CZ185197A3 - Způsob přípravy čočkovitých tablet kalandrováním taveniny a formovací válec k jeho provádění - Google Patents

Description

Česká republika kk/70249

PV 1851-97

Způsob přípravy čočkovitých tablet kalandrováním taveniny a formovací válec k jeho provádění

Oblast techniky:

Vynález se týká způsobu výroby čočokovitých tablet tvarováním taveniny, která obsahuje účinnou složku, v kalandru s protiběžnýffii formovacími válci, které mají na svém povrchu prohlubně pro zadržování a tvarování taveniny (kalandrování taveniny).

Dosavadní stav techniky¹

Výroba tablet kalandrováníra taveniny obsahující účinnou složku je popsána v DE-A 1 766 546 a US-A 4 880 585.

Podstatou tohoto postupu je 2alévání účinné složky v tavenině nosiče, např. tukových látkách nebo ve vodě rozpustných termoplastických polymerech. Taven ina je připravena tavením směsi účinné složky, polymeru a , pokud je nutné, jiných pomocných látek, např. v extruderu, a tvářením taveniny ve směrem dolu lisovacím kalandru za vzniku tablet, které tvrdnou při ochlazování. Formovací kalandr obsahuje pár protiběšně rotujících lisovacích válců, které mají na svém povrchu rytí (prohlubně), která odpovídají tvaru jedné poloviny požadované tablety. Lisování tablet nastává v prostoru dotyku dvou válců spojením tabletovací směsi v jedné prohlubni ve válci s tabletovací směsí v protější prohlubni druhého válce. Jak DE-A 1 766 546, tak US-A

880 585 popisují výrobu tyčově tvarovaných tablet (podlouhlé tablety).

Při výrobě tablet postupem kalandrování taveniny obvykle vznikají, jako důsledky lisování, okružující výronky, sestávající ze zbytků taveniny. Tyto výronky musí být · » · · · · · • · ♦ · · · • · « · ♦ · · * · · · 4 ······ · · · ·· ·« · odstraňovány technikami pro odstraňování přetoků po ochlazeni tablet. V případě tvrdých, křehkých tabletovacích směsí a slabých výronků se tyto techniky mohou použít jednoduchým způsobem, například vložením tablet do rotujících nádob, v nichž nastává odstranění přetoků prostřednictvím vzájemného otěru jedné tablety proti druhé. V případě tlustých výronků směsi, schopných plastické deformace, není jednoduché odstraňování přetoků možné. Například odstraňování 2 protáhlých tablet popsaných v US-A 4 880 585 není zmíněným jednoduchým postupem v rotujících nádobách dostatečně vhodné.

V těchto případech je z důvodů zajištění odpovídajícího odstraňování nezbytné uchýlit se k jiným odstraňovačim postupům, které však zvyšují cenu výroby.

S ohledem na nepřesnosti při výrobě tvarovacích válců nebo na nestejné otáčení tvarovacích válců, nejsou často? prohlubně, nezbytné pro formování tablet, přesně naproti sobě. V důsledku toho jsou obě poloviny tablety vzájemně vůči' sobě posunuty.

Takové posunutí mezi horní a dolní polovinou tablety v případě protáhlých tablet popsaných v US-A 4 880 585 je znázorněno na obr. 2. Aby se získaly použitelné tablety, je nezbytné vyčnívající zbytky tablet obrousit.. Z obrázku 2 je zřejmé, že v případě protáhlých tablet ze stavu techniky musí být obroušeno velké množství tabletovacího materiálu, což je extrémně časově náročné a, jak bývá pravidlem, je spojeno se ztrátou materiálu. DE-A 38 30 355 navrhuje způsob, kterým se zabrání uvedeným potížím, formování tablet nikoliv kalandrováním, ale po extruzi v běžném tabletovacím zařízení při 25 °C.

Podstata vynálezu^

Předmětem předloženého vynálezu je poskytnout způsob

9 9

9 9

9 9

9 · *

« · ···« ·· výroby tablet, v němž je odstraňování otřepů tablet a odstranění přečnívajících částí způsobené vzájemným posunem mezi polovinami tablet proveditelné jednoduchým způsobem.

Zjistili jsme, Že tohoto předmětu je dosaženo výrobou tablet kalandrováním taveniny ve formě, v níž je úhel mezi rovinou výronků a tělem tablety větší než 90 °. Tablety tohoto typu mají čočkovitý tvar.

Předložený vynález se dále týká způsobu výroby čočkovitých tablet formováním taveniny, která obsahuje účinnou složku, v kalandru se dvěma protiběžně rotujícími formovacími válci, které mají na svém povrchu prohlubně pro zadržování a formování taveniny, přičemž se používá nejméně jeden formovací válec, který má prohlubně ve tvaru elipsoidních segmentů.

Popis obrázků:

Obrázek 1 je pohled na podlouhlou tabletu popsanou v US-A 4 880 585, s otřepy přečnívajícími na stranách.

Obrázek 2 je příčným řezem odpovídající podlouhlé tablety, kde jsou horní polovina a spodní polovina tablety vůči sobě vzájemně posunuty.

I

Obrázek 3 je boční pohled na tabletu připravenou podle vynálezu s otřepy.

Obrázek 4 je podobný boční pohled na tabletu připravenou podle vynálezu, kde jsou horní a dolní polovina tablety uspořádány s vzájemným posunem.

Formovací válce kalandru, které jsou v kontaktu podél povrchové přímky, obsahují, jak bylo uvedeno, prohlubně ve tvaru segmentu elipsoidu, v každém případě odpovídajícím jedné polovině tablety.

Výsledkem postupu podle vynálezu jsou vzhledem k $

• · β ·«« * · · ····«*

9 « ··«···*« « 9 « · 4 ' · · · »·«* «« · « ·* « prohlubním ve tvaru elipsoidnich segmentů ve formovacích válcích ploché čočkovité tablety. Tyto prohlubně jsou přednostně ve tvaru kulovitých segmentů, takže výsledné ř

.tablety jsou oblé.

V případě tablet připravených podle vynálezu je výronek ve formě obrubě podobného okraje prostírajícího se ve střední rovině tablet. Úhel alfa mezi rovinou výronku a tělem tablety (tangenciála povrchu k výronku) je větší než 90 přednostně vyšší než 135 °.. Odpovídajícím způsobem je úhel horním a dolním tečným povrchem na výronku větší přednostně větší než 270 ..viz obrázek 3.

2alfa mezi než 180 Stejně tak v případě prohlubní je úhel mezi tečným povrchem prohlubně a tečným povrchem válce v bodě průsečíku pruhlubně s povrchem válce menší než 90 výhodně méně neš 45°.

Naproti tomu u podlouhlé tablety známé ze stavu techniky.je úhel alfa mezi rovinou výronku a tělem tablety asi 90° a úhel mezi horní a dolní tečnou povrchu k výronku asi 180°, viz obrázek 1.

To má značné důsledky na následné odstraňování otřepů,. Zatímco je v případě podlouhlých, tablet požadována dlouhá doba odstraňování otřepů, je tato snaha značně snížena v případě tablet doposud připravených podle vynálezu, protože větší úhel, častá frekvence (lepší přístupnost) a intenzita vzájemného kontaktu mezi tabletami při odstraňování otřepů značně vzrůstá. Relativně špičaté, ostré vnější hrany tablet, které jsou připraveny podle vynálezu a nebyly doposud obroušeny, jsou dále během odstaňování otřepů zakulaceny tak, že je nakonec možné vyrobit tablet, které mají shodný tvar a vzhled, jako tablety vyráběné běžným postupem, například lisováním granulí. - .

Další výhoda tablety, připravené podle vynálezu, je, žě tabletovací materiál, který má být obroušen, když dojde k » · · · « • ··.·« · φ ♦ * · · · · · ··· ··· ♦· ♦ « φ posunu mezi horní a dolní polovinou tablety, je velmi malý, | jak je zřejmé z obrázku 4. Důsledkem toho na jedné straně je, | á

Se doba daná k obrušování tabletovacího materiálu je ( *

podstatně kratší a, na druhé straně, mohou být zredukovány technické podmínky pro přesnost a otáčení formovacích válců kalandru, což snižuje cenu zařízení.

Potížím s posunem sě zcela zabrání, pokud se formovací válec s elipsoidními prohlubněmi kombinuje s hladkým válcem.

Výsledkem jsou tablety ve tvaru elipsoidního segmentu nebo kulovitého segmentu odpovídajícího polovině tablety, jak je zobrazeno například na obrázku 3. Tato tableta može být obroušena právě tak snadno, jako napři klaď tableta zobrazená na obrázku 3.

Také je možné, pokud se to požaduje, vyrábět dělené tablety. Za tímto účelem je možné vytvořit malý výřez, který je často řádově v mikrometrech, na spodní části prohlubní, čímž se vytvoří u konečných tablet rýha. Výhodně.se však používá nejméně jeden tvarovací válec, v němž jsou prohlubně j opatřeny nejméně jednou lištou, která v podstatě zasahuje'do povrchu tvarovacího válce a tvoří rýhu.

Tablety se vyrábějí z výchozí směsi, která obsahuje jednu nebo více účinných přísad a jednu nebo více běžných pomocných látek, a která přechází na pastoví tou nebo viskózní tekutinu, a tudíž může být extrudována tavením nebo měkčením nejméně jedné složky.

Směsi zejména obsahují farmakologicky přijatelné polymery (s teplotou skelného přéchodu směsi pod teplotou rozkladu všech složek směsi), např. polyvinylpyrrolidon (PVP), kopolymery N-vinylpyrrolidonu - (NVP) a - vinylacetátu, kopolymery vinylacetátu a kyseliny krotonové, částečně hydrolyzovaný polyvinylácetát, polyvinylalkohol, kopolymery • «» ·· · · • · «

I · ft · φ · ·· ··· ·

ethylen/vinylacetátu, poly(hydroxyethylmethakrylát), kopolymery methylmethakrylátu a kyseliny akrylové, estery celulózy, ethery celulózy, polyethylenglykol nebo polyethylen, výhodně NVP kopolymery s vinylacetátem, hydroxypropy1ce1u1ózu a po1yethy1eng1yko1y/po1yethy1enox i dy. Hodnoty K ( podle H.Fikentschera, Cellulose-Chemie 13 (1932) 58-64 a 71-74) polymeru leží v rozmezí od 10 do 100, výhodně od 12 do 70, zejména 12 až 35, u PVP výhodně 12 až 35, zejména 12 až 17.

Polymerní pojivo se musí měkčit nebo tavit v celkové směsi všech složek v rozmezí od 50 do 180, výhodně 60 až 130 °C, tak, aby mohla být směs extrudována. Teplota skelného přechodu směsi musí tudíž ležet pod 180, výhodně pod 130 °C. Pokud je to nezbytné, je snížena běžnými farmakologicky přijatelnými změkčujícími pomocnými látkami, jako jsou alkoholy s dlouhým řetězcem, ethylenglykol, propylenglykol', tri methylolpropan, triethylenglykol, butandioly, pentanolý, hexanoly, polyethylenglykoly, silikony, aromatické karboxylové estery (např.dialkylftaláty, estery kyseliny trimellitové, estery kyseliny benzoové, tereftaláty) nebo alifatické dikarboxylové estery ( např. dialkyladipátý, estery kyseliny sebakové, estery kyseliny azelaové, estery kyseliny citrónové a vinné) nebo estery mastných kyselin.

Příkladem běžných farmaceutických pomocných látek, jejichž celkové množství může být do 100 % hmotnostních, vztaženo na na polymer, jsou nastavovadlá, jako jsou silikáty nebo křemelina, kyselina stearová nebo její soli, např. hořečnatá nebo vápenatá sůl, methylcelulóza, karboxymethylce1ulóza sodná, talek, sacharóza, laktóza, obilný nebo kukuřičný škrob, bramborová moučka, polyvinylalkohol, dále zvlhčovači látky, ochranné látky, dezintegrační prostředky, absorbanty, barviva, ochucovadla (vi2 např. H. Sucker a kol. Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978)\ Musí být tepelně stabilní při zde používaných teplotách.

·· *··· *· ·♦·· ί · · • · * · » • ·'. «

R ·· ··

Farmaceuticky účinné přísady znamenají pro účel tohoto vynálezu všechny látky s farmaceutickým účinkem a minimálními vedlejšími účinky, pokud se nerozloží za zpracovatelských podmínek. Množství účinné složky na dávkovou jednotku a koncentrace se mohou měnit v širokém rozmezí závislém na účinnosti a rychlosti uvolňování. Jedinou podmínkou je, aby postačily k dosažení požadovaného účinku. Proto může být koncentrace účinné složky v rozmezí od 0,1 do 95 %, výhodně od 20 do 80 %, zejména od 30 do 70%, hmotnostně. Rovněž je možné použít kombinace účinných složek. Účinnými,složkami pro účely tohoto vynálezu jsou také vitamíny a minerály, stejně jako činidla pro ošetření úrody a insekticidy.

Postup podle vynálezu je vhodný, například, pro zpracování následujících účinných složek¹ acebutolol, acetylcystein, kyselina acetylosalicylová, acyclovir, alprazolam, alfacalcidol·, allantoin, allopurinol, ambroxol, amikacin, amilorid, kyselina aminoctová, amiodaron, amitriptylin. amlodipin, amoxicilin, ampicilin, kyselina askorbová, aspartam, astemizol, atenolol, beclomethason, benzalkonium hydroxid, benzokain, kyselina betametason, bezafibrat, biotin, biperiden, prazosin, bromazepam, bromhexin, bromočriptin, bufexamac, buflomedil, buspiron, kofein, kafr, captopril, karbamazepin,. carbidopa, carboplatina, karotenoidy jako je β-karoten nebo kanthaxantin, cefachlor, cefalexin, cefatroxil, cefazolin, cefixim, cefotaxim, ceftazidim, ceftriaxon, cefuroxim, čeledilin, chloramfenikol, chlorhexidin, chlorfeniramin, - chlortalidon, cholin, cyklosporín, cilastatin, cimetidin, ciprofloxacin, cisaprid, cl ar ithromycin, kyselina klavulanová, clonazepam, - clonidin, clotrimazol, kodein, cholestyramin, kyselina cromoglykolová, cyanokobalamin, cyproteron, desogestrel, dexamethason, dexpantenoF, benserazid, benzoová, bi sopropol, budesonid, cisplat ina, clomipramin, »»<· ·· »· • · • * ♦ · · «φ diclofenac, dilLiazem, etoposid, fenoterol, flunarizin, gemf ibrož i 1 glipizid, haloper idol guai fenesin, hyaluronová.

dextrómethorfan, dextropropoxífen, diazepam, digoxin, dihydrokodein, dihydroergoLamin, difenhydramin, dipyri dámo1, dipyron, disopyramid, domperidon, dopamin, enalapril,. efedrin, epinefrin, ergokalciferol, ergotamin,^F erythromycin, estradiol, ethinylestradiol, eukalypt, famotidin, felodipin, fenofibrat, fentanyl, mononukleotid flavin, fluconazol, fluorouraci1, fluoxetin, flurbiprofen, furosemid, gentamicin, jinan dvoulaločný, glibenclamid, clozapin, Glycyrrhiza. . glabra, heparin, kyselina hydrochlorothiazid, hydrocodon, hydrocortison, hydromorphon, ipratropium hydroxid, ibuprofen, imipenem, indomethacin, iohexol, iopamidol, isosorbid dinitrát, isosorbid mononitrát, i sotret i no i n, ketotifen, ketoconazol, ketoprofen, ketorolac,. labetalol; laktulóza, lecitin, levocarnitin, levodopa, levoglutamid, levonorgestrel, levothyroxin, lidokain, lipáza, kyselina lipoová, lisinopril, 1operámid, lorazepam, lovastin, medroxyprogesteron, mentol, methotrexat, methyldopa, methy 1 predn i sol on, metoclopramid, metoprolol, miconazo.1, midazolam, minocyclin, minoxidil, misoprostol, raorfin, směsi mul ti vitamínů nebo jejich kombinace a minerální soLí, N-methylefedrin, naftidrofuryl, naproxen, neomycin, nicárdipin, nicergolin, nicotinamid, nicot in, kyselina nikotinová, nifedipin, nimodipin, nitrendipin, nižatidin, norethisteron, norfloxacin, norgestrel, nortriptylin, nystatin, ofloxacin, omeprazol, ondansetron, pankreatin, kyselina pantothenová, paracetamol, penicilín G, V, fenobarbital, pentoxifylin, fenylephrin, panthenol, pěnici 1 i n fenylpropanolamin, fenytoin, povídon-iodin, pravastatin, piroxicam, polymyxin B, prednisol on, bromocriptin, propafenon, propranolol, pseudoefedrin, pyridoxin, guinidin, ramipril, ranitidin, rifampicin, rutosid, kyselina salicylová, reserpin, retinol, riboflavin, sacharin, salbutamol, salcatonin, simvastatin, somatropin, sotalol, « «*« spironolakton, sucralfat, sulbactam, sulfamethoxazol, sulpirid, tamoxifen, tegafur, teprenon, terazosin, terbutalin, terfenadin, theofylin, , thiamin, ticlopidin, timolol, kyselina tranexamová, tretinoin, triamcínolon acetonid, triamteren, trimethoprim, troxerutin, uráčil, kyselina valproová, vancomycin, verapamil, vitamíny Bi, B2, B4, Ββ, B12, D3, E, K, kyselina listová, zidovudin.

V mnoha případech se tvoří roztoky je odborníkům v oblasti techniky známý, například z v úvodu. V pevných roztocích složek v polymerech je účinná složka.

pevné roztoky. Termín pevné literatury citované farmaceuticky účinných přítomna v molekulární disperzi v polymeru.

Farmaceutická směs se potom taví běžným způsobem, přednostně v extruderu, a vede se do formovacího kalandru popsaného, například, v US-A 4 880 585. Pokud je to nezbytné, tablety se po kalandrování chladí, například vzduchem nebo v chladící lázni.

V případě lepivých nebo vysoce viskózních materiálů, které se oddělují z formy pouze vhodné použít uvolňovací silikonový olej nebo silikonový nátěr, triglyceridy a lecitiny.

s obtížemi, nebo dokonce vůbec, je prostředek z formy, například nebo mono-, di- a

Vynález je vysvětlen pomocí obrázků a příkladů, bez jeho omezení.

Obr.l znázorňuje podlouhlou tabletu, která byla získána postupem podle v US-A 4 880 585 který děli tabletu na horní polovinu 3 tablety. Úhel alfa

Má přečnívající výronek 4, polovinu 2 tablety a dolní mezi rovinou výronku a tělem tablety (tečná plocha k výronku) je kolem 180 ⁰

Obrázek 2 zobrazuje příčný řez přes odpovídající protáhlou

• β

tabletu 1_, kde je horní polovina tablety posunuta vzhledem ke spodní polovině tablety. Je zřejmé, še zbytek 5 tablety, který je třeba obrousit, aby se získala tableta stejného povrchu, je snadný.

Obrázek 3 je bodním pohledem na tabletu připravenou postupem podle vynálezu při použití dvou formovacích válců s prohlubněmi ve tvaru sférických segmentů. Výronek 4 dělí tabletu na horní polovinu 2 tablety a dolní polovinu 3 tablety. Uhel 2alfa mezi horní a dolní tednou povrchu k výronku je kolem 290

Obrázek 4 je bodní pohled na tabletu _; která v podstatě odpovídá tabletě na obrázku 3, ale kde je horní polovina 2 tablety posunuta vzhledem ke spodní polovině 3 tablety.. Zbytek tablety, který je třeba obrousit, je v tomto případě relativně malý.

Příklady provedeni^:

PŘÍKLAD 1

Tablety tohoto typu byly vyrobeny z výchozí směsi obsahující 60,0 % hmotn. Kollidonu VA-64 (BASF) (kopolymer polyvinylpyrrrolidonu s vinylacetátem (60=40)). Směs byla extrudována v extruderu s dvojitým šnekem (ZSK-40, Werner + Pfleiderer) při následujících podmínkách:

Teploty:

Dávka 1: 80 °C

Dávka 2'· 100 °C

Dávka 3= 130 °C

Dávka 4= 130 °C

Hlavy: 135 °c

Výrobní kapacita materiálu: 25 kg/h

Rychlost šneku:

160 ot./min.

·· ····

Tavenina byla vedena do formovacího kalandru se dvěma proti sobě otočnými formovacími válci ( účinná šířka tvarovacího válce asi 14 cm). Prohloubeniny ve formovacích válcích byly takové, še 3 taveniny byly lisovány čočkoví té tablety , zobrazené na obrázku 3.

Kalandr a formovací válce vhodné podle předloženého vynálezu mohou být chlazeny nebo zahřívány známými způsoby, a optimální teplota povrchu válců v odpovídajícím zpracovatelském stupni je udržována tímto způsobem.

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY *

   1. Způsob přípravy kočkovitých tablet formovánHn taveniny, která obsahuje účinnou složku v kalandru s protiběžnými formovacími válci, které mají na svém povrchu vzájemně proti sobě prohlubně pro zadržování a tvarování taveniny, přičemž se použije nejméně jeden formovací válec, který má prohlubně ve tvaru elipsoidních segmentů.
2. 2. Způsob podle nároku 1.vyznačuj ící setím, že se použije nejméně jeden formovací válec, který má prohlubně ve tvaru kulovitých segmentů.
3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že nejméně jeden z formovacích válců má uvedené prohlubně a další formovací válec je-hladký válec.
4. 4. Způsob podle některého z předchozích nároků vyznačující se tím, že úhel mezi tečnou povrchu prohlubně na horní hraně a povrch formovacích válců je < 90°, výhodně <ζ 45 °.
5. 5. Způsob podle některého z předchozích nároků vyznačující se tím, že se použijí formovací válce opatřené prostředkem pro uvolnění.
6. 6. Způsob podle některého z předchozích nároků vyznačující se tím, že se použije tavenina, která obsahuje účinnou složku, a která obsahuje nejméně jeden farmaceuticky přijatelý, ve vodě rozpustný polymer.

   ·· ····

   1JÍ «· »··« • « • · • · φ • .· « φφ·φ φ φ • ·· φφ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ • ♦ · · · φ» φ ♦ φ · φ φ *♦·' »φ φφ φ
7. 7. Způsob podle nároku 4 vyznačující se tlm, še se jako polymer použije polyvinylpyrrolidon, kopolymer N-vinylpyrrolidonu a vinylesteru, kopolymery vinylacetátu a kyseliny krotonové, částečně hydro1yzovaný polyvinylacetát, polyvinylalkohol, kopolymery ethylen/vinylacetátu, polyíhydroxyethylmethakrylát), kopolymery methylmethákrylátu a kyseliny akrylové, estery celulózy, ethery celulózy nebo polyethylenglykol.
8. 8. Způsob podle některého z předchozích nároků vyznačující se tím, še se použije nejméně jeden formovací válec, v němž jsou prohlubně opatřeny nejméně jednou přepážkou,. která zasahuje podstatně do povrchu formovacího válce a tvořírýhu.
9. 9. Způsob podle některého z předchozích nároků vyznačuj ící se tím, še se ze získané tablety odstraní výronky.·
10. 10. Formovací válec kalandru s prohlubněmi, které jsou ve tvaru elipsoidních segmentů, výhodně ve tvaru kulovitých segmentů.
11. 11. Formovací válec kalandru podle nároku 10 vyznačuj ící se tím, že úhel mezi tečnou povrchu prohlubně na horní hraně a povrchem válce je 90°, výhodně <45°,
12. 12. Formovací válec kalandru podle nároku 10 nebo 11 vyznačuj ící se tím, že prohlubně jsou opatřeny nejméně jednou přepážkou, která zasahuje do povrchu formovacího válce.