CZ196097A3 - 4,4-(Disubstituované)cyklohexan-1-olové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití - Google Patents

4,4-(Disubstituované)cyklohexan-1-olové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ196097A3
CZ196097A3 CZ971960A CZ196097A CZ196097A3 CZ 196097 A3 CZ196097 A3 CZ 196097A3 CZ 971960 A CZ971960 A CZ 971960A CZ 196097 A CZ196097 A CZ 196097A CZ 196097 A3 CZ196097 A3 CZ 196097A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methoxyphenyl
group
cyclopentyloxy
cis
substituted
Prior art date
Application number
CZ971960A
Other languages
English (en)
Inventor
Siegfried B. Christensen
Joseph M. Karpinski
Dominic M. Ryan
Paul E. Bender
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ196097A3 publication Critical patent/CZ196097A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Description

Τ A.Z* ' iii ΐ
Λ ii
-AXii, X». tí«4Á I s'. i i/ '«JI »·'.«. VíVil 7 coVynálezíseitýká nových 4,4-(disubstituovaných)- | cyklohexan-1-olových monomerů a odvozených příbuzných I sloučeninj farmaceutických prostředků obsahujících tyto í,sloučeniny a „použití uvedených sloučenin, pro léčení alergických a zánětových onemocnění a inhibování tvorby faktoru nekrotizujícího nádory (TNF).
Dosavadní stav techniky
Bronchiální astma představuje komplexní, vícefaktorové onemocnění charakterizované reverzibilním zúžením vzduchových cest a hyperaktivitou respiračního traktu na externí podněty.
Identifikace nových terapeutických· činidel vhodných pro léčení astma je značně ztížena vzhledem - ke skutečnosti, že vývoj tohoto onemocnění je způsoben řadou .. .
zprostředkovatelů (mediátorů). Vzhledem k výše uvedenému se jeví jako nepravděpodobné, že eliminování účinků jednoho mediátorů by mohlo vést k nějakému podstatnému efektu pokud se týče všech tří komponent chronického astma. Alternativou k mediátorovému ,přístupu je regulování aktivity buněk způsobujících patofyziologický stav této nemoci.
. >
Jedním z těchto’ způsobů je zvýšení hladiny cAMP (adenosin cyklický 3’,5monofosfát). Ukázalo se, žé cyklický AMP,představuje .druhý posel zprostředkující, .
·* ·· * φ φ · • φ φ φ φφφφ • φ φφφφ φφ
- 2 φ φφφ
φφφφ φ
φ φ
biologickou odezvu na široký rozsah hormonů, neurotransmiterů a léčiv [viz Krebs, Endocrinology
Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Médi ca, 17-29, 1973]. V případě, že se vhodný agonist váže na specifické receptory povrchu buněk, potom se aktivuje adenylátcykláza, která přeměňuje Mg^+-ATP na cAMP se zvýšenou rychlostí.
Cyklický AMP moduluje aktivitu většiny, ne-li všech, buněk, které přispívají k patofyziologii vnějšího (alergického) astma. Zvýšení hladiny cAMP by mohlo vyvolat příznivé efekty, zejména ;
(1) relaxaci hladkého svalstva dýchacích cest, (2) inhibování uvolnění mediátorů žírných buněk, (3) potlačení degranulace neutrofilů, (4) inhibování degranulace bazifilů, (5) inhibování monocytové nebo makrofagové aktivace.
Z výše. uvedeného vyplývá, že sloučeniny, které aktivují adenylátcyklázu nebo které inhibují fosfodiesterázu by mohly být účinné při potlačování nevhodné aktivace hladkého svalstva dýchacích cest a celé řady zánětových buněk.
Základním buněčným mechanizmem pro inaktivování cAMP je *
hydrolýza 3’-fosfodiesterové vazby jedním nebo více látek ze skupiny isozymů, označovány jako cyklické nukleotidové fosfodiesterázy (PDE).
π
..'i $
V poslední době bylo zjištěno, že distinktivní cyklický nukleotidový fosfodiesterázový (PDE) isozym, PDE IV, způsobuje cAMP rozrušení v hladkém svalstvu dýchacích cest a v zánětových buňkách [viz Torphy, Phosphodiesterase Isozymes : Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents v New Drugs for Asthma, Barnes, vydavatel IBC TechnicalServices Ltd., 1989], Provedené výzkumy naznačují, • * 9 9 β 99 · 9 *««· • 9 9 9 999 9 9 9 9 • 99 · 9 · 99 9
9999 9 9 99 999 9
9 9 9 9 9 9
999999 99999 99 9 že inhibováním tohoto enzymu se nedosáhne jenom relaxace hladkého svalstva dýchacích cest, ale rovněž se potlačí degranulacé žírných buněk, bazofilů a neutrofilů společně s inhibováním aktivace monocytů a neutrofilů. Kromě toho je třeba uvést, že pozitivní efekty PDE IV inhibitorů jsou___ značně umocněny, jestliže je adenylátcyklázová aktivita cílových buněk zvýšena vhodnými hormony nebo autokoidy,což by mohlo přicházet v úvahu in vivo. Vzhledem k výše uvedenému by mohly být PDE IV inhibitory účinné v případě astmatických plic, kdy hladina prostaglandinu E2 a prostacyklinu (aktivátory adenylátcyklázy) jsou zvýšené.
Tyto sloučeniny by mohly poskytnout unikátní přístup pokud se týče farmakoterapie bronchiálního astma a dosáhnout významných terapeutických výhod oproti činidlům, které jsou nyní běžně na trhu.
Sloučeniny podle přédmětného vynálezu rovněž inhibují faktor nekrotizující nádory (TNF), což je sérový glykoprotein. Nadměrná nebo neregulovaná produkce TNF má za následek zprostředkování nebo aktivování řady nemocí, včetně revmatoidní artritidy, revmatoidní spondylitidy, osteoartritidy, dnové artritidy a jiných artritidových stavů, dále sepse, septického šoku, endotoxického šoku gramnegativní sepse, syndromu toxického šoku, ARDS (adult respirátory distress syndrom), mozkové malárie, chronického pulmonálního zánětového onemocnění, silikózy, pulmonální sárkoidózy, resorpce kostí, reperfuzního poškození, reakce štěp versus hostitel, odmítnutí aloimplantátu, horečka a myalgie v důsledku infekce, jako je například chřipka, kachexie sekundárně k infekci nebo zhoubnému bujení, kachexie sekundárně k syndromu získané imunodeficience (AIDS), AIDS, ARC (komplex souvisící s AIDS), keloidní , tvorba, skarifikace tkáně, Crohnova nemoc, ulcerózní
♦ 9 99 • 99 •9 *«9·
9 9 9 • 9 9 « 9 ·
9 999 · 9.9 * 9 99· ·
9 * 9999 9· • 9 e a · 9 * 9 «· · • 9 9
kolitida nebo pyresis, kromě řady autoimunních onemocnění, jako je například roztroušená skleróza, autoimunní diabetes a systemický lupus erythematosis.
_K AIDS dochází v důsledku infekce T lymfocytů virem_ lidské imunodeficience (HIV, Human Immunodeficiency Virus). Do současně doby byly identifikovány přinejmenším tři typy nebo kmeny HIV, to znamená HIV-1, HIV-2 a HIV-3, Důsledkem HIV infekce je to, že imunita zprostředkovaná T-buňkami se zhorší a u infikovaných jedinců se projevují závažné oportunní infekce a/nebo neobvyklý neoplasmus. Vstup HIV do T lymfocytů vyžaduje aktivaci tohoto T lymfocytů. Viry, jako jsou HIV-1, HIV-2, infikují T-lymfocyty po aktivaci T buněk a tato virová proteinová exprese a/nebo replikace je zprostředkována nebo udržena aktivací T buněk. Jakmile je T lymfocyt aktivován, je infikován HIV, přičemž tento T lynífocyt musí být kontinuálně udržován v aktivovaném stavu aby byla umožněna HIV genová exprese a/nebo HIV replikace.
Bylo prokázáno, že cytokiny, zejména TNF, jsou zapojeny do aktivování HIV proteinové exprese a/nebo virové replikace zprostředkované T buňkami tím, že udržují T lymfocytovou aktivaci. Z výše uvedeného vyplývá, že narušování cytokinové aktivity, jako je například inhibování produkce cytokinů, zejména TNF, u jedinců infikovaných HIV, napomáhá k omezování udržování aktivace T-buněk, čímž se zmenšuje postup HIV infekce na předtím neinfikované buňky, což má za následek zpomalení nebo eliminaci postupu imunitní dysfunkce způsobené HIV infekcí. Monocyty, makrofágy a příbuzné buňky, jako jsou například kupfer-buňky a gíiové buňky, jsou rovněž zapojeny do udržování HIV infekce. Tyto buňky, podobně jako T buňky, jsou cílem virových replikací, přičemž úroveň virové replikace je závislá na aktivačním • II* 4 A stavu těchto buněk [viz. Rosenberg a kol.,
Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)]. Z provedených výzkumů bylo zjištěno, že monokiny, jako je TNF, aktivují HIV replikace v monocytech a/nebo-makrofázích„[..viz___Ro.l.Í^a^..ko.l.,.,^RrQC._ Nati. Acad._
Sci., 87, 782-784 (1990)], takže ze shora uvedeného je patrné, že prevence nebo inhibování produkce monokinů nebo jejich aktivity napomáhá při omezování šíření HIV, podobně jako to bylo uvedeno výše v případě T buněk.
Z dosavadního stavu techniky bylo rovněž zjištěno, že TNF je zapojen různým způsobem do jiných virových infekcí, jako je například cytomegalovirus (CMV), virus chřipky a virus herpes, a sice z podobných důvodů jako bylo výše uvedeno.
TNF rovněž souvisí s infekcemi způsobené kvasinkami nebo plísněmi. Konkrétně je možno uvést, že bylo zjištěno, že Candida albicans vyvolává tvorbu TNF in vitro v případě lidských monocytů a přírodních buněk zabiječů [viz. Riipi a kol., Infection and Immunity, 58(9):2750-54, 1990; a Jafari a kol.,. Journal of Infectious Ďiseases, 164:389-95, 1991·, a rovněž Wasan a kol., Antimicrobial Agenis and
Chemotherapy, 35, (10):2046-48, 1991; a Luke a kol., Journal of Infectious Ďiseases, 162:211-214, 1990].
Schopnost kontrolovat nepříznivý účinek TNF je podpořen použitím sloučenin, které inhibují TNF u savců, kteří potřebují toto podání. V tomto oboru tedy existuje potřeba vyvinout sloučeniny, které by byly použitelné pro léčení nemocí zprostředkovaných TNF, které jsou aktivovány nebo způsobeny nadměrnou a/nebo neregulovanou tvorbou TNF.
Podstata vynálezu
Podle prvního aspektu se předmětný vynález týká sloučenin obecného vzorce I :
ve kterém znamená : ,
R^ skupinu -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mRg, skupinu
-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, skupinu -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6 nebo skupinu -(CR4R^)rRg, ve kterých aikylové části mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenů, m je 0 až 2, n j e 0 až 4, r je 0 až 6,
R4 a Rj představují nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku,
Rg znamená atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, arylovou skupinu, halogenem > substituovanou arylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu obsahující v aikylové části 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem J substituovanou aryloxyalkylovou skupinu obsahující v aikylové části 1 až 3 atomy uhlíku, indanylovou skupinu, indenylovou skupinu, polycykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, tetrahydrofuranylovou skupinu, furanylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, '-<~Ί rx <»<t -fti <i€ f < C fej .fit C t| C · t·' frj
C't tj -cj (. tj. Il t;r ¢1 t -·<.(.«} ό . «««.·- tí C (.ne, «.
r s/ c, 11 t i: tl, iiiinr ní in>s,' (-C t>
‘pyráriyloVou'skupinu,* ^tětrahydrothiéňylovou skup inu 7 τ
thiéhylóvóú':skupinu, tetrahydrothiopyranylovou skupinu thiopýrariylóvóú skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6' atomů uhlíků nebo cykloalkylovou skupinu 'obsahuj ící -A—áž—b—á-ťómů^ůh-l-í-k-u-óbšaKůj-í-GÍ-^jednu—néboTdvě~něnasycéné— f vázby } <př-i?čémž''! uvéďená^’ cykloalkylová část nebo' '* **«*<»· ’w heterocyklická· část^-je-néšubstitůóváriá „nebo 'substituovaná 1 až 3 méthylóvýiil·r skupinami, -jednou ethylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou, * t i. ' S ‘ tou podmínkou, -že : , .<*>-· -' s (a) v případě, že Rg znamená hydroxylovou skupinu, potom m je 2, nebo (b) v případěže Rg znamená hydroxylovou skupinu, potom r je 2' až 6, nebo (c) v případě, že Rg znamená 2-tetrahydropyranylovou skupinuí 2-tetrahydrothiopyřanylovou skupinu,
2-tetrahydrofUranýlovoU 'skupinu nebo 2-xetrahydrothienylovou skupinu; pdtóiii m je 1 nebo 2, nebo > (d)' v případěže Rg ?znamená 2-tetrahydropyranylovou skupinu, ‘2-tetrahydrothiopyranylovou skupinu,
2-tetráhydřofuranylovou skupinu nebo
2-tetrahydrothienylovou skupinu, potom r jé 1· až 6, (e) 1 v případě, že n je 1 a n; je'Ό/φρΐοη'^ má jiný výzham než atom vodíku ve skupině - (CR^R^HOfCR^R^^Rg,
X znamená skupinu YR2, atom fluoru, skupinu NR4R5 nebo formyláminovou skupinu, ‘
Y je kyslík nebo skupina S(0)m’, m’ je 0, 1 nebo 2,
X2 znamená atom kyslíku nebo skupinu NRg,
Xj znamená atom vodíku nebo X,
X4 znamená atom vodíku, R<j, ORg, CN, C(O)Rg, C(O)ORg,
C(O)NRgRg nebo NRgRg, >' ' R2 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující -CHj nebo
* * ». • · 4 4 4 • vw
• 4 · » • · 4 4 4 4 • 4
• • · 4 4 •
• 4 · ··· 44 44 4
-CH2CH3, které jsou případně substituované jedním nebo více atomy halogenů, s j e 0 až 4,
V znamená alkylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylovou, skupinu obsahující 2 až 6 atomů, uhlíku,
Rg znamená skupina COOR^4, C(O)NR4R|4 nebo R7,
Z znamená skupinu 0R|4, OR^g, SR14, S(O)m>R7, s(o)2nr10R14, nr10r14, nr14c(o)r9, nr10c(y’)r14, nr10c(o)or7, nr10c(Y’)nr10r14, nr10s(o)2nr10r14, nr10c(ncn)nr10r14, nr10s(o)2r7, nr10c(cr4no2)nr10r14, , NR10C(NCN)SR9, NR10C(CR4N02)SR9, NR1qC(NR10)NR1()R14 , NR10C(O)C(O)NR10R14 nebo NR10C(O)C(O)OR14,
Y* znamená atom kyslíku nebo síry,
R7 znamená skupinu -(CR4Rg)qRi2 nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde uvedená R^2 část nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo vícekrát methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou nesubstituovanou ‘ nebo substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, -F, -Br, rCl,
-N02) -NRioRu, C(O)Rg» -CO2Rg, tO(CH2)24ORg « '
-CN, -C(0)NR10R11,' ?O(CH2)qC(O)NR10R11, -O(CH2)qC(O)R9, '
-NRi0C(O)NR10Rllt -NR^CÍOÍR-q, -NR1qC(O)OR9 , -NR1QC(O)R13, -C(NR10)NR10R11, -C(NCN)NR1()R11> -C(NCN)SR9,
-nr10c(ncn)sr9, -nr10c(ncn)nr10r11, -nr10s(o)2r9,
-S(O)m’R9, -NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR10C(O)C(O)R10 nebo Rn, a je 0, 1 nebo 2,
Rj2 znamená skupinu R^g, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, nebo nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího (2-, 3- nebo 4-pyridyl)ovou skupinu, pýrimidylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, (1- nebo
2-imiuazoiyi)ovou skupinu, pyrrolylovou'skupinu/ “ * ·· ··*·
AAA ·
A A A Á A
piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, furanylovou skupinu, (2- nebo
3-thienyl)ovou skupinu, chinolinylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, _Rgjé nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku a skupinu Rg,
Rg znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru,
R|0 znamená skupinu ORg nebo znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, nebo v případě, že R^q a R^ tvoří skupinu NR^qRj^, potom mohou představovat společně s atomem dusíku pětičlenný až sedmičlenný kruh tvořený atomy uhlíku nebo atomy uhlíku a jedním nebo více dalšími heteroatomy vybranými ze souhorď zahrnujícího kyslík, dusík a síru, znamená substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího oxazolidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu a thiadiazolylovou skupinu, přičemž v případě, kdy R-£3 je substituován na Rj2 nebo ®13’ P°tom mohou býi tyto kruhy spojeny prostřednictvím atomu uhlíku a každý druhý R^3 kruh může být nesubstituován nebo substituován jednou až dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 2 atomy uhlíku nesubstituovanými nebo substituovanými na methylové skupině jedním až třemi atomy fluoru, « 9 ·
» · ···
999 ·· ·· • · * · ♦ · · 9 999 ·
9999 99
9
9
9 9 •
··
R-^4 znamená atom vodíku nebo skupinu Ry, nebo v případě, kdy Rg a R-j^ znamenají NRgR^^, potom mohou společně s atomem dusíku tvořit pětičlenný až sedmičlenný kruh tvořený atomy uhlíku nebo atomy uhlíku a jedním nebo více dalšími heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru,
Rj5 znamená skupinu C(O)R-£4, C(O)NRgR-£4, S(O)qNRgR|4 nebo S(O)qRy, kde q znamená 0, 1 nebo 2, s tou podmínkou, žě :
(f) R? neznamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku nebo ředidlo.
Předmětný vynález se rovněž týká způsobu zprostředkování nebo inhibování enzymatické aktivity (nebo katalytické aktivity) PDE IV u savců, včetně lidí, jehož podstata spočívá v tom, že se při něm podává savci, potřebujícímu toto léčení, účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, jak je uvedeno dále.
Dále se vynález týká způsobu léčení alergických a zánětových onemocnění, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, včetně lidského jedince, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Vynález se rovněž týká způsobu léčení astma, jehož ♦· ·**« ·« ·· • · · · • · · • ··· • · ·» • · · ·· podstata spočívá v tom, že se savci, včetně lidského jedince, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
I
Vynález se rovněž týká způsobu inhibování tvorby TNF u savce, včetně lidského jedince, přičemž podstata tohoto postupu spočívá v tom, že se savci, který potřebuje toto i léčení, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce
I pro inhibování TNF. Tento postup je možno použít pro . profylaktické léčení nebo pro prevenci určitých onemocnění zprostředkovaných TNF při podlehnutí této nemoci.
Vynález se rovněž týká způsobu léčení lidských jedinců postižených virem lidské imunodeficience (HIV), jehož podstata spočívá v tom, že se tomuto jedinci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I inhibující TNF.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž účinné při léčení dalších virových infekcí, u kterých jsou tyto viry senzitivní na regulaci TNF nebo u kterých je vyvolána tvorba TNF in vivo.
Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž vhodné pro léčení kvasinkových a fungálních infekcí, u kterých jsou tyto kvasinky a plísně senzitivní na regulaci TNF nebo u kterých je vyvolána tvorba
TNF in vivo.
Předmětný vynález se rovněž týká způsobu zprostředkování nebo inhibování enzymatické aktivity (nebo katalytické aktivity) PDE IV u savců, kteří potřebují tento druh inhibování enzymatické aktivity (nebo katalytické aktivity) PDE IV, a způsobu inhibování tvorby. TNF u savců,
44
4 4 *
4 «
444 «
4 •«•4 4«
4 44 4^ • ·?;
.44 4 · 4
4Ϊ 4 4 4 4 « 4 « «44 ·
444 44 44
t.J
-Τ /-Μ j
u kterých se vyskytuje potřeba tohoto inhibování, jehož podstata spočívá v tom, že se postiženému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Inhibitory fosfodiesterázy IV jsou použitelné pro
Λΐ' léčení řady různých alergických a zánětových onemocnění, včetně astma, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, urtikárie, alergické rinitidy, alergické konjuktivitidy, jarní konjunktivitidy, eozinofilního granulomu, psoriázy, revmatoidní artritidy, septického šoku, ulcerativní kolitidy, Crohnovy nemoci, reperfuzního poškození myokardu a mozku, chronické glomerulonefritidy, endotoxického šoku a ARDS (respirační distres syndrom u dospělých). Kromě toho jsou inhibitory PDE IV vhodné pro léčení diabetes insipidus. a poruch centrálního nervového systému,jako jsou například deprese a multi-infarktová demence.
Postup léčení podle předmětného vynálezu se uvažuje v souvislosti s viry, které produkují TNF jako výsledek infekce,, nebo jsou těmito viry takové viry, které jsou senzitivní na inhibování, jako je například snížená replikace, ať již přímé nebo nepřímé, dosažené TNF inhibitory výše uvedeného obecného vzorce I. Mezi tyto viry je možno zařadit například HIV-1, HIV-2 a HIV-3, cytomegalovirus (CMV), virus chřipky, adenovirus a viry ze skupiny Herpes, jako jsou například Herpes zoster a Herpes simplex, přičemž ovšem rozsah předmětného vynálezu není na tyto příkladně uvedené viry nijak omezen.
Konkrétně je možno uvést, že se předmětný vynález týká způsobu léčení savců, kteří jsou postiženi virem lidské imunodeficience (HIV), jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce
99 9 99 99 9999
9999 «9 99 99 9
9 9 9 9 9 9 ·
99« 9 9« 9« »|l ·
9 9 · 9 · ·
9999 9« ( 999 9« 9* *
I inhibující TNF.
*
Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být rovněž použity pro veterinární léčení zvířat, to znamená živočichů ___jiných než lidé, u kterých se vyskytuje potřeba inhibovat
TNF produkci. Mezi druhy léčení nemocí zprostředkovaných TNF, af již terapeuticky nebo profylakticky, je možno j, v případě zvířat zařadit léčení takových nemocí, které j sou uvedeny výše, ovšem zejména je třeba zdůraznit léčení t
. virových infekcí. Jako příklad těchto virů je možno uvést virus kočičí imunodeficience (FIV) nebo jiné retrovirové infekce, jáko je například infekční virus koňské anémie, virus kozí artritidy, visna virus, maedi virus a jiné lentiviry.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou rovněž použitelné pro léčení infekcí způsobených kvasinkami a pro léčení fungálních infekcí, v případech, kdy jsou tyto kvasinky a houby citlivé na regulaci prostřednictvím TNF nebo které vyvolávají tvorbu TNF in vivo. Ve výhodném provedení v tomto případě léčení fungální meningitidy. Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány ve spoj ení s j inými doporučovanými léčivy určenými pro léčení systemických infekcí způsobených kvasinkami nebo fungálních infekcí. Mezi tato doporučená léčiva v případě fungálních infekcí patří například látky^ ze Λ skupiny sloučenin označovaných jako polymixiny, jako je například Polymycin B, dále ze skupiny sloučenin j označovaných jako imidazoly, jako je například.clotrimažol, * econazol, miconazol a ketoconazol, dále ze skupiny sloučenin označovaných jako triazoly, jako je například fluconazol a itranázol, a ze skupiny sloučenin označovaných jako Amphotericiny, zejména je možno v této souvislosti uvést
9
9
9 »9 • 9 ', 9
• 9 9* • 9 9. · • 9' 9 • 999 9
9
9999) ·9
99’·' ; ί
*:* ?.
9«
-i
Amphotericin Β a liposomální Amphotericin B, přičemž ovšem rozsah vynálezu není nijak na výše uvedené látky omezen.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I mohou být rovněž použity pro inhibování a/nebo snížení toxicity_ anti-fungálních, anti-bakteriálních nebo anti-virových činidel, při kterém se savci, u kterého je potřeba provést toto léčení, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I. Ve výhodném provedení se sloučenina obecného vzorce I použije k podávání za účelem inhibování nebo snížení toxicity sloučenin ze skupiny Amphotericinů, zejména Amphotericinu B.
Výše uvedeným termínem alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylová skupina, které jsou použity v textu tohoto vynálezu, se míní jak skupiny s přímým tak s rozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až 10 atomů uhlíku, pokud ovšem délka tohoto řetězce není omezena, jak bylo výše uvedeno, a jako příklad těchto skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propýlovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, sekundární butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terciární butylovou skupinu a podobné další skupiny, přičemž, ovšem rozsah předmětného vynálezu není těmito příkladně uvedenými skupinami nijak omezen.
Termínem alkenylová” skupina, se míní skupiny jak s přímým tak s rozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, pokud ovšem není délka tohoto řetězce omezena jinak, a jako příklad je možno uvést vinylovou skupinu,
1-propenylovou skupinu, 2-propenylovou skupinu nebo φ · φ · φ '<ΐ.4
3-methyl-2-propenylovou skupinu, přičemž ovšem rozsah předmětného vynálezu není těmito příkladně uvedenými skupinami nijak omezen.
ΦΦ φφ « · » * φ φ φ φ ··· φ· φ φ
ΦΦΦΦι ·Φ 'Λ
-Termínem_f.cykloalkylová skupina nebo cykloalkylaikylová skupina se míní skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina.
Termínem arylová skupina nebo aralkylová skupina, pokud nebude výslovně specifikováno jinak, se míní aromatický kruh nebo kruhový systém obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, jako je například fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina nebo naftylová skupina. Ve výhodném provedení je touto arylovou skupinou monocyklická skupina, jako je například fenylová skupina. Uvedeným, alkylovým řetězcem se míní jak přímý tak rozvětvený řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Termínem hetěroarylová skupina se míní aromatický kruhový systém obsahující jeden nebo více heteroatomů.
Termínem halogen se míní všechny halogeny, to znamená chlor, fluor, brom nebo jod.
Termínem inhibování tvorby IL-1 nebo inhibování í
tvorby TNF se míní :
(a) pokles přebytkové úrovně IL-1 nebo TNF in vivo ú lidských jedinců na normální úroveň nebo na podnormální úroveň inhibováním uvolňování IL-1 in vivo všemi buňkami,.
I včetně monocytů nebo makrofágů, přičemž ovšem tímto není rozsah nijak omezen, (b) na translační nebo transkripční úrovni regulování cd, rtsicií, r· C . til
Ct \ Cl (I
CC C, i i .·, t ň
i. c. <
3 '< Η,-C.
< < O <· c e; e < ccc < . c
1-l'fl rf <’4 X . ·ι<Γ·ι:
¢- -!L , e.· f..· i’ c etr.j c c i přebytkoVě‘rúroVně IL-1 nebo TNF in vivo u lidských jedinců : směrem dolů na normální hladinu nebo na podnormální hladiny, ; nebo ‘'«sto cyof .. *.‘tb»«ov.m· - x'
I ! . (c)’ regulace úrovně’IL-1 nebo TNF inhibováním přímé
L__‘syntézy IL-1 nebo TNF-směrem dolů při posttranslačním_ í stádiu. ' *·.'’· í b.. £ ; i./n·. .? · : ci , 1 ť isiíí ;í, -prox třvd'O'. 4? u í » k: Termínem nemoc nebo stav nemoci zprostředkovaný TNF ' * r '4 1 se míní libovolné nebo všechny stavy nemoci1, ve kterých i 1 hraje nějakou roli TNF, af již se to týká produkování TNF
I jako takového nebo jevů při kterých TNF způsobuje uvolňování dalšího cytokinů, jako je například IL-1 nebo IL-6, přičemž ovšem rozsah tímto není nijak omezen. Nemoc, ve které například IL-1 představuje hlavní komponentu a jejíž produkce nebo účinek je aktivován nebo secernován v odezvě na TNF, je je tudíž možno považovat za stav nemoci zprostředkovaný TNF. Vzhledem k tomu, že TNF-β (který je rovněž znám jako lymfotoxin) má velice podobnou strukturální homologii jako TNF-α (který je rovněž znám jako kachektin) a vzhledem k tomu, že každý z nich vyvolává podobnou biologickou odezvu a váže se na stejné buněčné receptory, jsou oba TNF-α a TNF-β inhibovány sloučeninami podle předmětného vynálezu a vzhledem k výše uvedenému jsou proto v textu předmětného vynálezu společně označovány jako TNF, pokud nebudou v konkrétním případě uváděny jinak: Ve výhodném provedení je inhibován TNF-a.
Termínem cytokin se míní jakýkoliv secernovaný * polypeptid, který ovlivňuje funkci buněk, přičemž představuje molekulu, která moduluje interakce mezi buňkami při imunitní, zánětové nebo hematopoietické odezvě. Mezi tyto cytokiny je‘možno zařadit monokiny a lymfokiny, bez ohledu jakými buňkámi1 j sou1 produkovány, přičemž ovšem není
ÍÉ » · 4 • 9 · 9 • ·
9. 9 ·· tímto rozsah nijak omezen.
i . ' i
J -1
Tento cytokin inhibovaný způsobem podle vynálezu při léčení lidských jedinců infikovaných HIV musí představovat -i cytokin, který je zapojen :
(a) do iniciování a/nebo udržování aktivace T buněk a/nebo HIV genové exprese a/nebo replikace zprostředkované 4 aktivovanými T buňkami, * (b) do jakýchkoliv potíží vyskytujících se při nemocích zprostředkovaných cytokiny, jako je například kachexie nebo degenerace svalů.
Ve výhodném provezení je tímto inhibovaným cytokinem TNF-a.
ΙΊ* * (
Všechny výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné pro použití při postupu inhibování tvorby TNF, ve výhodném provedení tohoto postupu se jedná o makrofágy, monocyty nebo makrofágy a.monocyty, u savců, včetně lidí, u kterých se vyskytne potřeba tohoto léčení. Všechny tyto sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné při postupu inhibování nebo zprostředkováni enzymatické nebo katalytické aktivity PDE IV a při léčení veškerých nemocí zprostředkovaných tímto způsobem.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží ' farmaceuticky přijatelné soli odvozené od sloučenin podle předmětného vynálezu,'pokud je možno tyto sloučeniny v jednotlivých případech připravit. Těmito solemi jsou takové látky, které jsou přijatelné z hlediska jejich * aplikování pro farmaceutické účely. Tímto konstatováním se míní to, že tato sůl si zachovává svoji biologickou aktivitu základní sloučeniny a kromě toho tato sůl neprojevuje nevhodné nebo škodlivé účinky pokud se týče její aplikace „ + ( _____Z puuLXLl pi J. ICVCUI ICWILU llClllUCl.
•fr* · c o
O <. í C f
f < ( r f ς < · !
t r r t C í.
ϋ?
(<
< ς c ?> 1 {· c ' • c ís<
H c í?c ιϊ CΛ c trap-říVl «t* . Tr írso? 1 '* ' ·.;>.·· · · · ( .·· , .¾ > «ttAtňyT Výhodnými1'šToučenihámi * podle předmětného vynálezu'j^sou ’ríásleduj ící' látky1': · οϊ v jpřípádě', žé subsťituéntem' je alkyiová skupina substiťuováná- jedním1 nébo více atomy halogenů,_poťóni těmito halogeny jsou ve výhodném provedení fluor a chlor, podle ještě výhodnějšího provedení sé jedná ó álkylovou skupinu ÍÓbšáhuj ící 1 až 4 atomy uhlíků, která je substituována' ‘ ”
-jedním nebo více atomy fluoru'. Výhodnou alkylovou skupinou 'Substituovanou halogenem je řetězec*’ Obsahuj ici' jédén-nebo ava uhlíkové atomy, a podle nejvýhodnějšího provedení se jedná o zbytky -CF3 , -CH2F, -ČHF2 , CF2CHF2 , -CH2CF3 a -CH2CHF2 . Ve výhodném provedení'jsou těmito substituenty R-£ v případě sloučenin obecného vzorce I CH2-cyklopropylová skupina, CH2-čykloalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná hydroxylovou skupinou OH, polycykloalkylová skupina obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, (3- nebo 4- cýklopentenyl)ová skupina, fenylová skupina, tetrahydrofuran-3-yl, benzylová skupina nebo alkyiová Skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více atomy fluoru, -(CH2)1_3C(O)O(CH2)0_2CH3, -(CH2)1_3O(CH2)0_2CH3 a -(CH2)2_4OH.
V případě, že R^ obsahuje část (CR4Rg), potom R4 a Rg znamenají na sobě' nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu. Tímto způsobem je umožněno rozvětvení jednotlivých methylenových jednotek za vzniku například skupin (CR4Rg)n nebo (CR4R5)m, ve kterých každá opakující se methylenová jednotka je nézávislá na jiné, jakonapříklad skupina (CR4Rg)n, ve které' n je 2, může představovat -CH2CH(-CH3)-,
V V «fl fl • fl • fl flflfl ·
« -· • · • fl · • fl - · fl
• ··· · • · fl · • fl fl fl
• fl • fl • fl •
«flflfl flfl 5·· flfl flfl •
například. Jednotlivé vodíkové atomy opakujících se methylenových jednotek nebo rozvětveného uhlovodíku mohou být nesubstituovány nebo mohou být substituovány atomy fluoru, navzájem na sobě nezávisle, za vzniku například výhodných substituovaných skupin , jak bylo uvedeno výše.
V případě, že skupina Rj představuje polycykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, je.možno jako příklad těchto skupin uvést bicyklo[2,2,l]-heptylovou skupinu, bicyklo[2,2,2]-oktylovou skupinu, bicyklo[3,2,1]-oktylovou skupinu, n Z tricyklo[5,2,1,Ov ]decylovou skupinu, atd. další podobné příklady, které jsou popisovány například v mezinárodní zveřejněné patentové přihlášce VO 87/06576, zveřejněné
5. listopadu 1987 (autoři Saccamano a kol.), která je zde uvedena celá jako odkazový materiál.
Ve výhodném .provedeni podle předmětného vynálezu V představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo alkinylovou skupinu obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, přičemž v případě, že touto skupinou je alkenylová skupina nebo alkinylová skupina, potom mohou být přítomny jedna nebo dvě dvojné vazby nebo· trojné vazby; Podle nejvýhodnějšího provedení V znamená ethinylovou skupinu nebo
1,3-butadiynylovou skupinu.
Ve výhodném provedení jsou uvedenými skupinami
Z skupiny 0R-£4, OR^, SR^, S(O)m»Rj, S(0)2^^1(^14> NR10R14’ NR14C(O)R9, NR10C(O)R14, NR10C(O)OR7, NR10C(O)NR10R14, NR10S(0)2NR10R14, NR10C(NCN)NR10R14, NR10S(0)2R7, NR10C(CR4NO2)NR10R14, NR1oC(NCN)SR9,
NR10C (CR4NO2) SR9 ... NR10C (NR10)NR1QR14 , NR1QC(0) C(0)NR^R^ nebo Nk-£qC(0) C(0)ur14 .
4
- 20 - · :
• 44 4 ·· ? ·· ·· «4*4
4 4* 4' · 4 · B
4 · 4 4
4·4 4 4 4 « « 4*4 4 • 4 4 4 4 ·
4« »4» 44 «4 i
Ve výhodném provedení jsou skupinami X ve sloučeninách výše uvedeného obecného vzorce I takové skupiny, ve kterých X znamená skupinu YR2, přičemž Y znamená atom kyslíku. Výhodnými skupinami X2 v případě sloučenin obecného vzorce I jsou takové skupiny, kdy X2 je atom kyslíku. Výhodnými skupinami Xj v případě sloučenin obecného vzorce I jsou takové skupiny, kdy X3 je atom. vodíku. Výhodnými skupinami R2, v případě kdy je to možné, jsou alkylové skupiny obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, které jsou nesubstituované nebo které jsou substituované jedním nebo více atomy halogenů. Těmito halogenovými atomy jsou ve výhodném provedení podle vynálezu atom fluoru a chloru, podle ještě výhodnějšího provedení atom fluoru. Ještě výhodnějšími skupinami Rj jsou methylová skupina nebo alkylové skupiny substituované fluorem, zejména alkylové skupiny obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako je například -CF3, -CHF2 nebo -CH2CHF2. Podle nejvýhodnějšího provedení jsou uvedenými skupinami skupiny -CHF2 a -CH^.
Mezi výhodné Ry skupiny je možno zařadit nesubstituovaná nebo substituované skupiny -(CH2)q_2(2-, 3nebo 4-pyridyl), (CH^)^_2(2-imidazolyl), (CH2)2(4-morfolinyl), (CH2)2(4-piperazinyl, (CH2)y_2(2-thienyl), (CH2)^_2(4-thiazolyl), nesubstituovaná nebo substituovaná pyrimidinylóvá skupina a substituované nebo nesubstituovaná (CH2)Q_2fenylová skupina.
Výhodnými kruhovými systémy, v případě kdy R^q a ve skupině -NR|qR-^| společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří pětičlenný až sedmičlenný kruh obsahující atomy uhlíku nebo atomy uhlíku a přinejmenším jeden heteroatoíii zvolený ze souboru zahrnuj ícího kyslík 0, • · · · · ···· ·« «·ι ·« • · · L-γ i « ··· · tó • · . . Λ ?
* e » '..·?
dusík Ν nebo síru S, jsou l-imidazolylová skupina,
2- (Rg)-l-imidazolylová skupina, 1-pyrazolylová skupina,
3- (Rg)-r 1-pyrazolylová skupina, 1-triazolylová skupina,
2-triazolylová skupina, 5-(Rg)-l-triazolylová skupina,
5-(Rg)-2-triazolylová skupina, 5-(Rg)-l-tetrazolylová skupina, 5-(Rg)-2-tetřazolylová skupina, l-tetrazolylová skupina, 2-tetrázolylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4-(Rg)-1-piperazinylová skupina nebo pyrrolylový kruh, přičemž ovšem tímto výčtem není tento výše uvedený termín nijak omezen.
Výhodnými kruhovými systémy, v případě, kdy R^q a R-^4 ve skupině -NR-^qR|4 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou tvořit pětičlenný až sedmičlenný kruh obsahující atomy uhlíku nebo atomy, uhlíku a přinejmenším jeden heteroatom vybraný ze souboru zahrnujícího kyslík 0, dusík N nebo síru S, jsou l-imidazolylová skupina,
1- pyrazolylová skupina, l-tr.iazolylová skupina,
2- třiázolylová skupina, l-tetrazolylová skupina,
2-tetrazolylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina a pyrrolylová skupina, přičemž’ovšem tímto výčtem není tento termín nijak omezen. Odpovídající kruhy mohou, být kromě toho dále substituovány, tam kde je to možné, na přístupném atomu dusíků nebo uhlíku skupinou Ry, která byla definována výše v souvislosti s definováním sloučenin obecného vzorce I. Pro ilustraci těchto substitucí na atomu uhlíku je možno uvést 2-(Ry)-1-imidazolylOvou skupinu, 4-(Ry)-1-imidazolylovou skupinu,
5-(Ry)-1-imidazolylovou skupinu, 3-(Ry)-1-pyrazolylovou skupinu, 4-(Ry)-1-pyrazolylovou skupinu,
5-(Ry)-1-pyrazolylovou skupinu, 4-(Ry)-2-triazolylovou skupinu, 5-(Ry)-2-triazolylovou skupinu,
4- (Ry)-1-triazolylovou skupinu^ 5-(Ry)-1-triazolylovou
• 4 fcí
Η·» * 4 * · · ·· ····&; ' ' ' *· · · ♦ ♦ , ' ·*&· ·.· • · · ft · V ft · i • · ft ft ··· · . | %. . z., • · · ft •r, *· · · · «· «.' .
skupiriu., 5-(R?)-1-tetrazolylovou skupinu a 5-(Ry)-2-tetrazolylovou skupinu, přičemž ovšem těmito příklady není rozsah výše uvedeného termínu nijak omezen. Mezi vhodné substituce na atomu dusíku skupinou R? je možno zařadit například l-(Ry)-2-tetrazolylovou skupinu,__
2-(Ry)-T-tetrazolylovou skupinu, 4-(R?)-1-piperazínylovou skupinu, přičemž ovšem těmito příklady není rozsah výše uvedeného termínu nijak omezen. V případě vhodnosti může být tento kruh substituován jednou nebo vícekrát skupinou Ry.
Γ·
Výhodnými skupinami v případě NR-^qR^^, které obsahují heterocyklický kruh,jsou 5-(R14)-l-tetrazolylová skupina,
2-(R^4)-1-imidazolylová skupina, 5-(Rj4)-2-tetrazolylová skupina, 4-(R14)-1-piperazinylová skupina nebo
4-(R15)-1-piperazinylová skupina.
fti
Mezi výhodné kruhové systémy v případě R^ je možno zařadit (2-, 4- nebo 5-imidazolyl)ovou skupinu, (3-, 4- nebo
5-pyrazolyl)ovou skupinu, (4- nebo 5-triazolyl[l,2,3])ovou skupinu, (3- nebo 5-triazolyl[l,2,4])ovou skupinu, (5-tetrazolyl)ovou skupinu, (2-, 4- nebo 5-oxazolyl)ovou skupinu, (3-, 4- nebo 5-isoxazolyl)ovou skupinu, (3- nebo
5-oxadiazoly 1(1,2,4])ovou skupinu, * (2-oxadiazolyl[1,3,4])ovou skupinu, (2-thiadiazolyl[l,3,4])ovou skupinu, (2-, 4- nebo
5-thiazolyl)ovou skupinu, (2, 4- nebo 5-oxazolidinyl)ovou skupinu, (2-, 4- nebo 5-thiazolidinyl)ovou skupinu nebo (2-, 4- nebo 5-imidazolidinyl)ovou skupinu.
V případě, že skupina Ry je nesubstituovaná nebo substituovaná heterocyklickým kruhem, jako je například imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina nebo thiazolylová skupina,
• 4 · • * * ·, t • · 4 ··· 44
4.
potom heterocyklický kruh jako takový může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou Rg buďto na přístupném dusíkovém atomu nebo na uhlíkovém atomu, jako je například 1-(Rg)-2-imidazolylová skupina,
1-(Rg)-4-imidazolylová skupina, 1-(Rg)-5-imidazolylová , skupina, 1-(Rg)-3-pyrazolylová skupina,
1-(Rg)-4-pyrazolylová skupina, 1-(Rg)-5-pyrazolylová skupina, 1-(Rg)-4-triazolylová skupina nebo 1-(Rg)-5-triažolylová skupina V případě, kdy je to možné,
- může být tento-kruhový systém substituován jednou nebo* » , - ·. ......
vícekrát Substituentem Rg.
• v . ‘ ' * ' F „ Ve výhodném provedení podle vynálezu jsou sloučeninami
I výše’ uvedeného obecného vzorce I takové sloučeniny, ve kterých R| znamená LCH2-cyklopropylovou skupinu,
-CH2-C5_g-cykloalkylovou skupinu^ C^_g-cykloalkylovou skupiriu, nesubstituovanou nebo substituovanou hydroxylovou skupinou OK, tetrahydrofuran-3-ylovou skupinu, (3- nebo
4-cyklopentenylovou skupinu), benzylovou skupinu nebo -C^_2“alkylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více atomy fluoru, a skupinu -(ΓΗ2)2-4θΗ; R2 představuje methylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substituovanou atomem fluóru; V znamená ethinylovou- skupinu nebo 1,3-butadiynylovou skupinu, R3 znamená Ry, kde Ry je nesubstituovaný nebo substituovaný arylový nebo * heteroarylový kruhový systém; X znamená skupinú YR2 a Z znamená skupinu OR14, θ^ΐ5 Ν®10®14 ne^° ŇRj4C(O)Rg.
Nejvýhodnějšími sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých R| znamená
-CH2-cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou Skupinu,
3-hydroxycyklopentylovou skupinu, methylovou skupinu nebo skupinu CF2H; X znamená skupinu YR2, Y znamená atom kyslíku,
4> · * · · » · ♦ * · «·««,• ♦ · * · « * * « > -. • * · · · · · « ♦ • ·»· · · « »« »·« φ
X2 znamená atom kyslíku, X3 znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu CF2H nebo methylovou skupinu, V znamená ethinylovou skupinu nebo 1,3-butadíenylovou skupinu, R3 znamená nesubstituovaný nebo substituovaný pyrimidinylový kruhový systém,_ .__
Z výše uvedeného je zřejmé pro odborníky v daném oboru< že určité sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat jak v racemických formách tak v opticky aktivních formách, přičemž některé mohou rovněž existovat v odlišných diasteřeomerních formách, které projevují odlišné fyzikální a biologické vlastnosti. Všechny tyto sloučeniny spadají do rozsahu předmětného vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné soli se připraví standardním způsobem, běžně známým z dosavadního stavu techniky.
Základní sloučenina, která se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, se zpracuje přebytkovým množstvím organické nebo anorganické kyseliny, v případě adičních solí s kyselinami, nebo přebytkovým množstvím organické nebo anorganické bazické látky, v případech kdy uvedená molekula obsahuje například skupinu COOH.
Farmaceutické kompozice podle předmětného vynálezu obsahují farmaceutickou nosičovou látku nebo ředidlo a určitý podíl sloučeniny obecného vzorce I. Tato výše uvedená sloučenina může být přítomna v množství účinném k dosažení fyziologické odezvy, nebo může být obsažena v množství menším, což platí pro případy, kdy uživatel potřebuje brát'dvě nebo více jednotek tohoto prostředku k dosažení potřebného léčebného účinku. Tyto prostředky mohou být vyrobeny jako pevné látky, kapalné látky nebo mohou být v plynné formě. Libovolná z těchto třech forem
může být převedena na jinou při podáváni, jako například v případě, kdy je pevná látka podávána jako aerosolový přípravek, nebo kdy je kapalná látka uvolňována ve sprejové formě nebo jako aerosol.
Povaha, tohoto prostředku a farmaceutické nosičové látky nebo ředidla bude samozřejmě záviset na uvažovaném
- - způsobu podávání, přičemž může v úvahu přicházet například parenteráiní, místní nebo perorální podávání nebo aplikace
I
-i inhalováním.
V případě místního podávání může být tento farmaceutický prostředek ve formě krému, masti, linimentu, lotionu, pasty, aerosolu á kapek vhodných pro aplikaci na kůži, do očí, do uší nebo do nosu.
V případě‘parenterálního podávání tohoto farmaceutického prostředku bude tento prostředek ve formě sterilní kapaliny vhodné pro injekce, jako je například ampule nebo vodný roztok nebo nevodná kapalinová suspenze.
V případě perorálního podávání je tento farmaceutický prostředek ve formě tablety, kapsle, prášku, pelety, dražé, pastilky, sirupu, kapaliny nebo emulze.
V případech, kdy je tento farmaceutický prostředek podle vynálezu ve formě roztoku nebo suspenze, potom je možno jako příklady vhodných farmaceuticky nosičových látek nebo ředidel uvést :
- v případě vodných systémů vodu,
- v případě nevodných systémů ethanol, glycerol, propylenglykol, kukuřičný olej, olej ze lněného semene, olej z podzemnxce olejné, sezamový olej, kapalné parafiny a směsi
• · · 4 · • 9 ·· · 9 9 9 • 9 4 «4 · • 9 9
• · 9
9·4 • 9 těchto látek s vodou,
- v případě pevných systémů laktozu, kaolin a manitol,
- a v případě aerosolových systémů dichlordifluormethan, chlortrifluorethan a komprimovaný oxid .uhličitý.__-..................................................................
Rovněž je třeba uvést, že kromě farmaceutických nosičových látek nebo ředidel mohou farmaceutické,prostředky podle předmětného vynálezu obsahovat i jiné složky, jako jsou například stabilizátory, antioxidační látky, konzervační přísady, maziva, suspendační činidla, modifikátory viskozity * a podobné další látky, s tou podmínkou, že tyto další komponenty nemají nepříznivý vliv na terapeutický účinek prostředků podle předmětného vynálezu.
Tyto farmaceutické prostředky, jejich popis je uveden v předchozím textu, je možno připravit za použití běžně používaných metod ve farmaceutické chemii, které jsou vhodné k přípravě požadovaného konečného produktu.
V těchto farmaceutických prostředcích se množství nosičové látky a ředidla mění podle potřeby, ovšem ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu tyto komponenty představují hlavní podíl suspenzí nebo roztoků obsahujících účinnou složku. V případech, kdy toto ředidlo je v pevné formě, potom může být přítomno v menším množství, ve stejném množství nebo ve větším množství než je podíl účinné látky.
V obvyklém provedení se sloučenina výše uvedeného obecného vzorce I podává danému subjektu ve formě.prostředku obsahujícího netoxické množství, které je dostatečné k dosažení inhibování symptomů dané nemoci, v případě kterých představují faktory leukotrieny. Prostředky pro
•..«Ui *· » *·· · · » •/*VF >
I, ?Λ· .· ·.- V
- > ý místní aplikaci (topické prostředky) obsahují účinnou látku v množství v rozmezí od asi 0,01 do asi 5,0 % hmotnostních, přičemž tyto látky se aplikují podle potřeby pro'preventivní účely nebo jako léčebné prostředky na postižené místo. -Y^případě-že se tyto látky použijí jako perorální prostředky, nebo jako jiné další prostředky pro vstřebávání, nebo jako injekce, potom dávka tohoto prostředku se pohybuje v rozmezí od asi 50 miligramů do 1000 miligramů účinné látky v případě každého podávání. Pokud sě týče tohoto podávání, je vhodné podávat odpovídající dávky jedenkrát až pětkrát za den a dávkovači režim zvolit v rozmez! ód ási 50 miligramů do asi 5000 miligramů.
Postupy přípravy
Schémata syntetické přípravy a jejich popis.
Sloučeniny.výše uvedeného obecného vzorce I je možno připravit postupem znázorněným dále> který zahrnuje, reakci terminálního acetonu, ve kterém Z znamená Z-definovaný v souvislosti s obecným vzorcem I nebo skupinu převedítelnou na Z, jako je například sloučenina vzorce 1 v dále uvedeném Schématu 1, se vhodným halogenidem obecného vzorce :
r3x ve kterém :
R3 znamená substituent Rj definovaný v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce I, nebo skupinu převoditelnou na r3, v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například halogenid měďný, a dvojmocné sloučeniny paladia nebo sloučeniny paladia s nulovým mocenstvím a v přítomnosti • « » · - ♦ 9 * , · · · » ·’ 9 * · · 9 ♦' ···· *· 9 V · ·« • ·· 9 • 9 například trifenylfosfinu ve vhodném rozpouštědle, jako je například amin, přičemž je možno postupovat stejným způsobem jako je postup podle Brandsma a kol. (Syn. Comm, 1990, 20, , 1889), přičemž se získá sloučenina vzorce 2, viz dále —-uvedené—schéma—Sloučeniny— obecného—vzorce-l— uvedené—ve Sehematu.l je možno připravit postupem analogickým jako je postup popsaný v souvisících patentových přihláškách Spojených států amerických č. 07/862111, 07/968761 a ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce PCT/US93/02516, publikované pod označením VIPO VO93/19751.
r ·..·“· . ... · r ... ,· . · · >· i
*· 1' ·· ·· * * ♦ * « »*· · • · • · · · · * ··«
V alternativním provedení je možno sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterých Z a Rj znamenaj i substituenty Z a Rj tak jak byly definovány v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce I nebo skupiny převeditelné na Z a Rg, připravit z odpovídajících ketonů, jako je například sloučenina 1, viz dále uvedené Schéma 2, přičemž se použije syntetického postupu uvedeného v mezinárodních patentových přihláškách PCT/US93/01990 a PCT/US93/02325 publikované pod označením VIPO V096/19750.
φ φφ*
Φ · ·
- ΦΦΦ ί'*·#.? ·?
• '4
... t.
Reakční schéma 2
*·'
I · *·· ’Σ’·'
V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce I připravit tak, že se provede oxidační karbonylace terminálního acetylenu, jako je například sloučenina 1 v dále uvedeném reakčním Schématu 3, přičemž se použije ^vhO'dn'é~k:ovové~satx7~j'ako”j-e-např-xk-lad-s-Ďl·’ mědi—-:--s katalytickým množstvím soli paladia, a postup se provede' v přítomnosti vhodné bazické sloučeniny, jako je například acidická zachycující látka, například acetát sodný, ve vhodném alkoholu, jako je například methanol, což'je postup obdobný jako,postup podle_Tsuji a kol. (Tet. Lett. 1980,
21, 84-9) , á- tímto způsobem- se získá sloučeniny obecného vzorce I, viz Schéma 3, přičemž tyto sloučeniny je možno potom převést na jiné sloučeniny obecného vzorce I manipulací s ketonovou Částí,'jak bylo blíže popisováno výše, a nezávislou manipulací karboxylové. esterové části za použití běžných standardních transesterifikačních metod nebo amidačních podmínek. Syntetické postupy přípravy těchto ketonovýčh výchozích látek jsou popsány v publikované PCT mezinárodní patentové přihlášce PCT/US93/02045 (VIPO publikovaná přihláška pod číslem VO 93/19748) nebo v publikované mezinárodní patentové přihlášce
PCT/US93/02325 (VIPO publikované přihláška VO/93/19750).
«·· •··· *· ·' · · *’ · · · • * * ··· ·« • : <· · Γ
Reakční schéma 3
....-ΛΙ a,b
(2)
a) PdCl2 . CuCl2 NaO2CCH3,
CO, ch3oh stejně jako u Schématu 2
9* »· » 9» 99 w*n •i 9 9· · 99u 9 9 * 9 9 I
9 9 9 £9 9 9 ·, 9
9' 99·4 41· 9 aif »·*' · » 9 9*9 ·' ·(9 99 9. 99 9 9 9' 9 9 9 9 9>
Podobným způsobem je možno provést oxidační kárbonylaci terminálního acetylenu, jako je například sloučenina 1 viz Schéma 4, ve kterém Z znamená substituent —-Z-def i-nováný—v—souv-i-s-1 os-t-i— s—def-řnováním s 1 ouče ni ny_obe cného. vzorce I nebo skupiny převěditelné na tento substituent Z, přičemž se použije vhodné kovové soli, jako je například sůl mědi, s katalytickým množstvím soli paladia, a postup se provede v přítomnosti vhodné bazické sloučeniny, jako je například acidická zachycující látka, například acetát sodný, ve vhodném alkoholu, jako je například methanol, což ' je'postup obdobný jako postup podle Tsuji a kol. (Tet. Lett. 1980, 21, 849), čímž se získá sloučenina obecného vzorce 2, viz Schéma 4, a tyto sloučeniny je možno potom převést na jiné sloučeniny obecného vzorce I manipulací S. karboxylovou.^
A' esterovou částí, přičemž se použije standardních transesterifikačních podmínek nebo amidačních podmínek.
• 4 44 ·. 4 4 44 4444
• • •4 4 ·' · · · • 4« 4
• 4 4 · 4 4 4
444 ·. • 4 ••4 Iff 44 4
Reakčni schéma 4
(2)
a) PdCl2, CuCl2 NaO2CCH3, CO
CHgOH
CO e «ο cc
Φ1, · o c c c g . e·.. o ccd r é C oe^Ci σc «; cg
Oel c ¢-1 frt c «r,v ft ¢1 c C.^c. ¢6
6\ G .m ¢1
Otr'€/ ČC fift.' • cn£Í
0« cl
Sloučeniny, ve kterých Z znamená skupinu jinou než -OH, je možno připravit metodami běžně známými v tomto obořu, a zejména je možno v tomto směru uvést zpracování * * . - * -J
-hydroxy-lové^sk-upi-ny-—T-y-t-o—postupy—jsou—popsány—v— souv-i-s-íe-í— patentové přihlášce Spojených států amerických č.. 07/968753 a PCT mezinárodní patentové přihlášce PCT/US93/02325 (VIPO publikační, číslo. VÓ/93/19750). / ’ ... ;_______' • v j ci - rt /v
Přípravu zbývajících^sloúčénin’ výše uvedených'obecných vzorců I je možno provést postupy analogickými, jako jsou postupy uvedené výše a postupy obdobnými jako j sou dále uvedené postupy v přikladech. 1 1 ‘
V dané souvislosti je třeba požnaniěriát'; že sloučeniny ^obecného vzorce I mohou existovat v rozdílných ‘‘ diášťěréomerních formách, 'přičemž tyto'jednotlivé formy mají rozdílné fyzikální a biologické vlastnosti', a* tyto isomery je možno oddělit standardními1 chromatografickými metodami 1 běžně známými z dosavadního stavu tečbňiky.z fJ‘ . I ; , 11 Λ· ’ pot t » r r .í tr· t ’ . : .cl
t. i; ” ’ '/Výše uvedené 4'4ř(disubstituované)cyklohexaňf1-ónóvé a __ . . . . * _ — .1 ' .
'Příklady provedení vynálezu r,
ÍU , <
lí- ' < i - ·*·ϊΓ 1 p +, jí ^^aisuostJ
K4k l·· monomerý a odvozené sloučeňiný;, postup jejich přípravy fá?použití a rovněž těsty farmakoícgické účinnosti budou 'v dalším blíže popsány s pómocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem 1pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu;-Rozsah tohoto vynálezu je dán pouze patentovými nároky, které následují na těmito ‘příklady.
• P.
T. ,1
V souvislosti s farmakologickými testy je třeba uvést, ze v případě podání těchto sloučenin podlé'předmětného • * »·* ···· *· vynálezu nenastávají žádné nežádoucí toxikologické účinky.
Příklad 1
Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4-(4-pyridylethinyl)cyklohexan-l-ol]u.
Λ (la) Postup přípravy trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexan-l-ol]u a cis-[4-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexanl-ol]u.
Při provádění tohoto postupu byl k roztoku, který obsahoval 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexan-l-on (v množství 0,34 gramu, což je 1,1 mmolu, tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v PCT mezinárodní patentové přihlášce
PCT/US93/001990 (VIPO,publikační číslo VO 93/19748) nebo postupem podle.PCT mezinárodní patentové přihlášky PCT/US93/02325 (VIPO publikační číslo VO/93/19750) v 1,2-dimethoxyethanu (5 mililitrů) pod atmosférou argonu přidán borohydrid sodný (0,08 gramu, což je 2,2 mmolu) a tato směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny. Potom byla přidána voda a tato reakční směs byla extrahována třikrát dichlormethanem, načež byla usušena (síranem hořečnatým) a odpařena. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3 : 7, a tímto způsobem byl připraven trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexan-l-ol] (tato sloučenina je popisována v patentové přihlášce Spojených států amerických odpovídající PCT mezinárodní patentové přihlášce PCT/US93/02516, publikované pod publikačním číslem VIPO VO93/1975 jako cis-[4-(338 ·· • ♦ 4! ·
4 4 • 4 4 « 4*1 • · • 4*4 44 • «4 44 444· •· 4 4 4 4 « • 4 · 4 · 4 • * « 4 44· 4 ·ί 4 44
444. 44 44 4 cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexan-l-ol], přičemž tato sloučenina byla připravena ve formě voskovité látky, —H-NMR—(-400—MHz-^GDG-1-β-)—5—:-7,14 (d, J=2,3Hz, 1H), 7,04 (dd, J=8,5, 2,3Hz, 1H),
6,82 (d, J=8,5Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,83 (s, 3H),
3,68 (m, 1H), 2,46 (s, 1H), 1,7 - 2,1 (m, 14H), 1,6 (m, 2H) .
Uvedený cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4-ethinylcyklohexan-l-ol] byl rovněž oddělen při tomto postupu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) 6 :
7,17 -(d~J=l ; 9Hz ,'1H) f 7,10’ (d; J=8-;4Hz, 1H) ,
6.84 (d, J=8,4Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,13 (br s, 1H),
3.84 (s, 3H), 2,38 (s, 1H), 2,15 (m, 4H),
1,7 - 2,0 (m, 10H), 1,75 (m, 2H).
(Ib) Postup? přípravy.cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(4-pyridylethinyl)cyklohexan-l-ol]u.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl k roztoku, který obsahoval trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexan-l-ol] (v množství 0,15 gramu, což je 0,48 mmolu) v 4-brompyridin (v množství 0,75 gramu, což je 5 mmolů) v piperidinu (2 mililitry) pod atmosférou argonu přidán tetrakis(trifenylfosfin)paladium (v nulovém mocenství paladia) (0,022 gramu, 4 %) , jodid měďný (0,005 gramu, 6 %) a malý podíl krystalků trifeňylfosfinu, přičemž tato směs byla potom zahřívána při teplotě v rozmezí od 80 do 85 °C po dobu 0,5 hodiny. Potom byl k této reakční směsi přidán chlorid amonný a získaná reakční směs byla extrahována třikrát dichlormethanem, přičemž extrakt byl usušen (síranem hořečnatým) a potom
ΦΦ ··· ·· *φ φ · φ · • φ φ φ φφφφ φ φ • φφφ, φφ φ φφ • · φ φ φ φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ odpařen. Produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 3 : 1 a tímto shora uvedeným —postupem—by-1—získán—požadovaný—e-i-s—[-4-(-3-cyk-l-openty-loxy--——
4-methoxyfenyl)-4-(4-pyridylethinyl)cyklohexan-l-ol] ve formě světle žluté pevné látky, která byla potom triturována ze směsi etheru a hexanů. , „ .
Teplota tání : 183 - 184 eC, ^H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :
8,6 (br, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,14 (d, J=2Hz, 1H),
7,06 (dd, J=S,5, 2Hz, 1H), 6,85 (dd, J=8,5Hz,'1H),
4,79 (ni, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,7 (m, 1H), 1,8 - 2,1 (m, 14H),
- 1,6 (m,-2H) . - ---.·.------------ - . . ..
Příklad 2
Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-méthoxyfenyl)4-(4-pyrid-2-ylethinyl)cyklohexan-1-ol]u.
Při provádění postupu podle tohoto provedení, byl k roztoku, který obsahoval trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfeňyl)-4-ethinylcyklohexan-l-ol] (v množství 0,14 gramu, což je 0,43 mmolu) v 2-brompyridin (v množství 0,40 gramu, což je 4,3 mmolu) v piperidinu (2 mililitry) pod atmosférou argonu přidán tetrakis(trifenylfosfin)paladium (v nulovém mocenství paladia) (0,020 gramu, 4 %), jodid měďný (0,005 gramu, 6 96) a malý podíl krystalků trifenylfosfinu, přičemž tato směs byla potom zahřívána při teplotě v rozmezí od 80 do 85 °C po dobu 0,5 hodiny. Potom byl k této reakční směsi přidán chlorid amonný a získaná reakční směs byla extrahována třikrát dichlormethanem, přičemž extrakt byl usušen (síranem hořečnatým) a potom odpařen. Produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako.elučního činidla bylo použito směsi
BB BB B BB BB • BB B
* · B · • · · « Β B B
• «·Β B • é • B • B · B
• · • B • B ·
···· ·B • · · » · »B B
% H 3,50 % N % H 3,33 % N.
ethylacetátu a hexanů v poměru 75 : 25 a tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný cis-[4-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(pyrid-2-ylethinyl)-cyk-lohe-xan—l—ol-}—ve—f-ormě-svět-l-e—b-í-l-é—pevné—l-á-t-k-y-——
Výtěžek : 0,14 gramu (84 %).
Teplota tání : 49 - 51 C.
Analýza pro ~ C25H49NO3 . ;
vypočteno : 74,91 % C 7,55 nalezeno : 74,90 % C 7,52
P ř í k 1, a d 3
Rozštěpení (+/-)-3-(3-cyklopenťyloxy-4-methoxyfenyl)3-ethinylcyklohexan-l-onu.
Sloučenina podle příkladu lb byla rozštěpena následujícím způsobem za vzniku enantiomerních olejů :
HPLC Rt as. 15,5. minuty (enantiomer 1 = El), 23,2 minuty (enantiomer 2. => E2) , (Diacel Chiralpak AS^, 21,2 x 250 milimetrů, hexan : isopropanol v poměru 4:1, mililitrů/minutu, UV detekce při 295 nm).
|1
Příklad 4
Postup přípravy (+/-) 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylethinyl-cyklohexan-l-onu.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval sloučeninu podle příkladu lb (v množství 0,125 gramu, což je 0,4 mmolu) a jodbenzen (0,4 mililitru, 2,0 mmoly) v piperidinu (6 mililitrů), pod atmosférou argonu přidáno stopové množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (paladium v nulovém mocenství), jodid měďný a trifenylfosfin. Tato réakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, načež byla zkoncentrována ·· ···» « · ·♦·· • ♦ » » ·«· « fl • flfl • · · · « · · • · fl · · * • · · · « »··» • a · · »· · »· ·· « (100 usušen ve vakuu. Získaný zbytek byl zředěn ethylacetátem mililitrů), načež'byl tento podíl promyt solankou (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný produkt byl přečištěn— mžikovou— chromátograf-ickou—metodou,—přičemž—jako— elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu y_ poměru 2_.:_ 1, načež následovala triturace ze směsi etheru
a.hexanů, á tímto shora uvedeným postupem.byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 0,09 gramu (58 %) .
Teplota tání : 90 - 91 °C
Příklad 5
Postup“přípravy -(+/-)’3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3-(3-karbomethoxyfenyl)ethinylcyklohexan-l-onu.
(5a) Postup přípravy methyl-3-jodbenzoátu.
Podle tohoto;provedení byl methylester kyseliny
3-jodbenzoové připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 40 - 41 ’C.
(5b) Postup přípravy (+/-) 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-karbomethoxyfenyl)ethinylcyklohexan-l-onu.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval sloučeninu podle příkladu lb (v množství 0,30 gramu, což je 0,96 mmolu) a methylester kyseliny jodbenzoové (0,30 gramu, což je 1,15 mmolu) v triethylaminu (10 mililitrů), pod atmosférou argonu přidáno stopové množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (paladium v nulovém »4 • 4 4 4
4 4
444 4
4
4444 44 • 4 • ·
9« 4444 mocenství), jodid mědhý a trifenylfosfin. Tato reakčni směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 0,5 hodiny, načež byla zkoncentrována ve vakuu. 'ZíslčařTý-zbyťěk-byl-řOz'děTen~mezi~vodu—a ethylester—kysel-i-nyoctové. Organická fáze-byla potom usušena (za pomocí síranu sodného) a tento podíl byl odpařen. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2 ; 1, a tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje.
Výtěžek ; 0,35 gramu (80 %).
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
C28H30°5 . 72,39 % C 72,47 % C
1,0 H20 : *
6,94 % H
6,80 % H.
Přík laď 6
Postup přípravy- (+/-) 3-(3-karboxyfenylethinyl)-3-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto provedení byl k roztoku, který obsahoval· sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 5(b) ve směsi THF, methanolu a vodu v poměru 5 : 5 : 2 (10 mililitrů) pod atmosférou argonu přidán hydroxid sodný (v množství 0,60 gramu, což je 1,5 mmolu). Tato reakčni směs byla potom zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin, načež byla zkoncentrována ve vakuu. Takto získaný zbytek byl potom extrahován z 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové ethylacetátem, načež byl tento podíl promyt solankou, usušen (síranem horečnatým) a odpařen. Přečištěním tohoto produktu mžikovou chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito směsi chloroformu, methanolu a kyseliny octové v poměru 98 : 2 : 0,3 byla získána
9 9 9« 9 «9 99 9999
9 1 9 9 9 9 9 9 9
• 999 9 * 9 9 « 99 · 9
• 9 9 9« 9 ·
«99 9 • « 999 99 99 9
požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 71 - 73 °C.
p-f-í-k-l-a-d-7-—-Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-[3(5-methyl-[1,3, 4] thiadiazol-2-yl)fenylethinyl]cyklohexan1-onu.
(7a) Postup přípravy l-jod-3-(5-methyl-[1,3,4jthiadiazol2- yl)benzenu.
Podle tohoto provedení byl 1-jod-3-(5-methyl[1,3','4]thiadiazol-2-yl)benzen-připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání :. 86.- 89 “C.
(7b) Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) 3- [3-(5-methyl-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)fenylethinyl] cyklohexan-l-onu.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval sloučeninu podle příkladu 3 (El) (v množství 0,10 gramu, což je 0,32 mmolu) a 1-jod-3-(5-methyl[1,3,4]thiadiazol-2yl)benzen (0,10 gramu, což je 0,32 mmolu) v triethylaminu (5 mililitrů), pod atmosférou argonu přidáno stopové množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia. (paladium v nulovém mocenství), jodid měďný a trifenylfosfin. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 0,2 hodiny, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a potom zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylester kyseliny octové.
• · φφ φ φ φ • φφφ φ φ «φφφ φ ·* φ φ φφφ φ
φ φ
Organická fáze byla promyta solankou a potom usušena (za pomoci síranu horečnatého) a tento podíl byl odpařen.
Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metod biT, přičemž-j ako-elučního—či n id la-bylo-použ it o—směs ihexanů a ethylacetátu v poměru 1 : 1, a tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0*135 gramu (87 %) .
Teplota tání : 97 - 99 ’C.
Enantiómer byl přípraven podobným způsobem, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny podle příkladu 3 (E2)/~a produkt byl získán ve formě bílé pevné látky. Teplota tání : 97 - 99 ’C.
Příklad e
Postup přípravy.. 3.- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3 - [ 3- (5-methyl [*1., 3,-4 ] oxadiazol-2-yl) fenylethinyl]cyklohexan-1-onu.
(8a) Postup přípravy 1-jod-3-(5-methyl[1,3,4]oxadiazol-2yl)benzenu.
Podle tohoto provedení byl 1-jod-3-(5-methyl[1,3,4]oxadiazol-2-yl)benzen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 104 - 105 ’C.
(8b) Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3-[3-(5-methyl[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenylethinyl]cyklohexan-1-onu.
ft ft C ft;
c ’ c JI ·' ři?
< <· eJ ft < M C ··> g' ?
CC·’ *J
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval sloučeninu podle příkladu 3 (v množství 0,125 gramu, čož je
-0γ4— mmoluj—a—t^joď=-3-=-(-5-=methyl-[-l—3γ4-] thiadiazol--2-, . .. .—p-yl) benzen ; (0,09: gramu, což j.er.O :.3.2_.mmolu)A-VJ..trieXhyJ'aminU;j.< λ »11 1 <S.C C c «·. c · e í.;t r.
' fiOCi
Cl rj’ e ft c c ftc · ft B ft ft; C C ft C ti ® ií < :
«'1 é € ' β· ft - 6 C' (3, mililitry) y pod..atmosférou .argonu, přidáno» stopové— „yýtu, .množ st v í jjt e.t r ak i s(.t r i f.e nyl f os f i n ). palad i ait( p a 1 ad i um »..y,/ n u 1 o vém mocenství), jodid měďný a trifenylfosfin. Tato reakční směs Ibyla potom: zahřívána přilíteplotě 80 °C po dobu 0,2 hodiny, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a potom ržkóňcent rovnána ve vakuu? Získaný zbytek Yl>ylvřO'z’dě’l‘errine'ZÍ vodu a ethylester kyseliny octové. Organická ,fáze byla prómytášólankou'apotomUsušena~(zápomoci síranu horečnatého) a tento podíl byl,odpařen., Získaný produkt byl· přečištěn mžikovou chromatografickou1 metodou,'s -přičemž,»j:ak.O:.l elučního činidla bylo použito směsi, ethylacetát.u>.<a· hexanů 1 v/poměruí 2- : ly^načežs následovala1; rekrystalizace·,.takto získaného;.; produktu'. ze1 směsi/ethylacetátu, a hexanů;a *t-ímto shora uvedeným -postupem;byla připravena *požadovaná’i titulní .
; sloučenina ve íformě bílé pevné /Látky. v rujov'
♦.Výtěžek-* n .0 ,11*. gramuV (,61¾ %)·*.! feny 1 řr« ’Teplota tání-ld 117r - »119 í0,C? ; ; > r. (<·/ ·( ' ; « rv · ípln.. ·. ' ' . » ce Enantiomer' byl· připraven ^podobným způsobem ,j-přičemž vjako výchozí - látky.ílbylo4použito^slóučeniny..podlei příkladu l3 (E2) , ia produkt, byl·rzískánive formě «bílé pevnéu-látky.
‘ Teplota >,tání : 117 - 119 ,*C, ou ,*.ren í>-(.
t v •tý zbyt* k t y j i k* · i * Í ve.
·.. .hy Λ <P rrí-k 1 ad 9 < ,tn ί,£Λ
Postup přípravy 3-(3-cyklopěntyloxy-4-methoxyfenyl)
- 3- [3-.(3-methyl- [1,2,4]oxadiazol.-5-yljfenylethinyl] ; cyklohexan-1-onu.
.tu .a. ho
e. .i. 11
-J’· 1S ;«»:·· i.. f) ·✓ Λΐί UlUh t ni
• · · » flfl fl* * • v fl fl «•flfl fl
fl·· · • fl • · « · fl •
• • · • • fl
• flfl • flfl flfl • · fl
(9a) Postup přípravy 1-jod-3-(3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5yl)benzenu.
Podle tohoto provedení byl l-jod-3-(3-methyl[l,2,4]oxadiazol-5-yl)benzen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 101,5 - 103 eC.
(9b) Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3[3-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenylethinyl]cyklohexan-1-ortu.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval sloučeninu podle příkladu 3 (v množství 0,125 gramu, což je 0,4 mmolu) - a.l-jod-3-(3-methyl[1,2,4]thiadiazol-5yl)benzen (0,09 gramu, cóž,je 0,32 mmolu) v triethylaminu (3 mililitry), pod atmosférou argonu přidáno stopové množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (paladium v nulovém mocenství), jodid měďný a trifenylfosfin. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 ’C po dobu 0,2 hodiny, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a potom zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylester kyseliny octové. Organická fáze byla promyta solankou a potom usušena (za pomoci síranu hořečnatého) a tento podíl byl odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou. metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a.ethylacetátu v poměru 2:1, načež následovala triturace takto získaného produktu ze směsi ethylacetátu a hexanů a tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
• « · · · · · v * · · · · « · · * 9 · 9 • 999 «9 «99 9· ·9 9
Teplota tání : 122 - 123 ’C.
Enantiomer byl připraven podobným způsobem, přičemž jako výčKoží_'Tát Ky- bylo použilo s loučeni ny pod le pří kladu 3 (E2)., a produkt byl získán ve formě bílé pevné látky. ,, Teplota tání : 122 - 123 C.
Příklad 10
Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylethinyl]cyklohexan-l-onu.
(10a)~Postup přípravy” l-jod-3-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol3-y1)benzenu.
Podle tohoto provedení byl l-jod-3-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzen:připraven běžným standardním chemickým postupem,.odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 86 - 87 °C.
(10b) Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylethinyl]cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval sloučeninu podle příkladu 3 (v množství 0,125 gramu, což je 0,4 mmolu) a 1-jod-3-(5-methyl[1,2,4]thiadiazol-3yl)benzen (0,09 gramu, což je 0^32 mmolu) v triethylaminu (3 mililitry), pod atmosférou argonu přidáno stopové množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (paladium v nulovém mocenství), jodid měďný a trifenylfosfin. Tato reakční směs
• · 4 4 • a • 4 * 44 44 4 • 94 9 9 9 94 4 4
• 44*4 • 4 • 4 4 9 4 «
• • • 9 • 4’ 4
··*· 4 4 999 49 4 9 9
byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 0,2 hodiny, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a potom zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl rozdělen mezi 'vorduna-iethyTester~kyse-Tiny—octové“ Organická— fáze—bylapromyta solankou a potom usušena (za pomoci síranu horečnatého) a tento podíl byl odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2:1, načež následovala triturace takto získaného produktu ze směsi ethylacetátu a hexanů a tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvých krystalků.
VýtěžěK~T*0~12 gramu (67 %)T~ '
Teplota tání : 116 - 118 °C.
Enantiomer byl připraven podobným způsobem, přičemž jako výchozí, látky, bylo použito sloučeniny^podle příkladu 3 (E2) , a produkt byl získán ve; forměi bezbarvých krystalků. Teplota tání : 116 - 118 ’C.
Přiklad 11
Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3(3-kyanofenylethinyl)cyklohexan-l-onu.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval sloučeninu podle příkladu 3 (El) (v množství 0,125 gramu, což je 0,4 mmolů) a 3-jodbenzonitril (Transworld, 0,09 gramu, což je 0,4 mmolů) v triethylaminu (3 mililitry), pod atmosférou argonu přidáno stopové množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (paladium y nulovém mocenství), jodid měďný a trifenylfosfin. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C podobu 0,2 hodiny, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a potom
»· 4 · · ·« ·· 4
« • · » · • « · · ·♦ · •
* • « · • 4
···· ·· 44· «4 • · •
zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylester kyseliny octové. Organická fáze byla promyta solankou a potom usušena (za pomoci síranu hOřečnaťého)-a—tento-pOdíl-byl-odpařen-;—Získaný-zbytek—byl— přečištěn mžikovou chromatograf ickou metodou, přičemž _j,ako „ elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2 : 1, a tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě čiré žluté sklovité látky.
Výtěžek : 0,12 gramu (73 %).
MS (El) m/e 414 [M+H]+.
Éhantiomer byl připraven podobným způsobem, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny podle příkladu 3 (E2), a produkt byl získán ve formě čiré žluté sklovité látky.
Příklad 12
Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3(3-nitrofenylethiny1)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval sloučeninu podle příkladu 3 (El) (v množství 0,2 gramu, což je 0,64 mmolu) a 3-jodnitrobenzen (Aldrich, 0,16 gramu, což je 0,64 mmolu) v triethylaminu (4 mililitry), pod atmosférou argonu přidáno stopové množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (paladium v nulovém mocenství), jodid mědhý a trifenylfosfin. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 C po dobu 0,2 hodiny, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a potom zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylester kyseliny octové. Organická fáze bylá promyta solankou a potom usušena (za pomoci síranu hořečnatého) a tento podíl byl odpařen.
50 - · ·· * ·♦ • a • aaa
• ft a· * • · • ft · a · • a a · • a a «·· ·· a a · • • · • á •
Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla, bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3 : 1, a tímto shora uvedeným
-pos-t-upem—by-l-a—př-i-pravena—požadovaná—t-i-t-ul-n-í—s-l-oučen-i-na—veformě, čiré žluté pevné látky.
Výtěžek : 0,25 gramu (90 %).
Teplota tání : 46 - 48 °C.
Enantiomer byl připraven podobným způsobem, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny podle příkladu 3 (E2)·, a produkt byl získán ve formě žluté pevné látky. Teplota tání : 46 - 48 C.
Příklad 13
Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)- 3-(2hydroxyethoxyfenylethinyl)cyklohexan-1- onu.
(13a) Postup přípravy 2-hydroxyethoxy-l-jodbenzenu.
Podle tohoto provedení byl 2-hydroxy-l-jodbenzen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bezbarvého oleje.
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) fi :
7,77 (dd, 3=7,9, 1,3Hz, 1H), 7,3 (t, J=7H, 1H),
6,84 (d, J=7,9Hz, 1H), 6,74 (t, J=7,9Hz, 1H),
4,13 (t, J=4,3Hz, 2H), 3,99 (t, J=4,3Hz, 2H),
2,2 br s, 1H).
(13b) Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3-(2-hydroxyethoxyfenylethinyl)cyklohexan-l-onu.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval
• 4 44 4 4 * 4 • 44 φ 44 4 4 4 4 444 .·
4 444 4 • 4 4 4 4*4 4
4 4 4 · 4 4 4
4··« 44 4 4 4 44 «4 4
ϊ.
sloučeninu podle příkladu 3 (El) (v množství 0,25 gramu, což je 0,8 mmolu) a 2-hydroxy-l-jodbenzen (0,21 gramu, což je 0,8 mmolu) v triethylaminu (5 mililitrů), pod atmosférou argonu přidáno stOp'ové~množství— tetrakis-(-tri-£eny-l-fosf-inj—-paladia (paladium. v nulovém mocenství), jodid měďný a trifenylfosfin. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 ’C po dobu 1. hodiny, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a potom zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylester kyseliny octové.
Organická fáze byla promyta solankou a potom usušena (za pomocí síranu, hořečnatého) a tento podíl byl odpařen.
Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou —metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi .......... ...........
hexanů a ethylacetátu v poměru 1 : 1, a tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,05 gramu (14 %) .
Teplota tání : 93 - 94 °C.
Příklad 14
Postup přípravy 3-(3-acetamidofeny lethinyl)-3-(3-cyklopenty loxy-4-methoxyf enyl) cyklohexan-1-onu.
(14a) Postup přípravy 3-acetamido-l-jodbenzenu.
Podle tohoto provedení byl 3-acetamido-l-jodbenzen připraven běžným standardním chemickým postupemodborníkům .
* pracuj ícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt ‘ byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 117 - 118 °C.
(14b) Postup přípravy 3-(3-acetamidofenylethinyl)-3(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-onu.
9 9
9-9 9
« ·· *9 • 9 9 9
9 9
999 9 • 99 9
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval sloučeninu podle příkladu 3 (El) (v množství 0,2 gramu, což je—0T6~4_nňnoru)—a_3~a'C'etamido~l~-jOdbenzen—(-0—1-7—gramu-,—což_je. ,0-,64-mmolu) v triethylaminu (5 mililitrů), pod atmosférou argonu přidáno stopové množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (paladium v nulovém mocenství), jodid měďný a trifenylfosfin. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 ’C po dobu 0,3 hodiny, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a potom zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 1 : 1, á tímto.shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé ěervenohnědé látky.
Výtěžek : 0,17 gramu (60 %) .
Teplota tání : 58 - 60 °C.
Příklad 15
Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-(3raethansulf onamidof eny lethinyl) cyklohexan- 1-onu.
(15a) Postup přípravy l-jod-3-methansulfonamidobenzenu.
Podle tohoto provedení byl 1-jod-3-methansulfonamidobenzen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě světle růžové pevné látky.
Teplota tání : 102 - 103 aC.
(15b) Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3- (3-methansulfonamidofenylethinyl)cyklohexan-1-onu.
í
- 53 4 ·♦ ·· 44*· *· * · · · · • · · * 4 · • · ·« ·· · · » · · · ·♦♦ v* *· ·
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval sloučeninu podle příkladu 3 (El) (v množství 0,2 gramu, což
-je--0—64-mmol-u-)—a—1— jod-3-methansulfonamidobenzen_(.0_, .1.9_ gramu, což je 0,64 mmolu) v triethylaminu (5 mililitrů), pod atmosférou argonu přidáno stopové množství tetrakis (trifenylfosfin)paladia (paladium v nulovém mocenství), jodid měďný a trifenylfosfin. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 ’C po dobu 0,3 hodiny, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a potom zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo· použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 1 : 1, a tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé červenohnědé látky.
Výtěžek : 0,18 gramu (58 %) .
Teplota tání : 59 - 62 ’C.
Příklad 16
Postup přípravy 3-(3-aminofenylethinyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-onu.
(16a) Postup přípravy l-jod-3-trifluoracetamidobenzenu.
Podle tohoto provedení byl 1-jod-3-trifluoracetamidobenzen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky. Teplota tání : 120 - 1213 °C.
(16b) Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3- (3-trifluoracetamidofenylethinyl) -cyklohexan-l-onu.
Cn I.' t θ CI < *
Cj i> ί «? ft ♦ ¢1 r t «cc ne ííl; Cfaíft
Ií ». <:
lť d fa ť ft) ft 0· € .· fa ft ft ft V . t. ...
• s T,.
t -1 ne.
*5 Γ.
ói rj> ’ <4 n r. r
CC 'θ ϋ í.u;
* Podle tohoto provedení bylo k roztoku,, který obsahoval sloučeninu podlé příkladu 3 (El) (v množství 0,5 gramu, což Tj e~ T76“Í5mo 1 u )~a“l_-jod- 3^ tr ifΐ uó r ac e t am i d o be nze n—(-0-^—g-r am u,—-což—j e-1,6- mmolu)-, sutti ethy1am inu (.1QL 3>ililitrů),, pod __ atmosférou argónu přidáno stopové množství
-tét’-iak-i)s (triJ‘enýl'f Osfin /palati i ax(.pálad ium v nulovém 12 _ mocenství y^jodid měďný airtriféňýlfosfiní^Táto reakční směs. byla potom zahřívána při teplotě 80 ’C po dobu 0,2 hodiny, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a potom zkóncéntrováná vě vakuu“ Získaný zbytek byT'přečištěn mžikovou chromatografickou metodou*, přičemž jako elučního činidla* bylo*poůžit o’ směsi** hexanů/a/ethy lácetá tu-v * poměru?1 —· 3 : l^f‘á^tíiíftó šhóřa1'uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina* ve' formě světle žluté pevné látky? - ’1μ·
Výtěžek*’: ^0,*62 gramu (78 %) .
Teplota tání : 63-65 eC.
i ’r'?· '·? Γ . ./, í - , (16c) Postup'přípravy *3-(3-aminof eny lethinylý-j-(3-* * cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)cyklohexan-1- onu.
.47’·v' ’ o .priWt-ec-m'
Cijf ι.·:ϊ,·Λί, .xí.rv ob. κ.ίχο*. w„t ’1 Póďle tóííóto provedení ? byΓ k ^řóztoku'^-který‘ obsahoval
3- (3-cýkÍůpěntýloxý-4-méthoxýfenyl)-3-(3-třif lůorácet-'* '111 amidofenyléthínyl)-^cykíólíěxan-l-on' (0*62 gramu' což jěEl\ 24 mmolů)'ve směsi'méthánolu a Vody v poměru'95 : 5 (10 1 '·' ··/ mililitrů) póď atmosférou argonu'‘při dán uhličitan ’ draselný (0,86 gramu, což je' 6,2 mmolu) ? Takto připravená reakční1 směs'byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, ' načež1 byla promíchávána po dobu 18 hódin při teplotě'místnosti.'Získaná pevná sraženina byla oddělena a přečištěna trituraci*ze směsi ethylacetátu a ·
Λ» fa * ,.·.·’ i » ·Κ . í ί. ' ♦ hexanů, přičemž tímto shora uvedeným'postupem byla ‘ ·
99 9 • 9 9 9 99 • '9 · * * 999 · ·
9 9
9999 »« 999
9999 *9 • 9 9 9
9 9 ·>
• · 9 99< 9 · 9 9
99 9
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval sloučeninu podle příkladu 3 (El) (v množství 0,5 gramu, což j é 1,6 mmolu) a 1-jod-3-trif luoracetamidobenzen (0,5 gramu, což je 1,6 mmolu) v triethylaminu (10 mililitrů), pod atmosférou-argonu-přidáno.stopové množství. _ tetrakis(trifenylfosfin)paladia (paladium v nulovém mocenství), jodid měďný a trifenylfosfin. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 eC po dobu 0,2 hodiny, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a potom zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3 : 1., a tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek : 0,62 gramu (78 %) .
Teplota Tání : 63 - 65 C.
(16c) Postup přípravy 3-(3-aminofenylethinyl)-3-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto provedení byl k roztoku, který obsahoval
3- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-trifluoracetamidofenylethinyl)-cyklohexan-l-on (0,62 gramu, což je 1,24 mmolu) ve směsi methanolu a vody v poměru 95 : 5 (10 mililitrů) pod atmosférou argonu přidán uhličitan draselný (0,86 gramu, což je 6,2 mmolu). Takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, načež byla promíchávána po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Získaná pevná sraženina byla oddělena a přečištěna triturací ze směsi ethylacetátu a hexanů, přičemž tímto shora uvedeným postupem byla ·· 44 > 4 4 4
4 4
444
4 >444 4· • 4 44 «44« • 4 4 · 4 • · 4 4*
44 44« *
4 4 4
4* 44 « připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,39 gramu (77 %) .
Teplota tání : 100 - 102 °C.
P ř í k 1 a d 17
Postup přípravy cis-[4-(4-kyanothien-2-ylethinyl)-4-(3cyklopentyIoxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-ol]u.
(17a) Postup přípravy 2-brom-4-kyanothiofenu.
Podle tohoto provedení byl 2-brom-4-kyanothiofen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně, známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bezbarvého oleje.
1H NMR (400 MHz, CDClg) δ :
7,85 (d, J=2,2Hz, 1 H), 7,25 (d, J=2,2Hz, 1H) ppm.
(17b) Postup přípravy cis-[4-(4-kyanothien-2-ylethinyl)4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-ol ]u..
Podle tohoto provedení, bylo k roztoku, který obsahoval trans- [4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl],-4-ethinylcyklohexan-l-ol (v množství 0,20 gramu, což je 0,64 mmolu) a 2-břom-4-kyanothiofen (0,12 gramu, což je 0,64 mmolu) v triethylaminu (5 mililitrů), pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenýlfosfin)paladium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,030 gramu, 4 %) , jodid měďný (0,008 gramu, 6 %) a malé množství krystalků trifenýlfosfinu, přičemž tato reakčni směs byla potom zahřívána při teplotě pohybující se v rozmezí od 80 °C do 85 °C po dobu 0,5 hodiny. Potom byla přidána kyselina chlorovodíková (5 %) a tato reakčni směs byla extrahována
- ‘56
a <; 90 r»C f»C?
0> G c t> c Γ G.I ftť
6'0 ft •-W C' tl fc». t
Φ' c <4' 15 €· C
ft <r ft R1 C
fí « o C. 0« OC OC-
’ΐ třikrátjdichlormethanem; načež byl podíl obsahující produkt usušen (síranem hořečnatým) a. odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn?mžikovou;chromatografickou metodou,'přičemž jako • elučního 1 činidia^bylO' použito.”směsi hexanů -a s ethylacetátu ,v, poměru tli: í,l·, .načež následovala „triturace,ze * směsi dichlormethanuja.jhexanůa„tímťojshora', uvedeným;postupem . h byiar .připravená''požadovaná titulní i sloučenina ,l \ 11 c is - [-4 - (4-kyanothien-2-yl- et-hinyl·);-4 -‘ (3 - cy k-lopentyloxy - ··**-»··(4-methoxyfenyl)cyklOhexan-l-ol J vetformě- světle ?žluté pevné látky.- λ i 7 střihy (<,,0(59 rn-πί :íS h iv.'··'· “;í<stv·
Výtěžék : 0,-12?gramu ; (45 %) Í tví.-
Teplota tání·?:* 70 -715 °C. T.jhybuj.ít * - - -
Analýza pro * ·* ^25^27^3^ ,.ř. ' >·. .
vypočteno : or 71-,23 % C 6,46·%·Η 3-, 30 % N
nalezeno >1 S : ti 71,24 % C, 6;72·;<%. H 3, 14 % N.
Pří k>l. audi 18 ,. Ϊ* y i J 1 - +-K
Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -4[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-2-yl)thien-2-ylethinyl] cyklohexan; l-ol]u. . ····'..
i.0. wýkí ί*·χ»ν·. - u-jt-··/,···, f :) -4* I *·- (5 - methyl’ (18a)í Postup přípravy: 2-brom-4 - (5-methyl*-..[T ,2‘, 4]oxadiazoln ’ 2-yl) thiofehu.í tur ce / - .•.-'tčsi di u.u . í»nťi * to fi.uu·’ jma..?·-5# uť>ž.-t-up· ·:; >·; .
, aí'Podle*,tohoto prqvedeníibyl,:2-brom-4-(5-methyl' [1,2,4]oxadiazol-2-yl)thiofen připraven běžným standardním chemickým i postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně/známým,· ípřičemž tento produkt*byl připraven ve formě íbilé pevné látký.7' > ;> 4* ‘ i Teplota- tání r >7.2'.-'73'eC. n 4 ' ·'
Ϊ(18b)iPostup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyΓο λβ; feny 1).-4,- [4-(5-methyl-,[lv2',4]oxadiazol-:2-ylj,thlen“ ·« ·«·♦ ·· ·· · »» • · · · ·· · · · · « • · · ····· • ··· · · · ♦ «·· · • · · · · · « ···♦ ♦· ···. ·· *· *
4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-cyklohexan-l-ol]u, (19a) Postup přípravy 4-jod-2-thiomethylpyrimidinu.
Podle tohoto postupu byl 4-jod-2-thiomethylpyrimidin připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým (viz. A.J. Majeed, φ. Antonsen, T. Beneche, K. Undheim, Tetrahedron 1989, 45, 993-1006).
(19b) Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-methylpyrimidin-4-ylethinyl)cyklohexanl-ol ]u.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval; trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl]-4-ethiny-l- ···-,.
cyklohexan-l-ol (v množství 0,30 gramu,, což je 0,95 mmolu) a 4-jod-2-thiomethylpyrimidin (0,50 gramu, což je 2,5 mmolu. ve formě směsi 4-jod-2-thiomethylpyrimidinu a 4-chlor-2-thiomethylpyrimidinu) v triethylaminu (2 mililitry), pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,044 gramu, 4 %), jodid mědhý (0,010 gramu, 6 %) , přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě pohybující se v rozmezí od 80 °C do 85 °C po dobu 0,5 hodiny. Potom byl přidán chlorid amonný a tato reakční směs byla extrahována třikrát dichlormethanem, načež byl získaný podíl produktu usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 1 : 1, a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina, cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)φφ Φ··Φ φφ φφ φφφφ • · φ • φ φ φ ·' φ φ φφφφ φφ φ φφ φ φ φ φ φφφφ φ φ · φφφ φ φ φ φ φ φ ·Φ φφ φ
4-(2-methylpyrimidin-4-ylethinyl)cyklohexan-l-ol] ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 0,36 gramu (87 %) .
. 1H-NMR (400 MHz, CDC13). δ : .....-.........
8,45 (d, J=5,0Hz, 1H), 7,15 (d, J=2,3Hz, 1H),
7,03 (dd, 1=8,5, 2,3Hz, 1H), 7,01 (d, J=5,0Hz, 1H) ,
6,84 (d, J=8,5Hz, 1H) , 4,81 (m, 1H), 3,84 (s, 3H),
3,72 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,14 (br d, J=12Hz, 2H) ,
2,05 (m, 2H), 1,8 - 2,0 (m, 10H), 1,6 (ra·, 2H) ppm.
(19c) Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-methylsulfonylpyrimidin-4-ylethinyl)cyklohexan-1-ol]u.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl]-4-(2-methylthiopyrimidin-4-ylethinyl)cyklohexan-l-ol] (v množství 0,36 gramu, což je 0,82 mmolu) v chloroformu (5 mililitrů) při teplotě -10 “C pod atmosférou argonu přidáván po kapkách během intervalu 20 minut roztok obsahuj ící
3-chlorperoxybenzoovou kyselinu (v množství 0,34 gramu,což je 1,97 mmolu) v chloroformu (3 mililitry). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě -10 ’C a potom po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom byl přidán druhý podíl 3-chlorperoxybenzoové kyseliny (v množství 0,11 gramu, což je 0,62 mmolu) v chloroformu (1 mililitr) a míchání této reakční směsi bylo potom prováděno po dobu další 1,5, hodiny. Tato reakční směs byla potom zpracována přídavkem uhličitanu sodného (5 %) < načež byla extrahována třikrát dichlormethanem, usušena (uhličitanem draselným) a potom odpařena. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methanolu ·· ··*
» · • · • · φ
»♦· « • · t· · a dichlormethanu v poměru 2,5 : 97,5, a tímto shora uvedeným postupem byl připraven konečný produkt cis-[4-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-methylsulfonyl- - pyrimidin-4-ylethinyl)cyklohexan-l-ol·]'ve formě bílé pěnové látky.
Výtěžek. : 0,31 gramu (81 %) .
Teplota tání : 75 - 77 “C.
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ :
8.84 (d, J=5,3Hz, 1H), 7,54 (d, J=5,3Hz, 1H),
7,10 (d, J=2,3Hz, 1H), 7,04 (dd, J=8,5, 2,3Hz, 1H),
6.85 (d, J=8,5Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,20 (br d, J=12Hz, 2H) , 2,06 (m, 2H), 1,8 - 2,0 (m, 10H), 1,6 (m, 2H) ppm.
(19d) Postup přípravy cis-[4-(2-aminopyrimidin-4-ylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-ol]u.
Podle tohoto postupu byl do roztoku, který obsahoval cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl]-4-(2-methylsulfonylpyrÍmidin-4-ylethinyl)cyklohexan-l-ol] (v množství 0,31 gramu, což je 0,66 mmolu) v methanolu (5 mililitrů) při teplotě -78 C přidán zkondenzovaný kapalný amoniak (5 mililitrů). Tlaková trubice byla potom utěsněna a reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Po ochlazení byla použitá reakční rozpouštědla odpařena. Získaný produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 4 : 96, načež následovala triturace ze směsi dichlormethanu, etheru a hexanů, a tímto shora uvedeným postupem byl připraven požadovaný produkt, cis-[4-(2-aminopyrimidin4-ylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)»* ····
- 61 látky.
9999 99
10,20 % N 10,11 % N.
cyklohexan-l-ol], ve formě bílé pevné Výtěžek : 0,19 gramu (74 %).
Teplota tání : 173 - 174 °C.
Analýza pro ^24Η'29Ν3θ3 · 0,25 H2O vypočteno : 69,96 % C 7,22 % H nalezeno : 69,66 % C 7,10 % H
Příklad 20
Postup přípravy cis-[4-(2-aminopyrimidin-5-ylethinyl)-4(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-ol]u.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval trans- [4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl]-4-ethinylcyklohexan-l-ol (v množství 0,20 gramu, což je 0,,64 mmolu)!. a 2-amino-5-brompyrimidin (0,55 gramu, což je 3,2 mmolu) f v piperidinu (2 mililitry), pod atmosférou argonu přidáno·sr tetrakis(trifenylfosfin)paladium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,030 gramu, 4 %), jodid měďný (0,006 gramu, 6 %) a malé množství krystalků trif enylf osf inu, přičemž tato reakční směs byla potom ·</ zahřívána při teplotě pohybující se v rozmezí oď 80 ”C do 85 ’C po dobu 0,5 hodiny. Potom byla přidána voda a tato reakční směs byla extrahována třikrát dichlormethanem, načež byl získaný podíl produktu usušen (uhličitanem draselným) a odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn pomocí dvou následně provedených mžikových chromatografických postupů, přičemž jako elučního činidla bylo v prvním případě směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 5 : 95 a ve druhém případě směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97, a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina, cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-aminopyrimidin-5-ylethinyl)cyklohexan-l-ol] ve formě červenohnědé pevné látky.
·· ♦ ···
- 62 - ·· ·· * ·· • ♦ « · ·· · • · · ♦ fl • ··· · · « fl · flfl • ••fl flfl ··· flfl
Výtěžek : 0,076 gramu (29 %).
Teplota tání : 136 - 137 •c.
Analýza pro ^24^29^3θ3 . 0,75 H20 :
vypočteno-: 68,25 % C 7,09 % Ή 9,78 % N
nalezeno : 68,25 % H 7,09 % H 9,78 % N.
Příklad 21
Postup přípravy cis-[4-(thiazol-2-ylethinyl)-4-(3-cyklo-
pentyloxy-4-methoxyfenyl) cyklohexan-1 -ol]u.
• · « flflfl •fl* « • · ·· ·
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval trans- [4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl]-4-ethinylcyklohexan-l-ol (v množství 0,15 gramu, což je 0,48 mmolu) a 2-bromthiazol (0,20 mililitru, což je 2,4 mmolu) v triethylaminu (1,5 mililitru), pod atmosférou argonu přidáno tetrakis (trifenylfosfin) paladium (paladium v nulovém*, mocenství) (v množství 0,022 gramu, 4 %), jodid měďný (0,006 gramu, 6 %) a malé. množství krystalků trifenylfosfinu, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě pohybující se v rozmezí od 80 C do 85 °C po dobu 1 hodiny. Potom byl přidán chlorid amonný a tato reakční směs byla extrahována třikrát dichlormethanem, načež byl získaný podíl produktu usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn pomocí dvou následně provedených mžikových chromatografických postupů, přičemž jako elučního činidla bylo v prvním případě směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 6 :4a ve druhém případě směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 2 : 98, a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina; cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl) -4- (2-aminopyrimidin-5-yl-ethinyl)cyklohexanl-ol] ve formě šedavé bílé pěnové látky.
Výtěžek : 0,13 gramu (68 %).
BB ι···
ΒΒ BB * · · ·
Β Β Β • ΒΒ· · • · ••«Β ΒΒ
Β ·* ·· Β ·
Β Β Β ♦ Β Β
Β > Β
« >Β • Β Β ΒΒΒ Β • »
Teplota tání Analýza pro vypočteno : nalezeno :
- 48 ’C.
C23H27N°3S 67,95 % C 67,91 % C
0,5 H20 : 6,94 % H 6,76 % H
3,45 %·N 3,39 % N
Příklad 22
Postup přípravy trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4- (pyrid-2-ylethinyl)cyklohexyl-l-aminu].
(22a) Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexyl-l-aminu].
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl]-4-ethinylcyklohexan-l-ol (v množství 1,0 gram, což je 3,18 mmolu), ftalimid (0,70 gramu, což je 4,77 mmolu) a trifenylfosfin (1,25 gramu, což; je 4,77 mmolu) v tetrahydrofuranu (32 mililitry), po kapkách přidáván diethylazodikarboxylát (v množství 0,75 mililitru, což je 4,77 mmolu), a takto připravený roztok byl potom promícháván pod atmosférou argonu a při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Takto získaný produkt byl odpařen a přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 2:8, a tímto způsobem byl získán ftalimid jako meziprodukt (v množství 1,43 gramu) ve formě voskovité bílé pevné látky. Teplota tání : 45 - 52 ’C. Tento produkt byl potom rozpuštěn ve směsi ethanolu a tetrahydrofuranu v poměru 2 : 1 (30 mililitrů), načež byl tento podíl zpracován hydrátem hydrazinu (1,55 mililitru, 32 mmolů) a tato réakční směs byla promíchávána pod atmosférou argonu při teplotě místnosti po dobu 4 dní. K této réakční směsi byla potom přidána voda, načež byla extrahována třikrát směsí methanolu
AA AA • A A ♦
A A A • Α·Α · * · • AAA AA • Α· AA ···· ·· A A A a A • A A A A · • · « A AAA « • A A A A ··♦ AA AA · a dichlormethanu v poměru 10 : 90, usušena (uhličitanem draselným) a odpařena. Takto získaný produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činidla.použito směsi hydroxidu -amonného,............
methanolu a dichlormethanu v poměru 0,5 : 5 : 95, a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina, cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-metboxyfenyl)-4-ethinylcyklohexyl-1-aminu] ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 0,71 gramu (72 %).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :
7,17 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,09 (dd, J=8,5, 2,2Hz, 1H) ,
6,82 (d, J=8,5Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,82 (s, 3H),
3,26 (br s, 1H), 2,36 (s, 1H), 2,1 - 2,2 (m, 4H),
1,8 - 2,0 (m, 10H) , 1,6 (m, 2H) ppm.
(22b) Postup přípravy cis-[l-terc.butoxykarbonylamino-4-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexanu] .
Podle tohoto provedení byla směs, obsahující cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexyl-l-amin] (0,55 gramu, což je 1,75 mmolu) a di-terc.butyldiuhličitan (0,42 gramu, což je 1,93 mmolu) v dichlormethanu (8 mililitrů), promíchávána po dobu 20 hodin, načež byla odpařena. Získaný produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 2 : 8, a tímto shora uvedeným postupem byl připraven požadovaný produkt, cis-[l-terc-butoxykarbonylamino-4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexan] ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 0,70 gramu, 97 %).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :
7,13 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,02 (dd, J=8,5, 2,2Hz, 1H) , • ··· · · · *· ··· β • « · · · · ···· ·· ··· «· ftft ·
6.84 (d, J=8,5Hz, lH), 4,81 (m, 1H), 4,64 (m, 1H),
3.84 (s, 3H), 2,36 (s, 1H) , 2,05 (m, 2H), 1,6 - 2,0 (m, 14H) ,
1,45 (s, 9H) ppm.
(22c) Postup přípravy trans-[l-terc.-butoxykarbonylamino4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(pyrid-2-ylethinylcyclohexan]u.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval cis-[1-terc,butoxykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl]-4-ethinylcyklohexan] (v množství 0,35 gramu, což je 0,85 mmolu) a 2-brompyridin (0,80 mililitru, což je
8,5 mmolu) v piperidinu (2,5 mililitru), pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,0039. gramu, 4 %) , jodid měďný (0,010 gramu, 6 %) a malé množství krystalků trifenylfosfinu, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě pohybující se v rozmezí od 80 “C do 85 ‘C po dobu 0,5 hodiny v tmavém prostředí. Potom byla přidána voda a tato reakční směs byla extrahována třikrát dichlormethanem, načež byl získaný podíl produktu usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 25 : 75, a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina, trans-[l-terc.butoxykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -4- (pyrid-2-yl-ethinylcyclohexan] ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek : 0,30 gramu (72 %) .
Teplota tání : 0,30 gramu (72 %) .
1H-NMR (400 MHz, CDC13) fi ;
8,57 (d, J=4Hz, 1H), 7,66 (dt, J=8,4 Hz, 1H),
7,42 (d, J=8 Ηζ,ΙΗ). 7,26 (br, 1H) , 7,17 (d, J=2,2 Hz, 1H) , ·· 99 « ·· ν· 9999
9 9 9 99 9 · 99 9
9999 · 9 99 999 9
9 9 9 9 9 9 •999 *9 999 99 99 9
7,09 (dd, J=8,5, 22 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,5 Hz, 1H) ,
4,82 (m, 1H), 4,64 (br s, 1H), 3,85 (s, 3H) , 2,2 (m, 2H),
1,8 - 2,1 (m, 12H), 1,6 (m, 2H), 1,45 (s, 9H) ppm.
(22d) Postup přípravy trans-[4-(3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl)-4-(pyrid-2-ylethinyl)cyklohexyl1-aminu].
Podle tohoto provedení byl k roztoku, který obsahoval trans-[l-terc.butoxykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-4-(pyrid-2-yl-ethinylcyclohexan] (v množství 0,30 gramu, což je 0,61 mmolu) v dichlormethanu (5 mililitrů) při teplotě 0 OC a pod atmosférou argonu přidána trifluoroctová kyselina (0,60 mililitru, což je 7,89 mmolu). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 6 hodin, načež byla ochlazena na teplotu 0 °C, zpracována' hydrogenuhličitanem sodným, tento podíl byl potom zředěn' vodou a extrahován třikrát dichlormethanem, usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 0,7 : 7 : 93, a tímto shora popsaným způsobem byl připraven požadovaný trans-[4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -4- (pyrid-2-ylethinyl)cyklohexyl-l-amin] ve formě velmi viskózního oleje. Výtěžek : 0,19 gramu (82 %) .
1H-NMR (400 MHz, CDC13) á :
8,59 (d, J=4Hz, 1H), 7,63 (dt, J=7,8, 4Hz, lHj,
7,41 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,22 (m, 2H),
6,81 (d, J=8,5Hz, 1H), 4,84 (m,lH), 3,81 (s, 3H),
3,4 (br s, 1H), 2,31 (m, 4H), 1,8 - 2,0 (m, 10H),
1,6 (m, 2H) ppm.
·· ·* · 9« · ·Ι·» •499 4 4 · 4 a· a
499 4a9 44 4
449· 9 a 94 β 9 4 4
4 4 a 4 4 «
9494 49 4·· *· a* 4
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
C25H30N2°2
75,16
75,42
0.5H2O) 7,82 % H 7,77 % H
7,01 % N 6,91 % N.
Příklad 23
Postup přípravy trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(pyrid-2-ylethinyl)cyklohexyl-l-formamidu].
Podle tohoto provedení byl k přípravku obsahujícímu anhydrid kyseliny octové (v množství 0,035 mililitru, což je 0,38 mmolů) při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu přidán roztok obsahující trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-pyrid-2-ylethinyl)cyklohexyl-l-amin] (v množství 0,096 gramu, což je 0,24 mmolů) v tetrahydrofuranu (1,5 mililitru) . Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, načež byla zředěna dichlormethanem a tento podíl byl promyt hydrogenuhličitanem sodným a vodou a potom byl tento podíl usušen (síranem hořečnatým) a odpařen.. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, při které jako elučního činidla bylo použito směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 5 : 95, a tímto shora popsaným způsobem byl připraven požadovaný trans-(4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4-(pyrid-2-ylethinyl)cyklohexyl-l-formamid] (který obsahoval stopové množství acetamidu) ve formě bílé pěnové látky. Výtěžek : 0,08 gramu (79 %).
Teplota tání ; 75 - 76 eC.
Analýza pro C26H30N2°3 · 0,375 H20 vypočteno : 73,43 % C 7,26 % H nalezeno : 73,46 % C 7,29 % H
6,59 % N 6,25 % N.
·* ·* · · ·Φ ·· • · · · ···· · « • · · · · * «·* · · · · · ··* · • · · · · · · ···»·· · · · * · ·! ·
Příklad 24
Postup přípravy trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyf enyl) - \
4- [5-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-2-yl)thien-2-ylethiny1]cyklohexyl-1-aminu], cyklohexylsulfamátová sůl.
(24a) Postup přípravy 2-brom-5-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol2-yl)thiofenu.
Podle tohoto provedení byl 2-brom-5-(5-methyl[l,2,4]oxadiazol-2-ylthiofen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné.látky.
Teplota tání : 48 - 49 °C.
(24b) Postup přípravy trans-[1-terc.butoxykarbonylamino4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -4- [5- (5-methyl[1,2,4].oxadiazol-2-yl) thien-2-ylethiny ] Icyklohexanu].
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval cis-[1-terc.butoxykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl]-4-ethinylcyklohexan] (v množství 0,30 gramu, což je 0,73 mmolu) a 2-brom-5-(5-methyl[l ,2,4]oxadiazol2-yl)thiofen v triethylaminu (5 mililitrů), pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,0033 gramu, 4 %) , jodid měďný (0,008 gramu, 6 %) a malé množství krystalků trifenylfosfinu, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě pohybující se v rozmezí od 80 °C do 85 °C po dobu 1 hodiny. Potom byla přidána voda a tato reakční směsbyla extrahována třikrát dichlormethanem, načež byl získaný podíl produktu usušen (síranem hořečnatým) ♦· ·· ' · ·· ·· ···· • 4 · 4 4 4 · 4 · · 4 <<Ί · · · ····♦« w 07 · ··· * · · · ·»« · ♦ 4 4 4 · · φ • 444 «4 «44 ·« » a odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 2:8, načež následovala triturace ze směsi dichlormethanu a hexanů, a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina, trans-[1-terc.butoxykarbonylamino4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[5-(5-methyl[ 1,2,4]oxadiazol-2-yl)thien-2-ylethiny]lcyklohexan] ve formě bílé pěnové látky (výtěžek 0,38 gramu) obsahující přibližně 40 % l,4-bis-{[t-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl-r-lcyklohexyl-l-amin]-4-ylJbuta-l,3-diyn, zjištěný metodou 1H NMR.
(24c) Postup přípravy trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-4-[5-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-2-yl) thien-2-ylethinyl]cyklohexyl-l-aminu], cyklohexylsulfamátová sůl.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující trans-. [ 1-terc. butoxykarbonylamino-4- (3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl) -4- [5- (5-methyl-; [l , 2,4]oxadiazol-2-yl) thien-2-ylethiny]lcyklohexan] (v množství 0,38 gramu, obsahující 40 % dimeru) v dichlormethanu (10 mililitrů) pří teplotě 0 °C pod atmosférou argonu zpracováván kyselinou trif luoroctovou (0,50 mililitru, což je 6,5 mmolu) a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Získaný roztok byl potom zpracován hydrogenuhličitanem sodným při teplotě 0 °C, načež byl tento podíl zředěn vodou, extrahován třikrát směsí obsahující methanoi a dichlormethan v poměru 10 : 90, načež byl tento produkt usušen (uhličitanem draselným) a odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito hydroxidu
4« 44 4 «· ·· «··* • 4 4 V · · 4 4 4 4 4
4444 4· * « ···· • · · 4 4 4 ·
4444 44 444 «· 44 4 amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 0,5 : 5 : 95, čímž byla získána požadovaná sloučenina, trans-[4-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[5-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol- 2- y 1) - thien-2T ylethinyl ]cyklohexyl-1 - amin].. ve........
formě sklovité pevné látky (výtěžek 0,18 gramu, 59 %) , Tato látka byla potom rozpuštěna v acetonu (0,5 mililitru) a přidána do roztoku kyseliny cyklohexylsulfamové (0,066 gramu, což je 0,37 mmolu) v acetonu (0,5 mililitru). Sůl byla izolována a oddělen byl rovněž volný amin. Druhým chromatografickým zpracováním, při kterém bylo použito stejného rozpouštědlového systému, byl získán volný amin (výtěžek 0,048 gramu), který byl potom zpracován kyselinou cyklohexylsulfamovou (0,018 gramu, 0,10 mmolu) v acetonu (1 mililitr). Po přidání etheru (20 mililitrů) byla vzniklá sraženina odfiltrována a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt, trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-4-[5-(5-methyl-[1;2,4]oxadiazol-2-yl)thien-2-ylěthinyl]cyklohexyl-1-amin], cyklohexylsulfamátová sůl ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,043 gramu (18 %).
Teplota tání Analýza pro vypočteno : nalezeno : 134 - 135 C.
C33H44N4°6S2 · °’5 H2° % N
59,52 % C 59,37 % C 6,81 6,71 % H % H 8,41 8,46
% N
Příklad 25
Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) 4-(pyrid-2-ylethinyl)cyklohexyl-l-aminu].
(25a) Postup přípravy cis-[1-terc.butoxykarbonylamino-4(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexan]u.
• · 9 · 99
Podle tohoto postupu byl použit roztok, který obsahoval 4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyf enyl) -4-ethinylcyklohexan-l-on (0,82 gramu, což je 2,63 mmolu), acetát amonný (2,03’ gramu, což je 26 mmolů), kyanoborohydriď· sodný (v množství 0,17 gramu,, což je 2,63 mmolu) a určitý podíl molekulového síta 4Á v methanolu (10 mililitrů), přičemž tento roztok, byl promícháván pod atmosférou argonu při teplotě místnosti po dobu 3 dní. Potom bylo přidáno několik krystalků methyloranže, načež byl přidáván nasycený roztok chlorovodíku v methanolu až do dosažení hodnoty pH přibližně
3. Tato reakční směs byla potom zalkalizována hydroxidem sodným (10 %), potom byla extrahována směsí methanolu a dichlormethanu v poměru 10 : 90, načež byla usušena (uhličitanem draselným) a odpařena, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven surový trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexyl-l-amin] ve formě žlutého oleje (výtěžek 0,88 gramu, což je 100 %). Roztok tohoto meziproduktu v dichlormethanu (15 mililitrů) byl potom zpracován di-terc.butyldiuhličitanu (použito 0,63 gramu, což je 2,89 mmolu), přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 5 hodin a potom byla odpařena. Získaný produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatograf ickou metodou,, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 15 : 85, a tímto způsobem byl připraven požadovaný trans-[1-terc.butoxykarbonylamino-4(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexan] ve formě bílé pěnové látky.
Výtěžek : 0,57 gramu (53 %).
^H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :
7,11 (d, J=2,2Hz* IH), 7,04 (dd, J=8,5, 2,2Hz, IH) ,
6,82 (d, J=8,5Hz, IH), 4,80 (m, IH), 4,6 (m, 0,2H),
4,5 (m, 0,8H), 4,0 (m, 0,2H), 3,84 (s, 0,6H), ··«« » · «
I 9 9
9 9 • 9
9« 9
- 72 (s, 0,2H), » 9 ·♦· ·
9999 99
3,83 (s, 2,4H), 2,43 (s, 0,8H), 2,36
1,6 - 2,1 (m, 16H), 1,46 (s, 9H) ppm ' “(25b) Postup—přípravy- cis- [-1-terč . butoxykarbonylamino-4-........(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(pyrid)-2-ylethinylcyklohexanu].
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval trans- [ l.-terc. butoxykarbonylamino-4- (3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl]-4-ethinylcyklohexan] (v množství 0,45 gramu, což je 1,09 mmolu) a 2-brom-pyridin (1,0 mililitr, což je 11 mmolů) v piperidinu (3 mililitry), pod atmosférou argonu přidáno tetrakis (trifenylfosfin)paladium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,050 gramu, 4 %) , jodid měďný (0,012 gramu, 6 %) a malé množství krystalků trifenylfosfinu, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě pohybující se v rozmezí od 80 °C do 85 °C po dobu 0,5 hodiny. Potom byla přidána voda a tato reakční směs byla extrahována třikrát dichlormethanem, načež byl získaný podíl produktu usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 2:8, a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina, cis-[1-terc.butoxykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -4- (pyrid) -2-yl-ethinylcyklohexan] ve formě žlutě pěnové látky.
Výtěžek : 0,41 gramu (78 %),
Produkt obsahoval přibližně 35 % trans išomeru, zjištěno metodou NMR :
Teplota tání : 40 - 43 °C.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) S :
8,4 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,4 (d, 1H) , 7,1 (m, 3H), • ·4 ·
4 »··· 4« ♦ »· * «4
6,85 (m, 1H) , 4,8 (m, 1H), 4,6 (m, 0,65H), 3,85 (s, 1H) ,
3,84 (s, 2H), 3,55 (m, 0,65H), 1,5 - 2,2 (m, 16H),
1,45 (s, 9H) ppm.
(25c) Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(pyrid-2-ylethinyl)cyklohexyl-l-aminu].
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující cis-[l-terc.butoxykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl)-4-(pyrid-2-ylethinylcyklohexan] (v množství 0,41 gramu, což je 0,84 mmolu) v dichlormethanu (10 mililitrů) při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu zpracováván kyselinou trifluoroctovou (0,65 mililitru, což je 8,4 mmolu) a tato reakční směs byla potom promíchávána,po dobu 20 hodin při teplotě místnosti, načež byla ochlazena na teplotu 0 C a tento podíl byl potom zpracován hydrogenuhličitanem sodným;při teplotě 0 °C, načež byl tento podíl zředěn:vodou;.extrahován dvakrát směsí obsahující methanol a dichlormethan. v poměru 10 : 90, načež byl tento produkt usušen (uhličitanem draselným) a odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 0,5 : 5 : 95, načež následovala triturace z etheru a tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina, cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-4-(pyrid-2-ylethinyl)cyklohexyl-l-amin] ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,23 gramu (69 %) .
Tento produkt obsahoval přibližně 20 % trans-isomeru : Teplota tání : 78 - 80 °C.
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
C25H30N2°2 66,06 % C 65,73 % C
6,65 % H 6,96 % H
6,16 % N 5,98 % N.
ΦΦ φ φ · φ φ φ φ • φφφ φ φ φφφφ φφ φφ φ*·· φφ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ
Příklad 26
Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4~(pyřid-2-ylěthiňyl)čyklohéxýrtr-'f ořmámiďju.''_
Podle tohoto provedení byl k přípravku obsahujícímu anhydrid kyseliny octové (v množství 0,057 mililitru* což je 0,64 mmolu) při teplotě 0 C pod atmosférou argonu přidán roztok obsahující cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-pyrid-2-ylethinyl)cyklohexyl-l-amin] (v množství 0,16 gramu, což je 0,40 mmolu) v tetrahydrofuranu (1,5 mililitru). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, načež byla zředěna dichlormethanem a tento podíl byl promyt hydrogenuhličitanem sodným a vodou a potom byl tento podíl usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, při které jako elučního činidla bylo použito, směsi methanolu a dichlormethanu. v poměru 5 : 95, a tímto shora popsaným způsobem byl připraven požadovaný produkt, cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-4- (pyrid-2-yleíhinyl)cyklohexyl-1-formamid] (který obsahoval stopové množství acetamidu), ve formě bílé pěnové látky.
Výtěžek : 0,08 gramu (79 %) .
Teplota tání Analýza pro vypočteno : nalezeno :
Příklad
Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[5-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-2-yl)thien-2ylethinyl]cyklohexyl-l-aminu], cyklohexylsulfamátová sůl.
80-81 C.
C26H30N2°3 · 73,43. % C 73,46 % C
0,375 H2O 7,26 % H 7,29 % H
6,59 % N 6,25 % N.
Φφ φφ · *· ·> φφφφ φφφφ φφφφ φφ · φφφ Φφφ φφφ φ φφφ φ φφ φφ Φφφ · φ φ φφφ φ φ φφφφ φφ φφφ φφ «φ φ '(27a) Postup přípravy 2-brom-5-(5-methyl-[l,2,4]oxadiazol2-yl)thiofenu.
Podle tohoto provedení byl 2-brom-5-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-2-yl)thiofen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 48 - 49 °C.
(27b) Postup přípravy cis-[1-terc.butoxykarbonylamino-4(3-cyklopentýloxy-4-methoxyfenyl)-4-[5-(5-methyl[1,2, 4] oxadiazol-2-yl) thien-2-ylethinyl] cyklohexanu].
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl]-4-ethinylcyklohexyl-l-amin] (v množství 0,21 gramu, což je 0,52 mmolu) a 2-brom-5-(5-methyl-[1„2,4]oxadiazol-2-yl)thiofen (použito 0,13 gramu, což je 0,52 mmolu) v triethylaminu (5 mililitrů) , pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,024 gramu,. 4 %) , jodid měďný (0,006 gramu, 6 %) a malé množství krystalků trifenylfosfinu, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě pohybující se v rozmezí od 80 *C do 85 °C po dobu 1 hodiny. Potom byl přidán chlorid amonný a tato reakční směs byla extrahována třikrát dichlormethanem, načež byl získaný podíl produktu usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný zbytek byl dvakrát přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito v prvním případě směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 2:8a potom směsi acetonu ·· ··Β · ee et • e e · • · · • e · e e • · ··*♦ ι« • ·· *· · · e · e • · · e e · • e · · ee· e • · · e e ·*· et ee · a hexanů v poměru 2 : 8, a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina, cis-[1-terc.butoxykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[5-(5-methy1[1,2., 4] oxad.iazol-2„-yl)-thien-2-ylethinyl] cyklohexan.].....ve—formě----bílé pěnové látky.
Výtěžek : 0,20 gramu (69 %).
Tento produkt obsahoval přibližně 20 % dimerú jako znečišťující složky, což bylo zjištěno metodou NMR :
Teplota tání : 60-68 ’C.
(27c) Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-4-[5 -(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-2yl)thien-2-ylethinyl]cyklohexyl-l-amin]u, cyklohexylsulfamátová sůl.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahuj ící cis-[1-terc.butoxykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl)-4-[5-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-2-yl)thien2-ylethinyl]cyklohexan] (v množství 0,21 gramu, obsahující 20 % dimeru) v dichlormethanu (5 mililitrů) při teplotě 0 ’C pod atmosférou argonu zpracováván kyselinou trifluoroctovou (0,28 mililitru, což je 3,6 mmolu) a tato réakční směs byla potom promíchávána po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Tento roztok býl potom zpracován hydrogenuhličitanem sodným při teplotě 0 °C, načež byl tento podíl zředěn vodou, extrahován třikrát směsí obsahující methanol a dichlormethan v poměru 10 : 90, načež byl tento produkt usušen (uhličitanem draselným) a odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 0,3 : 3 : 97, a tímto shora uvedeným postupem byl získán cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[5-(5-methyl- 77 flfl • · · · · • fl · « ··· fl ·
• flflfl flfl · •fl fl·1 ·«·· • flflfl fl ····* • · · ··· fl • · flfl •flfl flfl · [1.2.4] oxadiazol-2-yl)thien-2-ylethinyl]cyklohexyl-l-amin ve formě bezbarvé sklovité látky (výtěžek 0,11 gramu, což je 0,24 mmolu neboli 69 %).. Tento meziprodukt byl potom
----------------rozpuštěn v -acetonu -('0v5 'mililitru) a potom“ byl přidándo ” roztoku obsahujícího cyklohexylsulfamovou kyselinu (0,045 gramu, což je 0,24 mmolu) v acetonu (1 mililitr). Po přídavku etheru byla vzniklá sraženina zfiltrována a tímto * způsobem byla získána cyklohexylsulfamátová sůl cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[5-(5-methyl[1.2.4] oxadiazol-2-yl)thien-2-ylethinyl]cyklohexyl-1-amin]u »
ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,14 gramu (58.%).
Teplota tání : 152 - 154 eC,
Analýza pro C33H44N4°6S2 : vypočteno : 60,34 % C 6,75 % H 8,53 % N nalezeno : 60,01 % C 6,63 % H 8,32 % N.
Příklad 28
Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-:methoxyphenyl)4-(2-[3-(3-methyl[l,2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]ethinyl)cyklohexan-l-ol]u.
(28a) Postup přípravy 5-(3-jodfenyl)-3-methyl[1,2,4]oxadiazolu.
Podle tohoto provedení byl 5-(3-jodfenyl)-3-methyl[ 1,2,4]oxadiazol připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 102 - 103 C.
·· ·« • · · · • · · • *·· • * ·«·· ·· • fl ··*· • « ·· (28b) Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[2-[3-(3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenylJethinyl)cyklohexan-l-ol]u.
, Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl]-4-ethinylcyklohexan-l-ol] (v množství 0,11 gramu, což je 0,35 mmolu) a 5-(3-jodfenyl)-3-methyl-[1,2,4]oxadiazol (použito 0,15 gramu, což je 0,52 mmolu) v triethylaminu (4 mililitry), pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (v množství 0,017 gramu, což je 0,015 mmolu), jodid měďný (0,004 gramu, což je 0,021 mmolu) a malé množství krystalků trifenylfosfinu. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 70 C po dobu 1,5 hodiny, přičemž tato reakční směs7 byla potom zpracována přídavkem vodného roztoku chloridu amonného, načež bylo použité rozpouštědlo odstraněno. Tato reakční směs byla .potom ,extrahována třikrát methylenchloridem,· přičemž Organická fáze byla promyta vodou, potom usušena (síranem sodným) a odpařena. Získaný zbytek byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního Činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 45 : 55 a produkt byl krystalován z ethyletheru, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný titulní produkt, cis-[4-(3-cyklopentylOxy-4-methoxyfenyl)-4-[2-[3-(3methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]ethiny1)cyklohexan-l-ol] ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,144 gramu (87 %) .
Teplota tání : 71,5 - 73,5 °C.
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
C29H32N2°4
73,71
73,60
6,83 % H 6,91 % H
5,93 % N 5,76 % N.
4444 • 9 99 * 9 9
9 4 • ·44 • 4 •944 44 • 94
4 9
4 4
4 4 4
4 4
494 « 4
4 4
4 4
444 4
4
4 4
Příklad 29
Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) 4-[2-[3-(5-methyl[l,3,4]oxadiazol-2-yl)fenyl]ethinyl)cyclohexan^l-olju._____________________... .... ..... .........______ (29a) Postup přípravy 2-(3-jodfenyl)-5-methyl[1,3,4]oxadiazolu.
Podle tohoto provedení byl 2-(3-jodfenyl)-5-methyl[1,3,4]-oxadiazol připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 112 - 113,5 °C.
(29b) Postup přípravy cis-[4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-[3-(5-methyl[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenyl] ethinyl)cyklohexan-l-ol]u.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl]-4-ethinylcyklohexan-l-ol] (v množství 0,125 gramu, což je 0,40 mmolů) a 2-(3-jodfenyl)-5-methyl-[1,3,4]oxadiazol (použito 0,171 gramu, což je 0,60 mmolů) v triethylaminu (7 mililitrů), pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (v množství 0,020 gramu, což je 0,017 mmolů), jodid měďný (0 i0042 gramu, což je 0,022 mmolů) a malé množství krystalků trifenylfosfinu. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 75 °C po dobu 1,75 hodiny, přičemž tato reakční směs byla potom zpracována přídavkem vodného roztoku chloridu amonného, načež bylo použité rozpouštědlo odstraněno. Tato reakční směs byla potom extrahována třikrát methylenchloridem, přičemž organická fáze byla promyta
9999
9 9
9 9
9 9
9
9 •
99« • 9 •
9999 «9
999 9 9
9 • 9 « 9
9
Teplota taní Analýza pro vypočteno :
nalezeno :
vodou, potom usušena (síranem sodným) a odpařena. Získaný zbytek byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi —40“%“' až “50“%-níh'o “roztoku' ethy lacěfatu”v “methy tencHIof i du? načež byl produkt krystalován z ethyletheru a tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný titulní produkt, cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-(3-(5methyl [1,3,4 ] oxadiazol-2-yl) fenyl ] ethinyl)cyklohexan-1 -ol ] ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,119 gramu (63 %) .
,90 % N ,75 % N.
1H),
J=8,5Hz, 1H), (m, 1H),
2,63 (s, 3H), 2,2 - 1,8 (m, 14H), 1,7 - 1,5 (m, 7H s H2O).
Příklad 30
Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4-[2-[3-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]ethinyl)cyklohexan-1-ol]u.
117,5 - 119 ’C.
C29H32N2°4 · 1/8 H2° :
73,36 % C 6,85 % H 5
73,25 % C 6,94 % H 5
H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :
8,12 (s, 1H), 7,98 (d-d, J=l,4Hz; J=7,9Hz, 7,60 (d-d, J=l,3Hz,, J=7,8Hz, 1H),
7,46 (t, J=7,8Hz, 1H), 7,19 (d, J=2,2, 1H) 7,10 (d-d, J=2,lHz, J=8,5Hz, 1H), 6,85 (d, 4,81 (p, J=4,3Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,73
Podle tohoto postupu byl použit roztok, který obsahoval 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-(3-(5methylj 1, 2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]ethinyl)cyklohexin-l-on (v množství 0,084 gramu, což je 0,18 mmolu, připravený postupem podle souvisící patentové přihlášky P50283, podané ve stejný datum jako předmětná PV) v 1,2 - dimet hoxyet hanu (3
• · ft · • · • · ft • · · • ft • • * • • ftft •
• • ftft ft · • · • · • ·
• • ft · • • ·
• ftftft ft* • ftft ftft < · ft
mililitry), ke kterému bylo pod atmosférou argonu přidáván po kapkách roztok borohydridu sodného (0,015.gramu, což je 0,40 mmolu) v 1,2-dimethoxyethanu (5 mililitrů). Po 2 hodinách promíchávání při teplotě místnosti-Byla“ takto získaná reakční směs zpracována přídavkem vodného roztoku chloridu amonného. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno a zbytek byl extrahován do methylenchloridu, načež byl tento podíl promyt vodou, usušen (za pomoci síranu sodného) a odpařen. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito 35 %-ního roztoku ethylacetátu v hexanech, a potom následovala krystalizace z ethyletheru, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[2-[3-(5methyl [1,2,4 ] oxadiazol-3-yl) fenyllethinyl)cyklohexan-l-ol] ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,050 gramu.(58 %) ,
Teplota tání : 101: - 103' °C.
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
C29H32N2°4
1/5H2O :
73,15 % C 6,86 % H 5,88 % N
73,11 % C 6,85 % H 5,85 % N.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) 6 :
8,18 (s, 1H), 8,00 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,58 (d, J=7,8Hz, 1H)
7,43 (t, J=7,8Hz, 1H), 7,19 (d, J=2,2, 1H),
7,10 (d-d, J=2,lHz, J=8,5Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,5Hz, 1H) ,
4,82 (p, J=4,3Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (m, 1H),
2,67 (s, 3H), 2,2 - 1,8 (m, 13H), 1,7 - 1,5 (m, 6H s H2O) .
Další sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno připravit podobným způsobem, přičemž se pouze nahradí výchozí látky uvedené v tomto příkladu jinými vhodnými výchozími látkami a meziprodukty. Tímto způsobem je možno například připravit následující sloučeniny :
Μ 44 • · * · • 4 4 • · ·· • · 4444 «4 • 4 44 4444 • · 4> ·
4 · 4 <
• 4 4 ·44 4
4 4 · «4 4 4 4 cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[2-(3-(5- \ trifluormethy1[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]ethinyl)cyclohexan-1-ol], cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[2-[3-(3trifluormethy1[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]ethinyl)cyklohexan-l-ol], cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[2-[3-(5trifluormethy1[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenyl]ethinyl)cyclohexan-1-ol], a cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-[2-[3- (5trifluormethy1[1,3,4]thiadiazol-2-yl)fenyl]ethinyl)cyclohexan-1-ol].
Příklad 31
Postup přípravy cis-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4-[3-(5-trifluormethyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylethinyl) cyklohexan-l-ol ]u..
(31a) Postup přípravy 3-(3-jodfenyl)-5-trifluormethyl[1,2,4]oxadiazolu.
Podle tohoto provedení byl 3-(3-jodfenyl)-5trifluormethy1[1,2,4]oxadiazol připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 36 - 37 ’C.
(31b) Postup přípravy cis-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-4-[3-(5-trifluormethyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylethinyl)cyklohexan-1-ol] u.
Podle tohoto provedení bylo použito promíchávané
♦ * AA • Α-Ά A • AA A A a · A A AA Á
• · A A
• A A a · • A A A A A A 0
A A A A • A A
AAA» AA ··♦ • A • A A
směsi, která obsahovala trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl]-4-ethinylcyklohexan-l-ol] (v množství 0,22 gramu, což je 0,7 mmolu) a 3-(3-jodfenyl)-5trifluormethyl[1,2,4]oxadiazol (0,24 gramu, což je 0,7 mmolu) v suchém triethylaminu (5 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla zpracována pod atmosférou argonu přídavkem stopového množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia a jodidu měďného. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 0,2 hodiny, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a odpařena. Získaný zbytek byl adsorbován na silikagel a přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 1 a potom triturována ze směsi hexanů a ethylacetátu, a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Příklad 32
Postup přípravy cis-4-(3-'cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4-[3-(5-methyl-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)fenylethiynyl)-’ cyklohexan-1-ol]u.
(32a) Postup přípravy l-jod-3-(5-methyl-[1,3,4]thiadiazol2-yl)benzenu.
Podle tohoto provedení byl l-jod-3-(5-methyl-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 86 - 89 °C.
• 0 44 0 · 4 • · 4 4 4 4
4 0' « • 4 • • 4 4
• 44 0 4 • · • « *4 4 4
• 4 4 4 4 4 «
···· ·* ·*· *4 *4 4
(32b) Postup přípravy 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) 4-[3-(5-methyl-[1,3,4] thiadiazol-2-yl)fenylethinyl ] cyklohexan-1-olu..
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl]-4-ethinylcyklohexan- l-ol] (v množství 0,15 gramu, což je 0,48 mmolu) v triethylaminu (5 mililitrů) pod atmosférou argonu přidáno stopového množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia a jodidu měďného. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 0,2 hodiny, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a odpařena. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu t a hexanů v poměru 1:1a potom triturována ze směsi hexanů a ethylacetátu, a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve. formě bílé pevné látky.
Výtěžek. : 0,17 gramu(.74 %) . .
Teplota tání : 129 - 130 ’C.
Příklad 33
Postup přípravy trans-[4-(2-acetamidopyrimidin-5-ylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-ol]u.
Podle tohoto provedení bylo k suspenzi, která obsahovala cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl]-4ethinylcyklohexan-l-ol] (v množství 0,50 gramu, což je 1,59 mmolu) a 2-acetamido-5-brompyridin (0,35gramu, což je 1,59 mmolu) v triethylaminu (7 mililitrů), pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,073 gramu, 4 %) a jodid měďný (0,019 gramu, 6 %), přičemž tato reakční směs byla potom • t «9 * 9 9 9 • · 99
9 • 999 ·* ♦ «9 99999· • 9 9 9 9 · ·
9 99 999 9 • 9 9 · 9 ··· ·· »9 9 zahřívána při teplotě pohybující se v rozmezí od 80 °C do 85 ’C po dobu 0,75 hodiny. Potom byla přidána voda a tato reakční směs byla extrahována třikrát dichlormethanem, načež byl získaný’ pódii produktu-dsušěň_(šíráhěnr'hbréčhatým) a odpařen. Získaný zbytek byl předem adsorbován na silikagelu a přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 30 : 70 až 50 : 50 za účelem odstranění nepolárních znečištěnin, a k eluování požadovaného produktu bylo použito směsi ethylacetátu, dichlormethanu a methanolu v poměru 60 : 40 : 1. Tímto způsobem byl získán produkt, který byl krystalován ze směsi ethylacetátu a hexanu, a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní.sloučenina, trans-[4-(2-acetamidopyrimidin-5-yl-ethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-ol] ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 0,47 gramu (66 %) .
Teplota, tání..: 163 - 164 °C.
C26H31N3°4 · °’25 H2° :
69,74 % C 6,95 % H 9,35 % N
69,27 % C 6,98 % H 8,97 % N.
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
Příklad
Postup přípravy trans-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl-ethinyl)
4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-olu.
Podle tohoto postupu bylo k roztoku, který obsahoval methoxid sodný (v množství 0,137 gramu, což je 2,5 mmolu) v suchém methanolu (3,8 mililitru), přidán pomocí kanyly roztok trans-[4-(2-acetamidopyrimidin-5-ylethinyl)-4-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-ol] (v množství 0,32 gramu, což je 0,71 mmolu) v suchém methanolu (7,6 mililitru, včetně oplachových podílů). Po promíchání této
*· 44 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4444 4
- 86 - • 4 4 0 4 4 4 4 « 4 4 4' 4
• 4 4 4 4 • 4
»··» 44 ··· «4 «4 •
reakční.směsi, které trvalo 3 hodiny a bylo prováděno při teplotě 25 ’C, byla tato reakční směs zpracována chladnou vodou, potom byl tento podíl extrahován methylenchloridem, ” “ zfiltrován“usušen (síranem’horečnatým)__a'zkoncentrován ve ' vakuu. Výsledná pevná látka byla potom rekrystalována ze směsi ethylacetátu a hexanů, načež byla, usušena ve vakuu př.i _, teplotě 80 °C, a tímto shora uvedeným postupem byl připraven
b požadovaný produkt ve formě bílé Výtěžek : 0,154 gramu (53 %) . pevné látky.
Teplota tání : 170,5 - 172, 0 °C.
Analýza pro C24H29N3°3 1 0,125 H20 :
vypočteno : 70,35 % C 7,20 % H 10,25 % N
nalezeno : 70,34 % C 7,18 % H 10,14 % N
Příklad 35
Postup přípravy cis-[4-(2-methylaminopyrimidin-5-ylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-ol]u.
(35a) Postup přípravy 5-brom-2-methylacetamidopyrimidinu.
Podlé tohoto postupu byla směs, která obsahovala
2-acetamido-5-brompyrimidin (v množství 0,22 gramu, což je 1 mmol), uhličitan draselný (0,21 gramu, což je 1,5 mmolů) a jod methan (0,10 mililitru, což je 1,6 mmolů) v tetrahydrofuranu, promíchávána při teplotě prostředí po dobu tří dní. Takto získaná směs byla zfiltrována, odpařena a potom přečištěna mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 2:8, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 0,03 gramu (13 %).
1H-NMR (CDC13, 400 MHz,) δ :
8,58 (s, 2Η), 3,39 (s, 3H), 2,39 (s, 3H) ppm.
(35b) Postup přípravy cis-[4-(2-methylacetamidopyrimidin-5______y_ et h i nyl) -4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfényl) cyklohexan-l-ol]u.
Podle tohoto provedení bylo k suspenzi, která obsahovala trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl] -4ethinylcyklohexan-l-ol] (v množství 0,20 gramu, což je 0,64 mmolu) a směs 2-acetamido-5-brompyridinu a 5-brom-2-methylacetamidopyrimidinu (0,14 gramu, což je přibližně 0,32 mmolu každé složky) v triethylaminu (5‘mililitrů), pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,03 gramu, 4 %) a jodid mědhý (0,008 gramu, 6 %), přičemž tato reakčni směs byla potom zahřívána při teplotě pohybující se v rozmezí od 80 °C do 85 °C po dobu 0,5 hodiny. Takto získaná reakčni směs byla ochlazena,’ .potom ;byla přidána voda a tato reakčni směs byla extrahována třikrát dichlormethanem, načež byl získaný podíl produktu usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 1 a 1 : 3, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje (který obsahoval stopové množství 2-acetamido-5-brompyrimidinu).
1H-NMR ( CDClg, 400 MHz) δ :
8,65 (s, 2H), 7,12 (d, J=2,0Hz, 1H),
7,07 (dd, J=8,3Hz, 2,0Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,3Hz, 1H) ,
4,80 (ra, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (m, 1H) , 3,49 (s, 3H) ,
2,48 (s, 3H), 1,8 - 2,2 (m, 14H, 1,65 (m , 2H) ppm.
«444 • 4
4444 4* ··
4 4 * 4 * • 4 4 4 4 4 • 4 44 444 4
4 4 4 «
444 44 44 4, (35c) Postup přípravy cis-[4-(2-methylaminopyrimidin-5ylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) cyklohexan-l-ol]u.
Podle tohoto provedení bylo použito promíchávané směsi, která obsahovala methoxid sodný, (0,025 gramu, což je 0,43 mmolu) v suchém methanolu (2 mililitry), ke které byl pod atmosférou argonu přidán roztok cis-4-(2-methylacetamidopyrimidin-5-ylethinyl)-4(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)cyklohexan-1-olu (v množství 0,07 gramu, což je 0,15 mmolu). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 0,5 hodiny, načež byla ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou, extrahována třikrát dichlormethanem, podíl obsahující produkt byl usušen (za pomoci síranu hořečnatého) a odpařen. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou .chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3:1, načež následovala triturace ze směsi ethylacetátu a hexanu, a tímto shora uvedeným způsobem byla1 připravena požadovaná titulní sloučenina pevné látky.
ve formě bílé
Výtěžek : 0,032 gramu (61 %) .
Teplota tání Analýza pro vypočteno : nalezeno :
118 - 119 C25H31N3°3 69,02 % C
68,84 % C
C.
0,75 H20 7,52 % H
7,11 % H
9,66 % N 9,53 % N.
Příklad 36
Postup přípravy trans-[4-(2-aminopyrímidin-5-ylethinyl)4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)cyklohexyl-1- amin ] u, cyklohexylsulfamátová sůl.
·«
• 9 • 99 99 9999
• · 9 9 9 9 9*9
999 φ • * 9 · 999 9
9 9 9 9 • 9
9 99 999 99 9 9 a
(36a) Postup přípravy 5-bromo-2-propionamidopyrimidinu.
Podle tohoto provedení byl 5-brom-2-propionamidopyrimřdin^připraven—běžným^ s tandardním-chemickým- postupem-;—odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky. Teplota tání : 161 - 164 °C.
(36b) Postup přípravy trans-[ 1-terc.-butoxykarbonylamino4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -4-(2-propionamidopyrimidin-5-ylethinyl-cyklohexan]u.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval cis- [ l-terc-butoxykarbonylamino-4- (3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl]-4-ethinylcyklohexan] (v množství 0,20 gramu, což je 0,69 mmolu) a 5-brom-2-propionamidopyrimldin (0,16 > gramu, což je přibližně 0,69 mmolu) v triethylaminu (5 mililitrů), pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,032 gramu, 4 %) a jodid měďný (0,008 gramu, 6 %) , přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě pohybující se v rozmezí od 80 °C do 85 °C po dobu 0,5 hodiny. K takto získané reakční směsi byla přidána voda a tato reakční směs byla extrahována třikrát dichlormethanem, načež byl získaný podíl produktu usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 35 : 65, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina, trans-[1-terc.butoxykarbonylainino-4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) 4- (2-propionamldopyrimidin-5-ylethinyl-cyklohexan] ve formě bílé pevné látky.
·· ·· * · · t • · ♦ * «· · fl · »«·· «· ···«
I ♦ « » ♦ ·· *
Výtěžek : 0,21 gramu (54 %) .
Teplota tání : 87 - 89 °C.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 :
—8T5-7-Cš7^2fí)V87l'7^’(mTIHrr771TCd7^J=272HžElH)-r“--7,03 (dd, 1=8,5, 2,2Hz, 1H), 6,86 (d, J=8,5Hz, 1H) ,
4,81-(m, 1H) , 4,63 (m, 1H), 3,85 (s, 3H),,.
2,75 (q, J=7,4Hz, 2H), 1,8 - 2,1 (m, 14H), 1,62 (m, 2H) ,
1,46 (s, 9H), 1,24 (t, J=7,4Hz, 3H) ppm.
(36c) Postup přípravy trans-[4-(2-aminopyrimidin-5-ylethinyl)-1-terc.-butoxykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan]u.
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala trans-[1-terc.-butoxykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl)-4-(2-propionamidopyrimidih-5-ylethinylcyklohexan] (v množství 0,21 gramu, což je 0,37 mmolu) a methoxid sodný (v množství 0,07 gramu, což je 1,29 mmolu) v methanolu (5 mililitrů) zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu po dobu 0,5 hodiny, načež byla tato reakční směs ochlazena. Potom byla přidána voda a tato reakční směs byla extrahována třikrát dichlormethanem, načež byla usušena (síranem hořečnatým) a odpařena, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl získán čistý trans-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl-ethinyl)-1-terc.butoxykarbonylamino-4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) cyklohexan] ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,18 gramu.
Teplota tání : 183 - 185 ’C.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :
8,34 (s, 2H), 7,13 (d, J=2,3Hz, 1H),
7,03 (dd, _J=8.,.2,3Hz ,__1H) ,_6,86. (d_,_ J=8 5Hz,
5,27 (d, J=2,2Hz, 2H), 4,81 (m, 1H), 4,64 (m, 1H),
♦ 4 ♦* • »·
·'' · · · ·* 4 4. 4 4 4
• 144« 4 4 4 4 «4 4 4
• 4 4 4 • 4 4
44 • 4 4 4« 44 4'
3,85 (s, 3H), 1,8 - 2,1 (m, 14H), 1,61 (m, 2H),
1,46 (s, 9H) ppm.
(36d) Postup přípravy trans-[4-(2-aminopyrimidin-5-ylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexyl-l-amin]u, cyklohexylsulfamátová sůl.
Podle tohoto postupu byl použit roztok, který obsahoval trans-[4-(2-aminopyrimidin-5-ylethinyl)-1-terc. butoxykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) cyklohexan] (v množství 0,18 gramu, což je 0,35 mmolu) v dichlormethanu (5 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byla při teplotě 0 'C pod atmosférou argonu přidána kyselina trifluoroctová (0,27 mililitru, což je 3,52 mmolu). Tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, načež byla ochlazena na teplotu 0 °C, potom byla , zpracována,.hydrogenuhličitanem sodným, zředěna vodou a tento podíl byl potom·, extrahován, třikrát směsí methanolu a dichlormethanu v poměru 10 : 90, načež byl tento podíl usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Zbytek byl přečištění mžikovou chromatografickou metodou, přičemž.jako elučního činidla bylo použito směsi hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 0,5 : 10 : 90, a tímto způsobem byl získán požadovaný trans-[4-(2raminopyrimidin-5-ylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexyl1-amin ve formě velmi viskózního bezbarvého oleje (výtěžek 0,13 gramu, což je 0,33 mmolu, neboli 95 %) . Tento meziprodukt byl potom rozpuštěn v acetonu (0,5 mililitru) a zpracován roztokem cyklohexylsulfamové kyseliny (0,059 gramu, což je 0,33 mmolu) v acetonu (1,0 mililitr). Zředěním etherem a filtrací, po které následovala triturace ze směsi dichlormethanu a hexanů byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky..
flfl • · · fl • · fl • ··· fl fl »··· ·· • · fl · • · fl fl fl fl fl ··« · • fl fl · fl «fl flfl ·
Teplota tání : > 230 °C (za rozkladu).
Příklad 37
Postup přípravy cis-[4-(2-aminopyrimidín-5-ylethinyl)4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexyl-l-amin]u, cyklohexylsulfamátová sůl.
Podle tohoto příkladu byla cyklohexylsulfamátová sůl cis- [4- (2-aminopyrimidin-5-ylethinyl) -4- (3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl)cyklohexyl-l-amin]u připravena stejným způsobem jako trans-[4-(2-aminopyrimidin-5-ylethinyl)-4(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexyl-l-amin] s tím rozdílem, že jako výchozí sloučeniny bylo použito cis-[1-terc.-butoxykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloxy-lmethoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexan]u.
Testy na použitelnost sloučenin podle vynálezu
Příklad A
Inhibiční účinek sloučenin obecného vzorce I a II na tvorbu, s»· TNF in vitro lidskými monocyty.
Inhibiční účinek sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I na tvorbu TNF in vitro lidskými monocyty byla stanovena testem podle protokolu v EPO publikované přihlášce vynálezu 0 411 754 A2, ze 6.února 1991 (autor Badger a kol.), a v mezinárodní zveřejněné patentové přihlášce VO 90/15534 ze 27.prosince 1990 (autor Hanna).
Příklad B
V případě sloučenin výše uvedeného obecného vzorce
I bylo ke stanovené endotoxického šoku použito dvou modelů »9 99 ·· -www ···♦ ·· 4 « 9 · . 9.
• 99 994 9 9 4
444 » · 4 4 · ··* 4
4 9 4 4 4 9 • 494 49 444 4« 44 · sloužících k určení TNF aktivity in vivo. Popis těchto modelů je uveden v EPO publikované přihlášce vynálezu 0 411
754 A2, ze 6.února 1991 (autor Badger a kol.), a v mezinárodní zveřejněné patentové přihlášce VO 90/15534 ze 27.prosince 1990 (autor Hanna).
V případě sloučeniny podle příkladu 1, viz výše. byla prokázána pozitivní in vivo odezva při snižování hladiny TNF v séru vyvolaná injekcí endotoxinu.
Příklad C
Izolování PDE isozymů.
Fosfodiesterázový inhibiční účinek a selektivitu sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I je možno určit za použití skupiny pěti odlišných PDE isozymů. Jednotlivé tkáněpoužité jako zdroje' těchto/rozdílnýchrisozyraů byly následující :
(1) PDE Ib aorta vepře, (2) PDE lc, srdce morčete, (3) PDE III, srdce morčete, (4) PDE IV, lidský monocyt, a (5) PDE V, (rovněž.označovaný la), canine trachealis,
PDE la, Ib, lc a III byly částečně vyčištěny za použití běžných standardních chromatografických metod [viz. Torphy a Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37:206-214, 1990]. PDE IV býl vyčištěn na kinetickou homogenitu postupným použitím aniontové výměny, po které následovala heparin-Sepharosová chromatografie [viz. Torphy a kol., J. Biol. Chem. 267:1798-1804, 1992].
Fosfodiesterázová aktivita byla testována za použití protokolu popsaného v publikaci Torphy a Cieslinski, Mol.
flfl flfl * flfl · • « · fl flflfl fl' « • flflfl flfl fl flfl
Pharmacol., 37:206-214. V případě sloučenin podle výše uvedených příkladů obecného vzorce I a II byly prokázány pozitivní hodnoty IC^q v nanomolárním až μΜ rozsahu.

Claims (9)

1. Sloučenina obecného vzorce I :
(I) ve které znamená :
R1 skupinu -(CR4Rs)nC(Q)O(CR4R5)mR6, skupinu -(CR4R5)nC(0)NR4(CR4R5)mR6, skupinu -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6 nebo skupinu -(CR4R5)rRg, ve kterých alkylové části mohou být nesubstituované nebo, substituované jedním nebo více atomy halogenů, m j e 0 až 2, n je 0 až 4, r j e 0 až 6,
R4 a. Rg představují nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku,
Rg znamená atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, arylovou skupinu, halogenem substituovanou arylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem substituovanou aryloxyalkylovou skupinu obsahuj ící v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, indanylovou skupinu, indenylovou skupinu, polycykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, tetrahydrofuranylovou skupinu, furanylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu,
• · ♦ · • ·· · « v · v v * ·, • • ··· » • · • « ··· * * * • · • Φ ··«· • · ··« fr· • 9 •
pyranylovou skupinu, tetrahydrothienylovou skupinu, thienylovou skupinu, tetrahydrothiopyranylovou skupinu thiopyranylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující
3 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující
4 až 6 atomů uhlíku obsahující jednu nebo dvě nenasycené vazby, přičemž uvedená cykloalkylová část nebo heterocyklická část je nesubstituovaná nebo substituovaná
1 až 3 methylovými skupinami, jednou ethylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou, s tou podmínkou, že :
(a) v případě, že Rg znamená hydroxylovou skupinu, potom m je 2, nebo (b) v případě, že Rg znamená hydroxylovou skupinu, potom r je 2 až 6, nebo (c) v případě, že Rg znamená 2-tetrahydropyranýlovou skupinu, 2-tetrahydrothiopyranylovou skupinu,
2-tetrahydrofuranylovou skupinu nebo 2-tetrahydrothienylovou skupinu, potom m. je 1 nebo 2, nebo (d) v případě, že Rg znamená 2-tetrahydropyranylovou skupinu, 2-tetrahydrothiopyranylovou skupinu,
2-tetrahydrofuranylovou skupinu nebo
2-tetrahydrothienylovou skupinu, potom r je 1 až 6, (e) v případě, že n je 1 a m je 0, potom Rg má jiný význam než atom vodíku ve skupině - (CR4R^)nO(CR4R^) n]Rg,
X znamená skupinu YR2, atom fluoru, skupinu NR^Rg nebo formylaminoVou skupinu,
Y je kyslík nebo skupina S(0)m’, m’ je 0, 1 nebo 2,
X2 znamená atom kyslíku nebo skupinu NRg,
Xj znamená atom vodíku nebo X,
X4 znamená atom vodíku, Rg, ORg, CN, C(O)Rg, C(O)ORg, C(O)NRgRg nebo NRgRg,
R2 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující -CH^ nebo flflfl flfl fl» fl flfl fl flfl ♦ • flflfl · ·' · flflflfl flfl • · flfl fl
-CH2CH3, které jsou případně substituované jedním nebo více atomy halogenů, s je 0 až 4,
V znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 2 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
R3 znamená skupina C00R^4, C(0)NR4R-^4 nebo R7,
Z znamená skupinu 0R-^4, ORig.-SR^, S(O)m»R7, s(O)2nr10r14, nr10r14, nr14c(0)r9, nr10c(y’)r14,
NR10C(O)OR7, NR1oC(Y’)NR1oR14, NR10S(O).2NR10R14, NR1oC(NCN)NR10R14, NR10S(0)2R7, NR10C(CR4NO2)NR1oR14, NR1oC(NCN)SR9, NR10C(CR4NO2)SR9, NR10C(NRi0)NR10R14, NR10C(O)C(O)NR10R14 nebo NR1qC(O)C(O)OR14,
Y’ znamená atom kyslíku nebo síry,
R7 znamená skupinu -(CR4R5)qR-^2 nebo alkylovou* skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde uvedená R^2 část nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jsou nesubstituované nebo'substituované jednou nebo vícekrát methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, -F, -Br, -Cl,
-N02, -NR10Rn, -C(O)Rg, -CO2R8, -O(CH2)2_4OR8, -O(CH2)qRg, -CN, -C(O)NR10Rlp -O(CH2)qC(O)NR10Rn, -O(CH2)qC(O)Rg, -NR10Č(O)NR10R11, -NR10C(0)RX1, -NR10C(O)ORg, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10R11, -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SR9,
-NR10C(NCN)SRg, -NR10C(NCN)NR10R11, -NR10S(0)2Rg,
-S(O)m’Rg, -NRl0C(O)C(O)NR10R11, -NRlQC(0)C(0)R10 nebo R13 , a je 0, 1 nebo 2,
R-£2 znamená skupinu R^3, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, nebo nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího (2-, 3- nebo 4-pyridyl)ovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, (1- nebo
2-imidazolyl)ovou skupinu, pyrrolylovou skupinu,
• 4 4» 44 44 444V • *4 '4 44 * j- -4 « 4 4 • • 44 4 4 ·''·* 44« 4 · 4 4 ·: 4 4 ···♦ 4» 444 44 44 4
piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, furanylovou skupinu, (2- nebo
3-thienyl)ovou skupinu, chinolinylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
Rg je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku a skupinu Rg,
Rg znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku, která je případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru,
R-£q znamená skupinu ORg nebo R^,
R^^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, nebo v případě, že R^q a R-q tvoří skupinu NR^jR-q, potom mohou představovat společně s atomem dusíku pětičienný až sedmičlenný kruh tvořený atomy uhlíku nebo atomy uhlíku a jedním nebo více dalšími heteroatomy vybranými ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru,
R-£3 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího oxazolidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu a thiadíazolylovou skupinu, přičemž v případě, kdy R^3 je substituován na nebo ^13’ P°tora m°h°u být tyto kruhy spojeny prostřednictvím atomu uhlíku a každý druhý R^3 kruh může být nesubstituován nebo substituován jednou až dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 2 atomy uhlíku nesubstituovanými nebo substituovanými na methylové skupině jedním až třemi atomy fluoru,
99 ·» ·· • 4 9-4 • · · · ··· · ·«·« ·· « ·· • · «' · • ·: · • r. ·· ··· ·» r14 znamená atom vodíku nebo skupinu Ry, nebo v případě, kdy Rg a R^ znamenají NRgR^, potom mohou společně s atomem dusíku tvořit pětičlenný až sedmičlenný kruh tvořený atomy uhlíku nebo atomy uhlíku a jedním nebo více dalšími heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru,
R-£g znamená skupinu C(O)R^4, C(0)NRgR-^4, S(O)qNRgRi4 nebo S(O)qRy, kde q znamená 0, 1 nebo 2, s tou podmínkou, že :
(f) Ry neznamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které R^ znamená -CH2-cyklopropyIovou skupinu, -CH2-Cg_g-cykloalkylovou skupinu, -cykloalkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou hydroxylovou skupinou OH, tetrahydrofuran-3-ylovou skupinu, (3- nebo
4-cyklopentenylovou skupinu), benzylovou skupinu nebo -Ci_2 -alkyl°vou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více atomy fluoru, a skupinu -(CH2)2_4OH; R2 představuje methylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substituovanou atomem fluoru; V znamená ethinylovou skupinu nebo 1,3-butadiynylovou skupinu, Rg znamená Ry, kde R7 je nesubstituovaný nebo substituovaný arylový nebo heteroarylový kruhový systém; X znamená skupinu YR2 a Z znamená skupinu OR^, OR^g NR-^qR^ nebo NR|4C(0)Rg..
3. Sloučenina podle nároku 2, ve které R7 znamená nesubstituovanou nebo substituovanou - (CH2) θ._2(2-, 3- nebo
100
• 9 V V V 9- 9- 9 99 j9. . 9 · 9- 999 9 • · « » 99 9 9 9 * · ·' • J 9 9 99 9 9 9i 9 9 • 9 9
4-pyridylovou skupinu), (CH21_2(2-imidazolylovou skupinu), (CH2)2(4-morfolinyl)ovou skupinu, (CH2)2(4-piperazinyI)ovou skupinu, (CHj)i_2(4-thiazolylovou skupinu), substituovanou nebo nesubstituovanou pyrimidinylovou skupinu nebo nesubstituovanou nebo substituovanou (CH2) Q_2fenylovou skupinu.
4. Sloučenina podle nároku 3, ve které Ry znamená substituovanou nebo nesubstituovanou pyrimidin-5-ylovou skupinu.
5. Sloučenina podle nároku 4, ve které Z znamená hydroxylovou skupinu OH, přičemž touto sloučeninou je :
cis[4-(2-aminopyrimidin-5-ylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-ol], cis[4-(2-amínopyrimidin-4-ylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-ol] , trans[4-(2-acetamidopyrimidin-5-ylethinyl)-4- (3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-ol], trans[4-(2-aminopyrimidin-5-ylethinyl)-4-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-ol], nebo cis[4-(2-methylaminopyrimidin-5-ylethinyl)-4-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-ol].
6. Sloučenina podle nároku 1,2 nebo 3, ve které Z znamená hydroxylovou skupinu OH, přičemž touto sloučeninou je :
101 * · . 4 · .
• · • 4 4*4 4
4 4 4
4 * 4 cis[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(pyrid4-ylethinyl)cyklohexan-l-ol], cis[4-(4-kyanothien-2-ylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-ol] , cis[4-(thiazol-2-ylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)cyklohexan-l-ol], cis[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[4-(5methyl[1,2,4] oxadlazol-2-yl)thien-2-ylethinyl]cyklohexanl-ol] , cis[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4- (2-[3- (3methy 1 [1,2,4] oxadiazol - 5 -yl) fenyl ] ethinyl) cyklohexan-1 - ol ], cis[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-[3- (5methyl[l , 3,4]oxaďiazol-2-yl)fenyl]ethinyl)cyklohexan-l-ol], cis[4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-[3- (5methy 1 [1,2,4] oxadiazol- 3 -yl) fenyl ] ethinyl) cyklohexan-1 - ol ] cis[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[3- (5trifluormethyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylethinyl)cyklohexan- l-ol], nebo cis[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[3- (5methyl[1,3,4]thiadiazol-2-yl)fenylethinyl)cyklohexan-l-ol].
7. Sloučenina podle nároku 1, 2 nebo 3, ve které Z znamená skupinu NR^qR^ nebo NR-£4C(0)Rg, přičemž touto sloučeninou je :
7 ♦' . * ί
102 ·« · ·♦ «·· · • · ·· >
trans [4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -4- (pyrid2-ylethinyl)cyklohexyl-l-amin], trans[4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -4- (pyrid2-ylethinyl)cyklohexyl-l-formamid], trans [ 4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -4-(5-(5methyl[ 1,2,4] oxadiazol-2-yl)thien-2-ylethinyl) cyklohexy 11- amin], cyklohexylsulfamátová sůl, cis [4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -4- (pyrid2- ylethinyl)cyklohexyl-1-amin], cis[4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -4- (pyrid2-ylethinyl)cyklohexyl-l-formamid] , cis[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[5- (5methyl[l, 2,4]oxadiazol-2-ylethinyl)cyklohexyl-l-amin] cyklohexylsulfamátová sůl, trans[4-(2-aminopyrimidin-5-ylethinyl)-4- (3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexyl-1-amin], cyklohexylsulfamátová sůl, nebo cis[4-(2-aminopyrimidin-5-ylethinyl)-4-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexyl-1-amin], cyklohexylsulfamátová sůl.
8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
103
9; Způsob léčení astma, vyznačující se tím, že se ' savci, j kterého se vyskytne potřeba tohoto léčení, podává sloučenina obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až
7 samotná nebo ve směsi s farmaceuticky přijatelným excipientem.
CZ971960A 1994-12-23 1995-12-21 4,4-(Disubstituované)cyklohexan-1-olové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití CZ196097A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36350694A 1994-12-23 1994-12-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ196097A3 true CZ196097A3 (cs) 1998-01-14

Family

ID=23430511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ971960A CZ196097A3 (cs) 1994-12-23 1995-12-21 4,4-(Disubstituované)cyklohexan-1-olové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0794774B1 (cs)
JP (1) JPH10511658A (cs)
CN (1) CN1090020C (cs)
AT (1) ATE306260T1 (cs)
BG (1) BG62034B1 (cs)
BR (1) BR9510257A (cs)
CA (1) CA2208444A1 (cs)
CZ (1) CZ196097A3 (cs)
DE (1) DE69534518D1 (cs)
DZ (1) DZ1959A1 (cs)
FI (1) FI972676A7 (cs)
HU (1) HUT77350A (cs)
MA (1) MA23755A1 (cs)
MX (1) MX9704729A (cs)
NO (1) NO972906L (cs)
NZ (1) NZ301096A (cs)
PL (1) PL320996A1 (cs)
SK (1) SK79597A3 (cs)
UA (1) UA48157C2 (cs)
WO (1) WO1996019988A1 (cs)
ZA (1) ZA9510878B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR004471A1 (es) * 1995-05-31 1998-12-16 Smithkline Beecham Corp Compuestos de ciclohexan-1-ol-4,4-disustituidos, utiles en el tratamiento de enfermedades alergicas e inflamatorias y composiciones farmaceuticas que lascontienen
MXPA02001471A (es) * 1999-08-10 2002-07-02 Smithkline Beecham Corp 4,4-diaril ciclohexanos 1,4-substituidos.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3251587B2 (ja) * 1992-04-02 2002-01-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 炎症疾患の治療および腫瘍壊死因子の産生阻害に有用な化合物
AU3803593A (en) * 1992-04-02 1993-11-08 Smithkline Beecham Corporation Compounds
AR004471A1 (es) * 1995-05-31 1998-12-16 Smithkline Beecham Corp Compuestos de ciclohexan-1-ol-4,4-disustituidos, utiles en el tratamiento de enfermedades alergicas e inflamatorias y composiciones farmaceuticas que lascontienen

Also Published As

Publication number Publication date
MA23755A1 (fr) 1996-07-01
AU703246B2 (en) 1999-03-25
DE69534518D1 (de) 2006-02-23
EP0794774A1 (en) 1997-09-17
CN1175210A (zh) 1998-03-04
BR9510257A (pt) 1997-11-04
ZA9510878B (en) 1997-06-17
EP0794774A4 (en) 1998-04-29
NZ301096A (en) 1999-01-28
PL320996A1 (en) 1997-11-24
HUT77350A (hu) 1998-03-30
JPH10511658A (ja) 1998-11-10
FI972676L (fi) 1997-08-19
FI972676A0 (fi) 1997-06-19
CA2208444A1 (en) 1996-07-04
DZ1959A1 (fr) 2002-02-17
UA48157C2 (uk) 2002-08-15
WO1996019988A1 (en) 1996-07-04
BG101716A (en) 1998-03-31
BG62034B1 (bg) 1999-01-29
NO972906L (no) 1997-08-15
CN1090020C (zh) 2002-09-04
EP0794774B1 (en) 2005-10-12
FI972676A7 (fi) 1997-08-19
ATE306260T1 (de) 2005-10-15
SK79597A3 (en) 1998-01-14
AU4643396A (en) 1996-07-19
MX9704729A (es) 1997-10-31
NO972906D0 (no) 1997-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5614540A (en) Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
JPH08507039A (ja) アレルギーまたは炎症疾患の治療用化合物
US5863926A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-carboxylate monomers and related compounds
US5977122A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
CZ196097A3 (cs) 4,4-(Disubstituované)cyklohexan-1-olové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití
US5891883A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
AU705566B2 (en) A method for treating allergic and inflammatory diseases and for inhibiting the production of Tumor Necrosis Factor
AU703246C (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
NO972898L (no) 4,4-(Disubstituerte)cykloheksan-1-on-monomerer og beslektede forbindelser
CZ195997A3 (cs) 3,3-(disubstituované)cyklohexan-1-onové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití
AU693706C (en) 4.4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols-monomers and related compounds
CZ196197A3 (cs) 3,3-(Disubstituované)cyklohexan-1-olové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceuticý prostředek a použití
JPH10511387A (ja) １，３，３−（三置換）シクロヘキサンダイマーおよび関連化合物
JP2002516601A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オン単量体および関連化合物
JPH10511392A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレートダイマーおよび関連化合物
IL116490A (en) Cyclohexanol derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
SI9300168A (sl) 3,4-disubstttuirani fenilcikloheksan-1-oni za zdravljenje bolezni, ki so v zvezi s pdeiv

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic