JPH07507290A - 不安症の治療のための医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不安症の治療のための医薬 本発明は、ヒトをはじめとする哺乳動物の不安症の治療法に関する。

ヨーロピアン・ジャーナル・オン・ファーマコロノー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏ ｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）第１４６巻（１，９８８年）、１ ８７〜１８８頁およびナウニンー７コミードベルグス・アーチ・フ７−７　コｏ 　（Ｎａｕｎｙｎ−３ｃｈｍｉｅｄｂｅｒｇ’　ｓ　Ａｒｃｈ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　（１９８９年）第３４０巻　４０３〜４１０頁には 、現在５−ＨＴ４受容体と命名されている古典的でない５−ヒドロキシトリプタ ミン受容体が記載されている。

ＥＰ−Ａ−５０１３３２（グラクツ・グループ・リミティッド（Ｇｌａｘｏ　Ｇ ｒｏｕｐＬｉｍｉｔｅｄ）　）　、ＷＯ９３／　Ｏ２６７７、Ｗ０９３１０３７ ２５、ＷＯ９３１０５０３８、Ｗ０９３１０５０４０およびＰＣＴ／ＣＢ９３１ ００５０６　（スミスクライン・ビーチャム・ピーエルノー　（ＳｍｉｔｈＫｌ ｉｎｅ　Ｂｅｅｃｈａｍ　ｐｌｃ））には５−ＨＴ。

受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が記載されている。

いくつかの５−ＨＴ３受容体アンタゴニストが不安症に治療において潜在的に有 用なものとして開示されている（ＣＢ２１５３８２１Ａ、ＥＰ−Ａ−２２９４４ ４（グラクツ・グループ・リミティソド）およびＥＰ−Ａ−２０１１６５（ビー チャム・グループ・ピーエルシー）参照）。

本発明者らは、５−ＨＴ、受容体においてアンタゴニストとして作用する化合物 が、一般的不安疾患、　（ｇｅｎｅｒａｌ　ａｎｘｊｅｔｙ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ 、　ＧＡＤ）　、混合型の不安／デまたは恐怖発作疾患のごとき不安症の治療に 潜在的に有用であることをついに見いだした。

ニレベイティノド・Ｘ−メイズ（ｅｌｅｖａｔｅｄ　Ｘ−ｍａｚｅ）において、 この化合物に関して不安緩解が見られる条件は、５　ＨＴ３受容体アンタゴニス トの不安緩解効果が見られるための条件とは異なる。そのうえ、５−ＨＴ、受容 体アンタゴニストの作用部位は扁桃であると考えられ、一方、５−ＨＴ、受容体 により伝達される不安緩解は海馬を介して効力を発揮するようである（デュミュ イス（Ｄｕｍｕｉｓ）ら、（１９８８年）、モレキュラー・ファーマコロン−（ Ｍｏ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　、第３４巻、８８０〜８８７頁）。

それゆえ、本発明は、ヒトを初めとする哺乳動物における不安症の治療および／ または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする哺乳動物 に有効量および／または予防量の５−トＩＴ４受容体アンタゴニストを投与する ことからなる方法を提供する。

５−ＨＴ４受容体アンタゴニストを、後記する標準的方法、およびナウニン・ノ ユミードヘルグス・アーチ・ファーマコロ第３４２巻、６１９〜６２２頁および 第３・４３巻、　４３９〜４４６頁ならびにジャーナル・オン・ファーマコロ／ −・アンド・イクスペリメンタル・セラビューティクス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ ｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ）　（１９９０年）第２５２巻、１３７８〜１３８ ６頁記載の方法により同定することができる。

５−ＨＴ４受容体アノタゴニストの例としては、Ｒ５０５９５（ジャンセン（Ｊ ａｎｓｓｅｎ））　（Ｆ　Ｒ７６５３０およびヨーロピアン・ツヤ−ナル・′オ ン・ファーマコロノー（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　、第１８ １巻、１１９−１２５頁（１９９０年）に記載）、５ＤＺ２０５−５５７　（ケ イ・エイチ・ブノフハイト（Ｋ、　Ｈ，Ｂｕｃｈｈｅｉ　ｔ）およびアール・ゲ イムス（Ｒ，Ｇａｍ５ｅ）によりナウニンーノユミードベルグス・アーチ・ファ ーマコロ、第３４３巻（補）、Ｒ１０１（１９９１年）および第３４５巻、３８ ７〜３９３頁（１９９２年）において記載されている）、ＤＡＵ６２１５（ブリ ティノノユ・ジャーナル・オン・ファーマコロノー（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊ。

Ｉ’ｈａｒｍａｃｏ１．、　））　（１９９１年）、第１０４巻、プａノーサブ （Ｐｒｏｃ、　５ｕｐｐ、　）　４７　Ｐ　）、ＤＡＵ６２８５　（ナウニノー ノユミードベルグス・アーチ・ファーマクロ。第３４５巻、２６４〜２６９頁（ １９９２年））　、Ｒ３２３５９７−１９０（ノンテノクスーブリティンス・フ ァーマコロノー・ソサエティー・ミーティング（Ｓｙｎｔｃｘ−Ｂｒｉｔｊｓｈ 　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　５ｏｃｉｅｔｙ　Ｍｅｅｔｉｎｇ）　、　１９９ ２年９月）、５Ｃ５３６０６（ンアールーセカンド・インターナショナル・ノン ポノウム・オン・セロトニン（Ｓｃａｒｌｅ−２ｎｄ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎ ａｌ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｏ　ｏｎ　５ｅｒｏｔｏｎｉｎ）　、アメリカ合衆国ヒ ユーストンにおける）ならびにＧＲ１１３８０８（グラクツ−ＥＰ−Ａ−５０１ ３２２）が挙げられる。

ＣＢ２１２５３９８Ａ　（サンド・リミティソド（Ｓａｎｄｏｚ　Ｌｉｍ１ｔｅ ｄ）　）に記載されているＩＣ３２０５−９３０（トロビセトロン（ｔｒｏｐｉ ｓｅｔｒｏｎ）　）もまた、５−ＨＴ、受容体アンタゴニストであるが、５−Ｈ Ｔ３受容体アンタゴニストとしてはさらに強力である。

好ましくは、５−ＨＴ４受容体アンタゴニストは実質的に純粋な医薬上許容され る形態である。

５−ＨＴＩ受容体アンタゴニストの投与を、経口、舌下、経皮または非経口的投 与経路とする。

上記疾患を治療するのに有効な量は、治療すべき疾患の性質および重さならびに 哺乳動物の体重ごとき一般的因子に依存する。しかしながら、通常には、単位用 量が０１ないし５０ｍｇ、例えば０５ないし１０ｍｇの式（１）て示される５− ＨＴ４受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩を含有するものとす る。通常は、単位用量を１日１回またはそれ以上、例えば１日２．３あるいは４ 回投与し、より普通には１日コないし３回投与し、１日の全用量が、通常は、７ ｅｋｇの成人に対して０１ないし５０ｍｇ、例えば０１ないし５ｍｇの範囲、す なわち、約０．００１ないし１ｍｇ／ｋｇ／日、より普通には０．００５ないし ０．２ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とする。

経口または非経口投与の場合、単位用量の経口または非経口組成物のごとき単位 用量組成物の形態で５−ＨＴ、受容体アンタゴニストを投与するのが一般的に好 ましい。

かかる組成物を混合により調製し、錠剤、カプセル、経口液体調製物、粉末、顆 粒、トローチ、復元可能な粉末、注射および輸液可能な溶液または懸濁液あるい は生薬の影響となるよう経口または非経口投与用に適合させる。

通常は、経口投与用錠剤およびカプセルは単位用量として提供され、結合剤、充 填剤、希釈剤、錠剤化剤、門滑剤、崩壊剤、着色料、香料および６ｉ潤剤のごと き慣用的な賦形剤を含有している。当該分野でよく知られた方法により錠剤をコ −ティングしてもよい。

使用に適する充填剤としては、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他 の同様な薬剤が挙げられる。適当な崩壊剤としては、澱粉、ポリビニルピロリド ンおよびソノラムスターチグリコレートのごとき澱粉誘導体が挙げられる。適当 な潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。医薬上許 容される適当な湿潤剤としてはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。

これらの固体経口用組成物を、混合、充填あるいは錠剤化といった慣用的方法に より製造することができる。多量の充填剤を用い、繰り返し混合操作により、活 性薬剤をこれらの組成物全体に分散させることができる。もちろん、ががる操作 は当該分野においては慣用的である。

例えば水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、７０ツブあるいはエリキ シルの形態の経口用液体調製物を、使用前に水または他の適当な担体で復元され る乾燥製品として提供することができる。かがる液体調製物が、例えばソルビト ール、水飴、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキノメチルセルロース、カル ボキンメチルセルロース、アルミニウムステアレートゲルあるいは水素添加され た食用油のような懸濁化剤１例えばレノチン、ソルビタンモノオレエート、また はアラビアゴムのような乳化剤１例えばアーモンド油、分別ヤノ油、グリセリン 、プロピレングリコールのごとき油性エステル、またはエチルアルコールのよう な非水担体（食用油を含む）１例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロ ピルあるいはソルビン酸のような保存料、ならびに所望であれば慣用的な香料ま たは着色料を含有していてもよい。

また、経口用処方物には、腸溶コーティングを有する錠剤または顆粒のごとき慣 用的な徐放処方物が含まれる。

非経口投与用に、５−ＨＴ、受容体アンタゴニストおよび滅菌担体を含有する液 体単位用量を製造する。担体および濃度にもよるが、化合物はせ濁されていても 溶解されていてもよい。通常は、非経口用溶液を、化合物を担体に溶解し、適当 なバイアルまたはアンプルに充填する前に１１！過滅菌し、ついで、富封するこ とにより製造する。有利には、局部麻酔剤、保存料および緩衝剤のごときアノユ バントもまた担体中に溶解される。安定性を増加させるために、バイアルに充填 した後、組成物を凍結し、真空下で水を除去してもよい。

非経口用Ｖ濁液を、化合物を溶解するかわりに、化合物をエチレンオキサイドに さらしてから滅菌担体に懸濁すること以外は実質的に同様の方法により製造する 。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含有させて本発明化合物の均 一な分散を容易にする。

通常行われているように、関連する治療における使用のために、組成物に手書き または印刷された説明書を添付するのが普通である。

本発明はまた、不安症の治療または予防に用いられる医薬の製造における５−Ｈ Ｔ４受容体の使用を提供する。かがる治療および／または予防を、上記のごとく 行うことができる。

さらに本発明は、５−ＨＴ、受容体アンタゴニストおよび医薬上許容される担体 からなる不安症の治療および／または予防に用いられる医薬組成物を提供する。

かかる組成物を、上記方法で製造することができる。

５−ＨＴ４受容体アンタゴニスト活性 体重２５０〜４００ｇのオスのモルモットを用いた。長さ約３ｃｍの長袖方向の 腸筋叢標品を末端の結腸部位から得た。これらを０．５ｇの負荷の下、０．中５ ％ＣＯ２を吹き込んだクレブス（Ｋｒｅｂｓ）溶液の入ったアイソレーティソド ・ティノノユ°バス（ｉｓｏｌａｔｅｄ　ｔｉｓｓｕｅ　ｂａｔｈ）中に保持し 、３７℃に維持した。すべての実験において、クレブス溶液はメチオテピン（ｍ ｅｔｈｉｏｔｈｅｐｉｎ）　１０−’Ｍおよびメチセルギド（ｍｅｔｈｙｓｅｒ ｇｉｄｅ）　２　ｘ　１０−’Ｍおよびグラニセトロン１０−’Ｍを含むように した。

３０秒の接触時間および１５分の投薬のサイクルを用いて、簡単な濃度一応答曲 線を描いた後、最大的４０〜７０％の筋肉収縮が起こるように５−ＨＴｉ１度を 選択した（約１０−９Ｍ）。そして、この濃度の５−ＨＴを１５分ごとに組織に 与え、ついて、はぼ同程度の効果を発揮する濃度のニコチン受容体刺激剤ジメチ ルフェニルピベラ／ニウム（ＤＭＰＰ）を与えた。５−ＨＴおよびＤＭＰＰ両方 に対して矛盾のない応答が得られた後、バス中の溶液に添加する５−ＨＴ、受容 体アンタゴニストと推定される物質の濃度を増加させていった。ついで、この化 合物の効果を、５−ＨＴによりまたはＤＭＰＰにより引き起こされる収縮の減少 のパーセント値として決定した。このデータから、収縮を５０％減少させるアン タゴニストａ度であるＩＣ５ｏ値を決定した。５−ＨＴに対する応答を減少させ るが、ＤＭＰＰに対する応答を減少させない化合物が５−ＨＴ４受容体アンタゴ ニストとして作用すると考えられる。

ラット（オス、スプラグ・ダウリー（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｖｌｅｙ）　、チャ ールズ・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ）　、２５０−３００　ｇ）を８ 群に分けてホールディング・ルーム（ｈｏｌｄｉｎｇ　ｒｏｏｍ）中で５日間飼 育する。ついで、実験に先立ち、これらのラットを実験室に隣接した部屋で１匹 ずつ４日間飼育する。実験の日の午前１ｏ時から１５分ごとに、ベアーのラット （ｎ＝８〜１６）に担体、試験化合物またはベンツノアセビン系不安緩解剤クロ ルノアゼボキノド（ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏλ１ｄｅ）を経口投与する。３０ 分後、ラットを初めて対面する体重の同じペアーの相手とともに個室になってい る社会的相互作用箱に入れる。箱は５４ｃｍ　ｘ　３７ｃｍ　ｘ　２６ｃｍの白 色有機カラス製で、前面は透明有機ガラスでできており、フタはない。

床面は２４個の格子が切ってあり、市を明るく照らす（１１５ルクス）。積極的 な社会的相互作用いて動（身繕いをする、鼻でにおいをかぐ、昇ったり降りたり する、後を追う、噛む、上に乗る、ボクノングのようなことをする）を、離れた 位置にあるビデオでモニターすることにより評点をっ広次の１５分間のための盲 検とする。それぞれのラットが格子を横切った回数も数え、合計する。それぞれ の試験が終了した後、箱を注意深く拭く。

Ｘ二体図 Ｘ−迷路は床から５０ｃｍに上げてあり、２本の閉じた腕（長さ４５ｃｍｘ幅１ ０ｃｍｘ高さ１０ｃｍ）と２本の開口した腕（４５ｘｌＯｘ１ｃｍ）とからなり 、それぞれのタイプの腕が互いに反対側になるように配置しである。両方のタイ プの腕にはマークが入れてあり等しい区画に区切っである。ラットをＸ−迷路の 中央に置き、５分間観察する。その間、以下のパラメーターを記録する：１）（ ａ）開口した腕に入った回数および過ごした時間、（ｂ）閉じた腕に入った回数 および過ごした時間、（Ｃ）開口した腕の末端に入った回数および過ごした時間 、および（ｄ）閉じた腕の末端に入った回数および過ごした時間。２）区画を横 切った回数。開口した腕において喚起された恐怖感は閉じた腕における恐怖感よ り大きく、ラットは明らかに閉じた腕を好むことが示される。不安緩解剤により 、開口した腕の外側半分に入った回数および過ごした時間が増加し、さらに、開 ロレこ腕全体に入った回数および過ごした時間が増加した。不安に対するこれら ４つの測定値ならびに区切りを横切った回数も、動物それぞれについて計算した 。

国際調査報告 国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き （３１）　ｆＩ先先主主張番号９２１９３５６．４（３２）優先臼　１９９２年 ９月１２日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（３１）優先権主張番号　 ９２２７０４５．３（３２）優先臼　１９９２年１２月２９日（３３）優先権主 張国　イギリス（ＧＢ）（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、ＡＵ、ＣＡ、ＪＰ、ＫＲ，Ｕ（７２）発明者　ケネット、ガイ・アンソニーイ ギリス国エセックス・シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ 、コールドハーバ−・ロード（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム ・ファ−マシューティカルズ

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．ヒトをはじめとする哺乳動物における不安症の治療および／または予防方法 であって、かかる治療および／または予防を必要とする哺乳動物に有効量および ／または予防量の５−ＨＴ４受容体アンタゴニストを投与することを特徴とする 方法。
2. ２．不安症の治療および／または予防に用いられる医薬の製造における５−ＨＴ ４受容体アンタゴニストの使用。
3. ３．５−ＨＴ４受容体アンタゴニストおよび医薬上許容される担体からなる不安 症の治療および／または予防に用いられる医薬組成物。
4. ４．５−ＨＴ４受容体アンタゴニストが５−ＨＴ３受容体におけるよりも５−Ｈ Ｔ４受容体において有効である請求項１、２または３記載の方法、使用または組 成物。
5. ５．一般的不安疾患（ＧＡＤ）または混合型の不安／鬱の治療用の請求項４記載 の方法、使用または組成物。
6. ６．恐怖発作疾患の治療用の請求項５記載の方法、使用または組成物。
7. ７．５−ＨＴ４受容体アンタゴニストが、Ｒ　５０　５９５、ＳＤＺ２０５−５ ５７、ＤＡＵ６２８５、ＲＳ２３５９７−１９０、ＳＣ５３６０６またはＧＲ１ １３８０８である請求項１、２または３記載の方法、使用または組成物。
8. ８．５−ＨＴ４受容体アンタゴニストが、ＷＯ９３／０２６７７、ＷＯ９３／０ ３７２５、ＷＯ９３／０５０３８、ＷＯ９３／０５０４０およびＰＣＴ／ＧＢ９ ３／００５０６（スミスクライン・ビーチャム・ピーエルシー（Ｓｍｉｔｈｋｌ ｉｎｅＢｅｅｃｈｍ　ｐｌｃ））に関連して記載されている化合物である請求項 １、２または３記載の方法、使用または組成物。