CZ172399A3 - Piperidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents

Piperidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ172399A3
CZ172399A3 CZ991723A CZ172399A CZ172399A3 CZ 172399 A3 CZ172399 A3 CZ 172399A3 CZ 991723 A CZ991723 A CZ 991723A CZ 172399 A CZ172399 A CZ 172399A CZ 172399 A3 CZ172399 A3 CZ 172399A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ethyl
phenyl
piperidin
pharmaceutically acceptable
dimethyl
Prior art date
Application number
CZ991723A
Other languages
English (en)
Inventor
Duncan Robertson Rae
Samuel George Gibson
Original Assignee
Akzo Nobel N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nobel N. V. filed Critical Akzo Nobel N. V.
Publication of CZ172399A3 publication Critical patent/CZ172399A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká nových benzimidazolových derivátů s Hx antihistamickou aktivitou, postrádajících kardiotoxické účinky.
Dosavadní stav techniky
V dosavadním stavu techniky jsou nejbližšimi sloučeninám podle předloženého vynálezu sloučeniny ve španělském patentu č. 920512, které popisují mnoho piperidinbenzinidazolových derivátů a antihistaminickou a antialergickou aktivitou a mají obecný vzorec
OR
Hlavní strukturní rozdíl mezi sloučeninami podle předloženého vynálezu a sloučeninami v uvedeném patentu je přítomnost funkcí, obsahujících kyslík v substituci fenylové skupiny. Důležitý farmakoforézní charakter byl navíc shledán v podstatě jako mající selektivní působení a poskytující farmakologický profil, který se liší od profilu profilu jiných známých antihistaminů. Sloučeniny popisované v romto předloženém vynálezu vykazuji převážně výlučnou Hi antihistamickou farmakologickou aktivitu a jsou proto zbaveny působení na jiné farmakologické receptory i při dávkách mnohem vyšších než jsou dávky terapeutické. Proto svoji selektivitu působení jsou dostupnými nástroji při léčení alergických stavů, zejména umožňují neomezené použití osobami za jakékoliv součassné jiné medikace a v případě pacientů s jinými patologickými poruchami srdečního oběhu.
Je již dlouho známo, že histaminy hrají velmi důležitou úlohu u alergického typu chorob jako je alergická rýma, konjunktivitida, kopřivka a astma; antihistamické sloučeniny působící na Hi-receptor hladinu jsou vhodné pro léčení takových stavů.
První generace Hi antihistaminů představuje mnoho nežádoucích účinků, jako je sedace a suchost v ústech, vznikající z jejich působení na centrální nervový systém a kolinergni receptory.
Výzkum molekul, které by neprostupovaly hematoencefalickou barierou přinesl nahrazení prvotních antihistaminů druhou generací antihistaminů, která překonává vedlejší účinky spojené s jejím použitím na centrální nervový systém. Tato nová generace antihistaminů, z nichž je pro jejich celosvětově rozšířené používání třeba zmínit terfenadin a astemizol, v současnosti projevují negativní účinek ve formě škodlivých kardiovaskulárních účinků, zasahujících QT prostor a ventrikulární arytmii, což je vylučuje z použiti v těch případech, že pacienti jsou postiženi takovými chorobami nebo jsou-li léčeni s takovými substancemi, které mohou interferovat s jejich metabolismem.
Snahy o dosaženi bezpečných a účinných Hi antihistaminů byly v posledních letech znásobeny a tento výzkum vedl k několika pateentovým přihláškám v posledních letech, které nárokuji farmaceutické kompozice pro léčeni alergických chorob, obsahující anitihiatminika bez arytmogennich úččiků, jako je tomu v případě US patentové přihlášky číslo 924156 (3/08/92) a mezinárodni patentové přihlášky číslo 95/00480 (05/01/95).
Předložený vynález se týká skupiny nových sloučenin s benzimidazolovou strukturou, majících potentni selektivní Ηχ antihistaminickou aktivitu, postrádající vliv na centrální nervový systém a na kardiovaskulární systém.
Podstata vynálezu
Sloučeniny, které jsou objektem předloženého vynálezu mají následující obecný vzorec
I kde Ri je vodík nebo uhlovodíková skupina se krátkým řetězcem jako je methyl, ethyl, isopropyl, cyklopropyl nebo vinyl, a R2 je skupina vybraná z CH2OH, COOH, COOR3 a 4,4-dimethyl-2oxazolinylu, R3 je skupina s krátkým alkylovým řetězce, jak byla definována dříve a jejich adični sole s farmakoloicky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri je alkylová skupina se krátkým řetězcem a R2 je 4,4-dimethyl-2-oxazolinylová skupina mohou být výhodně připraveny N-alkylační reakci 2-(4piperidinyl)-IH-benzimidazolu s alkylačním činidlem vzorce III,kde X je dobře odštěpitelná skupina v nukleofilni substituční reakci jaako je Cl, Br, I, R4SO2, R2SO3, atd., za přítomnosti anorganické báze jako je uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu v organickém rozpouštědle s následující další N-alkylační reakcí výsledného benzimidazolu vzorce IV s etherem vzorce XCH2CH2ORi, kde X má významy uvedené výše a Ri je uhlovodíková skupina s krátkým řetězcem jako je Me, Et, i-Pr, cyklopropyl, vinyl atd., za přítomnosti hydridu nebo uhličitanu alkalického kovu.
Sloučeniny vzorce I, ve kterých Ri je alkylová skupina s krátkým řetězcem a R2 je karboxylová skupina, mohou být vhodně připraveny hydrolýzou benzimidazolů vzorce I s anorganickou kyselinou jako je HC1 nebo H2SO4.
Ib
Sloučeniny vzorce I, ve kterých Ri je alkylová skupina s krátkým řetězcem a R2 je skupina COOR2, kde R3 je alkylová skupina s krátkým řetězcem, mohou být připraveny kyselou hydrolýzou benzimidazolů vzorce la za přítomnosti alkoholového rozpouštědla R3OH za podmínek adekvátních pro transeterifikaci
la
OR<
Ic
Sloučeniny vzorce I, ve kterých Ri je alkylová skupina s krátkým řetězcem a R2 je CH2OH skupina mohou být připraveny redukci benzimidazolů vzorce Ib nebo IC se vhodným redukčním činidlem jako je hydrid hlinitý nebo lithný.
Ib (Ic>
Id
Sloučeniny vzorce I, kde Ri je vodík a R2 je 4,4dimethyl2-oxazolinylskupina mohou být připraveny alkylaci benzimidazolu vzorce IV s ethylchloracetátem za přítomnosti hydridu nebo uhličitanu alkalického kovu za získáni esteru vzorce V,který se pak redukuje redukčním činidlem jako hydrid hlinitý nebo lithný.
fc
Sloučenina vzorce I, ve které Rx je vodík a R2 je COOH skupina se výhodně připraví hydrolýzou s anorganickou kyselinou jako je HC1 nebo H2SO4 sloučeniny vzorce le.
le
If
Získané nové benzimidazoly vzorce I mohou být převedena na farmaceuticky přijatelné sole zpracováním se vhodnými kyselinami nebo bázemi.
Sloučeniny vzorce I mají vhodné farmakologické vlastnosti. Zejména jsou potentními Hi antihistaminy. Jejich aktivita byla jasně demonstrována in vitro blokováním histaminem vyvolaných stahů v izolovaném ileu morčat (Magnus, Pflugers, Arch.Ges.Physiol., 102, 123 (1904); Arunlakshana O. a Schild H.O., Br.J.Pharmacol., 14, 48-58 (1959)) a in vivo schopností inhibovat zvýšení histaminem vyvolané kutánni kapilární permeability u krys (Lefébvre P., Salmon J., Leconte a Cauwenberge V.H., C.R.Soc.Biol. 156, 183-186 (1962); Udaka K., Takeuchi Y. a Morat H.Z., Proč Soc.Exp.Biol.Med.133, 1384-1387 (1970))Sloučenína vzorce Ib (Ri=ethyl) se projevila jako potentní směsný antaginista morčecího ileum H2-receptoru histaminu, s vypočtenou pA2 = 7,98 -8,10 a pD2' = 6,50. Tato stejná sloučenina inhibuje in vivo zvýšení kapilární permeability u krys s DE50 blízkou 2 mg/kg p.o. V dávkách 5 mg/kg p.o. si zachovává významnou aktivitu, v přebytku 50 %, po alespoň 6 hodin.
Tyto sloučeniny jsou vysoce selektivní ve svém farmakologickém působení a nepředstavují žádnou významno anticholinergní aktivitu ani aktivitu v centrálním nervovém a ardiovaskulárním systému. Sloučenina vzorce Ib (Ri = Et) tak není schopna antagonizovat významně acetylcholinem vyvolané stahy v izolovanémmorčecim ileu při O,1M koncentracích a nemodifikuje spontánní motorickou aktivitu u krysy při 100 mg/kg p.o.; dále tato stejná sloučenina při podání v dávce 20 mg/kg i.v., neindukuje žádné ECG poruchy ani nesnižuje Qtc interval u krysy.
Z hlediska jejich vhodných farmakologických antihistaminických a antialergických vlastností mohou být sloučeniny popsané v předloženém vynálezu formulovány do různých farmaceutických forem pro pozdější podání orálně, topicky, injekčně a rektálně. Orální přípravky mohou být vyrobeny homogenním smísením jedné ze sloučenin jako jsou popsány v předloženém vynálezu v množství účinném jako antihistaminikum, s přísadami jako je laktoza, celulóza, take, a podobně pro tablety nebo kapsle, nebo vodou, glykoly, alkoholy, oleji a podobně pro sirupy, roztoky a suspenze. Topické podání může být provedeno ve formě krémů, mastí, gelů, roztoků a transkutánních náplastí, za použití činidel jako je vazelína, polyethylenglykoly atd. jako nosič. V přípravcích pro injekce přísadou může být, většinou z větší části, sterilizivaná voda i když pro zvýšení solubility mohou být přidány jiné přísady jako jsou salinické roztoky, roztoky glukózy atd. nebo jejich směsi.
Příklady dále podrobně ilustrují předložený vynález aniž by jakkoliv omezovaly jeho rozsah.
*
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 1-(2-ethoxyethyl)-2-[1-(2-(4-(1-(4,4-dimethyl-A2oxazolin-2-yl)-1-(methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4-yl]-1Hbenzimidazolu (la, Ri=Et)
3,57 g uhličitanu sodného se přidá k suspenzi 14 g 2—(4— (1- (4,4-dimethyl-A2-oxazolin-2-yl) -1methylethyl)fenyl)ethyl)-p-toluensulfonátu a 6,78 g 2-(4piperidinyl)-IH-benzimidazolu v 60 ml DMF a výsledná suspenze se zahřívá na 80 ° 14 hodin. DMF se zahustí a reakční hmota se nalije do vody/ledu. Přitom vykrystaluje pevná látka, která se filtruje,promyje se vodou a suší při 50 °C za získání 10 g 2-[1-(2-(4-(1-(4,4-dimethyl-A2-oxazolin-2-yl)-1methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4~yl]IH-benzimidazolu. Výsledná pevná látka se rozpustí ve 25 ml DMF a přidá se k ní 1,2 g hydridu sodného v 60% suspenzi v oleji. Výsledná suspenze se míchá při teplotě místnosti dvě hodiny a přidáe 2,44 g 2-chlorethylethyletheru. Reakční hmota se zahřívá na 80 °C 16 hodin, ochladí, nalije se do ledu/vody, extrahuje etherem a promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Etherický roztok se suší nad bezvodým síranem sodným a zahuštěním se získá 11,2 g 1-(2-ethoxyethyl)-2-[1-(2-(4-(1(4, 4-dimethyl-A2-oxazolin-2-yl) -1(methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4-yl]-IH-benzimidazolu. T.t. 98 až 100 °C (ethanol) .
RMN-'H (CDCIJ, δ: 1.1 (t, 3H); 1.3 (s, 6H); 1.5 (s, 6H), 1.9 (m, 2H)· 2.1 (m, 4H); 2.6 (t, 2H); 2.8 (t, 2H); 3.0 (m, 1H); 3.1 (d, 2H)« 3 4 (c 2H); 3.7 (t, 2H); 3.9 (s, 2H); 4.3 (t, 2H); 7.1-7.3 (m, TH); 7.7-7.8 RMN-Ijc (CDC1,). δ: 14.96; 27.38; 28.15; 31.06; 33.10; 34.53; 40.18« 43.60; 53.71; 60.46; 66.74; 66.83; 68.59; 79.14; 109.09; 119.41’ 121.71; 121.88; 125.30; 128.73; 134.78; 138.72; 142.72; 143 04« 158 41 aj . 177.70.
Přiklad 2
Příprava kyseliny 2-[1-(2-(4-(1-(2-ethoxyethyl)benzimidazol2-yl)-piperidin-l-yl)ethyl)fenyl)-2-methylpropanové (lb, Ri=Et)
6,72 g 1-(2-ethoxyethyl)-2-[1-(2-(4-(1-(4,4-dimethyl-A2oxazolin-2-yl)-1-(methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4-yl]-1Hbenzimidazolu (la) se rozpustí ve 170 ml 3N Hcl a refluxuje se hodinu. Reakční směs se ochladí a upraví na pH 7 50% hydroxidem sodným. Roztok se extrahuje n-butanolem, promyje se vodou, suší se nad bezvodým síranem sodným a zahustí se. Ke zbytku se přidá methanol (30 ml) a 50% hydroxid sodným (40 ml) a refluxuje se třicet minut. Methanol se oddestiluje a přidává se voda do úplného rozpuštění. Extrahuje se etherem a vodná vrstva se vyjme při pH 7 20% Hcl a nasyceným chloridem sodným, vysráží se přitom pevná látka, která se odfiltruje, promyje se opakovaně vodou a suší se ve vakuové sušárně při 50 °C za získání 3,5 g kyseliny 2—[1— (2—(4—(1— (2— ethoxyethyl)benzimidazol-2-yl)-piperidin-l-yl)ethyl)fenyl)-2methylpropanové. T.t. 199 až 201 °C.
RMN-’H (DMSO-d^, δ: 1.0 (t, 3H); 1.4 (s, 6H); 1.8 (m, 4H), 2.2 (m, 2H); 2.5 (t, 2H); 2.7 (t, 2H); 3.0 (m, 3H); 3.3 (c, 2H); 3.6 (t, 2H); 4.4 (t, 2H); 7.0-7.3 (tn, 6H); 7.4-7.6 (m, 2H).
RMN-I5C (DMSO-d^), δ; 14.90; 26.59; 30.97; 32.22; 33.39; 43.04; 45.50; 53.08; 60.05; 65.70; 68.43; 110.18; 118.40; 121.16; 121.35; 125.47; 128.42; 134.72; 138.33; 142.29; 143.03; 158.60; a 177.87.
Přiklad 3
Příprava ethyl-2-[4-(2-(4-(1-(2-ethoxyethyl)benzimidazol-2yl)-piperidin-l-yl)ethyl)fenyl)-2-methylpropanoátu (Ic, Ri= Et, R3=Et)
Koncentrovaná kyselina sírová (20 ml) se přidá k roztoku 10 g 1-(2-ethoxyethyl)-2-[1-(2-(4-(1-(4,4-dimethyl-A2oxazolin-2-yl)-1-(methylethyl)fenyl)ethyl)piperidín-4-yl]-1Hbénzimidazolu ve 250 ml ethanolu a směs se refluxuje 16 hodin. Potom se směs ochladí a přidá se 1 litr etheru. Organická vrstva seoddělí a promyje se vodou, 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opět jedenkrát vodou. Potom se suší nad bezvodým síraem sodným a zahuštěním se získá 7 g oleje, který se čistí rychlou chromatografií za použití směsi 95/5 chloroformu/ethanolu jako eluentu a získá se 5 g ethyl2-[4-(2-(4-(1-(2-ethoxyethyl)benzimidazol-2-yl)-piperidin-lyl) ethyl) fenyl) -2-methylpropanoátu ve formě oleje.
(CDClj), δ: 1.1 (t, 3H); 1.2 (t, 3H); 1.5 (s, 6H); 2.0 (m, 2H); 2.2 (tn, 4H); 2.6 (t, 2H); 2.8 (t, 2H); 3.0 (m, 1H); 3.2 (m, 2H); 3.4 (c, 2H); 3.7 (t, 2H); 4.1 (c, 2H); 4.3 (t, 2H); 7.1-7.3 (m, 7H); 7.6-7.7 (m, 1H).
RMN-1JC (CDClj), δ: 13.86; 14.80; 26.35; 30.62; 32.73; 33.87; 43.48; 45.91; 53.26; 60.11; 60.49; 66.61; 68.40; 109.02; 119.16; 121.55; 121.75; 125.40; 128.50; 134.56; 138.40; 142.29; 142.51; 158.13 a . 176.53.
Přiklad 4
Příprava 1-(2-ethoxyethyl)-2-[1-(2-(4- (1,l-dimethyl-2hydroxyethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4-yl]-IH-benzimidazolu (Id, R^Et) g hydridu hlinitého a lithného se rozpustí ve 30 ml ,THF a přidají se k nim po kapkách 3 g ethyl-2- [4- (2- (4- (1- (2ethoxyethyl)benzimidazol-2-yl)-piperidin-l-yl)ethyl)fenyl)-2methylpropanoátu. Směs se míchá čtyři hodiny při teplotě místnosti a pro odstranění přebytku hydridu se přidá několik mililitrů vody. Roztok se filtruje a filtrát se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Směs se suší a zahustí. Zbytek se znovu rozpustí ve chloroformu a promyje se vodou, suší se a zahustí. Zbytek se čistí rychlou chromatografií za použití směsi hexan/ether/isopropylamin (2?7,5/0,5) jako eluentu, získá se 1,5 g 1-(2-ethoxyethyl)-2-[1-(2-(4-(1,1dimethyl-2-hydroxyethyl)fenyl)ethyl)pieridin-4-yl]-1Hbenzimidazolu. T.t. 112 až 114 °C.
RMN-'H (CDC1,), δ: 1.0 (t, 3H); 1.4 (s, 6H); 1.9-2.1 (m, 2H); 2 1-2 3 (m, 4H); 2.6 (t, 2H); 2.8 (t, 2H); 3.0 (m, 1H); 3.2 (d, 2H); 3.4 (c, 2H)· 3.6 (s, 2H); 3.7 (t, 2H); 4.3 (t, 2H); 7.1-7.4 (m, 7H); 7.8 (m, Iři) RMN-I5c (CDCb), δ: 15.01; 25.34; 31.07; 33.07; 34.53; 39.78; 43.64; 53,72; 60.52; 66.88; 68.62; 73.07; 109.13; 119.44; 121.77; 121.94· 126.22; 128.80; 134.78; 138.39; 142.71; 143.90; 158.45.
Přiklad 5
Příprava 1-(2-hydroxyethyl)-2-[1-(2-(4-(1-(4,4-dimethyl-A2oxazolin-2-yl)-1-(methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4-yl]-1Hbenzimidazolu (le) g 1—(2—ethoxyethyl)-2-[1~(2—(4—(1~(4,4—dimethyl—Δ2oxazolin-2-yl)-1-(methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4-yl] -1Hbenzimidazolu se rozpustí ve 30 ml DME a přidá se k němu 0,54 g hydridu sodného v olejové suspenzi. Výsledná suspenze se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti a přikape se 1,19 ml ethylchloracetátu. Reakční hmota se zahřívá na 70 °C 16 h, ochladí a nalije se do300 ml vody. Směs se extrahuje etherem a etherová vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem sodným a zfiltruje. 0,8 h hydridu hlinitého a lithného se rozpustí ve 30 ml etheru a k tomuto roztoku se přidá předem zfiltrovaná etherická fáze. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a přikape se k ní 20 ml 10% roztoku hydroxidu sodného. Směs se nasytí chloridem sodným a etherická vrstva se oddělí. Vodná fáze se extrahuje etherem. Etherické fáze se vzájemně smísí a promyji se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Suší se nad bezvodým síranem sodným a zahuštěním se získá 2,6 g l-(2hydroxyethyl) -2- [1- (2- (4- (1- (4, 4-dimethyl-A2-oxazolin-2-yl) 1-(methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4-yl]-IH-benzimidazolu ve formě oleje.
(CDClj), δ: 1.3 (s, 6H); 1.6 (s, 6H); 1.8-2.2 (m, 6H); 2.6 (t, 2H); 2.8 (t, 2H); 2.9 (m, 1H); 3.0-3.1 (m, 2H); 3.7 (s, 2H); 4.0 (s, 2H); 4.3 (t, 2H); 7.1-7.4 (m, 7H); 7.7 (m, 1H).
RMN-UC (CDClj), δ: 15.0Γ, 25.34; 31.07; 33.07; 34.53; 39.78; 43.64;
53.72; 60.52; 66.88; 68.62; 73.07; 109.13; 119.44; 121.77; 121.94;
126.22; 128.80; 134.78; 138.39; 142.71; 143.90; 158.45.
Přiklad 6
Příprava kyseliny 2-[4-(2-(4-(1-(2-hydroxyethyl)benzimidazol2-yl)piperidin-l-yl)ethyl)fenyl]-2-methylpropanové (If) g 1-(2-hydroxyethyl)-2-[1-(2-(4-(1-(4,4-dimethyl-A2oxazolin-2-yl)-1-(methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4-yl]-1Hbenzimidazolu (le) se rozpustí ve 45 ml 3N HC1 a refluxuje se hodinu. Směs se zalkalizuje 50% NaOH a přidá se 20 ml ethylenglykolu. Zahřívá se na 190 °C tři hodiny za současné destilace a pak se zahustí ve vakuu. Přidá se voda a extrahuje se etherem. Vodná vrstva se upraví na pH 7 zředěnou Hel, nasytí se chloridem sodným a extrahuje se n-butanolem. Etherický extrakt se suší a zahustí. Zbytek se rekrystaluje z acetonu/methanolu a získá se 2,7 g kyseliny 2-(4-(2-(4-(1-(2hydroxyethyl)benzimidazol-2-yl)piperidin-l-yl)ethyl)fenyl]-2methylpropanové. T.t. 218 °C (rozklad)
WN-;H (CDClý), δ: 1.4 (s, 6H); 2.0-2.1 (m, 4H); 2.7-2.9 (m, 4H); 2.93.1 (t, 2H); 3.2-3.5 (m, 3H); 3.7 (t, 2H); 4.3 (t, 2H); 6.9-7.1 (m, 2H); 7.17.2 (m, 2H); 7.2-7.3 (m, 2H); 7.3-7.4 (m, 1H); 7.4-7.5 (m, 1H).

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Nové benzimidazolové deriváty obecného vzorce ' v v V v f. V ·’ 1
    ORt
    kde
    Ri je vodík nebo uhlovodíková skupina se krátkým řetězcem jako je methyl, ethyl, isopropyl, cyklopropyl nebo vinyl, a R2 je skupina vybraná z CH2OH, COOH, COOR3 a 4,4-dimethyl-2oxazolinylu, R3 je skupina s krátkým alkylovým řetězce^ jak byla definována dříve a jejich adiční sole s farmakol^icky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
    1-(2-ethoxyethyl)-2-[1-(2- (4- (1- (4,4-dimethyl-A2-oxazolin-2yl)-1-(methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4-yl]-1Hbenzimidazol nebo adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 2-[4-(2(4-(1-(2-ethoxyethyl)benzimidazol-2-yl)piperidin-lyl)ethyl)fenyl]2-methylpropanová nebo adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kterou je ethyl-2-[4-(2-(4(1-(2-ethoxyethyl)benzimidazol-2-yl)piperidin-1yl)ethyl)fenyl]2-methylpropanoát nebo adični sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 1-(2-ethoxyethyl)2-(1-(2-(4-(1,l-dimethyl-2- hydroxyethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4-yl]-IH-benzimidazol nebo adični sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
    1-(2-hydroxyethyl)-2-[1-(2-(4-(1-(4,4-dimethyl-A2-oxazolin-2yl)-1-(methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4-yl]-1Hbenzimidazol nebo adični sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 2-(4-(2(4-(1-(2-hydroxyethyl)benzimidazol-2-yl)piperidin-lyl)ethyl)fenyl]-2-methylpropanová nebo adični sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
  8. 8. Antihistaminická farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství jako antihistaminika jedné ze sloučenin podle nároků 1 až 7 jako účinné složky, smisené s jednou nebo více přísadami.
  9. 9. Způsob léčení alergických chorob u pacientů, zahrnující podání farmaceutické kompozice podle nároku 8 ve vhodných dávkách.
CZ991723A 1996-11-14 1997-11-12 Piperidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek CZ172399A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96203175 1996-11-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ172399A3 true CZ172399A3 (cs) 1999-11-17

Family

ID=8224578

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ991723A CZ172399A3 (cs) 1996-11-14 1997-11-12 Piperidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6288085B1 (cs)
EP (1) EP0941225A1 (cs)
JP (1) JP2001508044A (cs)
KR (1) KR20000053217A (cs)
CN (1) CN1092655C (cs)
AR (1) AR010289A1 (cs)
AU (1) AU722224B2 (cs)
BR (1) BR9713044A (cs)
CA (1) CA2271832A1 (cs)
CZ (1) CZ172399A3 (cs)
HU (1) HUP9904526A3 (cs)
IL (1) IL122072A (cs)
NO (1) NO992302L (cs)
NZ (1) NZ335631A (cs)
PL (1) PL333323A1 (cs)
RU (1) RU2183624C2 (cs)
TR (1) TR199901385T2 (cs)
TW (1) TW374085B (cs)
WO (1) WO1998021206A1 (cs)
ZA (1) ZA979781B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2716599A (en) * 1998-01-09 1999-07-26 Akzo Nobel N.V. Use of phenylthienylmethylene piperidine derivative in the manufacture of a medicament for the treatment of movement disorders
AU2616899A (en) * 1998-01-09 1999-07-26 Akzo Nobel N.V. Use of phenylthienylmethylene piperidine derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of depression
US7235567B2 (en) * 2000-06-15 2007-06-26 Schering Corporation Crystalline polymorph of a bisulfate salt of a thrombin receptor antagonist
KR20050085673A (ko) * 2002-12-18 2005-08-29 에프엠씨 코포레이션 Ｎ-(치환된 아릴메틸)-4-(이치환된 메틸)피페리딘 및피페라진
SE0300105D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperdine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0300103D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
EP1571150A1 (en) * 2004-03-02 2005-09-07 Aventis Pharma Deutschland GmbH Process for the preparation of tryptase inhibitors
US20060009491A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-12 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
WO2006012226A2 (en) * 2004-06-24 2006-02-02 Incyte Corporation N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
CN116655662B (zh) * 2023-04-25 2026-02-03 东南大学 一种基于哌啶的锌基有机-无机杂化晶体及其制法和应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL88063C (cs) 1950-12-05
GB1242169A (en) * 1969-04-09 1971-08-11 Ucb Sa Piperidine derivatives
GB1320481A (en) * 1971-01-11 1973-06-13 Pfizer Ltd Substituted gem-diaryl ethylene derivatives and therapeutic compositions thereof
CH587845A5 (en) 1973-07-17 1977-05-13 Sandoz Ag New piperidylidene-benzo-cyclohepta-thiophenes prodn. - by dehydrating corresp. alcohols, useful e.g. as neuroleptics and analgesics
US4073912A (en) 1976-10-12 1978-02-14 Smithkline Corporation Piperidylidene derivatives of benzo-fused xanthenes, thioxanthenes and dibenzoxepins and antipsychotic use thereof
US4485107A (en) * 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
US4797489A (en) 1987-12-02 1989-01-10 American Home Products Corp. Adamantyl- and fluorenyl-arylpiperazines and -arylpiperidines
GB8900382D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
ATE145208T1 (de) * 1990-07-06 1996-11-15 Yoshitomi Pharmaceutical Kondensierte thiophenverbindungen und deren verwendung
US5683998A (en) * 1991-04-23 1997-11-04 Toray Industries, Inc. Tricyclic triazolo derivatives, processes for producing the same and the uses of the same

Also Published As

Publication number Publication date
CN1092655C (zh) 2002-10-16
TR199901385T2 (xx) 1999-11-22
CN1240444A (zh) 2000-01-05
BR9713044A (pt) 2000-04-11
IL122072A0 (en) 1998-03-10
ZA979781B (en) 1998-06-08
HUP9904526A3 (en) 2000-12-28
IL122072A (en) 2001-03-19
NO992302L (no) 1999-05-14
KR20000053217A (ko) 2000-08-25
NZ335631A (en) 2000-10-27
PL333323A1 (en) 1999-12-06
JP2001508044A (ja) 2001-06-19
EP0941225A1 (en) 1999-09-15
HUP9904526A2 (hu) 2000-11-28
WO1998021206A1 (en) 1998-05-22
AU5552098A (en) 1998-06-03
RU2183624C2 (ru) 2002-06-20
NO992302D0 (no) 1999-05-12
TW374085B (en) 1999-11-11
AU722224B2 (en) 2000-07-27
CA2271832A1 (en) 1998-05-22
US6288085B1 (en) 2001-09-11
AR010289A1 (es) 2000-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0689535B1 (en) Benzimidazole derivatives
US5116846A (en) N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
CS273193B2 (en) Method of new tetrahydrofuro- and -thienol (2,3-c) pyridine production
DE69420394T2 (de) Pyrrolopyridinderivate als dopaminrezeptor liganden
CZ8398A3 (cs) Difenylmethylenpiperidinový derivát a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
KR20060127886A (ko) 5-ｈｔ6 수용체-관련 장애의 예방 및 치료에 사용될 수있는, 신규한 벤조퓨란 유도체
HU202492B (en) Process for producing piperidinopyridine antagonists and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPH08502056A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼アンタゴニスト
AU694212B2 (en) Benzofuran derivatives as d4 receptor antagonists
US6288085B1 (en) Piperidine derivatives for treating psychoses
EP0954521B1 (en) 4- (thien-3-yl)methyl] imidazole derivatives having alpha2-adrenoceptor agonistic activity
EP0337167B1 (en) 4-Aryl-4-piperidine (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof
JPH06503083A (ja) ベンゾフラン及びベンゾチオフェン誘導体
US20060019995A1 (en) 2,3-dihydro-4(1H)-pyridone derivatives , method for production thereof and pharmaceutical composition comprising the same
IT8347666A1 (it) &#34;Derivati del benzotiofene, loro preparazione e loro impiego come medicamenti&#34;.
US6365604B1 (en) Antipsychotic substituted piperidine derivatives
MXPA00003415A (en) Antipsychotic substituted piperidine derivatives
CZ20001258A3 (cs) Substituované deriváty piperidinu
US20030232833A1 (en) Benzofuran derivatives
WO2006106432A2 (en) 4-arylpiperidine derivatives and use thereof for preparing a medicament for the treatment of cns disorders
WO1999034800A1 (en) Use of phenylthienylmethylene piperidine derivative in the manufacture of a medicament for the treatment of movement disorders

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic