CZ171198A3 - Plošně stabilisovaný farmaceutický přípravek k použití na pokožku - Google Patents

Description

Plošně stabilisovaný farmaceutický přípravek k použití na pokožku

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického přípravku pro předávání účinných látek pokožkou do lidského těla.

Dosavadní stav techniky

Již od středověku je známo, látky procházejí lidskou kůží a natíráním odpovídajících přípravků že farmaceuticky účinné tak přikládáním nebo farmaceuticky účinných látek na pokožku mohou být vyvolány léčivé účinky. Tyto účinky nejsou omezeny jen na kůži a pod ní ležící tkáň, ale v případě vhodných látek se mohou rozšířit do vzdálených orgánů, protože účinné látky jsou po vstřebání rozváděny krevním oběhem. Na trhu se na příklad nalézají masti a krémy obsahující hormony. Dále jsou také v obchodě k mání antirheumaticky působící pototuhé přípravky, které po natření na kůži vyvolávají lokálními nebo systemickými efekty terapeutické účinky. Míru vstřebání při tom neurčuje pouze koncentrace účinné látky, ale mezi jiným také těžko kontrolovatelná velikost ošetřované kožní plochy. Také tloušťka vrstvy nanášeného přípravku, která spoluurčuje úspěch terapie, může být používatelem sotva přesně nastavena.

Proto jsou terapeutické prostředky takových forem zatíženy netolerovatelnými nedostatky.

Transdermální terapeutické systémy (TTS), které mezi jiným vedle koncentrace účinné látky přesně definují i aplikační plochu, tento nedostatek nevykazuji. Do této doby známé TTS mají několik základních společných znaků:

1. Pro ochranu před nežádoucím únikem těkavých podílů «« ·♦·♦

TTS do vnějšku, dále také k ochraně před nevýhodnými důsledky kontaktu s jinými plochami a v neposlední řadě pro zaručení mechanické stability TTS, se používá nepropustná, nelepivá rubová vrstva.

2. Protože TTS při těsném kontaktu mají na kůži držet, opatřuje se ke kůži přiléhající vrstva alespoň částečně samolepícím úsekem.

3. Vzhledem k těmto samolepícím vlastnostem j e pro skladováni před použitím připojena dehesivně upravená, oddělitelná ochranná vrstva.

Rubová vrstva je zpravidla tvořena vhodnými materiály jako jsou plastové folie, avšak v úvahu přicházejí i papíry, rouna nebo textilie.

Shora jmenované TTS mohou navzdory dosaženému pokroku vykazovat některé nedostatky. Tak na příklad plošně stabilisující, pro účinnou látku nepropustná, rubová vrstva může u pacienta způsobovat omezené pohodlí při nošení. Tuhost použitých folií může vést k nežádoucím plošným omezením. Protože pro řadu farmaceuticky účinných látek muže být plochou ohraničený stupeň transportu přes kůži relativně malý, je ale větší systémová plocha žádoucí, aby i pro takto účinné látky mohly být k použití dostatečně účinné TTS.

Vyskytly se sice pokusy zlepšit pohodlí při nošení tím, že pro rubovou vrstvu byly použity elastické materiály (např. US 5,246,705), omezovaloy se však výslovně na materiály, které byly pro léčivo nepropustné.

Další nevýhoda současnému stavu techniky odpovídajících TTS je případně jejich tlouštka, subjektivně pociťovaná pacientem rušivě. Protože podle konvenční struktury jsou využívány jako zásoba a k předávání účinné látky v podstatě jemom matrice, lepivá vrstva nebo eventuálně k disposici jsoucí zásobníkové vrstvy, nemá podle definice pro účinnou látku nepropustná rubová vrstva z tohoto hlediska žádnou «· ·♦*»

Φ··· • · ** •· ·» * · Φ* » »·

Φ··♦ funkci,

Podstata vynálezu

Úkolem vynálezu farmaceutický přípravek je poskytnout na kůži držící s předem danou velikostí přikládané plochy, který má nelepivou rubovou vrstvu a zásobník účinné látky tvořený z lepivé vrstvy držící na kůži, a který nevykazuje nevýhody současného stavu techniky.

Podle předloženého vynálezu se tento úkol řeší tím, že rubová vrstva obsahuje nejméně třetinu množství účinné látky v přípravku celkem obsažené. Výhoda zapojení vnější rubové vrstvy do difusního procesu je v tom, že rubová vrstva v systému podle předkládaného vynálezu má dvojí funkci: na jedné straně tvoří část zásobníku účinné látky a na straně druhé je rubovou vrstvou, která zabraňuje přilepení náplasti na textilie a jiné předměty. Při tom se překvapivé ukázalo, že nevyhnutelná propustnost účinné látky zpravidla přesto nepředstavuje žádnou nevýhodu, protože jenom v případě těkavých a/nebo pomocných látek dochází k pozorovatelné ztrátě přes rubovou vrstvu do okolí.

Jako příklady pro takové farmaceuticky účinné látky lze jmenovat nikotin nebo nitroglycerin. Ethanol, propandiol a jiné nízkomolekulární alkoholy, menthol, eukalyptol, limonen a mnohé další terpeny, nízkomolekulární mastné kyseliny jako např. kyselinu kaprinovou, dimethysulfoxid je možné exemplárně jmenovat jako které více nebo méně přípravku. Neočekávaným typické přísady takových přípravků, silně pronikají rubovou vrstvou způsobem se však v zásadě jako neopodstatněná ukazuje často se vyskytující výhrada proti účinnou látku propouštějící rubové vrstvě (např. EP

366 240, str. 3, ř. 24, nebo EP 0 402 407, str. 5, ř. 4), protože z rubové vrstvy přes lepivou vrstvu ke kůži putuje ·· ♦ w ·.

více účinné látky než navenek.

Vzhledem k malé tloušťce, stejně jako k možnosti používat jako základní materiál rubové vrstvy velice flexibilní materiály, jsůu přípravky podle předkládaného vynálezu vedle jiné funkce zřetelně odlišné od jiných TTS klasické koncepce také z hlediska vzhledu. Protože se po přípravku se vytvářejí na kůži jemné záhyby, vzniká na kůži, na rozdíl od tuhých lepivých folií, dojem tenké vrstvy. Potud zauj ímá předmět vynálezu alternativní způsob mezi TTS a mastí nanášenou na kožní oblast. Postupem při zhotovení, při kterém se podstatný podíl účinné látky vnáší do rubové vrstvy již při výrobě, se zabraňuje pochodům, které za určitých okolností bobtnáním vedou ke tvoření záhybů.

Pro takovou rubovou vrstvu se hodí mnohé materiály. Polyvinylalkohol, blokové kopolymery styren-dien, polyurethany, polyvinylchlorid, polymethykryláty a v zásadě se hodí i mnohé jiné látky, aby byly vyjmenovány alespoň některé příklady.

Při jednom z preferovaných způsobů provedeni je rubová vrstva po celé ploše překryta pevně na ní držící a po aplikaci odejmutelnou, dehesivně upravenou ochrannou vrstvou.

Jako farmaceuticky účinné látky lze s výhodou nasazovat steroidní hormony, látky s účinky na centrální nervový systém nebo Alzheimerovu chorobu, antirheumatika, nebo acetylsalicylovou kyselinu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

A) 10 g kopolymerů styren-isopren-styren (Cariflex^ TR 1107) se úplně rozpustí ve 20 g benzinu s rozmezím bodu varu mezi 80 a 100 ’C. Přidá se 100 mg 17^-estradiolu rozpuštěného v 5 g ethylacetátu a hmota se po zhomogenisování navrství ve sloupci o výšce circa 150 gm na dehesivně upravenou polyesterovou folii tak, že po čtyřhodinovém sušení při 35 “C vznikne rovnoměrná vrstva s plošnou hmotností 30 g/m²·

B) Odděleně se připraví roztok 20 g pryskyřice hydrogenovaného esteru kalafuny a glycerolu (Staybelite Ester*¹ 5E) a 8 g kopolyineru styren-isopren-styren (Cariflex^ TR 1107) v 10 g ethylacetátu a 10 g benzinu s rozmezím bodu varu mezi 80 a 100 ’C, do kterého se vnese 0,12’ g 17-p-estradiolu a při teplotě místnosti se úplně rozpustí. Hmota se navrství ve sloupci o výšce circa 100 gm na dehesivně upravenou polyesterovou folii tak, že po půlhodinovém sušení při 35 °C a po patnáctiminutovém dosušení při 60 °C vznikne rovnoměrná vrstva s plošnou hmotností 23 g/m².

Takto zhotovené vrstvy z fáze A (rubová vrstva) a fáze B (zásobník) se kašírováním navzájem překryjí a samovolně drží ve spojení, které nelze manuálně rozpojit. Z dehesivně upravené polyesterové folie z fáze B a lepivé vrstvy jakož i rubové vrstvy se odborníkovi známým postupem vysekává obrys geometrické formy přípravku. Konečná forma léčivého přípravku se jednotlivě balí do zatavených sáčků.

Uživatel vyjme léčivý přípravek ze sáčku, odstraní ochrannou vrstvu (release liner) z lepivé vrstvy, nalepí léčivý přípravek na příslušné místo na kůži a posléze odstraní z rubové vrstvy dehesivně upravenou polyesterovou folii používanou jako podpůrnou vrstvu.

Struktura přípravku podle předkládaného vynálezu je v dalším blíže objasněna na příkladech provedení podle obrázků 1 až 3.

νν Ι»ί»·Φ 4*

Φ «* ♦' «ι ··

Φ ·· 9 Φ. Φ Φ · ·

Φ Φ'. · · Φ'Ι Φ Φ· • * « « · Φ Φ·

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 ukazuje v řezu základní strukturu transdermální propouštěj ící náplasti s rubovou vrstvou 2, obsahující a účinnou látku a s lepivou vrstvou 3 tvořící zásobník účinné látky.

ií t

Obrázek 2 ukazuje náplast podle obrázku 1, avšak s na rubové vnější vrstvě 2 zcela povlečenou podpůrnou vrstvou 1.

Obrázek 3 ukazuje náplast podle obrázku 1 a obrázku 2, avšak s úplným pokrytím lepivé vrstvy 3. pomocí lepidlo odpuzující a odnímatelné podpůrné vrstvy 4 (release liner) pro lepivou vrstvu 3,.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Účinnou látku obsahující transdermální farmaceutický přípravek, s předem danou velikostí přikládané plochy, zahrnující účinnou látku propouštějící nelepivou vnější rubovou vrstvy a k pokožce lnoucí lepivou vrstvu, vyznačující se tím, že rubová vrstva obsahuje nejméně jednu třetinu z celkového množství účinné látky obsažené v přípravku.
2. 2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že rubová vrstva je pokryta po celé ploše na ní držící a dehesivně upravenou podpůrnou vrstvou, po aplikaci odejmutélnou.
3. 3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že lepivá vrstva je pokryta po celé ploše na ní držící, lepidlo odpuzující ochrannou vrstvou, před aplikací na pokožku odejmutelnou.
4. 4. Farmaceutický přípravek podle jednoho nebo více z předcházejících nároků, vyznačující se tím, ž e lepivá vrstva a rubová vrstva dohromady mají tloušťku méně než 80 gm, přednostně pak méně než 40 gm.
5. 5. Farmaceutický přípravek podle jednoho nebo více z předcházejících nároků, vyznačující se tím, ž e jako farmaceuticky účinnou látku obsahuje steroidní hormon.
6. 6. Farmaceutický přípravek podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, ž e jako farmaceuticky účinnou, látku obsahuje takovou, která • ·v φ ·φ • · »♦'· φ * φ· má účinek na centrální nervový systém.

   V
7. 7. Farmaceutický přípravek podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, ž e jako farmaceuticky účinnou látku obsahuje takovou, která má účinek na Alzheimerovu chorobu.
8. 8. Farmaceutický přípravek podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, ž e jako farmaceuticky účinnou látku obsahuje ant i rheumat i kum.
9. 9. Farmaceutický přípravek podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, ž e jako farmaceuticky účinnou látku obsahuje kyselinu acetylsalicylovou.
10. 10. Způsob přípravy transdermálního farmaceutického přípravku podle předchozích nároků, vyznačuj ící se tím, že v prvním pracovním kroku polymer, který se používá jako základní materiál, se přídavkem rozpouštědel uvede do roztoku, anebo se z něj připraví zahřátím tavenina a do toho se vnese nejméně jedna třetina předpokládaného množství účinné látky, homogenně promísí a směs se v rovnoměrné vrstvě navrství na dehesivně upravenou podpůrnou folii, vysuší se a natíratelná lepivá hmota, obsahující zbytek účinné látky, která se připraví v odděleném pracovním kroku, se rovněž navrství na dehesivně upravenou ochrannou folii a vysuší a takto připravené vrstvy se na sebe nalaminují a formovacími raznicemi se vytvoří náplasti.