CZ1999A3

CZ1999A3 - 1-isothiazolidinové deriváty azetidin-2-onu, způsoby jejich přípravy a jejich použití

Info

Publication number: CZ1999A3
Application number: CZ9919A
Authority: CZ
Inventors: Jure J. Herak
Original assignee: Pliva, Farmaceutska, Kemijska, Prehrambena I Kozmetička Industrija, Dioničko Društvo
Priority date: 1998-01-20
Filing date: 1999-01-04
Publication date: 1999-08-11
Also published as: BG63013B1; NO990226D0; SK5999A3; CN1228430A; HRP980026A2; NO990226L; CA2256096A1; BG103103A; PL330906A1; EP0930313A1; HUP9900123A3; HUP9900123A2; HU9900123D0; JPH11255767A

Description

1-isothiazolidinové deriváty azetidin-2-onu, způsoby jejich přípravy a jejich použití.

• Oblast techniky

Vynález se týká nových isothiazolidinových derivátů azetidin-2-onu, . * - způsobů jejich přípravy a jejich použití. Tyto sloučeniny jsou novými v beta-laktamovými analogy, tvořenými beta-laktamovým kruhem, který je v pozici 1 substituován různými isothiazolidinovými zbytky, a jako takové představují stabilní meziprodukt pro jejich další chemické úpravy,· kterými vznikají nové biologicky aktivní beta-laktamové sloučeniny.

Dosavadní stav techniky

Podle- našich znalostí a dostupných údajů z literatury o stavu techniky, -nebyly dosud známé ani zmíněné isothiazolidinové deriváty ani způsoby jejich přípravy.

Dobře známé jsou četné deriváty azetidin=2=onu, substituované v pozici 1 různě upravenými lineárními nebo větvenými alifatickými řetězci, které se připravují chemickými úpravami penicilinových derivátů nebo'

...... úplně--syntetieky,........

_c To platí i o četných azetidin-2-onech, které mají v pozici 1 substituení ve formě nesubstituovaného. nebo substituovaného cykloalkylového nebo aromatického kruhu, které se připravují synteticky.

·· ····

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu jsou l-isothiazolidinové deriváty azetidin-2-onu obecného vzorce na obr. I,

kde

R¹ .představuje vodík nebo atom halogenu, . R představuje vodík, atom halogenu nebo ftalimidovou skupinu,

R³ představuje vodík nebo atom halogenu,

R⁴ představuje vodík nebo atom halogenu,

-R⁵ představuje atom vodíku, nižší lineární nebo větvený alkyl, aryl nebo aralkyl, nebo zbytek obsahující heterocykl, který má 5 nebo 6 členů s jedním nebo více heteroatomy, kterými jsou kyslík, dusík nebo síra, jako např. isoxazolyl nebo pyrazolyl, a n je 0, 1 nebo 2.

Dalším _ předipgtem . předkládaného vynálezu je způsob přípravy, l-isothiazolidinových derivátů azetidin=2=onů obecného vzorce na obr. I, kde R¹ až R⁵ jsou uvedeny výše, které mohou být připraveny přesmykem amidů sulfoxidů penicilanové kyseliny obecného vzorce na obr. II,

• · ··· ·

Obr. Π <’ , _Λ CONHR⁵ kde

R¹ představuje vodík nebo atom halogenu,

R² představuje vodík, atom halogenu nebo ftalimidovou skupinu,

R⁵ představuje atom vodíku, nižší lineární nebo větvený alkyl, aryl nebo aralkyl, nebo zbytek obsahující heterocykl, který má 5 nebo 6 členů s jedním nebo více heteroatomy, kterými jsou kyslík, dusík nebo síra, jako např. isoxazolyí nebo pyrazolyl, a, volitelně, následnou oxidací získaných azetidin-2=onů obecného vzorce na obr. I, kde R¹ až R⁵ jsou uvedeny výše a n je 0.

Přesmyk amidů sulfoxidů penicilanové kyseliny obecného vzorce na obr. II se provádí v přítomnosti halogenačních činidel v bezvodných inertních organických rozpouštědel nebo bez nich při teplotách od =50 °C do 150 °C.

Vhodná inertní rozpouštědla v této reakci jsou např. bezvodné uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen, ethery jako dyethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, chlorované uhlovodíky jako methylenchlorid nebo, chloroform, nebo _ nitrily_ karboxylových kyselin jako acetonitril.

Vhodnými halogenačními činidly jsou thionylchlorid, thionylbromid, sulfurylchlorid, halogenvodíky jako chlorovodík nebo bromovodík. Příprava výchozích sloučenin obecného vzorce na obr. II je předmětem žadatelova dřívějšího vynálezu, který byl zveřejněn v HR přihlášce P940319A z 24. května 1994 s názvem „Nové 2-oxoazetidinové

V deriváty, způsoby přípravy, meziprodukty, soli a použití“ nebo je zveřejněn v odborném časopise [J. Chem. Research (S), 176; (M) 1501

Jejich tendence k přesmyku na nová bicyklická betatíaktamová analoga byla zjištěna při zkoumání Cooperova přesmyku sulfoxidů penicilanové kyseliny, které nemají amidový postranní řetězec v pozici 6. Původní Cooperův přesmyk [J. Ám. Chem. Soc., 92, 2575 (1972); Rearrengemení of Cefalosporins and Penicillins v Cefalosporins and Penicillins : ed. E. H. Flynn, Academie Press, New York, 1972, str. 201] je známým procesem pro přípravu thiazolimazetidinonových bicyklických struktur pomocí redukčního přesmyku, kde výchozí sloučeninou jsou sulfoxidy penicilinu G. Takovýto přesmyk vyžaduje použití blokované karboxylové kyseliny jako např. esterů a volného karboxamidového řetězce v pozici 6, jak je tomu u penicilinů G a V.

Již dříve bylo zjištěno, že jsou=li výchozí sloučeninou amidy sulfoxidů kyseliny penicilanové obecného vzorce na obr. II, to jest sloučeniny penemové struktury, které mají aminoskupinu v pozici 2, ale nemají amidový postranní řetězec v pozici 6, tak za podobných podmínek jako jsou ty pro Cooperův přesmyk vznikají sloučeniny penicilinové struktury, které mají isopropylidenový substituent v pozici 2 a imino substituent v pozici 3. Tento objev je také předmětem žadatelova .„.,-,-dřívějšího vynálezu,.Atejý.Jbyl...zveřejněn v HR přihlášce P 960131A z 21. března 1996 a v EP přihlášce 97104391,4, který má název „4=Thia l=azabicyklo=[3.2.0]heptan=3=imino=2=isopropyliden=7=oxo analoga beta-laktamů, způsoby přípravy a použití“ nebo je zveřejněn v odborném časopise [Croat. Chem. Acta 69 1367=1376 (1996)].

Nyní bylo zjištěno, že jsou=lí výchozí sloučeninou sulfoxidy kyseliny penicilanové obecného vzorce na obr. II, tak v přítomnosti chloraenícfa • ·

činidel vznikají sloučeniny, které mají monoeyklickou beta=laktamovou strukturu obecného vzorce na obr. I, kde R¹ představuje vodík nebo atom halogenu,.

R² představuje vodík, atom halogenu nebo ftalimidovou skupinu,

R³ představuje vodík nebo atom halogenu,

R⁴ představuje vodík nebo atom halogenu,

R⁵ představuje atom vodíku, nižší lineární nebo větvený alkyl, aryl nebo aralkyl, nebo zbytek obsahující heterocykl, který má 5 nebo 6 členů s jedním nebo více heteroatomy, kterými jsou kyslík, dusík nebo síra, jako např. isoxazolyl nebo pyrazolyl, a njeO.

Všechny reakce tohoto kroku se provádí za obvyklých reakčních podmínek a získané produkty se, po úpravě reakčni směsi, izolují krystaiizací nebo chromatografií na koloně plněné silikagelem. Azatidin=2=onové sloučeniny obecného vzorce na obr. I, kde R¹ až R⁵jsou uvedeny výše a n je 0, mohou být, v závislosti na síle oxidačního činidla, volitelně oxidovány na odpovídající sulfoxidy nebo sulfony obecného vzorce na obr. I, kde R¹ až R⁵ jsou uvedeny výše a n je 1 nebo 2. Oxidace může být provedena v kyselých nebo alkalických vodných, organických nebo vodno-organických rozpouštědlech při teplotě od =50 do +100 °C. Vhodnými oxidačními činidly jsou např. peroxid vodíku, kyseliny. peroctová, kyseliny m=chlorperbenzoová, manganistan draselný nebo sodný nebo chloristan draselný nebo sodný. Všechny chemické reakce se provádí za obvyklých reakčních podmínek a získané produkty se, po úpravě reakčni směsi, izolují krystaiizací nebo chromatografií na koloně plněné silikagelem.

Další předmět předkládaného vynálezu se týká použití zmíněných sloučenin jako užitečných reaktans v procesu přípravy nových monocyklických beta=laktamů, potenciálních meziproduktů pro přípravu beta-laktamových antibiotik nebo synergistů beta-laktamových antibiotik ze třídy penemů, oxipenemů nebo karpenemů stejně jako použití pro jiné možnosti, nabízené zmíněnými substráty.

Ještě jiný předmět předkládaného vynálezu se týká použití zmíněných sloučenin v kombinaci s jinými antibiotiky jako např. amplicilinem, v lécích připravených pro použití, kde mají synergistický účinek. Předkládaný vynález je objasněn následujícími příklady, které však v žádném případě nejsou omezující.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (3S,4R)~l=[(4S)=2-benzyl-5,5=dimethyl~3~oxo=isothiazolidin»4=yl]~3 = brom=4=chlor-azetidin-2-on.

. . Do roztoku thionylchloridu (8 ml) v bezvodém toluenu (40 ml) byl - přidán (2S,4S,5R,6S)-2-benzyl-karbamoyl-6-brom-3,3-dimethyl-7-oxo4“thia=l-azabicyklo[3.2.0]heptan=4“Oxid (1200mg, 3,1 mmol) a roztok byl- míchán při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla ochlazena na 5 °C a byla k ní přidána směs ledu a vody (40 g) a byla

... „......, _.mí.chána_přL p.okojpyé.„ ...teplotě až do rozpuštění ledu. Směs byla rozdělena a organická vrstva byla promyta destilovanou vodou (3x20 ml), vysušena pomocí Na2SO₄, filtrována a odpařena do sucha. Byl získán bezvodý hrubý produkt (1017 mg) ve formě pěny. Po chromatografií na silikageíu a~ eluci směsí toluen-ethylacetát byly z pěnového zbytku získány dvě látky. Látka s hodnotou Rf 0,77 [tolueneíhylacetát (3:1, v/v)] byla (3S,4R)-l»[(4S)»2-benzyl»5,5=dimethyl-3 = oxo=isothiazolidin=4=yl]=3=brom=4=chlor=azetidin=2=on.

Krystalizaeí z diethyletheru vznikl produkt ve formě bílé pevné látky, m.p. 107=108 °C;

IR (KBr) Vmax/ern'¹ : 1795vs, 1690vs, 1460m, 1350vs, 1220m, 1090m, 830s;

NMR (300 MHz, CDCL₃), δ : 1,49 a 1,57 každý (3H, s, CMe₂), 4,50 (1H, s, isot.=H), 4,52 a 4,67 každý (1H, d, J = 10,6 Hz, CH₂) 4,93 (1H, s, 3=H), 6,30 (1H, s, 4=H), 7,26=7,36 (5H, m, C₆H₅);

Anal. C,₅Hi₆BrClN₂O₂S.· nalezeno : C : 44,45; H 4,30; N 7,25; S 8,20%;

vypočteno : C : 44,62; H 4,00; N 6,94; S 7,94%

Příklad. 2 (35.45) =l=[(4S)=2“benzyl=5,5=dimethyl“3=oxo=isothiazolidin=4=yl]=3= brom=4=chlor=azetidin=2=on.

Druhou látkou, která byla získána chromatografii zbytku po odpaření z příkladu 1, s hodnotou Rf 0,50 [toluen=ethylacetát (3:1 v/v)] byla (35.45) =l=[(4S)=2=benzyl=5,5=dimethyl=3=oxo=isothiazolidin=4=yl]=3 = brom = 4=chlor=azetidin=2=on.

Krystalizaeí z diethyletheru vznikl produkt ve formě bílé pevné látky, m.p. 121 = 123 °C;

IR (KBr) Vmax/cm'¹ : 1796vs, 1685vs, 1455m, 1375m, 1338m, 1078m, 823s;

^JH NMR (300 MHz, CDCL₃), δ : 1,52 a 1,56 každý (3H, s, CMe₂), 4,07 (1H, s, isot.=H), 4,48 a 4,72 každý (1H, d, J = 14,1 Hz, CH₂) 5,40 (1H, d, J = 4,1 Hz, 3=H), 5,96 (1H, d, J = 4,1 Hz, 4~H), 7,26-7,36 (5H, m, C₆H₅);

Anal. Ci₅H₁₆BrClN₂O₂S:

nalezeno : C : 44,85; H 4,40; N 6,75; S 8,30%; vypočteno : C : 44,62; H 4,00; N 6,94; S 7,94%

Příklad 3

Roztok (2S,4S,5R,6S)=2=benzyl=karbamoyl=6=brom=3,3=dimethyl=7=oxo^;· 4=thia=l=azabicyklo[3.2.0]heptan-=4=oxidu (1200mg, 3,1 mmol) v bezvodém toluenu (50 ml) byl po dobu 15 minut sycen chlorvodíkem. Reakční směs byla další hodinu míchána při pokojové teplotě, byla . ochlazena na 5 °C a byla k ní přidána směs ledu a vody (40 g) a byla míchána při pokojové teplotě až do rozpuštění ledu. Po stejném postupu jako v příkladech 1 a 2 byly získány (3S,4R)=l“[(4S)=2=benzyl=5,5= dimethyl“3=oxo=isothiazolidin“4-yl]»3brom=4“Chlor-azetidin=2=on a (3S,4S)“l = [(4S)=2=benzyl=5,5=dimethyl=3=oxo=isothiazolidin=4=yl]=3 = brom=4=chlor=azetidin=2=on.

Příklad 4 (4R)~l~[(4S)-2~benzyl~5,5~dimethyl~3~oxo=isothiazolidin~4=yl]=3,3 = .™dibrom=4=chlor=azetidin=2=on ... ..................... . . .

Do roztoku thionylchloridu (2 ml) v bezvodém toluenu (18 ml) byl při pokojové teplotě přidán (2S,4R,5R)=2=benzyl=karbamoyH6,6=dibrom= 3,3=dimethyl=7=oxO“4=thia-’l“azabicyklo[3.2.0]heptan=4=oxid (300mg, 0,65mmol). Reakční směs byla zahřáta na 80 °C , míchána po dobu 2 hodin při pokojové teplotě a ochlazena na 5 °C. Byla k ní přidána • · · *

směs ledu a vody (30 g) a byla míchána až do rozpuštění ledu. Reakční směs byla rozdělena a organická vrstva byla promyta destilovanou vodou (3x20 ml), vysušena pomocí Na₂SG>4, filtrována a odpařena do sucha. Byl získán bezvodý hrubý produkt (298 mg) ve formě nažloutlé pěny. Po chromatografii na silikagelu s elucí methylenchloridem byly z pěnového zbytku získány dvě látky. Látka s hodnotou Rf 0,86 [toluenethylacetát (3:1, v/v)] byla (4R)=l-[(4S)“2=benzyl-5,5=dimethyl=3=oxoisothiazolidin=4=yl]“3,3=dibrom=4=chlor“azetidin =2=on a byla získána ve formě bílé pěny.

IR (film) Vmax/cm'¹ : 1802vs, 1679vs, 1457m, 1375m, 1344vs, 1262m, 1112s, 812m;

¹H NMR (300 MHz, CDCL₃), δ : 1,47 a 1,57 každý (3H, s, CMe₂), 4,59 (1H, s, isot.-H), 4,52 a 4,'65 každý (1H, d, J = 14,6 Hz, CH₂) 6,74 (1H, s, 4-H), 7,26=7,36 (5H, m, C₆H₅);

Anal. Ci₅Hi₅Br₂ClN₂O₂S nalezeno : C : 37,12; H 3,00; N 6,05; S 6,94%;

vypočteno : C : 37,33; H 3,13; N 5,80; S 6,64%;

Příklad 5 (4S)=l“[(4S)=2=benzyL5,5=dimethyl-3=oxo-isoíhiazolidin=4=yl]“3,3 = -dibrom=4=ch'lor=azetí-din=2=on. ...... . .....

Druhou látkou, která byla izolována chromatografii zbytku po odpaření z příkladu 3, s hodnotou Rf 0,77 [toluen=ethylacetát (3:1 v/v)] byla (4S)-l=[(4S)=2=benzyl-5,5=dimethyl-3-oxo-isothiazolidin-4=yl]=3,3dibrom=4=chlor=azetidin=2=on a byla získána ve formě pěny.

•ť ···· ·· ·· • * * • ·

..... ·· ♦·

IR (film) Vnux/cm'¹ : 1805vs, 1689vs, 1457m, 1376m, 1336vs, 1262m,

1102s, 799m;

NMR (300 MHz, CDCL₃), δ : 1,44 a 1,47 každý (3H, s, CMe₂), 4,00 (1H, s, isot.-H), 4,43 a 4,64 každý (1H, d, J = 14,6 Hz, CH₂) 6,04 (1H, s, 4=H), 7,26=7,29 (5H, m, C₆H₅); Anal. Ci₅Hi₅Br₂ClN₂O₂S nalezeno : C : 37,40; H 3,30; N 5,85; S 6,54%; vypočteno : C : 37,33; H 3,13; N 5,80; S 6,64%;

Příklad 6 (3S,4R)-l = [(4S)=2=benzyl=5,5“dimethyl=l,3=dioxo=isothiazolidin=4= yl]-3=brom=4=chlor=azetidin=2=on

Roztok (3S,4R)=l = [(4S)=2=benzyl=5,5=dimethyl=3=oxo=isothiazolidin=4= yl]=3=brom=4=chlor=azetidin=2=onu (200 mg, 0,50 mmol) a kyseliny m-chlorperbenzoové (85%, 100 mg, 0,6 mmol) v methylenchloridu , (10 ml) byl míchán po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs byla poté promyta 5% vodným roztokem NaHCO₃ (20 ml) a destilovanou vodou (20 ml). Organický extrakt byl vysušen pomocí - Na₂SO4, filtrován a odpařen do sucha. Byl získán bezvodý hrubý produkt (180 mg) ve formě nažloutlé pěny. Po krystalizaci z

- - diethyletheru Jbyh-z,, ^pěnového. zbytku __;== získán..krystalický. .produkt s hodnotou Rf 0,57 [toluem-eíhylacetát (3:1, v/v)] a m.p. 118=120 °C, identifikovaný jako (3S,4R)=l = [(4S)=2=benzyl=5,5=dimethyM,3~dioxo= isothiazolidin-4=yl]=3-brom-4-chlor-azetidin=2-on, ve formě bílé pěny.

IR (film) Vmax/cm’¹ : 1788vs, 1724m, 1452m, 1400m, 1324s, 1259m, 11 lOs, 790m;

NMR (300 MHz, CDCL₃), δ : 1,25 a 1,57 každý (3H, s, CMe₂), 4,66 (1H, s, isot.=H), 4,58 a 5,09 každý (1H, d, J = 15,2 Hz, CH₂), 4,97 (1H, s, 3=H), 6,03 (1H, s, 4-H), 7,26=7,36 (5H, m, C₆H₅);

Anal. Ci5H₁₅BrClN₂O₃S nalezeno : C : 42,76; H 3,60; N 6,35; S 8,00%;

vypočteno : C : 42,92; H 3,84; N 6,67; S 7,64%;

Příklad 7 (4R)~l=[(4S)=2=benzyl=5,5~dimethyl~l,3-dioxo=isothiazolidin=4=yl]=3,3 = dibrom=4=chlor=azetidin=2=on.

Působením kyseliny m-chlorperbenzoové na (4R)-l-[(4S)-2-benzyl-5,5dimethyl-3=oxo=isothiazolidin=4=yl]=3,3=díbrom=4=chlor=azetidin=2=on v methylenchloridu jako v příkladě 6 a po chromatografii na koloně plněné silikagelem s elucí směsí toluen-ethylaeetát byl získán (4R)=1 = [(4S)-2=benzyl-5,5-dimethyl=l,3=dioxo-isothiazolidin=4=yl]=3,3=dibrom= 4-ehlor-azetidin=2-on (90%) ve formě bílé pěny; hodnota R_f 0,66 [toluen-ethylacetát (3:1 v/v)].

IR (film) Vmax/cm'¹ : 1806vs, 1724vs, 1457m, 1375m, 1324s, 1314s, 1265m, 1108vs, 799m;

NMR <300 MHz,XDCL₃), δ...:......1,.23. a 1,60 .každý (3H, s, CMe₂), 4,59 a 5,09 každý (1H, d, J = 15,3 Hz, CH₂) 4,78 (1H, s, isot.-H), 6,51 (1H, s, 4-H), 7,26=7,35 (5H, m, C₆H₅);

Anal. Ci₅Hi₅Br₂ClN₂O₃S nalezeno : C : 36,36; H 3,35; N 5,40; S 6,25%;

vypočteno : C : 36,12; H 3,03; N 5,62; S 6,43%;

·· ···· ·· .·· • · · * • · · * ··· ··· » ·

Příklad 8 (4S)=l“[(4S)=2=benzyl=5,5=dimethyl=l,3=dioxo=isothiazolidin=4=yl]=3,3= dibrom=4=chlor=azetidin=2=on.

Působením kyseliny m-chlorperbenzoové na (4S)-l=[(4S)=2=benzyl=5,5dimethyl-3=oxo=isothiazolidin=4=yl]=3,3=dibrom-4-chlor=azetidin=2-on v methylenchlondu jako v příkladě 6 a po chromatografii na koloně plněné silikagelem s elucí směsí toluen-ethylacetát byl získán (4S)-1 = [(4S)-2=benzyl-5,5-dimethyl-1,3-dioxo-isothiazolidin=4=yl]-3,3-dibrom4-chlor=azetidin=2-on (92%) ve formě bílé pěny; hodnota Rf 0,66 [toluen-ethylacetát (3:1 v/v)].

IR (film) Vmax/cm'¹ : 1809vs, 1728vs, 1457m, 1375m, 1354s, 1265m,

IlOOvs, 788m;

’H NMR (300 MHz, CDCL₃), δ : 1,29 a 1,55 každý (3H, s, CMe₂), 4,31 (1H, s, isot.-H), 4,60 a 5,10 každý (1H, 2d, J = 15,0 Hz, CH₂) 6,07 (1H, s, 4-H), 7,18=7,43 (5H, m, C₆H₅);

Anal. Ci5Hi5Br2ClN₂O3S nalezeno : C : 36,00; H 2,85; N 5,75; S 6,20%;

vypočteno : C : 36,12; H 3,03; N 5,62; S 6,43%;

Příklad 9________

4R a 4S izomery l-[(4S)-2-benzyl-5,5-dimethyl-l,l,3-trioxoisothiazolidin=4-yl]-3,3-dibrom-4-chlor-azetidin-2-onu

Roztok (4R)-l-[(4S)-2-benzyl-5,5-dimethyl-3-oxo-isothiazolidin-4-yl]3,3-dibrom-4-chlor-azetidin-2-onu (49 mg, 0,1 mmol) a kyseliny m-chlorperbenzoové (85%, 60 mg, 0,3 mmol) v methylenchlondu ·· ··»·

.. ··.··»: .···.··♦ .·.: · : · ··: ··: ·./···· ·· (10 ml) byl míchán po dobu 3 hodin při pokojové teplotě a poté byl refluxován po dobu dalších 2 hodin. Ochlazená reakční směs byla upravena jako v příkladě 6. Byl získán bezvodý hrubý produkt (45 mg) ve formě nažloutlé pěny. ' Po chromatografii na koloně plněné silikagelem s elucí směsí toluen-ethylacetát byl z pěnového zbytku získán produkt, s hodnotou Rf 0,35 (methylenchlorid) a byl identifikován jako směs 4R a 4S izomerů l-[(4S)-2-benzyl-5,5dimethyl-l,l,3-trioxo-isothiazolidin-4-yl]-3,3-dibrom“4-chlor-azetidin2-onu v poměru 4,5 : 5,5 ve formě bílé pěny.

IR (film) Vmax/cm'¹ : 1809vs, 1736vs, 1458m, 1341vs, 1304s, 1295m, 1119s, 1138vs, 1103m, 1041m;

Anal. Ci5Hi5Br₂ClN₂O4S nalezeno : C : 35,44; H 3,22; N 5,36; S 5,95%;

vypočteno : C ; 35,06; H 2,94; N 5,44; S 6,23%;

(4R)l = [(4S)=2=benzyl“5,5“dimethyl=l,l,3=trioxo-isothiazolidin“4=yl]3,3-dibrom-4-chlor-azetidin-2-on byl charakterizován následovně :

NMR (300 MHz, CDCL₃), δ : 1,49 a 1,73 každý (3H, s, CMe₂), 4,70 (1H, s, isot.-H), 4,75 a 4,77 každý (1H, s, CH₂)' 6,47 (1H, s, 4-H), 7,37-7,42J5H, m, C₆H₅);_ (4S)l“[(4S)“2“benzyl=5,5=dimethyl=l,l,3=trioxo=isothiazolidin=4=yl]“3,3 = dibrom-4-chlor-azetidin-2-on byl charakterizován následovně :

^JH NMR (300 MHz, CBCL₃), δ : 1,55 a 1,64 každý (3H, s, CMe₂), 4,30 (1H, s, isot.-H), 4,75 a 4,77 každý (1H, s, CH₂) 6,03 (1H, s, 4-H),

7,37=7,42 (5H, m, C₆H₅);

červená barva. Reakční směs byla poté odbarvena přidáním vodného •1,1,3-trioxona

4=yl]-3,3=dibrom=4“Chlor=azeíidin=2 příkladě 9 a po chromatografii na =5,5 = dimethyl-1,1,3=trioxo=isothiazolidin=4=yl]=3,3 =dibrom=4=chlor=azetidin= ·♦ ··«·

4· ► 4 » ·

4

Působením kyseliny m-chlorperbenzoové na (4R)-l=[(4S)“2=benzyl=5,5 = dimethyl=l,3=dioxo=isothíazolidin=4=yl]=3,3=dibrom=4=chlor=azetidin=2= on v methylenchloridu jako v příkladě 9 a po chromatografií na koloně plněné silikagelem s elucí směsí toluen-ethylacetát byla získána směs (4R)=l=[(4S)=2=benzyl=5,5=dimethyl=l,l,3“trioxo=isothiazolidin=4=yl]=

3,3-dibrom=4“chlor=azetidin=2=onu a (4S)=l~[(4S)-2~benzyI=5,5~ dimethyl“l,l,3=trioxo“isothiazolidin=4=yl]=3,3=dibrom-4=chlor=azetidin“

2-onu v přibližně stejných množstvích.

Příklad 13

4R a 4S izomery l = [(4S)=2=benzyl·5,5-dimethyl·l_;)l,3=trioxo= isothiazolidin=4“yl]=3,3=dibrom=4=chlor=azetidin=2=onu

Působením kyseliny m-chlorperbenzoové na (4S)=l=[(4S)=2“benzyl=5,5“ dimethyl=l,3=dioxo=isothiazolidin=4=yl]=3,3=dibrom=4=chlor=azetidin=2= on v methylenchloridu jako v příkladě 9 a po chromatografií na koloně plněné silikagelem s elucí směsí toluen=ethylacetát byla získána směs (4R)“l = [(4S)“2=benzyl=5,5=dimethyl-l,l ,3⁼trioxO“isothiazolidin~4-yl]» 3,3“dibrom“4=chlor=azetidin“2=onu a (4S)=l = [(4S)=2=benzyl=5,5 = dimethyM,l₅3=trioxO“isothiazolidin=4=yl]=3,3“dibrom=4=chlor=azetidin= ’'‘’2=onu'vpřibližně™stejných’množs-tvích-- ----- -

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. l=isothiazolidinové deriváty azetidin-2=onu obecného vzorce na obr. I, kde

R¹ představuje vodík nebo atom halogenu,

R² představuje vodík, atom halogenu nebo ftalimidovou skupinu,

R³ představuje vodík nebo atom halogenu,

R⁴ představuje vodík nebo atom halogenu,

R⁵ představuje atom vodíku, nižší lineární nebo větvený alkyl, aryl nebo aralkyl, nebo zbytek obsahující heterocykl, který má 5 nebo 6 členů s jedním nebo více heteroatomy, kterými jsou kyslík, dusík nebo síra, jako např. isoxazolyl nebo pyrazolýl, a n je 0, 1 nebo 2.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ je vodík, R² vodík, R³ je vodík, R⁴ je chlor, R⁵ je benzyl a n je 0.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ je vodík, R² vodík, R³ je chlor, R⁴ je vodík, R⁵ je benzyl a n je 0.

··' ♦··· « · *
4. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ je vodík, R² brom, R³ je chlor, R⁴ je vodík, R⁵ je benzyl a n je 0. .
5. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ je brom, R² vodík, R³ je chlor, R⁴ je vodík, R⁵ je benzyl a n je 0.
6. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ je brom, R² vodík, R³ je chlor, R⁴ je vodík, R⁵ je benzyl a n je 1.
7. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ je brom, R² vodík, R³ je chlor, R⁴ je vodík, R⁵ je benzyl a n je 2.
8. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ je brom, R² brom, R³ je chlor, R⁴je vodík, R⁵ je benzyl a n je 0.
9. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ je chlor, R² vodík, R³ je chlor, R⁴ je vodík, R⁵ je benzyl a n je 0.
10. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ je brom, R² vodík, R³ je chlor, R⁴ je vodík, R⁵ je 2~fenyl·ρyrazo^3=yl a n.je 0.
11. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ je brom, R² vodík, R³ je chlor, R⁴ je vodík, R⁵ je methyl a n je 0.
12. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ je vodík, R² ftalimidová skupina, R³ je chlor, R⁴ je vodík, R⁵ je benzyl a n je 0.

. *· .··.···: »·*··’*:

• · · · * A » · · · ^
13. Způsob přípravy l-isothiazolidinových derivátů azetidin=2=onu obecného vzorce na obr. I, kde mají zbytky význam uvedený v nároku 1, vyznačuj. ící se tím , že na amidy sulfoxidů penicilanové kyseliny obecného vzorce na obr. II, kde

R¹ představuje vodík nebo atom halogenu,

R² představuje vodík, atom halogenu nebo ftalimidovou skupinu,

R⁵ představuje atom vodíku, nižší lineární nebo větvený alkyl, aryl nebo aralkyl, nebo zbytek obsahující heterocykl, který má 5 nebo 6 členů s jedním nebo více heteroatomy, kterými jsou kyslík, dusík nebo síra, jako např. isoxazolyí nebo pyrazolyl, je působeno halogenačními činidly jako např. thionylchlorid, thionylbromid, sulfurylchlorid, halogenvodíky jako např. chlorovodík nebo bromovodík, za účelem otevření thiazolidinového kruhu sloučeniny na obr. II a poté zpětné intramolekulární cyklizace za vzniku izothizolidinonového kruhu a současné halogenace azetidinového kruhu, v bezvodém aprotickém rozpouštědle za běžných reakčních podmínek, reakční směs je upravena a produkty jsou izolovány obecně známými metodami a, volitelně, je získaný azetidin=2=on obecného vzorce na obr. I, kde zbytky mají dříve uvedený význam a n je 0, následně oxidován.

«··· • · • · • · • · · • · · «·
14. Použití sloučenin podle nároku 1 jako nových beta-laktamových analog, které mají možný aníibakteriální účinek.