CZ20001259A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents

Abstract

Řešení se týká použití látek, antagonizujících 5-HT3 receptory nebo jejich faarmaceuticky přijatelných derivátů pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení syndromu dráždivého trakčníku u žen, netrpících zácpou. Tyto látky je možno použít k uvedenému účelu na základě rozdílu v účinnosti těchto látek u mužů a u žen, tyto rozdíly byly prokázány pomocí klinických zkoušek.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití látek, antagonizujících 5-HT₃ receptory nebo jejich farmaceuticky přijatelných derivátů pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení syndromu dráždivého tračníku, IBS.

Dosavadní stav techniky

Látky, antagonizující 5-HT₃ receptory je možno identifikovat pomocí známých postupů, např. podle jejich schopnosti vyvolat inhibici vazby 3-(5-methyl-1 H-imidazol-4-yl)-1 -[1 -[³H]-methyl-1 H-indol-3-yl]-1-propananu na entorhinální část kůry krys v homogenátech podle postupu, popsaného v publikaci G. Kilpatrick a další, Nátuře, 1987, 330, 746-748 a/nebo podle jejich účinku na reflex BezoldJarisch (B-J), vyvolaný 5-HT u koček způsobem podle publikace A. Butler a další, Br. J. Pharmacol., 94, 397-412, 1988.

Byla nalezena řada různých látek, antagonizujících 5-HT₃ receptory, jde např. o látky ze skupiny A, jako indisetron, Ro-93777, YM-114, granisetron, talipexol, azasetron, tropisetron, mirtazapin, ramosetron, ondansetron, lerisetron, alosetron, N-3389, zacoprid, cilansetron, E-3620, lintoprid, KAE-393, itasetron, mosaprid a doiasetron.

V patentovém spisu UK 2209335 se popisuje mimo jiné 2,3,4,5tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-1 H-imidazol-4-yl)methyl]-1 Hpyrido(4,3-b]indol-1 -on, označovaný jako alosetron, který je možno vyjádřit vzorcem I. _n

CH.

'3

CK.

‘3 (1)

popisují se také farmaceuticky přijatelné soli této látky, její solváty a její farmaceuticky přijatelné ekvivalenty, zvláště hydrochlorid.

O látkách, které antagonizují receptor 5-HT3 je známo, že je možno je využít k léčení celé řady stavů, při jejichž vzniku se účastní mechanizmy, zprostředkované 5-HT₃ včetně zvracení.

Syndrom dráždivého tračníku, IBS je nejběžnější diagnózou gastroenterologů (1). Tento syndrom je charakterizován bolestmi břicha a pozměněnou funkcí postiženého tračníku (2-4). Až dosud nebylo možno při této chorobě identifikovat žádné laboratorní ani strukturní defekty a formální diagnóza této choroby je založena pouze na kombinaci příznaků podle Manninga (5) nebo podle Thompsona a dalších (6).

Patofyziologie a vznik IBS není až dosud zcela objasněna. Mimo jiné také z tohoto důvodu dosud není k dispozici účinné léčení této choroby (3, 7). Mimo to řada nemocných nepocítí po léčebných postupech žádnou úlevu nebo pocítí jen malou úlevu. Bylo by proto žádoucí mít k dispozici nové účinné léky pro léčení IBS.

V posledních dvou desetiletích bylo prokázáno, že se u nemocných s IBS vyvíjí zesílené vnímání podnětů z útrob, např. ze střev (2, 3, 8-10). Při zkouškách, při nichž se do konečníku nebo do tlustého střeva zavádějí balónky, které se pak nafukují, je práh bolestivosti nižší u nemocných IBS než u kontrolních zdravých jedinců, což se nyní využívá jako biologické značení nemocných s IBS (11). Vzhledem k průkazu zvýšeného citlivosti na útrobní podněty u těchto nemocných a k častému pociťování bolestivosti by měl být každý lék proti IBS nejdříve schopen tyto bolestivé pocity potlačovat.

• ·

Z léčebných látek, které byly navrhovány pro léčení bolestí břicha u IBS jsou velmi slibné látky, antagonizující 5-HT₃ receptory. Na živočišném modelu tyto látky snižují odpovědi na útrobní bolesti (12, 13). Mimo to některé látky z této skupiny, např. ondansetron zpomalují průchod obsahu tlustým střevem u normálních dobrovolníků (14-15). U nemocných, trpících IBS, kterým byl podáván ondansetron došlo ke snížení příznaků v konečníku (16) a u nemocných s průjmy došlo také v tomto směru ke zlepšení (17-19). Ondansetron také vyvolává inhibici stahů tračníku u zdravých dobrovolníků v období po požití potravy (20), což je období, v němž většina nemocných pociťuje příznaky. Druhý antagonista 5-HT₃ receptorů, granisetron rovněž snižuje citlivost konečníku a také snižuje hybnost tlustého střeva v období po požití potravy u nemocných s IBS (21).

Alosetron je účinná a selektivní látka, antagonizující receptory 5-HT₃ a podle předběžných zpráv tato látka snižuje pocity bolesti v břiše (22) a zpomaluje průchod obsahu tráčníkem u nemocných, trpících IBS (23).

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že látky, antagonizující 5-HT₃ receptory představují dobře snášené a velmi účinné léčivo proti IBS zejména u žen, které netrpí zácpou.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tedy tvoří použití látek, antagonizujících 5-HT₃ receptory nebo jejich farmaceuticky přijatelných derivátů pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení IBS u žen, netrpících zácpou.

Podle jednoho výhodného provedení vynálezu se vynález týká použití látek, antagonizujících uvedené receptory nebo jejich • · • * • · • · ·· • · · · · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·· farmaceuticky přijatelných derivátů pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení IBS u žen, trpících průjmy.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu se vynález týká použití látek, antagonizujících uvedené receptory nebo jejich farmaceuticky přijatelných derivátů pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení IBS u žen, u nichž se střídají období průjmu a zácpy.

Farmaceuticky přijatelným derivátem se pro účely vynálezu rozumí jakákoliv farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát účinné látky nebo jakákoliv jiná sloučenina, která po podání nemocným přímo nebo nepřímo uvolní látky, antagonizující 5-HT₃ receptory nebo účinný metabolit této látky nebo účinný zbytek.

Podle jednoho z výhodných provedení vynálezu se vynález týká použití sloučenin ze skupiny A nebo jejich farmaceuticky přijatelných derivátů pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení žen, trpících IBS bez příznaků zácpy.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu se vynález týká použití alosetronu nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení žen, trpících IBS bez příznaků zácpy.

Vhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi alosetronu jsou adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, benzoáty, naftoáty, hydroxynaftoáty, p-toluensulfonáty, methansulfonáty, sulfamáty, askorbáty, tartráty, salicyláty, sukcináty, laktáty, glutaráty, glutakonáty, acetáty, trikarballyláty, citráty, fumaráty a maleáty a použitelné jsou také solváty, např. hydráty této látky.

·· ·· fefe ♦ ♦ • · · · · · ···· · · ··· ···· · · fefe ··

V jednom z výhodných provedení vynálezu se alosetron užije ve formě hydrochloridu.

Takto připravené farmaceutické prostředky je tedy možno použití k podání účinného množství antagonizující látky nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu.

Ve výhodném provedení se užívají jak inhibitory látky ze skupiny A, s výhodou alosetron.

Je zřejmé, že v případě, že se uvádí možnost léčení, rozumí se pod tímto pojmem také prevence, není-li uvedeno jinak.

Látka, antagonizující 5-HT3 receptor nebo její farmaceuticky přijatelný derivát je možno zpracovat obvyklým způsobem na farmaceutický prostředek při použití jednoho nebo většího počtu běžných nosičů nebo jiných pomocných látek. Tzn., že uvedené látky a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty je možno zpracovávat např. na prostředky, vhodné pro orální podání, podání pod jazyk, pro vstřebávání ústní sliznici, pro parenterální nebo rektální podání nebo pro podání do nosu nebo může jít o místní podání.

V případě perorálního podání může mít farmaceutický prostředek např. formu tablety nebo kapsle, připravené obvyklým způsobem při použití běžných pomocných látek, jako jsou pojivá, např. předem želatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza, dále je možno použít plniva, jako jsou laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo fosforečnan vápenatý, kluzné látky jako jsou stearan hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý, desintegrační prostředky, jako jsou bramborový škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu a také smáčedla, např. laurylsíran sodný. Tablety mohou být povlékány známými postupy. V případě kapalných

00 0« 00 99 99

9 9 0 00 ·00·

0 0 0 · 0000 0 00 0

0 000 00 000 00 0 • 00 0000 0000 0000 00 00 00 0« 00 prostředků pro perorální podání může jít např. o roztoky, sirupy nebo suspenze nebo také o suché produkty, určené pro smísení s vodou nebo jiným vhodným nosným prostředím těsně před použitím. Tyto kapalné prostředky je možno připravovat běžnými postupy při použití farmaceuticky přijatelných přísad, jako jsou látky, napomáhající vzniku suspenze, např. sorbitolový sirup, methylcelulóza nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgační činidla, jako lecithin nebo akaciová guma, nosná prostředí nevodné povahy jako mandlový olej, estery typu olejů nebo ethylalkohol a konzervační látky, jako methyl- nebo propyl-phydroxybenzoát nebo kyselina sorbová.

Pro podání ústní sliznicí mohou mít farmaceutické prostředky formu tablet nebo kosočtverečných tablet, připravených běžnými postupy.

Pro parenterální podání jsou určeny zejména injekční roztoky, vhodné pro nitrožilní, nitrosvalové nebo podkožní podání, např. pro jednorázovou injekci nebo pro kontinuální nitrožilní infuzi. Prostředky pro injekční podání mohou obsahovat jednotlivou dávku účinné látky, např. v ampuli nebo může jít o lahvičky s obsahem většího počtu dávek, které obvykle obsahují také konzervační prostředek.

Prostředky pro parenterální podání mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejovém nebo vodném nosném prostředí a mohou obsahovat pomocné látky, jako suspenzní, stabilizační a/nebo dispergační činidla. I tyto prostředky mohou být dodávány v suché formě, např. ve formě prášku, krystalické pevné látky nebo lyofilizovaného materiálu, určeného pro smísení s vhodným nosným prostředím, např. se sterilní bezpyrogenní vodou nebo s izotonickým roztokem chloridu sodného těsně před použitím. Tyto prostředky mohou být dodávány např. ve sterilních ampulích nebo lékovkách.

to · « · · · to*·· • •toto · ···· to ·· to ·· ··· ·· ··· to· · • ·· ···· ··«· y ···· ·· ·· *· ·· ··

Pro rektální podání mohou být farmaceutické prostředky upraveny na čípky nebo na retenční nálevy.

Tablety pro podání pod jazyk je možno připravit obvyklým způsobem.

Pro podání nosní sliznicí nebo pro podání inhalací nebo insuflací je rovněž možno použít běžné lékové formy.

Pro místní podání může jít o kapaliny, např. roztoky, suspenze nebo emulze ve formě krémů nebo gelů.

Kromě svrchu popsaných farmaceutických prostředků může také jít o depotní prostředky. Tyto prostředky s dlouhodobým účinkem je možno implantovat, např. podkožně, do pokožky nebo nitrosvalové neboje možno je podávat jako nitrosvalové injekce. Tyto prostředky mohou být zpracovány spolu s vhodnými poiymerními nebo hydrofobními materiály, např. ve formě emulze v přijatelném oleji nebo spolu s iontoměničovou pryskyřicí, nebo je možno pro přípravu těchto prostředků použít málo rozpustné deriváty účinných látek, např. málo rozpustné soli.

Je zřejmé, že přesná léčebná dávka látky, antagonizující 5-HT₃ receptor, vyjádřená jako látka ve volné formě bude záviset na věku a celkovém stavu nemocného a na povaze onemocnění, přesnou dávku musí určit ošetřující lékař.

Obecně je však možno uvést, že u žen, trpících IBS a netrpících zácpou se bude účinná látka pohybovat v rozmezí 0,001 až 500 mg, např. 0,01 až 100 mg, s výhodou 0,05 až 50 mg, např. 0,5 až 25 mg, jde o dávku, která může být podána najednou nebo rozděleně, např. jeden až čtyřikrát denně.

• 0 · 0 · • 0 • · 00

0 • 0 • 0 0 0 0 00 «00 00 ·

00 0000 0 0 · 0 θ 0000 00 00 «0 0« «0

Ve výhodném provedení se bude účinná dávka alosetronu pro uvedený účel pohybovat v rozmezí 0,01 až 100 mg, např. 0,05 až 50 mg, s výhodou 0,1 až 25 mg, např. 0,5, 1, 2 nebo 4 mg alosetronu v jednotlivé dávce, kterou je možno podat najednou nebo rozděleně, např. ve formě 1 až 4 dílčích dávek v průběhu dne.

Použití alosetronu pro léčení žen s IBS, netrpících zácpou, bylo sledováno v následujícím klinickém pokusu.

Nemocní

370 nemocných s IBS bylo náhodně rozděleno následujícím způsobem: 80 nemocným bylo podáváno placebo BID, 72 nemocným byl podáván 1 mg BID alosetronu, 74 nemocným byly podávány 2 mg BID alosetronu, 76 nemocným byly podávány 4 mg BID alosetronu a 68 nemocným bylo podáváno 8 mg BID alosetronu. V tabulce 1 jsou uvedeny demografické vlastnosti nemocných ve všech pěti skupinách, přičemž tyto vlastnosti jsou obdobné. Nemocní měli příznaky choroby, splňující kriteria podle publikace Manning a další (5) po dobu alespoň 6 měsíců. Vzhledem ke schopnosti látek, antagonizujících 5-HT₃ receptory zpomalovat průchod tračníkem (14-15) byly z pokusů vyloučeni nemocní, trpící zácpou a do pokusu byly zařazeni pouze nemocní s převažujícími průjmy nebo se střídáním období zácpy a období průjmu.

Provedení zkoušky

Byly shromažďovány denní a týdenní přehledy o příznacích při použití systému, založeného na telefonickém sdělování výsledků (24, 25). Nejprve byli nemocní dva týdny sledováni bez léčení, aby bylo možno prokázat, že se u nich vyskytuje bolest břicha a aby se naučili používat systém pro sběr údajů. Bolest v břiše byla sledována denně při použití stupnice s 5 stupni (0 = žádná bolest, 1 = mírná bolest, 2 = středně silná bolest, 3 = silná bolest, 4 = velmi silná bolest). Pro

ΒΒ ΒΒ ΒΒ ·Β ΒΒ ΒΒ

ΒΒΒ ΒΒΒ Β « Β ·

ΒΒΒ Β · ♦·· ΒΒΒ Β

Β Β ΒΒΒ ·· ΒΒΒ ·Β Β • ΒΒ Β Β Β Β Β Β Β 4 ΒΒΒΒ ΒΒ ΒΒ ΒΒ ΒΒ ΒΒ zařazení do pokusu bylo požadováno, aby hodnocení po dobu dvou týdnů bylo 1,5 až 3,3 a nejméně čtyři dny měly být hodnoceny alespoň jako středně silná bolest. Pokud jde o konzistenci stolice, byla použita následující stupnice: 1 = velmi tvrdá, 2 = tvrdá, 3 = formovaná, 4 = kašovitá, 5 = vodnatá. V průběhu období před zařazením do pokusu byla vyžadována konzistence stolice, hodnocená > 2,5, tak aby bylo možno vyloučit nemocné s převažující zácpou.

Po tomto úvodním období byli nemocní, zařazení do pokusu náhodně rozděleni a kontrolní skupině bylo 12 týdnů podáváno placebo nebo byl podáván alosetron v dávce 1, 2, 4 nebo 8 mg před jídlem. Nemocní byli sledováni ještě 2 týdny po ukončeném léčení. Před pokusem, v jeho průběhu i při následném sledování byly shromažďovány příznaky jednotlivých nemocných každý den. Jednou za 7 dnů v průběhu léčení odpovídali nemocní na další otázku, která se týkala úlevy, pokud jde o bolest břicha nebo jiné příznaky v průběhu předchozích sedmi dnů.

Statistické hodnocení

Do statistického hodnocení byli zařazeni nemocní, kteří ukončili léčení a kteří uváděli zlepšení bolesti břicha i jiných příznaků po dobu šesti týdnů. Bylo prokázáno, že celková úleva byla vázána na zlepšení bolestí v břiše, funkce střeva a kvality života ve srovnání s nemocnými, kteří zlepšení stavu neuváděli (26). Mimo to byla určena skupina nemocných, kteří uváděli úlevu zejména v bolestech břicha po dobu nejméně dva týdny každý měsíc. Při měsíční analýze byly vybrány v průběhu měsíce týdny, v nichž došlo k úlevě a týdny, v nichž k úlevě nedošlo a výsledky byly srovnávány s předchozím měsícem. Skupiny léčených nemocných byly srovnávány s podílem nemocných, u nějž došlo k úlevě při použití Mantel-Haenszelova testu. Konečně byl srovnáván podíl týdnů s přiměřenou úlevou u léčených skupin při dlouhodobém průběhu zkoušek.

• ·

00« • * « ··· • ·

0« 0000 «··· . - 0000 00 00 99 00 ··

Denní konzistence stolice a denní hybnost tlustého střeva byly hodnoceny každý týden v týdnech 1 až 4 a jednou měsíčně pro týdny 1 až 4, 5 až 8 a 9 až 12. Mimo to byl hodnocen počet nemocných, kteří pociťovali nucení na stolici v týdenních a měsíčních intervalech. Pro měsíční intervaly byly léčené skupiny srovnávány se základními hodnotami při použití van Elterenova testu. Pro týdenní intervaly byly skupiny srovnávány každý týden při použití téhož testu.

Úleva v bolestech a pocitu nepohodlí

% nemocných s úlevou		Alosetron	(mg BID)
	Placebo	1	2	4	8
Ženy	33	60	59	51	52
Muži	53	20	50	54	52

Při sledování každé dávky alosetronu bylo prokázáno, že k úlevě došlo u většího podílu žen ve srovnání s nemocnými, jimž bylo podáváno placebo. Největšího léčebného účinku bylo dosaženo při podávání 1 mg alosetronu BID, kdy bylo možno pozorovat o 27 % více nemocných s úlevou než u skupiny, jíž bylo podáváno placebo (33 % pro placebo, 60 % pro alosetron, p = 0,013). Podobné výsledky bylo možno pozorovat i při podávání 2 mg alosetronu, kdy došlo k úlevě u 59 % nemocných (p = 0,026). U mužů nebylo možno pozorovat statisticky významné zlepšení pro žádnou dávku alosetronu. Avšak odpověď mužů na placebo byla podstatně vyšší než u žen.

% týdnů s úlevou		Alosetron	(mg BID)
	Placebo	1	2	4	8
Ženy	33	58	50	50	50

9» ·« 99 «9 • 94 4 · 4 9

9 94 4 4994 9

4 4 4 4 4 4 4 4 4

9 9 4 4 9 4 9

4444 49 49 44 94

Byl vyhodnocen podíl týdnů, v nichž bylo dosaženo přiměřené úlevy. U žen, jimž bylo podáváno placebo, bylo pozorováno 33 % týdnů s úlevou. Při podávání 1 mg BID alosetronu došlo průměrně k úlevě v 58 % týdnů (p = 0,039). U léčených skupin, jimž bylo podáváno více než 1 mg alosetronu, tzn. 2, 4 a 8 mg BID byla pozorována úleva v průměrně 50 % týdnů pro všechny dávky alosetronu. Na rozdíl od těchto pozorování nebylo možno prokázat u mužů žádné statisticky významné zlepšení v tomto směru.

% nemocných s úlevou	Měsíční	intervaly
	1	2	3
Placebo	32	42	36
Alosetron 1 mg BID	53	62	60

Aby bylo možno identifikovat, jak rychle vyvolává alosetron dostatečnou úlevu, byly analyzovány v každém měsíci příslušné výsledky. Při podávání 1 mg BID alosetronu došlo ke statisticky významnému zlepšení u žen v průběhu každého měsíce. Zlepšení o 21 %, 20 % a 24 % ve srovnání s placebem bylo možno pozorovat v měsících 1, 2 a 3. Dávka 1 mg měla lepší účinek než ostatní hodnocené dávky. Žádná statisticky významné zlepšení nebylo možno pozorovat u mužů při použití jakékoliv dávky alosetronu.

Zlepšení chování tračníku

U žen došlo ve většině dávek alosetronu ke statisticky významnému zlepšení konzistence stolice, frekvence pohybů tračníku a počtu dnů, v nichž bylo možno pozorovat nucení na stolici ve srovnání se skupinou, jíž bylo podáváno placebo, jak je shrnuto v tabulce 2. Pro každý z uvedených parametrů bylo možno prokázat statisticky významné zlepšení ve srovnání s placebem již po jednom týdnu léčení a tento příznivý výsledek přetrvával po zbývající dobu ·· 99 99 99 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 99 týdnů léčení. U mužů nebylo možno pozorovat žádné statisticky významné zlepšení ve srovnání s placebem s výjimkou konzistence stolice, která byla i u mužů statisticky významně zlepšena při podávání dávek alosetronu vyšších než 1 mg BID.

Tyto výsledky prokazují, že u žen alosetron statisticky významně zlepšuje bolest břicha i funkci tračníku. Mimo to alosetron u žen statisticky významně zlepšil tři klinické funkce tračníku, a to počet pohybů tračníku za den, konzistenci stolice a nucení na stolici.

Všechny tyto parametry byly statisticky významně zlepšeny již v průběhu prvního týdne od začátku léčení, přičemž zlepšení přetrvalo po celou dobu tří měsíců.

Je velmi překvapující, že zlepšení účinnosti s výjimkou konzistence stolice bylo možno pozorovat pouze u žen.

Na základě výsledků svrchu uvedených zkoušek je zřejmé, že alosetron je účinným a dobře snášeným prostředkem pro léčení IBS u žen, které netrpí zácpou.

«♦· · *♦ ···· • ··· · · ··· · ·· · t · · · · ·· ··· * · 9

Φ · · · · · · t ♦ · ·

9999 99 99 99 99 99

Tabulka 1

Demografické vlastnosti

			Alosetron	BID
Vlastnost	Placebo	1 mg	2 mg	4 mg	8 mg
n	80	72	74	76	68
Věk (roky)	43,3±14,9	44,7±13,5	43,9±14,9	44,3±11,9	45,1±14,8
Pohlaví
Muži	21 (26 %)	19 (26 %)	23 (31 %)	21 (28 %)	28 (41 %)
Ženy	59 (74 %)	53 (74 %)	51 (69 %)	55 (72 %)	40 (59 %)
Rasa
Bílá	76 (95 %)	67 (93 %)	67 (91 %)	75 (99 %)	63 (93 %)
Černá	3 (4 %)	3 (4 %)	4 (5 %)	0 (0 %)	0 (0 %)
Jiná	1 (1 %)	2 (3 %)	3 (4 %)	1 (1 %)	5 (6 %)
Ženy
Po
menopauze	10 (17 %)	9 (17 %)	9 (18 %)	9 (16 %)	8 (20 %)
Sterilní	25 (42 %)	29 (55 %)	25 (49 %)	35 (64 %)	19 (48 %)
Potenciálně
těhotné	24 (41 %)	15 (28 %)	17 (33 %)	11 (20 %)	13 (33 %)
Trvání IBS	9,8±10,9	10,3±10,4	9,4±9,9	9,9±9,3	9,3±7,7
(roky)
Pocity bolesti	2,23±0,48	2,12±0,48	2,11±0,42	2,22±0,48	2,30±0,47

Hodnocení bolesti: 0 = žádná, 1 = mírná, 2 = středně silná, 3 = silná, 4 = velmi silná toto to ♦ • · · • ··· ·· >« to ·« • ··«· • to ·· • «to * • ♦· « • to · ···· toto • ·· · • to toto • ·· · • to ··

Tabulka 2

Účinek alosetronu na funkci tračníku u žen s IBS

			Alosetron	BID
Funkce	Placebo	1 mg	2 mg	4 mg	8 mg
n	59	53	51	55	40
% dnů s nucením	54,3± 32,04	33,0± 28,8*	35,9+34,4**	37,8±34,2*	41,5±33,6
Počet stolic denně	2,2± 1,35	1,4± 1,0*	1,7±0,9*	1,8±1,2*	1,3±0,7*
Konzistence stolice	2,9± 0,69	2,1± 0,83**	2,2±0,73**	2,4±0,74**	1,8±0,64**

průměr ± SD

Údaje jsou z intervalu 9 až 12 týdnů p-hodnoty jsou založeny na změně proti základní čáře * p < 0,01 ve srovnání s placebem ** p < 0,001 ve srovnání s placebem

Konzistence stolice: 1 = velmi tvrdá, 2 = tvrdá, 3 = formovaná, 4 = kašovitá, 5 = vodnatá · 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9

99 • 9 · • ·«· • · · • · · ···· ·· • 9 9 • 9 99 9

9 9 9

99

Literatura

1. Everhart JJ, Renault PF. Irritable bowel syndrome in office-based practice in the United States. Gastroenterology 1991; 100:998-1005.

2. Mayer EA, Gebhart GF. Basic and clinicai aspects of visceral hyperaigesia. Gastroenterology 1994; 107:271-93.

3. Camilleri M, Choi M-G. Review article: irritable bowei syndrome. Aliment. Pharm. Ther. 1997; 11:3-15.

4. Drossman DA. Chronic functional abdominal pain. Am. J. Gastroent. 1996; 91:2270-81.

5. Manning AP, Thompson WG, Heaton KW, Morris AF. Towards a positive diagnosis of the irritable bowel. Br. Med. J. 1978; 2:653-4.

6. Thompson WG, Dotevall G, Drossman DA, Heaton KW, Kruis W. Irritable bowel syndrome: guidelines for the diagnosis. Gastroent. Int. 1989; 2:92-5.

7. Klein KB. Controlled treatment trials in the irritable bowel syndrome: a critique. Gastroenterology 1988; 95:232-41.

8. Ritchie J. Pain from distension of the pelvic colon by infiating a balioon in the irritable colon syndrome. Gut 1973; 14:125-132.

9. Whitehead WE, Holtkotter B, Enck P, Hoelzi R, Holmes KD, Anthony J, Shabsin HS, Schuster MM. Tolerance for rectosigmoid distension in irritable bowei syndrome. Gastroenterology 1990; 98:1187-92.

10. Bueno L, Fio.ramonti J, Delvaux M, Frexinos J. Mediators and pharmacoiogy of visceral sensitivity: from basic to clinicai investigations. Gastroenterology 1997;112:1714-43.

11. Mertz H, Naliboff B, Munakata J, Niazi N, Mayer EA. Aitered rectal perception is a bioiogicai markér of patients with irritabie bowei syndrome. Gastroenterology 1995; 109:40-52.

• · • fefe· • · • fefefe • * fe « • fefe fefefefe fefefefe • fefefe fefe fefe fefe fefe fefe

12. Moss HE, Sanger GJ. The effects of granisetron, ICS 205-930 and ondansetron on the viscerai pain reflex induced by duodenal distension. Br. J. Pharm. 1990; 100:497-501.

13. Scott CM, Grundy D, Boissonade F, Bountra C. Alosetron inhibits the colorectal distensíon-evoked depressor response and spinal c-fos expression in the anesthetized rat. Gastroenterology 1997; 112:A822.

14. Gore S, Giimore IT, Haigh CG, Brownless SM, Stockdale H, Morris Al. Colonic transit in man is slowed by ondansetron (GR38032F), a seiective 5hydroxytryptamine receptor (type 3) antagonist. Aíiment. Pharm. Ther. 1990; 4:139-44.

15. Talley NJ, Phillips SF, Haddad A, Miller LJ, Twomet C, Zinsmeister AR, MacCarty RL, Ciociola A. GR 38032F (ondansetron), a seiective 5-HT₃ receptor antagonist, slows colonic transit in healthy man. Dig. Dis. Sci. 1990; 35:477-80.

16. Zighelboim J, Talley NJ, Phillips SF, Harmsen WS, Zinsmeister AR. Viscerai perception in irritable bowef syndrome. Rectal and gastric responses to distension and serotonin type 3 antagonism. Dig. Dis. Sci. 1995; 40:819-27.

17. Steadman CJ, Talley NJ, Phiiiips SF, Zinsmeister AR. Seiective 5hydroxytryptamine receptor antagonism with ondansetron as treatment for diarrhea-predominant irritable bowel syndrome: a pilot study. Mayo Clinic Proč. 1992; 67:732-8.

18. Maxton DG, Morris J, Whorwell PJ. Seiective 5-hydroxytryptamine antagonism: a role in irritable bowel syndrome and functional dyspepsia? Aliment. Pharm. Ther. 1996; 10:595-9.

19. Goldberg PA, Kamm MA, Setti-Carraro P, van der Sijp JRM, Roth C. Modification of viscerai sensitivity and pain in irritable bowel syndrome by 5-HT₃ antagonism (ondansetron). Digestion 1996; 57:478-83.

20. von der Ohe MR, Hanson RB, Camiileri M. Serotonergic mediation of postprandial colonic tonic and phasic responses in humans. Gut 1994; 35:53641.

0 • 000 · *

000

00 0·

21. Prior A, Read NW. Reduction of rectai sensitivity and post-prandiai motiiity by granisetron, a 5-HT₃ -receptor antagonist, in patioents with irritable bowel syndrome. Aliment. Pharm. Ther. 1993; 7:175-80.

22. Bardhan K, Bodemar G, Geidof H, Schutz E, Sneil C, Darekar B. A doubleblind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy of alosetron in the treatment of irritable bowel syndrome. Gastroenteroiogy 1996; 110:A630.

23. Forster JM, Houghton LA, Whorweil PJ. Alosetron slows colonic transit in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenteroiogy 1997; 112: A732.

24. Harding J, Reynolds L, Sorreíls S, Haw J, Marigel A, Webb D, Northcutt A. A novel electronic data collection systém for symptoms in IBS. Gastroenteroiogy 1997; 112A745.

25. Harding JP, Hamm LR, Ehsanullah RSB, Heath AT, Sorreíls SC, Haw J, Dukes GE, Wolfe SG, Mangel AW, Northcutt AR. Use of a novel electronic data collection systém in multicenter studies of irritable bowei syndrome. Aiiment. Pharm. Ther. 1997. In Press.

26. Mangel AW, Hahn BA, Heath AT, Northcutt AR, Kong S, Dukes GD, McSoriey D. Adequate relief as an endpoint in cíinicai trials in irritable bowel syndrome. Aliment. Pharm. Ther. 1997; Submitted.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití látek, antagonizujících 5-HT₃ receptory nebo jejich farmaceuticky přijatelných derivátů pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení IBS u žen, netrpících zácpou.
2. 2. Použití podle nároku 1, při němž se jako antagonista 5-HT₃ receptoru užije alosetron nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát.
3. 3. Použití podle nároku 2, při němž se alosetron užije ve formě svého hydrochloridu.
4. 4. Použití podle nároku 1, při němž se látka, antagonizující receptor 5-HT₃ volí ze skupiny granisetrom azasetron, tropisetron, ramosetron, ondansetron, lerisetron, (R) zacoprid, cilansetron, itasetron, indisetron nebo dolasetron.
5. 5. Způsob léčení žen s IBS, netrpících zácpou, vyznačující se t í m, že se podává účinné množství látky, antagonizující 5-HT₃ receptor nebo účinné množství jejího farmaceuticky přijatelného derivátu.
6. 6. Způsob podle nároku 5, v y z n a č u j í c í se t í m, že se jako antagonista 5-HT₃ receptoru užije alosetron nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát.
7. 7. Způsob podle nároku 6, v y z n a č u j í c í se t í m, že se alosetron užije ve formě hydrochloridu.
8. 8. Způsob podle nároku 5, v y z n a č u j í c í se t í m, že se látka, antagonizující receptor 5-HT₃ volí ze skupiny granisetron, ·« «0 «· 0« *0 0* *00 000 0000

   0 009 0 0 000 0 00 0

   00 000 00 0*0 00 0 • 0 · 0000 0000 0000 00 00 00 00 azasetron, tropisetron, ramosetron, ondansetron, lerisetron, (R) zacoprid, cilansetron, itasetron, indisetron nebo dolasetron.
9. 9. Látka, antagonizující 5-HT₃ receptor nebo její farmaceuticky přijatelný derivát pro použití k léčení IBS u žen, netrpících zácpou.
10. 10. Látka, antagonizující receptor 5-HT₃ podle nároku 9, kterou je alosetron nebo jeho hydrochlorid.