JPH11255767A - アゼチジン―２―オンの１―イソチアゾリジノン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

アゼチジン―２―オンの１―イソチアゾリジノン誘導体及びその製造方法

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JPH11255767A
JPH11255767A JP10370885A JP37088598A JPH11255767A JP H11255767 A JPH11255767 A JP H11255767A JP 10370885 A JP10370885 A JP 10370885A JP 37088598 A JP37088598 A JP 37088598A JP H11255767 A JPH11255767 A JP H11255767A
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atom
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azetidin
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hydrogen
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JP10370885A
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English (en)
Inventor
Jure J Herak
ユレ ジエイ ヘラク
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Pliva Farmaceutika dd
Original Assignee
Pliva Farmaceutska Kemijska Prehrambena I Kozmeticka Industrija dd
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規な生理活性β-ラクタム系化合物製造用
の新規な中間体化合物を提供する。 【解決手段】 １-位が種々のイソチアゾリジノン基で
置換されたアゼチジン-2-オンの新規化合物であって、
一般式(I): （式中、Ｒ1は水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ2は
水素原子、ハロゲン原子又はフタルイミド基を表し、Ｒ
3は水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ4は水素原子又
はハロゲン原子を表し、Ｒ5は水素原子、直鎖もしくは
分岐鎖アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す
か、あるいは環中に酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を
１個又はそれ以上有する５員又は６員複素環を含む基を
表し、ｎは０、１又は２である）で示されるアゼチジン
-2-オンの１-イソチアゾリジノン誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アゼチジン-2-オ
ンの新規イソチアゾリジノン誘導体及びその製造方法に
関する。本発明の化合物はβ-ラクタム環の１-位が種々
のイソチアゾリジノン基で置換されている新規なβ-ラ
クタム類縁体であり、それ自体が新規な生理活性β-ラ
クタム系化合物の化学合成用の安定な中間体として有用
である。
【０００２】
【従来の技術】本発明者らの知見及び入手し得る従来技
術文献データによれば、これまでに前記のアゼチジン-2
-オンのイソチアゾリジノン誘導体も、その製造方法も
知られていない。
【０００３】ペニシリン誘導体の化学変換又は全合成に
よって製造された、１-位が種々の官能性の直鎖又は分
岐脂肪族鎖で置換された多数のアゼチジン-2-オン誘導
体が周知である。
【０００４】従って、１-位に置換基を非置換又は置換
のシクロアルキル環又は芳香族環の形で有する多数のア
ゼチジン-2-オンが存在し、合成によって製造される。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明の要旨によれば、一般式(I): （式中、Ｒ1は水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ2は
水素原子、ハロゲン原子又はフタルイミド基を表し、Ｒ
3は水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ4は水素原子又
はハロゲン原子を表し、Ｒ5は水素原子、直鎖もしくは
分岐鎖の低級アルキル基、アリール基又はアラルキル基
を表すかあるいは環中に異種原子として酸素原子、窒素
原子又は硫黄原子を１個又はそれ以上有する５員又は６
員複素環、例えばイソオキザゾリル基又はピラゾリル基
を含む基を表し、ｎは０、１又は２である）で示される
アゼチジン-2-オンの１-イソチアゾリジノン誘導体が提
供される。
【０００６】また、本発明の別の要旨によれば、前記の
一般式(I)で示されるアゼチジン-2-オンの１-イソチア
ゾリジノン誘導体の製造方法であって、次の一般式(I
I): （式中、Ｒ1は水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ2は
水素原子、ハロゲン原子又はフタルイミド基を表し且つ
Ｒ5は水素原子、直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル
基、アリール基又はアラルキル基を表すか、あるいは環
中に異種原子として酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を
１個又はそれ以上有する５員又は６員複素環例えばイソ
オキサゾリル基又はピラゾりル基を含む基を表す）で示
されるペニシラン酸スルホキシドアミドの転位反応によ
って前記一般式(I)で示されるアゼチジン-2-オンの１-
イソチアゾリジノン誘導体であって式中のｎが０である
場合のアゼチジン-2-オンを得、場合によっては次いで
これを酸化することを特徴とする、前記一般式(I)で示
されるアゼチジン-2-オンの１-イソチアゾリジノン誘導
体の製造方法が提供される。
【０００７】前記の一般式(II)で示されるペニシラン酸
スルホキシドアミドの転位反応は無水不活性有機溶媒中
で又は無溶媒中でハロゲン化剤の存在下に−50℃〜150
℃の範囲の温度で行う。
【０００８】この反応に適した不活性有機溶媒としては
例えば、ベンゼン、トルエン又はキシレンのような無水
炭化水素；ジエチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒ
ドロフランのようなエーテル類；塩化メチレン又はクロ
ロホルムのような塩素化炭化水素；あるいはアセトニト
リルのようなカルボン酸ニトリルが挙げられる。
【０００９】また、適当なハロゲン化剤としては塩化チ
オニル、臭化チオニル、塩化スルフリル、ハロゲン化水
素例えば塩化水素又は臭化水素が挙げられる。
【００１０】出発化合物である前記の一般式(II)で示さ
れるペニシラン酸スルホキシドアミドの製造は、本出願
人の先願発明の主題であり、「新規2-オキソアゼチジン
誘導体、その製造方法、中間体、塩類及び使用(Novel 2
-Oxoazetidine Derivatives,Preparation Methods, Int
ermediates, Salts and Use)」という名称で1994年５月
24日付けで出願されたクロアチア国特許出願第P940319A
号明細書に記載されており、また文献〔J. Chem. Resea
rch(S), 176; (M)1501(1988)〕にも記載されている。
【００１１】６-位にアミド側鎖を有していないペニシ
ラン酸スルホキシドのクーパー転位(Cooper rearrangem
ent)を研究していた際に、前記の一般式(II)で示される
ペニシラン酸スルホキシドアミドが新規な二環式β-ラ
クタム類縁体に転位する傾向をもつことが知見された。
もとのクーパー転位〔J. Am. Chem. Soc., 92, 2575(19
72)； E.H. Flynn編「Cephalosporins and Penicillins
(セフェロスポリン類及びペニシリン類)」(Academic Pr
ess, New York, 1972年発行）第201頁の「Rearrangemen
t of Cephalosporins and Penicillins（セフェロスポ
リン類及びペニシリン類の転位反応)」〕は、ペニシリ
ンＧスルホキシドから出発した還元転位反応によるチア
ゾリン-アゼチジノン二環式構造体の周知の製造方法で
ある。かかる転位反応は、エステルのような保護された
カルボン酸と、ペニシリンＧ及びＶが有するように６-
位に遊離カルボキサミド鎖とを使用することが必要であ
る。
【００１２】前記一般式(II)で示されるペニシラン酸ス
ルホキシドアミド、すなわち２-位にアミド基を有する
が６-位にアミド側鎖を有していないペナム(penam)構造
をもつかかる化合物から出発して、クーパー転位の反応
条件と同様の反応条件下で、２-位にイソプロピリデン
置換基を有し且つ３-位にイミノ置換基を有するペニシ
ラン酸構造をもつ化合物が生成することがすでに知見さ
れている。この本発明もまた、本出願人の先願発明の主
題であり、「β-ラクタム類の4-チア-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプタン-3-イミノ-2-イソプロピリデン-7-オキ
ソ類縁体、その製造方法及び使用(4-Thia-1-azabicyclo
[3.2.0]heptane-3-imino-2-isopropylidene-7-oxo Anal
ogoues of Beta-lactams, Processes for Preparation
and Use)」という名称で1996年３月21日付けで出願され
たクロアチア国特許出願第P960131A号明細書及び対応欧
州特許出願第97104391.4号明細書に記載されており、ま
た文献〔Croat. Chem.Acta., 69,1367-1376(1996)〕に
も記載されている。
【００１３】今般、ハロゲン化剤の存在下で前記の一般
式(II)で示されるペニシラン酸スルホキシドから出発し
て、単環式β-ラクタム構造をもつ前記一般式(I)で示さ
れる化合物であって、式中のＲ1が水素原子又はハロゲ
ン原子を表し、Ｒ2が水素原子、ハロゲン原子又はフタ
ルイミド基を表し、Ｒ3が水素原子又はハロゲン原子を
表し、Ｒ4が水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ5が水
素原子、直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、アリー
ル基又はアラルキル基を表すか、あるいは環中に異種原
子として酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を１個又はそ
れ以上有する５員又は６員複素環、例えばイソオキサゾ
リル基又はピラゾリル基を含む基を表し、ｎが０である
化合物が生成することが知見された。
【００１４】この工程の反応は全て通常の反応条件下で
行い、得られた反応混合物を後処理した後に、生成物を
結晶化によって単離するか又はシリカゲルカラムを用い
たクロマトグラフィーにより単離する。
【００１５】前記の一般式(I)で示されるアゼチジン-2-
オン化合物であって、式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ
5が前記の意義を有し且つｎが０であるアゼチジン-2-オ
ン化合物は、場合によっては、使用する酸化剤の濃度に
応じて、前記の一般式(I)で示される対応するスルホキ
シド又はスルホンであって 式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4
及びＲ5が前記の意義を有し且つｎが１又は２であるス
ルホキシド又はスルホンに酸化し得る。この酸化は、酸
性又はアルカリ性の水性溶媒、有機溶媒又は水性溶媒−
有機溶媒混合溶媒中で−50℃〜＋100℃の範囲の温度で
実施し得る。適当な酸化剤としては、例えば過酸化水
素、過酢酸、m-クロロ過安息香酸、過マンガン酸カリウ
ム、過マンガン酸ナトリウム、過塩素酸カリウム又は過
塩素酸ナトリウムが挙げられる。
【００１６】化学反応は全て通常の反応条件下で行い、
得られた生成物は反応混合物を後処理した後に結晶化に
より単離するか又はシリカゲルカラムを用いたクロマト
グラフィーにより単離する。
【００１７】本発明の前記一般式(I)で示されるアゼチ
ジン-2-オン化合物は、新規な単環式β-ラクタム類の製
造方法における反応剤として有用であり、抗菌剤である
β-ラクタム系抗生物質の製造又はペナム類、オキシペ
ネム類及びカルバペネム類(carbapenms)由来のβ-ラク
タム系抗生物質の相乗剤の製造用の中間体として有用で
あり、また前記化合物の使用及び前記置換剤によって提
供される他の可能性に使用することに関する。
【００１８】さらにまた、本発明の化合物は、例えばア
ンピシリンのような他のβ-ラクタム系抗生物質、すな
わち相乗作用を有するすぐ使用できる薬剤と組合わせて
使用し得る。
【００１９】
【発明の実施の形態】本発明を以下の実施例により例証
するが、実施例は本発明の範囲を限定するものではな
い。
【００２０】
【実施例】実施例１ (3S,4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-オキソ-
イソチアゾリジン-4-イル]-3-ブロモ-4-クロロ-アゼチ
ジン-2-オン 塩化チオニル(８ml)を無水トルエン(40ml)に溶解した溶
液に、(2S,4S,5R,6S)-2-ベンジル-カルバモイル-6-ブロ
モ-3,3-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.
2.0]ヘプタン-4-オキシド（1200 mg、3.1ミリモル）を
加え、室温で２時間攪拌した。得られた反応混合物を５
℃に冷却し、氷と水の混合物（40 g）を加え、氷が溶け
るまで室温で攪拌した。得られた混合物を分液し、有機
層を蒸留水(30 ml)で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、次いで溶媒を蒸発させて乾固した。フォ
ーム状物質の形の乾燥粗生成物（1017 mg）が得られ
た。これをシリカゲルを用いてクロマトグラフィーによ
りトルエン−酢酸エチル混合物で溶出して分離した後
に、該フォーム状残留物から２つの物質が得られた。0.
77のＲf値〔トルエン−酢酸エチル(容量比で３：１)〕
をもつ物質が(3S,4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチ
ル-3-オキソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3-ブロモ-4-ク
ロロ-アゼチジン-2-オンであった。この化合物をジエチ
ルエーテルから結晶化させて、白色固体の形の生成物を
得た。融点 107〜108℃ IR(KBr)νmax/cm-1：1795vs，1690vs，1460m，1350vs，
1220m，1090m，830s；1 H NMR（300MHz，CDCl3)δ：1.49及び1.57それぞれ(3H,
s, CMe2), 4.50(1H, s,isot-H), 4.52及び4.67それぞ
れ(1H, d, J=10.6Hz, CH2), 4.93(1H, s,3-H), 6.30(1
H, s, 4-H), 7.26-7.36(5H, m, C6H5)； 元素分析値：Ｃ15Ｈ16BrClＮ2Ｏ2Ｓとして 実測値(％)：Ｃ 44.45； Ｈ 4.30； Ｎ 7.25； Ｓ 8.20 計算値(％)：Ｃ 44.62； Ｈ 4.00； Ｎ 6.94； Ｓ 7.94
【００２１】実施例２ (3S,4S)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-オキソ-
イソチアゾリジン-4-イル]-3-ブロモ-4-クロロ-アゼチ
ジン-2-オン 実施例１で溶媒を蒸発させた後に残留物をクロマトグラ
フィー分離することによって得られた、0.50のＲf値
〔トルエン−酢酸エチル(容量比で３：１)〕をもつ第２
の物質が(3S,4S)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-
オキソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3-ブロモ-4-クロロ-
アゼチジン-2-オンであった。この化合物をジエチルエ
ーテルから結晶化させて表記化合物を白色固体の形で得
た。融点 121〜123℃ IR(KBr)νmax/cm-1：1796vs，1685vs，1455m，1375m，1
338m，1078m，823s；1 H NMR（300MHz，CDCl3)δ：1.52及び1.56それぞれ(3H,
s, CMe2), 4.07(1H, s,isot-H), 4.48及び4.72それぞ
れ(1H, d, J=14.1Hz, CH2), 5.40(1H, d,J=4.1Hz, 3-
H), 5.96(1H, d, J=4.1Hz, 4-H), 7.26-7.36(5H, m, C6
H5)； 元素分析値：Ｃ15Ｈ16BrClＮ2Ｏ2Ｓとして 実測値(％)：Ｃ 44.85； Ｈ 4.40； Ｎ 6.75； Ｓ 8.30 計算値(％)：Ｃ 44.62； Ｈ 4.00； Ｎ 6.94； Ｓ 7.94
【００２２】実施例３ (2S,4S,5R,6S)-2-ベンジル-カルバモイル-6-ブロモ-3,3
-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プタン-4-オキシド（1200 mg、3.1ミリモル）を無水ト
ルエン(50 ml)に溶解した溶液に、無水塩化水素を15分
間にわたって吹き込んだ。次いで、この反応混合物を室
温でさらに１時間攪拌し、次いで５℃に冷却し、氷と水
の混合物（40 g）を加え、氷が溶けるまで室温で攪拌し
た。得られた混合物を実施例１及び２に記載のように処
理して、(3S,4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-
オキソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3-ブロモ-4-クロロ-
アゼチジン-2-オンと、(3S,4S)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,
5-ジメチル-3-オキソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3-ブ
ロモ-4-クロロ-アゼチジン-2-オンとを得た。
【００２３】実施例４ (4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-オキソ-イソ
チアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチ
ジン-2-オン 塩化チオニル(２ml)を無水トルエン(18ml)に溶解した溶
液に、(2S,4R,5R)-2-ベンジル-カルバモイル-6,6-ジブ
ロモ-3,3-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプタン-4-オキシド(300 mg、0.65ミリモル）
を室温で加えた。この反応混合物を80℃に加熱し、この
温度でさらに２時間攪拌し、次いで５℃に冷却した。氷
と水(30ml)の混合物を加え、氷が溶けるまで攪拌した。
得られた混合物を分液し、有機層を蒸留水(30ml)で３回
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで溶媒
を蒸発させて乾固した。黄色のフォーム状物質の形で乾
燥粗生成物（298 mg）が得られた。これをシリカゲルを
用いてクロマトグラフィーにより塩化メチレンで溶出し
て分離した後に、前記フォーム状残留物から２つの物質
が得られた。0.86のＲf値〔トルエン−酢酸エチル(容量
比で３：１)〕をもつ物質が(4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-
5,5-ジメチル-3-オキソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3,3
-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジン-2-オンであり、白色フ
ォーム状物質の形で得られた。 IR(薄膜) νmax/cm-1：1802vs，1679vs，1457m，1375
m，1344vs，1262m，1112s,812m；1 H NMR（300MHz，CDCl3)δ：1.47及び1.57それぞれ(3H,
ｓ，CMe2), 4.59(1H，s,isot-H)，4.52及び4.67それぞ
れ(1H，d，J=14.6Hz，CH2), 6.74(1H，s,4-H)，7.26-7.
36(5H，m，C6H5)； 元素分析値：Ｃ15Ｈ15Br2ClＮ2Ｏ2Ｓとして 実測値(％)：Ｃ 37.12； Ｈ 3.00； Ｎ 6.05； Ｓ 6.94 計算値(％)：Ｃ 37.33； Ｈ 3.13； Ｎ 5.80； Ｓ 6.64
【００２４】実施例５ (4S)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-オキソ-イソ
チアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチ
ジン-2-オン 実施例３で溶媒を蒸発させた後に残留物をクロマトグラ
フィー分離することによって得られた、0.77のＲf値
〔トルエン−酢酸エチル(容量比で３：１)〕をもつ第２
の物質が(4S)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-オ
キソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロ
ロ-アゼチジン-2-オンであり、フォーム状物質の形で得
られた。 IR(薄膜)νmax/cm-1：1805vs，1689vs，1457m，1376m，
1336vs，1262m，1102s，799m；1 H NMR（300MHz，CDCl3)δ：1.44及び1.47それぞれ(3
H，s，CMe2)，4.00(1H，s,isot-H)，4.43及び4.64それ
ぞれ(1H，d，J=14.6Hz，CH2)，6.04(1H，s,4-H)，7.26-
7.29(5H，m，C6H5)； 元素分析値：Ｃ15Ｈ15Br2ClＮ2Ｏ2Ｓとして 実測値(％)：Ｃ 37.40； Ｈ 3.30； Ｎ 5.85； Ｓ 6.54 計算値(％)：Ｃ 37.33； Ｈ 3.13； Ｎ 5.80； Ｓ 6.64
【００２５】実施例６ (3S,4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-1,3-ジオキ
ソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3-ブロモ-4-クロロ-アゼ
チジン-2-オン (3S,4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-オキソ-
イソチアゾリジン-4-イル]-3-ブロモ-4-クロロ-アゼチ
ジン-2-オン(200 mg、0.50ミリモル)とm-クロロ過安息
香酸(85％、100 mg、0.6ミリモル)とを塩化メチレン(10
ml)に溶解した溶液を、室温で１時間攪拌した。次い
で、反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム水溶液(20 m
l)及び蒸留水(20 ml)で洗浄した。得られた有機抽出液
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで溶媒を蒸発
させて乾固した。黄色フォーム状物質の形で乾燥粗生成
物(180 mg)を得た。このフォーム状残留物をジエチルエ
ーテルから結晶化させた後に、0.57のＲf値〔トルエン
−酢酸エチル(容量比で３：１)〕と118〜120℃の融点を
もつ結晶質物質が白色フォーム状物質の形で得られ、こ
れは(3S,4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-1,3-ジ
オキソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3，3-ジブロモ-4-ク
ロロ-アゼチジン-2-オンであると同定された。 IR(薄膜)νmax/cm-1：1788vs，1724vs，1452m，1400m，
1324s，1259m，1110s，790m；1 H NMR（300MHz，CDCl3)δ：1.25及び1.57 それぞれ(3
H，s，CMe2)，4.66(1H，s，iso-H)，4.58及び5.09 それ
ぞれ(1H，2d，J=15.2Hz，CH2)，4.97(1H，s，3-H)，6.0
3(1H，s，4-H)，7.26-7.36（5H，m，C6H5)； 元素分析値：Ｃ15Ｈ16BrClＮ2Ｏ3Ｓ 実測値(％)：Ｃ 42.76； Ｈ 3.60； Ｎ 6.35； Ｓ 8.00 計算値(％)：Ｃ 42.92； Ｈ 3.84； Ｎ 6.67； Ｓ 7.64
【００２６】実施例７ (4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-1,3-ジオキソ-
イソチアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-ア
ゼチジン-2-オン 実施例６に記載のようにして塩化メチレンに溶解した(4
R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-オキソ-イソチ
アゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジ
ン-2-オンに m-クロロ過安息香酸を反応させ、次いでシ
リカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーによりトル
エン−酢酸エチル混合溶媒で溶出した後に、(4R)-1-[(4
S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-1,3-ジオキソ-イソチアゾ
リジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジン-2-
オンが白色フォーム状物質の形で得られた(収率90％)。
Ｒf値 0.66〔トルエン−酢酸エチル(容量比で３：１)〕 IR(薄膜)νmax/cm-1：1806vs，1724vs，1457m，1375m，
1342s，1314s，1265m，1108vs，799m；1 H NMR（300MHz，CDCl3)δ：1.23及び1.60それぞれ(3
H，s，CMe2)，4.59及び5.09それぞれ（1H，d，J=15.3H
z，CH2)，4.78（1H，s, isot-H)，6.51(1H，s，4-H)，
7.26-7.35（5H，m，C6H5）； 元素分析値：Ｃ15Ｈ15Br2ClＮ2Ｏ3Ｓとして 実測値(％)：Ｃ 36.36； Ｈ 3.25； Ｎ 5.40； Ｓ 6.25 計算値(％)：Ｃ 36.12； Ｈ 3.03； Ｎ 5.62； Ｓ 6.43
【００２７】実施例８ (4S)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-1,3-ジオキソ-
イソチアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-ア
ゼチジン-2-オン 実施例６に記載のようにして塩化メチレンに溶解した(4
S)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-オキソ-イソチ
アゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジ
ン-2-オンに m-クロロ過安息香酸を反応させ、次いでシ
リカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーによりトル
エン−酢酸エチルの混合溶媒で溶出し後に、 (4S)-1-
[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-1,3-ジオキソ-イソチ
アゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジ
ン-2-オンが白色フォーム状物質の形で得られた(収率92
％)。Ｒf値 0.66〔トルエン−酢酸エチル(容量比で３：
１)〕 IR(薄膜)νmax/cm-1：1809vs，1728vs，1457m，1375m，
1354s，1265m，1100vs，788m；1 H NMR（300MHz，CDCl3)δ：1.29及びl.55それぞれ（3
H，s，CMe2)，4.31(1H，s, isot-H), 4.60及び5.10 そ
れぞれ（1H，2d，J=15.0Hz，CH2)，6.07(1H，s，4-H)，
7.18-7.43（5H，m，C6H5)； 元素分析値：Ｃ15Ｈ15Br2ClＮ2Ｏ3Ｓとして 実測値(％)：Ｃ 36.00； Ｈ 2.85； Ｎ 5.75； Ｓ 6.20 計算値(％)：Ｃ 36.12； Ｈ 3.03； Ｎ 5.62； Ｓ 6.43
【００２８】実施例９ 1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-1,1,3-トリオキソ-
イソチアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-ア
ゼチジン-2-オンの4R-異性体及び4S-異性体 (4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-オキソ-イソ
チアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチ
ジン-2-オン(49mg、0.1ミリモル)とm-クロロ過安息香酸
(85％、60mg、0.3ミリモル)とを塩化メチレン(10ml)に
溶解した溶液を室温で３時間攪拌し、次いで還流下でさ
らに２時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、実
施例６に記載のようにして処理した。乾燥粗生成物（45
mg)を黄色フォーム状物質の形で得た。このフォーム状
残留物をシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィー
によりトルエン−酢酸エチル混合溶媒で溶出し後に、0.
35のＲf値(溶出溶媒：塩化メチレン)をもつ白色フォー
ム状物質が得られ、この物質は1-[(4S)-2-ベンジル-5,5
-ジメチル-1,1,3-トリオキソ-イソチアゾリジン-4-イ
ル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジン-2-オンの4R-異
性体と4S-異性体が4.5：5.5の混合物であると同定され
た。 IR(薄膜)νmax/cm-1：1809vs，1736vs，1458m，1341v
s，1304s，1295m，1119s，1138vs, 1103s, 1041m； 元素分析値Ｃ15Ｈ15Br2ClＮ2Ｏ4Ｓとして 実測値(％)：Ｃ 35.44； Ｈ 3.22； Ｎ 5.36； Ｓ 5.95 計算値(％)：Ｃ 35.06； Ｈ 2.94； Ｎ 5.44； Ｓ 6.23
【００２９】上記の4R-異性体すなわち(4R)-1-[(4S)-2-
ベンジル-5,5-ジメチル-1,1,3-トリオキソ-イソチアゾ
リジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジン-2-
オンは、下記の特性値を有していた。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.49及び1.73それぞれ（3
H，s，CMe2)，4.30(1H, s,isot-H), 4.75及び4.77それ
ぞれ（1H，s，CH2)，6.47(1H，s，4-H)，7.37-7.42(5
H，m，C6H5)；
【００３０】上記の4S-異性体すなわち(4S)-1-[(4S)-2-
ベンジル-5,5-ジメチル-1,1,3-トリオキソ-イソチアゾ
リジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジン-2-
オンは、下記の特性値を有していた。 1H NMR（300MHz，CDCl3)δ：1.55及び1.64それぞれ(3
H，s，CMe2)，4.70(1H, s,isot-H), 4.75及び4.77それ
ぞれ（1H，s，CH2)，6.03（1H，s，4-H)，7.37-7.42(5
H，m，C6H5)；
【００３１】実施例10 (4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-オキソ-イソ
チアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチ
ジン-2-オン(49 mg、0.1ミリモル)を酢酸エチル(５ml)
と酢酸(１ ml)とに溶解した溶液を０〜５℃に冷却し、
これに過マンガン酸カリウム飽和水溶液を赤い色が残る
まで徐々に加えた。次いで、過酸化水素水溶液を加える
ことにより反応混合物の色を脱色し、次いで分液した。
得られた有機層を実施例９に記載のようにして処理し、
前記の4R-ジアステレオマーと4S-ジアステレオマーとの
混合物を得た。
【００３２】実施例11 実施例９に記載のようにして、塩化メチレンに溶解した
(4S)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-オキソ-イソ
チアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチ
ジン-2-オンに m-クロロ過安息香酸を反応させ、次いで
シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーによりト
ルエン−酢酸エチル混合溶媒で溶出して分離した後に、
(4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-1,1,3-トリオ
キソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロ
ロ-アゼチジン-2-オンと (4S)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5
-ジメチル-1,1,3-トリオキソ-イソチアゾリジン-4-イ
ル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジン-2-オンとがほ
ぼ等量の混合物を得た。
【００３３】実施例12 実施例９に記載のようにして、塩化メチレンに溶解した
(4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-1,3-ジオキソ-
イソチアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-ア
ゼチジン-2-オンに m-クロロ過安息香酸を反応させ、次
いでシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーによ
りトルエン−酢酸エチル混合溶媒で溶出して分離した後
に、(4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-1,1,3-ト
リオキソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-
クロロ-アゼチジン-2-オンと、(4S)-1-[(4S)-2-ベンジ
ル-5,5-ジメチル-1,1,3-トリオキソ-イソチアゾリジン-
4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジン-2-オンと
がほぼ等量の混合物を得た。
【００３４】実施例13 実施例９に記載のようにして、塩化メチレンに溶解した
(4S)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-1,3-ジオキソ-
イソチアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-ア
ゼチジン-2-オンに m-クロロ過安息香酸を反応させ、次
いでシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーによ
りトルエン−酢酸エチル混合溶媒で溶出して分離した後
に、(4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-1,1,3-ト
リオキソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-
クロロ-アゼチジン-2-オンと、(4S)-1-[(4S)-2-ベンジ
ル-5,5-ジメチル-1,1,3-トリオキソ-イソチアゾリジン-
4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジン-2-オンと
がほぼ同じ等量の混合物を得た。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式(I): （式中、Ｒ1は水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ2は
    水素原子、ハロゲン原子又はフタルイミド基を表し、Ｒ
    3は水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ4は水素原子又
    はハロゲン原子を表し、Ｒ5は水素原子、直鎖もしくは
    分岐鎖の低級アルキル基、アリール基又はアラルキル基
    を表すかあるいは環中に異種原子として酸素原子、窒素
    原子又は硫黄原子を１個又はそれ以上有する５員又は６
    員複素環を含む基を表し、ｎは０、１又は２である）で
    示されるアゼチジン-2-オンの１-イソチアゾリジノン誘
    導体。
  2. 【請求項２】 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素原子であり、Ｒ4
    が塩素原子であり、Ｒ5がベンジル基であり且つｎが０
    である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1、Ｒ2及びＲ4が水素原子であり、Ｒ3
    が塩素原子であり、Ｒ5がベンジル基であり且つｎが０
    である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1及びＲ4が水素原子であり、Ｒ2が臭
    素原子であり、Ｒ3が塩素原子であり、Ｒ5がベンジル基
    であり且つｎが０である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が臭素原子であり、Ｒ2及びＲ4が水
    素原子であり、Ｒ3が塩素原子であり、Ｒ5がベンジル基
    であり且つｎが０である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1が臭素原子であり、Ｒ2及びＲ4が水
    素原子であり、Ｒ3が塩素原子であり、Ｒ5がベンジル基
    であり且つｎが１である請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1が臭素原子であり、Ｒ2及びＲ4が水
    素原子であり、Ｒ3が塩素原子であり、Ｒ5がベンジル基
    であり且つｎが２である請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1及びＲ2が臭素原子であり、Ｒ3が塩
    素原子であり、Ｒ4が水素原子であり、Ｒ5がベンジル基
    であり且つｎが０である請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ1及びＲ3が塩素原子であり、Ｒ2及び
    Ｒ4が水素原子であり、Ｒ5がベンジル基であり且つｎが
    ０である請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1が臭素原子であり、Ｒ2及びＲ4が
    水素原子であり、Ｒ3が塩素原子であり、Ｒ5が2-フェニ
    ル-ピラゾール-3-イル基であり且つｎが０である請求項
    １記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1が臭素原子であり、Ｒ2及びＲ4が
    水素原子であり、Ｒ3が塩素原子であり、Ｒ5がメチル基
    であり且つｎが０である請求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ1及び Ｒ4が水素原子であり、Ｒ2
    がフタルイミド基であり、Ｒ3が塩素原子であり、Ｒ5が
    ベンジル基であり且つｎが０である請求項１記載の化合
    物。
  13. 【請求項１３】 請求項１記載の一般式(I)で示される
    アゼチジン-2-オンの１-イソチアゾリジノン誘導体の製
    造方法であって、次の一般式(II): （式中、Ｒ1は水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ2は
    水素原子、ハロゲン原子又はフタルイミド基を表し且つ
    Ｒ5は水素原子、直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル
    基、アリール基又はアラルキル基を表すか、あるいは環
    中に異種原子として酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を
    １個又はそれ以上有する５員又は６員複素環を含む基を
    表す）で示されるペニシラン酸スルホキシドアミドを、
    無水非プロトン性有機溶媒中でハロゲン化剤と反応させ
    て前記ペニシラン酸スルホキシドアミドのチアゾリジン
    環を開環させ、次いで分子内閉環させてイソチアゾリジ
    ノン環を形成させ且つそれと同時にアゼチジン環をハロ
    ゲン化して、請求項１記載の一般式(I)で示されるアゼ
    チジン-2-オンの１-イソチアゾリジノン誘導体であって
    式中のｎが０である場合のアゼチジン-2-オンを得、場
    合によっては次いでこれを酸化することを特徴とする、
    請求項１記載の一般式(I)で示されるアゼチジン-2-オン
    の１-イソチアゾリジノン誘導体の製造方法。
JP10370885A 1998-01-20 1998-12-25 アゼチジン―２―オンの１―イソチアゾリジノン誘導体及びその製造方法 Pending JPH11255767A (ja)

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