CZ199197A3

CZ199197A3 - Plnící materiál pro měkkou želatinovou farmaceutickou dávkovou formu obsahující činidlo snižující nadýmání

Info

Publication number: CZ199197A3
Application number: CZ971991A
Authority: CZ
Inventors: Brid T. Devlin; Michael R. Hoy
Original assignee: Mcneil-Ppc, Inc.
Priority date: 1996-06-28
Filing date: 1997-06-24
Publication date: 1998-01-14
Also published as: NO973013D0; HUP9701112A2; NO973013L; ID19714A; BR9703792A; MX9704849A; AU2620097A; KR980000449A; JPH10182495A; IL121144A0; HU9701112D0; AR007650A1; PE83998A1; ZA975765B; PL320816A1; TNSN97112A1; CN1172646A; CO4870756A1; EP0815864A1; US5908636A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká želatinové kapsle plněné polotuhým materiálem obsahujícím terapeuticky účinné množství činidla zmírňujícího nadýmání.

Dosavadní stav techniky

V posledních .letech sg staly měkké želatinové kapsle nebo měkké elastické želatinové kapsle populární dávkovači formou pro orální podáni terapeutických činidel, zejména pro celou řadu léčiv. Tyto kapsle se zpravidla plni kapalinou, které obsahuje účinnou složku. Vzhledem k měkkému a elastickému charakteru těchto kapsli někteří pacienti soudí o těchto kapslích, že jsou snadněji, polýkatelne, než božné tablety nebo kapsle. Protože dávková forma se zpravioka polyká, není nezbytné použít pro zamaskování nepříjemné chuti léčivu žádnou příchuť nebo jiné maskováni. Měkké želatinové kapsle jsou rovněž výhodné pro objemné kapalíny, protože st. snadněji transportují a uf nost narnčr k t ta r a přen ovát >vanrm pío.sne mnozstv;

.eriál použitý měkké želatinové kapsli zpravidla obsahuje léčivo rozpuštěné nebo dispergované v nosíc:

kterv slučitelný se stěnou kapsle, kromě kapalin navrhuje patent US 4,935,243 (L. Borkan a kol.), že plnivový materiál může mít rovněž formu polotuhého, tuhého nebo gelového materiálu. Běžné tablety nebo pelety, které obsahují účinnou složku, jsou příkladem pevných plnivových materiálů, které lze zapouzdřit uvnitř měkké želatinové kapsle.

Polotuhý (disperzní) plnivový materiál je diskutován v patentu US 4,486,412 (D. Shah a kol.). Plnivový materiál obsahuje orálně podanou antacidní sůl, která je dispergována v bezvodém kapalném nosiči, jehož podstatnou část tvoří jeden nebo několik polyalkylenglykolů a malou část polyoly se 2 až 5 atomy uhlíku, např. propylenglykol nebo glycerin. Tento nosič tvoří stabilní disperzi antacidní soli a tvoří povlak na antacidních částicích, který zabraňuje reakci těchto částic se stěnou měkké želatinové kapsle. Disperze může případně obsahovat polysíloxanové činidlo zmírňující nadýmání, např. produkt simethicone. Tyto případné složky tvoří 0 až 5 % hmotnosti celkové disperze.

Patent US 4,708,834 (Cohen a kol.) navrhuje dávkovou formu s regulovaně uvolňovanou léčivou složkou, která je tvořena měkkou želatinovou kapslí, obalující vodou rozpustnou, nebo dispergovatelnou zgelovatělou polymerní matrici. Plnivový materiál obsahuje vodný roztok nebo disperzi polysacharidové pryskyřice, farmaceuticky účinné složky a případně alkohol. Kapalné plnivo se zavede do měkké želatinové kapsle, která obsahuje kationtové želatinační činidlo, které způsobí, že kapalné plnivo po zabudování do obalu kapsle zgelovatí. Alkohol, který je možné použít v plnivu zahrnuje kapalné polyethylenglykoly, i

nízké alkanoly, polyoly se 2 až 4 atomy uhlíku a jejich směsi.

Patent US 5,071,643 (M. Yu a kol.) rovněž popisuje použití polyethylenglykolu (PEG) jako plnivového materiálu v měkkých želatinových dávkových formách. Pro kapalná plniva jsou výhodné polyethylenglykoly, mající průměrnou molekulovou hmotnost 400 až 600, pro polotuhá plniva jsou výhodné polyethylenglykoly s průměrnou molekulovou hmotností 800 až 10 000 a pro tuhá plniva jsou výhodné polyethylenglykoly s průměrnou molekulovou hmotností 10 000 až 100 000.

Remington' s Pharmaceutical Sciences 18. vydána., kap. 83, str. 1 539-1 540 (1990) uvádí, že želatinační činidla použitá pro výrobu gelů pro farmaceutické a kosmetické produkty zahrnují alginát sodný a triethanolamin.

Publikace PCT WO 91/07950 popisuje měkkou nebo dvoudílnou tvrdou želat.lnovou kapslovou skořápku obsahující benzodiazepm rozpuštěný nebo suspendovaný v gelu. Tento gel obsahuje alespoň 63 hm. % polyethylenglykolu 600, alespoň 4 hni. % polyethylenglykolu 4 000 nebo 6 000 a alespoň 21 hm. 1 polyethylenglykolu 600 až 4 000. Toto gelové plnivo nemůže být aplikováno při pokojové teplotě pomocí injekční stříkačky, což znemožňuje osobám, které by chtěly zneužít kapsle naplněné kapalinou pro intravenozní aplikaci, tuto kapalnou náplň k uvedenému účelu zneužít.

Maďarský patent US 203,477, publikovaný 28.1. 1991 popisuje tuhou disperzi antiflatulantu, neboli činidla snižujícího nadýmání, obsahující póly(dímethylsilikon) jako dispergovanou fázi ve vodou rozpustném nosiči. Tato disperze rovněž obsahuje makromolekulám! pomocnou látku tvořící mřížku a/nebo síťující, a tím zvyšující viskozitu, jakou je například polyvínylchlorid, polyakrylová kyselina nebo polyvinylpyrrolidon a/nebo anorganické ztužujíci činidlo, např. fosforečnan vápenatý, po.lohydrát síranu vápenatého nebo hydrogenfosforečnan vápenatý. Příklad 1 uvádí tuhou hmotu obsahující 60 g polyethylenglykolu, 15 g polyvini .1 chloridu a 25 g aktivovaného produktu dimethícone (produkt simethicone) , která může být namleta a použita jako náplň do tuhých želatinových kapslí nebo pro výrobu tablet.

Francouzská patentová přihláška č. 2,624,012, publikovaná 9.6.1989 se týká měkké želatinové kapsle, obsahující suspenzi nebo roztok chloralhydrátu ve vysoce viskózním inertním vehikulu. Vhodnými vehikuly pro použití v kapsli jsou např. olejová rozpouštědla minerálních nebo rostlinných; olejů, např. olivový olej, arašídový olej, parafinový olej, vazelínový olej nebo směsi několika olejů; kapalný silikon, např. produkt dimcthicone nebo produkt simethicone; gíykoiový polymer, např. polyethylenglykol 600, dOO nebo 1 200; a glyko', jako např. ethyl er.gl ykol, propylenglykol nebo glycerol.

Produkt simetmeouo byl zabudován do sirupu nebo čiré λ , B i;. u

Ξ i. mc ť h. ’ c me, určené pro orální podání . e v pud... 11 ,.mo: incorporatiou oř int o Syrnp or Clear Fouse Liquid Orals”,

Drog Povelopment and Industria.1 Pharmacy, 15(5), sir. 691704 (1 939) .různá vehikula pro produkt simethicone, a uvádí, ž& uí?j lepších výsledků se dosáhlo při použití neutralizovaných CARBOPOL·. (karboxypolymethylenových) pryskyřic v kombinaci s glycerinem a propylenglykolem.

Patenty US 4,772,472 a 4,894,978 (Schonmann a kol.) se týkají želatinových kapslí obsahujících alespoň dvě shodné účinné složky ve dvou různých nosných látkách nebo alespoň dvě rozdílné účinné složky ve dvou shodných nosných látkách. Tyto nosné látky se nacházejí v kapsli vedle sebe, aniž by byly odděleny příčkou nebo dělící stěnou.

Z výše uvedeného vyplývá, že je třeba poskytnout polotuhý plnivový materiál obsahující činidlo zmírňující nadýmání, neboli antiflatulent, který by bylo možné vhodně použít při zavádění do měkkých želatinových kapslí. Tento plnivový materiál by měl být dostatečně viskózní, aby se znemožnilo jeho odsátí z kapslové skořápky pomocí injekční stříkačky a minimalizovalo se tak možné zneužití produktu. Plnivový materiál by rovněž neměl ovlivňovat odpěňovací vlastnosti zmíněného antiflatulantu.

Podstata vynálezu

Jak již bylo uvedeno, vynález poskytuje polotuhý plnivový materiál pro měkkou želatinovou kapsli obsahující polyalkylenglykol a antiflatulentu, neboli činidlo zmírňující nadýmání. Tento polotuhý materiál je dostatečně viskózní, aby nemohl být při pokojové teplotě odsány z dávkové formy pomocí injekční stříkačky, která je výhodně vybavena jehlou č, 16 nebo menší, u dalšího provedení vynálezu má plnivový materiál viskozitu přibližně 10 000

až 2 500 000 centipoisů (cP). Polotuhý plnivový materiál nemá nežádoucí účinky na odpěňovací činnost antiflatulentu, například produktu simethicone.

Vynález se týká polotuhého materiálu obsahujícího antiflatulent pro plnění farmaceutické dávkové formy rovněž pro naplnění tvrdé měkké želatinové kapslové Polotuhý materiál lze použít dvoudílné želatinové kapsle.

přibližně 10 000 až přibližně 400 000 až

Viskozita tohoto polotuhého materiálu je rovněž regulována tak, aby nemohl být při pokojové teplotě snadno odstraněn z kapsle pomocí injekční stříkačky. Tento znak pomáhá chránit účinnou složku před možným intravenozním zneužitím.

Výrazem „polotuhý materiál, jak je zde uvedeno se označuje materiál tvořený alespoň dvěma složkami tvořícími zkondenzovanou hmotu a kapalinu, přičemž tato kapalina je obalena zkondenzovanou hmotou a proniká do ní. Polotuhé plnivové materiály, použité ve fázích podle vynálezu, jsou natolik viskozní, že není možné při pokojové teplotě pomocí injekční stříkačky opatřené jehlou č. 16 nebo menší odsát jejich podstatnější množství, kterým se rozumí množství menší než přibližně 1 g, výhodně menší než přibližně 0,5 g. Polotuhý materiál má výhodně při teplotě 25°C viskozitu 2 500 000 centipoisů (cP}, výhodněji 2 000 000 cP.

Polotuhý materiál podle vynálezu obsahuje polyalkylenglykol. Vhodnými polyalkylenglykoly jsou například polyethylenglykoly (PEGs) mající průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 400 až 20 000, výhodně přibližně 400 3 350. Polotuhý materiál zpravidla obsahuje

Ί přibližně 30 až 70 %, výhodně přibližně 40 až 60 % polyalkylenglykolu. Není-li stanoveno jinak, budou zde citovaná procenta znamenat hmotnostní procenta vztažená k celkové hmotností polotuhého plnivového materiálu, tj. jak polotuhého materiálu, tak činidla snižujícího nadouvání.

V polotuhém plnivovém materiálu podle vynálezu lze rovněž použít směsi polyethylenglykolu s různými molekulovými hmotnostmi . Tyto směsi budou zpravidla obsahovat polyethylenglykoly s průměrnou molekulovou hmotností 600 nebo nižší smísené s polyethylenglykoly, jejichž střední molekulová hmotnost je vyšší než 600 a dosahuje přibližně až 10 000, v množstvích, která produkuji polotuhý materiál. Tyto směsi výhodně obsahují přibližně 0,25 až 5 % polyethylenglykolu s nízkou molekulovou hmotností a přibližně 45 až 50 % polyethylenglykolu s vysokou molekulovou hmotností.

Kromě kapalného polyalkylenglykolu může polotuhý materiál obsahovat jedno nebo několik pomocných činidel, tvořících polotuhé materiály v níže uvedených množstvích (tato množství jsou uvedena v procentech hmotnosti polotuhého materiálu):

0,05 - 10

0,05 - 15

0,05 - 10

0,05 - 5

Složka

Propylenglykol

Prurol Stearic (polyqlyceril6-distearát)

Peceol (glycerololeát)

Hydroxypropylcelulóza NE’ (KLUCEL HF; 1,150,00 MH)

Polotuhý materiál může obsahovat až 10 % vody.

Činidlo snižující nadýmání, neboli antíflatulent, může být přítomno v dávkové formě v terapeuticky účinném množství. Činidly snižujícími nadýmání, které je vhodné použít v rámci vynálezu jsou například produktu simethicone a produktu dimethicone. Činidlo snižující nadýmání tvoří zpravidla 30 až 70 i, výhodně přibližně 40 až 60 % celkové hmotnosti polotuhého plnivového materiálu. Doba odpenění polotuhého plnivového materiálu obsahující činidlo snižující nadýmání je výhodně kratší než 15 sekund, výhodně kratší než přibližně 9 sekund.

Do polotuhého plnivového materiálu je možné přidat různé další farmaceuticky přijatelné masťové základy, např. konzervační činidla, např. methylparaben nebo propylparaben, barviva, aromatizující činidla, maziva, činí dli; zlepšující tekutost, antioxidanty, zvlhčovadla (glycerin), povrchově aktivní činidla, plastifikační činidla, plnivové prostředky a další sloučeniny, činidla a složky, které umožní vyrobit atraktivní konečný produkt.

U výhodného provedení polotuhé plnivo pro měkkou želatinovou kapslí zahrnující přibližně 547 mg/ml produktu simethicone, obsahuje přibližně 40 a hni. % produktu simethicone, přibližně 1 % polyethylenglykolu, majícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 300 až přibližně

400, přibližně plyethylenglykolu majícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 1 450 až 4 600. Tento polotuhý materiál má výhodně viskozitu přibližně 900 000 až 1 000 000 cP při teplotě 25°C, čas odpěnění kratší než přibližně 8 sekund (měřeno níže popsanou metodou), schopnost být odsán injekční stříkačkou menší než 0,5 g (měřeno níže popsanou metodou).

az tuhého

Polotuhý plnívový materiál podle vynálezu může být použit v komerčně dostupných měkkých želatinových kapslích, například kapslích komerčně dostupných od společnosti R.P. Scherer or Banner Pharmacaps. Pro zavedeních různých úrovní účinných složek lze použít různé velikosti, tvary a barvy. Stěny kapslí mají v podstatě průsvitný čirý vzhled. Pokud se neprůhledný plnívový materiál zavede do kapsle a vytvoří polotuhou hmotu bude mít odpovídající oblast výsledné dávkové formy bílý neprůhledný vzhled nebo lze u ní přidáním příslušných barviv dosáhnout libovolné požadované barvy. Pokud se průhledný plnívový materiál zavede do kapsle a vytvoří polotuhou hmotu, bude mít odpovídající oblast dávkové formy elegantní průhledný nebo čirý vzhled. Průhledné plnivo může být opět zbarveno nebo opatřeno barevným nádechem pomoci barvících činidel.

Plnivový materiál se před zavedením do kapsle ohřeje, protože jeho viskozita při teplotě nižší než 40°C je příliš vysoká. Vzduchem naplněné měkké želatinové kapsle lze plnit ručně pomoci injekční stříkačky. Horké kapalné plnivo se natáhne do injekční stříkačky na kterou se nasadí jehla, jejímž úkolem je propíchnout jeden z konců měkké želatinové kapsle tak, aby bylo možné do této kapsle ručně injektovat příslušné množství plnivového materiálu. Kapsle naplněná plnivovým materiálem se následně nechá vychladnout.

Plnivový materiál lze do měkké želatinové kapsle lze zavést rovněž pomocí zapouzdřovaní ho zařízení známého v daném oboru a popsaného např. v patentu US 4, 028, 024 (Moreland). Jak jíž bylo uvedeno v souvislosti s ručním plněním kapslí, plnivo se musí udržovat v průběhu plnění při teplotě přibližně vyšší, než je 40°C, aby se umožnilo

snadné proudění mat	e r i á 1 u d o k a p s 1 o	Z tohoto důvodu se
plnivo může sklad	O V cd b. V 11 čuE 0 Ό θ	opatřen	ié pláštěm a
transportovat termoi	staticky regulovanou plní	ci trubicí do
zapouzdřovaní ho září.	zen i „
Specifická pro	vedení vynálezu	budou	znázorněna na
nás i edici i ci ch ' 1 usf	^rafivních při kí ac	iech, -	texé v žádném
př í.p· clo neomezuj 'i	CVSah vynálezu,	jenž j	e jednoznačné
v y me z o 11 p ř i J o žen ým i	patentovým nárí·	ky. Ner.	i-li stanoveno
jinak, znamenají nic	ío uvedená procent	.ά a porn	éry hmotnostní
procenta a poměry ·.	mc.i:-ižené k cel kov	o hmotnosti kompozice

polotuhého plniva.

Viskozita se v následujících příkladech měřila pomočí Rheometrického fluidního spektrometru 8 400 při teplotě 25°C, za použití 25 mm paralelní desky, konstantího napětí 10 % a za provádění frekvenčních výkyvů. Viskozita se zaznamenala při frekvenci .1,0 rad/s.

Zkouška odpěnění se v následujících příkladech prováděla za použití postupů popsaných v United States Pharmacopeia 23 ref., The National Formulary, 18. vydání. Pěnící roztok obsahoval 1 % produktu Octoxynal-9 a 0,0005 % FD & C modři č. 1 ve vodě. Zkušební zařízení tvořila zátěžová protřepávačka s poloměrem nastaveným na

13,3 + 0,4 cm (měřeno od středu hřídele ke středu láhve). Do nádoby obsahující 100 ml pěnícího roztoku, předem ohřátého na 37°C , se převedl ekvivalent 20 mg produktu simethicone. Nádoba se uzavřela a protřepávala pod úhlem 10° při frekvenci 300 + 30 otřesů/min po dobu 10 sekund. Při tomto testu se měřil čas do okamžiku, kdy se objevila část pěnyprosté tekutiny. Limitní hodnota stanovená USP je 15 sekund.

Zkouška plnitelnosti do injekční stříkačky se v následujících příkladech měřila jako schopnost jednotlivých formulací být natažena v průběhu regulované časové periody injekční stříkačkou. Tento test se použil jako míra i

odolnosti proti zneužití. Při testu se použily injekční •f stříkačky o obsahu 10 cm³ opatřené jehlami č. 16 o délce

3,75 cm. Po ponoření konce injekční stříkačky do příslušné formulace se píst injekční stříkačky vytáhl nahoru a v této poloze se ponechal 10 sekund. Množství plnivového materiálu nataženého do injekční stříkačky během této doby se zaznamenalo.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

V tomto příkladu se připravily neprůsvitné polotuhé materiály podle vynálezu, obsahující přibližně 547 mg/produktu simethicone. Toto plnivo obsahuje:

Složka Množství hm.š/hm

A B C D E

PEG 1450	5 0,0		^----	— —
PEG 3350	--	50,0	--	—
PEG 4600	--	- -	50,0	—
PEG 8000	--	--	--	50,0
PEG 20 000	--	--	--	50,0
Simethicone (Dow Corning) 50,0	50, 0	50,0	50,0 50,0
Vzorky se připravily r	lásledu j ícím	způsobem:
1) Navážení PEG.
2) Pozlacení a mích	dní PEG na	hor ké	plotýnce nastaven
přibližně na 80°C a i	de okamží	ku, kd	v se	vzorek sta::·

čirým.

3) Pozvolné přidávání. produktu simethicone a vysokorychlostní míchání trvajíc! přibližně 20 min.

4) Odstranění vzorku z horké plotýnky a jeho ochlazení v klidových podmínkách. Výsledné vzorky měly podobu neprůhledných polotuhých materiálů.

Příklad 2

Složka Množství hm.%/hm

A B C D

PEG	400·	0,5	0,5	0,5	0,5
PEG	1450	49,5	—	—	—
PEG	3350	—	49,5	—	—
PEG	4600	--	—	49,5	—
PEG	8000	—	—	—	49,5
Simethicone (Dow Corning)	50,0	50,0	50,0	50, 0

Vzorky se připravily následujícím způsobem:

1) Navážení PEG.

2) Roztavení a míchání PEG na horké plotýnce nastavené přibližně na 80°C až do okamžiku, kdy se vzorek stane čirým.

X

Ϊ

3)

Pozvolné přidávání produktu simethicone vysokorychlostní míchání trvající přibližně 20 min.

Příklad 3

Slož ka Množství hm.%/hm

A B C D

PEG	400	3,0	3,0	3, 0	3,0
PEG	1450	47,0	--	--	--
PEG	3350	--	47,0	--	--
PEG	4600	--	--	4 7,0	--
PEG	8 00 0	--	--	—	47,0
Simethicone (Dow Corning)	50,0	50,0	50,0	50,0

Vzorky se připraví]y následujícím způsobem:

1) Navážení PEG.

2) Roztavení a míchání PEG na horké plotýnce nastavené přibližně na 80°C až do okamžiku, kdy se vzorek stane č i rým.

3) Pozvolné přidávání produktu simethicone a vysokorychlostní míchání trvající přibližně 20 min.

Příklad 4

V tomto příkladu se připravily neprůsvítné polotuhé materiály podle vynálezu, obsahující přibližně 547 mg/produktu simethicone. Toto plnivo obsahuje:

Složka Množství hm.%/hm

PEG 400 2,5

PEG 3350 47,5

Simethicone (Dow Corning) 50,0

Vzorky se připravily následujícím způsobem:

1) Navážení PEG.

2) Roztavení a míchání PEG na horké plotýnce nastavené přibližně na 80°C až do okamžiku, kdy se vzorek stane čir ým.

3) Pozvolné přidáváni produktu simethicone a vysokorychlostní mícháni trvající přibližně 20 min.

4) Odstranění vzorku z horké plotýnky a jeho ochlazení v klidových podmínkách. Výsledné vzorky měly podobu neprůhledných polotuhýcn materiálů.

Následující tabulka sumarizuje výsledky testování vzorků připravených v příkladech 8 až 11 a kontrolního produktu simethicone.

Příklad	Plnitelnost do inj. stříkačky	Doba plnění	Viskozita
	2	(sekundy)	(cP)
ΙΑ	0,047	11	3 009 000
1Β	0,091	5	1 420 566
1C	0,180	9	331 700
1D	0, 216	5	213 420
ΙΕ	0, 300	8	9 069
2Α	—	—	—
2Β	0,054	6	2 856 000
2C	--	—	—
2D	—	—	—
3Α	--	—	—
3Β	0,039	10	301 000
3C	--	--	—
3D	0,165	7	116 350
4	0,347	~ 6	1 025 633
Simethicone Dow Corning)	1,675	9	612

Η Λ,'

Ve zmíněných testech se každá formulace testovala několikrát a výše uvedené tabulky zahrnují hodnoty, které jsou průměrem naměřených hodnot pro jednotlivé formulace. Polotuhé materiály podle vynálezu mají časy odpěnění shodné nebo kratší, než kontrolní produkt simethicone. Kromě toho plnitelnost do injekční stříkačky podle vynálezu byla podstatně nižší, než plnitelnost kontrolního produktu simethicone.

Příklad 8

Příklad popisuje měkkou želatinovou kapsli plněnou polotuhým plnivovým materiálem obsahujícím 547 mg/ml

produktu následuj ící	simethicone. V vzorek:	tomto příkladu se připravil
	Složka	Množství hm.%/hm
PEG 400		2,5
PEG 3350		47,5
Simethicone	(Dow Corning)	50,0

Vzorky se připravily následujícím způsobem:

1} Navážení PEG.

2) Roztavení a míchání PEG na horké plotýnce nastavené

přibližně na 80	°C až do	okamžiku, kdy	se vzorek stane
čirým.
3) Pozvolné	přidávání	produktu	simethicone a
vysokorychlostní	míchání.

4) Odstranění vzorku z horké plotýnky a jeho ochlazení.

Výsledná formulace měla formu neprůhledného polotuhého materiálu, jehož doba odpěnení byla přibližně 6 sekund a viskozita 3 000 000 cP.

Polotuhé plnivové materiály se ohřály tak, aby byly schopny proudit a následně se zavedly do hydrofobních a hydrofilních měkkých želatinových kapslí způsobem, který zahrnuj e:

1) Naplnění válce injekční stříkačky bez jehly o obsahu 10 cm³ simethiconovou formulací.

2) Opatření injekční stříkačky jehlou č. 16 a zavedení této jehly do předvážené, vzduchem plněné měkké želatinové kapsle.

3) Opatrné vstříknutí 125 mg dávky produktu simethicone do vzduchem plněné kapsle.

4) Utěsnění vrcholu kapsle horkým železem.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozice vyznačená tím, že obsahuje:

polotuhý materiál obsahující polyethylenglykol mající průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 400 až 20 000 a terapeuticky účinné množství antiflatulentu uspořádaného v uvedeném polotuhém materiálu.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyzná č e n á tím, že polyalkylenglykolem v uvedeném druhém polotuhém materiálu je polyethylenglykol.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že má viskozitu přibližně 10 000 až 2 500 000 cP při teplotě 25°C
4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, v y značená tím, že dále obsahuje pomocná činidla tvořící polotuhý materiál, zvolená ze skupiny zahrnující propylenglykol, polyglyceryl-6-distearát, glycerololeát a hydroxypropylcelulózu.
5. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyzná č e n á tím, že obsahuje:

přibližně 30 až 70 % polyethylenglykolů a přibližně 30 až 70 % antiflatulentu.
6. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyzná č e n á tím, že obsahuje přibližně 0,25 až 5 hm.% polyethylenglykolů majícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 600 nebo nižší a přibližně 45 až 50 hm.% polyethylenglykolů majícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 600 až 10 000.

7. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, v y - znač e n á tím, že obsahuje antiflatulent a má dobu odpěnění kratší než přibližně 15 sekund. 8 . Farmaceutická kompozice podle nároku 1, v y -

značená tím, že má plnitelnost do injekční stříkačky nižší než přibližně 0,5 g.
9. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyzná č e n á tím, že se antiflatulent zvolí ze skupiny zahrnující produkt simethicone a dimethicone.
10. Farmaceutická kompozice podle nároku ^vyznačená tím, že uvedeným antiflatulentem je simethicone,
11. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyzná č e n á t í m , že obsahuje:

přibližně 40 až 60 % polyethylenglykolu majícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 400 až 3 350 a

přibližně 40 až 60 % produktu simethicone. 12. Farmaceutická kompozice podle nároku 11, v y - značená t í m , že má viskozitu přibližně 400 000 až 2 000 000 cP při 25°C. 13. Farmaceut. ic :ká kompozice podle nároku 1, vy- značená t í m , že obsahuje: přibližně 40 až 60 % produktu simethicone

přibližně 1 až 3 hm.% polyethylenglykolu majícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 300 až 400; a přibližně 40 až 60 hm.% polyethylenglykolu majiiciho průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 1 450 až 4 600.
14. Farmaceutická kompozice podle nároku 13, vyznačená t i m , že má viskozitu přibližně 900 000 až 1 000 000 cP při 25°C, dobu odpěnění kratší přibližně než 8 sekund a plnitelnost do injekční stříkačky menší přibližně než 0,5 g.
15. Farmaceutická dávková forma vyznačená tím, že obsahuje:

želatinovou kapslovou skořápku naplněnou polotuhým materiálem obsahujícím polyethylenglykol a terapeuticky účinné množství antiflatulentu.
16. Farmaceutická dávková forma podle nároku 15, vyznačená tím, že polyalkylenglykolem v uvedeném druhém polotuhém materiálu je polyethylenglykol.
17. Farmaceutická dávková forma podle nároku 15, vyznačená tím, že uvedený polotuhý materiál má viskozitu přibližně 10 000 až 2 500 000 cP při teplotě 25°C
18. Farmaceutická dávková forma podle nároku 15, v y značená t í m , že polotuhý materiál dále obsahuje pomocná činidla tvořící polotuhý materiál, zvolená ze skupiny zahrnující propylenglykol, polyglyceryl-6distearát, glycerololeát. a hydroxypropylcelulózu.
19. Farmaceutická dávková forma podle nároku 15, vyznačená tím, že obsahuje:

přibližně 30 až 70 % polyethylenglykolu a přibližně 30 až 70 % antiflatulentu.
20. Farmaceutická dávková forma podle nároku 15, vyznačená tím, že obsahuje přibližně 0,25 až 5 hm.% polyethylenglykolu majícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 600 nebo nižší a přibližně 45 až 50 hm.% polyethylenglykolu majícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 600 až 10 000.
21. Farmaceutická dávková forma podle nároku 15, vyznačená tam, že polotuhý materiál má dobu odpčnění kratší než přibližně 15 sekund.
22. Farmaceutická dávková forma podle nároku 15, vyznačená t i m , že polotuhý materiál má plnitelnost do injekční stříkačky nižší než přibližně 0,5 g.
23. Farmaceutická dávková forma podle nároku 15, v y z n a č e r, á t í m , ze se anti ilatulent zvolí, zo skupiny zahrnující produkt simethiconc a dimethicone.
24. Farmaceutická dávková forma podle nároku 15, vyznačená tím, že uvedeným antiflatulentem je s imethi cone.
25. Farmaceutická dávková forma podle nároku 24, vyznačená tím, že obsahuje:

přibližně 40 až 60 % polyethylenglykolu majícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 400 až 3 350 a přibližně 40 až 60 % produktu simethicone.
26. Farmaceutická dávková forma podle nároku 25, vyznačená tím, že má viskozitu přibližně

400 000 až 2 000 000 cP při 25°C.
27. Farmaceutická dávková forrna podle nároku 15, vyznačená tím, že obsahuje:

přibl.ižně 40 až 60 % produktu simethicone přibližně 1. až 3 hm.% polyethylenglykolu majícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 300 až 400; a přibližně 40 až 60 hm.% polyethylenglykolu majícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 1 450 až 4 600.

26. Farmaceutická dávková forma podle nároku 2.7, v y z n a č e n á t i m , že uvedený polotuhý materiál má viskozitu přibližně 900 000 až 1 000 000 cP při 25°C, dobu odpénění kratší přibližně než 8 sekund a plnitelnost do injekční stříkačky menší přibližně než 0,5 g.
29,Farmaceutická dávková forma podle nároku 15, vyznačená t í m , že uvedenou skořápkou je měkká ze.latinová kapsle.