HUT69166A; DE69407227D1; IT1274040B; SK82094A3; ITMI941518A1; HU9302081D0

Description

Farmaceutická kompozice pro prevenci a/nebo léčení gastrointestinálních chorob včetně vředů.

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutické kompozice k prevenci a/nebo léčení gastrointestinálních chorob včetně vředů a způsobu léčení těchto chorob.

Dosavadní stav'techniky

Je známo, že ketonové deriváty vzorce VI:

a Rl® nezávisle skupinu nebo a R znamenají vodík, halogen, nižší alkoxy dohromady tvoří methylendioxyskupinu,

R? a R® znamenají oba vodík nebo R? a R& dohromady tvoří chemickou vazbu,

R⁴ a R^ nezávisle jeden na druhém znamenají vodík, lineární nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou až C-j^ alkylovou skupinu,. popřípadě substituovanou dialkylaminoalkylovou, dimethoxyfenylovou nebo fenylovou skupinou,, nebo Č₃ až Cy cykloalkylovou skupinu nebo

R^ a tvoří společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou připojeny, 4 až 7 člennou heterocyklickou skupinu, obsahující dále popřípadě ještě přídavný atom kyslíku, síry nebo dusíku, přičemž přídavný atom dusíku může nést fenylovou, benzylovou nebo 'až C₃ alkylovou skupinu, přičemž tyto posledně jmenované substituenty mohou být substituovány hydroxylovou skupinou nebo jednou či dvěma methoxyskupinou(ami), halogenem(y) nebo trifluormethylovou (vými) skupinou(ami) nebo . R⁴ a R⁵ tvoří společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou připojeny, piperidinový kruh, popřípadě obsahující dvojnou vazbu a popřípadě substituovaný fenylovou nebo benzylovou skupinou, znamená vodíkový atom nebo benzylovou skupinu a _n_je_3,—4,—5—nebo-ó-,---——vykazují antianginální a/nebo antiarrhytmické účinky, inhibují žaludeční sekreci, mají lokálně anestetický účinek, tranquillo-sedativní účinek, protizánětlivý účinek, analgetický účinek a v některých případech působí jako antagonisté vápníku (GB patent č. 2 235 198) ,

V současné době patří žaludeční a dvanácterníkové vředy mezi nejrozšířenější choroby, které jsou doprovázeny případy oesophagitis reflux. Lékaři v klinické praxi mají stále více i takové mínění, že vhodným způsobem léčení peptického vředu je ' * možný tím, že se zabíjejí bakterie druhu Helicobacter pylori, které jsou přítomny v organismu pacienta. Protivředové použití raríitidinu /8-(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-3nitromethylen-7-thia-2,4-diazaoktan / a cimetidinu / 2-kyann l-methyl-3-{2-{ [(5-methyl-4-imidazolyl)-methyl]thioJethyl]3 guanidin/, které mají zejména antagonistický účinek na histamín H2 receptory, bylo značně zpochybněno po objevu, že zabíjení Helicobacter pylori zabraňuje recidivám vředů. V souladu s tím užívání omeprazolu / 5/methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethy1-2-pyridyl)methyl]sulfinyl}benzimidazol/ se vzhledem k tomu, že inhibuje H⁺/K⁺-adenosintrifosfátové enzymy, stále více používá (tento mechanismus účinku je je zcela nový ve srovnání s tím, co bylo popsáno v rámci známého stavu techniky). Jeho rozšíření významně napomáhá bezpečnost jeho terapeutické aplikace a malý počet vedlejších účinků.

Sloučeniny inhibující protonovou pumpu, t.j. inhibitory H⁺/K⁺-adenosintrifosfatazy nejsou pouze výhodnými a rychleji působícími sloučeninami než H2 antagonisté, ale také, ve srovnání s H₂ antagonisty, jsou účinnější při léčení eesophagitis reflux, nyní stále četnější. Společnou nevýhodou protivředových látek, náležejících k různým skupinám podle mechanismu působení, je to, že nejsou účinné proti bakterii Helicobacter pylori. Nyní se omeprazol kombinuje s amoxycilinem /(2S,5R,6R)-6-[(R) - (-)-2-amino-2-(p-hydroxy-fenyl)acetamido]- 3,3-dimethyl-7-oxo-4-thía-l-azabícyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylová kyselina/ majícím antibakteriální účinek, aby se získaly lepší therapeutické výsledky. Dříve byla používána kombinace koloidňího vizmutu a metronidazolu </2-methyl-5~nitroimidazol-l-ethanol/ s amoxycilinem, ale metronidazol způsoboval velké problémy, neboř bakterie žískávaly vůči němu resistenci a kromě toho má vedlejší účinky.

Jako inhibitor protonové pumpy hraje omeprazol určitou roli v prevenci vývoje vředů, který je následkem nesteroidních protizánětlívých léků. Nyní jsou častěji používány pro prevenci vředů a ochranu buněk cetraxat /trans-3- {4- [4- (aminomethyl)cyklohexylkarbonyloxy]fenyl}-propionová kyselina/ a sucralfat /hlinitá sůl β-D-fruktofuranosyl-a-Dglukopyranosidhydrogensulfatu/.

Jsou tedy požadavky na farmaceutickou komposici současně splňující tyto požadavky^

Λ \ τ vr ΙάΑ^ττ/ř /i At ňůV TXO VrOflv __ «<* _/ ▼ JT ·*» fc**-A*J »**·* » *- v w j y »

b) profylaktícký účinek proti vzniku vředů, indukovanému nesteroidními protizánétlivými léčivy a

c) musí zcela zabíjet bakterie Helicobacter pylori bez rizika nepřijatelných vedlejších účinků.

Cílem vynálezu je nalezení farmaceutické komposice s takovými účinky, jak bylo shora naznačeno.

'Podstata vynálezu

Bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I:

ffl ^R R° OH ^Xr kde:

R a R¹ znamenají nezávisle vodík nebo halogen, rO znamená vodík nebo až C4 alkoxyskupinu,

R² a R³ nezávisle představují vodík, až Cg alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný dimethylaminoskupihou, C₂ až Cg alkenyl nebo C-j až Cy cykloalkylovou skupinu nebo

Ί 3

R a R společné s dusíkovým atomem, k němuž jsou připojeny,· tvoří šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující další dusíkový atom, který může nést fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou C.j až C₄ alkoxyskupinou, jejich stereoizomery nebo optické izomery, jejich možné směsi, stejně jako i jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo kvarterní amoniové deriváty shora uvedených sloučenin vykazují hodnotné gastroprotektivní a antimikrobiální účinky, přičemž zmínéní gastroprotektivní účinky jsou nezávislé na inhibici sekrece žaludečních kyselin.

V souladu s tím jsou použitelné deriváty cyklických ketonů vzorce I jako účinné složky farmaceutických kompozic užitečných pro prevenci a/nebo léčení gastrointestinálních chorob včetně vředu.

Vynález se proto týká cytoprotektivních a protivředových farmaceutických kompozic, obsahujících jako účinnou složku derivát cyklického ketonu vzorce I nebo jeho stereoizomer nebo jeho optický izomer nebo směs těchto látek nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo kvarterní amoniový derivát alespoň jedné z těchto sloučenin.

r V popisu výraz cytoprotektivní znamená schopnost určité sloučeniny chránit orgány v zažívacím systému proti * zhoršování jeho stavu. V případě . zažívacího systému se cytoprotektivní účinky nazývají gastroprotektivní. Proto jsou v popisu výrazy cytoprotektivní a gastroprotektivní vlastně synonyma.

' ’·'3 ” Dále vynález popisuje způsob léčení gastrointestinálních chorob včetně vředu.

Ve vzorci I, halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod, výhodně chlor nebo brom.

C-£ až C₄ alkoxyskupina může být methoxy, ethoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, sec.-butoxy nebo terč. -butoxy skupina.. . ' -- až Cg alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem je například methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, pentyl, hexyl, heptyl nebo oktyl skupinu.

C2 až Cg alkenyloyá skupina je například propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl skupina.

_C_3_až_C<7—cykl-oa-l-ky-lová skupina je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexy1 nebo cykloheptyl skupina.

Sloučeniny vzorce I obsahují chirální uhlíkové atomy a dvojné vazby, a proto mohou existovat jejich stereoizomery a optické izomery. Farmaceutická kompozice podle vynálezu může obsahovat takové stereoizomery nebo optické izomery nebo i jejich všechny možné směsi.

Výhodná farmaceutická kompozice podle vynálezu obsahuje deriváty cyklických ketonů vzorce I, kde R, R¹, a mají význam uvedený shora, '23

R a R nezávisle představují vodík, C^ až Cg alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný dimethylaminoskupinou, C2 až C4 alkenyl nebo cyklohexylovou skupinu nebo

I

Sloučenina B:

Sloučenina C:

Sloučenina D:

Sloučenina E:

Sloučenina F:

R² a R² společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří piperazinylovou skupinu, substituovanou methoxyfenyl skupinou, jejich stereoizomery nebo optické izomery, jejich možné směsi, stejně jako i jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo kvarterní amoniové deriváty shora uvedených sloučenin, . o

Příklady sloučenin vzorce I, které vykazují výhodné vlastnosti ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu jsou následující látky:

Sloučenina A: (R, S)-2-(E) - (3,4-dichlorfenylmethylen)-1-(E)- [(3-butylamino-2-hydroxypropoxy)iminojcyklohexan, (R,S)-2-(E)-(3,4-díchlorfenýlmethylen)-1- (E) -[(3-dipropylamino-2-hydroxypropoxy)imino] cyklohexan (R,S)-2-(E)-(fenylmethylen)-1-(E)-[(3-hexylamino-2-hydroxypropoxy)iminojcyklohexan, (R,S)-2-(E)-(4-chlorfenylmethylen)-1-(E)-[3*-(N-methyl-N-cyklohexylamino)-2*-hydroxypropoxyimino]2-cyklohexan, (R,S)-2-(E)-(4-chlorfenylmethylen)-1- (E)- [ (3cyklohexylamino-2-hydroxypropoxy)iminocyklohexan (R,S)-2- (E)-(4-chlorfenylmethylen)-1-(E)-[ (3hexylamino-2-hydroxypropoxy)imino]cyklohexan,

Sloučenina G: (R,S)-2-(E)-(4-chlorfenyImethylen)-1-(E)-[(3dimethylaraino-2-hydroxypropoxy)imino]cyklohexan

Sloučenina H: (R,S)-2-(E)-(2-methoxyfenyImethylen)-1-(E)-{3-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxyimino}cyklohexan, _i=_

Sloučenina I: (R,S)-2-(E)-(4-chlorfenyImethylen)-1-(E)-[(3propenylamino-2-hydroxypropoxy)imino]cyklohexan

Sloučenina J: (R,S)-2-(E)-(4-bromfenylmethylen)-1-(E)-[(3d i i z opr opy 1amino-2-hydr oxyprop oxy)imino]cykl6hexan,

Sloučenina K: (R. S)_2^ίΕ-)^·-(-3-sh-l-orfenvlmetKvleh) -1 - fE) - [ 3 (1 -methylethylamino)-2-hydroxypropoxy)]imino cyklohexan,

Sloučenina L: (R, S)-2-(E)-(4-chlorfenyImethylen)-1-(E)-[(3 butylamino-2-hydroxypropoxy)imino]cyklohexan,

Sloučenina M; (R,S)-2-(E)-(fenyImethylen)-1-(E)-{[3-(3-dímethylamino-l-propy lamino) -2-hydroxypropoxy-] “imino} cyklohexan.

Deriváty cyklických ketonů vzorce I lze připravit pomocí postupu, popsaného v patentu GB 2 235 198. V podstatě známý postup zahrnuje:

kde V znamená kyslík, R a R³· nezávisle znamenají vodík nebo halogen a R° znamená vodík nebo až C4 alkoxy skupinu, s derivátem hydroxylaminu vzorce III ,

OH /R² \_R ³

kde R a R mají význam definovaný u vzorce I nebo adiční sůl této sloučeniny s kyselinou nebo

b) reakcí oxímu vzorce II, kde Vyznamená skupinu vzorce =N-OH, R, R^ a R^mají význam uvedený shora, s l-halogen-2,3epoxypropanem a následnou aminaci takto získaného epoxypropylového derivátu vzorce IV

kde R, R¹ a R^ mají význam uvedený shora, s organickou bází vzorce V

R²

Z

HN /V/ \

3 kde R a R mají význam, definovaný shora a pokud je to žádoucí, převedení derivátu cyklického ketonu vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl s kyselinou nebo kvarterní amoniový derivát nebo, je-li to žádoucí, uvolnění báze z její soli a/nebo oddělení stereoizomerů a/nebo opticky aktivních izomerů.

Soli sloučenin vzorce I s farmaceuticky přijatelnými kyselinami mohou být_soli—s—organickými^-i s anorganickými kyselinami, obecně používanými ve farmaceutickém průmyslu (např. soli anorganických kyselin jako kyseliny sírové, chlorovodíkové, bromovodíkové, orthofosforečné nebo soli organických kyselin jako kyseliny octové, propionové, methansulfonové, p-toluensulfonové, vinné, jantarové, maleinové, fumarové, citrónové, malonové nebo mléčné a podobně).

Účinnost derivátů cyklických ketonů vzorce I použitelných jako aktivní složka farmaceutických kompozic podle vynálezu byla stanovena pomocí následujících testů:

1. Akutní toxicita

Akutní toxicita byla zjišťována na myších NMRI obojího pohlaví o hmotnosti jedince 20 až 25 g. Bylo použito 6 zvířat pro každou dávku. Testované sloučeniny byly podávány perorálně v objemu 20 ml/kg, nejvyšší použitá dávka byla 1000 mg/kg. Po podání byla zvířata ponechána v obvyklých laboratorních podmínkách po dobu 7 dnů. Hodnoty LD^q byly vypočteny podle metody Litchfielda a Vilcoxona /J.Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99 (1949)/. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce I.

Tabulka I

Testovaná sloučenina ; LD^q p.o. v mg/kg

**	A	vyšší	než	1000
	B	vyšší	než	1000
	C	vyšší	než	1000
,'4 0	D	vyšší	než	1000
	E	vyšší	než	1000
•i	F	vyšší	než	1000
	G	vyšší	než	1000
	H	vyšší	než	1000
	I	kolem		1000
	J			1000
	K	kolem		1000
	L			1300
A	M	vyšší	než	1000
	omeprazol	vyšší	než	4000
	cimetidin			2600
	cetraxat	vyšší	než	1000

Údaj v tabulce vyšší než určitá hodnota znamená nej vyšší dávku, při jejímž podání nebyla zaznamenána smrt ani jediného z šesti pokusných zvířat.

2. Srovnání gastroprotektivní účinnosti a účinnosti inhibice vylučování žaludečních kyselin

2.1. Test s absolutním ethanolem

Krysy obojího pohlaví o hmotnosti 200 až 250 g byly nejprve vyhladověny po dobu 24 hodin a poté byly používány k experimentům. Poškození žaludeční sliznice bylo vyvoláno orálním podáním absolutního alkoholu v dávce 1 ml/zvíře.

Hodinu po podání byla zvířata usmrcena velkou dávkou etheru,

,....... . . .

žaludek byl excidován a byla zkoumána aTtérace žaludeční sliznice. Byla změřeny délky erozí a sečteny (vyjádřeno v mm) . pro každý žaludek, Čímž se získala průměrná hodnota indexu

-eroze-—Inhibice^-byla^-vypočtena v procentech srovnáním hodnoty získané pro skupinu ošetřenou ethanolem se skupinou kontrolní, která byla ošetřena vehikulem. Za účelem testování jednotlivých sloučenin byly perorálně podávány různé dávky v objemu 5 ml/kg s použitím předběžného ošetření 60 minut předem. Pro každou dávku bylo použito osm krys. /A, Robert, Gastroenterology 77, 761-767 (1979)/.

2.2. Účinek na sekreci gastrických—kyse-l-i-n --—

Vliv sloučenin na vylučování gastrických kyselin byl zjišťován na vyhladovělých krysách Vistar obojího pohlaví o hmotnosti jedince 180 až 240 g pomocí Shayovy metody /H. Shay et al., Gastroenterology, 5, 45 (1945)/, Testované sloučeniny byly podány perorálně, 3 hodiny před podvázáním pyloru. Čtyři hodiny po operaci byla zvířata usmrcena vysokou dávkou, etheru, žaludek byl excidován, obsah žaludku byl

1J odstředěn a množství volné kyseliny chlorovodíkové v žaludeční šťávě bylo stanoveno titrací za přítomnost Tópferova činidla. . Procento inhibice a hodnoty ED^q byly vypočteny jako průměrné hodnoty pro celou skupinu a srovnány s průměrnými hodnotami pro kontrolní skupinu. Získané výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce II.

Tabulka II

Gastroprotektivní účinnost

Testovaná Test s absolutním etha- Relativní účinnost* slouč. no.lera ED^q p.o. mg/kg inhibice volných kyselin

A	2,0	50,6'
B	. .12,6	12,5
C	0,8	asi 250,0
D	2,6	32,3 '
E	6,1	30,0
F	4,6.'	25,0
G	0,8	60 - 125
H	9,5	vyšší než 20,0
I	8,4	vyšší než 10,0
J	7,0	asi 25,0
K .	6.7	asi 17,9
L	7,6	18,3
M	29,9	asi 6,7
omeprazol	4,5	0,9
cimetidin	1000 - 200	0,3 - 0,6
* » XX pirenzepm	18,6	0,4
sucralfat	69,0	-
cetraxat	76,4	vyšší než 4
^xRelativní	účinnost = hodnota	ED^q inhibice žaludečn:

- X⁴» kyseliny vztažená k hodnotě ED^q inhibice gastrické eroze.

^xx5,11-Dihydro-ll- [ (4-methyl-l-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b](1,4)benzodiazepin-6-on.

Při testu s absolutním ethanolem, který je užitečný pro ilustraci gastroprotektivní účinnosti, z hlediska rozsahu účinných dávek, lze zřetelně rozlišit cytopxotektivni účinek a inhibici vylučování žaludeční kyseliny, jejíž výsledkem je posléze inhibice gastrické eroze.

Z tabulky II je vidět, že tři referenční sloučeniny, užívané k léčení vředů, které mají mechanismus působení založený. na inhibici volné -kyseliny, t.j. ómeprazol, cimetidin a pirenzepin, vykazují při mírně zvýšených dávkách nízkou gastroprotektivní účinnost. Jejich relativní účinnost -je—pouze—G—3—až^-Gt9_ tento^-fakt“ má za následek, že shora uvedené srovnávací sloučeniny, inhibitory volné kyseliny, zabraňují poškození sliznice žaludku při podání absolutního alkoholu na základě toho, že inhibují vylučování žaludeční kyseliny.

Při testech derivátů cyklických ketonů byla zjištěna značně vysoká relativní aktivita ve srovnání s uvedenými referenčními sloučeninami a fakt_působení-tohoto— cytoprotektivního účinku derivátů cyklických ketonů vzorce I, který se projevuje ochranou žaludeční sliznice, je nezávislý na míře inhibice kyseliny.

Obě referenční sloučeniny, které mají gastroprotektivní účinek, t.j. sucralfat a cetraxat, vykazují v testu S absolutním ethanolem téměř identickou aktivitu, zatímco sloučeniny vzorce I jsou účinnější v dávkách nižších o jeden až dva řády. ·

2.3. Test s ethanolem obsahujícím kyselinu • chlorovodíkovou.

Princip metody spočívá v tom, že se společně s absolutním ethanolem uvádí do žaludku kyselina chlorovodíková. Tím může být eliminován účinek systemické inhibice vylučování žaludeční kyseliny přítomností dodané exogenní kyseliny.

J. I-. ,

V tomto testu je používaným činidlem směs koncentrované, kyseliny chlorovodíkové a absolutního ethanolu v hmotnostním poměru používaném Yamazakim et ál. , viz Japan J. Pharmacol,

55. 415-424 (1991). Ostatní.....podmínky experimentu byly stejné jako v testu, popsaném pod 2,1., s tím rozdílem, že kromě indexu eroze, vypočteného z délky erozí v mm, se zaznamenával poměr výskytu zvířat z každé skupiny, u kterých se objevila, alespoň jedna gastrická eroze, t.j. byla hodnocena erozní frekvence. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce III.

V tabulce III, u frekvence inhibice eroze byla účinnost

testovaných sloučenin	hodnocena v relaci	k	účinnosti
cetraxatu, čím se získá	relativní aktivita.
V případu indexu inhibice . eroze, hodnota	ed₅₀	cetraxatu
. vydělena hodnotou ED^q	testované sloučeniny,	čím	se získá

index inhibice eroze.

16Tabulka III

Testovaná	Frekvence	inhibice eroze	Index inhibice eroze
slouč.	ED₅₀ p.o. v mg/kg	Relativní aktivita	ED₅o p.o. v mg/kg	Relativní aktivita
A	' 18,8	10,1	7,1	3,1
B	20,1	6,4	12,7	1,1
Γ'	<,J, /	7,4	li; 5	1 o
D	8,3	22,8	5,2	4,2
E	30-60	...... 3-6	10,3	2,1
F	25,2	7,5	7,2	3,1'
G	30-60	3-6	15,8	1,4
H h.t	60	l.t. 3·	30-60	0,4-0,7
I	39,2	4,8 ”	8,6	2,6 ’
J	19-,1	9,9	5,9	3.7
K	15-30	6-12	11,4	1.9
L	30-60	3-6	9,8	2,2
M	30-60	3-6	17,5	1,3
cetraxat	189,0	1,0	22,0	1,0

h.t. = vyšší než

l.t. = nižší než

Z tabulky III vyplývá, že přímá cytoprotektivní aktivita sloučenin_vzorce_I—je—podstatně—vyšší—než—u-ee-t-raxatu-;— použitého pro srovnání jako referenční sloučeniny, přestože četnost lézí sliznice žaludku byla vyšší vzhledem k přítomnosti kyseliny chlorovodíkové v ethanolu.

V testu podle Shaye (část 2.2.) byla ukázána pouze inhibice sekrece žaludeční kyseliny sloučeninami vzorce I stejně jako cetraxatem, který má cytoprotektivní účinky. Ve shora popsaném testu (část 2.3.) vylučuje použití exogenní kyseliny chlorovodíkové' možnost, že by vliv na inhibici i i kyseliny překryl gastroprotektivní účinnost sloučenin.

3. Antibakteriální účinek na Helicobacter pylori

Kmen Helicobacter pylori, použitý v tomto experimentu, pacientů, trpících vředovými systému. Z čisté kultury lyofylizaci hustá suspenze byl získán ze vzorků z žaludků chorobami gastrointeštinálního izolátů byla připravena pro s roztokem cystein-inositol a tato suspenze byla ponechána v mrazuvzdorných plastových ampulích v hluboko mrazící komoře při teplotě -196 °C. Pro stanovení inhibiční účinnosti sloučenin testovaných na Helicobacter pylori byla použita krevní agar obsahující 10 mg/litr vancomycinu a 25 mg/litr amphotericinu B / C.A.M. McNulty a I.C.Dent: Succeptibility óf clinical izolates of Campylobacter pylori to tventy One antimicrobial agents Book of Abstracts, 4th. European Congress of Clinical Microbiology, Nice (1989) /.

Vancomycin je stereoizomer 23-(aminokarbonyl)-12-{[2-0-(3-amino-2,3,ó-trideoxy-3-C-methyl-a-L-lyxohexopyranosyl]oxy}-8,16-dichlor-2,3,4,5,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29•,30-hexadekahydro-5,19,34,36,38-pentahydroxy-28-{ [4-methyl-2-(methylamino)-l-oxopentyl] ámino}-3,21,25,28,41-pentaoxo- . -1H-6,9:15,18-diethen-4,30-(iminomethan)-31,35-methen-ll,27,13-/l/-propen/l,2/diyl/3/yliden-13H-l0,14,2,22,26,29-benzodioxátetraazacykloheptatriakontin-1 -karboxylová kyselina.

Amfoterícin B je (1R-(1R*,3S*,5R*,6R*,9R*,11R*,15S*,16R*,17R*,18S*,19E,21E, 23E,25E,27E,29E,31E,33R*,35S’,36R*, 37S*) ] -33- [ (3-amino-3,6-dideoxy-f)-D-mannopyranosyl) -oxy] -1,3,5,6,9,11,17,37-oktahydroxy-15,16,18-trimethyl-13-oxo-14,39-dioxabicyklo-[33.3;1]nonatriakonta-19,21,23,25,27,29,31-hepten-36-karboxylová kyselina.

- H8Destičky obsahující kmeny byly kultivovány při 37 °C po dobu 72 hodin v atmosféře plynu obsahující 10 % oxidu uhličitého a 5 % kyslíku / D.M. Jones et al. , J. Clin. Pathol., 37, 1002 (1984) /.

Kultivační medium bylo inokulováno bujónovým roztokem kultury příslušného kmene, která byla ponechána před tím přes

ΤΊ -r· 1*1 «? -f- πώίιΛ C nůrťTI Π τ' Ί η τΌ T řůrt 1 rf Vl ( 1 + , l τ·ν *7 -í c iTt A

HU*-' - W > * * ** dU «k -k Μ T V * »*-/ W- , M ««, W A w M «k J M A kJ ťk A W* pevném substrátu. Na povrch každé destičky bylo naneseno kolem 10^ ¹ bakterií.Byly připraveny roztoky testovaných sloučenin. Hodnota MIC (minimal inhibiting concentraction) byla u testovaných sToučenin- ^ stanovena- jako koncentrace--úplně- i-nhi-bující- růst testovaného organismu. Výsledky získané pro sloučeninu F a koloidní subcitrát vizmutu, použitý jako srovnání, jsou uvedeny v tabulce IV1

Tabulka IV

Kmen Helicobacter Hodnota MIC v mikrogramech/ml pylori Sloučenina F vizmut subcitrát

867/90 .1.5.9J5_

3842

6656

6709

1,9

1,9 31,2 - 62,5^X

1,9

1,9 ^x Výsledky se týkají kmene Helicobacter pylori, získaného ze 7 biopsických vzorků.. _

19;.'r

Z tabulky IV je vidět, že sloučenina F byla podstatně účinnější v tomto testu než koloidní vizmut subcitrat, široce používaný při terapii infekcí způsobených Helicobacter pylori. Účinnost sloučeniny F je blízká účinnosti antibiotik / Y.Glupczynski:In vitro succeptibility test ing of Helicobacter pylori and pharmacology of antimicrobíal agents, Abstracts book, Vorkshop Helicobacter pylori and new concepts in gastro-duodenal diseases, Praha 1992) /.

Deriváty cyklických ketonů vzorce I tedy mají vynikající cytoprotektivní a antimikrobiální účinek a v důsledku toho je lze výhodně použít k léčení gastrointestinálních chorob, při kterých je gastrointestinální sliznice poškozena nebo ztenčena ochrannými faktory, které hrají i pathogenní rolí například:

- dlouhodobé ošetřování rheumatických chorob pomocí ,# nesteroidních protizánětlivýčh látek, í - vředy, zejména duodenální, které nemohou být léčeny protivředovými látkami inhibujícími žaludeční kyselinu,

- chronická erosivní gastritida (při které je sekrece kyseliny v rozmezí normálních hodnot), | - bakteriální infekce, způsobená v první řadě

Heliobacter pylori, jenž hraje významnou rolí při recidivách ibT gastroduodenálních nemocí.

·* i

X. Známá slabá inhibiční účinnost sloučenin vzorce I na sekreci žaludeční kyseliny není na závadu jejich hodnotnému novému gastroprotektivnímu účinku.

Na základě cenného účinku, který byl naznačen shora, jsou deriváty cyklických ketonů vzorce I nebo jejích stereoizomery nebo optické izomery nebo jejich možné směsi nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo

- 2ϋjejich kvarterní araoniové deriváty použitelné jako aktivní složky farmaceutických kompozic, které mají zejména gastroprotektivní a/nebo antimikrobiálni účinky.

Farmaceutické .kompozice podle vynálezu lze připravit vmíšením aktivní přísady do jednoho nosiče nebo do více farmaceuticky přijatelných nosičů a převedením takto získané směsi na farmaceutickou kompozici známými postupy výroby léčiv. Přísady a postupy jsou popsány například v Remington s Pharmaceutical Science, 18. vydání, Mack Publishing Company, Easton, USA.

Obecně jsou farmaceutické⁷ kompozice podle vynálezu použitelné pro perorální, rektální nebo parěntěřálňí.podáváni nebo pro lokální ošetření.

Pro orální podávání lze připravit prášky, tablety, povlečené tablety, dražé, kapsule atd. Tyto dávkovači jednotky, obecně, obsahují 10 až 100.mg účinné látky ve směsi s alespoň jedním nosičem, kterým může být želatina, sorbitol, póly(vinylpyrrolidon) atd, plnidla jako laktoza, glukóza, škrob, fosforečnan .vápenatý atd. , pomocné přísady pro tabletování jako stearat hořečnatý, talek, pólyethylenglykol, silika atd. . ...

Kapalné farmaceutické kompozice pro orální užívání jsou výhodně vodné suspenze a/nebo, tinktury a dají se připravit použitím rozpouštědel jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin atd., .dispergačních přísad jako je želatina, karboxymethylceluloza atd., chuť zlepšujících přísad jako sorbitol, cukerný roztok atd, stabilizátorů jako je methyl-p-hydroxybenzoat a-barviv.

21Farmaceutická kompozice podle vynálezu obsahuje obecně od 0,1 do 95,0 % účinné látky. Typická dávka pro dospělého pacienta je 0,25 až 40 mg/kg, výhodně 1 až 20 mg/kg sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo jejího kvartérního amoniového deriváxu v jedné denní dávce nebo ve 2 až 3 rozdělených dávkách. V jednotlivém případě závisí podávaná dávka na aktivitě účinné složky, která se používá, způsobu podávání, stavu pacienta a dalších faktorech.

Vynález dále popisuje způsob léčení gastrointestinnálních chorob, při němž se podávají účinné netoxické dávky sloučeniny vzorce I nebo jejich stereoizomery nebo optické izomery nebo jejich možné směsi nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo jejich

- kvarterní amoniové deriváty pacientovi, trpícímu gastrointestinálními potížemi.

Konkrétně vynález popisuje způsob léčení žaludečního § a/nebo dvanácterníkového vředu nebo více vředů, při němž se podávají účinné netoxické dávky sloučeniny vzorce I nebo jejich stereoizomery nebo optické izomery nebo jejích možné směsi nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo jejich kvarterní amoniové deriváty pacientovi, trpícímu žaludečním a/nebo dvanácterníkovým vředem (nebo více vředy).

Příklady provedení vynálezu

Vynález je dále podrobně ilustrován následujícími neomezujícími příklady.

- 22Příklad 1 Příprava tablet

Kompozice	množství v me/tabletu
Aktivní přísada vzorce I	25,0
Pšeničný škrob	97,0
Foxy(vinylpyrrolidon)	x /5, u
Stearát hořečnatý	3,0
	300,0

Účinná -látka a pšeničný škrob se navlhčí 15% vodným roztokem póly(vinylpyřrolidonu, poté se granuluje a vlhké granule se suší při 40 až 45 °C. Suché granule se důkladně promísí se stearátem horečnatým a ze směsi se lisují tablety ó hmotnosti 300,0 mg na jednu tabletu.

Příklad 2

Příprava dražé

Kompozice_____množství v mg/kapsuli

Aktivní přísada vzorce I 50,0

-Laktoza-^:---------------94,0--)—“

Stearát hořečnatý .2,0

Póly(vinylpyrrolidon) 4,0

150,0

Granule se připraví jak je uvedeno v Příkladu 1, potom se lisují ;ha tablety o hmotnosti 150 mg. Tablety se použijí jako jádra dražé, které se povlékaji vrstvou sestávající z talku a cukru o sobě známým způsobem. Povlečené tablety se barví potravinářským barvivém a leští včelím voskem.

i. ·

Příklad 3 k:

Příprava kapslí

Aktivní přísada vzorce I 25,0

Pšeničný škrob 122,0

Koloidní oxid křemičitý 3,0 ix _ 7 . 150,0 !/.· ' . ^:·'ΐ

Složky, které- jsou v tabulce v tomto příkladu uvedeny, se homogenizují a získaná směs se plní do tvrdých želatinových kapslí. Každá kapsle obsahuje 150 mg práškové směsí..

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY *!

cn a: o<

-vj

1. Farmaceutická kompozice s gastroprotektivní účinnosti včetně účinnosti protivředové, vyznačující se t i m , že obsahuje jako účinnou složku derivát cyklického ketonu vzorce I ^R R° A OH ^Xr

0)

R a Rl znamenají nezávisle vodík nebo halogen,

Κθ znamená vodík nebo až C₄ alkoxyskupinu,

R² a R² nezávisle představují vodík, až Cg alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný dimethylaminoskupinou, Cj až Cg alkenyl nebo

Cj až C-7 cykloalkylovou skupinu nebo

9 *1

R a R^J společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující další dusíkový atom, který může nést fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou C^ až C4 alkoxyskupinou, nebo jeho stereoizoroer nebo optický izomer, možné směsi těchto sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo jejich kvarterní amoniový derivát ve směsi s nosičem nebo více nosiči, používanými ve farmaceutických kompozicích.

v

- LJ 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinnou složkou je derivát cyklického ketonu vzorce I, kde

R, rL Κθ mají význam uvedený shora a

R a R nezávisle představují vodík, Cj až Cg alkyl s přímým nphn ΓΠ7νΑΤνΡηύτπ rPTP7PPm nnnrinarlp c,ibc>+Ί .

----- ----------— ----------_Ť míj dímethylaminoskupinou, C₂ až C4 alkenyl nebo cyklohexylovou skupinu nebo
2 3

R a R společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří s dalším dusíkovým atomem piperazinylovou skupinu, substituovanou-methoxyfenyl - skupinou, nebo jeho stereoizomer nebo optický izomer, jejich možné

-směsi-;-stejně^-jako i-jejich^- farmaceuticky^-přijatclrfoů^-adiční sůl s kyselinou nebo jejich kvarterní amoniový derivát.
3.. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že účinnou složkou je sloučenina ze skupiny, kterou tvoří (R,S)-2-(E)-(3,4-dichlorf eny lmethy len.) -1- (E) __ _- [ (3-butylamino-2-hydroxypropoxy)imino]cyklohexan, (R,S)-2-(E)-(3,4-dichlorfenylraethylen)-1-(E)- [ (3-dipropylamino-2-hydroxypropoxy)imino]. cyklohexan (R, S)-2-(E)-(fenylmethylen)-1-(E)-[(3-hexylamino-2-hydroxypropoxy)imino]cyklohexan,

- 24 (R,S)-2-(E) -(4-chlorfenylmethylen)-1-(E)-[3*-(N-methyl-N~cyklohexylamino)-2 -hydroxypropoxyimino]-cyklohexan, (R, S)-2-(E)-(4-chlorfenylmethylen)-1-(E)-[(3cyklohexylamino-2-hydroxypropoxy)imino]cyklohexan «ί (R,S)-2-(E)-(4-chlorfenylmethylen)-1-(E)-[ (3hexylamino-2-hydroxypropoxy)imino]cyklohexan, (R,S)-2-(E)-(4-chlorfenylmethylen)-l-(E)-[(3dimethylamino-2-hydroxypropoxy)imino]cyklohexan (R,S)-2-(E)-(2-methoxyfenylmethylen)-1-(E)-{3-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy imino}cyklohexan, (R,S)-2-(E)-(4-chlorfenylmethylen) -1-(E)-[(3propenylamino-2-hydroxypropoxy)imino]cyklohexan (R,S)-2-(E)-(4-bromfenylmethylen)-1-(E)- [ (3diizopropylamino-2-hydroxypropoxy)imino]cyklohexan, (R,S)-2-(É)-(3-chlorfenylmethylen)-1-(E)- [3(1*-methylethylamino)-2-hydroxypropoxy)iminocyklohexan, (R,S)-2-(E)-(4-chlorfenylmethylen)-1-(E)-[(3butylamino-2-hydroxypropoxy)imino]cyklohexan, (R,S)-2-(E)-(fenylmethylen)-1-(E)-{[3-(3-di-