IT8347666A1 - "Derivati del benzotiofene, loro preparazione e loro impiego come medicamenti". - Google Patents

Description

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VH I

47666 A83

Caso 900-9337 DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo: "Derivati del benzotiofene, loro preparazione e loro impiego- come medicamenti".

Inventore: Anton STUETZ

SANDOZ A.G., di nazionalit? svizzera

con sede in CH-4002 BASILEA (Svizzera)

Depositata il al No.

RIASSUNTO DELL?INVENZIONE

L'invenzione riguarda gli (N-alchi1-N-al1i1-ammino- a1ehi1)benzotiofeni in cui la catena laterale alli1ammi no-alchi1e ? situata in posizione 2 , 3, 4, 5, 6 o 7 del ciclo benzotiofenico, la catena laterale portando un gruppo terzio-alchi1-etini 1e o alcheniletinile come gruppo terminale quando ? situata in posizione 2.0-3. Questi composti possono venire impiegati in chemioterapia come agenti antimicotici.

La presente invenzione ha per oggetto derivati del benzotiofene, loro preparazione e loro impiego come medicamenti.

L'invenzione riguarda gli (N-alchil-N-allilammino-al chi1)benzotiofeni in cui la catena laterale al1i1ammi no-a1chi1e ? situata in posizione 2? 3, 4, 5, 6 o 7 del ciclo benzotiofenico, la catena laterale portando un gruppo terzio-alehi1-et ini1e o alcheniletinile come gruppo terminale quando ? situata in posizione 2 o 3.

Pi? in particolare, l'invenzione riguarda i composti di formula I

*1 ?

s- CH - N CH2 - CH = CH - C = C - R3 (I)

ln cui

rappresenta l'idrogeno o un gruppo metile,

l?2 rappresenta un gruppo metile o etile, rappresenta un gruppo alchile terziario o un gruppo alchenile, e

R^ e Rj. rappresentano ciascuno, indipendentemente 1 <1 >uno dal1'altro, l'idrogeno, un alogeno, un gruppo idrossi, alchinile inferiore, ciano, -formile, alcossi inferiore, alcossicarbonile inferiore, aichi 1carbonile inferiore, un gruppo alchile inferiore-portante eventualmente uno o pi? sostituenti scelti tra gli alogeni e i gruppi ciano, idrossi, alchiltio inferiore e alcossi inferiore, o un gruppo alchenile inferiore portante uno o pi? sostituenti scelti .tra gli alogeni e il gruppo ciano sotto forma di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido.

La domanda di brevetto europeo no. 0024 587 descrive un gran numero di allilammine aromatiche senza descrivere specificamente composti del tipo compreso nella presente invenzione. L? richiedente ha ora trovato che nelle prove come descritte qui di seguito, i composti della presente invenzione esercitano non soltanto un'attivit? elevato contro i dermatofiti, ma ugualmente in modo sorprendente un'attivit? elevata contro Candida spp. che non possiedono nel medesimo grado i composti della domanda di brevetto europeo summenzi onata.

Conformemente al procedimento dell'invenzione, per preparare i composti di formula I

a) si fa reagire un composto di formula II

(II) <R4">^?r3<~~ >? <'>

in cui.R^, R2, R^ e R,- hanno i significati indicati precedentemente,

con un composto di formula III

A-CH2-CH=CH-C?C-R3 (H I) in cui R3 ha il significato indicato precedentemente e A significa un gruppo suscettibile di essere eliminato, o

b) si fa reagire un composto di formula IV

VI

4 CH - A (IV)

R5

in cui R-j , e hanno i significati indicati precedentemente e A significa un gruppo suscettibile di essere eliminato,

con un composto di formula V

HN - CH2 - CH = CH - C = C - R3 (V)

in cui Rj, e R3 hanno i significati gi? indicati, e si ricuperano i composti cos? ottenuti sotto forma di base libera o sotto forma d'un sale d'addizione con acido.

Gli altri composti dell?invenzi?ne possono ve- <? >nire preparati in modo-analogo.

I procedimenti a) e b) possono venire effettuati secondo metodi noti, per esempio in un solvente inerte nelle condizioni della reazione, come per esempio un alcool inferiore come 1'etanolo, eventualmente in miscela con acqua, un idrocarburo aromatico come il benzene o il toluene, un etere ciclico come il diossano o una dialchi1ammide d'un acido carbossilico come la dimeti 1formammide. Si opera ad una temperatura compresa tra la temperatura ambiente e la temperatura del riflusso della miscela di reazione, preferibilmente a temperatura ambiente. Il gruppo A suscettibile di essere eliminato pu? essere per esempio un alogeno, come per esempio il cloro o il bromo, o un gruppo solfoniTossi organico contenente da 1 a 10 atomi di carbonio, per esempio un gruppo alchi1ari1solfoniTossi come il gruppo tosilossi, o un gruppo a1ehi1solfoni1os si come il gruppo mesilossi. Quando questo ? appropriato, la reazione viene effettuata vantaggiosamente in presenza d'un accettatone d'acido come per esempio un idrossido o carbonato di metallo alcalino o alcalino-terroso come il carbonato di sodio o di potassio.

I composti di formula I possono venire trasformati secondo metodi noti nei loro sali d'addizione con acido e viceversa.

I composti di formula le i loro prodotti intermedi possono venire ottenuti sotto forma d'una miscela dei differenti isomeri cis/trans che possono venire separati secondo metodi noti.

Quando un sostituente significa un gruppo alchile o contiene un gruppo alchile, il gruppo alchile in questione pu? essere a catena lineare o ramificata e contiene preferibilmente da 1 a 4 atomi di carbonio, specialmente 1 o 2 atomi di carbonio. I gruppi alcheni?e o alchinile possono essere lineari o ramificati e contengono preferibilmente da 2 a 6 atomi di carbonio, specialmente da 2 a 4 atomi di carbonio co/

me sostituenti del sistema ciclico o 3 o 4 (alchenile) atomi di carbonio come sostituente Rg? per esempio un gruppo vinile o etinile come sostituente del sistema ciclico e allil?, preferibilmente ?-allile, come sostituente Rg. Quando Rg significa un gruppo alchile terziario, esso contiene preferibilmente da 4 a 10 atomi di carbonio, specialmente da 4 a 6 atomi di carbonio, e pu? significare per esempio un gruppo terz.-butile. Alogeno significa il fluoro, il cloro o il bromo, preferibilmente il cloro o il bromo .

I prodotti di partenza di formula II sono in parte nuovi e possono venire preparati secondo metodi noti, per esempio facendo reagire un composto di formula VI

R. il

CH - Hai (VI)

in cui R-j , e Rg hanno i significati indicati pre cedentemente e Hai significa l'alogeno,

con un composto di formula VII

R2-NH2 (VII) in cui R2 ha il significato indicato precedentemente.

Questo procedimento pu? venire effettuato in modo analogo ai procedimenti a) e b) descritti sopra.

I prodotti di partenza di formule III e V sono parzialmente nuovi e possono venire preparati secondo metodi noti, per esempio secondo lo schema di reazione seguente

HC ? C - R3

i BuLi/esano (Vili)

Me? ?C = C - R3

1 OHC.CH = CH2

H2C=CH-CH-C?C-R3

OH

| <HA>

A-CH2-CH=CH-C?C - R3 (III)

HN-CH2-CH=CH-C?C - R3 (V)

In questo schema di reazione, R2, R3 e A hanno i significati indicati precedentemente e significa il catione d'un metallo.

Le condizioni di reazione sono quelle impiegate usualmente in tali reazioni, i differenti prodotti intermedi potendo, quando ci? e appropriato, venire fatti reagire ulteriormente senza isolamento precedente. Se desiderato, si possono isolare i composti secondo metodi noti.

Gli altri prodotti di partenza e prodotti intermedi sono noti o possono venire preparati secondo metodi noti.

I composti di formula I possiedono interessanti propriet? chemioterapiche e possono per conseguenza venire impiegati come medicamenti.

In particolare, i composti di formula I esercitano un'azione antimicotica, come risulta dalle prove effettuate in vitro su famiglie e tipi diver si di miceti, comprendenti Trichophyton spp.,. Aspergillus spp., Microsporum spp., Sporotrix schenkii e specialmente Candida spp., a concentrazioni comprese per esempio tra 0,1 e 25yug/ml.

L'attivit? antimicotica esercitata dai composti di formula I ? ugualmente stata messa in eviden za in vivo nel modello sperimentale di micosi dermica nella cavia. 24 ore dopo l'infezione, si somministra giornalmente la sostanza da esaminare agli animali per 7 giorni, sia per applicazione locale frizio nando il luogo infettato, la sostanza da esaminare essendo in questo caso mescolata con poiieti1englicole, sia per via orale o sottocutanea, la sostanza da esaminare trovandosi sotto forma d'una sospensione. L'attivit? contro Candida ? stata messa in evidenza in vivo don l'ausilio dei modelli sperimentali usuali, come il modello d'infezione disseminata o d'infezione intravaginale/intrauterina nel topo o nel ratto. Si constata una netta attivit? antimicotica quando i composti di formula I vengono applicati per via topica ad una concentrazione compresa per esempio tra lo 0,01 e lo 0,5%. L'attivit? orale ? stata constatata in vivo sulla tricotitosi della cavia a dosi comprese per esempio tra 2 e 70 mg/kg.

Grazie a queste propriet?, i composti di formula I possono venire impiegati in terapeutica come agenti chemioterapici, in particolare come agenti antimicoti ci. Una dose giornaliera appropriata sar? compresa tra circa 70 e 2000 mg di composto di formula I che si somministaranno per esempio sotto forma di dosi unitarie contenenti ciascuna tra circa 17,5 e 1000 mg di sostanza attiva 2-4 volte al giorno, oppure sotto forma ad azione protratta. La sostanza attiva pu? ugualmente venire scmministrata per via topica.

I composti possono venire impiegati allo stato di base libera o sotto forma d'un sale d'addizione con acido accettabile dal punto di vista chemioterapico. Tali sali presentano il medesimo grado di attivit? delle basi libere. I sali appropriati sono per esempio il cloridrato, 1'idrogenofuraarato e il naftalen-1,5-disol fonato.

L'invenzione riguarda dunque i composti di formula I, sotto forma di base libera o sotto forma d'un sale d'addizione con acido accettabile dal punto di vista chemioterapico, per l'impiego come medicamenti, in particolare come agenti chemioterapici, specialmente come antimfcotici. L'invenzione riguarda ugualmente un medicamento contenente, a titolo di principio attivo, un composto di formula I sotto forma di base libera o sotto forma d'un sale d'addizione con acido accettabile dal punto di vista chemioterapico ,

Per loro impiego in terapeutica, i composti dell'invenzione possono venire mescolati con diluenti e veicoli accettabili dal punto di vista chemioterapico ed, eventualmente, con altri eccipienti. Essi possono venire somministrati per via orale sotto forma di compresse o di capsule. I composti possono ugualmente venire applicati per via topica, per esempio sotto forma di unguenti o di pomate, o per via parenterale o endovenosa. La concentrazione della sostanza attiva dipende dal composto impiegato, dal trattamento desiderato, dal-<?>.tipo di formulazione, ecc. In generale, si ottengono risultati soddisfacenti quando le formulazioni destinate all'applicazione topica contengono il principio attivo ad una concentrazione compresa per esempio tra lo 0,05 e il 5& in peso, in particolare tra lo 0,1 e l'l% in peso. Tali composizioni fanno ugualmente parte dell'invenzione,

I significati preferiti dei sostituenti presenti nei composti di formula I sono i seguenti:

R-j significa l'idrogeno,

significa un gruppo metile,

R3 significa a) un gruppo alchile in <C>4~<C>10? b) un gruppo alchile in C^-Cg, c) un gruppo terz.-bufile o terz.-penti1e , specialmente terz.-buti1e ,

d) un gruppo alchenile in C^-Cg, e) un gruppo allile, specialmente ?-a11i1e,

R4, Rg significano l'idrogeno 0

a) un gruppo alchile in

b) un gruppo alchile in C-j ?Cg* specialmente metile,

c) un alogeno, specialmente il cloro,

d) un gruppo alogenoalchi1e in specialmente CF3 e) un gruppo alchilcarbonile il cui resto alchile ? in C2-C5* specialmente acetile,

f) un gruppo idrossialchile in Cj-C^, specialmente -Cl^OH, g) un gruppo ciano,

h) un gruppo alchiltio o alcossi in<'>C-j-C^, per esempio metiltio o metossi,

i) un gruppo formile,

j) un gruppo alchenile in C2~C4 (per esempio vinile) eventualmente sostituito con alogeno

k) un gruppo alchinile in C^-C^, per esempio etini1e ,

uno dei sostituenti R^ e significando preferibilmente 1?idrogeno.

La catena laterale allilammino ? preferibilmente fissata sul ciclo benzenico specialmente in posizione 4 o 7, pi? preferibi1mente in posizione 7.

I sostituenti R^ e/o R^ sono preferibilmente sul ciclo tienile, cio? in posizione 2 e/o 3.

I composti preferiti sono quelli in cui il doppio legame vicino all'atomo d?azoto nella catena ha la configurazione (E) trans.

Un composto particolarmente preferito ? la (E)-N-(3-cloro-7-benzo[b]tienilmetil)-N-metil-5,6-dimetil-ept-2-en-4-inil-ammina.

Gli esempi che seguono illustrano la presente invenzione senza limitarne la portata in alcun modo. Le temperature sono tutte indicate in gradi Celsius.

Esempio 1

N-(7-benzo[b]tienilmetil)-N-iTietil-6a6-dimeti1-ept-2-en-4-ini 1-ammina sotto forma (E) e (Z) [composti la) e Ib) rispettivamente]

Ad una miscela di 10,5 g di N-(7-benzo[b] tieni 1meti1)meti1ammina , di 8,2 g di carbonato di potassio e di 100 mi di dimeti1formammide, si aggiungono a goccia a goccia 12 g di 1-bromo-6,6-dimeti1-ept-2-en-4-ina e si agita durante la notte. Si filtra la miscela di reazione e si elimina il solvente sotto pressione ridotta. Si ripartisce il residuo di evaporazione tra etere e una soluzione acquosa satura di bicarbonato di sodio, si essicca la fase organica, la si concentra in un evaporatore rotativo e si cromatografa il residuo su gel di silice (eluente: miscela 4:1 di toluene e di acetato d'etile). Si ottiene prima l'isomero (E), poi l'isomero (Z) sotto forma di oli. Il cloridrato dell'isomero (E) fonde a 148-158?.

Esempio 2

N-(3-cloro-7-benzo[b]tienilmetil)-N-metil-6,6-dimetilept-2-en-4- ini1-ammi na sotto forma (E) e (Z) [composti 2a) e 2b) rispettivamente]

Ad una miscela di 1,4 g di 7-bromometi1-3-cloro-benzo[b]tiofene e di 480 mg di carbonato di sodio in 40 mi di dimeti1formammide , si aggiungono a goccia a goccia 690 mg di N-(6,6-dimeti1-ept-2-en-4-ini1)meti 1ammina in soluzione nella dimeti1formammi -de, e si agita durante la notte. Si concentra la miscela di reazione sotto pressione ridotta e si riprende il residuo con etere e acqua. Si lava la fase organica con una soluzione acquosa satura di bicarbonato di sodio, la si essicca e si evapora. Si cromatografa il residuo di evaporazione su gel di silice (eluente: miscela 95:5 di toluene e di acetato d'etile). Si ottiene prima l'isomero (E), poi l'isomero (Z) sotto forma di oli. Il cloridrato dell'isomero (E) fonde a 180-184?.

Procedendo in modo analogo a quello descritto negli esempi 1 e 2, si ottengono i composti di formula I seguenti (R-j = H, = CH3).

Es Posizione del Confila catena late Dati f.isicogurazione

rale portante p chraici

3 <;>

a) <?>C(CH3). E olio P.f7> =

160-165? b) Z ol io

a) ?<H>5

-C(CH3)2 H E olio

b) Z ol io

a) H E olio p.f. = t 128-131? | b) Z olio j a) C(CH3)3 3-Br H F p.f. = 51-57? ;

P.f. <}>= 168-174?

b) z olio I a) 4-Br H 7 E p.f. = 55-58? a) 2? CI H 7 E p.f. = 67-70? b) ? olio

a) H E olio p.f. 1) _

182-187? b) Z ol io

3-? H 7 E olio p.f . ^ ) <=>

150-170? a) 3-C1 H 4 olio p.f 1) _

181-183? b) Z olio

a) 3-CF-, E olio p. 1} _

175-188

b) olio

Es ^5Posizione del-j Confi<'>?: Dati"fisico-^ la catena late- gu-raziOr chimici rale portante R ne

13 -C(CH3). 2-F H 7 ? P-E <1 >olio p.f 1) -,

141-151?

14 2-C1 H 4, E olio p. 1)

195-206

15 a) 3-COCH, H 7 E p.f. 101-107? b) Z olio

16 a) 3>CH3 H E ?lio p.f.1)

185-187? b) Z olio

17 a) C=CH H H E olio p.f 1)

CH, 134-143?

b) Z olio

18 -C(CH,)3 3-CH20H H 7 E olio

19 3-CHO H 7 E olio

20 a) 2-C1 3-CI 7 E p.f. 82? b) Z olio

21 a) 3-CN K E olio p.f 1)

188-192? b) Z olio

22 2-SCH3 3-Br 7 E p.f. 45-50? 23 2-SCH3 H 7 E olio

O<t>-<? >24 3-CH-C(Br)2 H 7 E olio p.f 1)

118-125? 25 3-C=CH H 7 E olio

26 3-C00CH3 H 7 E olio

27 3-CH=CH2 H 7 E olio

28 3-CH=CHCN H 7 E olio

29 2-Br 3-CN 7 E olio

30 3-CH2CN H 7 E olio

31 3-CH20CH3 H E olio

I

1) -= punto di fusione del.cloridratc

Spettro RMN ( S , CDClj, Standard TMS):

a) E 7,7 (dd,J = 7 u. 2Hz, IH); 7,2-7, 5 (m, 6H); 6,16 (dt, 3 =

16 u. 2x6, 5Hz, IH); 5,66 (dt, 3 = 16 u. 2x1Hz, IH); 3,74 (s, 2H); 3,10 (dd, 3 = 6,5 u. 1Hz, 2H); 2,2 (s, 3H); 1,22 (s, 9H).

b) Z 7,7 (dd, 3 = 7 u. 2Hz, IH); 7,15-7,45 (m, 4H); 6,04 (dt,

3 = 11 u. 2x7Hz, IH); 5,6 (dt, 3 = 11 u. 2x1Hz, IH); 3,78 (s, 2H); 3,34 (dd, J = 7 u. 1Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).

a) E 7,70 (dd, J = 7 u. 2Hz, IH); 7,25-7,5 (m, 3H); 6,16 (dt,

3 = 16 u. <'>2x6Hz, IH); 5,65 (dt, 3 = 16 und ZxlHz, IH); 3,76 (s, 2H); 3,10 (dd, 3 = 6 u. 1Hz, 2H); 2,20 (s, 3H); 1,22 (s, 9H).

b) Z 7,78 (dd, 0 = 7 u.2Hz, IH); 7, 2-7,5 (m, 3H); 6,05 (dt, 3 -11 u. 2x6, 5Hz, IH); 5,63 (dt, J = 11 u,2xlHz, IH); 3,8 (s, 2H); 3,33 (dd, 3 = 6,5 u. 1Hz, IH); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).

a) E 7,8-0,05 (m, 2H); 7,25-7,5 (m, 3H); 6,16 (dt, 3 ? 16 u.

2x6, 5Hz, IH); 5,66 (dt, 3 = 16 u. 2x1Hz, IH); 3,7 (s, 2H); 3,1 (dd, J = 6,5 u. 1Hz, 2H); 2,24 (e, 3H); 1.24 (s, 9H).

b) Z 7, 8-8,0 (m, 2H); 7, 2-7, 5 (m, 3H); 6,0 (dt, 3 = n u.

2x6, 5Hz, IH); 5,63 (dt, 3 = 11 u. 2x1Hz, IH); 3,72 (e, 2H); 3,3 (dd, 3 = 6,5 u. 1Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).

a) E 7,8-8,1 (m,2H);7,25-7,5 (m,3H);6,18 (dt,J = 16 u.

2x6,5Hz,1H)J5,7 (dt, 3 = 16 u.1Hz,IH);3,72 (s,2H); 3,12 (dd, J= 6,5 u. 1Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,3-1,6 (psqu.,2H);1,20 (s,9H);1,0 (s,3H).

b) Z 7,0-8,1 (m, 2H); 7,2-7,5 (m,3H);6,04 (dt,3 = 11 u.

2x7Hz,IH);5,67 (dt, 3 = 11u.2x1Hz,IH);3,70 (s,2H); 3,35 (dd, 3 = 7 u.1HZ,2H);2,3 (a,3H);1,3-1,6 (poqu., 2H);1,22(s,9H);1,02(t,3H).

c) E 7,70 (dd, 3 = 7 u.2Hz,IH);7,25-7,5 (m,4H);6,20 (dt,

3 = 16 u.2x6,4Hz,IH);5,70 (dt, 3 = 16 u.2xlHz,IH); 3.77 (s,2H);3,12 (dd,J = 6,4 u.1Hz,2H);2,22 ($,3H)j 1.3-1,6 (m,2H);1,1B(a,6H);0,9B(ps.t,3H).

d) Z 7,88 (dd, 3 = 6,5 u. 2,5Hz, IH); 7, 2-7,5 (m, 4H); 6,1 (dt,

J = 11 u. 2x7Hz, IH); 5,65 (dt, 0 ^ 11 u. 2x1Hz, IH); 3,8 (s, 2H); 3,35 (dd, 3 = 7 u. 1Hz, IH); 2,26 (s, 3H); 1.3-1 ,7 (m, 2H); 1,2 (s, 6H); 1,0 (ps.t, 3H).

a) E 7.77 (dd, 3 = 7 u. 2Hz, IH); 7,2-7,55 (m, 3H); 6,13 (dt,

3 = 16 u. 2x6, 5Hz, IH); 5,66 (dt, 3 = 16 u. 2x1Hz, IH); 3,8 (s, 2H); 3,1 (dd, 3 = 6,5 u. 1Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).

b) Z 7,88 (dd, J = 7 u. 2Hz, IH); 7,2-7,55 (m, 3H); 6,05 (dt,

3 = 11 u. 2x6Hz, IH); 5,64 (dt, 3 = 11 u. 2xlHz, IH); 3,8 (s, 2H); 3,3 (dd, J = 1Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,24 (8, 9 H).

a) ? 7,25-7,6 (m, 4H); 7,22 (dt, 3 = 16 u. 2x7Hz, IH); 6,70 (dt, 0 = 16 u. 2x1Hz, IH); 3,96 (s, 2H); 3,17 (dd, 0 = 7 u.

1Hz, 2H); 2,25 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).

a) E 7,58 (dd, 3 = 7 u. 2Hz, IH); 7, 1-7, 4 (m, 3H); 6,20 (dt,

3 = 16 u. 2x7Hz, IH); 6,65 (dt, 3 = 16 u. 1Hz, IH); 3,68 (s, 2H); 3,08 (dd, 0 = 7 u. 1Hz, 2H); 2,20 (s, 3H); 1,22 (s, 9H).

b) Z 7,50 (dd, 3 u 7. u. 2Hz, IH); 7.1-7.4 (m, 3H); 6.0B (dt,

3 =11 u. 2x7Hz, IH); 5,64 (dt, 3 = 1] u. 2x1Hz, IH); 3,72 (s, 2H); 3,34 (dd, J = 7 u. 1Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).

a) E 7,5-7,85 (m, 2H); 7,2-7,45 (m, 3H); 6,12 (dt, 3 = 16 u.

2x6,5Hz, IH); 5,64 (dt, 3 = 16 u. 2xlHz, IH); 3,76 (s, 2H); 3,10 (dd, 3 = 6,5 u. 1Hz, 2H); 2,18 (s, 3H); 1,2 (s, 9H).

b) Z 7, 5-7,8 (m, 2H); 7, 1-7, 4 (m, 3H); 5,S6 (dt, J = 11 u.

2x6, 5Hz, IH); 5,6 (d, 3 = 11Hz, IH); 3,78 (s, 2H); 3,30 (d, 0 = 6,5Hz, 2H); 2,20 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).

a) E 7.70 (dd, 0=7,5 u. 2.0 Hz, IH); 7.38 (t, 0=7.5 Hz, IH);

7.28 (dd, 0=7.5 u. 2.0 Hz, IH); 6.84 (d, 0=2.5 Hz, IH); 6.19 (dt, 0=16 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.6B (dt, 0=16 u.

2x1.5 Hz, IH); 3.76 (s, 2H); 3.10 (dd, 0=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.21 (s, 3H); 1.22 (s, 9H).

a) E 7.73 (dd, 0=7.5 u. 2.0 Hz, IH); 7.42 (dd, 0=7.5 u.

2.0 Hz,IH);7.32 (t,0=7.5Hz,IH);7.31 (s,IH);6.12 (dt,0=16 u.2x6.5 Hz,IH);5.65 (dt,0=16 u.2x1.5 Hz, IH);4.15(s,2H);3.16 (dd,0=6.5u.1.5Hz,IH);2.23 (s, 3H);1.24 (s,9H).

b) 2 7.73 (dd, 0=7.5 u. 2.0Hz, IH); 7.42 (dd, 0=7.5 u.

2.0 Hz,IH);7.32 (t,0= 7.5 Hz,IH);7.32 (s,IH);6.0 (dt,0=11 u.2x7 Hz, IH);5.63 (dt,0=11 u.2x1.2 Hz, IH);4.19 (s,2H);3.42(dd,0=6.5u.1.5Hz,2H);2.26 (s, 3H0;1.26 (s,9H).

a) E 7.90 (s, IH);7.86 (IH);7.42 (t, 0=7.5Hz, IH); 7.25

(IH);6.16 (dt,0=16 u.2x6.5Hz,IH);5.65 (d,0=16 u.

2x1.5Hz,IH);3.78 (s,2H);3.10 (dd,0= 6.5 u.1.5 Hz, 2H);2.22(s,3H);1.24 (s,9H).

b) 2 7.89 (s, IH);7.86 (IH);7.42 (t, 2x7.5Hz, IH); 7.30

(IH);6.04 (dt,0=11 u.2x7 Hz,IH);5.64 (dt,0=11 u.

2x1.2 Hz,IH);3.80 (s,2H);3.33 (dd,0=6.5 u.1.5Hz, 2H);2.24 (s,3H);1.24(s,9H).

E 7.52 (dd,0=7.5 u.2.0 Hz,IH);7.2? (t,0=7.5Hz,IH);

7.12 (dd,0=7.5 u.2.0 Hz,IH);6.69 (d,0=3.0 Hz,IH); 6.18 (dt, 0=16 u. 2x6.5Hz, IH); 5.68 (di, 0=16 u.

1.5Hz,IH);3.68 (s,2H);3.10 (dd,0=6.5u.1.5Hz,2H); 2.21(s,3H);1.23(s,9H).

E 7.63 (m, IH); 7.49 (d, 0=1 Hz, IH); 7.25 (m, 2H); 6.14 (dt, 0=16 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.66 (dt, 0=16 u. 2x1.5 Hz, IH); 3.68 (s, 2H); 3.00 (dd, 0=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.20 (s, 3H); 1.24 (s, 9H).

a) E 8.72 (dd, 0=7.5 u. 2.0 Hz, IH); G.30 (s, IH); 7.45 (t, 0=

7.5 Hz, IH); 7.27 (m, IH); 6.18 (dt, 0=16 u, 2x6.5 Hz, IH); 5.68 (dt, 0=16 u. 2x1.5 Hz, IH); 3.78 (s, 2H); 3.11 (dd, 0=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.64 (s, COCH^); 2.21 (s, 3H); 1.24 (s, 9H).

b) Z 8.72 (dd, 0=7.5 u. 2.0 Hz, IH); 8.30 (s, IH); 7.46 (t,

0=7.5 Hz, AH); 7.30 (m, IH); 6.06 (dt, 0=11 u. 2x7 Hz, IH); 5.66 (dt, 0=11 u. 1.2 Hz, IH); 3.82 (s, 2H); 3.35 (dd, 0=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.65 (s, COCHJ; 2.24 (s, 3H); 1.25 (s, 9H).

a) E 7.60 (dd, 0=7.5 u. 2.0 Hz, IH); 7.40 (t, 0=7.5 Hz, IH);

7.30 (m, IH); 7.10 (qua, 0=1 Hz, IH); 6.20 (dt, 0=16 u.

2x6.5 Hz, IH); 5.70 (dt, 0=16 u. 2x1.5 Hz, IH); 3.78 (s, ? 2H); 3.12 (dd, 0=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.46 (d, 0=1 Hz, 3H); 2.24 (s, 3H); 1.25 (s, 9H).

b) Z 7.68 (dd, 0=7.5 u. 2.0 Hz, IH); 7.40 (t, 0=7.5 Hz, IH);

7.30 (m. IH); 7.10 (qua, 0=1 Hz, IH); 6.09 (dt, 0=11 u.

2x7 Hz, IH); 5.66 (dt, 0=11 u. 2x1.2 Hz, IH); 3.81 (s, 2H); 3.36 (dd, 0=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.47 (d, 0=1 Hz, 3H); 2.28 (s, 3H); 1.27 (s, 9H).

a) E 7.75 (dd, 0=7.5 u. 2.0 Hz, IH); 7.2-7.5 (m, 4H); 6.30 (dt,

0=16 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.81 (dt, 0=16 u. 2x1.5 Hz, IH); 5.2-5. 4 (m, 2H); 3.77 (s, 2H); 3.14 (dd, 0=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.23 (s, 3H); 1.90 (m, 3H).

b) Z 7.75 (m, IH); 7.2-7.5 (m, 4H); 6.19 (dt, 0=11 u.2x7 Hz, IH); 5.75 (dt, 0=11 u. 2x1.5 Hz, IH); 5.2-5.4 (m, 2H); 3.01 (s, 2H); 3.37 (dd, 0=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.28 (s, 3H); 1.93 (m, 3H).

E 7.80 (dd, 0=7.5 u. 2.0 Hz, IH)} 7.3B (t, 0=7.5 Hz, 1H)J 7.41 (s, IH); 7.30 (m, IH); 6.18 (dt, 0=16 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.68 (dt, 0=16 u. 2x1.5 Hz, IH); 4.95 (d, 0=1 Hz, IH); 3.77 (s, 2H); 3.10 (dd, 0=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.23 (s, 3H); 1.24 (s, 9H).

E 10,17 (s, IH); 8.66 (dd, 0=7.5 u. 2.0 Hz, IH); 8.35 (s,

IH); 7.47 (t, 0=7.5 Hz, IH); 7.30 (m, IH); 6.18 (dt, 0=16 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.70 (dt, J=16 ???.5 Hz, IH); 3.80 (s, 2H); 3.12 (dd, 0=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.23 (s, 3H); 1.25 (s, 9H).

a) E 7.60 (dd, 0=7.5 u. 2 Hz, IH); 7.4 (t, 0=7.5 Hz, IH);

7.15-7.35 (m, IH); 6.20 (dt, 0=16 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.65 (dt, J=16 u. 2x1.5 Hz, IH); 3.75 (s, 2H); 3.10 (dd, 0=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.20 (s, 3H); 1.22 (s, 9H).

b) 2 7.68 (dd, 0=7.5 u. 2 Hz, IH); 7.4 (t, 0=7.5 Hz, IH);

7.15-7.3 (m, IH); 6.08 (dt, 0=11 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.65 (dt, 0=11 u. 2x1.5 Hz, IH); 3.78 (s, 2H); 3.34 (dd, 0=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.24 (s, 3H); 1.24 (s, 9H).

a) E B.18 (s, IH); 7.95 (dd, 0=7.5 u. 2 Hz, IH); 7-5 (t,

0=7.5 Hz, IH); 7.25-7.4 (m, IH); 6.2 (dt, 0=16 u.

2x6.5 Hz, OH); 5.70 (dt, 0=16 u. 2x1.5 Hz, IH); 3.S2 (s, 2H); 3.14 (dd, 0=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.24 (s, 9H).

b) 2 8.18 (s, IH); 7.96 (dd, 3=7.5 u. 1.5 Hz, 2H); 7.52 (t., 3=7.5 Hz, IH); 6.08 (dt, 3=11 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.68 (dt, 3=11 u. 2x1.5 Hz, IH); 3.86 (s, 2H); 3.36 (dd, 3=6.5 u.

1.5 Hz, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.26 (s, 9H).

E 7.62 (dd, 3=7.5 u. 2 Hz, IH); 7.35 (t, 3=7.5 Hz, IH);

7.10 (dd, 3=7.5 u. 2 Hz, IH); 6.15 (dt, J=16 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.67 (dt, 3=16 u. 2x1.5 Hz, IH); 3.74 (s, 2H); 3.10 (dd, 3=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.64 (a, 3H); 2.22 (a, 3H); 1.24 (o, 9H).

E 7.55 (dd, 3=7.5 u. 2 Hz, IH); 7.26 (t, 3=7.5 Hz, IH);

7.19 (s, IH); 7.13 (dd, 3=7.5 u. 2 Hz, IH); 6.16 (dt, 3=16 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.67 (dt, 3=16 u. 2x1.5 Hz, IH); 3.69 (s, 21-1); 3.10 (dd, 3=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.61 (?, 3H); 2.21 (s, 3H); 1.24 (a, 9H).

E 0.1 (d, 3=1.5 Hz, IH); 7.7 (d, 3 = 1.5 Hz, 11<*>0; 7.60 (dd,

3=7.5 u. 2 Hz, IH); 7.4 (t, 3=7.5 Hz, IH); 7.2-7 .4 (m, IH); 6.2 (dt, 3=16 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.58 (dt, 3=16 u.

2x1.5 Hz, IH); 3.70 (s, 2H); 3.10 (dd, 3=6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.2 (s, 3H); 1.22 (s, 9H).

E 7.9 (dd, 3=7.5 u. 2 Hz, IH); 7.74 (a, IH); 7.4 (d,

3=7.5 Hz, IH); 7.3 (dd, 3= 7.5 u. 2 Hz, IH); 6.18 (di, 3=16 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.68 (dt, 3=16 u. 2x1.5 Hz, IH); 3.70 (?, 2H); 3.3 (s, IH); 3.1 (dd, 3=7.5 u. 1.5 Hz, 21 0; 2,22 (s, 3H); 1.24 (s, 9H);

E 8.55 (dd, J = 7.5 u. 2 Hz, IH) ; 8.42 (s, IH) ;

7.45 (tf J = 7.5 Hz, IH) ; 7.3 (m, 1H) ; 6.18

(dt, J = 16 u. 2 x 6.5 Hz, IH); 5.66 (dt, J =

16 u. 2 x 1.5 Hz, 1 H) ; 3.95 (s, 3H) ; 3.78 (s,

2H) ; 3.1 (dd, J = 6.5 u. 1.5 Hz, 2H) ; 2.2 (s,

3H) ; 1 . 22 (s, 9H) .

7.86 (dd, s ?= 7.5 u. 2 Hz, 1H) ; 7. 2-7. 7 (m, 3H) ;

7,02 (ddd , J *= 18,12 u. 1 Hz, 1H) ; 6.2 (dt, J =

16 u. 2 x 6.5 Hz, IH) ; 5.8 (dd, J = 18 u. 1.5 Hz, 1 H) ; 5.65 (dt, J = 16 u. 2 x 1.5 Hz, IH) ; 5.38 (dd, J = 12 u. 1.5 Hz, 1 H) ; 3.78 ( s, 2H) ; 3.1 (dd, J = 6.5 u. 1.5 Hz, 2H) ; 2.22 (s, 3H) ; 1.22 (s, 9H) .

E 7.84 (dd, J = 7.5 u. 2 Hz, IH) ; 7.80 (s, IH) ;

7.7 (d, J = 16 Hz, 1 H ) ; 7.45 (t, J ** 7.5 Hz, IH) ;

7.34 (m, 1 H) ; 6.18 (dt, J * 16 u. 2 x 6.5 Ilz , IH) ;

5.94 (d, J = 16 H) ; 5.68 (dt, J = 16 u. 2 x 1,5 Hz , IH) ; 3.7 8 (s, 2H) ;<' >3.1 (dd, J = 6.5 u. 1.5 Hz, 2H) ; 2. 2 (s, 3H) ; 1.22 (s, 9H) .

E 7.76 (dd, J = 7.5 u. 2 Hz, 1H); 7.42 (t, J = 7.5 Hz , 1H) ; 7.24 (dd , J = 7 u. 2 Hz, 1H) ; 6.16 (dt, J <? >16 u.

2 x 6.5 Hz, IH) ; 5.64 (dt, J = 16 u. 2 x 1 . 5 Hz , IH) ; 3.74 (s, 2H) ; 3.12 (dd, J = 6.5 u. 1.5 Hz, 2H) ; 2.2 (s, 3H) ; 1.22 (s, 9H) .

0 E 7.64 <(>dd, J = 7.5 u. 2 Hz, IH); 7.5 [s, IH) ; 7.42 <(>t, J = 7.5 Hz, IH); 7.32 (m, 1H); 6.2 (dt, J = 16 u.

2 x 6.5 Hz, IH); 5.68 (dt, J = 16 u. 2 x 1.5 Hz, IH); 3.9 <(>d, J = 1 Hz, 2H); 3.78 (s, 2H); 3.1 (dd, J = 6.5 Hz, 2H); 2.2 (s, 3H); 1.22 (s, 3H) .

1 E 7.8 <(>dd, J = 7.5 u. 2 Hz, IH); 7.7 (s, IH); 7.4

<(>t, J = 7.5 Hz, IH); 7.3 (m, IH); 6.2 (dt, J = 16 u.

2 x 6.5 Hz, IH); 5.7 (dt, J = 16 u. 2 x 1.5 Hz, 1H) ; 4.72 (d, J = 1 Hz, 2H); 3.78 (s, 2H); 3.42 (s, 3H) ; 3.1 <(>dd, J = 6.5 Hz, u. 1.5 Hz, 2HJ; 2.22 (s, 311); 1.25 (s, 9H).

I prodotti necessari per la preparazione

dei composti di formula I possono venire preparati

per esempio come segue:

A) 7-bromometilbenzo[b]tiofene

Si riscaldano per 6 ore al riflusso 7 g di

7-metilbenzo[b]tiofene, 8,5 g di N-bromosuccinimmide

e una punta di spatola di a ,a'-azoisobutirronitri1e

in 50 mi di tetracloruro di carbonio. Si raffredda

la miscela risultante, lo si filtra e lo si evapora.

Il composto del titolo cos? ottenuto allo stato grez-

ze pu? venire impiegato direttamente per lo stadio

seguente. Dopo isolamento esso fonde a 57? (ricristal

lizzazione nel1 <1 >isopropanolo).

I composti seguenti possono venire preparati in modo analogo:

i1 3-bromo-7-bromomet ilbenzo[b]ti ofene ,

il 4-bromo-7-bromometilbenzo[b]tiofene ,

il 7-bromometil-2-clorobenzo[b]tiofene,

il 7-bromometi1-3-clorobenzo[ b]tiofene , p.f. = 75-79? (nell <1 >etanolo),

il 7-bromometi1-3-fiuorobenzo[ b]tiofene ? olio, il 4-bromometi1-3-clorobenzo[ b]tiofene ,

il 7-bromometi1-3-trifiuorometilbenzo[b] tiofene, il 7-bromometi1-2-fluorobenzo[b] tiofene ,

i1 4-bromometi l-2-clorobenzo[b]tiofene,

il 3-aceti1-7-bromometi 1[b]tiofene,

il 7-bromometil-3-cianobenzo[b] tiofene,

i1 7-bromometi 1-2,3-diclorobenzo[b]tiofene ,

il 7-bromometi1-3-(2,2-di bromovini1)benzo[b]ti ofene, il 3-etinil-7-bromometilbenzo[b]tiofene,

i1 7-bromometi 1-3-metossi carbonil-benzo[b] tiofene, il 7-bromometil-3-(2-cianovinil)-benzo[b!]tiofene, i1 2-bromo- 7-bromometil-3-ciano-benzo[b]tiofene , i l 7-bromometi 1 -3-ci anometi l -benzoli b] ti ofene , e

il 7-bromcmetil-3-metoss imeti1-benzo[b] tiofene.

Ciascuno di questi composti pu? venire impiegato direttamente per lo stadio seguente.

B) N-(7-benzo[b]tieni1metil)metil ammi na

A 40 mi d'una soluzione al 33% di metilammina in etanolo, si aggiunge il 7-bromometi1benzo[b] tiofene sciolto in diclorometano e si lascia riposare la miscela durante la notte. Dopo concentrazione della miscela risultante, si riprende il residuo in dic1orometano e si estrae con acido cloridrico 2N.

La fase acquosa viene resa fortemente alcalina con idrossido di sodio e viene agitata con diclorometano. Si essicca la fase organica su carbonato di potassio, la si evapora e si distilla il residuo sotto pressione ridotta, ci? che d? il composto del titolo sotto forma d'un olio. Punto di ebollizione = 103?/1,3 mbar.

I composti seguenti possono venire preparati in modo analogo:

N- (3-cl oro-7-benzo[b] ti eni l meti l )meti l ammi na ,

Punto di ebollizione = 130-132?/.l,3 Pascal, p.f. (cloridrato) = 250-255?.

N-(3-benzo[ b]tienilmeti 1)meti1ammina , p.e. = 90-94?/ 1,3 Pascal.

N-(3-ci ano-7-benzo[b]tieni 1meti1)meti 1ammina: il cloridrato fonde a 280-285?.

N-(6 ,6-dimetil-ept-2-en-4-inil)metilammina (miscela degli isomeri Z,E): il prodotto ? ottenuto dopo cromatografia su gel di silice (eluente = miscela 4:1 di toluene e di acetato d'etile). Spettro RMN: 5,3-6,3 (m, 2H); [3,4(d,J=6H) 3,16 (d, J=6Hz), 2H]; 2,38 (s, 3H); 1,46 (s, IH); 1,21 (s, 9H).

N-(3-bromo- 7-benzo[b]t ieni1meti1)met i1ammina: il cloridrato fonde a 260-262?.

C) 3-bromo-7-metilbenzo[b]ti ofene

Si sciolgono 25 g di 7-meti1benzoLb]tiofene in cloroformio e si aggiungono, a temperatura ambiente e sotto agitazione, 27 g di bromo. Dopo un'ora, si versa la miscela su acqua, si separa la fase organica, la si lava, la si essicca e la si concentra sotto pressione ridotta. Si ottiene il composto del titolo (contaminato con circa il 10% di 4-bromo-7-metilbenzo[b]ti ofene) sotto forma d'un olio, dopo distillazione sotto pressione ridotta a 92-98?/2,6 mbar.

D) 2-cloro-7-metilbenzo[b]ti ofene

Si sciolgono 2 g di 7-meti1benzo[b]tiofene in etere assoluto, si aggiungono a goccia a goccia, a -10?, 8,4 mi d'una soluzione 1,6M di butil?litio in esano e si agita la miscela risultante per un'ora ad una temperatura compresa tra 0? e -5?. Si aggiunge poi a -30? .1 g di cloro gassoso e, dopo aver rimosso il bagno di raffreddamento, si riscalda la miscela alla temperatura ambiente. Dopo circa un'ora, si lava la miscela pi? volte con acqua, la si essicca e la si concentra in un evaporatore rotativo. Il composto del titolo viene impiegato direttamente per la reazione seguente.

Procedendo in modo analogo, si possono preparare i composti seguenti:

i1 2-bromo-3-ci ano-7-metilbenzo[b]tiofene Spettro RMN: 7,76 (dd, J = 7,5 e 2Hz, IH);

7,46 (t, J=7,5 Hz, IH); 7,26 (dd.J = 7,5 e 2Hz, IH); 2,54 (s, 3H), e

il 2-cloro-4-metilbenzo[b]tiofene.

E) 2^3-dicloro-7-metilbenzo[b]tiofene

Si sciolgono 20 g di 7-meti1benzoCb]tiofene in tetracloruro di carbonio e si satura con cloro gassoso a temperatura ambiente. Dopo 2 ore, si elimina l'eccesso di cloro, si concentra la miscela in un evaporatore rotativo e si riprende il residuo in diclorometano, lo si lava con NaHCO^ acquoso saturo, lo si essicca e lo si concentra in un evaporatore rotativo. Dopo ricristai1izzazi one nel metanolo, si ottiene il composto del titolo sotto forma di cristalli incolori che fondono a 48-50?.

Procedendo in modo analogo, si pu? preparare il 2,3-dicloro-4-met i1benzoLb]tiof ene.

F) 3-cloro-7-metilbenzo[b]tiofene

Si sciolgono 10 g di 2,3-dicloro-7-meti1benzo[b]tiofene in 200 mi di etere e si aggiungono a goccia a goccia, a 0?, 28,8 mi d'una soluzione 1,6M di butil-litio in esano. Dopo un'ora, si versa la miscela in una soluzione acquosa diluita di acido cloridrico, si separa la fase organica, la si lava, la si essicca e la si concentra in un evaporatore rotativo. Il prodotto del titolo grezzo cos? ottenuto viene impiegato direttamente per la reazione seguente; p.e. = 60-62*70,13 Pascal.

Procedendo in modo analogo, si pu? preparare il 3-cloro-4-meti1benzo[b]tiofene .

G) 3-fluoro-7-metilbenzo[b3tiofene

Ad una soluzione di 18,1 g di 3-bromo-7-meti1benzo[ b]tio.fene in etere assoluto, si aggiungono a goccia a goccia, a -78?, 50 mi d'una soluzione 1,6M di butil-litio in etere assoluto. Dopo 20 minuti, si introducono, sotto atmosfera di gas inerte e sotto agitazione, 8 g di fluoruro di perclorile, mantenendo la temperatura di reazione al disotto .di -60?. Si agita la miscela risultante per 30 minuti a -78? e poi la si riscalda lentamente a 0?, la si mescola con acqua, si separa la fase organica, la si lava, la si essicca e la si concentra sotto pressione ridotta. Si cromatografa il residuo su gel di silice (eluente = esano), ci? che d? il composto del titolo sotto forma d'un olio.

H) 7-metil-3-trifluorometi lbenzo[b]tiofene

Si agita vigorosamente e si riscalda a 160? una miscela di 2 g di 3-bromo-7-meti1ben zo[b]tiofene , di 4,8 g di CF^COONa, di 3 g di Cui e di 20 mi di 1-meti1pi rrolidone. Dopo poco tempo comincia lo sviluppo di gas. Si continua ad agitare per un'ora a 160?

e per un'altra ora a 180?. Dopo raffreddamento, si

versa la miscela di reazione su acqua, si estrae con

una miscela a parti uguali di etere e di esano e si

lava la fase organica, la si essicca e la si concentra sotto pressione ridotta. Si cromatografa il prodotto grezzo su gel di silice (eluente = n-esano),

ci? che d? il composto del titolo sotto forma d'un

olio incolore.

I ) 2-f1uoro-7-meti1benzo[b]tiofene

Ad una soluzione di 7 g di 7-meti 1 benzo[b] tiofene in tetrai drof urano assoluto, si aggiungono

a goccia a goccia, a -78?, 30 mi d'una soluzione > 1 ,6M di n-buti 1 -1 i ti o in esano. Dopo 20 minuti , si introducono 5,5 g di fluoruro di perclorile, mantenendo la temperatura di reazione al disotto di -60?.. Dopo 30 minuti a -78?, si aumenta lentamente la temperatura

a 0?.. Si mescola in seguito la miscela con acqua e

si separa la fase organica^la si lava, la si essicca e la si concentra sotto pressione ridotta. Si cromatografa il residuo (eluente = n-esano), ci? che d? il composto del titolo sotto forma d?un olio.

J ) 3-acetil-7-metilbenzo[b]tiofene

Ad una miscela di 2 g di 7-meti1benzo[b] tiofene e di 1,4 mi di anidride acetica si aggiungono a 50? .420 mg di eterato di trifluoruro di boro e si riscalda la miscela per 80 minuti a 60?. Si versa su ghiaccio la miscela risultante, la si estrae con etere e si lava la fase organica, la si essicca e la si concentra in un evaporatore rotativo. Si cromatografa il residuo su gel di silice (eluente = nesano) , ci? che d? il composto del titolo (contaminato con l'isomero 2-acetile) sotto forma d?un olio che si impiega direttamente per la reazione seguente.

K) N-(3-metil-7-benzo[b]tienilmetil)metilammira

a) N-(terz.-butossicarbonil )-N-(3-ciano-7-benzo[b]

tie ni1meti1)meti1anm ina_ __

Si agitano per un?ora a temperatura ambiente in diclorometano 3,6 g di N-(3-ciano-7-benzoCb] tieni1meti 1)meti1ammina e 3,9 g di dicarbonato di d1-terz.-butile.Si concentra la soluzione sotto pressione ridotta e si impiega il composto del titolo risultante direttamente per la reazione seguente. = 0,9 (in una miscela di cloroformio e di etanolo 95:5).

Spettro RMN: 8,15 (s, IH); 7,9 (d/ IH); 7,2-7,7 (m, 2H); 4,75 (s, 2H); 2,8 (s, 3H); 1,5 (s, 9H).

b) N-(ter.-butossicarboni 1)-N-(3-formi 1-7-benzo[b]tienilmetil )meti1ammina_ <?>_ _

Si riprendono in etere anidro 1,44 g di N-(terz.-butossicarbonil)-N-(3-ciano-7-benzo[b]tienilmetil)metilammina e si aggiungono a goccia a goccia

a 0? 4 mi d'una soluzione 1,2M di idruro di diisobutilalluminio in toluene. Si continua ad agitare per un'ora a temperatura ambiente e si versa la miscela in acido acetico 2N raffreddato con ghiaccio e si estrae con etere, si lava la fase organica fino a neutralit?, la si essicca e la si concentra sotto pressione ridotta.

Il composto del titolo.oleoso viene impiegato direttamente per la reazione seguente.

Spettro RMN: 10,1 (s, IH, CHO); 8,6 (dd, IH); 8,35 (s, IH);

7,2-7,7 (m, 2H); 4,8 (s, 2H); 2,8 [s, 3H);

1,55 (s, 9H).

Procedendo in modo analogo, si pu? preparare il 3-formi1-7-meti1benzoL b]tiofene; p.f. = 55-60?.

Spettro RMN: 10,0 (s, IH); 8,4 (d, IH); 8,2 (s, IH);

7,1-7,7 (m, 2H); 2,55 (s, 3H).

c) N-(terz.-butossicarboni l)-N-(3-metil-7-benzo[b]tienilmeti 1)meti1ammina_ _ _

Si riscaldano per 10 minuti a 160? 5,1 g di N(terz.-butossicarbonil)-N-(3-formil-7-benzo[b]tieni1meti 1)meti1ammina e 12 mi di idrato di idrazina (all'85%), in 40 mi di dieti1glicole, si raffredda, si aggiungono 3,17 g di?idrossido di potassio in polvere e si riscalda la miscela per un'ora 170?. Dopo raffreddamento, si versa la miscela di reazione su ghiaccio e si estrae con etere, si lava la fase organica, la si essicca a la si concentra sotto pressione ridotta, ci? che d? il composto.del titolo che si impiega direttamente per la reazione seguente.

Spettro RMN: 7,2-7,8 (m, 4H); 4,7 (s, 2H); 2,8 (s, 3H);

2,4 (s, 3H); 1,5 (s, 9H).

d) N-(3-metil-7-benzo[b3tienilmetil)metilammina

Si agitano per 30 minuti a 0? 4 g di N-(terz. -butossicarboni l)-N-(3-metil-7-benzor.b]tienlimetil)metilamm ina in 15 mi di acido trifluoroacetico. Si versa in seguito 1a.miscela su ghiaccio, la si alcalinizza con idrossido di sodio e la si estrae con etere, si lava la fase organica, la si essicca e la si concentra sotto pressione ridotta. Si impiega il composto del titolo direttamente per la reazione seguente. = 0,15 (in una miscela di cloroformio e di etanolo 95:5).

Procedendo in modo analogo, si possono preparare i composti seguenti:

la N-{3-vinil-7-benzo[b]tienilmetil )meti1-ammina: olio,

la N-(3-idrossimetil-7-benzo[b]tieni1metil) meti1ammina : olio, e

la N-(3-formil-7-benzo[b]tienilmetil)metilammina: olio.

L) 1-bromo-6-meti1-2,6-eptadien-4-ina

a) 6-metil-l,6-eptadien-4-in-3-olo

Si riprendono in tetraidrofurano anidro 10 g di isopropenilaceti1ene e si aggiungono a goccia a goccia, sotto atmosfera d'un gas inerte e a -20?, 94,5 mi d'una soluzione 1,6M di n-buti1-1itio in esano. Si raffredda poi la miscela a -78? e si aggiungono a goccia a goccia 8,5 g di acroleina. Si riscalda la miscela di reazione alla temperatura ambiente, la si versa in NH^Cl acquoso saturo e la si estrae pi? volte con etere. Si lava la fase organica, la si essicca e la si concentra sotto pressione ridotta, Si ottiene cosi un olio.

Spettro RMN: 6,02 (ddd, J=17, 10 e 5,5 Hz, IH); 5,2-5,55

(m, 2H); 1,9 (dd, J=1,4 e 1 Hz, 3H).

<b>> 1-bromo-6-metil-2,6-eptadien-4-ina

A 40 mi di acido bromidrico fumante, si aggiunge a.goccia a.goccia una soluzione alcolica di.6-metil-1 ,6^eptadien-4-in-3-olo e si agita la miscela per 90 minuti a temperatura ambiente. Si versa la miscela di reazione su ghiaccio e la si estrae con esano. Si lava pi? volte la fase organica<'>con cloruro di sodio acquoso, la si essicca e la si concentra in un evaporatore rotativo. Il prodotto di reazione oleoso consiste (secondo lo spettro RMN) in una miscela 3:1 di (E)- e (Z)-1-bromo-6-meti1-2 ,6-eptadien-4-ina e viene impiegato direttamente per la reazione seguente. Spettro RMN: (isomero E puro): 6,28 (dt, J=15,5 e 2x7 Hz, IH); 5,85 (d, J=15,5 Hz, IH);

4,0 (dd, J=7 e 0,7 Hz, 2H); 5,2-5,4 (m, 2H); 1,90 (dd, J=1 e 1,4 Hz, IH).

M)N-(terz.-butossicarbonil)-N-(3-idrossimetil-7-benzo[b]tienilmetil )metilammina_ ;_

Si sciolgono 600 mg di N-(terz.-butossicarbonil)-N-(3-formil-7-benzo[b]ti9nilmetil)metilammina in etanolo, si fa reagire con 100 mg di NaBH^ e si agita per 2 ore a temperatura ambiente. Si concentra la miscela di reazione, si ripartisce il residuo tra etere e acqua e si lava la fase organica, la si essicca e la si concentra in un evaporatore rotativo. Si impiega il composto del titolo oleoso direttamente per la reazione seguente.

Procedendo in modo analogo, si pu? preparare il 3-idrossimeti1-7-meti 1benzo[b] tiofene.

N) 3-ciano-7-metilbenzo[b] tiofene

V Si sciolgono 3 g di 3-bromo-7-metilbenzotb] tiofene e 1,1 g di CuCN in piridina anidra e si riscalda il tutto a 220? in. un'autoclave per.12 ore. Si raffredda la miscela, la si concentra, si ripartisce il residuo tra diclorometano e acido cloridrico diluito, si lava la fase organica, la si essicca e la si concentra.

Dopo cromatografia del residuo su gel di silice (eluente = toluene), si ottiene il composto del titolo sotto forma di cristalli di colore giallo pallido; p.f.

= 82-84?.

0) N-(2-metiltio-3-bromo-7-benzo[b] tienilmetil )meti1-ammi na

Ad una soluzione di 2,55 g di N-(3-bromo-7-benzotb] tieni1meti1 )meti1ammina in etere anidro, si aggiungono a goccia a goccia, sotto atmosfera di gas inerte e a -70?, 13,8 mi (2 equivalenti) d'una soluzione al 15% di n-butillitio in n-esano. Si aggiungono poi lentamente a -70? 1,9 mi di disolfuro di dimetile e si riscalda gradualmente la miscela di reazione alla temperatura ambiente. La si versa in seguito su una soluzione 2N di acido cloridrico raffreddata con ghiaccio, la si agita, si separa la fase acida, la si alcalinizza con idrossido di sodio e la si estrae con etere. Si essicca la fase di etere, la si concentra sotto pressione ridotta e si impiega l'olio cos? ottenuto; direttamente per la reazione seguente.

Spettro RMN: 7,2-7,7 (m, 3H); 4,0 (s, 2H); 2,6 (s, 3H);

2,45 (s, 3H); 1,5 (br, N-HJ .

P ) N- ( 2-meti 1 ti o-7-benzo[ b] tienl l meti l )meti 1 ammi na Ad una soluzione di 0,3 g di N-(2-metiltio-3-bromo- 7-benzo[b]tien i1meti1)meti1ammi na in etere anidro, si aggiungono a goccia a goccia, sotto atmosfera di gas inerte e a -70?, 1,4 mi d'una soluzione a1 15 % di n-butillitio in n-esano e si continua ad agitare per 30 minuti a -70?. Si versa poi la miscela su una soluzione 2N di acido cloridrico raffreddata con ghiaccio,.la si agita e si separa la fase acida, la si alcalinizza con idrossido di sodio e la si estrae con etere. Si essicca la fase di etere, la si concentra sotto pressione ridotta e si impiega l!olio risultante direttamente per la reazione seguente .

Q) 3- ( 2 ,2-di bromovi ni l )-7-meti l benzo[ b] ti o.fene

Si riprendono 1,04 g di polvere di zinco e 4,17 g di trifeni1fosfina in diclorometano e si aggiungono a goccia a goccia, sotto atmosfera di gas inerte e sotto raffreddamento, 5,27 g di tetrabromometano in soluzione in diclorometano. Dopo aver agitato per 24 ore a temperatura ambiente, si aggiungono a goccia a goccia, sotto raffreddamento con ghiacci?, 1,4 g di 3-formi1-7-meti1benzo[b] tiofene in soluzione in diclorometano e si continua ad agitare durante la notte a temperatura ambiente. Si aggiunge pentano e si filtra il'(CgH5)gP0 che ? precipitato. Dopo evaporazione del filtrato sotto pressione ridotta, si ottiene un residuo che si cromatografa su gel di silice, ci? che d? il composto del titolo; p.f. = 75-78?. R) 3-etinil-7-metilbenzo[b]tiofene

Si sciolgono 0,6 g di 3-(dibromovinil)-7-meti1benzotb] tiofene in tetraidrofurano anidro e si aggiungono a goccia a goccia, sotto atmosfera di gas inerte e a -78?, 3,38 mi d'una soluzione al 15% di nbutillitio in n-esano. Si continua ad agitare per 1 ora a -78? e si riscalda in seguito.la miscela alla temperatura ambiente, la si versa in NaHCO^ acquoso saturo e la si estrae con etere. Si lava la fase organica, la si essicca, la si concentra e la si impiega direttamente per la reazione seguente.

Spettro RMN: 7,85 (dd, J=7 e 2 Hz, IH); 7,70 (s, IH);

7,40 (t, J=7 Hz, IH);,.7,20 (dd, J=7 e 2 Hz, IH); 3,28 (s, IH); 2,58 (s, 3H).

S) N-(terz.-butossicarbonil)-N-(3-vinil-7-benzoCb]t ieniIme ti1)meti1ammi na

Ad una sospensione di 0,43 g di bromuro di meti1tri feni1fosfonio in tetraidrofurano anidro, si aggiungono a goccia a goccia, sotto atmosfera di gas inerte, 0,7 mi d'una soluzione.al 15% di n-butil?itio in esano e si agita la miscela per un'ora a temperatura ambiente. Si aggiunge-poi a goccia a goccia una soluzione di 0,37 g di N-(terz.-butossicarbonil)-N-(3-formil-7-benzo[b]tienilmetil)metilammina in tetraidrofurano e si riscalda la miscela risultante per

20 ore al riflusso. Si versa poi la miscela di reazione su ghiaccio, la si estrae pi? volte con etere, si lava la fase organica, la si essicca, la si concentra e si cromatografa il residuo su gel di silice (eluente = toluene/acido acetico glaciale 9:1), ci? che da il composto del titolo sotto forma d'un olio.

Spettro RMN: 7.88 (dd, J=7,5 e 2 Hz, IH); 7,5 (s, IH);

7,44 (t, 0=7,5 Hz, IH); 7,25 (dd, J=7,5 e ?/1 Hz, IH); 7,02 (ddd, J=18,12 ??71 HZ, IH); 5,82 (dd, J=18 e/^1,5 Hz, IH); 5,4 (dd, J= 12 e 1,5 Hz, IH); 4,72 (s, 2H); 2,8 (s, 3H); 1,5 (s, 9H).

Procedendo in modo analogo, si pu? preparare il 3-(2-cianovini1 )-7-meti1benzo[ b]tiofene.

Spettro RMN: 7,80 (s, IH); 7,76 (dd, J=7,5 e 2 Hz, IH);

7,68 (d, J= 16 Hz, IH); 7,46 (t, J=7,5 Hz, IH); 7,26 (m, IH); 5,96 (d, 0= 16 Hz, IH); 2,6 (s, 3H).

T) 3-cianometi1-7-metilbenzo[b]tiofene

Si sciolgono 290 mg di 3-idrossimetil-7-metilbenzo[ b]tiofene in etere, si aggiungono 0,6 mi di SOClg e si agita la miscela per 2 ore <?>a temperatura ambiente. Si versa la miscela di reazione su ghiaccio e si lava la fase organica.sino a neutralit?, la si essicca e la si concentra sotto pressione ridotta. Si scioglie in acetone il 3-clorometi1-7-meti1benzo[ b]tiofene cos? ottenuto, si mescola con una soluzione acquosa di 170 mg di KCN e si riscalda il tutto per 18 ore al riflusso. Si concentra la miscela di reazione, si ripartisce il residuo tra acqua e etere, si lava la fase organica, la si essicca, la si concentra e si cromatografa il residuo su gel di silice (eluente = toluene), ci? che d? il composto del titolo sotto forma d'un olio.

Spettro RMN: 6,7-7,6 (m, 4H); 3,6 (br, 2H); 2,5 (s, 3H). U) 3-metossimeti1-7-metilbenzo[b]tiofene

Si sciolgono 400 mg di 3-idrossimetil-7-meti1benzoLb] tiofene in tetraidrofurano, si mescola con 82 mg di NaH {all?80%) e dopo addizione di 48 mg ioduro di metile si riscalda per 30 minuti a 50?. Si mescola la miscela di reazione con acqua, la si estrae pi? volte e si lava la fase organica, la si essicca e la si concentra in un evaporatore rotativo. Si cromatografa il residuo su gel di silice (eluente = una miscela di toluene e di acido acetico glaciale 95:5), ci? che d? il composto del titolo sotto forma d?un olio.

Spettro RMN : 7 , 2-7 ,9 (m ,<? >4H) ; 4 , 75 ( s , 2H ) ; 3 ,5 ( s , 3H ) ;

2 ,66 ( s , 3H ) .

R i v e n d i c a z i o n i

1) Gli (N-alchi1-N-al1i1ammi no-alehi1 )benzotiofeni in cui la catena laterale al1i1ammino-aleh i1e ? situata in posizione 2, 3, 4, 5, 6 o 7 del ciclo benzoti ofenico, la catena laterale portando un gruppo terzio-al chi1-etini 1e o alcheni1-etinile come gruppo terminale quando ? situata in posizione 2 o 3, sotto forma di base libera o sotto forma d'un sale d'addizione con acido.

2) I composti di. formula I

_ VI ,2

4 IH) - CH - N - CHg - CH <? >CH - C = C - R3 ( I )

in cui

R.j rappresenta l'idrogeno o un gruppo metile, rappresenta un gruppo metile o etile,

rappresenta un gruppo alchile terziario o un gruppo alchenile, e

R^ e R,- rappresentano ciascuno, indipendentemente l'uno dall'altro, l'idrogeno, un alogeno, un gruppo idrossi, alchinile inferiore, ciano, ^ormile? alcossi inferiore, a1cossicarboni1e inferiore, aichi1ca rboni1e inferiore, un gruppo alchile inferiore portante eventualmente uno o pi? sostituenti scelti tra gli alogeni e i gruppi ciano, idrossi, alchiltio inferiore e alcossi inferiore, o un gruppo alcheni?e inferiore portante uno o pi? sostituenti scelti tra gli alogeni e il gruppo ciano, sotto forma di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido.

3) I composti secondo la rivendicazione 2, in cui la catena laterale allilammino ? situata in posizione 4 o 7.

4) I composti secondo la rivendicazione 2 o 3, in cui i sostituenti e/o sono situati in posizione 2 e/o 3.

5) I composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 2 a 4, in cui R,- rappresenta l'idrogeno e R^ significa un atomo d'idrogeno o d'alogeno, un gruppo idrossi o un gruppo alchile inferiore o alcossi inferiore.

6) La (E)-N-(3-c?oro-7-benzo[b]tienilmetil)-N-meti 1-6,6-dimeti 1-ept-2-en-4-ini 1ammina, s?tto f?rma di base libera o sotto forma d'un sale d'addizione con acido.

7) Un procedimento per la preparazione dei composti specificati nella rivendicazione 2, sotto forma di base libera o sotto forma d'un sale d'addizione con acido, caratterizzato dal fatto che

a) si fa reagire un composto di formula II

?1 ?2

CH NH (II)

in cui R.| , , R^ e hanno i significati indicati nella rivendicazione 2,

con un composto di formula III

A-CH2-CH=CH-C?C-R3 (III) in cui R3 ha il significato indicato nella rivendicazione 2 e A significa un gruppo suscettibile di essere eliminato, 0

b) si fa reagire un composto di formula IV

n (IV) CH - A

in cui R.] , R^ e Rj. hanno i significati indicati nella rivendicazione 2 e A significa un gruppo suscettibile di essere eliminato,

con un composto di formula V

HN - CH2 - CH = CH - C = C - R3 (V) in cui R2 e R3 hanno i significati indicati nel-la rivendicazione 2,

e si ricuperano i composti cos? ottenuti sotto forma

di base libera o sotto forma d'un sale d'addizione

con acido.

8) L'impiego in terapeutica d'un derivato del benzotiofene specificato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, sotto forma di base libera

o sotto forma d'un sale d'addizione con acido accettabile dal punto di vista chemioterapico, come agente chemioterapico, in particolare come antimicotico.

9) Un medi camento , caratteri zzato da l fatto

che contiene, come principio attivo, un derivato del benzotiofene specificato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, sotto forma di base libera o sotto forma d'un sale d'addizione con acido accettabile dal punto di vista chemioterapico.

10) Una composizione farmaceutica, caratterizzata dal fatto che contiene un derivato del benzotiofene specificato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, sotto forma di base libera o sotto forma d'un sale d'addizione con acido accettabile dal punto di vista chemioterapico, in associazione con diluenti o veicoli accettabili dal punto di vista farmaceutico.

P.P. SANDOZ A. G. - BASILEA Dr. Turillo Mi.NASIA

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CONFEDERAZIONE SVIZZERA

Attestazione

Gli uniti documenti sono conformi agli atti tecnici ori, ginali della domanda di brevetto per la Svizzera e il Liechtenstein* specificata nella pagina seguente.

Berna, 7 gennaio 1983

Ufficio federale della propriet? intellettuale

Il capo di sezione: (firma illeggibile)

* La Svizzera e il Principato del Liechtenstein formano un unico territorio di protezione. La protezione pu? dunque essere rivendicata solamente per l'insieme dei due Stati.

Classe presumibile: C07D Domanda di brevetto:

N. 656/82-4 Depositante: Sandoz AG, 4002 Basilea/?vizzera

Titolo dell'invenzione: Nuovi composti organici, procedimento per la loro produzione e il loro impiego Data di deposito: 3.2.1982

Priorit?: -Referenza: caso 900-9337

Esemplare immutabile

R iv e n d ic a z i on i

/

1? Nuovi composti organici della formila I (vedi foglio formule) in cui R,j sta per idrogeno o metile, R? sta per metile o etile, R^ sta per un gruppo alchilico o alchenilico terziario ed R^ sta per idrogeno, alogeno, idro? si, un gruppo alchilico inferiore o un gruppo alcossi inferiore, e loro sali addizionali acidi.

2. Procedimento per la produzione di nuovi composti organici della formula I (vedi foglio formule) in cui R^ sta per idrogeno o metile, R^ sta per metile o etile,R^ sta per un gruppo alchilico o per un gruppo alchenilico terziario ed R^ sta per idrogeno, alogeno, idrossi o per un gruppo alchilico inferiore, oppure per un gruppo alcossi inferiore, e dei loro sali addizionali acidi, caratterizzato dal fatto che

a) si trasforma un composto della formula II, in cui R^, R2 ed R^ hanno il significato di cui sopra, con un compo sto della formula III in cui R^ ha il significato di cui sopra e in cui A sta per un gruppo scindibile, oppure

b) si trasforma un composto della formula IV in cui A,R1 ed R^ hanno il significato di cui sopra, con un composto della formula V in cui R2 ed R^ hanno il significato di cui sopra, e si trasferiscono eventualmente i composti cos? ottenuti nei loro sali addizionali acidi.

Nuovi composti organici, procedimento per la loro produzione e loro impiego

L'invenzione riguarda nuovi composti organici della Por mula I (vedi foglio formule) in cui sta per idrogeno o metile, R2 sta per metile o etile, R^ sta per un gru? po alchilico o per un gruppo alchenilico terziario ed R^ sta per idrogeno, alogeno, idrossi, un gruppo alchilico inferiore o un gruppo alcossi inferiore, e loro sa li addizionali acidi nonch? procedimento per la produzione dei composti della formula I e dei loro sali,e lo ro impiego.

Secondo la presente invenzione si perviene ai composti della formula I

a) trasformando un composto della formula II, in cui R1 R2 ed R^ hanno il significato di cui sopra, con un composto della formula III in cui R^ ha il significato di cui sopra ed A sta per un gruppo scindibile, oppure

b) trasformando un composto della formula IV in cui A, R1 ed R^ hanno il significato di cui sopra, con un composto della formula V in cui R2 ed R^ hanno il significato di cui sopra, e trasferendo eventualmente i composti cos? ottenuti nei loro sali addizionali acidi.

Le varianti di procedimento a) e b) di cui alla presente invenzione possono trovare applicazione, per esempio, in un solvente inerte come un alcanolo inferiore, per esempio etanolo, a condizioni di reazione, eventualmente in miscela con acqua, con un idrocarburo aromatico co me benzolo o toluolo, un etere ciclico come il diossano, oppure un alchilammide dell*acido carbonico come la dimetilformammide. Le temperature di reazione si collocano tra la temperatura ambiente e la temperatura di ebollizione della miscela di reazione, preferibilmente a tempe ratura ambiente. Il procedim?nto viene effettuato opportunamente in presenza di un legante acido, per esempio di un carbonato alcalimetallico come il carbonato di sodio.

I composti della formula I possono essere trasferiti nei loro sali addizionali acidi e viceversa.

Nella produzione dei composti della formula I si possono ottenere miscele isomeriche che possono essere separate secondo metodi di per s? noti.

1 gruppi alchilici inferiori che si presentano come sostituenti possiedono preferibilmente da 1 a 4 atomi di carbonio e significano in particolare il gruppo metilico o etilico; i gruppi alchenilici possiedono preferibil_ mente da 3 a 6, in particolare 3 o 4 atomi di carbonio e significano, per esempio, il gruppo alchilico. A sta per esempio per alogeno, in particolare per cloro o bro mo, un radicale organico solfonilico con un numero di atomi di carbonio compreso da 1 a 10, per esempio alchil solfonilossi, preferibilmente con un numero di atomi di carbonio compreso da 1 a 4, come il iftetilsolfonilossi, oppure un radicale alchilfenilsolfonilossi, per esempio con un numero di atomi di carbonio compreso da 7 a 10, come il tosilossi.

I composti della formula I possiedono vantaggiose caratteristiche chemcterapeutiche, in particolare essi presentano un'azione antimicotica in caso di applicazione locale o orale. Questo effetto si ? potuto dimo strare mediante indagini in vitro, con l'impiego di differenti speci e tipi di mieeti nonch? in vivo sul modello sperimentale di micosi cutanea sulla cavia,In questo modello la sostanza viene assorbita in glicole di polietilene e spalmata per 7 giorni, una volta al giorno, sulla superficie infetta della pelle.L'azio ne antimicotica si ? riscontrata a partire da una con centrazione compresa da 0,01 allo 0,5%. Efficacia ora le ? stata dimostrata in vivo sul modello di cavia tricopitie con dosi a partire da circk 2 mg/kg fino a 70 mg/kg. di peso corporeo.

Per l'impiego la dose che deve essere somministrata di pende dal composto usato e dal tipo di somministrazio ne, nonch? dal tipo di terapia. Si ottengono,nei.mam-miferi superiori, risultati soddisfacenti con sommini strazione di una dose giornaliera compresa da circa 70 a 2000 mg. Questa qdantit? pu? essere eventualmente somministrata in dosi corrispondentemente minori da 2 a 4 volte al giorno o in forma ritardo. I composti dell la formula I possono essere utilizzati in forma di basi libere o in forma di sali addizionali acidi che non presentano complicazioni dal punto di vista farmaceuti^ co, in cui i sali possiedono, per ordine di grandezza, la stessa efficacia come le relative basi libere. Sali addizionali acidi adatti sono, per esempio, gli idrocloruri, gli idrogenfumarati e i naftalin-1,5-disolfonati .

I composti della formula I possalo essere somministrati oralmente, per via topica, intravenosa o parenterale. Nella produzione di adeguate forme di somministrazione i composti della formula I poss?no essere mescolati con relative sostanze di supporto e ausiliarie co me il lattosio, l'amido di mais, il talco, lo stearato di magnesio, ecc. I composti della formula I possono essere somministrati anche in forma di pomate o tinture.

I composti di partenza della formula II sono parzialmen te nuovi e si possano ottenere trasformando un composto della formula VI, in cui R. ed R, hanno il signifi 1 4 ? cato di cui sopra e in cui Hai sta per alogeno con un composto della formula VII, in cui ? significato di cui sopra, secondo procedimenti di per s? noti.

I composti di partenza della formula III sono parzialmente nuovi e si possono ottenere trasformando un compo sto della formula Vili in cui I?3 ha il significato di cui sopra, secondo lo schema 1 (vedi foglio formule).

Negli esempi che seguono e che chiariscono pi? dettaglia temente l'invenzione, ma che non ne debbono in nessun modo limitare l?entit?, tutti i dati sulla temperatura sono gradi centigradi.

Esempio 1 : CE] -N-(7-benzo(b)tiofenmetil)-N-metil-6 ,6-dimetil-ept-2-en? 4-in-ammina e fz] -N-(7-benzo(b) t i of enme t i 1 ) -N-me t i 1 -6 , 6 -dime t i 1 -e pt -2 -e n-4-r'..

in-ammina (procedimento a)

Ad una miscela di 10,5 g di N?(7?benzo(b)tiofenmetil)me? tanammina, di 8,2 g di carbonato di potassio e di 100 mi di dimetilformammide vengono aggiunti a gocce 12 g di 1-brom-6 ,6-dimetil-ept-2-en-4-ina e mescolati per tutta la notte. La miscela di reazione viene filtrata e il solven te viene eliminato sottovuoto. Il residuo viene distribuito tra etere e soluzione satura acquosa di carbonato di sodio, la fase organica viene essiccata, fatta ruotare e cromatografata su gel di silice (sostanze impiegate: toluolo/estere acetico = 4/1), in cui viene eluito prima l'isomero [E] , poi 1'isomero[zj. Entrambi gli isomeri so no oli.

Punto di fusione (idrocloruro, isoraero-E): 148-158?.

Esempio 2:|Ej-N-(3-clor-7-benzo(b)tiofenmetil)?N-metil6,6-dimetil-ept-2-en-4-in-ammina e f?j -N-( 3-clor-7-benzo(b)tio?enmetil)-N-metil-6 ,6-dimetil-ept-2-en-4-in-ammina (procedimento, b)

A 1,4 g di 7-bronmetil-3-clorbenzo(b) tiofene e 480 mg di carbonato di sodio in 40 mi di dimetilformammide ven gono aggiunti a gocce, mescolando, 690 mg di N-(6,6-dimetilept-2-en-4-inil)metanammina, disciolti in dimetilformammide. Si continua a mescolare per tutta la notte, si evapora sottovuoto e il residuo viene fatto assorbire da una miscela etere/acqua. La fase organica viene lavata con una soluzione acquosa satura di bicarbonato di sodio, essiccata e fatta evaporare. Il residuo viene cromatogr afato tramire gel di silice (sostanze impiegate: toluolo/estere acetico = 95/5), in cui viene eluito dapprima l'isomero [EJ , poi l?isomero [z|.

Punto di fusione (idrocloruro, isomero E): 158-170?.

Analogamente a quanto descritto agli esempi 1 e 2, si possono ottenere anche i seguenti composti della formula I:

Esempio 3: Q53-N-(3-benzo(b)tiofenmetil )-N-metil-6,6-dimetil-ept-2-en-4-in-1 -ammina e f?]-N-(3-benzo(b)tiofenmetil )-N-metil-6 ,6-dimetil-ept-2-en?4-in-1-ammina

Oli.

Punto di fusione (idrocloruro, isomero E): 160-165?.

Esempio 4; [E1 -N-(3-benzo(b)tiofenmetil)-N-metil-6 ,6-dimetil-oct-2-en-4-in-ammina e [?] -N-( 3-benzo(b) tiofenmetil)-N-metil-6 ,6-dimetil-oct-2--en--4-in-ammina

Oli.

Esempio 5: [EJ -N-(7-benzo(b)tiofenmetil)-N-metil-6,6-dimetiI-oct-2-en? 4-in-ammina e {? -N-(7-benzo(b) tiofenmetil-N-metil-6 ,6-dimetil-oct-2-en-4-inammina

Oli.

Punto di fusione: ( idrocloruro, isomero E) : 128?131 ?.

Esempio 6 : Q?I -N-(3-brom-7-benzo(b)tiofenmet il)-N-metil-6 , 6-dimetil-ept-2-en? 4-in-aimnina e fz}-N-(3-brom-7-benzo(b) tiofenmetil)-N-metil-6 ,6-dimetil? ept? 2 -en-4-in-ammina

Punto di fusione ( isomero E ) J 51 -57?

Punto di fusione (idrocloruro, isomero E) : 168-174? .

Isomero Z: oli.

Esempio 7 : rEj-N-(4-brom-7-benzo(b) tiofenmetil)-6 ,6 -dime -til-ept-2-en-4-in-ammina

Punto di fusione: 55-58?.

Esempio 8 : f?l -N-(2-clor?7?benzo(b)tiofenmetil)-N?metil-6,6-dimetil-ept-2-ien-4-in-ammina e [? -N-( 2-clor -7? benzo(b) tiofenmetil )? M-metil-6 ,6-dimetil? ept -2 ?en? 4 ?in? ammiri a

10

Punto di fusione (isomero E): 67-70?.

Isomero Z: oli.

Esempio 9 : fE<~>l -N-(4? benzo(b) tiofenmetil)-N-metil-6 ,6-dimetil-ept-2-en-4-in-ammina e fz] -N-(4-benzo(b) tiofenmetil)-N~metil-6 ,6-dimetil?ept-2? en-4? in-1 ? ammina

Oli.

Punto di fusione : (Ldrocloruro, isomero E) : 18.2-1 87? .

Spettri IJMR ( <9 DDC1 , Standard TMS)

Esemp . Coni .

1 E 7,7 (dd,3 = 7 u. 2Hz, IH); 7, 2-7,5 (m, 4H); 6,16 (dt, 3 =

16 u. 2x6,5Hz, IH); 5,66 (dt, 3 = 16 u. 2x1Hz, IH); 3,74 (s, 2H); 3,10 (dd, 3 = 6,5 u. 1Hz, 2H); 2,2 (s, 3H); 1,22 (s, 9H).

Z 7,7 (dd, 3 = 7 u. 2Hz, IH); 7,15-7,45 (m, 4H); 6,04 (dt,

) = 11 u. 2 x7Hz, IH); 5,6 (dt, 3 = 11 u. 2x1Hz, IH); 3,78 (s, 2H); 3,34 (dd, 3 = 7 u. 1Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).

2 E 7,78 (dd, 3 = 7 u. 2Hz, IH); 7,25-7,5 (m, 3H); 6,16 (dt,

3 = 16 u. 2x6Hz, IH); 5,65 (dt, 3 = 16 und 2x1Hz, IH); 3,76 (s, 2H); 3,10 (dd, 3 = 6 u. 1Hz, ?2H); 2, 20 (s, 3H); 1,22 (s, 9H).

Z 7,78 (dd, 3 = 7 u.2Hz, IH); 7,2-7, 5 (rn, 3H); 6,05 (dt, 3 =

11 u. 2x6, 5Hz, IH); 5,63 (dt, 3 = 11 u.2xlHz, IH); 3,8 (s, 2H); 3,33 (dd, 3 = 6,5 u. 1Hz, IH); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).

3 E 7,8-8,05 (m, 2H)j 7,25-7,5 (m, 3H); 6,16 (dt, 3 = 16 u.

2x6, 5Hz, IH); 5,66 (dt, 3 = 16 u. 2x?Hz, IH); 3,7 (s, 2H); 3,1 (dd, 3 = 6,5 u. 1Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1.24 (s, 9H).

Z 7, 8-8,0 (m, 2H); 7,2-7, 5 (m, 3H); 6,0 (dt, 3 = 11 u.

2x6, 5Hz, IH); 5,63 (dt, 3 = 11 u. 2x1Hz, IH); 3,72 (s, 2H); 3,3 (dd, 3 = 6,5 u. 1Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).

A E 7,8-8, 1 <m, 2H); 7,25-7,5 (m, 3H); 6,18 (dt, 3 = 16 u.

2x6, 5Hz, IH); 5,7 (dt, 3 = 16 u. 1Hz, IH); 3,72 (s, 2H); ? ? 3,12 (dd, 3 = 6,5 u. 1Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,3-1, 6 (psqu., 2H); 1,20 (s, 9H); 1,0 (s, 3H).

- Z 7, 8-8,1 (m, 2H); 7, 2-7,5 (m, 3H;; 6,04 (dt, 3 = 11 u.

2x7Hz, IH); 5,67 (dt, 3 = 11 u. 2x1Hz, IH); 3,78 (s, 2H); 3,35 (dd, 3 = 7 u. 1Hz, 2H>, 2,3 (s, 3H); 1,3-1, 6 (psqu., 2H); 1,22 (s, 9H); 1,02 (t, 3H).

5 E 7,78 (dd, 3 = 7 u. 2Hz, IH); 7,25-7,5 (m, 4H); 6,20 (dt,

3 = 16 u. 2x6, 4Hz, IH); 5,70 (dt, 3 = 16 u.2xlHz, IH);

3,77 (s, 2H); 3,12 (dd, 3 = 6,4 u. 1Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 1.3-1, 6 (m, 2H); 1,18 (s, 6H); 0,98 (ps.t, 3H).

Z 7,88 (dd, 3 = 6,5 u. 2,5Hz, IH); 7, 2-7, 5 (m, 4H); 6,1 (dt,

J = 11 u. 2x7Hz, IH); 5,65 (dt, 3 = 11 u. 2x1Hz, IH);

3,8 (s, 2H); 3,35 (dd, 3 = 7 u. 1Hz, IH); 2,26 (s, 3H); 1.3-1, 7 (m, 2H); 1,2 (s, 6H); 1,0 (ps.t, 3H).

6 E 7,77 (dd, ) = 7 u. 2Hz, IH); 7,2-7,55 (m, 3H? 6,18 (dt,

J = 16 u. 2x6, 5Hz, IH); 5,66 (dt, J = 16 u. 2x1Hz, 1H? 3,8 (s, 2H); 3,1 (dd, 3 = 6,5 u. 1Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).

Z 7,88 (dd, 3 = 7 u. 2Hz* IH); 7,2-7,55 (m, 3H); 5,05 (dt,

3 = 11 u. 2x6Hz, IH); 5,64 (dt, 3 = 11 u. 2x1Hz, IH); 3,8 (s, 2H); 3,3 (dd, 3 = 6 u. 1Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,24 (?, 9H).

7 E 7,25-7,6 (m, 4H); 7,22 (dt, 3 = 16 u. 2x7Hz, IH); 6,70

(dt, 3 = 16 u. 2x1Hz, IH); 3,96 (s, 2H>, 3,17 (dd, 3 = 7 u.

1Hz, 2H>, 2,25 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).

- 13

E 7,58 (dd,J=7u.2Hz, IH);7,l-7,4 (m,3H);6,20 (dt,

3 =16 u.2x7Hz,IH);6,65 (dt, 3 =. 16 u.1Hz,IH);3,68 (s,2H);3,08 (dd,J= 7u,1Hz,2H);5?,20 (s,3H);1,22 (s, 9H).

Z 7,58 (dd,J = 7 u.2Hz,IH);7,1-7,4 (m,3H);6.08 (dt, J=ll u.2x7Hz, IH); 5,64 (dt, 3 =11 u.2x1Hz, IH); 3,72 (s,2H);3,34 (dd,J= 7 u.1Hz,2H);2,24 (s,3H); 1,24(s,9H).

E 7,5-7,85 (m,2H);7,2-7,45 (m,3H);6,12 (dt,J = 16 u.

2x6,5Hz,IH);5,64 (dt,J = 16 u.2x1Hz,IH);3,76 (s, 2H);3,10 (dd, 3 = 6,5 u.1Hz,2H>,2,1B (s,3H);1,2 (s, 9H).

7,5-7,8 (m, 2H); 7,1-7,4 (m,3H); 5,96 (dt, 3 = 11 u. 2x6,5Hz,IH);5,6 (d, 3 = 11Hz,IH);3,78 (s,2H);3,30 (d, 3 = 6,5Hz,2H);2,20 (s,3H);1,24 (s,9H)..

I composti che servono come sostanza di partenza posso no ottenersi come segue:

A) 7?bronmetilbenzo(b)tiofene

7 g di 7-metilbenzo(b)tiofene vengono riscaldati a riflusso per 6 ore insieme a 8,5 g di N-bromsuccinimmide e con una punta di spatola di a,a'-azoisobutironitrile in 50 mi di idrogeno tetraclorico per 6 ore. Successivamente si raffredda, si filtra e si fa evaporare. Il 7-brommetilbenzo(b) tiofene grezzo cos? ottenuto pu? es_ sere direttamente usato.

Analogamente vengono prodotte le seguenti sostanze: 3-brom?7?brommetilbenzo(b)tiofene

4-brom-7-brommetilbenzo( b) tiofene

7 ?-bromme ti 1-2 -c lorbenzo ( b ) tiofene

7 -bromme t i 1 -3 -c 1 or benz o ( b ) t i oi- ene

14

g) N-(7-benzo(b)tiofenmetil)metanammina

Il 7-brommetilbenzo(b)tiofene viene d?sciolto in diclor metano, viene aggiunto a gocce ? mescolando - a 40 mi di una soluzione al 30% di metilammina in etanolo e vie ne fatto riposare per una notte. Poi si restringe,il re siduo viene assorbito in diclormetano ed estratto con acido 2 N cloridrico. La fase acquosa viene resa fortemente alcalina con una soluzione di soda caustica e agi tata con diclormetano. La fase organica viene essiccata con carbonato di potassio e fatta evaporare, il residuo viene distillato sottovuoto e il composto del titolo si ottiene in forma di olio.

Punto di ebollizione: 103?/<1>?3 mbar.

Analogamente vengono prodotti:

N-(3-benzo(b)tiofenmetil )metanammina

Punto di ebollizione: 90-94?/<1>f3 Pascal.

N?(6,6?dimetilept-2?en?4?inil)metanammina (miscela Z,E) Dopo cromatografia su gel di silice (toluolo/estere ace tico = 4/l).

NMR: 5,3-6,3 (m, 2H): [3,4 (d, J = 6H) 3,16 (d, J = 6Hz),?2H]; 2,38 (s, 3H); 1,46 (s, 1H); 1,21 (s, 9H).

C) 3-brom-7-metilbenzo(b) tiofene

25 g di 7-metilbenzo(b)tiofene vengono sciolti in cloro formio e 27 g di bromo vengono aggiunti, mescolando, a temperatura ambiente. Dopo un?ora la miscela viene ver

15

sata su acqua, la fase organica viene separata, lavata, essiccata e condensata sottovuoto. Il composto del tito lo, contaminato con il 4-brom-7-metilbenzo(b)tiofene si ottiene come olio mediante distillazione sottovuoto a 92-98?/2,6 bar.

D) 2?clor?7?metilbenzo(b)tiofene

2 g di 7-metilbenzo(b)tiofene vengono disciolti in etere assoluto, aggiunti a gocce, a una temperatura di -10? a 8,4 mi di una soluzione di 1,6 m butillitio in esano, poi si mescola per un'ora a una temperatura compresa tia 0? e -5?. Successivamente viene introdotto 1 g di cloro a una temperatura di -30? e, dopo aver tolto il bagno di raffreddamento, si riscalda a teinperatura ambiente. Dopo circa un'ora si lava pi? volte con acqua, si essic ca e si fa ruotare. Il composto grezzo del titolo cos? ottenuto viene ulteriormente trasformato.

E) 3-clor-7~metilbenzo(b)tic>fene

a) 2,3?diclor?7?metilbenzo(b)tiofene

20 g di 7-metilbenzo(b)tiofene vengono disciolti in car bonio tetraclorico e, a temperatura ambiente, viene immesso cloro fino alla saturazione. Dopo 2 ore il cloro eccedente viene tolto, si procede alla rotazione, e il residuo viene fatto assorbire in cloruro di metilene,vie ne lavato con una soluzione acquosa satura di bicarbona to di sodio, essiccato e fatto ruotare. Il composto del

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titolo si ottiene per cristallizzazione da metanolo in cristalli incolori.

'Punto di fusione: 45-47

b) 3-clor-7-metilbenzo(b)tiofene

10 g di 2,3-diclor-7-metilbenzo(b)tiofene vengono disciolti in 200 mi di etere e aggiunti a gocce, a una temperatura di 0?, a 28,8 mi di una soluzione di 1,6 butillitio in esano. Dopo circa un'ora si versa su una soluzione acquosa diluita di acido cloridrico, la fase organica viene separata, lavata, essiccata e fatta ruo tare. Il composto del titol? grezzo, cos? ottenuto,vie ne direttamente, ulteriormente trasformato.

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R ie pi lo go

L'invenzione riguarda nuovi composti organici della formula I (vedi foglio formule) in cui sta per idro geno o metile, R2 sta per metile o etile, R^ sta per un gruppo alchilico o alchilenico terziario ed R^ sta per idrogeno, alogeno, idrossi, per un gruppo alchilico inferiore o per un gruppo alcossi inferiore, e i lo ro sali addizionali acidi, nonch? procedimento per la produzione di composti della formula I e dei loro sali, e loro impiego.

FOGLIO FORMULE

R I, 1 R | 2_

3?-?- ? CH-N-CH -CU = CH-0 ? C'-K

R

<?>?iSsi A 1

:H-NII~R. II

A?CH2^CH=CH-C=5C-R3 III

CH-A IV

R2-HN-CH2-CH=CH-CE?C-R3 V Pag. 2 del foglio formule

*

R

C fH<i>-Ha 1. VI

R2-NH2 VII

HCS C-R3 Vili

Claims (1)

1. SCHEMA FORMULE

   R3-c = CH R3-C=<P-Me? OHC.CH-CH2 - - ->

   HA

   R C3 C-CH-CH=CH ?

   3 R3-CSC-CH-CH-CH2-A I 2

   OH

   - - * Di

   Di. Iu<g>ulo i*U|S?siA

   ? VRoU o.

   ? ?? V' <k>iv^??4 O tri <L>\ i-13 o !=J v,*/ io

   <?>i A

   A?