CZ20001376A3 - Prostředek obsahující steroid a inhibitor PDE4 - Google Patents
Prostředek obsahující steroid a inhibitor PDE4 Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20001376A3 CZ20001376A3 CZ20001376A CZ20001376A CZ20001376A3 CZ 20001376 A3 CZ20001376 A3 CZ 20001376A3 CZ 20001376 A CZ20001376 A CZ 20001376A CZ 20001376 A CZ20001376 A CZ 20001376A CZ 20001376 A3 CZ20001376 A3 CZ 20001376A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyano
- methoxyphenyl
- cis
- cyclohexane
- cyclopropylmethoxy
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 32
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 title claims description 11
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims description 5
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 title 1
- -1 8-substituted xanthines Chemical class 0.000 claims abstract description 148
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCCC1 PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000005592 polycycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CTWQVURGXYSHGO-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-1,3-diaminourea Chemical compound CC(=O)N(N)C(=O)NN CTWQVURGXYSHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical group C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCC(CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZEJDTJNXLFRPTR-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C2(CC=C(CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 ZEJDTJNXLFRPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WRDUQDQCAVKWAN-BISUUYRGSA-N COC1=C(C=C(C=C1)[C@H]2C[C@@H](CCC2(C(=O)N)OC)C#N)OCC3CC3 Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)[C@H]2C[C@@H](CCC2(C(=O)N)OC)C#N)OCC3CC3 WRDUQDQCAVKWAN-BISUUYRGSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 2
- UUPHVTQVPXQGSK-UHFFFAOYSA-N [bis(hydroxymethyl)amino]methanol;methane Chemical compound C.OCN(CO)CO UUPHVTQVPXQGSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CEBIJCZHGGZIQF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexene-1-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)=CCC1(C#N)C1=CC=C(OC)C(OC2CCCC2)=C1 CEBIJCZHGGZIQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PCDMQFAPORLDMY-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)COC=1C=C(C=CC=1OC)C1(CCCCC1)C(=O)O Chemical compound C1(CC1)COC=1C=C(C=CC=1OC)C1(CCCCC1)C(=O)O PCDMQFAPORLDMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101001043818 Mus musculus Interleukin-31 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001823 pruritic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 13
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 6
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- KSPYMJJKQMWWNB-UHFFFAOYSA-N cipamfylline Chemical compound O=C1N(CC2CC2)C(=O)C=2NC(N)=NC=2N1CC1CC1 KSPYMJJKQMWWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 3
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- KSEJZTWORQXILM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylsulfinylphenyl)-3-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-a]imidazole Chemical compound C1=CC(S(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N2CCCC2=N1 KSEJZTWORQXILM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010060891 General symptom Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000010828 animal waste Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229960002152 chlorhexidine acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000010485 coping Effects 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- MHOZZUICEDXVGD-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-d]imidazole Chemical compound C1=NC2=CC=NC2=N1 MHOZZUICEDXVGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Prostředek obsahující steroid a inhibitor PDE4
Oblast techniky
Předložený vynález se týká prostředku, který je užitečný při léčbě a zvládání svědění.
Dosavadní stav techniky
Svědění je obecným symptomem mnohých zánětlivých kožních nemocí, zejména psoriázy a atopické dermatitidy.
Tento symptom se historicky obtížně modeluje. Nedávno byl publikován behaviorální model pro periferně evokované svědění (Woodward a kol., Characterization of behavioral model for peripherally evoked itch suggests platelet-activating factor as a potent pruritogen, J. Pharmacol. Exp. Therap., 272,
758-765 (1995)). Tento model vedl k dalším modifikacím, jak zde bude ukázáno.
Jelikož na tento stav existuje málo účinných způsobů léčby, zůstává na tomto poli potřeba léčení a potřeba sloučenin, které jsou schopny účinku zabraňujícího svědění.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je prostředek, který obsahuje steroid a inhibitor PDE4 obecného vzorce (I).
Tento vynález je založen na novém použití inhibitorů PDE4, tedy sloučenin obecného vzorce (I), k profylaxi, léčení a zvládání svědění u savce, včetně lidí, který takové léčení potřebuje.
• 1 • · • · · · • · ·1
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce (I) jsou zde popsány.
Přehled obrázku k anotaci
Obrázek 1 ukazuje antipruriginózni účinek sloučeniny I, 1, 3-dicyklopropylmethyl-8-aminoxanthinu, v modelu svěděni navozeném kyselinou arachidonovou.
Detailní popis vynálezu
Podle předloženého vynálezu je zjištěno, že inhibitory PDE4, jako třída sloučenin, bez ohledu na strukturu, mají antipruriginózni účinek. Jelikož svědění je klíčovým symptomem mnoha různých chorobných stavů, má použití inhibitorů PDE4 při zvládání svědění velkou hodnotu.
Jakkoliv se uznává, že PDE4 sloučeniny patří do mnoha různých strukturních tříd, mají společný rys inhibici isoenzymů PDE4. Odborník v oboru bude za použiti dobře známých a definovaných stanovení schopen určit, zd.a je sloučenina inhibitorem isoenzymů PDE4 a zda je zde k použití. Vhodné PDE4 sloučeniny pro použití zde zahrnují sloučeniny popsané ve WO 92/00968, PCT/US91/08229,
| WO 92/05175, | WO | 92/05176, | WO | 92/11260, | WO | 93/01014, |
| PCT/US92/03613, | WO 93/07111, | PCT/US93/02045, WO 93/19748 | ||||
| WO 93/19750, | WO | 93/19751, | WO | 93/19747, | WO | 93/19749, |
| WO 93/19720, | WO | 94/20079, | WO | 95/00139, | WO | 95/08581, |
| WO 95/09308, | WO | 95/09623, | WO | 95/09836, | WO | 95/09624, |
| WO 95/09837, | WO | 95/09627, | WO | 95/24381, | WO | 95/27692, |
| WO 96/19995, | WO | 96/20158, | WO | 96/20153, | WO | 96/19980, |
| WO 96/19988, | WO | 96/19977, | WO | 96/20161, | WO | 96/20157, |
• ·· · • · · 9 · • 9 9 99 t 9 · 9 «
9 9 999 9 99 · • 9 9·9 9999999 9 9 • · · . 9 9 9 9 9 C 9 · · 9 999999
| PCT/US95/16707, WO 96/20690, WO 96/20159, WO 96/19983, | ||||||
| WO | 96/19984, | WO | 96/19985, WO | 96/19990, | WO | 96/19994, |
| WO | 96/20163, | WO | 96/20156, WO | 96/19986, | WO | 96/20174, |
| WO | 96/19979, | WO | 96/20160, WO | 96/20175, | WO | 96/19993, |
| WO | 96/20162, | WO | 96/19978, WO | 96/23754, | WO | 96/36594, |
| WO | 97/03945, | US | patentu č. 5 | 734 051 a | US | patentu č. |
420 154, tím však výčet není omezen. Vhodná stanovení k určení aktivity PDE4 jsou také popsána ve výše zmíněných odkazech, jejichž poznatky jsou zde zahrnuty formou odkazu ve své celistvosti.
Zvláštní PDE4, CP 80633, je popsán v J.M. Hanifin a kol., J. Invest. Dermatol., 107, 51-56 (1996). Výhodně způsob použití nezahrnuje sloučeninu CP 80633.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být také použity v souvislosti s veterinárním léčením savců jiných než člověk, kteří takové léčení kvůli svědění potřebují. Léčení u zvířat může být terapeutické nebo profylaktické.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou popsány například v US patentu č. 5 734 051.
Prostředek podle tohoto vynálezu obsahuje mimo jiné inhibitor PDE4 obecného vzorce (I) x3 (i) ve kterém fc · tffc · · · ♦ · * 9 · · · 9 ··· fc · · fc • fcfc ···· « fc · fc · · · · ······· · fc fcfcfcfc fcfc fc fcfcfc • · ·· ·· f ·*···*
RL a R2 je skupina vzorce (CR4R5)nC(O)O(CR4R5)OTR6, (CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mRg, (CR4R5)nO(CR4R5)mR6 nebo (CR4R5)rRg, ve kterých alkylové části mohou být substituovány alespoň jedním halogenem, m je 0 až 2, n je 1 až 4, r je 0 až 6,
R4 a R5 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku,
Rg znamená atom vodíku, methyl, hydroxyskupinu, arylovou skupinu, arylovou skupinu substituovanou halogenem, aryloxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou halogenem, indanyl, indenyl, polycykloalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, tetrahydrofuranyl, furyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrothienyl, thienyl, tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku obsahující 1 nebo 2 nenasycené vazby, přičemž cykloalkylová nebo heterocyklická část je popřípadě substituována 1 až 3 methylovými skupinami nebo jednou ethylovou skupinou, za předpokladu, že
a) když Rg je hydroxyskupina, potom m je číslo 2, nebo • · «· • · » 4 • · · · · ·
b) když R6 je hydroxyskupina, potom r je číslo 2 až 6, nebo
c) když Rg je 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl,
2-tetrahydrofuranyl nebo 2-tetrahydrothienyl, potom m je číslo 1 nebo 2, nebo
d) když Rg je 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl,
2-tetrahydrofuryl nebo 2-tetrahydrothienyl, potom r je číslo 1 až 6, nebo
e) když n je číslo 1 a m je číslo 0, potom Rg má jiný význam než atom vodíku ve skupině vzorce -(CR4R5)no(CR4R5)mR6,
Y je skupina vzorce YR2, atom halogenu, nitroskupina, skupina vzorce NR4R5 nebo formylamin, m'
X.
X.
X, je atom kyslíku nebo skupina vzorce S(O)m,, je číslo 0, 1 nebo 2, je atom kyslíku nebo skupina vzorce NRg, je atom vodíku nebo X, je skupina vzorce a) nebo
Z
(¾ (a) (Rí)s nebo
Xc je atom vodíku, skupina vzorce R9, ORg, CN, C(O)Rg, C(O)OR8, C(O)NR8Rq nebo NRgRg,
R.
je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího skupiny • * » « I 1 I · > < « vzorce -CH3 a -CH2CH3, které jsou popřípadě substituovány 1 nebo více atomy halogenu, s je číslo 0 až 4,
R3 je kyanoskupina,
Z je skupina vzorce C(Y’)R14, C(O)OR14, C(Y')NR1QR14, c(nr10)nr10r14, cn, c(nor8)r14, c(o)nr8nr8c(o)r8, c(o)nr8nr10r14, C(NOR14)R8, C(NRg)NR10R14,
C(NR14)NRgRg, C(NCN)NR10R14, C(NCN)SR9, (2-, 4- nebo 5-imidazolyl), (3-, 4- nebo 5-pyrazolyl), (4- nebo 5-triazoly[1,2,3]), (3- nebo 5-triazolyl[1,2,4]), 5-tetrazolyl, (2-, 4- nebo 5-oxazolyl), (3-, 4- nebo 5-isoxazolyl), (3- nebo 5-oxadiazolyl[l,2,4]), ( 2-oxadiazolyl[1,3,4]), (2-thiadiazolyl[1,3,4]), (2-,
4- nebo 5-thiazolyl), (2-, 4- nebo 5-oxazolidinyl), (2-, 4- nebo 5-thiazolidinyl) nebo (2-, 4- nebo
5- imidazolidinyl), kde všechny heterocyklická kruhové systémy jsou popřípadě substituovány jednou nebo několikrát substituentem R14, čárkovaná čára ve vzorci a) představuje popřípadě přítomnou dvojnou vazbu,
Y' je atom kyslíku nebo atom síry,
R7 je skupina vzorce -(CR4R5)gR12 nebo alkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku, kde R12 nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována jednou nebo vícekrát alkylovou skupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou až » · 4 4 ♦ · <· ··· 4 · C * • 99 9 9 · Λ I 4 * · 9 9 9 ·*···»< 4 *
4444 · · * · · 4 ·· »4 9 9 * 4 · · ·· 9
- 6a třikrát fluorem, bromem, chlorem, nitroskupinou, skupinou vzorce NR10Ri;l, C(O)Rg, C(O)ORg, 0Rg, CN, c(o)nr10ri:l, oc(o)nr10r11, oc(o)r8, nr10c(o)nr10ri;l, NR1qC(O )Rq_2. i NR-^qC( O)ORg , NR^qC(O)R^g , c(nr10)nr10ri:l, c(nr10)c(o)nr10r11, c(ncn)nr1qr11,
C(NCN)SRg, NR10C(NCN)SRg, NR10C(NCN)NR10R11, NR10S(O)2Rg, S(O)m,Rg, NR10C(O)C(O)NR10R11, NR10C(O)C(O)R10, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, triazolyl nebo tetrazolyl, q je číslo 0, 1 nebo 2,
R12 je cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, (2-,
3- nebo 4-pyridyl), pyrimidyl, pyrazolyl, (1- nebo
2- imidazolyl), thiazolyl, triazolyl, pyrrolyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, furyl, (2- nebo
3- thienyl), (4- nebo 5-thiazolyl), chinolyl, naftyl nebo fenyl,
Rg je nezávisle vybrán z atomu vodíku nebo substituentu
Rg i
Rg. je Rg nebo atom fluoru,
Rg je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 3 atomy fluoru,
R]_q je skupina ORg nebo Rllř
R.^ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy • « ···♦ 9 9 * ♦ * 9 9 · » • I 9 · · · »
9 9 9 9 99999
9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 Λ ·
9
9
- 6b uhlíku popřípadě substituvaná l až 3 atomy fluoru, nebo když R10 a R41 jsou nrior11' mohou dohromady s dusíkem tvořit pětičlenný až sedmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje alespoň jeden další heteroatom zvolený z atomu kyslíku, dusíku nebo síry,
R13 je oxazolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, isoxazolyl, oxadiazolyl nebo thiadiazolyl a každý z těchto heterocyklických kruhů je připojen přes atom uhlíku a každý může být nesubstituován nebo substituován 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku,
R14 je atom vodíku nebo substituent R7 nebo když R10 a R14 jsou NR1QR14, mohou dohromady s dusíkem tvořit pětičlenný až sedmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo více dalších heteroatomů zvolených z atomu kyslíku, dusíku nebo síry, za předpokladu, že
f) když R12 ie N-pyrazolyl, N-imidazolyl, N-triazolyl,
N-pyrrolyl, N-piperazinyl nebo N-morfolinyl, potom q není číslo 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláštními příklady sloučenin obecného vzorce (I) jsou:
• 9 9 9
A ♦ · * * · · • · · · » · · > » · « · A
- 6c methyl-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohex-1 -en-l-karboxylát],
4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohex-l-en-l-karboxylová kyselina, methyl-trans-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylát], methyl-cis-[4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyancyklohexan-l-karboxylát], methyl-trans-[4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyancyklohexan-l-karboxylát], cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-karboxylová] kyselina, tris (hydroxymethyl )amoniummethanová sůl cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylové] kyseliny, cis-[4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyancyklohexan-l-karboxylová] kyselina, trans-[ 4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová] kyselina, cis-[ 4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová] kyselina, • · • 499 • 9 * » * 9 9 « 9 4 9 9 9 « λ < 9 9 9 9 (9 *
9 9 ’ 9 9 9 9 · 9 9 · 9 9
9 9 9 99 9 999 «9 9· 9 9· 9«99
- 6d trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová] kyselina, methyl-cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylát], methyl-trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl) cyklohexan-l-karboxylát], methyl-cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyf enyl)cyklohexan-l-karboxylát], methyl-trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylát], cis- [ 4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová kyselina], trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl) cyklohexan-l-karboxylová kyselina], cis-[ 4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-karboxamid], cis-[4-kyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)cyklohexan-1-karboxamid], trans-[4-kyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)cyklohexan-1-karboxamid], • « * · · 4 4 ♦ · ♦
999 9 9 9· 4« « • 9 9 9 · »»«♦·»« 4 * • 9 9 ♦ 9 9 * > 9 9 «9 99 » >» · · · 9
- 6e cis- [ 4-kyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)cyklohexan-1-karbohydrazid], cis-[4-kyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)cyklohexan-l-(2-acetylkarbohydrazid)], cis- {4-(3 ,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyan-l-(3-methyl[1.2.4] oxadiazol-5-yl)cyklohexan}, cis- {4- (3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyan-l-(2-methyl[1.3.4] oxadiazol-5-yl)cyklohexan}, cis-{4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyan-l-(2-methyl[1.3.4] thiadiazol-5-yl)cyklohexan}, cis- [ 4-kyan-4- (3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl ) -1-hydroxy-l-tris (methylthio)methylcyklohexan], methyl-cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl) -1-hydroxycyklohexan-l-karboxylát], cis- [ 4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-hydroxycyklohexan-l-karboxylová kyselina], cis- [ 4-kyan-4- ( 3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyf enyl) -1-hydroxycyklohexan-l-karboxamid], methyl-cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl) -1-methoxycyklohexan-1-karboxylát],
- 6f cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-methoxycyklohexan-l-karboxylová kyselina], cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-methoxycyklohexan-l-karboxamid], trans- [ 4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-hydroxycyklohexan-l-karboxaldehyd], methyl-trans-[ 4-kyan-4-( 3-cyklopropylmethoxy-4-methoxy f enyl) -1-hydroxycyklohexan-l-karboxylát], trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-hydroxycyklohexan-l-karboxylová kyselina], methyl-trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl) -1-methoxycyklohexan-l-karboxylát], trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-methoxycyklohexan-l-karboxylová kyselina], trans-[4-kyan-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-methoxycyklohexan-l-karboxamid ], cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karbamová kyselina],
N-methyl-cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karbamová kyselina], ·”<
φφφ • φ φ « φ φ φ φφ φ-φ
Λ Φ Φ • · Φ • ΦΦΦ • Φ ΦΦΦΦΦ
ΦΦΦ
Φ Φ » « · «Φ
• Φ φ ♦ • Φ Φ
Φ Φ Φ · Φ
- 6g cis-[ 4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-N-2-kyanethyl)karboxamid], cis- [ l-(2-kyanethyl)-5-{4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) cyklohexyl}tetrazol ] a cis - [ 4-kyan-4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl )-1-( tetrazol-5-yl)cyklohexan].
Nejvýhodnější sloučeninou obecného vzorce (I) pro použití v prostředku podle tohoto vynálezu je cis-[4-kyan-4- (cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) cyklohexan-l-karboxylová] kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Pojmem alkylová skupina jak je zde používán, at už samotný nebo jako součást jiné skupiny (například jako v alkylkarbonylu), je míněno, že zahrnuje jak přímé tak rozvětvené řetězcové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, pokud není délka řetězce jinak omezena, včetně methylu, ethylu, n-propylu, isopropylu, n-butylu, sek.-butylu, isobutylu, terc.-butylu apod., přičemž výčet tím však není omezen.
Cyklickým uhlovodíkem je míněn jednotlivý kruh nebo kondenzovaný kruh s obsahem 3 až 8 atomů. Cyklické uhlovodíky mohou zahrnovat až 8 atomů v každém kruhu. Pojem cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl jak je zde používán je míněno, že je zaměnitelný s pojmem cyklický uhlovodík. Míní se, že cykloalkylová a cykloalkylalkylová skupina zahrnují cyklopropyl, cyklopropylmethyl, cyklopentyl nebo » » • · • · · · .* : :: : ·: :: :
• · * ·♦ ·· · · · « · 9 cyklohexyl, výčet tím však není omezen.
Pojmem halogen jak je zde používán jsou míněny všechny halogeny, tj. chlor, fluor, brom a jod.
Způsoby přípravy
Přípravu sloučenin obecného vzorce (I) může provádět odborník v oboru podle postupů zde naznačených a jak je popsáno v Maschler a kol., GB patentová přihláška č. 89 06 792.0, podaná 23. března 1989 a US patentu č.
734 051, jejichž veškeré poznatky jsou zde zahrnuty formou odkazu ve své celistvosti.
Způsoby léčení
Sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být také použity k výrobě léčiva k profylaktickému nebo terapeutickému léčení jakéhokoli chorobného stavu u člověka nebo jiného savce, který exacerbuje nebo je způsoben nadměrnou nebo neregulovanou svědivou aktivitou.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být použity topicky při léčení nebo profylaxi topických chorobných stavů, které mají svědivou složku.
Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou zveřejněny v Maschler a kol., GB patentová přihláška č. 89 06 792.0 podané 23. března 1989 a US patentu č. 5 734 051, k léčení poruch spojených se zvýšeným počtem eosinofilů, jako jsou proliferativní chorobné stavy kůže, tj. psoriáza, atopícká dermatítida,λ nespecifická dermatítida, primární dráždivá
9
9
0
099 9 0 • · 0000 0000 0000 00 «0 kontaktní dermatitida a alergická kontaktní dermtitida nebo alergické poruchy, jako je atopie, kopřivka, ekzém, rhinitida a seboroická dermatitida, a prašivina domácích zvířat. Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou také zveřejněny v PCT/US91/08734 a PCT/US93/01496 publikované jako
WO 93/06699, jejichž poznatky jsou zde zahrnuty formou odkazu ve své celistvosti, k léčení nemocí zprostředkovaných nekrózou tumoru.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být podávány současně s jinými látkami užitečnými při léčení nebo zvládání svědění, jako jsou steroidy.
Odborník v oboru zjistí, že skutečné množství látky interferující s aktivitou monokinu požadované k terapeutickému účinku bude samozřejmě kolísat podle použité látky, požadované cesty podání, povahy a vážnosti nemoci a jednotlivého stavu savce, zvláště člověka, který léčbu podstupuje, přičemž nakonec záleží na rozhodnutí lékaře. Odborník v oboru také zjistí, že optimální množství a interval podávání individuálních dávek látky bude záviset na povaze a závažnosti léčeného stavu, formě, cestě a místě podání a jednotlivém léčeném pacientovi, a že taková optima mohou být určena obvyklými postupy. Odborník v oboru také zjistí, že otimální průběh léčby, tj. počet dávek látky podávaných za den po definovaný počet dní může být odborníkem v oboru zjištěn za použití obvyklých testů ke stanovení průběhu léčení.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být podávány orálně (pokud jsou při podání touto cestou aktivní), topicky, parenterálně nebo inhalací v obvyklých dávkových formách připravených spojením takové látky se φ · φ φ • φ φφ standardními farmaceutickými nosiči podle obvyklých postupů v množství dostatečném k dosažení terapeutické aktivity.
Použitý farmaceutický nosič může odborník v oboru snadno určit, když rozpozná, že takové určení bude záviset na různých dobře známých faktorech, jako je povaha, množství a charakter jednotlivé použité látky interferující s monokinovou aktivitou a požadovaná forma a cesta podání. Použitými nosiči mohou být nosiče zde kdekoli popsané.
K tomu, aby sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl byla použita k léčbě lidí nebo jiných savců, je obvykle formulována v souladu se standardní farmaceutickou praxí jako farmaceutický prostředek.
Farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu bude zahrnovat účinné, netoxické množství sloučeniny obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo. Sloučeniny obecného vzorce (I) se podávají v obvyklých dávkových formách připravených spojením sloučeniny obecného vzorce (I) v množství dostatečném k dosažení aktivity, respektive se standardními farmaceutickými nosiči podle obvyklých postupů. Tyto postupy mohou zahrnovat míšení, granulaci a lisování nebo rozpouštění složek, jak je příhodno, pro požadovaný přípravek.
Použitým farmaceutickým nosičem může být například buď tuhá látka nebo kapalina. Příklady tuhých nosičů jsou laktóza, bílá hlinka, sacharóza, mastek,
9 9 · 9 želatina, agar, pektin, arabská guma, stearat hořečnatý, kyselina stearová apod. Příklady kapalných nosičů jsou sirup, olej z podzemnice olejně, olivový olej, polyethylenglykol, kokosový olej, voda apod. Podobně může nosič nebo ředidlo obsahovat zpožďovač uvolňování dobře známý v oboru, jako je glycerylmonostearat nebo glyceryldistearat samotný nebo s voskem.
Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být použity v široké škále farmaceutických forem. Přípravek farmaceuticky přijatelné soli bude určen povahou sloučeniny samotné a může být připraven obvyklými postupy odborníkovi v oboru snadno dostupnými. Pokud je tedy použit tuhý nosič, může být přípravek tabletován, umístěn do tuhé želatinové kapsle v práškové nebo peletové formě nebo ve formě pastilky nebo pokroutky. Množství tuhého nosiče bude kolísat v širokém rozmezí, ale výhodně bude od asi 25 mg do asi 1 gramu. Pokud se použije kapalný nosič, bude přípravek ve formě sirupu, emulze, měkké želatinové kapsle, sterilní injikovatelné kapaliny, jako je ampule, nebo nevodné kapalné suspenze. Kde je prostředek ve formě kapsle, je vhodná jakákoli rutinní enkapsulace, například za použití výše zmíněných nosičů, do skořápky tuhé želatinové kapsle. Kde je prostředek ve formě kapsle s měkkou želatinovou skořápkou, je možno uvažovat o jakémkoli farmaceutickém nosiči rutinně používaném k přípravě disperzí nebo suspenzí, například vodných gumách, celulózách, silikátech nebo olejích, přičemž jsou inkorporovány do skořápky z měkké želatiny. Sirupová formulace bude obecně sestávat ze suspenze nebo roztoku sloučeniny nebo soli v kapalném nosiči, například ethanolu, polyethylenglykolu, kokosovém oleji, glycerinu nebo ve vodě, s
- 11 ochucovadlem nebo barvivém.
Množství sloučeniny obecného vzorce (I) požadované k terapeutickému účinku při topickém podání se bude samozřejmě lišit podle zvolené sloučeniny, povahy a závažnosti zánětlivého stavu a živočichovi, který podstupuje léčbu, přičemž nakonec závisí na rozhodnutí lékaře.
Pojem parenterální jak je zde používán zahrnuje intravenózní, intramuskulární, subkutánní, intranasální, intrarektální, intravaginální nebo intraperitoneální podání. Subkutánní a intramuskulární formy parenterálního podání jsou obecně výhodné. Příhodné dávkové formy pro takové podání mohou být připraveny obvyklými postupy.
Typické parenterální prostředky sestávají z roztoku nebo suspenze sloučeniny nebo soli ve sterilním vodném nebo nevodném nosiči případně obsahujícím parenterálně přijatelný olej, například polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, lecithin, arašídový olej nebo sezamový olej. Denní dávkový režim pro parenterální podání je vhodně asi 0,001 mg/kg až 40 mg/kg, výhodně asi 0,01 mg/kg až 20 mg/kg sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, počítané jako volná báze.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být podávány orálně. Denní dávkový režim pro orální podání je vhodně asi 0,1 mg/kg až 1000 mg za den. K podání je dávka vhodně asi 0,001 mg/kg až 40 mg/kg, výhodně asi 0,01 až 20 mg/kg sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, počítané jako volná báze.
♦ ♦ • ··· ··· ·· ·· · · · ·· · in · ·········
- 1.Z - *··· ·· ·· ··
Aktivní složka může být podávána od 1- do 6-krát za den, dostatečné tak, aby vykázala aktivitu.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být také podávány inhalací. Inhalací je míněno intranasální a orální inhalační podání. Příhodné dávkové formy pro takové podání, jako je aerosolová formulace nebo inhalátor s odměřenou dávkou, mohou být připraveny obvyklými postupy. Denní dávkový režim pro inhalační podání je vhodně asi 0,001 mg/kg až 40 mg/kg, výhodně 0,01 až 20 mg/kg sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, počítané jako volná báze.
Typické prostředky pro inhalaci jsou ve formě roztoku, suspenze nebo emulze, které mohou být podávány jako suchý prášek nebo ve formě aerosolu za použití obvyklého vyháněcího plynu, jako je dichlordifluormethan nebo trichlorfluormethan.
Výhodně je prostředek ve formě dávkové jednotky, například tablety, kapsle nebo odměřené aerosolové dávky, tak, aby si pacient sám mohl podat jednotlivou dávku.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být také podávány topicky. Topickým podáním je míněno nesystémové podání a zahrnuje aplikaci sloučeniny obecného vzorce (Σ) externě na epidermis, do bukální dutiny a instilaci takové sloučeniny do ucha, oka a nosu, a kde sloučenina nevstupuje významně do krevního oběhu. Denní dávkový režim pro topické podání je vhodně asi 0,001 mg/kg až 100 mg/kg, výhodně 0,1 až 20 mg/kg sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné, soli počítáno jako volná báze.
9
1 • 111 • ··· ·· · · 111 19 1
1*1 · ·········
- U - ···· ·· 11 11 ·· ··
Systémovým podáním je míněno orální, intravenózní, intraperitoneální a intramuskulární podání.
Jakkoliv je možné podat aktivní složku samotnou jako surovou chemikálii, je výhodné ji předkládat jako farmaceutickou formulaci. Aktivní složka může zahrnovat, pro topické podání, od 0,001 do 10 % hmotnostních, např. od 1 do 2 % hmotnostních formulace, ačkoliv může zahrnovat až 10 % hmotnostních, ale výhodně nepřesáhne 5 % hmotnostních a výhodněji bude od 0,1 do 1 % hmotnostního formulace.
Topické formulace podle předloženého vynálezu zahrnují aktivní složku spolu s jedním jejím nosičem nebo více jejími nosiči a případně jakoukoli jinou (jakýmikoli jinými) terapeutickou složkou (terapeutickými složkami).
Nosič (nosiče) musí být přijatelný (přijatelné) v tom smyslu, že musí být kompatibilní s jinými složkami formulace a musí být pro svého (své) příjemce neškodné.
i
Formulace vhodné pro topické podání zahrnují kapalné nebo polokapalné přípravky vhodné pro promikání kůží do místa zánětu, jako jsou linimenta, locia, krémy, mazání nebo pasty a kapky vhodné pro podání do oka, ucha nebo nosu.
Kapky podle předloženého vynálezu mohou zahrnovat sterilní vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze a mohou být připraveny rozpouštěním aktivní složky ve vhodném vodném roztoku baktericidního a/nebo fungicidního činidla a/nebo jakéhokoli jiného vhodného konzervancia, přičemž výhodně budou zahrnovat povrchově aktivní činidio. Výsledný roztok může být potom vyčeřen filtrací, přenesen « · • ·
- 14 • · · · • · ··· « • · · · · ♦ • · · · · ··
do vhodné nádoby, která se uzavře a sterilizuje autoklávováním nebo tím, že se půl hodiny udržuje při teplotě 98 až 100 °C.
Alternativně může roztok být sterilizován filtrací a do nádoby přenesen aseptickým postupem. Příklady baktericidních a fungicidních činidel vhodných pro zahrnutí do kapek jsou merkurinitrát nebo -acetat (0,002 %), benzalkoniumchorid (0,01 %) a chlorhexidinacetat (0,01 %). Vhodná rozpouštědla pro přípravu olejového roztoku zahrnují glycerol, ředěný alkohol a propylenglykol.
Locia podle předloženého vynálezu zahrnují locia vhodná k aplikaci na kůži nebo do oka. Oční locio může zahrnovat sterilní vodný roztok případně obsahující baktericidium a může být připraveno způsoby podobnými způsobům přípravy kapek. Locia nebo linimenta pro aplikaci na kůži mohou také zahrnovat činidlo urychlující vysoušení a určené k ochlazení kůže, jako je alkohol nebo aceton, a/nebo zvlhčovadlo, jako je glycerol, nebo olej, jako je ricinový olej nebo arašídový olej.
Krémy, mazání nebo pasty podle předloženého vynálezu jsou polotuhé formulace aktivní složky pro externí podání. Mohou být vyrobeny míšením aktivní složky v jemně dělené nebo práškové formě, samotné nebo v roztoku nebo suspenzi ve vodné nebo nevodné kapalině s mastným nebo nemastným základem, za pomoci vhodného zařízení. Základ může zahrnovat uhlovodíky, jako je tuhý, měkký nebo kapalný parafin, glycerol, včelí vosk a kovové mýdlo, sliz, olej přírodního původu, jako je mandlový, kukuřičný, arašídový, ricinový nebo olivový olej, tuk z vlny nebo ·«·
- 15 *· ·* ·« • » * · 9 9 « · · 9 9 • 999 9 9 9 • * 9 9
9999 99 99 jeho deriváty, nebo mastné kyseliny, jako je kyselina sterová nebo olejová, spolu s alkoholem, jako je propylenglykol nebo makrogoly. Prostředek může zahrnovat jakékoli povrchově aktivní činidlo, jako je aniontový, kationtový nebo neionogenní surfaktant, jako jsou estery sorbitanu nebo jeho polyoxyethylenové deriváty. Suspendující činidla, jako jsou přírodní gumy, deriváty celulózy nebo anorganické materiály, jako jsou křemičité křemičitany, a jiné složky, jako je lanolín, mohou být také zahrnuty.
. Odborník v oboru zjistí, že forma a charakter farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla jsou diktovány množstvím aktivní složky, sloučeniny obecného vzorce (I), s níž mají být spojeny, cestou podání a jinými dobře známými proměnnými.
Odborník v oboru zjistí, že optimální počet a interval podávání jednotlivých dávek sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli bude určen povahou a rozsahem léčeného stavu, formou, cestou a místem podání, a jednotlivým léčeným pacientem, a že taková optima mohou být určena obvyklými postupy. Odborník v oboru také zjistí, že optimální průběh léčby, tj. počet dávek sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli podaný za den po definovaný počet dní může být odborníkem v oboru zjištěn za použití obvyklých testů ke stanovení průběhu léčení.
Příklady provedení vynálezu
Příklady formulací to « • to • ·
- 16 • to • to
Prostředky pro farmaceutické použití zahrnující sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny různými formami a s pomocí mnoha pomocných látek. Příklady kapalných formulací jsou uvedeny níže.
1. Roztok obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) se připraví rozpuštěním sloučeniny ve vodě nebo jiném vhodném nosiči s a nebo bez konzervancia, jako je kyselina benzoová, aby se na jedno použití dodalo požadované množství léčiva. Sloučenina je přítomna v množství od asi 10 pg do asi 30 gg/ml nosiče.
2. Roztok obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) se připraví rozpuštěním sloučeniny v množství od asi 1 do asi 10 mg na ml PEG 400 s nebo bez konzervancia BHA/BHT. Roztok může být alternativně naplněn do měkké želatinové kapsle, aby se připravila tuhá orální dávková forma nebo se může použít jako sirup.
3. Tuhá dávková forma sloučeniny obecného vzorce (I), jako je 1,3-dicyklopropylmethyl-8-aminoxanthin, se připraví smísením 50 mg sloučeniny s různými koncentracemi (v mg) mannitolu, hydroxypropylmethylcelulózy, califarmu, Starch 1500 a stearatu horečnatého (jako mazadla), aby se naplnily kapsle příhodné velikosti nebo může prostředek být, pokud je to požadováno, slisován do tablet. Různé formulace složek jsou předloženy v tabulce 1, očíslovány od 1 do 6.
Příklady použití
Způsob popsaný ve Woodward a kol., rukopis, uvedeno výše, poslouží jako prototyp.myšího modelu, který
0
0
0 • ·
0 ♦· 0 0 0 0 0 0 0
0 0 · ···
00000 00 0
- 17 byl vyvinut v předloženém vynálezu. Myší model má tu výhodu, že vykazuje kožní zánětlivou odpověď na kyselinu arachidinovou, čemuž předchází škrábací a třecí chování ukazující na svědění.
Stručně uvedeno, myším kmene Balb/c se do levého ucha podá topická dávka kyseliny arachidonové (2 mg/ucho) ve 20 μΐ studeného acetonu. Léčené myši se potom jednotlivě umístí do 4-litrových kádinek. Po 2 minutách určených pro přizpůsobení se 10 minut počítají episody škrábání a potřásání hlavou. Data se analyzují vypočítáním střední hodnoty a standardní chyby. Statistický rozdíl středních hodnot se stanoví použitím Studentova t-testu. Biochemická farmakologie zánětlivé odpovědi na kyselinu arachidonovou vedla k degranulaci mastocytů a uvolnění eikosanoidního mediátoru zánětu (např. leukotrienů a prostanoidů). Této odpovědi se také mohou účastnit tachykininy a faktor aktivující destičky. Protizánětlivá aktivita inhibitorů fosfodiestrázy typu 4 (PDE4) je rovněž ukázána za použití kyseliny arachidonové (Griswold, D. E., a kol., Pharmacology of the pyrroloimidazole, SK&F 105809. Antiinflammatory activity and inhibition of mediator production in vivo. Biochemical Pharmacology, 42, 825-831 (1991)), jejíž poznatky jsou zde zahrnuty formou odkazu ve své celistvosti.
Specifické postupy
Samcům myší kmene Balb/c (n = 6/léčená skupina) o hmotností 19 až 23 gramů se do levého ucha podá topická dávka kyseliny arachidonové (2 mg/ucho) ve 20 μΐ studeného acetonu. Ihned po aplikaci se do stejného ucha aplikuje vehikulum nebo testovaná sloučenina v objemu 25 μΐ. Dávky jsou v rozmezí 5 až 1000 μς/ηοΐιο. Léčené myši se potom • · φ · • · · ·
- 18 jednotlivě umístí do 4-litrových kádinek. Po 2 minutách určených pro přizpůsobení se 10 minut počítají episody škrábání a potřásání hlavou. Data se analyzují vypočítáním střední hodoty a standardní chyby. Statistický rozdíl středních hodnot se stanoví použitím Studentova t-testu.
Bylo tedy zajímavé zjistit, zda by inhibitory PDE4 různých strukturních tříd mohly v tomto modelu vykázat antipruriginózní aktivitu. Jak je ukázáno níže, 3 takové inhibitory PDE4 vykázaly významnou antipruriginózní aktivitu.
Topická antipruriginózní aktivita inhibitorů PDE4
| Léčení (100 μς/ιιοίιο) | Inhibice svědění (%) | |
| BRL 61063 | 61,4*** | |
| Rolipram | 75,8*** | |
| CP 80633 | 49,7*** |
*** statisticky významné při p menší než 0,001 proti kontrole, jíž je vehikulum,
BRL 61063 je stejná sloučenina jako sloučenina I.
Veškeré publikace, včetně patentů a patentových přihlášek, tím však výčet není omezen, citované v tomto popisu jsou zde zahrnuty formou odkazu, jako kdyby každá jednotlivá publikace zde byla zvlášť a jednotlivě určena začleněním formou odkazu, jako kdyby byla plně uvedena.
Výše uvedený popis vynález plně zveřejňuje včetně jeho výhodných ztělesnění. Modifikace a zlepšení ztělesnění zde zvlášť zveřejněných spadají do rozsahu následujících patentových nároků. Má se za to, že bez
- 19 • · · · 4
9 9 9
99999 • · » 9 · · · 9 · ·
9999 99 99 ·9 99 ·· dalšího zkoušení odborník v oboru může s použitím předchozího popisu předložený vynález využít v jeho plném rozsahu. Zde uvedené příklady mají tedy být vykládány jako pouze ilustrativní a nemají omezovat rozsah předloženého vynálezu žádným způsobem. Ztělesnění tohoto vynálezu, k nimž je nárokováno výlučné vlastnictví nebo výsadní právo, jsou definovány následovně.
• ♦ 4 ·· · #4» » « ·♦ · 4 · 4 4 * * 9 » · 4 · 4 4 44 4 ♦ 9 9 9 9 9999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9 9·9 9
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Prostředek vyznačující se tím, obsahuje steroid a inhibitor PDE4 obecného vzorce (I) ve kterémR4 a R2 je skupina vzorce (CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mRg, (CR4R5)nC(0)NR4(CR4R5)mRg, (CR4R5)n0(CR4R5)mRg nebo (CR4R5)rRg, ve kterých alkylové části mohou být substituovány alespoň jedním halogenem, m je 0 až 2, n je 1 až 4, r je 0 až 6,R4 a R5 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku,Rg znamená atom vodíku, methyl, hydroxyskupinu, arylovou skupinu, arylovou skupinu substituovanou halogenem, aryloxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou halogenem, indanyl, indenyl, polycykloalkylovou »· ·· · «-· « · · · ·«·* • · · · · « » « · « • > « t · ···«·«« · ♦ «·>· · · · ··· t9 · · ·· ♦ »· · · · a skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, tetrahydrofuranyl, furyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrothienyl, thienyl, tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku obsahující 1 nebo 2 nenasycené vazby, přičemž cykloalkylová nebo heterocyklická část je popřípadě substituována 1 až 3 methylovými skupinami nebo jednou ethylovou skupinou, za předpokladu, žea) když Rg je hydroxyskupina, potom m je číslo 2, nebob) když Rg je hydroxyskupina, potom r je číslo 2 až 6, neboc) když Rg je 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl,
- 2-tetrahydrofuranyl nebo 2-tetrahydrothienyl, potom m je číslo 1 nebo 2, nebod) když Rg je 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl,2-tetrahydrofuryl nebo 2-tetrahydrothienyl, potom r je číslo 1 až 6, neboe) když n je číslo 1 a m je číslo 0, potom Rg má jiný význam než atom vodíku ve skupině vzorce -(CR4R5>nO(CR4R5>mR6'Y je skupina vzorce YR2, atom halogenu, nitroskupina, skupina vzorce NR4R5 nebo formylamin,Y je atom kyslíku nebo skupina vzorce S(O)m,, m' je číslo 0, 1 nebo 2,X2 je atom kyslíku nebo skupina vzorce NR8, • 9 • · 9 4 9 4 • · » ► 449 4 • ·4 ·44·4χ.X, je atom vodíku nebo X, je skupina vzorce a) nebo43,Ra (RaJs (a) nebo xcR.R.je atom vodíku, skupina vzorce Rg, ORg, CN, C(O)Rg, C(O)ORg, C(O)NRgRg nebO NRgRg, je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce -CHg a -CH2CH3, které jsou popřípadě substituovány 1 nebo více atomy halogenu, je číslo 0 až 4, je kyanoskupina, je skupina vzorce C(Y')R14, C(O)OR14, C(Y’)NR1QR14, C(NR10)NR10R14, CN, C(NOR8)R14, C(O)NR8NR8C(O)Rg, c(o)nr8nr10r14, c(nor14)r8, c(nr8)nr10r14,C(NR14)NRgRg, C(NCN)NR1qR14, C(NCN)SR9, (2-, 4- nebo5-imidazolyl), (3-, 4- nebo 5-pyrazolyl), (4- nebo 5-triazoly[1,2,3]), (3- nebo 5-triazolyl[1,2,4]), 5-tetrazolyl, (2-, 4- nebo 5-oxazolyl), (3-, 4- nebo 5-isoxazolyl), (3- nebo 5-oxadiazolyl[1,2,4]), (2-oxadiazolyl[l,3,4]), (2-thiadiazolyl[l,3,4]) , (2-,4- nebo 5-thiazolyl), (2—, 4- nebo 5-oxazolidinyl) , (2-, 4- nebo 5-thiazolidinyl) nebo (2-, 4- nebo5- imidazolidinyl), kde všechny heterocyklické kruhové systémy jsou popřípadě substituovány jednou nebo • · · · · ·» φ φ · φ ♦ φ ««φ několikrát substituentem R14, čárkovaná čára ve vzorci a) představuje popřípadě přítomnou dvojnou vazbu,Y' je atom kyslíku nebo atom síry,R7 je skupina vzorce -(CR4R5)gR12 nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, kde R12 nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována jednou nebo vícekrát alkylovou skupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou až třikrát fluorem, bromem, chlorem, nitroskupinou, skupinou vzorce NR10Rllz C(O)Rg, C(O)ORg, ORg, CN, C(O)NR10R11, OC(O)NR10Rxl, OC(O)Rg, NR10C(O)NR1()R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)ORg, NR10C(O)R13, c(nr10)nr10r1;l, c(nr10)c(o)nr10r1:l, c(ncn)nr10ri:l, c(ncn)sr9, nr10c(ncn)sr9, nr10c(ncn)nr10ri;l,NR10S(O)2R9, S(O)m,R9, NR10C(O)C(O)NR10Rllř NR1QC(0)C(0)R10, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, triazolyl nebo tetrazolyl, q je číslo 0, 1 nebo 2,R12 je cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, (2-,
- 3- nebo 4-pyridyl), pyrimidyl, pyrazolyl, (1- nebo2- imidazolyl), thiazolyl, triazolyl, pyrrolyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, furyl, (2- nebo3- thienyl), (4- nebo 5-thiazolyl), chinolyl, naftyl nebo fenyl,Rg je nezávisle vybrán z atomu vodíku nebo substituentuRg t • · · • · 11·· 111 1 1 « ··«···· · 1 • · · · · · · · · · ·· 11 11 1 11 1111Rg i je Rg nebo atom fluoru,Rg je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 3 atomy fluoru,R10 je skupina ORg nebo RllřRX1 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituvaná 1 až 3 atomy fluoru, nebo když R10 a R·^ jsou NR10R11; mohou dohromady s dusíkem tvořit pětičlenný až sedmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje alespoň jeden další heteroatom zvolený z atomu kyslíku, dusíku nebo síry,R13 je oxazolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, isoxazolyl, oxadiazolyl nebo thiadiazolyl a každý z těchto heterocyklických kruhů je připojen přes atom uhlíku a každý může být nesubstituován nebo substituován 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku,R14 je atom vodíku nebo substituent R7 nebo když R10 a R14 jsou NR1QR14, mohou dohromady s dusíkem tvořit pětičlenný až sedmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo více dalších heteroatomů zvolených z atomu kyslíku, dusíku nebo síry, za předpokladu, žef) když R12 3e N-pyrazolyl, N-imidazolyl, N-triazolyl,N-pyrrolyl, N-piperazinyl nebo N-morfolinyl, potom • 0 9·0 0 • 9 9 9 9 9 9 · 0 ·0 0 0 00·· 0« 999 9999 9999 999 9O C 0000000 0 0 0 ” 00 00 00 0 00 0000 q není číslo 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.2. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že sloučeninou je methyl-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohex-1 -en-l-karboxylát],
- 4-kyan-4- ( 3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) cyklohex-l-en-1-karboxylová kyselina, methyl-trans-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylát], methyl-cis-[4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyancyklohexan-l-karboxylát], methyl-trans-[4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyancyklohexan-l-karboxylát], cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-karboxylová] kyselina, tris(hydroxymethyl)amoniummethanová sůl cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyf enyl) cyklohexan-l-karboxylové ] kyseliny, cis- [ 4- (3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyancyklohexan-l-karboxylová] kyselina, trans-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklo• ··*· • · 9 9 9 1 11119 9 · 9 9 9 9 9 1 · • · 999 9999999 9 · — 26 — ·· ·· *· » ·· ·*·· hexan-l-karboxylová] kyselina, cis-[ 4-kyan-4-( 3-cyklopropy lmethoxy-4-methoxyf enyl) cyklohexan-l-karboxylová] kyselina, trans- [ 4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenylCyklohexan-l-karboxylová] kyselina, methyl-cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylát], methy1-trans- [ 4-kyan-4- (3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl) cyklohexan-l-karboxylát], methyl-cis-[ 4-kyan-4-( 3-cyklopropy lmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylát], methyl-trans-[4-kyan-4-( 3-cyklopropy lmethoxy-4-dif luormethoxyf enyl ) cyklohexan-l-karboxylát] , cis-[ 4-kyan-4-( 3-cyklopropy lmethoxy-4-dif luormethoxyf enyl) cyklohexan-l-karboxylová kyselina], trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl) cyklohexan-l-karboxylová kyselina], cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-karboxamid], cis-[4-kyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxamid], trans-[ 4-kyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)cyklohexan-1·· to • to •to ···· ··· to • to · · · > · · to to • · · · 4 to to ♦ · · toto· • toto to · ··· ·-karboxamid], c i s - [ 4 -kyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyfeny1)cyklohexan-1 -karbohydrazid], cis-[4-kyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)cyklohexan-l-(2-acetylkarbohydrazid)], cis-{4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyan-l-(3-methyl[1.2.4] oxadiazol-5-yl)cyklohexan}, cis-{4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyan-l-(2-methyl[1.3.4] oxadiazol-5-yl)cyklohexan}, cis-{4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyan-l-(2-methyl[1.3.4] thiadiazol-5-yl)cyklohexan}, cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-hydroxy-l-tris(methylthio)methylcyklohexan], methyl-cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl) -1-hydroxycyklohexan-1-karboxylát], cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl) -1-hydroxycyklohexan-l-karboxylová kyselina], c i s-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl) -1-hydroxycyklohexan-l-karboxamid], methyl-cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl) -1-methoxycyklohexan-l-karboxylát], c is-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1- 28 «0 009090 9 • 0 9 9 00 9 9 9 00 0 9 0 9 ·0 9 0 9 990 0 0 00-methoxycyklohexan-l-karboxylová kyselina ], cis-[ 4-kyan-4-( 3-cyklopropy lmethoxy-4-methoxyf enyl)-1-methoxycyklohexan-l-karboxamid], trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-hydroxycyklohexan-l-karboxaldehyd], methyl-trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl) -1-hydroxycyklohexan-1 -karboxylát ], trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-hydroxycyklohexan-l-karboxylová kyselina], methyl-trans- [ 4-kyan-4- (3-cyklopropy lmethoxy-4-methoxyf enyl) -1 -methoxycyklohexan-1 -karboxylát ], trans- [ 4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-methoxycyklohexan-l-karboxylová kyselina], trans- [ 4-kyan- (3-cyklopropy lmethoxy-4-methoxyf enyl) -1-methoxycyklohexan-l-karboxamid], cis-[ 4-kyan-4-( 3-cyklopentyloxy-4-methoxyf enyl )cyklohexan-l-karbamová kyselina],N-methyl-cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karbamová kyselina], cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-N-2-kyanethyl)karboxamid], cis—[1—( 2-kyanethyl)-5-{4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4• fc ···· fcfc · fc* ·· • · fc «·· · · · · • fc · ···· fcfc fc • · ··· ······· · · • fcfcfc fcfc · fcfcfc- 29 - ** ·* ·· · *· ·*··-methoxyfenyl) cyklohexyl} tetrazol] a cis- [ 4-kyan-4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyf enyl) -1- (tetrazol -5-yl)cyklohexan].3. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že R-j_ je CH2-cyklopropyl, CH2-cykloalkyl s 5 nebo 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, cykloaikyl se 4 až 6 atomy uhlíku, polycykloalkyl se 7 až 11 atomy uhlíku, (3nebo 4-cyklopentenyl), fenyl, tetrahydrofuran-3-yl, benzyl nebo alkyl s 1 nebo 2 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný 1 nebo více atomy fluoru, (CH2)1_3C(O)O(CH2)0_2CH3, (CH2)1-3O(CH2)0_2CH3 a (CH2)2_4OH.4. Prostředek podle nároku 3, vyznačuj ící se tím, že R^ je CH2-cyklopropyl, cyklopentyl, methyl nebo CF2H, R3 je kyanoskupina, X2 je atom kyslíku, X3 je atom vodíku a R2 je CF2H nebo methyl.
- 5. Prostředek podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že sloučeninou je cis-[4-kyan-4-(cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová] kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 6. Prostředek podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že sloučenina je podávána orálně, parenterálně, topicky nebo inhalací.
- 7. Prostředek podle nároku 6, vyznačuj ící se tím, že sloučenina je podávána topicky.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6374697P | 1997-10-17 | 1997-10-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001376A3 true CZ20001376A3 (cs) | 2002-06-12 |
Family
ID=22051225
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001376A CZ20001376A3 (cs) | 1997-10-17 | 1998-10-16 | Prostředek obsahující steroid a inhibitor PDE4 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1030666A4 (cs) |
| JP (1) | JP2001520196A (cs) |
| KR (1) | KR20010031149A (cs) |
| CN (1) | CN1306426A (cs) |
| AR (1) | AR015966A1 (cs) |
| AU (1) | AU740875B2 (cs) |
| BR (1) | BR9814080A (cs) |
| CA (1) | CA2306985A1 (cs) |
| CO (1) | CO4810374A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20001376A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0003792A3 (cs) |
| IL (1) | IL135581A0 (cs) |
| NO (1) | NO20001847L (cs) |
| NZ (1) | NZ503551A (cs) |
| PL (1) | PL341062A1 (cs) |
| TR (1) | TR200001040T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999020280A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA989450B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2248231T3 (es) | 2001-01-31 | 2006-03-16 | Pfizer Products Inc. | Derivados de eteres utiles como inhibidores de las isozimas pde4. |
| US7250518B2 (en) | 2001-01-31 | 2007-07-31 | Pfizer Inc. | Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes |
| CN1489588A (zh) | 2001-01-31 | 2004-04-14 | �Ʒ� | 用作pde4同功酶抑制剂的噻唑基,噁唑基,吡咯基,和咪唑基羧酸酰胺衍生物 |
| EE200300360A (et) | 2001-01-31 | 2003-12-15 | Pfizer Products Inc. | PDE4 isosüümide inhibiitoritena kasutatavad nikotiinamiidi biarüülderivaadid |
| US20030175314A1 (en) * | 2001-11-19 | 2003-09-18 | Didriksen Erik Johannes | Pharmaceutical composition for dermal application |
| US20060258703A1 (en) * | 2003-07-17 | 2006-11-16 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedy for pruritus comprising piperidine derivative as the active ingredient |
| WO2005053672A1 (ja) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | シロミラストまたはその塩を有効成分とする掻痒治療剤 |
| JP2005187458A (ja) * | 2003-12-04 | 2005-07-14 | Santen Pharmaceut Co Ltd | シロミラストまたはその塩を有効成分とする掻痒治療剤 |
| PL1781657T3 (pl) | 2004-02-14 | 2013-08-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Leki o aktywności wobec receptora HM74A |
| JP2008137892A (ja) * | 2005-03-04 | 2008-06-19 | Eisai Co Ltd | 止痒剤 |
| ES2401128T3 (es) | 2005-08-10 | 2013-04-17 | Glaxosmithkline Llc | Derivados de xantina como agonistas selectivos de HM74A |
| TWI404709B (zh) * | 2006-02-21 | 2013-08-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | 4- (3-benzamidophenyl) -6,7-dimethoxy-2-methylamine quinazoline derivatives |
| AU2007218725B2 (en) * | 2006-02-21 | 2011-12-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 4-(3-benzoylaminophenyl)-6,7-dimethoxy-2- methylaminoquinazoline derivative |
| US8530654B2 (en) | 2007-02-16 | 2013-09-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Crystals, amorphous substances or salts of methyl N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid |
| CA2696793A1 (en) | 2007-08-17 | 2009-02-26 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Novel preparation for external use |
| AU2008290000B2 (en) | 2007-08-17 | 2012-05-10 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Method for producing quinazoline derivative |
| ES2659458T3 (es) * | 2011-06-28 | 2018-03-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Compuestos de naftaleno para tratar el prurito |
| EP3251675B1 (en) | 2015-01-30 | 2021-04-21 | Shanton Pharma Pte. Ltd. | Prevention or treatment of uric acid or gout disease |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2148170T3 (es) * | 1990-12-21 | 2000-10-16 | Beecham Group Plc | Derivados de xantina. |
| SI0889886T1 (en) * | 1996-03-26 | 2003-02-28 | Altana Pharma Ag | Novel phenanthridines substituted in the 6 position |
| ES2187775T3 (es) * | 1996-05-15 | 2003-06-16 | Altana Pharma Ag | Imidazopiridinas. |
| SI0968211T1 (en) * | 1997-03-07 | 2004-02-29 | Altana Pharma Ag | Tetrazole derivatives |
| SK122199A3 (en) * | 1997-03-18 | 2000-12-11 | Basf Ag | Methods and compositions for modulating responsiveness to corticosteroids |
| ES2193539T3 (es) * | 1997-06-03 | 2003-11-01 | Altana Pharma Ag | Benzonaftiridinas. |
-
1998
- 1998-10-15 AR ARP980105131A patent/AR015966A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-10-16 CO CO98060225A patent/CO4810374A1/es unknown
- 1998-10-16 KR KR1020007004053A patent/KR20010031149A/ko not_active Withdrawn
- 1998-10-16 WO PCT/US1998/021886 patent/WO1999020280A1/en not_active Ceased
- 1998-10-16 CZ CZ20001376A patent/CZ20001376A3/cs unknown
- 1998-10-16 CA CA002306985A patent/CA2306985A1/en not_active Abandoned
- 1998-10-16 HU HU0003792A patent/HUP0003792A3/hu unknown
- 1998-10-16 BR BR9814080-9A patent/BR9814080A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-10-16 PL PL98341062A patent/PL341062A1/xx unknown
- 1998-10-16 JP JP2000516677A patent/JP2001520196A/ja not_active Withdrawn
- 1998-10-16 AU AU10938/99A patent/AU740875B2/en not_active Ceased
- 1998-10-16 NZ NZ503551A patent/NZ503551A/en unknown
- 1998-10-16 ZA ZA989450A patent/ZA989450B/xx unknown
- 1998-10-16 EP EP98953608A patent/EP1030666A4/en not_active Withdrawn
- 1998-10-16 TR TR2000/01040T patent/TR200001040T2/xx unknown
- 1998-10-16 IL IL13558198A patent/IL135581A0/xx unknown
- 1998-10-16 CN CN98810066A patent/CN1306426A/zh active Pending
-
2000
- 2000-04-10 NO NO20001847A patent/NO20001847L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0003792A2 (hu) | 2001-10-28 |
| CN1306426A (zh) | 2001-08-01 |
| EP1030666A1 (en) | 2000-08-30 |
| NO20001847D0 (no) | 2000-04-10 |
| CO4810374A1 (es) | 1999-06-30 |
| CA2306985A1 (en) | 1999-04-29 |
| ZA989450B (en) | 1999-04-19 |
| EP1030666A4 (en) | 2002-10-16 |
| JP2001520196A (ja) | 2001-10-30 |
| IL135581A0 (en) | 2001-05-20 |
| WO1999020280A1 (en) | 1999-04-29 |
| KR20010031149A (ko) | 2001-04-16 |
| TR200001040T2 (tr) | 2001-01-22 |
| BR9814080A (pt) | 2000-09-26 |
| AU1093899A (en) | 1999-05-10 |
| HUP0003792A3 (en) | 2001-12-28 |
| AU740875B2 (en) | 2001-11-15 |
| NZ503551A (en) | 2002-05-31 |
| AR015966A1 (es) | 2001-05-30 |
| NO20001847L (no) | 2000-04-10 |
| PL341062A1 (en) | 2001-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20001376A3 (cs) | Prostředek obsahující steroid a inhibitor PDE4 | |
| DE69635048T2 (de) | Mittel, enthaltend einen cyclooxygenase-2 inhibitor und einen 5-lipoxygenase inhibitor | |
| US6342510B1 (en) | Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitors and a leukotriene B4 receptor antagonist | |
| US20050014729A1 (en) | Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith | |
| EP0644760B1 (en) | Use of imidazole for the treatment of diseases characterized by neovascularization | |
| JPH11507925A (ja) | シクロオキシゲナーゼ−２−阻害剤及びロイコトリエン−ａ４−ハイドロラーゼ−阻害剤を含む組成物 | |
| US20090076021A1 (en) | Therapeutic combinations and methods for cardiovascular improvement and treating cardiovascular disease | |
| JP2001508429A (ja) | 選択プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２の阻害剤 | |
| JP2004521856A (ja) | Ｃｏｘ−２選択的阻害剤およびトロンボキサン阻害剤を用いる併用療法ならびにそのための組成物 | |
| MX2007015838A (es) | Dronabinol para el tratamiento de migranas. | |
| TW201034674A (en) | Uses of NK receptor antagonists | |
| JP2017061506A (ja) | 精神障害の治療における使用のためのイロペリドン代謝物 | |
| US20220218672A1 (en) | Thromboxane Receptor Antagonists in AERD/Asthma | |
| Jain et al. | Itraconazole: an effective oral antifungal for onychomycosis. | |
| JP2563158B2 (ja) | ノナテトラエン酸誘導体 | |
| EP1051172A2 (en) | Method for treating copd | |
| AU1563902A (en) | Novel use of compounds for anti-pruritic activity | |
| KR20190004316A (ko) | 에너지 대사를 표적화하는 작용제를 사용한 활성화된 피부 병태의 치료 | |
| TW577739B (en) | Pharmaceutical composition comprising celecoxib for maintaining circulation through fetal ductus arteriosus during treatment or prevention of preterm labor | |
| EP0971714B1 (en) | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of dementia | |
| JP2002500187A (ja) | 多発性硬化症の治療方法 | |
| Mohasseb | Successful Treatment of Aphthous Stomatitis by Amitriptyline in a 50-year-old Patient: A Case Report | |
| Hicks et al. | Transdermal Methimazole for Feline Hyperthyroidism | |
| EP3500260B1 (en) | Glitazones for topical application | |
| MXPA00003775A (en) | Novel use of compounds for anti-pruritic activity |