CZ192195A3 - Process for preparing taxan derivatives and beta-lactam intermediates thereof - Google Patents

Description

Předložený vynález se týká způsobu přípravy taxanoidu/ů/ zahrnujících TAXOTĚRE a jeho analogy a fl-laktamových meziproduktů vhodnýřh v tomto způsobu.

Podstata vynálezu

Taxol /1/ je komplexní diterpen, který je v současnosti považován za nejvíce rozvíjený v rakovinové terapii. Taxol vykazuje vysokou cytotoxicitu a silnou protinádorovou aktivitu vůči různým rakovinám, které nebyly účinně léčeny existujícími protinádorovými léčivy, například je v -současnosti taxol ve fázi XII klinických zkoušek pro rakovinu vaječníků, ve fázi II pro rakovinu prsu a fázi I pro rakoviny plic, kolonu a akutní leukémii.

I když je taxol extrémně důležitou vedoucí látkou v chemoterapii rakoviny, jsou s taxolem problémy s rozpustností ve vodném mediu, což může působit určitá omezení v jeho použití. Obvyklé pro zlepšené léčiva je, že jsou odvozena z přírodně se vyskytujících vedoucích sloučenin. Ve skuteč-2nosti objevili francouzsští výzkumníci Potier, Guéritte-Voegelein, Guénard a spol., že modifikace C-13 postranního řetězce taxolu asi přináší nové protirakovinové činidlo,které se jeví jako mající protinádorovou aktivitu vynikající ve srovnání s taxolem a mající lepší biovyužitelnost. Tato syntetická sloučenina byla nazvána TAXOTĚRE /II/, a má terc.butoxykarbonylovou skupinu místo benzoylové na aminoskupině (2R,3S)-fenylisoserinové skupiny v C-13 poloze a hydroxylovou skupinu místo acetoxyskupiny na C-10. /Colin M.a spol., evr.pat.přihláška EP 253 738 /1988//. Taxotěre je v současnosti ve fázi II klinických zkoušek jak ve Spojených státech tak v Evropě. TAXOTĚRE byl syntetizován polosyntetickýra postupem, zahrnujícím kopulaci N-terc.butoxykarbpnyl-(2R,3S)-3-fenylisoserinu.s 10-deacetylbaccatinem.III s vhodnými chránícími skupinami. /Denis,J.-N.práce z poslední, doby(Commercon, A. a. spolTethrahedron Letters, 1992,

5185)/.

Je známo, že C-13 postranní řetězec taxolu, tj. N-benzoyl-(2R,3S)-3-fenylisoserin (III) skupina, je podstatná pro silnou protinádorovou aktivitu taxolu. /Senilh a spol., C.R.Séancas Acad.Sci.Ser. 2 1984, 299, 1039; Guéritte-Vogelein a spol., Tetrahedron, 1986, 42, 4451 a Mangatal a spol., Tetrahedron, 1989, 45, 4177; Guéritte-Voegelein a spol.,

J.Med.Chem. 1991, 34, 992 a Swindel a spol., J.Med.Chem. 1992,

-335/ 145} Mathew A.E. a spol./ J.Med.Chem. 1992/ 35/ 145/. Navíc učitá modifikace C-13 postranního řetězce může poskytnout novou sérii taxolových analogů/ které mohou mít vyšší účinnost/ lepší biovyužitelnost a menší nežádoucí toxicitu čehož příkladem je objev TAXOTĚRE/II/í

V souladu s tím je vývoj účinné metody, která může být aplikována na různé analogy taxolu a TAXOTĚRE a jeho analogů,tj. metody, mající flexibilitu a širokou aplikovatelnost, je extrémně důležitý a v současné době žádoucí.

Bylo zjištěno, že taková nová a účinná metoda s flexibilitou může být vyvinuta za použití enantiomerně čistých Q-laktamů jako klíčových meziproduktů /Ojima I. a spol., J. Org.Chem., 1991, 56, 1581; Ojima a spol., Tetrahedron,

1992, 48, 6985; Holton R.A., evr.patentová přihl. EP 400971 /1990//. ’ · ' ...... ...... .......... ................. '

Byla aplikována strategie lithium chirální ester enolát-imin pro symetrickou syntézu postranní řetězce taxolu přes (3R, 4S)-3-hydroxy-4-fenylazotidin-2-on /IV/ jako klíčový meziprodukt. /Ojima I. a spol., J.Org,Chem., 1991, 56,

1681} Ojima a spol., Tetrahedron, 1992, 48, 6985/

Podle tohoto protokolu může být postranní řetězec získán ve 3 stupních ve vysokém výtěžku vlastně 100% /Ojima I. a spol. J.Org.Chem. 1991 56, 1681/. V poslední době bylo zjištěno, že I-benzoyi=(311,45)=3=(1= ethoxyethoxy)-4-fenylazetidin-2-on /V/, snadno získaný z hydroxy-B-laktamu /IV/, slouží jako klíčový meziprodukt pro syntézu taxolu /Holton R.A. evr.pat.přihl EP 400971 /1990//. Tento β-laktamový meziprodukt tak slouží jako klí čový meziprodukt pro obě kopulační metody.

T^TES-eiecatin ΙΙΣ (VI)

Ve zveřejněné evropské přihlášce Holtona/dále Holton/, byl fl-laktaraový meziprodukt /V/

5získán zdlouhavou optickou resolučí racemického cis-3-hydroxy-fl-laktamu. Podle Holtonova postupu se kopulace β-laktamu /V/ se 7-triethylsilylbaccatinem XII /VI/ /7-TESbaccatin III/ provádí při 25 °C za přítomnosti diraethylaminopyridinu /DMAP/ a pyridinu po 12 hodin za získání taxolu v 92% výtěžku# který byl zbaven chránících skupin 0,5% kyselinou chlorovodíkovou v ethanolu při 0 °C za získání taxolu v asi 90% výtěžku.

Avšak Holtonův postup vždy není použitelný, jestliže se 1-terc. butoxykarbonyl-{3R,4S)-3- (1-ethoxy 1 ethoxy) -4fenylazetidin-2-on /VII/ použije pro zamýšlenou syntézu TAXOTĚRE /11/ podle autorů tohoto vynálezu.

fl' ,

o (vrrj

Předpokládá se, že toto může být vyvoláno ztrátou reaktivity 1-terc.butoxykarbonyl-Q-laktamu /VII/ k C-13 : hydroxylové skupině chráněného baccatinu III /VI nebo VIII/ za podmínek používaných Holtinem, Ztrátu reaktivity je možno přičíst podstatně slabší schopnosti přitahovat elektrony u terc.butoxykarbonyíové skupiny než této schopnosti u benzoylové skupiny.

-6nahra/ín* Ί -í n<fe

Objektem předloženého vynálezu tak je vyvinout novou metodu,kterou může být dosaženo kopulace 1-terc.butoxykarbcyiyl-B-laktamu /VII/ s chráněným baccatinem III /VIII/ pro syntézu TAXOTĚRE /11/.

Všechny zde . odkazy a jakékoliv odkazy, které by mohly být uvedeny zde dále, tvoří součást popisu.

Objektem předloženého vynálezu je poskytnout nové β-laktamy vhodné pro syntézu TAXOTĚRE II a jeho analogů.

Dalším objektem předloženého vynálezu je poskytnout novou kopulační metodu pro syntézu TAXOTĚRE /11/ a jeho analogů.

-7Podstata vynálezu

kde

Ř₂-představuje RO-, RS- nebo RR'N-, kde R představuje ne- _f substituovaný nebo substituovaný přímý nebo rozvětvený alkyl, alkenyl nebo alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykloalkenyl, karbocyklický aryl nebo heteroaryl, kde substituenty, nesoucí jeden nebo více aktivních vodíků jako je hydroxy1, amino, merkapto a karboxylové skupiny jsou chráněny; R' je vodík nebo R jak je » definován výše; R a R' mohou být spojeny za vzniku cyklické struktury; příklady R₂-zahrnují methoxy, ethoxy, isopropoxy, terc.butoxy, neopentyloxy, cyklohexyloxy, allyloxy, propargyloxy, adamantyloxy, fenoxy, 4-methoxyfenoxy, 2-fluorofenoxy, 4- methoxykarbonylfenoxy, methylthio, ethylthio, isopropylthio, terc.butylthio, neopentylthio, cyklohexylthio, fenylthio, 3,4-dimethoxyfenylthio, methylamino, ethylamino, isopropylamino, terč.butylamino, naopentylamino, cyklohexylamino, dimethylamino, pyrrolidino, piperidino a morfolinoskupinu, ....... . .

R^-představuje nesubstituovaný nebo substituovaný přímý nebo rozvětvený alkyl, alkenyl nebo alkinyl, nesubstituovaný nebo

-8substituovaný cykloalkyl nebo cykloalkenylový radikál, nesubstituovaný nebo substituovaný arylový radikál, kde substituenty nesoucí jeden nebo více aktivních vodíků jsou , jako je hydroxy, amino, merkapto a karboxylskupiny, chráněny. Příklady R^-zahrnují fenyl, 4-methoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 4-fluorofenyl, 4-trifluoromethylfenyl, 4-chlorofenyl, 4-bromofenyl, naftyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl,

2-fenylethyl, 2-fenylethyl, benzyl, neopentyl, terč.butyl, isobutyl, isopropyl, allyl a propargylí

G^ představuje vodík nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny jako je methoxymethyl /MOM/, methoxyethyl /MEM/, 1-athoxyethyl /EE/, benzyloxymethyl, (β-trimethylsilylethoxyjmethyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2,2-trichlorethoxy.karbonyl /Troc/, terc.butoxykarbonyl /t-BOC/, 9-fluorenylmethoxykarbonyl /Fmoc/, 2,2,2-trichloroethoxymethyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylethylsilyl, dimethyl/ter.butyl/silyl, diethylmethylsilyl, dimethylfenylsilyl a difenylmethy1silyl,

Y je kyslík nebo síra.

Vynálezci ,dále vyhodnocují β-laktamovou kopulační reakci s chráněným baccatinem III podrobně a zjišťují, že kopulace může být dosaženo zvýšením nukleofilicity 13-hydroxylové skupiny chráněného baccatinu III /VI nebo VIII/ transformací hydroxylové skupiny na odpovídají alkoxid kovu. Takové C-13 kovové alkoxidy baccatinu III se snadno získají reakcí baccatinu III /VI nebo VIII/ s bází alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin. Toto zjištění je základem předloženého vynálezu. Způsob podle předloženého vynálezu nejen umožňuje kopulaci β-laktamu /VII/ a jeho derivátů a analogů s chráněným baccatinem III, ale také vyžaduje pouze stechiometrické množství β-laktamu. Toto posledně uvedené zjištění je v ostrém kontrastu s Holtonovým postupem pro syntézu, která vyžaduje 5-6 ekvivalentů reaktovnějšího

Q-laktamu. Navíc, kopulační reakce podle předloženého vynálezu poskytuje velmi hladký průběh a je kompletní typicky během 30 minut při -30 °C - 0 °C.

Předložený vynález se také týká způsobu přípravy taxa nových derivátů vzorce X

ve kterých představuje atom vodíku nebo acyl nebo alkyl nebo alkenyl' nebo alkinyl nebo karbocyklický- aryl nebo heteroaryl nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny /G^ definovaný výše/?

r₂ představuje R0-, RS- nebo RR'N-, kde R představuje nesubstituovaný nebo substituovaný přímý- nebo- rozvětvený alkyl, alkenyl nebo alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykloalkenyl, karbocyklický aryl nebo heteroaryl, R’ je vodík nebo R jak je definován výše, R a R* mohou být spojeny za tvorby cyklické struktury,

Y představuje kyslík nebo síru,

Rg--představuje.. nesubstituovaný nebo substituovaný. přímý nebo rozvětvený alkyl, alkenyl, nesubstituovaný nebo sub-10stituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný karbocyklický arylový radikál,

R₄ představuje vodík nebo acylový radikál nebo nesubstituovaný nebo substituovaný přímý nebo rozvětvený alkyl, alkenyl nebo alkinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný cykloalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkenyl nebo heterocykloalkenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný karbocyklický aryl nebo heteroaryl nebo hydroxylovou skupinu chránící skupinu /G^ jak je definován výše/,

Rg představuje vodík nebo acylový radikál nebo nesubstituovaný nebo substituovaný přímý nebo rozvětvený alkylový, alkenylový nebo alkinylový radikál, nesubstituovaný nebo substituovaný cykloalkylový, heterocykloalkylový, cykloalkenylový nebo heterocykloalkenylový radikál, nesubstituovaný nebo substituovaný karbocyklický arylový nebo heteroarylový radikál, nebo hydroxyl chránící skupinu /G^ definovaná výše/;

která zahrnuje kondenzaci β-laktamu vzorce

Y kde

Y a Gj mají výše definovaný význam,

R2-znamená radikál R£ jak je definován dříve nebo chráněný R2 jestliže R2 obsahuje jeden nebo více vodíků jako je hydroxyl, amino, merkapto a kyrboxylové skupiny;

-11-znamená radikál jak je definován výše pro Rg nebo chráněný Rg, jestliže Rg obsahuje jeden nebo více aktivních vodíků jako je hydroxy1, amino, merkapto a karboxylová skupina;

s derivátem baccatinu III vzorce

kde

M je atom/ion/ alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, *

G2 představuje hydroxy1 chránící skupinu /G^ definovaný výše/ nebo acylový radikál nebo nesubstituovaný nebo substituovaný, přímý nebo rozvětvený alkylový, alkenylový nebo alkinylový radikál, nesubstituovaný cykloalkylový, heterocykloalkylový, cykloalkenylový nebo heterocykloalkenylový radikál, nesubstituovaný nebo substituovaný karbocyklický arylový nebo heteroarylový radikál,

Gg představuje chránící skupinu hydroxylové skupiny /Gg definovaná výše/ nebo acylový radikál nebo nesubstituovaný nebo substituovaný přímý nebo rozvětvený.alkylový, alkenylový nebo alkinylový radikál, nesubstituovaný nebo substituovaný cykloalkylový, heterocykloalkylový, cykloalkenylový nebo heterocykloalkenylový radikál, nesubstituovaný nebo

-12substituovaný karbocyklický arylový nebo heteroarylový radikál.

Nové G-laktamy vzorce IX uvedené zde dříve se synte tizují modifikací β-laktamů vzorce XI

QO,

Ry (xn kde

G je hydroxyl chránící skupina jako je triisopropylsilyl /TIPS/ a dimethyl(terc.butyl)silyl /TBDMS/ a R^-má dříve zde definovaný význam.

β-Laktamy vzorce XI se snadno připraví za použití metody cyklokondenzače chirální enolát - imin, která byla vyvinuta v laboratoři vynálezců , kterou představuje schéma 1 /Ojima I. a kol., Tetrahedron, 1992,48, 6985;

Ojima I. a spol., J.Org.Chem. 1991, 56 1681/. V této přípravě se β-laktamy /XI/ vysoké enentiomerní čistoty získají ve vysokých výtěžcích. Ve schématu 1, R je chirální pomocná skupina, kterou je /-/-trans-2-fenyl-l-cyklohexyl, TMS je trimethylsilylový radikál a báze jé lithiumdiisopropylamid nebo lithiurahexamethylsisilazid, G a R^-mají výše uvedený význam.

náhradní list

-13Schema 1 g-o-ch₂-coor

1· báze

2. r^{2 3}'-ch=n-tms

3. H₂0

G-O-CHj-COOR*

1. báze

2. R³CH=H-£>

3. H₂0

OMe

CAN

β-Laktamy XI se konvertují na 3-hydroxy-B-laktamy/XII/, s následujícím chráněním ethoxyethylskupinou /EE/ za získání β-laktamů /XIII/. β-Laktamy /XIII/ reagují s chlorformiáty nebo anhydridy kyseliny mravenčí nebo thiochlorformiáty nebo anhydridy kyseliny thiomravenčí za přítomnosti báze za vzniku β-laktamů /XIV/ /nebo jejich thioanalogů/, které jsou vhodné pro kopulaci s chráněným 10-deacetylbaccatinem XII za vzniku TAXOTĚRE a jeho analogů. β-Laktamy vzorce XIV se zbaví chránících skupin za slabě kyselých podmínek za získání β-laktamů /XV/, které mohou sloužit jako velmi vhodné meziprodukty pro β-laktamy vzorce XVI, nesoucí různé chránící skupiny /G^/ v poloze C-3 B^laktamového skeletu. β-Laktamy vzorce XVI mohou také být použity pro kopulaci s chráněným 10-deacylbaccatinem III za vzniku Taxotěre a jeho analogů po odstranění chránících skupin.

Podobným způsobem se β-laktamy XVII připraví reakcí - B-Iaktamů^_vzórce XIII s” išokyanáty nebo' išothiokýánáty^_zá přítomnosti báze. která může být použita pro ochranu nýhradní list

-14jiných potentních protirakovinových činidel vzorce X, ve kterých představuje RRN-. Q-Laktamy vzorce XVII jsou zbaveny chránících skupin za slabě kyselých podmínek za vzniku β-laktamů vzorce XVIII, které mohou sloužit jako meziprodukty pro různé chráněné 3-hydroxyl-6-15laktamů vzorce XIX. fl-Laktamy vzorce XVII a XIX mohou být také použity pro kopulaci s chráněným 10-deacetylbaccatinem III za vzniku sloučeniny vzorce X, kde R₂ představuje RR'-Npo odstranění chránících skupin.

Podobným způsobem jak je popsán výše se fl-laktamy vzorce XX připraví reakcí β-laktamú vzorce XII s N,N-disubdtituovanými karbamóyl„halogenidy za přítomnosti báze. fl-Laktamy vzorce XX jsou zbaveny chránící skupiny za slabě kyselých podmínek za získání 3-hydroxy-fl-laktamů vzorce XXI, kde tyto mohou sloužit jako velmi vhodné meziprodukty pro různě chráněné 3-hydroxy-fl-laktamy vzorce XXII. fl-Laktamy vzorce XX a XXII mohou být snadno použity pro kopulaci se chráněným baccatinem III za získání sloučeniny vzorce X po odstranění chránící skupiny.

Transformace popsané výše jsou ilustrovány ve schéma .

2. Ve Schéma 2 X představuje odštěpitelnou skupinu jako je fluorid, chlorid, bromid, jodid, tosylát, niesylát a trifluoromesylát. G^ představuje skupinu chránící hydroxylovou funkci vybranou z methoxymethylu /MOM/, methoxyethylu /MEM/, 1-ethoxyethylu /EE/, benzyloxymethylu/ (fl-trimethylsilylethoxyl)methylu, tetrahydropyranylu, 2,2,2-trichloroethoxylkarbonylu /TROC/, benzyloxykarbonylu /CBZ/, terč.butoxykarbonylu /t-9OC/, 9-fluorenyl methoxykarbonylu /FMOC/ 2,2,2trichloroethoxymethylu, trimethylsilylu, diraethyl/t-butyl/silylu, diethylmethylsilylu, dimethylfenylsilylu a difenylmethylsilylu, acetylu, chloracetylu, dichloračetylu, trichlor acetyl-u a-trifluoroacetylu, R , R , R a R*mají význam definovaný výše.

-16Schema 2

G,0. R³ &X ^H°<

r³‘

EEO. _aR’‘ o ti (XIX) ^Y báze

NH-R

R-N=C_SY

J-NNH-A i Π (XVIt) ^Y h

G-0.

R^r (XI)

Fnebo HF

HO.

F

R³ ' ^0^

EEO. R³ „Λ

NH

H*

ΓNH (XH) (XIII) ^G'°-.. z

F, o COOR (XVI)

G,X

HO .R*

HjO*

XCOOR báze

EEO.

báze ⁰ COOR (XV)

Λ

A, s3· o COOR (XIV)

(XXII) ^Y β-Laktamy XIV a XVI se používají pro kopulaci se chráněným baccatinem III za přítomnosti báze s následujícím odstraněním chránících skupin za získání TAXOTĚRE a jeho analogů ve vysokých výtěžcích /schéma 3/. V podobném způsobu mohou být fl-laktamy vzorce XVII a XIX s chráněnou -NH- skupinou náhradní list

-17a β-laktamy /XX a XXII/ mohou být použity pro kopulaci s chráněným baccatinem III 3 následujícím odstraněním chránících skupin za získání sloučeniny vzorce X, kde R_o zna1' ^Z mená RR N- /schéma E/.

,XIV nebo XVI ²~deprotekce

G₂ a Ggpředstavují hydroxyl chránící skupinu nebo acylový radikál nebo nesubstituovaný nebo substituovaný přímý nebo rozvětvený alkylový, alkenylový radikál, nesubstituovaný .nebo -substituovaný cykloalkylový,_rheterocykloalkylový, cykloalkenylový nebo heterocykloalkenylový radikál, nesubstituovaný nebo substituovaný karbocyklický arylový nebo heteroarylový radikál.

Jestliže G₂ a G^ jsou hydroxylchránící skupiny /G^ definovaný výše a 1-ethoxyethoxyl /EE//, tyto chránící

-18skupiny mohou být připojeny k hydroxylové skupině 10-deacetylbaccatinu III a jeho analogů metodami, které jsou známy odborníkům v oboru.

Kopulační reakce chráněného baccatinu III a B-laktamu se provádí přes alkoxid alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy chráněného baccatinu III na'C-13 hydroxylové skupině. Alkoxid může být snadno připraven reakcí chráněného baccatinu III s bází alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy jako je hexamethyldisilazid sodný, hexamethyldidilazid draselný, hexamethyldisilazid lithný, diisopropylamid sodný, diisopropylamid draselný, diisopropylamid lithný, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid lithný, hydrid vápenatý, hydrid hořečnatý, v suchém neprotickém organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran /THF/, dioxan, ether, dimethoxyethan /DME/, diglyme, dimethylformamid /DMF/, směsi těchto rozpouštědel s hexanem, toluenem , xylenem, výhodně v teplotním rozmezí od asi -100 °C do asi 50 °C, výhodněji asi -78 °C do asi 25 °C. tato reakce se výhodně provádí pod inertní atmosférou jako je dusík nebo argon. Množství báze použité pro reakci je výhodně přibližně ekvivalentní množství chráněného baccatinu III, jestliže se používají rozpustné báze jako je hexamethyldisilazid sodný, hexamethyldisilazid draselný, hexamethyldisilazid lithný, diisopropylamid sodný, diisopropylamid draselný, diisopropylamid lithný. Použití slabého přebytku báze nepůsobí negativně na reakci. Jestliže se používají heterogenní báze jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný, používá se výhodně-5- a-ž 10 ekvivalentů báze /na množství chráněného baccatinu III/.

KOpulační reakce kovového alkoxidu chráněného baccatinu

III takto získaného s B-laktamem se typicky provádí přídavkem roztoku B-laktamu v suchém organickém rozpouštědle, jehož příklady jsou uvedeny výše, ve výhodném teplotním rozmezí od

-asi- -100-—C-do-50 -C, výhodněji od _asi__-35 _°C_ do 25 °C.

-19Směs reaktantů se míchá po 15 minut až 24 hodin a postup a ukončení reakce se sledují chromatografií na tenké vrstvě /TLC/- například. Když je limitují reaktant zcela spotřebován, přeruší se reakce přídavkem solanky. Surová reakční směs se zpracuje za použití standardních izolačních postupů, které jsou obecně známy odborníkům v oboru, za získání odpovídá jí cícho chráněného taxoidu. Poměr β-laktamu a chráněného baccatinu III je v rozmezí od 2:1 do 1:2, výhodněji přibližně 1:1 z důvodů ekonomických a účinnosti, ale poměr není pro reakci podstatný.

Chránící skupiny EE, G^, G£ a mohou pak být odstraněny za použití standardních, postupů, které.jsou obecně. zňámy odborníkům v oboru za získání požadovaných taxanových. derivátů. Například EE a triethylsilylové skupiny mohou * být odstraněny 0,5N HC1 při teplotě místnosti po 36 h a Troc skupina může být odstraněna zinkem a kyselinou octovou v methanolu při 60 °C po 1 h bez narušení jiných funkčních skupin a skeletu taxoidu.

Následující neomezující příklady ilustrují předložený vynález. Je třeba poznamenat, že je možno provádět různé . změny ve výše uvedených příkladech a postupech, aniž by byl narušen rozsah předloženého vynálezu. Z tohoto důvodu je třeba dále uvedené příklady chápat jako pouze ilustrující a v žádném smyslu nijak neomezující.

Příklady provedení vynálezu

Příklady 1-2 (3R,4S)-3-Triisopropylsilyloxy-4-f eny 1-2-azetidinon /la/: K roztoku 645 ml /4,6 mmol/ diisopropylaminu v 10 ml THF se přidá 1,85 ml /4,6 mmol, 2,5M/ n-BuLi při 0 °c. Roztok

20se míchá 1 h při 0 °C a pak se přidá 1,5 g /3,8 mmol/ /-/ TIPS esteru v 15 ml THF během 1 h /za užití kanyly/ při -78 °C. Reakce se míchá 2 h při této teplotě a pak se přidá 817 mg /4,5 mmol/ N-TMS benzaldiminu v 15 ml THF během 2 hodin při -95 °C. Reakce se míchá přes noc při této teplotě a pak se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Reakce se přeruší přídavkem nasyc. NH^Cl. Vodná.vrstva se extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje 3% HCl a solankou, suší se nad MgSO^ á zahustí. Surový olej se čistí chromatografii na silikagelu za použití 1:5 EtAco/ hexanů a získá se 1,03 g /84 %/ β-laktamu jako bílé pevné látky: t.t. 7677*C; (e]D²⁰ +52.7° (C 1.00, CHC1₃) ; ^!K NMR (300 MHz,

CDClj) í 0.86-0.93 (a, 21H), 4.81 (d, J * 4.7 Hz, 1H),

5.17 (dd, J » 4.7, 2.6 Hz, 1H), 6.18 (bs, 1H), 7.17-7.35 (a, 5H); °C NMR (75 MHz, CDC1₃ f 11.8, 17.4, 17.5, 59.6,

79.9, 127.9, 128.0, 128.1, 136.4, 170.0; IR (KBr) 3234, 2946-2366, 1760, 1458 ca*¹. Anal. vypoct. proC^H^OjSi: C 67.66$, H 9.15%, N 4.38%. ratea3r> q 67.64%, H 9.25%, N 4.44%.

Stejným způsobem se získá fl-íaktam lh r dobrán výtěžku. ‘ (3R,4S)-3-Triisopropylsilyloxy-4-(2^f tnylethenyl)-2-azetidinon (lb): 72%;

jH NMR (300 MHz, CDCl₃) í 0.98-1.02 (Ε, 21H), 4.36 (dd, J “ 4.6, 8.3 Hz, 1H) , 5.09 (dd, J «2.3, 4.6 Hz, 1H), 5.29 (dd, J » 8.3, 16.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J » 16.0 Hz, 1H),

-----6..83.,. (bs., 1H) , - 7.23-7.39- (a, 5H) ;-NMR^; (75-MHz,COC1₃) f - ·11.79, 17.61, 17.66, 53.34, 79.86, 126.05, 126.45, 127.90, 128.56; 134.41, 136130) 169.69; IR_(čistý)· ~3262, 3032,

2944, 2865, 1748, 1672, 1623 cm'¹. Anal. \ypxt-pro

CjoftjjNOjSi: C, 69.52; H, 9.04; N, 4.05. íhleaarot C 69.75; H, 9.02; N, 3.89.

-21Příklady 3-4

K roztoku 2,51 mmol diisopropylaminu v 15 ml THF se přidá 2,51 ml n-butyllithia /2,5M v THF/ při -10 °C.

Po 30 min se generuje lithiumdiisopropylamid /LDA/ a roztok se ochladí na -95 °C. Přidá se roztok 2,17 mmol chirálního esteru v 5 ml THF. Po 1 h se přidá roztok 2,5 mmol vhodného iminu ve 3 ml THF. Směs se míchá při -95 °C přes noc a postup reakce se sleduje pomocí TLC nebo NMR.

Reakce se přeruší nas. NH^Cl a THF se odstraní na rotační odparce. Přidá se ether /10 ml/ a vodná vrstva se extrahuje etherem /10 ml x 3 /. Sušením a odstraněním rozpouštědla se získá surový produkt, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu /hexan/ethylacetát= 10:1/ a získá se odpovídající čistý Q-laktam. Enantiomerní přebytek se stanoví HPLC za použití CHIRALCEL OD kolony za užití n-hexanu/i-PrOH /90:10/ jako elučního činidla.

(3Λ, 4S) -4-(2-Methylpropyl) -1» (4-aethoxy^_;enyl) 3”triÍ3opropyl3Ílyloxy-z-azetiainon (2a): 87%; s^ětležiutá pamlátka; ... t.t.c - 59-60^eC; [eJD²⁰ +60.46’ (c 1.26, CHC13) ; ^lH NMR (300 MHz, CDC13) í 0.96 (d, J « 6.4 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.4 HZ, 3H), 1.10-1.30 (η, 21H), 1.60-1.68 (a,

1H), 1.70-1.92 (a, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.16-4.22 (a, 1H), 5.06 (d, J = 5.1 HZ, 1H), 6.86 (d, J * 9.0 Hz, 2H) , 7.32 (d, J » 9.0 Hz, 2H); ^UC NMR (75 MHz, CDC1₃) í 12.34,

17.82, 17.91, 22.18, 23.37, 25.34, 35.89, 55.50, 57.33, 76.34, 114.52, 118.73, 131.00, 156.29, 165.58; IR (KBr)

2946, 1742, 1513, 1458, 1249 ca · ňral^y^xt-jas

CjjHjgNOjSi: C, 68.10; H, 9.70; N, 3.45. FSteaeno: C,

68.26; H, 9.85; N, 3.35.

(3R, 4S) -4- (Cyclohaxylaetfryl) -i- (4aathoxyphenyl)-3- triiaopropylsilyloxy-2-azetidinon (2b): 83%; níáctajícípsená-látkaj [a]D²⁰ +43.7· (c 0.92,

-22CHCl*) ? ^lH NMR (300 MHz, CĎC13) í 0.85-1.95 (a, 34H), 3.78 (s, 3n) , 4.19-4.25 (a, 1H) , 5.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.32 (d, J - 9.0 Hz, 2H) ; ^UC NMR (75 HHZ, CDC13) 5 12.15, 17.76, 17.83, 26.12, 26.22, 26.47,

32.84, 34.22, 34.51, 55.36, 56.41, 76.13, 114.30, 118.45, , 130.81, 155.99, 165.55; IR(čásfcýF 2925-2865, 1749, 1513,

1464, 1448, 1389, 1246, 1174, 1145, 1128, 939, 882, 828,

684 ca'¹. Anol. v^rčt. po C^H^NOjSi: C, 70.06; H, 9.72;

N, 3.14 .lfe320eno&. C, 69.91; H, 9.71; N, 3.02.

Příklady 5-6

K roztoku 0,24 mmol l-(4-methoxyfenyl)-fl-laktamu vCH^ CN /20 ml/ se přidá 0,65 mmol CAN v 10 ml CH^CN a 20 ml vody během 20 min při -15 °C. Po 1 h míchání se zředí vodou /20 ml/ a směs se pak extrahuje ethylacetátem /15 ml x 2/. Spojené organické vrstvy se promyjí NaHSOg vodným /7 ml/. 5% /10 ml x 2/, 5% Na-CO^/lO ml/ a solankou /5 ml/ v uvedeném pořadí. Sušením, odstraněním rozpouštědla ve vakuu s následujícím odbarvením aktivním uhlím se získá surový produkt. Tento se dále čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu /hexany/ethylacetát, 3/1/ a získá se β-laktam s-N-zbaveným chránící skupiny.

(3Λ, 4S)-4-(2-Hethylpropyl)-3triisopropylailyloxy-a-azetidiaon. (lc) s 834; Žlutý olej, [a]D²⁰+35.45° (c 1.33, CHC13) ; ^lH NMR (300 MH2, C0Cl3) f 0.93 (d, J -6.6 HZ, 3H), 0.96 (d, J- 6.6 Hz, 3H), 1.051.25 (Β, 22H), Γ.52 (Μ, 1H), 1.67 (a, 1H)7 3.78 (a/ 1W),

4.96 (dd, J « 4.8, 2.4 Hz, 1H), 6.02 (bs, lfí) ; ¹³ C NMR (75MHZ, CDCÍ₃) £ 12.12, 17.72, 17.80, 22.29, 23.08, 25.35, 39.08, 54.45, 78.04, 170.00; IR (čijstý) 3238, 1759, 1465, 1184 cn^.Aal. yspcčt-pro C_l6H₃₃NO_;Si: C, 64.16; H, 11.1;

^N' ⁴·⁶⁸· NiŽ-aero: ^c, 64.17; H, 10.96? N, 4.47.

(3R, 4S b-4H Cyklohexyiméthýl) - J-23triisopropylsilyloxy=2~azetidinon> (ld): 85%; olej, [^)0^+12.44° (C 1.46, CHC1₃),’ ^!H NMR (300 MHz, CDC1₃) í 0.97-1.25 (m, 32H), 1.40-1.70 (a, 2H), 3.80 (dt, J - 8.4,

4.3 HZ, 1H), 4.95 (dd, J » 4.8, 2.4 Hz, 1H), 6,05 (bs,

1H) i ^UC NMR (75 MHz, CDClj) í 12.06, 17.77, 17.82, 26.16, 26.25, 26.46, 33.15, 33.82, 34.85, 37.72, 53.89, 77.98,

169.98; IR (neat) 3238, 1759, 1465, 1184 ca¹. Anal· vypočt.Dro * CjjHjyNOjSi: C,. 67.20; H, 10.98; N, 4.12. NalezenoC,

67.40; H, 10.79; N, 3.98.

Příklady 7-11

K roztoku 2,6 mmol 3-triisopropylsilyloxy-4substituovaného-2-azetidinonu ve 20 ml THF se přidá při teplotě místnosti 3,1 mmol ,1M v THF/ Nbu^F. Po 5 h se rozpouštědlo odpaří a surový olej se přímo čistí chromatografii na silikagelu za použití 5:1 EtAco/hexanů a získá se 3-hydroxy-4-substituovaný-2-azetidinon:

(3R,4£) -3-Bydroxy-4- f.eayl-2-azetidiaon (3a)! 100%; bílá pesa látka,t.ti89-190^eC; [a]D²⁰ +131. s· (c 0.5, CH30H) ; ^lH NMR (300 MHz, CD3OD) í 4.84 (d, J « 4.7 Hz, 1H) , 5.04 (d, J - 4.7 Hz, 1H), 7.25-7.35 (a, 5H); IR (KBr)

3373, 3252, 1732, 1494 ca*¹. Anal.^íjpxtax>pco CjHjN0₂: C 66.25%, H 5.56%, N 8.58%. I&bearo: C 66.42%, H 5.74%, N

8.62%.

(3J?,4S)-3-Hydrexy-4-(2- f asyletbe&yl) -2asetidinon (3b): 82%; bOápewalátíe,t.t. 143-144’C; [<x]D²⁰ +21.9“ (c 1.05, MeOH); ^JH NMR (300 MHz, CD₃OD) í 4.35 (ddd, J - 0.8, 4.7, 7.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 4.7 Hz, 1H),

6.28 (dd, J « 7.7, 16.0 Hz, 1H) , 7.18-7.43 (a, 5H); ¹³C NMR (75 MHz, CD₃0D) S 58.95, 79.63, 126.83, 127.58,

128.88, 129.61, 135.28, 127.96, 172.79; IR (KBr) 3320,

-243276, 1754, 1464 cs*¹. Ana¹.. vyp.pro ' C,

69.83; H, 5.86; N, 7.40.Nalezeno C, 69.72; H, 5,92; N, 7.24.

(35,4S)-3-Hydrcxy-4-(2-methylpropyl)-2azetidiaon (3c) í 94%;bt^^^W.ál«t.t. i4i-l42^eC; [eJD²⁰ +26.-6· (c 0.70, MeOH); ^JH NMR (300 MHz, MeOH-d4) d 0.94 ....

(d, J ® 6.8 HZ, 3H), 0.97 (d, J - 6.8 HZ, 3H) , 1,45 (a, 2H), 1.71 (Bept, J - 6.6 Hz, 1H) , 3.75 (m, 1H), 4.79 (d, J = 4.7 Hz, 1H); ¹³ C NMR (75 MHz, MeOH-d4) í 22.62, 23.48, 26.53, 39.90, 55.47, 77.76, 173.18; XR (KBr) 3274, 3178, 1762, 1685, 1155 cm*¹. Anal. v^^cčt, pn c₇H_nNO₂: C, 58.72; H, 9.15; N, 9.78. Naježeno c, 58.55; H, 9.41; N, 9.69.

•z.' (3R,4S) -4-(Cy lohexylaethyl) -3-hydrozy-2Matidiaon (3d): 92%; Uflapeerer Játíd,t.t.- 147-148^eC; [ejD²⁰ + 8.73’ (c, 0.573, CH₃OH); *H NMR (300 MHz, MeOH-d4) í 0.88-1.82 (a, 13H), 3.78 (a, 1H), 4.79 (d, J =» 4.7 Hz,

1H); *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) í 0.86-1.72 (m, 13H), 3.58 (a, 1H), 4.63 (a, 1H), 5.82 (d, J » 7.6 Hz', 1H), 8.13 (d,

J = 5.6, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, MeOH-d4) S 27.29, 27.41, 27.48, 34.07, 35.06, 36.11, 38.52, 55.02, 77.65, 173.22;

IR (KBr) 3301, 3219, .2915, 2847, 1754, 1694, 1168 ca*¹. Anal.wpcřt.cro- C_l0H_l7NO₂: C, 65.54, H, 9.35, N, 7.64.

qÓfeRBO C, 65.72, H, 9.46, N, 7.42.

- (3R,4S)-4-cyklohexyl-3-hydroxy-2.-azetidinon /3e/:

Suspenze 500 mg /3,06 mmol/ 4-fenyl-3-hydroxy-2-azetidi.nonu la a 15 mg Rh-C v 10 ml methanolu se-zahřívá na 90 C pod. 800 psi v autoklávu. Po 5 dnech se tlak vodíku uvolní a katalyzátor se odfiltruje na celitu. Odpařením rozpouštědla se získá pevná látka, která se rekrystaluje z ethylacetátu a získá se 440 mg /85 %/ 3e jako bílé pevné látky:, bílá pevná .látka,_ t.t._140_až 140^5 _^OC/ /alfa/^⁰+65,l^O /c £,66, CH^OH/, ^ΣΗ NMR /250

-25MHz, MeOH-d₄) 5 0.75-1.10 (a, 2H), 1.12-1.35 (m, 3H), 1.40-2-<‘0 (a, 6H), 3.2S {dd, J ^e 9*7, 4.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 4.6 HZ, 1H); ^!H NMR (250 MHZ, DMSO-d₆) í 0.75-1.00 (B, 2H), 1.10-1.35 (a, 3H), 1.37-1.55 (a, 1H) , 1.58-1.85 (B, 5H), 3.10 (dd, J · 9.6, 4.7 Hz, 1H), 4.67 (a, 1H),

5.87 (d, J. - 7.8 HZ, 1H) , 8.21 (bs, 1H); ¹³ C NMR (63 MHz, DMSO-dj) S 25.08, 25.36, 26.07, 28.83, 29.17, 37.51,

59.04, 76.41, 170.21? IR (KBr) 3312, 3219, 2928, 1726 ca* ^l. Anal. CjH^NOj! C, 63.88, H, 8.93, N, 8.28.

_raJfizsij: C, 63.70, H, 9.00, N, 8.06.

Příklady 12-16

K roztoku 1,9 mmol 3- hydroxy-4-substituovaný-2-azeti dinonu ve 20 ml THP se přidá při^O °C 3,9 mmol ethylvinyletheru. Po 2 h při 0 °C se reakční směs zředí etherem a promyje se nasyc. NaHCO^. Organická vrstva se suší nad uhličitanem sodným, filtruje a zahuštěním se získá

3- (1-ethoxyethoxy) -4-substituovaný-2-azetidinon j (3R,45)-3-(l-Ethoxyethoxy,-4- fenyl-2azetidinon (4a): 100%; bílá pevná látka,t.t. 73-80°C; NMR (COC1₃) í [0.98 (d, J - 5.4 HZ), 1.05 (d, J » 5.4 Hz),

3H), [1.11 (t, J - 7.1 Hz), 1.12 (t, J = 7.1 Hz), 3H], [3.16-3.26 (m) , 3.31-3.42 (a), 3.59-3.69 (a), 2H], [4.47 (q, J-5.4 HZ), 4.68 (q, J = 5.4 HZ), 1H], [4.82 (d, J 4.7 Hz), 4.85 (d, J » 4.7 HZ), 1H), 5.17-5.21 (a, 1H) ,

6.42 (bd, 1Ή) , 7.35 (a, 5H); IR (KBr) 3214, 2983, 2933,

1753, 1718, 1456 ca'¹. Anal.vyppro ' C₁₃H_l7NO₃: C,

66.36; H, 7.28; N, 5.95. nalezeno C, 66.46; H, 7.11; N,

5.88.

(3R, 4S) -3-(1-Ethoxy a thoxy) -4- (2* f anylathanyl)2-azatidiaon. (4b): 98%; bQaijeetó 3átte,t.t^ gg_ggo£. Ijj

(300	MHz, CDC13)
HZ),	3H], [1.26
3H],	[3.44-3.52
4.41	(dd, J - 4.
4.90	(q, J - 5.4

£ [1.17 (t, J ~ 7.1 Hz), 1.18 (t, J c 7.1 <d, J - 5.4 HZ), 1.35 (d, J · 3.4 Hz) , (a), 3.60-3.68 (a), 3.75-3.82 (a), 2H],

9, 8.5 Hz, 1H), [4.81 (q, J » 5.4 Hz),

HZ), 1H], [5.11 (d, J - 4.9 Hz), 5.12 (d,

J - 4.9 Hz), 1H], 6.01 [bS, 1H), [6.27 (dd, J » 8.5, 15.9 HZ), 6.28 (dd, J - 8.5, 15.9Hz), 1H], [6.61 (d, J - 15.9 Hz), 6.63 (d, J - 15.9 H2), 1HJ, 7.27-7.42 (a, 5H); ¹³ C NMR (75 MHz, CDClj) £ 15.04, 20.37, 20.42, 57.22, 57.81, 61.23, 62.22, 78.77, 79.29, 99.50, 99.82, 125.56, 125.79, 126.59, 128.12, .128.65, 134.47, 134.58, 136.15, 168.59, 168.77; IR (KBr) 3310, 3030, 2963, 1770 ca'¹. Anal.výp. P^ro. C^HijNOjí C, 68.94; H, 7.33; N, 5.36. nalezénoC, 69.13; H, 7.44; N, 5.16.

(3R, 45) *3- (l-Ethoxyethoxy) -4- (2-methylpropyl) 2-<zetidiion (4c): 100%; bezbarvý alej: -· [a]D^M +20.93®, (C 1.72, CHC1₃) ; NMR (300 KHZ, CDCl₃) 6 0.86 (d, J “ 6.5 HZ, 3H), 0.92 (d, J - 6.5 Hz, 3H) , 1.17 (t, J 7.0 HZ,

J 5.3 Hz), 1.34 (d, J - 5.3 Hz), 3H],

1.62 (a, 1H), [3.49 (a), 3.69 (a), 2H, ], [4.79 (q, J - 5.4 Hz) , 4.90 (q, J » 5,4 Hz), 1H) , 6.78 (bs, 1H); ¹³ C NMR (75 MHZ, CDC1₃) £ (21.98, 22.06), (23.15, 23.22), 25.35, (39.01, 39.10), (53.35, 53.69), (61.24, 62.24), (77.79, 77.92), (99.75, 100.05) , (169.56, 169.65); IR (Čistý) 3269, 2956,- 2871, 1758, · 1468, 1382r 1340/ 1152 r 1115, '1083,—— ' 1052, 936, 893 cm'¹.

3H),	[1.29 (d,
1.46	(a, 2H),
3.80	(a, 1H),
1H],	4.87 (a,
15.08	, 20.42,

(3R, 45)-4-(cyi loh<xyl>ethyl)-3-(i-ethexyetboxy)2-azatidinon (4d): 100%; bezbarvý olej: [a]D²⁰ + 10.92® (c 1.42, CHC1₃); NMR (300 MHz, CDC1₃) £ 0.84-1.71 (a,

13H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H), (1.28 (d, J - 5.3 Hz), . .1.3 3 _(d« 5.3 HZ). 3H]_,_3_._48 _(a, _.1H)_,__[ 3.72 (a)., 3,8 . _ (a), 2H], [4.78 (q, J - 5.4 Hz), 4.S5 (q, J®5.4 Hz), 1H],

-274.82 (π, 1Η) , 6.76 (bs, 1Η) ; ^I3C NMR (75 MHz, CDC₁₃) 6 14.37, 19.72, 25.30, 25.44, 25.63, (32.02, 32.13), (33.09, 33.17), (34.03, 34.07), (36.98, 37.07), (52.15, 52.49), (60.49, 61.52), (75.97, 76.39) , (99.00, 99.35), (168.98, 169.05); IR (neat) 3278, 2924, 2852, 1758, 1448, 1382, 1150, 1114, 1086, 938, 886 ca⁴. Anal.yjpočt. po

C,65.85; H,,9.87; N, 5.49. ralsamo C, 66.03; H, 9.71; N, 5.30.

(3S, 4S) -4-Cjklohexyl-3- (l-etboxyethoxy) - 2azatidi&on-' <4e): ÍOOtjaQápevná , 87-89^eC; [ejp²⁰ +

83^e (e 0.76, CHjOH) ; ^]H NKR (250 MHZ, CDClj) í 0.34 (B,

2H), 1.07-1.34 (a, 9H) , 1.66 (a, 6H), 3.32 (a, 1H), [3.42 (q, J - 7.7 Hz), 3.54 (q, J « 7.7 Hz), 3.65 (q, J « 7.7 Hz), 3.74 (q, J « 7.7 Hz), 2H], 4.81 (η, 1H), [4.80 (m),

4.90 (q, J - 5.2 Hz), 1H], 6.92 (bs, 1H); IR (CHC1₃) 3412, 2989, 2931, 1760, 1443, 1155, 1114 ca⁴. Anal. VffiTO «sr C_uH^NOji C, 64.70; H, 9.61; N, 5.80, tóleaar) C, 64.82; H, 9.66; N, 5.64,

Příklady 17-32

K roztoku 2,2 mmol 3-(1-ethoxyethoxy)-4-substituovaný 2-azetidinonu, 5 mg DMAP, 4,5 mmol triethylaminu ve 20 ml dichlormethanu se po kapkách přidá při 0 °C 3,3 mmol alkyl chlorformiátu rozpuštěného v 5 ml dichlormethanu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Organická vrstva se promyje několikrát solankou, suší se nad uhličitanem sodným a zahustí. Surová pevná látka se čistí chromá tografií na silikagelu, získá se N-chránený fl-laktam:

(3R,4S)-l-Methoxykarbonyl-3-(1-ethoxyethoxy)-28 ^: -2-azatidinoa (5a); 62%; wSle ahtýcilefr’1; [e]D²⁰ +98.2“ (C 1.1, CSC1₃); hi NMR (250 MHZ, CDC1₃) f [0.97 (d,

J — 5.4 Hz), 1.08 (d, J » 5.4 H2), 3H], 1.10 (bt, J» 7.3 Hz, 3H), [3.21 (dq, J = 9.5, 7.1Hz), 3.32 (q, J « .7.1 HZ), 3.64 (dq, J - 9.5, 7.1 H2) , 2H), [3.76 (s), 3.77 (s), 3H], [4.48 (q, J « 5.4 Hz) , 4.69 (q, J - 5.4 Hz), 1H], [5.11 (d, J «5.9 Hz), 5.14 (d, J » 5.9 H2), 1H], 5.23 (d, J « 5.9 Hz, 1H), 7.34 (η, 5H)} ^UC NMR (63 MHz, COClj) 6 (14.96, 15,07), (19.84, 20.69), 53.59, (60.74, 62.36), (61.14, 61.92), (76.21, 77.21), (99.16, 99.56), (127.73, 128.03, 128.31, 128.36, 128.62, 128.85), (133.41, 133.58), (149.51, 149.57), (165.21, 165,67); IR (Čistý), 3033, 2979,. 2957, 1821, 1738, 1654, 1440, 1336, 1101 cn‘^l. Anal. wyp/pto' ' ^cU^h19^N05^: Cr 61.42; H, 6.53; N, 4.78. ttitesno C, 61.55; H, 6.51; N, 4.90.

<3R, 4S) -i-2thaxy karbany 1-3 - (í-atboxyethory)4—frenyl-2-azefeidinon (Sb): 82%; ; [ajo²⁰ +100.9“ (c 1.08, CHClj) ; ^!H NMR (250 MH2, CDCl3) í [0.95 (d, J « 5.4 Hz), 1.06 (d, J « 5.4 Hz) , 3H], 1.08 (bt, J 7.3 Hz, 3H), [1.19 (t, J « 7.1 Hz), 1.20 (t, J = 7.1 Hz), 3H], [3.20 (dq, J - 9.4, 7.1 Hz), 3.31 (q, J « 7.1 Hz), 3.32 (q, J « 7.1 Hz), 3.63 (dq, J * 9.4, 7.1 H2), 2H], [4.18 (q, J « 7.1 Hz), 4.19 (q, J » 7.1 Hz), 2H), [4.47 (q, J » 5.4 Hz), 4.67 (q, J « 5.4 Hz), 1H], [5.09 (d, J « 5.B HZ), 5.13 (d, J - 5.8 Hz), 1H), 5.21 (d, J » 5.8 Hz, 1H), 7.30 (a, 5H) ; ¹³C NMR (63 MHz, CDCl3) í 14.14, (14.95,

15.07), (19.86, 20.05), (60.76, 62.35), 62.36, (61.14,.......

61.90) , (76/18, 77.20) (99.17, 99.53) , (127.73 , 128.02, 128.25, 128.30, 128.50, 128.63), (133.59, 133.77) i -·' - * (148,99 , 149 Γθ5) , (165.33, 165.79); IR r(čistý) 2973, 2934, 1814, 1731, 1646, 1540, 1456, 1323, 1175, 1096 CO'¹.

Anal. <=ι₆Η₂₁ΝΟ₅: C, 62.53; H, 6.89; N, 4.56.

_raleasfD C, 62.45; H, 6.63; N, 4.83.

-29(3S, 45) “i-n-Butoxyi<arbonyl-3-(l-β thoxy cthexy) 4-fienyl-2-azetidinon. (Se): 83t; feásrvýolej,-' ? [iJD²⁰ +70.4“ (c 1.25, CHC1₃); % NMR (250 MHz, CDC1₃) í 0.79 (t, J « 7.3 Hz, 3H), [0.94 (d, J = 5.1 HZ) , 1.07 (d, J β 5.χ HZ), 3H], 1.07 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 1.20 (a, 2H) , 1.51 (quint, J = 6.7 Hz, 2H), ,(3.21 (a), 3.30 (q, J - 7.1 Hz),

3.61 (a), 2H], 4.09 (a, 2H), [4.46 (q, J - 5.2 Hz), 4.66 (q, J - 5.2 HZ), 1H), [5.07 (d, J - 5.8 Hz) , S.ll (d, J =

5.8 HZ), 1H], 5.19 (d, J » 5.8 Hz, 1H), 7.28 (π, SH); °C NMR (63 MHz, CDC1₃) 6 13.50, (14.95, 15.29), 18.71, (19.84, 20.05), 30.42, (60.77, 62.33), (61.25, 62.02), 66.51, (76.24, 77.26), (99.17, 99.52), (127.76, 128.03, 128.22, 128.27, 128.50, 128.60), (133.61, 133.80), (148.96, 149.02), (165.40, 165.35); IR (čistý) 2961, 2933, 1817, 1732, 1653, 1456, 1394, 1250, 1099 ca'¹, Anal. 'vypcčLpco- CijMjjNOj: C, 64.46; H, 7.51; N, 4.18. Nťlpypim C, 64.44; H, 7.57; N, 4.24.

(3N, 45) -l-tert-Butaxy.irbanyl-3-(1-ethoxy ethoxy) -4- .fenyl-2-azetidiaon (Sd): 83%; bHá

90-91“C; [e)D²⁰ +70.4· (c 1.25, OÍC1₃); *H NMR (2S0 MHz, CDC1₃) í [0.96 (d, J = 5.4 HZ), 1.08 (d, J » 5.4 Hz), 3H], [1.09 (t, J » 7.0 HZ) , 1,10 (t, J - 7.0 Hz) , 3H], [1.36 (s) , 1.37 (s), 9H], [3.23 (dq, J - 9.5, 7.1 Hz), 3.32 (q, J “ 7.1 Hz), 3.65 (dq, J - 9.5, 7.1 Hz), 2H], [4.48 (q, J « 5.4 HZ), 4.69 (q, J » 5.4 Hz), 1H], [5.03 (d, J β s.g HZ), 5.07 (d, J - 5.8 HZ), 1H], 5.18 (d, J - 5.8 Hz, 1H),

7.31 (a, 5H); ¹³C NMR (63 MHz, CDC1₃) f (14.98, 15.08), (19.89, 20.10), 27.84, (60.74, 62.32), (61.28, 62.08), (75.91, 76.54), 83.48 (99.10, 99.41), (127.76, 128.07, 128.20, 128.42, 128.85), (133.98, 134.16), 147.56, (165.61, 166.04); IR (CHC1₃) 3025, 2982, 2932, 1809, 1725, 1601, 1497, 1331, 1256, 1152 cm*¹. Anal.

CuH^NOj: C, 64.46; H, 7.51; N, 4.18. ifelffiHD C, 64.50; H, 7.41; N, 4.17.

-30(3R, 45) -3- (l-Ethoxy*»tlioxy) -l-pfieaoxýeaxhonyl -4-;ieayl-2-azetidifloa' (se): 79% ? ΜΉ Tgriá.t-^.

50-52’C; [a]D²⁰ +64.9’ (c 0.94, CHCl₃); ^lH NMR (250 MHZ, CDClj) S [1.00 (d, J - 5.3 Hz), 1.11 (a), 3H], [1.14 (a, , 3H], [3.27 (ffi), 3.35 (q, J« 7.1 Hz), 3.70 (a), 2H), [4.54 (q, J - 5.3 Hz), 4.74 <q, J « 5.3 Hz), 1H], [5.25 (d, J »

5.8 Hz),' 5.29 (d, J “ 5.8 Hz), 1H], 5.34 (d, J - 5.8 Hz, 1H), 7.03-7.39 (a, 10H) ? IR (CHC1₃) 3028, 2981, 2934,

1815, 1744, 1591, 1486, 1327, 1192 ca*¹. Anal. vyp.pta ' ^20^2ΐ^θ5* C, 67.59; H, 5.96; N, 3.94. nalsaaxí- C, 67.33;

H, 6.06; H, 3.75.

(3R,4S) -3-(1-Ethexyethoxy) -4- fienyl-l-.-:feiayl aethoxyHAXbenyl-2-azetidiaen-'! (5f): 44%; tt^peurá

58-60’C; (a]D²⁰ +91.4° (c 1.16, CHC13); ^lH NMR (250 MHZ, CDC13) 5 [0.97 (d, J - 5.3 Hz), 1.09 (d, J - 5.3 Hz) , 3H], [1.10 (t, J « 7.0 HZ), 1.11 (t, J - 7.0 Hz), 3H], [3.23 (dq, J = 9.5, 7.1 HZ), 3.33 (q, J - 7.1 Hz), 3.66 (dq, J 9.5, 7.1 Hz), 2H], [4.50 (q, J - 5.4 Hz), 4.70 (q, J · 5..4 Hz), 1H), [5.13 (d, J - 5.6 Hz), 5.15 (d, J - 5.6 Hz),

1H], [5.19 (s), 5.20 (s), 2H), 5.23 (d, J = 5.6 Hz, 1B) ,

7.21 (a, 2H) , 7.26-7.37 (a, 8H) ; ¹³C NMR (63 MHz, CDC1₃) S (14,99, 15.10), (19.90> 20.10), (60.83, 62.41) , (61.64 , 62.14), 68.01, (76.31, 77.28), (99.19, 99.53), (127.37, 127.86, 128.07, 128.16, 128.36, 128.52, 128.63, 128.85), (133.49, 133.68), 134.89, (148.72, 148.78), (165.37, 165.81); IR (CHC1₃) 3028, 2981,. 2934, 1815, 1733, 1604,

1450 , 1380,..Λ00.4 .ať¹.. . Anal. vjp.-p©:--’ C^H^NOjí- C,

68.28; H, 6.28; N, 3.79. C, 68.07; H, 6.43; N, • ,3.72.- : . - · · ----- - ~ {3 R, 45) -l-tert-Butoxykarboayl-4-cyklohexyl-3- (1ethoxyethoxy )-2-azetidinon i (5q): 91%; bezbarvýcáej,[e]_D ²⁰ + 62.5’ (c 1.12, CHC13) ; ^!H NMR (250 MHz, CDC13) S 1.10-1.28 (a, 6H) , 1.15 (t, J - 7.0 Hz, 3H), [1.27 (d, J =

5.4 Hz)/1.31 (d, J = 5.4 Hz), 3H), (1.45 (s), 1.46 (s) , 9H], 1.63-1.70 (π, 5H), [3.43 (dq, J - 9.2, 7.0 Hz), 3.62 (a), 3.75 (d, J * 7.0 HZ), 3.78 (d, J * 7.0 Hz), 2H], 3.85 (t, J - 6.1 HZ, 1H), [4.78 (q, J -5.4 Hz) , 4.83 (a), 1H], (4.85 [d, J = 6.1 Hz), 4.86 (d, J - 6.1 Hz) , 1H]; ¹³ C NKR (63 MHZ, CDC13) í 15.07, (20.25, 20,37), (26.05, 26.14), 26.26, (27.33, 27.95), (29.05, 29.20), (30.04, 30.23), (37.54, 37.64), (61.19, 62.53), (62.06, 62.32), (75.42, 75.85), 83.06, 100.11, 148.72, (166.70, 166.76); IR(5ist^j 2360, 2931, 2854, 1807, 1725, 1450, 1370, 1329, 1212, 1118 ca*¹. Anal. vy^upro CltH₃₁HO_s: C, 63.32; H, 9.15; N,

4.10. nalezenoc, 63.15; H, 8.97; N, 3.96.

(3R, 4S) -l-tert-Butoxjc irbanyl-3- (l-ethoxy •tboxy)-4-(2--fieaylethenylX-azetidiaoaí (5h): 861;

bílá pšuráÍáto,t.tČ9-73^eC; ^!H NMR (300 MHz, CDClj) S [1.16 (t, J = 7.1 Hz), 1.18 (t, J - 7.1 HZ), 3H], [1.25 (d, J =

5.4 HZ), 1.36 (d, J - 5.4 Hz), 3H], 1.48 (s, 9 Η), [3.47 (a), 3.62 (a), 3.80 (a), 2H], 4.68 (dd, J = 5.8, 8.8 Hz, 1H), [4.82 (g, J = 5.4 HZ), 4.91 (q, 5.4 Hz), 1H], [5.09 (d, J « 5.8 Hz), 5.11 (d, J - 5.8 Hz) , 1H], [6.23 (dd, J = 8.8, 15.8 Hz), 6.25 (dd, J - 8.8, 15.8 Hz) , 1H), [6.72 (d, J · 15.8 Hz), 6.73 (d, J « 15.8 Hz) , 1H], 7.27-7.44 (a,

5H) ; ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) í 14.98, 20.31, 27.98, 60.24, 60.85, 61.46, 62.36, 63.58, 83.38, .99.63, 99.87, 122.45, 122.63, 126.69, 128.20, 128.61, 136.15, 136.34, 136.38, 147.74, 147.79, 165.33, 165.53; IR (KBr) 3027, 3020, 2984, 2933, 1809, 1723 ca*¹. Anal.W-P»* C^H^NO;*. C,

66.46; H, 7.53; N, 3.88. C, 66,60; H, 7.50; N,

3.87.

(3R, 4S) -l-tert-Butoxyikaxtonyl-3- (1-ethozy ettooxy) -4-(2-aetHylpropyl)-2-azetidinc (5Í): 80%;

žliiýálfij; [e)D²⁰ +77.45’ (c 0.216, CHC1₃) ; ^lH NMR (300 MHZ, CDClj) 5 0.89 (d, J - 5.7 Hz, 6H) , 1.41 (t, J « 7.1

-32Hz, 3H) , [1.25 (d, J - 5.3 Hz ), 1.31 (d, J =» 5.3 Hi) ,

3H], 1.45 (s, 9H), 1.51-1.67 (m, 3H, , [3.48 (do, Je 9.3, 7.1 HZ), 3.55-3.71 (η, 1H) , 3.80 (dq, J « 9.3, 7.1H2), ZH], 4.03 (q, J - 6.1 Hz, LH), [4.70 (q, J ® 5.3 Hz },

4.90 (q, J - 5.3 Hz), 1H], 4.85 (d, J - 6.1 Hz, 1H); ^UC NMR (75 MHz, CDCl3) £ 14.95, (20.11, 20.28), (22.42, 22.59)., 22.70, (24.89, 25.07), 27.83, (37.03, 37.31) , (56.14, 56.38), (61.07, 62.27), (75.65, 75.92), 82.98, 99.91, 148.1, (166.1, 165.9}; IR(ŽÍsíýh_ 2931, 2960, 2872, (1790, 1807), (1708, 1726), (1454, 1465), 1332, 1256, 1048, 1158, 996, 955, 857, 834, 770 cm*¹. Anal.^p.EX».; ťcr ClfiH_2fiNO₅: C, 60.93; H, 9.27; N, 4.44. C, 61.19;

H, 9.41; N, 4.37.

(3R, 4£) -1-tert-Butexy Karbony 1-4-cyklohexyl «•tbyl-3-(l-ethoryethoxy)-2-azetidino-~ (5j)r 93*;&ufcýi3fej; [O]D²⁰ +75.64^e (c 0.78, CHC1₃) ; ^JH NMR (300 MHZ,

COCl₃) £ 0.81-1.74 (π, 13H), 1.19 (t, J « 7.1 Hz, 3H) ,

1.48 (s, 9H) , [1.30 (d, J * 5.3 Hz), 1.35 (d, J » 5.3 Hz)

3H), [3.45 (dq, J » 9.3, 7.1 Hz) , 3.62-3.71 (lil), 3.78 (dq J = 9.3, 7.1Hz), 2H], 4.01 (m, 1H) , [4.81 (q, J = 5.3 Hz)

4.91 (q, J « 5.3 Hz), 1H], [4.86 (d, J « 6.1 Hz), 4.87 (d

J * 6.1 Hz), 1H]; ¹³C NMR <75 MHz, CDC1₃) £ 15.03, 20.19, 20.36, 26.10, 26.36, 27.91, (33.17, 33.31) , (33.35, 33.49), (34.33, 34.58), {35.39, 35.68), (55.77, 55.99), (61.14, 62.21), (75.74, 75.90,, 82.96, (99.86, 99.95), 147.96, 166.13; IR (ČĚzý) 2979, 2923, 2850, 1719, 1807, 1449, 1336, 1154 čá*¹. Anal. vyp.peo: í CjjH^NÓjí C,

64.20;Η, 9736; Ň,3.94. ' ftúttčfc: C, 64.00f Η, 9.17; Ν, 4.02.

K roztoku· 0.5 mino! z

3-(1-ethoxyethoxy)-4-fenyl-332-azetidinonu v 6 ml tetrahydrofuranu 3e přidá po kapkách při -78 °C 0,6 mmol n-AuLi. Po 5 min se přidá 1 mmol isokyanátu nebo isothiokyanátu. Reakční směs se míchá 30 min při -78 °C a reakce se přeruší přídavkem 2 ml nas. NH^Cl roztoku. Reakční směs se zředí 30 ml etheru a organická vrstva se několikrát promyje solankou, suší se nad Na₂CO₃ a zahustí. Surová pevná látka se čistí chromatografií na silikagelu a získá se N-chráneny 8-laktam:

(3R,4S)-3-(i-Etboxyetbexy)-i- f.enyJk arbaaoyl4- fenyl-2-azatifliaon <7a|: €6%; světle žlutá peurá látía,t.t.

152-155’C; [aJD²⁰ +87.8“ (c 0.9, CHCl₃); NMR (250 MHz, CDClj) í (1.07 (d, J - 5.4 Hz), 1.13 (d, J * 5.4 Hz) , 3H],

1.16 (t, J - 7.1 HZ, 3H), [3.26 (dq, J » 9.5, 7.1 Hz),

3.37 (q, J » 7.1 Hz), 3.39 (q, J β 7.1Hz), 3.67 (dq, J

9.5, 7.1 Hz), 2H], [4.53 (g, J es 5.4 Hz) , 4.72 (q, J 5,4

Hz), 1H) , 5.28 (O, 2H), [6.59 (bs), 6.60 (bs), 1H],

7.10-7.55 (m, 10H) , 8.68 (bs, 1H); ¹³C NMR (63 MHz, CDC1₃) (15.04, 15.16), (19.98, 20.11), (60.99, 62.53), 61.80, (76.05, 76.66), (99.34, 99.70), (119.63, 120.69, 124.37, 127.67, 127.95, 128.40, 128.45, 123.67, 128.85, 129.04, 129.12, 130.49), 133.48, (137.03, 137.28), (147.23,

147.29), (168.12, 168.52); IR (CHCl₃) 3342, 3017, 2982, 2932, 1773, 1719, 1602, 1548, 1445, 1312, 1224, 1210 cn'¹. Anal.vip.pz) C, 67.78; H, 6.26; N, 7.90.

* nalezeno » 67.92; H, 5.98; N, 8.17.

í 3R, 4S) -l-tert-ButylkarbaBoyl-3 - (1-·thoxy •thexy)-4-’fenyl-2-azetidinon (7b) z 74%; světležlutý viáčEňřQlfij , [oJD²⁰ +144.3’ (c 0.7, CHCl3) ; ^!H NMR (250 MHz, CDCl3j í [0.96 (d, J = 5.3 Hz), 1.05 (d, J = 5.3 Hz), 3H], 1.10 (t, J » 7.1 HZ, 3H) , [1.33 (s), 1.34 (s), 9H), (3.21 (dq, J - 9.3, 7.0 Hz), 3.30 (q, J = 7.0 Hz), 3.33

-34(q< J = 7.1Hz), 3.62 (dq, J » 9.1, 7.0 Hz), 2H], [4.46 (q, J - 5.4 Hz), Ó.66 (q, J = 5.4 Hz), 1H], 5.10-5.19 (a, 2H), [6.59 (bs), 6.60 (bs), 1H], 7.23-7.36 (a, 5H) ; ¹³ C NHR (63 MHZ, CDC1₃) í (14.86, 14.99), (19.75, 19.95), (28.81, 29.30), (60.62, 61.20), (60.80, 62.29), (75.57, 76.76), (98.91, 99.34), (127.07, 127.40, 127.70, 128.17, 128.29, 128.53), (133.71, 133.86), (148.54, 148.59), (167.67, 168.13); IR (CHC1₃) 3362, 3035, 2977, 2932, 1767, 1710, 1605, 1537, 1457, 1366, 1320, 1282, 1217, 1100 ca*¹.

Anal. ŽO- C_lgH_MN₂0₄: C, 64.65; H, 7.84; N, 8.38.

^ralezaD_Cř 54.45. h, 7.75; N, 8.39.

(3R,4S) -1-Benzy Karbamóyl-3-(l-ethoxy ethoxy)-<-£ eny1-2-azetidinon· (7c): 50%;s^tlfižh±ý viácaúdlsj ¹; [c)D²⁰ +66.2’ (c 0.8, ČHC1₃); *H NMR (250 MHZ, CDC1₃) í [0.99 (d, J - 5.5 Hz), 1.0B (d, J - 5.5 Hz), 3H],

1.12 (a, 3H), [3.16-3.40 (a), 3.63 (a), 2H], [4.35-4.55 (a), 4.69 (q, J » 5.5 Hz), 3H], 5.21 (a, 2H) , [7,03 (bs) , 7.05 (bs), 1H), 7.32 (a, 10H) ; ¹³C NMR (63 MHz, CDC1₃) í (15.01, 15.14), (19.90, 20.11), 43.83, (60.66, €2.44), (60.75, 61.54), (75.93, 77.04), (99.16, 99.56), (127.25, 127.64, 127.69, 128.17, 127.93, 128.35, 128.55, 128.64, 128.74), (133.59, 133.76), 137.80, 150.02, (167.73, 168.19); IR (CHCl₃) 3379, 3090, 3033, 2980, 2930, 1773, 1707, 1604, 1536, 1455, 1319, 1270, 908 ca*¹. Anal. vjp.pto ^1^24^2^4 ’ C, 68.46; H, 6.57; N, 7.60.μρμρ C,

68.30; Η,-·6.66;-Ν, -7.51. ...... ’ — - ' (3R, 45)-3- (1-Ethoxyethoxy) -1-ethylXarbaaoyl4- fienyl-2-azetidinon (7d): 63%; s^tležhiýdej, [a]D²⁰ +96.7’ (c 0.9, CHC1₃); *H NMR (250 MHz, CDC1₃) d [0.96 (d,

J - 5.3 Hz), 1.04 (d, J » 5.3 Hz), 3H], 1.05-1.18 (a, 3H), [3.13-3.39 (a), 3.59 (a), 4H], [4.45 (q, J » 5.3 Hz), 4.65 (q, J » 5.3 H2), 1H], 5.16 (a, 2H)_ ,....(.6.. 60 (bs)-, -6.62 (bs) , IB), 7.27 (a, 5H); ¹³C NMR (63 MHz, CDC1₃) í 14.98, (19.84,

-3529.93), 34.79, {60.56, 61.35), (60.72, 62.35), (75.91,

77.03), (99.14, 99.54), (127.23, 127.55, 127.85, 128.27, 128.40), (133.74, 133.89), (149.87, 149.93), (167.62,

163.07); IR (CHC1₃) 3378, 3035, 2980, 2934, 1774, 1704,

1537, 1455, 1321, 1271, 1112, 1025 cz’¹.

(3R,4S)-3-{l-Etho2yethoxy)-l- fenylthio j_íariaaeyl-4-f enyl-2-aietidinon (7e); 82%; .žlutá pevná látka»

t.t. 108-112’C; [s]D²⁰ +68’ (c 1.14, CHC1₃) ; NMR (250 MHz, CDClj) S [1.02 (d, J = 5.5 Hz), 1.11 (d, J « 5.5 Hz) , 3H],

1.16 (t, J = 7.3 H2, 3H), [3.20-3.44 (o), 3.66 (dq, J =

9.4, 7.3 Hz), 2H], [4.52 (q, J = 5.5 Hz}, 4.72 (q, J 5.5 HZ), 1H], [5.30 (d, J = 5.5 Ez) , S.32 (d, J = 5.5 Hz),

1H], [5.49 (d, J - 5.5 Hz), 5.52 (d, J *= 5.5 H2) , 1H] ,

7.36 (m, 8H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10,37 (bs, 1S) ;

^DC NMR (63· MHZ, CDC1₃). f (15.04, 15.17),. (19.95, 20.13), (60.96, 62.57), (63.92, 64.75), (74.75,.75.84), (99.34,

99.68), (123.43, 126.53, 127.91, 128.28, 128.49, 128.86, 128.91), (133.10, 133.25), (137.36), (166.55, 166.52), (174.312); IR (C3C1₃) 3288, 3024, 2983, 1760, ,1497, 1385,

1222 cn⁴..

Příklady 33-34 (3R, 4S) -1-Morfolinokarbonyl-3- (1-ethoxyethoxy)-4-fenyl2-azetidinon /7f/: K roztoku 30 mg /0,13 mmol/ 3-(l-ethoxyethoxy)-4-fenyl-2-azetidinonu 6 ve 2 ml C^Clj, 2 mg DMAP a 0,05 ml triethylaminu se přidá při teplotě místnosti. Po 5 min se přidá 22,9 mg /0,15 mmol/ morfolinokarbonylchloridu. Reakční směs se míchá 2 h při teplotě místnosti. Zředí se 20 ml ^{a or}9^anicka vrstva se dvakrát promyje solankou, suší se nad uhličitanem sodným a zahustí. Surový pevný produkt se čistí chromatografií na silikagelu, získá se čistý 7f: 87 %, světležlutý olej, ^FH NMR /250 MHz,

-36COC1₃) ί (0.90 (d, J “ 5.3 Hz), 1.C1 (^d* ^J “ ⁵*^{3 Hz}) (3H) ], [1.04 (t, J « 7.1 HZ), 1.18 (t, J 7.1 H±) ] (3H) , 3.20 (a, 4H), [3.28 (a), 3.53 (a), 3.67 (a), (2H)J, 3.60 (a, 4H) , [4.41 (g, J » 5.3 Hz) , 4.63 (q, J - 5.3 Hz) [ΙΗ) , [5.07 (d, J « 5.8 Hz), 5.08 (d, J 5.8 Hz) (1H) , [5.29 (d, J“ 5.8-HZ), 5.32 (d, J « 5.8 Hz) (1H) ],. 7.23-7.27 (a, 5H).

Příklady 35-53

X roztoku 0,37 mmol O-EE β-laktamu ve 4 ml THF se přidá 4 ml 0,5N HCl. Ukončení reakce se sleduje pomocí TLC.

^s® reakční směs zahustí ve vakuu pro odstranění THF. Zbytek se rozpustí ve 30 ml etheru a promyje se 10 ml nasyceného roztoku NaHCOj. Etherová vrstva se promyje solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a zahuštěním ve vakuu se získá 3-hydroxy β-laktara:

(3R, 45) -3 -Hydroxy- 1-aethoaey r<axbonyl-4f eůyl-2-azetidiaofl (6a): 66%; hílápewnálátkař>t;t51”92 °C [cJD²⁰ +108“ (C 0.63, CHClj); ^!H NMR (250 MHz, CDC1₃) í

3.80 (s, 3H), 5.13 (d, J - 6.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J - 6.0 Hz, 1H) , 7,25-7,42 (a, 5H) ; ¹³C NMR (63 MHz, CDC1₃) S 53.77; 61.44, 77.33, 127.16, 128.94, 132.65, 149.20,

166.04; IR-(CHC1₃)- 3432, 3024, 2996,- 1806, 1730-, 1440,

1333, 1188 cm*¹. KS(FAB) m/z {%) 222 (M+l, 38), 194(29),

164(100) . ‘ ' (3R, 45) -1-Bthoxy í^rboayl-3-hydroxy-4-?Aenyl2-asetidiaon (6b): 59%; bílá pevrr.láť.·, ,titi3i2-ll3“C;

[C]D²⁰ +181’ (C 0.97, CHC13); ^lH NMR (250 MHz, CDC13) S 1.2.7. .(t,.„ J_.= 7..1 _Hz.j_3H),. 4,25 (q,.. J -. 7.1 Hz, 2H) ,5.14 (d, J - 6.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J « 6.0 Hz, 1H), 7.27-7.39 (Β, 5H) ; ¹³C NMR (63 MH2, CDC13) í 14.08, 61.36, 63.00,

77.26, 127.08, 128.83, 132.75, 149.08, 165.79; IR (CHCI,)

-373605, 3017, 2985, 1815, 1732, 1684, 1396, 1373, 1268, 1020 CT'¹; MS (FAB; c./z (%) 236 (M+1,98), 208(23), 178(100).

(3 R, 46) -l-n-ButozÝí:arbonyl-3-hydroxy-4' enyl-2-a2etidinon (6c): 69t;bílá pev^íátisártife. 88-89’C; [aJD²⁰ +159.1’ (c 0.71, CHClj); ^lH NMR (250 MHz, CDC1₃) S

0.78 (t, J « 7.3 Hz, 3H), 1.14 (η, 2H), 1.50 (m, 2H), [4.07 (q, J = 8.9 Hz), 4.10 (q, J = 8.9 Hz), 2H), 5.05 (d, J - 5.9 Hz, 1H), 5.11 (d, J «= 5.9 Hz, 1H), 7.22-7.36 (a, 5H); ^UC NMR (63 MHZ, CDCl₃) 5 13.44, 18.71, 30.44, 61.54, 66.72, 77.31, 127.21, 128.80, 132.89, 149.15, 166.06; IR (CHClj) 3562, 3018, 2962, 1813, 1730, 1456, 1395, 1324, 1222, 1099 ca'¹. MS (FAB) m/z {%) 264(M+1,62), 236(20), 208(40), 206(100).

(3R, 4S) -l-tert-Butoxy* arboay1-3-hydroxy4-f henyl-2-azetidiaen.’ (6d): 88%; bílápevriátká^^.

131.5-132’C; [CjD²⁰ +173,5’ (c 0.98, CHČl₃) ; ’h NMR (250 MHZ, CDC1₃) í 1.40 (s, 9H), 2.70 (bs, 1H), 5.08 (d,

5.9 HZ, 1H) , 5.14 (d, J - 5.9 Hz, 1H) , 7.27 (d, J - 6.1 H2, 2H) , 7.38 (a, 3H); ¹³C NMR (63 MHZ, CDC13) S 27.87, 61.56, 77.00, 83.85, 127.20, 128.77, 128.82, 133.13, 147.72, 169.49; IR (CHC13) 3616, 3019, 2976, 1807, 1726, 1601, 1522, 1422, 1333, 1212, 1152 ca'¹. Anal. «ypdEa^or Cl4H₁₇NO₄: C, 63.87; H, 6,51; N, 5.32.Nalezeno: _c, 63.71;

H, 6.38; N, 5.12.

(3R,4S)-3-Hydroxy-l- fienoxykarbonyl-4 feny 1-2-azatidiaon (6a): 72%;bílá pev.l., t.t.’

125-126’C; (e)D²⁰ +107’ (c 1.45, CHC13); ^!H NMR (250 MH2, CDC13) í 5.21 (d, J = 6.1 HZ, 1H), 5.34 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.07-7.45 (η, 10H) ; ¹³C NMR (63 MHz, CDC1₃) í 61.S3, 73.24, 121.15, 125.46, 126.80, 127.22, 128.09, 128.80, 129.11, 129.30, 132.40, 138.49, 154.05; IR (ČHC1₃) 3615, 3020, 2976, 1821, 1740, 1506, 1487, 1332, 1219 ca'¹.

-38(3R, 4S)-l-Baazylexvkarboayl-3-hydroxy-4Pfieayl-2-aaetidiaoa (6f)i B5%; bílá pev.látka,t.t.

105-106’C; [c]D²⁰ +177’ (C 0.6, CHC13); NMR (250 MHz, CDClj) £ 5.12 (d, J - 6.2 Hz, 1H), 5.22 (a, 3H), 7.24-7.40 (m, 10H); ¹³C NMR (63 MHz, CDC13, £ 61.53, 68.30, 77.43, 127.19, 128.13, 128.58, 129.06,- 132.55, 134.74, 148.90, 165.92,* IR (CHC1₃) 3557, 3018, 2924, 1814, 1731, 1383, 1273, 1162, 1004 cm⁴. MS (FAB) m/z (%) 298(M+i,14), 273(4).

(3R, 4S) -i-tert-Butoxykirbonyl-4-cykiohaxyl-3byůxoxy-2-azetieiaoa (6g): 96%; bílá pev.látka,tit.m122’C; [e]D²⁰+78· (C 0.68, CHC1₃); *H NMR (250 MHz, CDClj)

S 1.17-1.75 (m, 11H), 1.48 (s, 9H), 3.83 (t, J+6.5 Hz,

1H) , 4.96 (d, J=6.5 HZ, 1H); ^l3C NMR (63 MHz, CDC1₃) £ 25.87, 25.99, 26.24, 27.96, 29.69, 29.90, 37.45, 63.30, 75.24, 83.43, 148.80, 168.60; IR (CHC1₃) 3354, 2931, 2848, 1801, 1724, 1324, 1154 cm⁴.

(3R, 4S) -l-tert-Butoxy^ arboayl-3-bydrexy-4-(2f.enylethanyl)-2-azetidiaoa (€h): 96%; bílá-pev.látka,^t.t.

132-133’C; [a]D²⁰ +122.0’ (C 1.1, CHC13) ; ^lH NMR (300 MHZ, CDC13) £ 1.47 (S, 9H), 3.88 (bs, 1H), 4.71 (dd, J » 4.8,

8.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J « 4.8 Hz, 1H), 6.26 (dd, J » 8.0,

15.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J » 15.9 Hz, 1H), 7.24-7.43 (m,

5H); ^l3C NMR (75 MHz, CDC1₃) £ 27.94, 60.78, 76.5B, 83.77, 121.41, 126.75, 128.26, 128.59, 135.94, 136.62, 147.85, 166.95; IR (KBr) 3242/ 3039, 2954, 1812, 1726 cm⁴. Anal.

vyp.pro ^C16^H19^NO4^{: c}' *⁶‘*²i ^H' ⁶/^62;. ^N' Λ·⁸1·?^^2βη?

C, 66.3Ϊ;’ H, 6.71; N, 4.76.

(3R, 4S) -i-tert-Butoxyi<arbonyl-3-liydroxy-4(2-mathylpropyl)-2-axetidÍnoa (6i): ' 98%;: světle žlutá pev. l./t.t. . 108”C; [a]D²⁰ +76.14’ (c 0.8B, CHC1₃) ; *H NMR (3.00..MHZ,...CDCl₃)-.: £ 0.-91 (d, J-*-6.3-Η-z-, 6H-) 1.4S (s, - 9H) ,

-391.62-1.82 (η, 3Η), 4.12 (a, 1Η), 4.30 (bs, 1Κ), 4.93 (d, J « 5.9 HZ, lfi); ^l3C NMR (75 MHz, CDCL₃) S 22.45, 22.78, 25.12, 27.96, 36.28, 57.59, 75.39, 83.46, 148.13, 168.00; IR (KBr) 3363, 2960, 2926, 1733, 1763, 1458, 1370, 1350,

1303, 1153 ca*¹. Anal. vyp.pro ío- C^HyHO*: C, 59.24; H, . 8.70; N, 5.76. Nalezeno: C, 59.47; H, 8.91; N, 5.51.

(3R, 4S) -l-tert-Butoay< arbonyl-4-cyk lohexyl aethyl-3-hydroxy-2-azetidinon' (6j)í 100%; bílá pev.1-. >tite 105-106’C; [eJD²⁰ +61.89’ (c 0.74, CHC13); ^lH NMR (300 MHz, CDC13) £ 0.82-1.84 (a, 13H), 1.50 (s, 9H), 3.82 (bs, 1H), 4.14 (a, 1H), 4.93 (d, J - 5.8 Hz, 1HJ; ^l3C NMR (75 MHz, CDC1₃) £ 26.12, 26.17, 26.42, 33.20, 33.47, 33.59, 34.71, 28.00, 57.13, 75.49, 83.47. 14S.08, 167.57; IR (KBr) 3442, 2921, 2850, 1797, 1682, 1447, 1354, 1342, 1159 ca’¹.

Anal. vj^pěo ^r' ^ci5^H25^NO4^{: c}' 63·58; H, 8.89; N, 4.94. Nalezeno:^» 63.76; H, 8.72; N, 4.68.

(3R, 4S) -3-hydroxy-4-?fBnyl-l-pf.enylkarbaaoyl2-azetidinon* (8a): 88%; _bílá pgv.íV/ti ts? 197-200’C;

[O3D²⁰ +206.4’ (C 1.26, CHC13) ; ³H NMR (250 MHz, Ct^COCDj) í 5.39-5.47 (a, 2H), 7.07-7.60 (a, 10H), 8.80 (bs, 1H); ¹³C NMR (63 MHZ, CO3COCD₃) £ 61.98, 78.06, 119.85, 124.31, 128.11, 128.31, 128.60, 129.48, 135.31, 138.43, 148.17, 169.76; IR (CHCl₃) 3343, 3018, 2975, 1772, 1712, 1603, 1548, 1447, 1362, 1219, 1045 ca'¹; MS (FAB) a/z(%) 283(2), 263 (33) 207(22), 143(100).

(3-R, 4S) -l-tert-ButylKarbanoyl-3-hydroxy-4- . enyl-2-azetidinocr (8b): 89%; bílá pev.l.Ht.t.

14B-151’C; (a)D²⁰ +160,9’ (c 1.28, CHC13) ; *H NMR (250 MHz, CDC13) í 1.35 (s, 9H), 3.16 (bs, 1H), 4.97 (d, J - 5.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.60 (bs, 1H), 7.19-7.38 (a, 5H); ¹³C NMR (63 MHz, CDC13) í 28.84, 51.53, 60.74, 76.61, 127.00, 128.61, 128.70, 133.13, 148.78, 168,30; IR

-40(CHC1₃) 3362, 3018, 2975, 1767, 1710, 1533, 1422, 1318, 1216, 1045 ca¹. Anal. vyp.pro ^Ι4^ΐ8^2θ3· C, 64.11; 5, 6.92; N, 10.68. lezeno: C, 64.10; H, 7.08; N, 10.49.

(3Λ,46} -l-8eazylkarba>oyl-3-lxydroxy-4-: .enyl. 2-azetidinon - (8c): - 63%;' b-.lá peVil.,t.t. 165-168*C;

[elD²⁰ +139· (c 0.64, CHC1₃); NMR (300 MHz, CDC1₃) g

3.10 (bs, 1H), 4.43 (dd, J = 15.2, 5.8 Hz, 1H), 4.50 (dd, J « 15.2, 5.8 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J » 5.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J - 5.8 Hz, 1H), 7.23-7.33 (a, 10H) ; ¹³C NMR (63 MHz, COCl₃) 6 43.79, 61.01, 76.94, 127.13, 127.73, 128.80, 128.86, 132.94, 137.59, 150.15,. 168.34; IR (CHC1₃) 3364, 3028, 2925, 1771, 1704, 1537, 1455, 1361, 1219, 1190, 987 ca'¹. Anal. vyp.pro

C7H_l6N₂O₃: Cj 68.91; H, 5.44; N. 9.45. ^_1βζβηοϊ^C1 68^89; H. 5.66; N, 9.34.

(3R, 46) -l-Ethylkarfeanoyl-3-hydroxy-4- f.enyl2-azetidiaon (81): 55%; bílá pev.l·., t.t. 141- 42’C;

[e)D²⁰ +211.4· (c 0.44, CHClj); NMR (250 MHz, CDC1₃) í

1.19 (t, J - 7.2 Hz, 3H), 3.34 (qd, J - 7.2, 1.6 Hz, 2H), 5.09 (d, J - 5.6 Hz, ΪΗ), 5.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.63 (bt, J - 1.6 Hz, 1H), 7.23-7.44 (a, 5H); ¹³C NMR (63 MHz, CDC1₃) d 15.04, 34.94, 60.77, 76.98, 127.00, 128.92, 129.06, 132.83, 149.96, 167.98; IR (CHCl₃) 3381, 3018, 2990, 1770, 1732, 1651, 1589, 1422, 1298, 1210, 1045 (3R,46)-3-(1-Hydroxy)-l-f .anylthio^ irbaaoyl-4fenyl-2-azetidiaon (Be): 78%; _b£lá t.t. 8588’C; [a]D^:o + 156.7· (c 0.67, OÍCl3j; *H NMR (300 MHz, CDC13) tf 5.16 (d, J » 5.8 Hz, 1H), 5.53 (d, J « 5.8 HZ, 1H), 7.31-7.44 (a, SH), 7.66 (d, J - 7.8 Hz, 2H), 10.33 (bs, 1H) ; ¹³C NMR (63 MHz, CDC13) £ 63.97, 75.72, 123.29,

............- - - 1-26.49/ 1-27.27·, -128ύ77υ^_132.49, 137Í26j’17’4.87; IR (ČHCl₃)

-413553, 3295, 3048, 2949, 1760, 1601, 1384, 1313 οβΗ; MS (FAB) m/z (%) 299(M+l, 46), 179(100).

(3J?_ř 453 -i- (Μοϊ£ _oii_noi_Kdrj-,_ony3_ j; -3-hydroxy-4.f «71-2-ai.tldiaon <«)> pev.l., t.t.· 5=-57«C;

NMR (250 MHZ, CDC1₃) í 3.05 (bs, 1H), 3.56-3.78 (m, 8H), 5.00 (d, J - 5.9 Hz, 1H), 5.38 (d, J 5.9 Hz, 1H), 7.24-7.40 (m, 5H).

(3R, 4S) -1- (Ν,Ν-Diaetbykkarbamoyl) -3-bydresy-4f enyl-2-ftzetidinoa (Bg): 88%;bílé krystaly,t.t.«3125’C; _tH NMR (250 MHz, CDC1₃) 63.06 (bs, 6H, 4.98 (d, J-5.9 HZ, 1H), 5.35 (d, J«5.9 Hz, 1H), 7.29-7.39 (m, 5H).

(3R,4S)-1-terc.Butoxykarbonyl-4-fenyl-3-(1,1,1-trichlorethoxykarbonyl)-2-azrtidinon /9a/·. K roztoku 99 mg /0,38 mmol/ 1-terc.butylkarbonyl-3- hydroxy-4-fenyl-2-azetidinonu, mg DMAP a 263 ml /2 mmol/ triethylaminu v 5 ml dichlormethanu se přidá při 0 °C 105 ml /0,8 mmol/ 1,1,1-trichlorethylchloroformiátu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Organická vrstva se promyje několikrát solankou, suší se nad MgSO^a zahustí se. Surová pevná látka se čistí chromatografií na silikagelu za získání 65 mg /40 %/ O-chráněného B-laktamu: bílá pevná látka, t.t.

122-124'C; [oJD²⁰ +2B· (c 0.5, CHC13) ; ^JH NMR (250 MHz, CDC13) í 1.39 (S, 9H), 4.43 (d, J « 11.7 Hz, lfí), 4.55 (d, ď - 11.7 HZ, 1H), 5.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H),

5.76 (d, J - 5.5 Hz, 1H), 7.30 (π, 5H) ; ^l3C NMR (63 MHz,

CDC1₃) S 27.81, 60.80, 77.03, 78.76, 84.40, 127.73,

128.SB, 129.09, 131.55, 147.71, 152.17, 160.34; IR (CHC1₃)

3016, 2976, 1819, 1771, 1732, 1683, 1244 cm'¹. Anal. vyo.pro 46.54; H, 4.14; N, 3.19<Nalezeno

C, 46.33; H, 4.34; N, 3.33.

-42(3R,4S)-3-Acetoxy-l-terc.butoxykarbonyl-4-feny12-azetidinon /9b/: K roztoku 82 mg /0,3 mmol/ 1-terc.butyl karbonyl-3-hydroxy-4-fenyl-2-azetidinonu, 5 mg DMAP a 210 ml /1,5 mmol/ triethylaminu v 5 ml dichlormethanu se přidá při 0 °C 58 ml /0,7 mmol/ acetanhydridu. Reakční směs se přes moc míchá při teplotě místnosti. Organická vrstva sé několikrát promyje solankou, suší se nad MgSO^ a zahustí. Surová pevná látka se čistí chromatografií na silikagelu a získá se 71 mg /75 %/ O-acetyl-G-laktamu: bílá pevná látka, t.t. 63-64 °C , /alfa/^° + 32,1°, (c 0.81, CHClj); *H NMR (250 MHz, CDC1₃) S 1.37 (s, 9H),

1.65 (s, 3H), 5.22 (d, J » 5.5 Hz, 1H), 5.83 (d, J - 5.5 HZ, 1H), 7.23-7.33 (m, 5H); ^UC NMR (63 MHz, CDC1₃) f 19.71, 27.81, 60.84; 75.94, 84.07, 127.43, 128.31, 128.67, 132.44, 147.25, 162.39, 168.83; IR (CHC1₃) 3026, 2984,

1815, 1752, 1731, 1497, 1371, 1286, 1224, 1152, 1024 ca’¹. Anal. vyp.pro c₁₆H₁₅NO₅: C, 62.94; H, 6.27; N, 4.59. ŇálezencP» 63.17; H, 6.14; N, 4.52.

Příklad 54

T

K suspenzi NaH /35 mg v 1,0 ml DME/ se přidá při -10 °C roztok 133 mg /0,15 mmol/ 7,10-ditroc-10-deacetylbaccatinu III

- a 100 mg/0,30 mmol/ 5d v 1,5 ml DME. Reakce se sleduje pomocí TLC a přeruší se při -8 °C přídavkem solanky. Vodná vrstva'se extrahuje’ dichlormethanem. Spojené organick锓’ ~ vrstvy se promyjí solankou, suší se nad a,zahustí.

Surový olej se čistí chromatografií na silikagelu za použití AcOEt/hexanu /1:2/ jako elučního činidla a získá se 148 mg kopulačního produktu 2-ΕΕ-7,10-ditroc-Taxotěre jako _____bílé pevné._látky /81% výtěžek, 90% výtěžek konverze/ a_ 12 mg 7,10-ditroc-10-deacetylbaccatinu III /10% získání/.

-43EE chránící skupina se odstraní mícháním při teplotě místnosti 90 mg 2'-EE-7,10-ditrac-Taxotěre ve 3 ml THF a 2 ml 0,5N HC1 po 1 hodinu. Reakční směs se zředí dichlormethanem Organická fáze se promyje nas. roztokem NaHCO^, solankou, suší se nad MgSO^ a zahustí. Surový olej se čistí chromatografií na silikagelu za použití AcOEt/hexanů /1:2/ jako elučního čindla, získá se 60 mg /71 %/ 2-OH-7,10-ditroc-Taxotěre jako bílé pevné látky, t.t.

154-155’C; [c]D²⁰ -38° (c 0.74, CHC13); ^JH NMR (250 MHz,

CDC1₃) S 1.19 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.85 (s, 3H), 1.95 (ε, 3H), 2.04 (a, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.62 (a, 1H), 3.90 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.17 (d,

J - 8.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J « 8.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J «

11.9 HZ, 1H), 4.64 (a, 1H) , 4.78 (s, 2H). 4.91 (d, J11.9 HZ, 1H) , 4.95 (a, 1H), 5.26 (bd, J « 8.7 Hz, 1H),

5.46 (bd, J » 9.2 Hz, 1H,, 5.54 (dd, J « 10.4, 7.1 Hz,

1H), 5.69 (d, J « 6.8 HZ, 1H) , 6.21 (bt, J » 8.7 Hz, 1H),

6.24 (s, 1H), 7.32-7.35 (η, 5H), 7.50 (t, J > 7.5 Hz, 2H),

7.62 (t, J - 7.3 HZ, 1H) , 8.10 (d, J - 7.5 Hz, 2H)J NMR (63 MHz, CDCl₃) í 10.69, 14.63, 20.91, 22.47, 26.25,

28.14, 33.20, 35.21, 43.07, 46.91, 56.14, 72.17, 73.50,

74.10, 76.48, 77.33, 77.51, 78.55, 79.08, 80.23, 80.67,

83.61, 94.11, 126.70, 128.06, 128.70, 128.88, 130.12,

131.91, 133.79, 138.20, 142.48, 153.12, 153.17, 155.36,

166.82, 170.33, 172.78, 200.70; IR (CHCl₃) 3572, 3444,

3034, 2979, 1759, 1737, 1724, 1490, 1450, 1376, 1106 cm*¹.

Příklad 55

K roztoku 90 mg /0,1 mmol/ 7,10-ditroc-lO-deacetylbaccatinu III a 47 mg /0,14 mmol/ 5d v 5 ml THF se přidá při -30 °C 110 ml /0,11 mmol, ÍM v THF/ hexamethyldidilázidu sodného. Reakce se sleduje TLC a přeruší se přídavkem solanky. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se nad

-44a zahustí se. Surový olej se čistí chromatografií na silikagelu za použití AcOEt/hexanu /1:2/ jako elučního činidla a získá se 117 mg kopulačního produktu 2'-EE7,10-ditroc-TAXOTĚRE jako bílá pevná látka /94 %/. Všechny .fyzikální a spektrální hodnoty jsou shodné 5 hodnotami pro 2*-EE-7,10-TAXOTĚRE uvedenými v příkladu 54.

Troc chránící skupina se odstraní mícháním při 60 °C za přítomnosti 50 mg 7,10-ditroc-TAXOTĚRE v 1 ml meOH a 1 ml AcOH za přítomnosti 150 mg zinku po 1 h. Reakční směs se odfiltruje a zředí se dichlormethanem. Organická fáze se promyje nas. roztokem NaHCO^, solankou, suší se nad MgS0₄ a zahustí. Surový olej se čistí chromatografií na silikagelu žá použití AcOEt/hexanů /1:1/ jako elučního činidla a získá ' se 28 mg /80 %/ TAXOTĚRE jako bílé pevné látky:

[e]_D ²⁰ -34 “ (c 0.7,

EtOH,; NKR (250 KHZ, CDClj, í 1.13 (3, 3H) , 1.26 (S, 3H) ,

1.35 (s, 9H), 1.80 (s, 3H), 1.85 (a, ), 1.90 (s, 3H) , 2.24 (a,. 2H) , 2.39 (s, 3H), 2.55 (tt, ), 2.62 (a, ), 3.53 (s, ),

3.92 (d, J = 7.0 Hz, ), 4.18 (d, J = 8.4 Kz, J, 4.22 (n, ), 4.32 (d, J - 8,4 HZ, ), 4.66 (d, J = 6.9 Hz, ), 6.19 (bt, J = 8.1 HZ, , , 7.32-7.35 (a, 5H), 7,50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.3 Hz, ), 8.10 (d, J « 7.5 Hz, 2H) .

Tyto hodnoty jsou v souladu s hodnotami uváděnými pro TAXOTĚRE Mangatalem L. a spol., -/Mangatal L., -Adeline M.T., Guénard D., Guéritte-Voegelein F., Potier P., Tetrahedron 1989, 45, 4177/.

-45I když vynález byl popsán v souvislosti se specifickými provedeními je zřejmé, že odborníkům v oboru bude jasných mnoho alternativ a variant na základě uvedeného popisu.

V souladu s tím je vynález zamýšlen tak, že zahrnuje všechny takové variace a alternativy, které spadají do rozsahu a myšlen ky připojených nároků. Výše uvedené odkazy jsou zde zahrnuty jako odkazy.

Claims (16)

1.

PATENTOVÉ

O-Eaktam obecného vzorce

NÁROKY kde

Rj* představuje R0-, RS- nebo RR'N-, kde R představuje nesubstituovaný nebo substituovaný přímý nebo rozvětvený alkyl, alkenyl nebo alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykloalkenyl, karbocyklický aryl nebo heteroaryl; je vodík nebo R jak je definován výše; R a R' mohou být spojeny za vzniku cyklické struktury»

R^-představuje nesubstituovaný nebo substituovaný přímý nebo rozvětvený alkylový, alkenylový nebo alkinylový radikál, nesubstituovaný nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenylový radikál, nesubstituovaný nebo substituovaný karbocyklický aryl;

Gj znamená vodík nebo hydroxylchránící skupinu,

Y je kyslík nebo síra.

2. β-Láktanf podle nároku 1,* kde - ------------------ —

R₂-představuje radikál R0-, RS- nebo RR*N-, kde R představuje přímý nebo rozvětvený radikál, obsahující'1'až 10 atomů'uhlíku, přímý nebo rozvětvený alkylový radikál, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku nebo přímý nebo rozvětvený alkinylový radikál, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylový radikál, obsahující

3 az 10 atomů uhlíku, heterocykloalkylový radikál,

------obsahující- 3-až 10 atomů- uhlíku,., cykloalkenylpyý radikál,

-47obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, polycykloalkylový radikál, obsahující 6 až 20 atomů uhlíku, arylový radikál, obsahující 6 až 20 atomů uhlíku, heteroarylový radikál, obsahující 3 až 15 atomů uhlíku; tyto radikály jsou popřípadě substituovány jedním nebo více halogeny, hydroxyly, alkoxyly, aryloxy, heteroaryloxy, amino, dialkylamino, alkylamino, merkapto, alkylthio, arylthio, heteroarylthio, kyano, karboxy, alkoxykarbonylovými radikály, kde alkylová část obsahuje 1 až 15 atomů uhlíku, aryloxykarbonylem, kde arylová část obsahuje 6 až 20 atomů uhlíku, nebo heteroaryloxykarbonylem, jehož heteroarylová část obsahuje 3 až 15 atomů uhlíku;

R'je vodík nebo R definovaný výše; R a R'mohou být spojeny ,za vzniku cyklické struktury, která obsahuje 2-10 atomů uhlíku;

R^-představuje přímý nebo rozvětvený alkylový radikál, obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, přímý nebo rozvětvený alkenylový radikál, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, nebo přímý nebo rozvětvený alkinylový radikál, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylový radikál, obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, cykloalkenylový radikál, obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, polycykloylkylový radikál, obsahující 6 až 20 atomů uhlíku nebo arylový radikál, obsahující 6 až 20 atomů uhlíku; tyto radikály jsou popřípadě substituovány jedním nebo více halogeny, hydroxyly, alkoxylovýrai, aryloxylovými, heteroaryloxylovými, amino, alkylamino, dialkylamino, merkapto, alkylthio, arylthio, heteroarylthio, kyano, karboxy, alkoxykarbonylovými radikály, kde jejich alkylová část obsahuje 1 až 15 atomů uhlíku aryloxykarbonylem jehož arylová část obsahuje 6 až 20 atomů uhlíku, nebo heteroaryloxykarbonylem, jehož heteroarylová část obsahuje 3 až 15 atomů uhlíku.

-483. β-Laktam podle nároku 1, ve kterém

Rj-představuje R0-, RS- nebo RR'N-, kde R je nesubstituovaný nebo substituovaný alkylový radikál vybraný ze skupiny, zahrnující methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, isoheptyl, oktyl, isooktyl, cyklopropyl,cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, 9-fluorenylmethyl, benzyl a adamantyl, nebo alkenylový radikál vybraný ze skupiny, zahrnující vinyl a allyl, nebo arylový radikál vybraný z fenylu a naftylu, nebo heteroarylový radikál vybraný z furylu, pyrrolylu a pyridylu, nebo cykloalkenylový radikál, vybraný z cyklopentenylu, cyklohexenylu a cykloheptenylu, nebo heterocykloalkylový radikál vybraný Ž oxiranylu, tetrahydrofurylu, pyrrolidinylu, piperidinylu, ts tetrahydropyranylu nebo heterocyklický radikál vybraný z dihydrofurylu, dihydropyrrolylu, dihydropyranylu, dihydropyridylu; R'je vodík nebo R definovaný výše; cyklický RR'N- radikál, zahrnující aziridino, azetidino, pyrrolidino, piperidino nebo raorfolinoskupinu;

R^-je nesubstituovaný nebo substituovaný alkylový radikál í vybraný z methylu, ethylu, propylu, isopropylu, butylu, isobutylu, terč.butylu, pentylu, isopentylu, neopentylu, hexylu, isohexylu, heptylu, isoheptylu, oktylu, isooktylu, cyklohexylmethylu, cyklohexylethylu, benzylu, fenylethylu, cyklopropylu, cyklobutylu, cyklohexylu, cykloheptylu, cykloktylu, 9-fluorenylmethylu, benzylu a adamantylu, nebo alkenylový radikál vybraný ze skupiny, zahrnující vinyl, allyl, 2-fenylethenyl nebo alkinylový radikál vybraný z ethinylu a propargylu nebo arylový radikál vybraný ~

-z-fenylu a-naftylu nebo ,cykloalkenylóvý radikál vybraný z cyklopentenylu, cyklohexenylu a cykloheptenylu;

Gj, představuje vodík nebo skupinu chránící hydroxylovou funkci vybranou z methoxylmethylu /MOM/, methoxyethylu /MEM/, 1-ethoxyethylu /EE/, benzyloxyraethylu, (β-trimethylsilylethoxylu), methylu, tetrahydropyranylu, 2,2,2-trichlorethoxylkarbonylu /Troc/, benzyíoxykarbonylu /CBŽ/,~ terč.bufoxykarbonylu /t-BOC/, 9-fluorenylmethoxykarbonylu /Fmoc/, 2,2,2-49trichlorethoxymethylu, trimethylsilylu, triethylsilylu, tripropylsilylu, dimethylethylsilylu, dimethyl(terc.butyl)silylu, diethylmethylsilylu, dimethylfenylsilylu, difenylmethyl silylu, acetylu, chloracetylu, dichloracetylu, trichloracetylu a trifluoracetylu.

4. 2-Laktam podle nároku 1, kde

Y je kyslík a •’P^^e^^stavuĎ^e RO“, kde R je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terč.butyl, neopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl nebo 9-fluorenyImethyl,

R-j-je fenyl, tolyl, 4-methoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 4fluorfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 1-naftyl, 2-fenylethenyl; G^je vodík, 1-ethoxyethyl /EE/, 2,2,2-trichlorethoxylkarbonyl ,./Troc/, trimethylsilyl, triethylsilyl nebo acetyl.

5. fl-Laktam podle nároku 1, kde

Y je kyslík a R^-je methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, terč.butylamino, neopentylamino, cyklohexylamino, fenylamino nebo benzylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino, dipentylamino, dihexylamino, dicyklohexylamino, methyl(terč. butyl)amino, cyklohexyl(methyl)amino, methyl(fenyl)amino, pyrrolidino, piperidino nebo morfolinoskupina,

Gj je vodík, 1-ethoxyethyl/EE/, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl /Troc/, trimethylsilyl, triethylsilyl nebo acetyl.

6. fl-Laktam podle nároku 1, kde

Y je síra a R₂-představuje R0-, ve kterém R je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terč.butyl, neopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl nebo 9-fluorenyImethyl, R^-je fenyl, tolyl, 4-methoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 4fluorofenyl, 4-trifluoromethylfenyl, 1-naftyl, 2-naftyl,

G^ je vodík, 1-ethoxyethyl /EE/, 2,2,2-trichlorethoxylkarbonyl /Troc/, trimethylsilyl, triethyliilyl nebo acetyl.

-507. β-Laktam podle nároku 1, ve kterém

Y je síra a je methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, terč.butylamino, neopentylamino, cyklohexylamino, fenylamino nebo benzylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino, dipentylamino, dihexylamino, dicyklohexylamino, methyl(terč. butyl)amino, cyklohexýl(methyl)amino, methyl(fenyl)amino, pyrrolidino, piperidino nebo morfolinoskupina, je vodík, 1-ethoxyethyl /EE/, 2,2,2-trichloroethoxylkarbonyl /troc/, trimethylsilyl, triethylsilyl nebo acetyl.

8. β-Laktam podle nároku 1, kde

Y je kyslík, R^-představuje RO-, ve kterém R je methyl, ethyl, butyl, terč.butyl, fenyl nebo benzyl a R^ je fenyl, 2-fenylethenyl, cyklohexylmethy1 nebo isobutyl,

Y je kyslík, Rj-je ethylamino, terč.butylamino, fenylamino, benzylamino, dimethylamino nebo morfolinoskupina a

R^-je fenyl,

Y je síra, R₂*je fenylamino, dimethylamino nebo morfolinoskupina, R^-je fenyl,

G^je vodík nebo 1-ethoxyethyl /EE/, 2,2,2-trichlorethoxylkarbonyl /Troc/ nebo acetyl.

9.

Způsob přípravy taxanových derivátů vzorce náhradní list kde představuje vodík nebo acylový nebo alkylový nebo alkenylový nebo alkinylový nebo arylový nebo heteroarylový radikál nebo chránící skupinu hydroxylu,

R₂ představuje R0-, RS- nebo RR'N-, kde R představuje nesubstituovaný nebo substituovaný přímý nebo rozvětvený alkyl, alkenyl nebo alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkeyl, heterocykloalkenyl, aryl, nebo heteroaryl,

R'je vodík nebo R definovaný výše, R a R*mohou být spojeny za vzniku cyklické struktury,

Y je kyslík nebo síra,

Rg představuje nesubstituovaný nebo substituovaný přímý nebo rozvětvený alkylový, alkenylový nebo alkinylový radikál, nesubstituovaný nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný karbocyklický aryl,

R^ představuje vodík nebo acylový radikál nebo nesubstituovaný nebo substituovaný přímý nebo rozvětvený alkylový, alkenylový nebo alkinylový radikál, nesubstituovaný nebo substituovaný cykloalkylový, heterocykloalkylový, cykloalkenylový nebo heterocykloalkenylový radikál, nesubstituovaný nebo substituovaný náhradní list

-52arylový nebo heteroarylový radikál, nebo hydroxyl chránící skupinu,

Rg představuje vodík nebo acylový radikál nebo nesubstituovaný nebo substituovaný přímý nebo rozvětvený alkylový, alkenylový nebo alkinylový radikál, nesubstituovaný nebo substituovaný cykloalkylový, heterocykloalkylový, cykloalkenylový nebo heterocykloalkenylový radikál, nesubstituovaný nebo substituova ný arylový nebo heteroarylový radikál, nebo hydroxyl chránící skupinu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci β-laktamu vzorce

Λ

Y kde

Y má výše definovaný význam, G₁ představuje hydroxyl chránící skupinu,

Rg>představuje radikál Rg definovaný výše nebo chráněný Rg, jestliže Rg obsahuje jeden nebo více aktivních vodíků,

Rg- představuje radikál Rg definovaný výše nebo chráněný Rg jestliže Rg obsahuje jeden nebo více aktivních vodíků, s baccatinem vzorce

M náhradní list

-52akde

M je atom /ion/ alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin,

Gj představuje chránící skupinu hydroxylu nebo acylový radikál nebo nesubstituovaný nebo substituovaný přímý nebo rozvětvený alkylový, alkenylový nebo alkinylový radikál, nesubstituovaný nebo substituovaný cykloalkylový, heterocykloalkylový, cykloalkenylový nebo heterocykloalkenylový radikál,

-53nesubstituovaný nebo substituovaný arylový nebo heteroarylový radikál, představuje hydroxylovou skupinu chránící skupinu nebo acylový radikál nebo nesubstituovaný nebo substituovaný přímý nebo rozvětvený alkylový, alkenylový nebo alkinylový radikál, nesubstituovaný nebo substituovaný cykloalkylový, heterocykloalkylovy, cykloalkenylový, heterocykloalkenylový radikál, nesubstituovaný nebo substituovaný aryl nebo heteroaryl.

10. Způsob podle nároku 9,vyznačující se tím, že

R^ představuje radikál RO-, RS- nebo RR”N-, kde R představuje, přímý nebo rozvětvený alkylový radikál, obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, přímý nebo rozvětvený alkenylový radikál, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, přímý nebo rozvětvený alkinylový radikál, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylový radikál, obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, heterocykloalkylový radikál, obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, cykloalkenylový radikál, obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, heterocykloalkenylový radikál, obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, polycykloalkylový radikál, obsahující 6 až 20 atomů uhlíku, arylový radikál, obsahující 6 až 20 uhlíků, heteroarylový radikál, obsahující 3 až 15 atomů uhlíku, tyto radikály mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty ze skupiny, zahrnující halogen, hydroxyl, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, merkapto, alkylthio, arylthio, heťeroárýlthio, kyano, karboxyl-, alkoxykarbonyl, jehož alkylová část obsahuje 1 až 15 atomů uhlíku, aryloxykarbonyl, jehož arylová část obsahuje 6 áž 20^*.....

atomů uhlíku nebo heteroaryloxykarbonyl, kde jeho heteroarylová část obsahuje 3 až 15 atomů uhlíkuj R*je vodík nebo

R definovaný výše, R a R*mohou tvořit cyklickou strukturu, která obsahuje 2-10 atomů uhlíku,

Rypředstavuje-přímý nebo rozvětvený alkylový radikál, obsa-54hující 1 až 10 atomů uhhlíku, přímý nebo rozvětvený alkenylový radikál, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, nebo přímý nebo rozvětvený alkinylový radikál, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylový radikál, obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, cykloalkenylový radikál, obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, polycykloalkylový radikál, obsahující 6 až 20 atomů uhlíku, arylový radikál, obsahující 6 až 20 uhlíků, kde tyto radikály jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty ze skupiny, zahrnující halogen, hydroxyl, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, merkapto, alkylthio, arylthio, heteroarylthio, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, jejichž alkylová část obsahuje 1 až 15 atomů uhlíku, aryloxykarbonyl, jehož arylová část obsahuje 6 až 20 atomů uhlíku, nebo heteroaryloxykarbonyl, jehož heteroarylová část obsahuje 3 až 15 atomů uhlíku, *představuje radikál R£ definovaný výše nebo chráněný R2 pokud R₂ obsahuje jeden nebo více aktivních vodíků,

Rg-představuje radikál definovaný výše nebo chráněný R^, pokud R^ obsahuje jeden nebo více aktivních vodíků.

11. Způsob podle nároku 9,vyznačující se t í m , že

R₂ představuje RO-, RS- nebo RR*N-, kde R je nesubstituovaný nebo substituovaný alkylový radikál vybraný ze skupiny, zahrnující methyl, ethyl, propy1, isopropyl, butyl, isobutyl, i

terč.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, isoheptyl, oktyl, isooktyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl a adamantyl, nebo alkenylový radikál vybraný z vinylu a allylu nebo arylový radikál vybraný z fěnylu a naftylu nebo heteroarylový radikál vybraný z furylu, pyrrolylu a pyridylu, nebo cykloalkenylový radikál vybraný z cyklopentenylu, cyklohexenylu a cykloheptenylu, nebo heterocykloalkylový radikál vybraný z oxiranylu, tetrahydrofuranylu, pyrrolidinylu, piperidinylu, tetrahydropyranylu nebo heterocykloalkenylový radikál vybraný ze skupiny zahrnující dihydrofuryl, dihydropyrrolyl, dihydropyranyl,

-55dihydropyridyl, R*je vodík nebo R definovaný výše, cyklický RR*N- radikál zahrnuje aziridino, azetidino, pyrrolidino, piperidino nebo morfolinoskupinu, je nesubstituovaný nebo substituovaný alkylový radikál vybraný ze skupiny, zahrnující methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, isoheptyl, oktyl, isooktyl, cykloehxylmethyl, cyklohexylethyl, benzyl, fenylethyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, a adamantyl nebo alkenylový radikál vybraný z vinylu , allylu nebo alkinylový radikál vybraný z ethinylu a propargylu nebo arylový radikál vybraný z fenylu a naftylu, nebo cykloalkenylový radikál vybraný z cyklopentenylu, cyklohexenylu a cykloheptenylu, '

R₂-představuje radikál R₂ definovaný výše nebo chráněný R₂, jestliže R₂ obsahuje jeden nebo více aktivních vodíků,

R^-představuje radikál R^ definovaný výše nebo chráněný R^, jestliže obsahuje jeden nebo více aktivních vodíků,

G^ představuje skupinu chránící hydroxylovou funkci, vybranou ze skupiny, zahrnující methoxylmethyl/MOM/, methoxyethyl /MEM/, 1-ethoxyethyl /EE/, benzyloxymethyl, (B-trimethylsilylethoxy)-methy1, tetrahydropyranyl, 2,2,2-trichlorethoxylkarbonyl /troc/, benzyloxykarbonyl /CBZ/, terč.butoxykarbonyl /t-Boc/, 9-fluorenylkarbonyl /Fmoc/, 2,2,2-trichlorethoxymethyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tripropylsilyl, dimethylethylsilyl, dimethyl (terč.butylJsilyl, diethylmethylsilyl, dimethylfenylsilyl a difenylmethylsilyl, acetyl, chlorace' tyl; dichloracetyl·, trichloracetyl-a-trifluoracetyl,

G^ představuje acetyl nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl\ • /Troc/ skupinu,

G^ představuje 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl /Troc/ nebo silylskupinu vybranou ze skupiny, zahrnující trimethylsilyl,

-56triethylsilyl, tripropylsilyl# dimethylethylsilyl, diraethylfenylsilyl, dimethyl(terč.butyl)sily1, diethylmethylsilyl a difenylmethylsilyl.

12. Způsob podle nároku 9,vyznačující se tím> že M je alkalický kov.

13. Způsob podle nároku 10,v yznačující se t í m , že M je alkalický kov vybraný z lithia, sodíku a draslíku.

14. Způsob podle nároku 11,vyznačující se tím, že M je sodík nebo draslík.

15. Způsob podle nároku 11,vyznačující se t í m ,že R₁ je vodík, acetyl nebo trichlorethoxykarbonyl /Troc/, R₄ je vodík, triethylsilyl nebo trichlorethoxykarbonyl /Troc/

Rj. je vodík, triethylsilyl nebo ethoxyethyl.

16. Způsob podle nároku 11,vyznačující se í m , že Rj představuje RO-, kde R je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, neopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl nebo 9-fluorenylmethyl, je fenyl, tolyl,

4-methoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 4-fluorofenyl, 4-trifluoromethylfenyl, 1-naftyl, 2-naftyl a 2-fenylethenyl, R^je vodík.

17. Způsob podle nároku llv yznačující se tím, že R₂ je methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, terc.butylamino, neopentylamino, cyklohexylamino, fenylamino nebo benzylamino, dimethýlamino nebo morfolinoskupina, Rg je vodík.

-5718.

s e

Způsob podle nároku 9,vyznačuj ící tím, že je vodík,nebo acetyl, R₂/=R₂/ je terč, butoxy nebo terč. buty lamino, R, . _ . . _£ . „ . , .

^{1 1} 3 /=R₃/ je fenyl, Y je kyslík,

R₄ je vodík, je vodík, G^ je ethoxyethyl, triethylsilyl nebo trichloroethoxykarbonyl /troc/, M je sodík nebo draslík.