CZ199894A3 - Asymmetrically substituted derivatives of diaminodicarboxylic acids and process for preparing thereof - Google Patents

Asymmetrically substituted derivatives of diaminodicarboxylic acids and process for preparing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ199894A3
CZ199894A3 CZ941998A CZ199894A CZ199894A3 CZ 199894 A3 CZ199894 A3 CZ 199894A3 CZ 941998 A CZ941998 A CZ 941998A CZ 199894 A CZ199894 A CZ 199894A CZ 199894 A3 CZ199894 A3 CZ 199894A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
radical
benzyl
substituted
branched
optionally
Prior art date
Application number
CZ941998A
Other languages
English (en)
Inventor
Johann Dr Hiebl
Franz Dr Rovenszky
Original Assignee
Hafslund Nycomed Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hafslund Nycomed Pharma filed Critical Hafslund Nycomed Pharma
Publication of CZ199894A3 publication Critical patent/CZ199894A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
    • C07D207/452—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
    • C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
    • C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
    • C25B3/01—Products
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
    • C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
    • C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
    • C25B3/01—Products
    • C25B3/05—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
    • C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
    • C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
    • C25B3/01—Products
    • C25B3/07—Oxygen containing compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
    • C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
    • C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
    • C25B3/01—Products
    • C25B3/09—Nitrogen containing compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
    • C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
    • C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
    • C25B3/01—Products
    • C25B3/11—Halogen containing compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
    • C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
    • C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
    • C25B3/20—Processes
    • C25B3/29—Coupling reactions

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Electrochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Electrolytic Production Of Non-Metals, Compounds, Apparatuses Therefor (AREA)

Description

Asymetricky substituované deriváty diaminodikarboxylových kyselin a způsob jejich výroby ) i . ,
Oblast techniky ’ e y p t
»
Vynalez se týká nových, asymetricky substituovaných ' ' derivátů diaminodikarboxylových kyselin a způsobu výroby těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Asymetricky substituované deriváty diaminodikarboxylových kyselin jsou cenné meziprodukty pro syntézu peptidů.
V J. Org. Chem., 1980, 45, 3078 - 3080 jsou popsány asymetricky substituované deriváty kyseliny diaminosuberové, získané při laboratorním postupu. Nebylo však prováděno oddělení symetrických vedlejších produktů. Dále je v publikaci Tetrahedron Lett., 30, 1982, 33, 4727 - 4730 popsána výroba asymetricky substituovaných derivátů kyseliny diaminopimelové složitou enancioselektivní syntézou, která probíhá v 9 stupních.
Podstata vynálezu
Nyní byly neočekávaně vyrobeny nové, asymetricky substituované deriváty diaminodikarboxylových kyselin, které představují cenné meziprodukty pro syntézu peptidů a dalších sloučenin, obsahujících aminokyseliny, odlišné od přírodních aminokyselin.
Podstatu vynálezu tvoří asymetricky substituované deriváty diaminodikarboxylových kyselin obecného vzorce I
It
A - C -· CH o
(CH.) - CH - C - B & n .
(I)
E-NH
F-NH kde
A a B nezávisle znamenají zbytek -OR, v němž R znamená popřípadě jednou nebo vícenásobně halogenovaný přímý, rozvětvený nebo cyklický alkylový zbytek o 1 až 10 atomech uhlíku, fenyl nebo zbytek obecného vzorce -CHgX, v němž X znamená 9-fluorfenyl-, fenyl-,
Y znamená atom halogenu, dále -p-tosyl, popřípadě jednou nebo vícenásobně atomem halogenu, nitroskupinou nebo alkoxyskupinou substituovaný fenyl nebo fenylacyl, difenylmethy1, trifenyImethy1, 2-pyridyl nebo zbytek SiR^RgRg, v němž a R3 nezávisle znamenají přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl,
E a F znamenají popřípadě halogenovaný, přímý, rozvětvený nebo cyklický alkylový zbytek o 1 až 10 atomech uhlíku nebo zbytek obecného vzorce nebo
0, kde W znamená 9-fluorenylmethyl nebo popřípadě jednou nebo vícenásobně nebo smíšeně atomy halogenu, skupinami -NOg, alkoxyskupinami nebo kyanoskupinami substituovaný benzylový zbytek, nebo tvoří substi•0 tuenty E, popřípadě F v nepřítomnosti vodíkových atomů společně s atomem dusíku některý z následujících kruhových systémů
přičemž v případě, že zbytky A a B jsou různé, mohou být zbytky E a F stejné nebo různé, avšak v případě, že zbytky A a B jsou stejné, musí být zbytky E a F odlišné, n znamená celé číslo 2 až 10, přičemž středy chirality v molekulách je možno určit podle použitých výchozích látek, mohou se vyskytovat konfigurace L, D, D,L nebo L,D.
Podstatu vynálezu tvoří rovněž způsob výroby asymet ricky substituovaných derivátů diaminodikarboxylových kyselin svrchu uvedeného obecného vzorce I, postup spočívá v tom, že se chráněný derivát' aminokyseliny obecného vzor ce II
A - Č - CH - (CH9). - COOH (II)
I
E-NH kde A a E mají svrchu uvedený význam a k znamená celé číslo, s derivátem aminokyseliny obecného vzorce III
HOOC - (CH ). - CH - C - B (III)
F-NH kde B a F mají svrchu uvedený význam a 1 znamená celé číslo, přičemž kal svým součtem vytvoří Číslo n, podrobí elektrolýze při použití platinové sítě jako elektrody.
Ve vzorcích I, II a III znamenají symboly A a B zby tek -OR, v němž R znamená případně jednou nebo vícekrát halogenovaný, přímý nebo rozvětvený nebo cyklický alkylový zbytek, obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, například popřípadě halogenovaný methyl, ethyl, isorpopyl, n-butyl, isobutyl, terč.butyl a podobně, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklobutyl nebo fenyl.
Dále může zbytek R znamenat zbytek obecného vzorce -CH^-X, v němž X znamená 9-fluorenyl, fenyl, -OCH^, -CH^SO^CHg, -CHgSC^CgHj., -CCl^, -Cf^Y, kde Y znamená atom halogenu, -p-tosyl, popřípadě jednou nebo vícekrát atomem halogenu, nitroskupinou nebo alkoxyskupinou substituovaný fenyl nebo fénacyl, například p-bromfenacyl, p-chlorfenacyl a podobně, difenylmethyl, trifenylmethyl, 2-pyridyl nebo zbytek -SiR^R^g, v němž zbytky R^, R2 a R3 nezávisle znamenají přímý nebo rozvětvený alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl.
S výhodou znamenají symboly A a B zbytek -0R, v němž R znamená 9-fluorenylmethyl, substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, benzyl nebo fenacyl nebo popřípadě halogenovaný, přímý nebo rozvětvený alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku
Zbytky E a F znamenají popřípadě halogenovaný, přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc.butyl, pentyl, hexyl a podobně, tyto zbytky mohou být jednou nebo vícenásobně halogenovaný.
Dále mohou zbytky E a F znamenat zbytek obecného vzorce
W nebo kde W znamená 9-fluorenylmethyl nebo popřípadě jednou nebo vícenásobně nebo smíšeně atomem halogenu, nitroskupinou, alkoxyskupinou nebo kyanoskupinou substituovaný benzylový zbytek, například brombenzyl, dibrombenzyl, chlorbenzyl, dichlorbenzyl, nitrobenzyl, methoxybenzyl, kyanobenzyl a podobně.
Dále mohou substituenty E, popřípadě F v nepřítomnosti vodíkových atomů vytvářet některý ze svrchu uvedených kruhových systémů.
S výhodou znamenají zbytky E a F některý ze zbytků
0
kde W znamená. 9-fluorenylmethyl, případně substituovaný benzyl nebo přímý nebo rozvětvený alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
V případě, že jsou zbytky A a B odlišné, mohou být substituenty na aminoskupině dikarboxylové kyseliny stejné nebo různé. V případě, že zbytky A a B jsou stejné, musí být substituenty na aminoskupině dikarboxylové kyseliny od sebe odlišné.
Středy chirality dikarboxylové kyseliny je možno určit volbou použitých výchozích látek. Výchozí látky je možno použít v obojí konfiguraci, D, L nebo D,L nebo L,D, výsledkem může být například mono-A-ester-mono-B-ester kyseliny N'-E-N-F-2,7-D,L-2,7-diaminosuberové při použití A-esteru kyseliny N-E-D-glutamové a B-esteru kyseliny N-F-L-glutamové.
- 7 Asymetricky substituované deriváty dikarboxylových kyselin podle vynálezu je možno připravit syntézou podle Kolbeho.
Při tomto postupu se podrobí odpovídajícím způsobem chráněné deriváty aminokyselin elektrolýze při použití elektrody ve formě platinové sítě.
Výchozí látky jsou z literatury známy nebo je možno je připravit běžně známými postupy.
Deriváty aminokyselin se rozpustí v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek. Z rozpouštědel padají v úvahu například nižší alifatické alkoholy, jako methanol, ethanol, propanol nebo isopropanol, použít je možno také heterocyklické rozpouštědlo, jako pyridin nebo také dimethyl formamid, acetonitril, nitromethan nebo směsi uvedených rozpouštědel.
V elektrolytické buňce se k roztoku přidává baze, například alkoholový roztok alkalického kovu, například methoxid sodíku v methanolu nebo ethoxid draslíku v ethanolu .
Pak se provádí elektrolýza na platinové sítové elektrodě za chlazení, teplota se s výhodou udržuje v rozmezí 18 až 25 °C. Intensita proudu při elektrolýze je 5 až 15 A při vloženém napětí 6C až 120 E a závisí předevšém na geometrii použité elektrody.
Elektrolýza je ukončena v okamžiku, v němž již není možno v elektrolytickém roztoku prokázat žádnou výchozí látku.
Po ukončení elektrolýzy se roztok odpaří, popřípadě za sníženého tlaku, odparek se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, například ethylacetátu a roztok se promyje zředěnou kyselinou, například zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem soli, například nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného.
Pak se roztok suší při použití vhodného sušicího prostředku, například síranu sodného nebo hořečnatého, zfiltruje se a znovu odpaří, popřípadě za sníženého tlaku
Odparek se pak chromatograficky čistí, například při použití silikagelu, čímž je možno oddělit symetricky substituované vedlejší produkty. Reakce probíhá při dobrém výtěžku 10 až 15 % teoretického množství požadovaného asymetricky substituovaného produktu.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
29,41 g, 96 mmol alfa-terc.butylesteru kyseliny N-terc.butyloxykarbonylglutamové a 35,63 g, 96 mmol alfa-benzylesteru kyseliny N-benzyloxykarbonylglutamové se rozpustí za míchání ve směsi 240 ml methanolu a 80 ml pyridinu. Reakční roztok se přenese do elektrolytické buňky s válcovitě upravenou sítovou platinovou elektrodou. Elek trolytická buňka se doplní methanolem tak, aby obě elektrody byly úplně ponořeny.
Pak se přidá 0,8 ml methoxidu sodíku ve formě 30% roztoku v methanolu a elektrolytická buňka se dobře vychladí. Po zchlazení roztoku na 15 °C se zapne proud ze sítě. Reakční teplota se například řízením intensity proudu nebo velikosti napětí (5 až 15 A, 60 až 120 V) udržuje na hodnotě +18 až +24 °C.
Průběh reakce se sleduje pomocí chromatografií na tenké vrstvě. Po ukončení reakce se reakční roztok odpaří na rotačním odpařovači při 40 °C.
Odparek se rozpustí v 500 ml ethylacetátu, roztok se promyje zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové (25 ml koncentrované kyseliny se doplní vodou na 250 ml), pak 250 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného až do neutrality vodné fáze.
Organická f-áze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá 58,17 g odparku.
Tento odparek se zfiltruje přes silikagel a pak se dělí pomocí HPLC.
Ve výtěžku 10 % teoretického množství se získá 4,5 g čistého monobenzylesteru-monoterc.butylesteru kyseliny Nz-benzyloxykarbonyl-N-terc.butyloxykarbonyl-2,7-diaminosuberové s teplotou tání 51 až 56 °C, /alfa/^ = -21,5°.
Analogickým způsobem je možno také vyrobit sloučeniny, uvedené v následující tabulce.
- 10 sr^sr^noicomfomojNO
O-benzyl O-methyl terč.butyloxykarbonyl terč.butyloxykarbonyl
O-benzyl O-benzyl terč.butyloxykarbonyl benzyloxykarbonyl r4 řb c
o
I—1 JO r-4 r4 i-4 r4 r4 rd r-4 i-4 r4
řb Cm řb řb řb řb řb řb řb řb řb
c CO c c c c c c c c c
0 AC o 0 0 o 0 0 0 0 o
x řb X X X X X X X X X
Cm X Cm U Cm c. c. c- Cm Cm c-
co 0 cO cO CO co cO (0 co co co
IC r-4 AC AC AC AC AC AC AC AC AC
řb řb řb >> řb řb řb řb řb řb >,
X P X X X X X X X X X
o 3 0 0 0 o 0 0 0 0 0
r4 X r-l r-l r-l i-4 i-4 r—1 i-4 i-4 r4
řb řb >1 řb řb řb řb řb řb řb
N O N N N N N N N N N
c C. c c £ c £ C c C c
<d <d o CD CD <D (D CD <D CD CD
X P X X X X X X X X X
r-4 r-t r-l r4 i-4 r-4 r4 r4 r-l r-t r4
řb řb řb řb řb řb řb >» řb řb řb
c c c c c c c c C c c
0 0 0 0 0 0 0 o 0 0 0
X X X X X X X X X X X
L, Cm Cm Cm Cm Cm Cm Cm Cm Cm Cm
¢0 cO <0 CO CO cO <0 cO cO co co
X AC AC AC AC AC AC AC AC AC AC
řb řb >» řb >» řb řb >» řb řb
X X X X X X X X X X X
o 0 0 o 0 0 0 0 0 0 0
r4 r-t r4 r-t r-t r4 H l-t p4 r4 r4
řb >» řb řb řb řb řb řb řb řb řb
P P P P P P P P P P P
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
x X X X X X X X X X X
o O O o O O O O O O o
Cm Cm C. Cm Cm Cm c. Cm £ Cm Cm
o O CD CD <D <D CD CD CD CD CD
P P P P P P P P P P P
řb
X r4
P řb
CD X
i—4 P
>> CD
r4 ÍM
•H O
tt r-t
r—I r-t
řb řb řb řb r4 X řb
X X X X řb 0 X
P P P P X •r4 P
CD CD <D <D P Cm CD
r-4 r-t r4 r-4 i-4 CD P r-4
řb řb řb řb r-4 řb ε r4 1 r4 řb
cn cn cn cn řb o *r4 řb OJ řb cn
o 0 0 0 X CO Cm N N 0
P P P P P c P £ OJ £ P
1 1 1 1 CD CD 1 CD CD 1
OJ I OJ OJ I OJ I ε I <w I OJ X 1 OJ I X 1 OJ I
1 o 1 o 1 O 1 o 1 O 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 O
r-4 r4 r-4 r-4 r4 r4 r—1 r-4 r-4 r-4 c4
řb řb řb řb řb řb řb řb řb řb řb
N N N N N N to N N N N
£ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £
CD CD <D CD (D <D CD CD CD CD <D
X I X 1 X 1 X I X 1 X I X t X | X 1 X I X |
1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o
r-t O AC r-t ή ω >Cm Ή X.XJ
OJ
CO TT Lfí tO o
CO σ>
OJ CO V
V příkladech 5 a 14 byla použita směs odpovídajících derivátů D- a L-aminokyselin.
Dále budou uvedeny výsledky analýzy pro sloučeniny, shrnuté v tabulce, použité zkratky mají následující význam:
OBn 0-benzyl
OMe 0-methyl
OEtTos O-ethyltosyl
OtBu 0-terc.butyl
Boc terč.butyloxykarbonyl
Z benzyloxykarbonyl
SUB n = 4
PIM n = 3
ADI n = 2
Příklad 1
Boc-Z-SUB-OtBu-OBn
C (CDC13, 100 MHz): 24,80 (CH^, 24,82 (CH ) , 28,02 (0-t-Bu-CH3), 28,34 (Boc-CH3), 32,52 (CH^, 32,72 (CHg),
53,82 (CH), 67,00 a 67,12 (benzyl-CH2), 79,62 ((CH3)3C z Boc), 81,57 ((CH3)3C z OtBu), 128,09 - 128,63 (aromatický-C), 135,36, 163,30, 155,34 a 155,87 (karbamát-CO), 171,86 a 172,22 (CO).
Teplota tání: 51 až 56 °C /alfa/D = -21,5
Příklad 2
Di-Boc-SUB-OBn-OMe 13C (CDC13, 100 MHz): 24,82 (2 CH^, 28,31 (2(CH3)3C),
32,49 (CH2), 32,54 (CHgj, 52,18 (OCHg), 53,38 (široký s,
2CH), 66,99 (benzyl-CHg), 128,31, 128,42, 128,59, 135,46 a 155,32 (2-karbamát-CO), 172,57a 173,20 (ester-CO). Teplota tání: 55 až 59 °C /alfa/D = -24,9° (1 % v DMF).
Příklad 3
Boc-Z-SUB-Di-OBn
3
C (CDClg, 100 MHz): 24,68 (CHg), 24,81 (CHg), 28,32 (2 (CH3)3C), 32,47 (2CH2), 53,37 (CH), 53,83 (CH), 66,99 (benzyl-CHg), 67,13 (benzyl-CHg), 79,90 ((CH^C), 128,10
128,63 (aromatický-C), 135,33, 135,46, 136,28, 155,30 a 155,83 (karbamát-CO), 172,56 (ester-CO).
Teplota tání: 65 až 67 °C /alfa/D = -1,4° (5 % v CHClg).
Příklad 4
Boc-Z-SUB-OBň-OEtTos 13C (CDC13, 100 MHz): 21,65 (tolyl-CHg), 24,65 (CHg), 24,81 (CHg), 28,32 ((ΟΗ^θΟ), 32,06 (CHg), 32,38 (CHg), 32,06 (CHg), 32,38 (CHg), 53,12 (CH), 53,80 (CH), 54,94 (0CHgCHgS0gC7H7), 58,27 (OCHgCHgSOgC^), 67,01 (benzyl-CHg), 67,17 (benzyl-CHg), 80,05 ((CHgJgC), 128,12 128,65 (aromatický C), 130,08, 135,32, 136,27, 145,23, 155,26 a 155,90 (karbamát-CO), 172,15 (2 ester-CO).
Olej /alfa/D = +3,45 (5 % v CHClg).
Příklad 5
Di-Boc-D,L-SUB-OBn-OEtTos 13C (CDC13, 100 MHz): 21,63 (tolyl-CHp, 24,79 (CH ) , 24,84 (CH2), 28,31 (2(CH3)3C), 32,13 (CK2), 32,52 (CH ), 53,23 (široký s, 2CH), 54,99 (OCH^H^OgC^), 58,28 (OCH CH2SO C^) , 67,01 (benzyl-CH2), 79,98 (2(CH3)3C), 128,13 - 128,61 (aromatický C), 135,45, 136,35, 145,21, 155,30 a 155,83 (karbamát-CO), 172,11 (2 ester-CO).
Příklad 6
Boc-Z-PIM-OBn-OEtTos 13C (CDC13, 100 MHz): 21,10 (CH^, 21,60 (tolyl-CHg),
28,31 ((CH3)3C), 31,62 (CHg), 31,90 (CH2), 52,85 (CH)S
53,55 (CH), 54,93 (0CH2CH2S02C?H7), 58,32 (0CH2CH2SO2C7H7), 67,05 a 67,22 (benzyl-CH2) , 80,08 ((CH^C), 128,11 128,66 (aromatický C), 130,05, 135,31, 136,25, 145,21,
155,45 a 155,83 (karbamát-CO), 171,97 a 172,08 (ester-CO).
Příklad 7
Boc-Z-ADI-OBn-OEtTos 13C (CDC13, 100 MHz): 21,60 (tolyl-CH3), 28,17 ((CH^C),
28.29 (CH2), 52,79 (CH), 53,61 (CH), 54,87 (OCH2CH2S02C?H7),
58.29 (OCH2CH2SO2C7H7), 67,04 a 67,31 (benzyl-CH2), 80,18 ((CH3)3C), 128,05 - 128,67 (aromatický C), 130,09, 135,24, 136,20, 136,26, 145,27 a 156,00 (2 karbamát-CO), 171,59 a 171,75 (ester-CO).
Příklad 8
Boc-Z-PIM-OBn-OMe 13C (CDC13, 100 MHz); 20,82 (CHg), 21,16 (CH2), 28,31 ((CH3)3C), 31,97 (CH2), 32,17 (CH^, 52,23 (OMe), 52,93 (CH), 53,61 (CH), 67,07 (benzyl-CH2), 80,01 ((CH^C), 128,17 - 128,64 (aromatický C), 135,29, 136,23, 155,55 a 156,06 (karbamát-CO), 172,12 a 173,06 (ester-CO).
Příklad 9
Boc-Z-PIM-OBn-OCHgCOCgHg 13C (CDClg, 100 MHz); 20,82 (2CH2), 28,33 ((CH )3C), 31,86 (CH2), 32,16 (CH2), 53,08 (CH), 53,69 (CH), 66,35
66,97 (benzyl-CH2), 67,13 (benzyl-CHg), 80,05 ((CH ) C),
127,77 - 128,89 (aromatický C), 133,99, 135,43, 136,36,
155,51 a 156,17 (karbamát-CO), 172,16 (2 ester-CO), 191,61 (OCHnCOCcHc).
0 3
Příklad 10
Boc-Z-PIM-OBn-OCH2CH2Si(CHg)3 13C (dg-DMSO, 100 MHz): 1,54 ((CH)3Si), 17,42 (OCH2CH2Si(CH3) COCH3CH2Si(CH3), 21,22 (CHg), 22,20 (CH^, 28,32 ((CH^C),
31,91 (CH2), 32,34 (CHg), 53,01 (CH), 53,73 (CH), 63,74 (0CH2CH2Si(CH3)3), 67,05 (benzyl-CH2), 67,17 (benzyl-CH2), 79,89 ((CH3)3C), 128,14, 128,26, 128,50, 128,64, 135,32, 136,25, 155,58 a 156,06 (karbamát-CO), 172,17 a 172,68 (2 ester-CO).
Příklad 11
Boc-Z-PIM-Di-OBn
13c (CDC13, 100 MHz): 21,14 (CH ) , 28,30 ((CH^C), 31,92 (CH2), 32,16 (CH ), 53,07 (CH), 53,64 (CH), 67,06 (2 benzyl15
-CH2), 79,98 ((CH3)3C), 128,16, 128,29, 128,44, 128,50, 128,61, 128,63, 135,30, 135,40, 136,24, 155,53 a 156,04 (karbamát-CO), 172,09 a 172,41 (2 ester-CO).
Příklad 12
Boc-Z-ADI-0Bn-0CH2CCl3 13C (CDC13, 100 MHz): 28,60 ((CH^C), 29,25 (CH ) , 30,00 (CH2), 53,34 (CH), 53,78 (CH), 74,67 (OCH2CC13), 67,47 (benzyl-CHg), 67,72 (benzyl-CH2), 74,67 (OCH2CC13), 80,69 ((CH3)3C), 94,79 (OCH2CC13), 128,42, 128,54, 128,74,128,87, 128,96, 129,02, 135,43,136,46, 155,53 a 156,17 (karbamát-CO), 171,09 a 171,96 (2 CO).
'Příklad 13
B oc-Z-ADI-D i-OBn 13C (CDC13, 100 MHz): 21, 22 (CH2), 22,20 (CH^, 28,32 ((CH3)3O, 31,91 (CH2), 32.34 (CH2), 53,01 (CH) , 53,73 (CH), 63,74 (OCH2CH2S1(CH3)3), 67,05 (benzyl-CH ), 67,17 (benzyl-CHg) , 79,89 ((CH^C), 128,14, 128,26, 128,50, 128,64, 135,32, 136,25, 155,58 a 156,06 (karbamát-CO), 172,17 a 172,68 (2 ester-CO).
Příklad 14
Boc-Z-D,L-PIM-OBn-OEtTos 13C (CDC13, 100 MHz): 20,98 (CH^, 21,58 (tolyl-CH3), 28,29 ((CH3)3C), 31,77 (CH2), 31,93 (CH2), 52,98 (CH), 53,73 (CH), 54,94 (OCH2CH2SO2C?H7) , 58,25 , 67,00 a
67,15 (benzyl-CHg), 80,10 ((CH3)3C), 128,9 - 128,64 (aromatický C), 130,05, 135,31, 136,32, 145,19, 155,28 a 156,02 (karbamát-CO), 171,87 a 171,94 (ester-CO).

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.
    xylových
    Asymetricky substituované deriváty diamincdikarbokyselin obecného vzorce I
    E-NK (CH?) - CH /
    F-NH
    It
    C - B (i) kde
    A a B nezávisle znamenají zbytek -OR, v němž R znamená popřípadě jednou nebo vícenásobně halogenovaný přímý, rozvětvený nebo cyklický alkylový zbytek o 1 až 10 atomech uhlíku, fenyl nebo zbytek obecného vzorce -CK2X, v němž X znamená 9-fluorfenyl-, fenyl-, -0CHo, -CH„S0oCK-, -CHnSOnCfiHc, -CC1„, -CHnY, v němž Y znamená atom halogenu, dále -p-tosyl, popřípadě jednou nebo vícenásobně atomem halogenu, nitroskupinou nebo alkoxyskupinou substituovaný fenyl nebo fenylacyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, 2-pyridyl nebo zbytek SiR^RjR^, v n®mŽ R^R2 a ^3 nezávisle znamenají přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl,
    E a F znamenají popřípadě halogenovaný, přímý, rozvětvený nebo cyklický alkylový zbytek o 1 až 10 atomech uhlíku nebo zbytek obecného vzorce
    0.· neoo kde W znamená 9-fluorenylmethyl nebo popřípadě jed nou nebo vícenásobně nebo smíšeně atomy halogenu, skupinami -NOg, alkoxyskupinami nebo kyancskupinám substituovaný benzylový zbytek, nebo tvoří substituenty E, popřípadě F v nepřítomnosti vodíkových atomů společně s atomem dusíku některý z následujících kruhových systému přičemž v případě, že zbytky A a B jsou různé, mohou být zbytky E a F stejné nebo různé, avšak v případě, že zbytky A a B jsou stejné, musí být zbytky E a F odlišné, n znamená celé číslo 2 až 10, přičemž středy chirality v molekulách je možno určit podl použitých výchozích látek, mohou se vyskytovat konfigurac L, D, D,L nebo L,D.
  2. 2. Asymetricky substituované deriváty diaminodikarboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž A a B znamenají zbytky -0R, kde R znamená fluorenylmethyl, substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, benzyl nebo fenacyl, 2-,(2-pyridyl)ethyl, 2-p-tosylethy 1 nebo případně halogenovaný přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, E a F znamenají zbytek kde W znamená 9-fluorenylmethyl, případně substituovaný benzyl nebo přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku a n znamená celé číslo 2 až 10.
  3. 3. Způsob výroby asymetricky substituovaných derivátů diaminodikarboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároků 1 a 2 syntézou podle Kolbeho, vyznačující se t í m , že se chráněný derivát aminokyseliny obecného vzorce II
    A - C - CH - (CH2)R - COOK (II)
    E-NH kde A a E mají svrchu uvedený význam a k znamená celé číslo, s derivátem aminokyseliny obecného vzorce III 0
    - CH - C - B (
    F-NH
    HOOC - (0Η2)Σ (III) kde B a F mají svrchu uvedený význam a 1 znamená celé číslo, přičemž kal svým součtem vytvoří číslo n, podrobí elektrolýze při použití platinové sítě jako tročy.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačuj íc se tí m , že se teplota při elektrolýze chlazením zuje v rozmezí 18 až 25 °C.
CZ941998A 1993-08-20 1994-08-19 Asymmetrically substituted derivatives of diaminodicarboxylic acids and process for preparing thereof CZ199894A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0168393A AT401517B (de) 1993-08-20 1993-08-20 Asymmetrisch substituierte diaminodicarbonsäurederivate und ein verfahren zu deren herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ199894A3 true CZ199894A3 (en) 1995-03-15

Family

ID=3518736

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ941998A CZ199894A3 (en) 1993-08-20 1994-08-19 Asymmetrically substituted derivatives of diaminodicarboxylic acids and process for preparing thereof

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0639560A1 (cs)
JP (1) JPH07173118A (cs)
CN (1) CN1107463A (cs)
AT (1) AT401517B (cs)
AU (1) AU692774B2 (cs)
CA (1) CA2127938A1 (cs)
CZ (1) CZ199894A3 (cs)
FI (1) FI943811L (cs)
HR (1) HRP940472A2 (cs)
HU (1) HUT68091A (cs)
IL (1) IL110706A (cs)
NO (1) NO304941B1 (cs)
NZ (1) NZ264002A (cs)
RU (1) RU2142450C1 (cs)
SK (1) SK98594A3 (cs)
YU (1) YU51494A (cs)
ZA (1) ZA946323B (cs)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4010260A (en) * 1975-07-28 1977-03-01 Ayerst Mckenna & Harrison Ltd. Derivatives of retro-enantio-somatostatin, intermediates therefor, and process therefor
NL7607987A (nl) * 1975-08-08 1977-02-10 Merck & Co Inc Werkwijze voor het bereiden van peptiden.
US4161521A (en) * 1975-08-08 1979-07-17 Merck & Co., Inc. Somatostatin analogs
US4191754A (en) * 1979-02-28 1980-03-04 Merck & Co., Inc. Bicyclic somatostatin analogs
GR77929B (cs) * 1981-01-29 1984-09-25 Fujisawa Pharmaceutical Co
JPS6327499A (ja) * 1986-07-21 1988-02-05 Asahi Chem Ind Co Ltd α，α’−ジアミノスベリン酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
NO304941B1 (no) 1999-03-08
NO943062L (no) 1995-02-21
HU9402413D0 (en) 1994-11-28
RU94030731A (ru) 1996-08-20
FI943811A7 (fi) 1995-02-21
FI943811A0 (fi) 1994-08-19
AU6892794A (en) 1995-03-02
AU692774B2 (en) 1998-06-18
JPH07173118A (ja) 1995-07-11
HRP940472A2 (en) 1997-04-30
ATA168393A (de) 1996-02-15
RU2142450C1 (ru) 1999-12-10
NO943062D0 (no) 1994-08-19
IL110706A0 (en) 1994-11-11
CN1107463A (zh) 1995-08-30
IL110706A (en) 1999-11-30
SK98594A3 (en) 1995-07-11
AT401517B (de) 1996-09-25
FI943811L (fi) 1995-02-21
CA2127938A1 (en) 1995-02-21
YU51494A (sh) 1997-09-30
EP0639560A1 (de) 1995-02-22
HUT68091A (en) 1995-05-29
NZ264002A (en) 1995-08-28
ZA946323B (en) 1995-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2415744A1 (en) Fluorene compound
BRPI9917739B1 (pt) composto intermediário na preparação de inibidores de cox-2
EP3601213B1 (en) Acrylamide photoinitiators
WO2016046398A1 (en) Novel chiral synthesis of n-acyl-(3-substituted)-(8-substituted)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines
SU613725A3 (ru) Способ получени производных 3-иминометилрифамицина
NO151040B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-halogenpyrimid-2-oner
Dalgaard et al. Syntheses and rearrangements of ketene mercaptals derived from some active methylene compounds and carbon disulphide
JPS58157790A (ja) ７−デアザプリン誘導体およびその製造法
Shono et al. A new electroreductive annellation useful in synthesis of alkaloids
CZ199894A3 (en) Asymmetrically substituted derivatives of diaminodicarboxylic acids and process for preparing thereof
Ikehara et al. Studies on Nucleosides and Nucleotides. LXXXIX. Purine Cyclonucleosides.(43). Synthesis and Properties of 2'-Halogeno-2'-deoxyguanosines
Decicco et al. Chirality as a probe in. beta.-keto ester tautomerism
SU623524A3 (ru) Способ получени 1- -замещенных производных 4,6-ди /аминогликозил/-1,3-диаминоциклитолов или их солей
DE69306570T2 (de) Verfahren zur herstellung von ribonukleotid-reduktasehemmern
US4474947A (en) Benzazolides and their employment in phosphate ester oligonucleotide synthesis processes
Hiebl et al. One step synthesis of orthogonally protected diaminodicarboxylic acids by mixed kolbe electrolysis
Hirokami et al. Photochemical reactions of 4-pyrimidones. Structures and properties of the. beta.-lactams formed
CN102603705A (zh) 取代基中α-碳上带活性官能团的手性五元环亚硫酸酯的制备方法
JP3843152B2 (ja) ４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オンの製造方法
US5627302A (en) Asymmetrically substituted diaminodicarboxylic acid derivatives
JP5267096B2 (ja) Ｎ，Ｓ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグルタチオン蛍光誘導体及びそれを中間体として用いるグルタチオン蛍光誘導体の製造方法
Anzai et al. Tubercidin Its Conversion to 2', 3'-Didehydro-2', 3'-dideoxy Derivatives
KR0133056B1 (ko) 1, 5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법
CN103102231B (zh) 手性多取代4-羟基哌啶类化合物及其制备方法与应用
NL8103844A (nl) Werkwijze voor de bereiding van nieuwe cytostatische verbindingen, alsmede deze verbindingen bevattende farmaceutische samenstellingen.

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic