ES2472424T3 - Composición de mitotano automicroemulsionante - Google Patents

Composición de mitotano automicroemulsionante Download PDF

Info

Publication number
ES2472424T3
ES2472424T3 ES10726290.9T ES10726290T ES2472424T3 ES 2472424 T3 ES2472424 T3 ES 2472424T3 ES 10726290 T ES10726290 T ES 10726290T ES 2472424 T3 ES2472424 T3 ES 2472424T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
mitotane
formulation
oily
propylene glycol
drug
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10726290.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Florian Battung
Lionel Sanso�
Emad Hassan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HRA Pharma LLC
Original Assignee
HRA Pharma LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HRA Pharma LLC filed Critical HRA Pharma LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2472424T3 publication Critical patent/ES2472424T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Una formulación oleosa de mitotano que comprende mitotano que se ha incorporado en una matriz, comprendiendo dicha formulación oleosa de mitotano: a. de 10 a 30% p/p de monocaprilato de propilenglicol; b. de 20 a 60% p/p de dicaprato de propilenglicol; y c. de 10 a 30% p/p de monooleato de polioxietilensorbitán; expresándose los porcentajes en peso con respecto al peso total de la formulación oleosa de mitotano.

Description

Composici�n de mitotano automicroemulsionante
La invención se refiere a un sistema de aporte de fármaco automicroemulsionante ("SMEDDS", por sus siglas en inglés) de mitotano, con biodisponibilidad mejorada.
Antecedentes técnicos
El mitotano (o,p'-DDD o 1,1-diclorodifenildicloroetano) es un agente adrenol�tico que es particularmente útil en el tratamiento del carcinoma renocortical no extirpable y metastatizado.
Sin embargo, el mitotano tiene poca solubilidad en el tracto gastrointestinal y baja biodisponibilidad cuando se administra como un comprimido convencional en seres humanos. Se hicieron intentos de solucionar este problema. Se desarroll� un primer sistema de aporte de fármaco automicroemulsionante ("SMEDDS") de mitotano, que comprendía mitotano disuelto en una matriz compuesta por una mezcla igual de capryol�90, Tween�20 y Cremophor EL� (33:33:33) (Attivi y cols., "Development of a self-microemulsifying drug delivery system of mitotane (o,p'-DDD) using a mixture design methodology", Chimiometrie 2006, Ajana Imane, 2006, Master "Sciences de la vie et de la sante", Nancy-Unlversit�). Sin embargo, este sistema no podía cargar más de 250 mg de mitotano en 1.000 mg de matriz, lo que no es suficiente para producir cápsulas de un tamaño aceptable y por lo tanto comprometería gravemente el cumplimiento terapéutico de los pacientes con el tratamiento. As�, era necesaria la optimización de este sistema.
Compendio de la invención
La invención proporciona un sistema de aporte que incorpora altas cargas de mitotano sin formar precipitados en presencia de agua.
M�s particularmente, la invención proporciona una formulación oleosa de mitotano que comprende mitotano en una matriz que comprende
a.
monocaprilato de propilenglicol; de 10 a 30% del peso total de la formulación oleosa de mitotano (p/p)
b.
dicaprato de propilenglicol; de 20 a 60% del peso total de la formulación oleosa de mitotano (p/p)
c.
monooleato de polioxietilensorbit�n; de 10 a 30% del peso total de la formulación oleosa de mitotano (p/p) Ventajosamente, esta matriz puede alojar una carga de fármaco de al menos 33%, preferiblemente al menos 39%. Esta formulación oleosa es capaz de formar una microemulsi�n in situ con los fluidos biológicos del cuerpo. La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende tal formulación oleosa de mitotano. Esta composición farmacéutica, que preferiblemente est� en la forma de una cápsula, es útil para tratar el cáncer, en
particular el carcinoma adrenocortical. Otra materia de la invención es un método para preparar una formulación oleosa de mitotano adecuada para formar un sistema de aporte de fármaco automicroemulsionante, método que comprende disolver mitotano en una mezcla de monocaprilato de propilenglicol, dicaprato de propilenglicol y monooleato de polioxietilensorbit�n en proporciones como las citadas anteriormente.
Descripci�n detallada
Definiciones: El término 'matriz' se refiere a una mezcla de excipientes. El término 'formulación oleosa de mitotano' se refiere a una matriz en la que se ha incorporado mitotano. La carga de fármaco corresponde al peso de mitotano con respecto al peso total de la matriz. (Ecuación (1))
Los SMEDDS (sistemas de aporte de fármaco automicroemulsionantes) se definen como mezclas isotr�picas de lípido, tensioactivo, cotensioactivo y fármaco que forman rápidamente una microemulsi�n cuando se mezclan con agua. Tales sistemas se describen con más detalle en Grove y M�llertz, "Liquid Self-Micoemulsifying Drug Delivery Systems", Oral Lipid-Based Formulations - Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs, editado por David J. Hauss, Informa Healthcare, 2007, Capítulo 5. Las formulaciones autoemulsionantes se dispersan fácilmente en el tracto gastrointestinal, donde la movilidad del estómago y el intestino delgado proporciona la agitaci�n necesaria para la emulsificaci�n.
En la presente formulación de mitotano, la fase lip�fila comprende dicaprato de propilenglicol, monooleato de polioxietilensorbit�n que actúa como un tensioactivo y monocaprilato de propilenglicol que actúa como un cotensioactivo.
El monocaprilato de propilenglicol est� disponible bajo el nombre Capryol�90 (Gattefoss�).
El dicaprato de propilenglicol est� disponible bajo el nombre Captex�100 (Abitec corp.).
El monooleato de polioxietilensorbit�n est� disponible bajo el nombre Tween�80 (Sigma) o también se conoce como polisorbato 80 (o "PS 80" en los ejemplos posteriores).
En una realización particular, la formulación oleosa tiene una carga de fármaco de al menos 33%, preferiblemente entre 33% y 67%, y más preferiblemente entre 37% y 54%.
La formulación oleosa de mitotano comprende
a.
de 10 a 30 % p/p de monocaprilato de propilenglicol, preferiblemente de 15 a 20%, más preferiblemente de 15 a 17% p/p;
b.
de 20 a 60 % p/p de dicaprato de propilenglicol, preferiblemente de 35 a 50%, más preferiblemente de 38 a 42% p/p;
c.
de 10 a 30 % p/p of monooleato de polioxietilensorbit�n, preferiblemente de 15 a 20%, más preferiblemente de 15 a 17% p/p.
La formulación oleosa de mitotano de la invención hace posible cargar al menos 33%, preferiblemente al menos 39% de mitotano (es decir 400 mg de mitotano para 1.000 mg de la matriz hecha de la mezcla de lípido, tensioactivo y cotensioactivo).
En una realización preferida, el monocaprilato de propilenglicol, el dicaprato de propilenglicol y el monooleato de polioxietilensorbit�n representan una cantidad total de entre 65 y 75% p/p en la formulación oleosa de mitotano.
La formulación oleosa de la invención forma ventajosamente una microemulsi�n que comprende got�culas que tienen un tamaño de menos de 200 nm, cuando se mezcla con agua o HCl.
La formulación oleosa de mitotano se puede envasar en cualquier composición farmacéutica para la administración oral.
Composiciones orales adecuadas que comprenden la formulación oleosa de la invención son generalmente cápsulas, incluyendo cápsulas de gelatina dura o cápsulas de gelatina blanda. A modo de ejemplo, las cápsulas de gelatina dura se elaboran con una envuelta de gelatina, opcionalmente junto con plastificantes tales como glicerina y/o sorbitol. La encapsulaci�n se consigue mediante técnicas conocidas en la especialidad.
En otra realización, la composición puede ser un líquido dispersado directamente en la boca del paciente.
La composición farmacéutica puede comprender entonces agua o una fase acuosa, en la que la formulación oleosa de mitotano est� dispersada en la forma de una microemulsi�n.
En una realización adicional, la formulación oleosa de mitotano se puede envasar en una forma de dosificación sólida, en un estado convertido fácilmente en una microemulsi�n in vivo, que de ese modo mejora la disoluciy su biodisponibilidad no zclando durante ormentelviendoue la formulaciol. La encapsulaci�n del fármaco. La composición de la formulación oleosa de mitotano para uso terapéutico contiene ventajosamente entre 100 y 400 mg de mitotano, preferiblemente entre 100 y 300 mg.
Un ejemplo particular de una composición según la invención es una cápsula de gelatina blanda que encapsula una formulación oleosa que comprende de 33% a 66% de carga de fármaco de mitotano y una matriz que comprende:
a.
monocaprilato de propilenglicol: de 15 a 17% del peso total de la formulación oleosa de mitotano (p/p)
b.
dicaprato de propilenglicol: de 38 a 42% del peso total de la formulación oleosa de mitotano (p/p)
c.
monooleato de polioxietilensorbit�n: de 15 a 17% del peso total de la formulación oleosa de mitotano (p/p).
La formulación oleosa de mitotano de la invención, que es adecuada para formar un sistema de aporte de fármaco automicroemulsionante se puede preparar disolviendo mitotano en una mezcla de monocaprilato de propilenglicol, dicaprato de propilenglicol y monooleato de polioxietilensorbit�n en proporciones como las mencionadas anteriormente.
Se puede conseguir una carga de fármaco de al menos 33%, preferiblemente al menos 39%, mediante dispersi�n inmediata durante la dilución en una solución homogénea.
Si se desea, la etapa de disolución también se puede llevar a cabo mezclando durante al menos 5 minutos con calentamiento hasta no más de 40-50�C.
El sistema SMEDDS de la invención mejora la disolución de mitotano y su biodisponibilidad. El efecto adicional del alimento se reduce.
Los ejemplos y las figuras ilustran la invención sin limitar su alcance.
Leyendas de las figuras
La Figura 1 es una gráfica que muestra la biodisponibilidad relativa frente a Iysodren (LYSO = Lysodren. La absorción de Lysodren se fija como 100%).
La Figura 2 es una gráfica que muestra la velocidad de absorción de mitotano en condiciones con alimento.
Ejemplos
Ejemplo 1: Identificación de formulaciones de SMEDDS de mitotano
Diversas formulaciones de SMEDDS se identificaron con respecto a la solubilidad del fármaco, la estabilidad y la tolerancia al agua.
La solubilidad se determin� mediante una carga creciente de mitotano.
Un estudio de solubilidad por incrementos t�pico se resume posteriormente:
Se pes� un gramo de vehículo en un vial de vidrio de 5 ml. Se a�adi� mitotano en incrementos de 10 a 20 mg. El contenido se mezcl�. Si el mitotano se disolvía (dando una solución transparente) se a�ad�a otro incremento de mitotano. Si el mitotano no se disolvía, el contenido se mezclaba durante al menos 5 minutos con calentamiento hasta no más de 45�C � 5�C. La transparencia de la solución se determinaba visualmente después de cada adición. Las soluciones de fármaco transparentes se almacenaron a temperatura ambiente durante 24 horas y a continuación se evaluaron de nuevo con respecto a la transparencia. Los incrementos de mitotano añadidos que producían una solución transparente se sumaron y se present� esta solubilidad. También se apuntaba una descripción visual del material después de la adición del incremento final. Debido a la precipitación de fármaco durante la noche en algunas muestras, los sistemas seleccionados se probaron con 50% y 55% de carga de fármaco en un estudio de solubilidad de carga directa.
Un estudio de solubilidad de carga directa se resume posteriormente:
Se pes� un gramo de vehículo en un vial de vidrio de 5 ml. La cantidad completa de mitotano se a�adi� en una sola porción. El contenido se calentó hasta 45�C � 5�C y se mezcl� a lo largo de al menos dos horas; durante este tiempo la transparencia de ensayaba cada treinta minutos. Las soluciones de fármaco se almacenaron a continuación a temperatura ambiente durante 24 o 48 horas y se evaluaron de nuevo con respecto a la transparencia.
La estabilidad se determin� poniendo los sistemas en un refrigerador (5�C) o se dejaron a temperatura ambiente. En un mínimo de 24 horas, las soluciones se evaluaron visualmente. Se apunt� cualquier precipitado.
Puesto que a menudo se produce migración de agua durante la fabricación de cápsulas de gelatina blanda, se realizó un estudio de captación de agua para evaluar la estabilidad de las soluciones de mitotano durante los procedimientos de encapsulaci�n y secado. Se probaron la formulación oleosa de mitotano y la matriz. El estudio de capitación de agua se realizó como sigue:
-
3,0 g de formulación oleosa de mitotano (con 50% de carga de fármaco) se pesaron en un vial de centelleo;
-
300 mg de agua (10% p/p de formulación oleosa de mitotano) se pesaron y se pusieron en el vial y a continuación se sometieron a turbulencia durante un mínimo de 5 minutos;
-
la transparencia de la solución se determin� visualmente;
-
si la solución era transparente, se a�ad�an 300 mg adicionales de agua (para llevar el agua añadida total hasta 20% p/p) y a continuación se mezclaban por turbulencia durante un mínimo de 5 minutos;
-
la transparencia de la mezcla se determin� visualmente.
Las microemulsiones que comprendían got�culas de un tamaño inferior a 200 nm aparecían como soluciones transparentes. Se apunta cualquier aparición de turbidez o cualquier precipitado.
El estudio de tolerancia al agua permite además determinar si el sistema se autoemulsionar� en presencia de fluido gastrointestinal in vivo, a modo de ejemplo.
La Tabla 1 muestra formulaciones con la mejor carga de fármaco, que se seleccionaban para estudios adicionales. La formulación de la técnica anterior de Attivi y cols., 2006, anteriormente, se incluye en la Tabla 1, con propósitos de comparación.
Las formulaciones numeradas 1 a 4 finalmente se retiraron, ya que no se podían incorporar cargas altas de mitotano. Tabla 1: Formulaciones comparativas
Lote
Matriz (relación de excipientes) Carga de fármaco
Attivi y cols., 2006
Capryol90:Tween20:Cremophor EL (1:1:1 p/p) � 25%
Prueba Comparativa N� 1
CapryoI90:Captex100:Labrasol (1:1:1 p/p) 25%
Prueba Comparativa N� 2
CapryoI90:Captex100:Labrasol (56 :22 :22 p/p) 25%
Prueba Comparativa N� 3
Citrato de trietilo:Captex100:Labrasol (1:1:1 p/p) 25%
Prueba Comparativa N� 4
Citrato de trietilo:Captex100:Labrasol (56:22:22 p/p) 25%
Formulaci�n de la invención (Lote N� 054)
CapryoI90:Captex100:PS80 (1:1:1 p/p) aproximadamente 40%
Formulaci�n de la invención (Lote N� 057)
CapryoI90:Captex100:PS80 (22:56:22 p/p) aproximadamente 40%
10 La Tabla 2 muestra las características de las dos formulaciones seleccionadas. Tabla 2: Formulaciones seleccionadas
Carga de fármaco
Relación de excipientes de la matriz
Lote n�
Mitotano (%) Capryol 90 Captex 100 PS 80 Diámetro (nm)
-054
Aproximadamente 40 1 1 1 93,68 (agua) 81,03 (HCl)
-057
Aproximadamente 40 22 56 22 125,84 (agua) 138,68 (HCl)
Ejemplo 2: Estudios de biodisponibilidad y absorción
Las formulaciones n� 054 y 057 según la invención (véase el Ejemplo 1) se probaron en perros, en un estudio de 15 rastreo frente a Lysodren� (comprimidos de mitotano disponibles comercialmente de HRA pharma).
Se usaron tres perros Beagle/grupo por formulación. A un grupo se le administra un comprimido de Lysodren que comprende 500 mg de mitotano, a un grupo se le administran dos cápsulas de gelatina dura que comprenden 280 mg de mitotano cada una en la formulación n� 054 y a un grupo se le administran dos cápsulas de gelatina dura que comprenden 280 mg de mitotano cada una en la formulación n� 057.
20 Las formulaciones se compararon en condiciones con alimento y en ayunas, incluyendo administraciones en perros con alimento y a continuación perros en ayunas cruzadas con un período de reposo de 3 semanas. Se recogieron 10 muestras a las: 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 y 12 horas después de la administración.
Los datos de biodisponibilidad relativa frente a Lysodren� son como sigue:
Lysodren�: 100%
25 Lote n� 054: 150 % Lote n� 057: 317%
V�ase la Figura 1 .
La absorción es más lenta para las dos formulaciones de la invención (aproximadamente 8 horas) que para el Lysodren� (aproximadamente 5 horas), lo que se podría explicar por un incremento de la absorción linfática. Tal absorción lenta (frente a una absorción mesent�rica) es ventajosa ya que reduce las variaciones de absorción que son inherentes al uso de mitotano. Véase la Figura 2.
El efecto del alimento sobre la absorción de mitotano se reduce drásticamente con las dos formulaciones de la invención (el Lysodren� sustancialmente no es absorbido en absoluto sin alimento).
Tabla 3: Efecto del alimento
Formulaci�n
Cm�x Alimento/Cm�x Ayunas ABCt Ayunas/ABCt Alimento
Lote n� 054
4 7
Lote n� 057
32 95
Ejemplo 3 : Fabricación de cápsulas de gelatina blanda de SMEDDS de mitotano
Este ejemplo proporciona un protocolo para fabricar cápsulas de gelatina blanda de SMEDDS de mitotano que tienen la siguiente composición: Tabla 4A: Fórmula cuantitativa para masa de gel (Tamaño del lote de masa de gel: 250 kg):
Ingrediente(s)
% p/p
Gelatina USP/NF (150Bloom Limed Bone, Tipo B)
42,00
Glicerina, USP 99,7%
3.,00
Sorbitol Special
18,00
Agua purificada, USP
34,92
Opatint White (G-18000)
2,00
FD&C Blue # 1
0,08
TOTAL
100,0
Tabla 4B: Fórmula cuantitativa para el relleno de la cápsula:
Ingrediente(s)
mg/cápsula % de peso de ingrediente/peso de la formulación oleosa de mitotano total
Mitotano
250,00 28,5
Capryol 90
138,1 15,75
Captex 100
350,8 40,00
Polisorbato 80
138,1 15,75
TOTAL
877,0 100,0
Breve procedimiento de fabricación: Material de relleno:
1.
C�rguese el Capryol 90 a un recipiente equipado con un mezclador superior.
2.
M�zclese para crear turbulencia
3. C�rguese Captex 100 al Capryol 90 que se mezcla. M�zclese hasta que se obtenga una solución 5 homogénea.
4.
C�rguese polisorbato 80, m�zclese hasta que se obtenga una solución homogénea.
5.
Cali�ntese hasta 45�C � 5�C.
6.
Una vez que la temperatura est� en el intervalo mencionado anteriormente, c�rguese lentamente el
mitotano a la solución que se mezcla. M�zclese hasta que el mitotano se disuelva completamente en la 10 solución.
7. Desair�ese la solución final. Masa de Gelatina:
1. Res�rvese aproximadamente 1 litro de agua. C�rguese el agua purificada restante, USP, a un fundidor de gelatina y aj�stese la temperatura hasta 90�C.
15 2. C�rguense el Sorbitol Special y la glicerina, USP 99,7%.
3.
C�rguese la gelatina y cali�ntese hasta 80�C bajo mezcladura continua hasta que los gránulos de gelatina se disuelvan completamente.
4.
En un recipiente separado, c�rguense los colorantes. M�zclese hasta que se obtenga una suspensión homogénea.
20 5. C�rguese la etapa 4 a la etapa 3 bajo mezcladura continua.
6. Enju�guese el recipiente de la etapa 5 con el agua purificada reservada y c�rguese a la etapa 3. M�zclese hasta que se obtenga una masa de gel homogénea.
7. Desair�ese la masa de gel (vacío con aire ajustado hasta 25-30 en Hg). Encapsulaci�n y procesamiento:
25 1. Llévese a cabo la encapsulaci�n
2.
S�quense las cápsulas en tambor
3.
S�quense las cápsulas en túnel

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una formulación oleosa de mitotano que comprende mitotano que se ha incorporado en una matriz, comprendiendo dicha formulación oleosa de mitotano:
    a.
    de 10 a 30% p/p de monocaprilato de propilenglicol;
    b.
    de 20 a 60% p/p de dicaprato de propilenglicol; y
    c. de 10 a 30% p/p de monooleato de polioxietilensorbit�n; expresándose los porcentajes en peso con respecto al peso total de la formulación oleosa de mitotano.
  2. 2.
    La formulación oleosa según la reivindicación 1, que comprende al menos 33% de carga de fármaco de mitotano, calculándose la carga de fármaco de mitotano como sigue:
  3. 3.
    La formulación oleosa según la reivindicación 2, que comprende al menos 39% de carga de fármaco de mitotano.
  4. 4.
    La formulación oleosa según la reivindicación 2, que comprende entre 33% y 66% de carga de fármaco de mitotano.
  5. 5.
    La formulación oleosa según la reivindicación 4, que comprende entre 37% y 54% de carga de fármaco de mitotano.
  6. 6.
    La formulación oleosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el monocaprilato de propilenglicol, el dicaprato de propilenglicol y el monooleato de polioxietilensorbit�n representan una cantidad total de entre 65% y 75% en peso del peso total de la formulación oleosa de mitotano.
  7. 7.
    La formulación oleosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que forma una automicroemulsi�n que comprende got�culas que tienen un tamaño de menos de 200 nm cuando se mezcla con agua o HCl.
  8. 8.
    La formulación oleosa según la reivindicación 1, que comprende:
    a.
    de 15 a 17% p/p de monocaprilato de propilenglicol;
    b.
    de 38 a 42% p/p de dicaprato de propilenglicol; y
    c.
    de 15 a 17% p/p de monooleato de polioxietilensorbit�n.
  9. 9.
    Una composición farmacéutica, que comprende una formulación oleosa de mitotano según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
  10. 10.
    La composición según la reivindicación 9, que est� en una forma adecuada para la administración oral.
  11. 11.
    La composición según la reivindicación 10, que es una cápsula.
  12. 12.
    La composición según la reivindicación 11, que es una cápsula de gelatina blanda.
  13. 13.
    La composición según la reivindicación 10, que comprende entre 100 y 400 mg de mitotano.
  14. 14.
    La composición según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, para el uso en el tratamiento del cáncer.
  15. 15.
    Un método para preparar una formulación oleosa de mitotano adecuada para formar un sistema de aporte de fármaco automicroemulsionante, método que comprende disolver mitotano en una mezcla de monocaprilato de propilenglicol, dicaprato de propilenglicol y monooleato de polioxietilensorbit�n en las proporciones que se mencionan en la reivindicación 1.
ES10726290.9T 2009-05-25 2010-05-24 Composición de mitotano automicroemulsionante Active ES2472424T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09160999 2009-05-25
EP09160999A EP2255786A1 (en) 2009-05-25 2009-05-25 Self-microemulsifying mitotane composition
PCT/IB2010/052292 WO2010136952A2 (en) 2009-05-25 2010-05-24 Self-microemulsifying mitotane composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2472424T3 true ES2472424T3 (es) 2014-07-01

Family

ID=41056723

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10726290.9T Active ES2472424T3 (es) 2009-05-25 2010-05-24 Composición de mitotano automicroemulsionante

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8486445B2 (es)
EP (2) EP2255786A1 (es)
JP (1) JP5572699B2 (es)
BR (1) BRPI1010563A2 (es)
ES (1) ES2472424T3 (es)
WO (1) WO2010136952A2 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130317117A1 (en) 2010-11-24 2013-11-28 Pharmaceutics International, Inc. Self micro-emulsifying drug delivery system with increased bioavailability
CN102846544B (zh) * 2011-08-29 2014-01-15 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 一种难溶药物的自微乳组合物
FR3102356B1 (fr) * 2019-10-28 2021-09-17 Mohamed Skiba Composition pharmaceutique comprenant le mitotane pour une administration par voie orale pour le traitement du carcinome corticosurrenalien et du syndrome de cushing

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4146648A (en) * 1977-07-14 1979-03-27 Bristol-Myers Company Chemotherapeutic composition
CA2283780A1 (en) * 1997-03-12 1998-09-17 Abbott Laboratories Lipophilic binary systems for the administration of lipophilic compounds
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
JP5028885B2 (ja) * 2006-07-04 2012-09-19 大正製薬株式会社 ユビデカレノン含有自己乳化組成物

Also Published As

Publication number Publication date
US20130017258A1 (en) 2013-01-17
JP5572699B2 (ja) 2014-08-13
WO2010136952A3 (en) 2012-01-19
EP2435022B1 (en) 2014-04-02
EP2255786A1 (en) 2010-12-01
JP2012528141A (ja) 2012-11-12
BRPI1010563A2 (pt) 2016-03-15
EP2435022A2 (en) 2012-04-04
WO2010136952A2 (en) 2010-12-02
US8486445B2 (en) 2013-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2831037T3 (es) Composición farmacéutica oral automicroemulsionante de fármacos hidrófilos y método de preparación
CN102470103B (zh) 用作丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂的药物组合物
JP5553839B2 (ja) 経口投与される強力なｈｃｖ阻害活性を有する医薬組成物
KR100441167B1 (ko) 마이크로에멀젼 예비 농축액 조성물
WO2017196148A1 (en) Composite formulation of dutasteride and tadalafil comprising glycerol fatty acid ester derivative or propylene glycol fatty acid ester derivative and oral capsule formulation comprising the same
US20090130198A1 (en) Pharmaceutical composition with enhanced bioavailability
WO2015022349A1 (en) Dosage form comprising enzalutamide
ES2981002T3 (es) Formulación farmacéutica
BRPI0008228B1 (pt) composição farmacêutica contendo n-benzoil estaurosporina e agentes solubilizantes
CN104039311A (zh) 充液硬胶囊药物制剂
ES2690257T3 (es) Formas de dosificación oral de bendamustina
ES2472424T3 (es) Composición de mitotano automicroemulsionante
CN107362151A (zh) 一种骨化三醇液体硬胶囊剂及其制备方法、应用
TW201306859A (zh) 醫藥組合物
CN101269012A (zh) 紫杉醇及其衍生物的过饱和自微乳口服制剂
CN103687592A (zh) 包含非索非那定的药物组合物
EP2034957B1 (en) Pharmaceutical composition for oral administration
ES2325373T3 (es) Composicion farmaceutica destinada a la administracion oral de un derivado de pirazol-3-carboxamida.
JP7335256B2 (ja) シメチコン及びロペラミドのエマルションの医薬製剤
RU2742650C2 (ru) Фармацевтический состав
BRPI1011764B1 (pt) Composição farmacêutica auto micro-emulsificante oral de um fármaco hidrofílico
OA19944A (en) Pharmaceutical composition comprising fexofenadine.
HK1165999A (en) Pharmaceutical composition for a hepatitis c viral protease inhibitor