CZ20001413A3 - Způsob přípravy aromatických sloučenin substituovaných terciární nitrilovou skupinou - Google Patents

Abstract

Je popsán způsob přípravy aromatické sloučeniny substituované terciální nitrilovou skupinou obecného vzorce 1.0.0, který spočívá v tom, že se nechá reagovat aromatická sloučenina obecného vzorce 2.0.0 se sekundárním nitrilem obecného vzorce 3.0.0 v přítomnosti base mající numerickou hodnotu pKa v rozmezí od asi 17 do asi 30, za předpokladu, že rozdíl numerických hodnot pKa base a odpovídajícího sekundárního nitrilu obecného vzorce 3.0.0 není větší než asi 6, v aprotickém rozpouštědle majícím dielektrickou konstantu (ε) menší než asi 20, a při teplotě v rozmezí od asi 0°C do asi 120°C, přičemž se získá finální aromatická sloučenina substituovaná terciální nitrilovou skupinou obecného vzorce 1.0.0, kde symboly W1, W2, W3, W4 a W5 a substítuenty R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 v uvedených obecných vzorcích 1.0.0, 2.0.0 a 3.0.0 jsou vybrány ze známých organických skupin a zbytků, jakje detailně popsáno v popisu.

Description

Způsob přípravy aromatických terciární nitrilovou skupinou

Odkazy na příbuzné dosud projednávané přihlášky

Odkaz na US patentovou přihlášku č. 09/153762, podanou 15.09.1998, která je pokračováním (continuation-in-part) US přihlášky č. 60/064211, podané 04.11.1997 a je nyní odvolána, a na odpovídající evropskou přihlášku č. 98308961.6 na základě uvedené přihlášky continuation-in-part, podanou 02.11.1998 a publikovanou jako EP-A-0 915 089 12.05.1999. Výše uvedené přihlášky jsou zde uváděny jako odkaz v celém jejich rozsahu a priorita je nárokována z data podání nejdříve z výše uvedených přihlášek.

sloučenin substituovaných

Oblast vynálezu

Vynález se týká nového způsobu přípravy aromatických sloučenin substituovaných terciární nitrilovou skupinou, který je aplikovatelný na celou řadu sloučenin tohoto typu. Tyto aromatické sloučeniny substituované terciární nitrilovou skupinou zahrnují sloučeniny obecného vzorce 1.0.0

kde symboly W¹, W², W³, W⁴ a W⁵ a substituenty R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R¹ mají významy uvedené dále v popisu. Způsob podle vynálezu lze znázornit následujícím reakčním schématem:

• · • ·

-2• · · · · · · · · 9 9 9·99 · 9 9 · ··· · · · ···· · · · · · • · · · ···· ·· ·· · 9 9 99

R' ^R\ W

V ,R

R¹

F (2.0.0) (3.0.0)

(1.0.0)

Způsob podle předloženého vynálezu je snadný a poskytuje přijatelné výtěžky konečného produktu. Způsob podle vynálezu se liší od dosavadních způsobů širokým rozsahem své aplikovatelnosti a objevenou vhodností, pokud se týká chemického zpracování a reakčních podmínek pro basi použitou jako promotor reakce, jakož i terciární strukturou nitrilové skupiny v konečném produktu, což bude popsáno dále.

Charakter base používané při provádění způsobu podle vynálezu je kritický, aby bylo dosaženo přijatelných výtěžků konečných aromatických sloučenin substituovaných terciární nitrilovou skupinou, což odlišuje tento způsob podle vynálezu od způsobů podle dosavadního stavu techniky. Konjugovaná kyselina base, která se používá, musí mít pK_a v rozmezí od asi 17 do asi 30. Jako příklad base, která vyhovuje těmto kritickým požadavkům, lze uvést draselnou, sodnou nebo lithnou sůl bis(trimethylsilyl)amidu (KHMDS).

Bylo také podle předloženého vynálezu zjištěno, že typ rozpouštědla, které se používá při provádění reakce mezi sekundárním nitrilem a substituovanou aromatickou sloučeninou, představuje volbu, která je kritická pro získání přijatelných výtěžků finálního produktu. Vybrané rozpouštědlo by mělo být aprotické a mít dielektrickou konstantu (ε) menší než asi 20. Jako příklady vhodných rozpouštědel pro použití při způsobu podle vynálezu lze uvést toluen a tetrahydrofuran (THF). Dielektrická konstanta THF je 7,6 a dielektrická konstanta toluenu je 2,4 (Handbook of Chemistry and Physics).

• ·

-3Je vhodné, je-li nitrilová reakční složka při způsobu podle vymálezu sekundární, pokud se týká stupně substituce uhlíkového atomu, ke kterému je nitrilová část připojena. U finálních produktů připravovaných způsobem podle vynálezu je samozřejmě uhlíkový atom, ke kterému je nitrilová část připojena, terciární, protože není připojen k žádnému atomu vodíku.

Volba teploty, při níž se reakční směs obsahující sekundární nitril a aromatickou sloučeninu udržuje, je méně kritické důležitosti než volba výše uvedené base nebo rozpouštědla. Avšak pro získání přijatelných výtěžků finálního produktu při způsobu podle vynálezu je charakteritické teplotní rozmezí a to by mělo být v rozmezí od asi 0 °C do asi 120 °C.

Finální aromatické sloučeniny substituované tericiární nitrilovou skupinou připravené způsobem podle předloženého vynálezu jsou charakterisovány velkým rozsahem chemických struktur a velkým množstvím různých praktických použití, což zahrnuje jak terapeutické, tak neterapeutické aplikace těchto uvedených finálních produktů.

Výhodnými finálními aromatickými sloučeninami substituovanými terciární nitrilovou skupinou jsou sloučeniny, které jsou použitelné jako terapeutická činidla, zejména jako inhibitory fosfodiesterasy typu IV (PDE4). PDE4 inhibitory jsou použitelné při terapeutických způsobech ošetřování mnoha stavů, které jsou alergického nebo zejména astmatu, chronické obstruktivní bronchitidy, revmatické arthritidy a osteoarthritidy, dermatitidy, psoriasy a alergické rýmy, u lidí a zvířat.

Z těchto PDE4 inhibitorů obsahujících finální aromatické sloučeniny substituované terciární nitrilovou skupinou jsou výhodné selektivní PDE4 inhibitory popsané v US přihlášce č. 08/963904, podané 01.04.1997, která je pokračováním poruch, nemocí a zánětlivého původu, plicní choroby, « ·

(contiuation-in-part) US přihlášky č. 60/016861, podané 03.05.1996, nyní odvolané a mezinárodní přihlášky č. PCT/IB97/00323 založené na přihlášce podané 01.04.1997, určené pro Spojené Státy a publikované jako WO 97/42174 13.11.1997.

Výše uvedenou výhodnou skupinu selektivních PDE4 inhibitoru lze znázornit obecným vzorcem 4.0.0

kde R_a je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo alkylfenylová skupina, kde alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, kde fenylové skupiny jsou popřípadě substituovnány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinami -O-alkyl, kde alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, atomy bromu nebo chloru, R je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina (CH₂) „-cykloalkyl, kde n je 0 až 2 a cykloalkylová část obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku, nebo skupina - (Z) _b-aryl, kde b je 0 nebo 1, arylová část obsahuje 6 až 10 atomů uhlíku a Z' je alkylenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylenová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, kde alkylové a arylové části skupin R jsou popřípadě substituovány jedním nebo více atomy halogenu, s výhodou atomy fluoru nebo chloru, hydroxyskupinami, alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku nebo trifluormethylovými skupinami, a R¹ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, kde alkylové a fenylové skupiny R¹ jsou popřípadě substituovány až 3 methylovými skupinami, ethylovými skupinami, trifluormethylovými skupinami nebo atomy halogenu.

-5Tuto výhodnou skupinu selektivních PDE4 inhibitorů lze dále znázornit výhodnými specifickými sloučeninami vzorců 4.0.1 a 4.0.2

Způsob přípravy výše popsané skupiny selektivních PDE4 inhibitorů je popsán v US přihlášce č. 09/153762, podané 15.09.1998, která je pokračováním (continuation-in-part) US přihlášky č. 60/064211, podané 04.11.19997 a nyní odvolané a v odpovídající evropské přihlášce na základě uvedené přihlášky continuation-in-part podané ..........a publikované jako

EP-A-0 .......... dne .......... Zejména, je ve výše uvedených přihláškách popsán syntetický postup reakce indazolu obecného vzorce 2.1.0 s cyklohexan-1,4-dikarbonitrilem vzorce 3.1.0 za vzniku finální aromatické sloučeniny substituované terciární nitrilovou skupinou obecného vzorce 4.0.3

CN (2.1.0)

CN (3.1.0)

Tento výše popsaný syntetický postup se provádí v přítomnosti base, jako je lithiumbis(trimethylsilyl)amid, natriumbis(trimethylsilyl)amid, kaliumbis(trimethylsilyl)amid

(KHMDS), lithiumdiisopropylamid nebo lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidin . O výše uvedených basích je popsáno, že jsou selektivní a umožňují adici značně vysokých množství cyklohexan-1,4-karbonitrilu vzorce 2.0.1, na R- a R^x-substituovaný indazol, vzorce 2.0.0., vytěsněním atomu fluoru z indazolu za zachování funkcionalit karbonitrilu. Je dále zmíněno, že je výhodné použít kaliumbis(trimethylsilyl)amid (KHMDS) jako promoční basi, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, toluen nebo xylen nebo xyleny, s výhodou toluen, při teplotě mezi asi 25 °C a asi 125 °C, s výhodou při asi 100 °C, po dobu 1 hodiny až 15 hodin, s výhodou po dobu asi 5 hodin, čímž se získají přijatelné výtěžky finální aromatické sloučeniny substituované terciární nitrilovou skupinou, obecného vzorce 1.0.0.

g.Qsayadňí.....st.av techniky

Loupy a j., Synth. Comm., 1990, 20, 2855 až 2864, popisují použití katalysátoru přenosu pevné na kapalnou fázi bez rozpouštědel k provedení S_NAr reakcí di- nebo mono-nitrohalogenovaných sloučenin a neaktivovaných arylhalogenidů. Reakce se provádí s nukleofilem, například Ph₂CHCN, v přítomnosti base, například stechiometrického množství práškovaného pevného KOH, a katalysátoru, například tetraalkylamoniové soli, jako je Aliquat 336 nebo TDA-1, což je znázorněno následujícím reakčním schématem:

NO₂

PhPh CN

KOH

10% Aliquat 336

-7• · ► · » · ··· • · · 9 • · · · · • ······· • · · · • · ·

Na rozdíl od způsobu podle předloženého vynálezu se způsob popsaný Loupym a j . provádí s arénovým jádrem substituovaným chlorem, bromem nebo fluorem, což je umožněno elektronovou nedostatečností arénového jádra způsobenou další přítomností nitroskupiny.

Makosza a j., J. Org. Chem., 1994, 59, 6796 až 6799, také popisují nukleofilní substituci halogenu v p-halogennitrobenzenech a popisují zejména reakci podle následujícího reakčního schamatu:

Způsob popsaný Makoszou a j. používá ethylkyanacetát a může se provádět buď s arénovým jádrem substituovaným chlorem nebo fluorem. Žádný z těchto znaků postupu podle Makoszy a j. však nelze použít při způsobu podle vynálezu.

Rose-Munch a j., J. Organomet. Chem., 1990, 385(1), C1-C3, popisují syntesu a-substituovaných aryliminonitrilů přidáním α-iminonitrilu ke (fluoraren)trikarbonylchromovým komplexům v přítomnosti base, například hexafosfotriamidu (HMPT), přičemž předtím byla provedena lithiace, například diisopropylaminolithiem. Tato reakce je zejména znázorněna následujícím reakčním schématem:

Ph

Cr(CO)₃ h₂c_x

-N=C. CN

Ph //

Ph

N=<

Ph

THF

HMPT n-BuLi

CN

Cr(CO)₃

9 9 9 9 9 9 «99 9999 9

999 99 9 9999 99 99 9 . · 9999 9999

-8- ··· ·· ·· . ·· ..

Způsob popsaný Rose-Munchem a j . vyvolává elektronově deficitní stav ve fluorem substituovaném arénovém jádře jeho komplexací s trikarbonylchromem, což následně umožňuje vytěsnění lithiového aniontu fluorového substituentu na arénovém jádře. Avšak syntetický přístup způsobu podle Rose-Muncha a j . je podstatně rozdílný od způsobu podle předloženého vynálezu, u kterého je lithiace neproveditelná.

Plevey a Sampson, J. Chem. Soc., 1987, 2129 až 2136 popisují syntesu 4-amino-2,3,5,6-tetrafluorglutethimidu, a jako část přípravy popisují reakci hexafluorbenzenu s ethylkyanacetátem v přítomnosti uhličitanu draselného, což je znázorněno následujícím schématem:

^H3^CV°Y^_CN

O

K₂CO₃

DMF

115°C

Způsob popsaný Pleveyem a Sampsonem také používá arénového jádra, které je v elektronově deficitním stavu, což je případ výše popsaných způsobů, které charakterisují dosavadní stav techniky. Způsob podle Pleveye a Sampsona je podstatně rozdílný od způsobu podle předloženého vynálezu.

Sommer a j., J. Org. Chem., 1990, 55, 4817 až 4821, popisují způsob umožňující vytěsnění halogenu z 2-halogensubstituovaného benzonitrilu přítomného jako stabilisovaný karbanion, čímž se připraví (2-kyanaryl)arylacetonitrily. Způsob se provádí za použití dvou ekvivalentů silné base, například terč.butoxidu draselného, a je popsáno, že je citlivý na povahu base, rozpouštědla, například dimethylformamidu (DMF), odstupující skupiny, substituentů na kruzích a druhu kruhů. Tento způsob je označen jako aplikovatelný také na heteroaromatické sloučeniny sustituované

-9• XX XX χ· χ χ χχ

ΧΧΧ XX X ΧΧΧ XX X χ χχχ

ΧΧΧ XX XX • · χχχχ • X XX 9 XX X

X XX X

XX XX X

X χ χχ X • XX XX v ortho-poloze halogenem a kyanoskupinami. Způsob podle Sommera a j. je znázorněn následujícím reakčním schématem:

Způsob podle Sommera a j. je podstaně rozdílný od způsobu podle předloženého vynálezu v tom, že probíhá vytěsnění jak chlorových tak fluorových substituentů na arénovém jádře a dále že se používá sekundární nitrilový substituent, který vyvolává elektronově deficitní stav v substituovaném arénovém jádře, čímž je usnadněno následné vytěsnění.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je nový způsob přípravy aromatických sloučenin substituovaných terciární nitrilovou skupinou, který spočívá v reakci aromatické sloučeniny obecného vzorce 2.0.0

kde symboly W¹, W², W³, W⁴ a W⁵ a substituenty R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ mají významy uvedené dále, se sekundárním nitrilem obecného vzorce 3.0.0

H

CN (3.0.0) • · ·

-10• · · · • ······ • · · ·· · ·· · · • 9 9 9 • · · · • · · 9 • 9 9 9

99 kde substituenty R⁶ a R⁷ mají významy uvedené dále, v přítomnosti base mající numerickou hodnotu pK_a v rozmezí od asi 17 do asi 30, za předpokladu, že rozdíl numerických hodnot pK_a base a odpovídajícího sekundárního nitrilu obecného vzorce 3.0.0 není větší než asi 6, v aprotickém rozpouštědle majícím dielektrickou konstantu (ε) menší než asi 20, a při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 120 °C, přičemž se získá finální aromatická sloučenina substituovaná terciární nitrilovou skupinou obecného vzorce 1.0.0

kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ a W¹, W², W³, W⁴ a W⁵ mají významy zde uvedené.

Předložený vynález se týká nového způsobu přípravy aromatických sloučenin substituovaných terciární nitrilovou skupinou. Ve výhodném provedení tohoto způsobu má použitá výchozí aromatická sloučenina obecný vzorec 2.0.0

kde (I) každá z přerušovaných čar je nezávisle nepřítomna nebo znamená vazbu, takže jednoduché nebo dvojné vazby vznikají v

4 > 4 » 4

444 4

4

4 4

449«

-114 4 4 4

4 4 4

4 4 4

4 4 4

4 44 příslušných polohách aromatické sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 nebo 2.0.0, za předpokladu, že alespoň jedna z těchto přerušovaných čar znamená vazbu, (II) W¹, W², W³, W⁴ a W⁵ je každý nezávisle členem vybraným ze skupiny zahrnující:

(A) C (uhlík) a přerušovaná čára k němu připojená znamená vazbu, (B) N (dusík) a přerušovaná čára k němu připojená je buď nepřítomna nebo znamená vazbu, (C) O a přerušovaná čára je nepřítomna, (D) S(=0)_k, kde k je celé číslo 0, 1 nebo 2 a přerušovaná čára je nepřítomna, a (E) v případě nepřítomnosti vzniká pětičlenný kruh, za předpokladu, že každý W¹ až W⁵ je zvolen tak, že ne více než jeden je nepřítomen, ne více než jeden je O nebo S(=O)_k, popřípadě spolu s jedním N v každém případě , a ne více než čtyři jsou N, jestliže je přítomen pouze N, (III) R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ jsou každý nezávisle vybrán tak, že:

(A) když odpovídající W¹'⁵ je O nebo S(=O)_k, R^{1 5} není přítomen, (B) když odpovídající W^{1 5} je atom uhlíku, R^{1 5} je člen nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu vybraný z chloru, bromu a jodu, -N(R¹²)₂, -SR¹², -OR¹², alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R⁹, -N(R¹²)₂, -SR¹², -OR¹², alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R⁹, alkinylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R⁹, karbocyklický kruhový systém se 3 až 14 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 substituenty R⁹ nebo 0 až 3 substituenty R¹⁰, heterocyklický kruhový systém nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, benzofuranyl, benzothienyl, indolyl, benzimidazolyl, tetrahydroiso-12• ♦ Μ · ·· ·· ** · · * · φ φ φ • · ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ • ΦΦ · · · ΦΦΦ· · φ φ φ φ • · · · ···· ·* ΦΦ · ·· ·· chinolinyl, benzotriazolyl a thiazolyl, přičemž tento heterocyklický kruhový systém je substituován 0 až 2 substituenty R¹⁰, a jakékoliv dva R¹'⁵ připojené k sousedním atomům uhlíku spolu dohromady tvoří tříuhlíkový nebo čtyřuhlíkový řetězec tvořící kondensovaný pětičlenný nebo šestičlenný kruh, přičemž tento kruh je popřípadě substituován na jakýchkoliv svých alifatických atomech uhlíku substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu vybraný z chloru, bromu a jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a -NR¹⁵R^lfi, kde (1) R⁹ je člen nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, kyanoskupinu, -CH₂NR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵R¹⁶, -R¹⁵, -OR¹⁵,

-S-alkoxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylová části, fenyl, benzyl, fenethyl, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou substituentem vybraným ze skupiny zahrnující methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a karbocyklický zbytek s 5 až 14 atomy uhlíku, a pětičlenný až desetičlenný heterocyklický kruhový systém obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, dusíku a síry, substituovaný 0 až 3 substituenty R¹⁵, kde (a) R¹⁵ je člen vybraný ze skupiny zahrnující fenyl substituovaný 0 až 3 substituenty R¹¹, benzyl substituovaný 0 až 3 substituenty R¹¹, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R¹¹, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R¹¹, alkoxyalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R¹¹, *» φ φφ φφ φ · φ φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φφ

-13Φ *♦ • II» • · · • φφφ φ φ φ φφφ φφ kde R^X1 je člen nezávisle vybraný za skupiny zahrnující kyanoskupinu, -CH₂NR¹⁸R¹⁹, -NR¹⁸R¹⁹, alkoxyalkýlovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, benzyl, fenethyl, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, arylalkylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, methylendixoyskupinu, ethylendioxyskupinu, karbocyklický zbytek s 5 až 14 atomy uhlíku a pětičlenný až desetičlenný heterocyklický kruhový systém obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, dusíku a síry, kde R¹⁸ a R¹⁹ je každý nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenyl substituovaný 0 až 3 substituenty R¹¹, (b) R¹⁶ je člen vybraný ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 skupinami vybranými ze skupiny zahrnující alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkýlovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku , fenyl a benzyl, (2) je-li R¹⁰ substituentem na atomu uhlíku, je členem nezávisle vybraným ze skupiny zahrnující fenyl, benzyl, fenethyl, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylthiočásti a s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, -OR¹⁵, -NR¹⁵R^1S, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituvoanou skupinou -NR¹⁵R¹⁶, alkoxyalkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy

9 9 • · ·

999 9 9

-14• ··

9999 · ·

9 9

99

9 9 9

9 9 9 • 9 9 9

9 9 9

99 uhlíku, popřípadě substituovanou skupinou Si (alkyl) ₃, kde alkylová skupina má 1 až 3 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, -S(O)_mR¹⁵, -SO2NR¹⁵R¹⁶, -OCH2CO₂R¹⁵,

-C (R¹⁶) =N (OR¹⁶) a pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruhový systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z kyslíku, dusíku a síry, nebo je-li R¹⁰ substituentem na atomu dusíku, je členem nezávisle vybraným ze skupiny zahrnující fenyl, benzyl, fenethyl, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkoxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, -CH₂NR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵R¹⁶ a -C (R¹⁶) =N (OR¹⁶) , kde R¹⁵ a R¹⁶ mají výše uvedené významy, (3) R¹² je člen vybraný ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R⁹ a alkoxyalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R⁹, kde R¹⁰ má výše uvedený význam, a (C) je-li odpovídající W¹'⁵ atom dusíku, potom R¹'⁵ je člen nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující fenyl, benzyl, fenethyl, fenoxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, -CH₂NR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵R¹⁶, alkoxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a -C (R¹⁶) =N(OR¹⁶) , kde R^1S a R¹⁶ mají výše uvedené významy.

Výše uvedená výchozí sloučenina obecného vzorce 2.0.0 se nechá reagovat se sekundárním nitrilem obecného vzorce 3.0.0 (3.0.0)

H

CN • · • · · · · · · ···· • · · ···· ···· • ··· · · · ···· · · · · · • · · · · ····

-15- ........ *’ “ kde R⁶ a R⁷ mají níže uvedené významy, v přítomnosti base, jejíž pK_a konjugované kyseliny je v rozmezí od asi 17 do asi 30, za předpokladu, že rozdíl v numerických hodnotách pK_a mezi basí a odpovídajícím sekundárním nitrilem obecného vzorce 3.0.0 není více než asi 6, as výhodou ne více než asi 4, a v aprotickém rozpouštědle majícím dielektrickou konstantu (ε) menší než asi 20, a při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 120 °C, přičemž vznikne aromatická sloučenina substituovaná terciární nitrilovou skupinou obecného vzorce 1.0.0

Rl ₂ ^r2 s I 1, (1.0.0) 'R

-CN

R

R⁷ kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ a W¹, W², W³, W⁴ a W⁵ mají zde uvedené významy.

Jedním z klíčových znaků způsobu podle předloženého vynálezu je to, že nitrilová část v konečném produktu obecného vzorce 1.0.0 je terciární a proto reakční složka musí být sekundární, jak je uvedeno v obecném vzorci 3.0.0

H

R\\ .CN

R⁷ (3.0.0) kde R⁶ a R⁷ nemohou být atomy vodíku. Způsob podle předloženého vynálezu poskytuje dobré výsledky i když R⁶ a R⁷ mají velký počet různých významů. Tudíž v sekundární nitrilové reakční složce obecného vzorce 3.0.0:

R⁶ a R⁷ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující -N(R¹²)2, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R⁹, -N(R¹²)2, -SR¹², -OR¹², alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až • · • · · • ·

-16- ·’· • · · · · · • · · · · · · ······· ·· · substituenty R⁹, alkinylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R⁹, karbocyklický kruhový systém se 3 až 14 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 substituenty R⁹ nebo 0 až 3 substituenty R¹⁰, a heterocyklický kruhový systém nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, tetrahydropyranyl, pyridyl, piperidinyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, benzofuranyl, benzothienyl, indolyl, benzimidazolyl, tetrahydroisochinolinyl, benzotriazolyl a thiazolyl, přičemž tento heterocyklický kruhový systém je substituován 0 až 2 substituenty R¹⁰, nebo

R⁶ a R⁷ spolu dohromady tvoří karbocyklický kruhový systém se 3 až 14 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 substituenty R⁹ nebo 0 až 3 substituenty R¹⁰, fenyl, 1- nebo 2-naftyl substituovaný 0 až 3 substituenty R⁹ nebo 0 až 3 substituenty nebo heterocyklický kruhový systém nezávisle vybraný ze imidazolyl, pyrazolyl, indolyl, skupiny zahrnující furanyl, thienyl, pyrrolyl, tetrahydropyranyl, pyridyl, piperidinyl, pyrimidinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, tetrahydroisochinolinyl, benzotriazolyl a thiazolyl, přičemž tento heterocyklický kruhový systém je substituován 0 až 2 substituenty R¹⁰, kde

R a R mají významy uvedené výše u definic

1-5

Způsob podle předloženého vynálezu, to je reakci aromatické sloučeniny obecného vzorce 2.0.0 se sekundárním nitrilem obecného vzorce 3.0.0, je nutno provádět v přítomnosti base mající pK_a v rozmezí od asi 17 do asi 30, za předpokladu, že rozdíl mezi numerickými hodnotami pK_a base a odpovídajícího sekundárního nitrilu obecného vzorce 3.0.0 není více než asi 6 a s výhodou ne více než asi 4, a v aprotickém rozpouštědle majícím dielektrickou konstantu (ε) méně než asi 20, a při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 120 °C.

Charakter base, která se používá při provádění způsobu podle předloženého vynálezu, je kritický pro získání přijatelných výtěžků finální aromatické sloučeniny substituované terciární nitrilovou skupinou, což slouží k rozlišení způsobu podle vynálezu od způsobů podle dosavadního stavu techniky. Relativní síla base, která se při způsobu podle předloženého vynálezu používá, by měla být pokud možno nejbližši k relativní síle base sekundární nitrilové složky obecného vzorce 3.0.0, která se při způsobu používá. Dále je třeba kvantifikovat sílu používané base. Tato kvantifikace umožňuje větší selektivitu vybírané base, jakož i umožňuje precisní srovnání relativní síly base s odpovídající relativní silou sekundární nitrilové reakční složky.

Pro kvantifikaci relativní síly base pro použití při způsobu podle vynálezu se zde použije disociační konstanta K_a base a odpovídajícího sekundárního nitrilu obecného vzorce 3.0.0. Disociační konstanta je definována jako rovnovážná konstanta pro přenos protonu z kyseliny HA do vody a vypočítá se podle následující rovnice:

K = [H₃O⁺][A : η [HA] kde hodnoty v závorkách jsou molární koncentrace při rovnováze pro kyselinu a její disociované složky. Vhodně se disociační konstanty vyjadřují jako negativní logaritmus, zkráceně p. Tak pK_a = -log K_a. Silnější kyseliny mají větší disociační konstanty, ale mají podle toho menší hodnoty pK_a. Hodnota, kterou lze použít ke kvantifikaci srovnávacího rozdílu mezi silou base a odpovídajícího sekundárního nitrilu používaných při způsobu podle vynálezu, dokazuje jejich použitelnost při provádění tohoto způsobu.

Tudíž relativní síla base A:” a odpovídajícího sekundárního nitrilu přicházejících v úvahu je vhodně vyjádřena jako pK_a konjugované kyseliny HA. Kde je base charakterisována jako silná base, opak je také ve své podstatě • · • ··· · · · ···· · · · · · • ···· ···· _18- ............

pravdou, to je že její konjugovaná kyselina je slabou kyselinou. Tak numerické hodnoty pK_a pro konjugované kyseliny dvou nebo více basí umožňují snadno porovnat tyto base a rychle stanovit, která je silnější basí a která je slabší basí. Silnější base má konjugovanou kyselinu s vyšší numerickou hodnotou pK_a. Při způsobu podle vynálezu se pro danou basi přímo nebo nepřímo stanoví numerická hodnota pK_a, to znamená, že zmíněná numerická hodnota pK_a je hodnotou konjugované kyseliny uvedené base.

Base používaná při způsobu podle vynálezu má s výhodou numerickou hodnotu pK_a co nejblíže hodnotě sekundárního nitrilu obecného vzorce 3.0.0 použitého při tomto způsobu. V důsledku toho na základě numerických hodnot pK_a sekundárních nitrilů obecného vzorce 3.0.0, které jsou vhodné pro použití při způsobu podle předloženého vynálezu, je požadavek, aby používaná base měla hodnotu pK_a v rozmezí od asi 17 do asi 30, považován za nezbytný. Dalším požadavkem je, aby rozdíl v numerických hodnotách pK_a mezi basí a odpovídajícím sekundárním nitrilem obecného vzorce 3.0.0 nebyl větší než asi 6 a s výhodou ne větší než asi 4. Sekundární nitril obecného vzorce 3.0.0 používaný při způsobu podle předloženého vynálezu má obecnou chemickou strukturu vyjádřenou následujícím obecným vzorcem 3.0.1 | (3.0.1)

R¹—C-C=N

Ř² kde kyselý proton je naznačen výrazným písmenem.

Výhodnou basí pro použití při způsobu podle vynálezu, která vyhovuje výše uvedeným kritickým požadavkům, je draselná, sodná nebo lithná sůl bis(trimethylsilyl)amidu, také označovaného jako hexamethyldisilazan (HMDS). Draselná sůl HMDS je výhodnější oproti sodné nebo lithné soli a sodná sůl HMDS je výhodnější oproti lithné soli. Při výhodném

-19999 9 9 99 9 99 9

999 9999 9 9 9 9

999 99 9 9999 99 99 ·

9 999 9999

999 99 99 9 99 99 provedení způsobu podle vynálezu se používají pouze draselné nebo sodné soli HMDS. Výhodná base KHMDS je znázorněna vzorcem 5.0.0

H, h₃c.

h₃c

Si—μΘ K \

-Si—-CH

H₃C'

5.0.0)

CH,

Lze také použít další base tohoto typu, například base následujícího obecného vzorce 5.0.1

R ^23/^SÍ~~N

R² y

22^

5.0.1)

T

R²¹ kde R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴ a R²⁵ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a fenylovou skupinu a X* je vhodný kation, s výhodou vybraný ze skupiny zahrnující draslík, sodík a lithium. Výhodnou basí je sloučenina, kde každá ze skupin R²⁰ až R²⁵ je methyl, což odpovídá KHMDS výše uvedeného vzorce 5.0.0. Další výhodnou basí je sloučenina, kde jednou skupinou R na každém Si atomu je terc.butyl, zatímco zbylé skupiny R jsou všechny methyly, například R²¹ a R²⁴ jsou obě terc.butyly a R²⁰, R²², R²³ a R²⁵ jsou všechny methyly. Další výhodnou basí je sloučenina, kde dvě skupiny R na každém atomu Si jsou terc.butyly, zatímco zbylé dvě skupiny R jsou fenyly, například R²⁰, R²², R²³ a R²⁵ jsou všechny terc.butyly a R²¹ a R²⁴ jsou obě methyly.

Při způsobu podle vynálezu je typ rozpouštědla, které se používá k provádění reakce sekundárního nitrilu a aromatické

4 4 4

4 ·

4 ·

4 4

4 4

44

444 4 4 4

4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4

444 44 44 4

-20sloučeniny, také kritický, aby se získaly přijatelné výtěžky konečného produktu. Zvolené rozpouštědlo by mělo být aprotické a mít dielektrickou konstantu (ε) menši než asi 20. Jak je známo, lze rozpouštědla klasifikovat podle toho, zda jsou schopná nebo nejsou schopná působit jako donory vodíkové vazby. Rozpouštědla, která mohou být donory vodíkové vazby, jako je voda a alkoholy, jsou označována jako protická rozpouštědla. Rozpouštědla, která nemohou být donory vodíkové vazby, jako je hexan a tetrachlormethan, jsou označována jako aprotická rozpouštědla. Aby bylo rozpouštědlo vhodné pro použití při způsobu podle vynálezu, musí být aprotické. Tak toluen a tetrahydrofuran, dvě výhodná rozpouštědla používaná při způsobu podle vynálezu, jsou obě aprotickými rozpouštědly.

Dalším kriteriem, které musí rozpouštědlo splňovat, aby bylo vhodné pro provádění způsobu podle vynálezu, je to, že musí mít dielektrickou konstantu (ε) menší než asi 20. Dielektrická konstanta (e) rozpouštědla je kvantitativní míra jeho schopnosti rozdělovat ionty. Tato vlastnost je příbuzná přibližně s tím, je-li rozpouštědlo polární nebo nepolární. Rozpouštědla s relativně nízkými dielektrickými konstantami (ε) jsou obvykle nepolární rozpouštědla a naopak rozpouštědla s relativně vysokou dielektrickou konstantou (ε) jsou obvykle polární rozpouštědla. Jako příklad rozpouštědla s vysokou dielektrickou konstantou (ε), které je vhodné pro použití při způsobu podle vynálezu, lze uvést Ν-methyl-cc-pyrrolidon (NMP), jehož ε je 32,2. Jak již bylo uvedeno, dielektrické konstanty (ε) toluenu a tetrahydrofuranu (THF), dvou výhodných rozpouštědel pro použití při způsobu podle předloženého vynálezu, jsou 2,4 a 7,6.

Jak již bylo uvedeno, jsou toluen a tetrahydrofuran příklady vhodných rozpouštědel při provádění způsobu podle vynálezu. Dalšími vhodnými rozpouštědly vyhovujícími výše uvedeným kriteriím jsou, ale ne pouze tyto, hexan, benzen, o-, m- a p-xylen, diethylether, diisopropylether, methyl• ·

-21φφφ · φ φ «

Φ ΦΦΦ Φ Φ Φ <

Φ Φ Φ ΦΦΦΦ Φ Φ Φ Φ «

Φ Φ Φ φ Φ Φ 1

ΦΦ Φ ΦΦ ΦΦ terč.butylether a 1,2-dimethoxyethan. Také lze předpokládat, že do rozsahu předloženého vynálezu spadá použití směsi dvou nebo více vhodných rozpouštědel, jak byla výše popsána. Je výhodné použít samotné jedno rozpouštědlo, ale mohou nastat různé podmínky nebo to může být výhodné, kdy by se mohla použít směs rozpouštědel spíše než samotné jedno rozpouštědlo. Těmito podmínkami jsou, ale ne pouze tyto, problémy s rozpustností s ohledem na reakční složky, požadované úpravy teploty, při které se způsob podle vynálezu provádí, dostupnost a cena použitých rozpouštědel, a oddělení finálního produktu z reakční směsi a jeho následné čištění.

Kritický charakter volby base a rozpouštědla, s kterými se počítá pro působení v systému base/rozpouštědlo při provádění způsobu podle vynálezu, je opodstatněn stanovením, že mnoho takových kombinací buď spolu neuspěje při přípravě finální aromatické sloučeniny substituované terciární nitrilovou skupinou nebo produkují finální produkt v nepřijatelně nízkých výtěžcích. Například bylo zjištěno, že použitím systému base/rozpouštědlo obsahujícího kaliumbis(trimethylsilyl ) amid (KHMDS) jako basi a buď toluen nebo tetrahydrofuran (THF) jako rozpouštědlo, je možné připravit finální aromatickou sloučeninu substituovanou terciární nitrilovou skupinou podle předloženého vynálezu ve výtěžcích 85 % hmotnostně nebo vyšších, běžně 90 % hmotnostně nebo vyšších a často 95 % hmotnostně nebo vyšších, vztaženo na hmotnost reakčních složek.

Výraz nepřijatelně nízké výtěžky se zde používá jako kontrast k neočekávaně vynikajícím výsledkům získaným způsobem podle předloženého vynálezu k nedostatečným výsledkům získaným způsoby podle známého stavu techniky. Je samozřejmé, že překvapující zlepšení výtěžků dosažené použitím způsobu podle vynálezu se nemusí vždy projevovat pouze ve velmi vysokých procentických výtěžcích, jako takových. Tak může nastat případ, že pro daný finální produkt obecného vzorce 1.0.0 jsou φφ φφ » φ φ «

I Φ Φ <

» φ φ «

I Φ Φ « φφ φφ

-22» Φ φ φ φ I Φ ΦΦΦΦ φ φ· * · φ φ φ φ φ φ · φ φ φφ φφ · způsoby podle dosavadního stavu techniky neúčinné za vzniku výtěžku 0 % nebo jsou výtěžky finálního produktu extrémně nízké. Tudíž lze předpokládat, že výtěžek 25 % získaný použitím způsobu podle vynálezu může představovat neočekávané zlepšení nad výtěžky získanými dosavadními způsoby, kde jsou výtěžky finálního produktu například 0 % nebo >1 %.

Procentické výtěžky získané za použití způsobu podle předloženého vynálezu jsou zde detailně popsány.

Případy těchto závad ve výtěžcích finálního produktu u dosavadních způsobů jsou velmi časté. Například, je-li použitou basí lithiumdiisopropylamid (LDA) i když je použitým rozpouštědlem tetrahyrofuran (THF), který je jinak vhodný, může docházet k rozkladu původní reakční směsi. Podobně, je-li použitým systémem base/rozpouštědlo terč.butyloxid draselný (t-BuOK) v tetrahydrofuranu (THF), nastává rozklad původní reakční směsi. Použije-li se jako base uhličitan česný, sodný nebo draselný (Cs₂CO₃, Na₂CO₃ nebo K₂CO₃) a rozpouštědlem je tetrahydrofuran (THF), reakce neprobíhá vůbec.

Rozpouštědlová složka systému base/rozpouštědlo je také kritická k získání přijatelných výsledků. Například, je-li vybranou basí kaliumbis(trimethylsilyl)amid (KHMDS), který je jinak vhodný, a vybraným rozpouštědlem je dimethylsulfoxid (DMSO), neprobíhá žádná reakce. Dále, je-li basí kalium(trimethylsilyl)amid (KHMDS) a rozpouštědlem je

-pyrrolidon (NMP), způsob přípravy finální sloučeniny substituované terciární nitrilovou skupinou probíhá za nepřijatelně nízkých výtěžků asi 5 % hmotnostně nebo méně, vztaženo na reakční složky.

Volba teploty, při které se udržuje reakční směs sekundární nitril a substituovanou aromatickou

N-methyl-aaromatické obsahuj ící sloučeninu při způsobu podle důležitosti než volba výše vynálezu, je méně kritické uvedeného systému base a rozpouštědla. Avšak pro získání přijatelných výtěžků finální aromatické sloučeniny substituované tericární nitrilovou

-23• · • · · • · · ·«

99 > · · 4 > · · I > · · 4

I · · 4

99 skupinou podle vynálezu je reakční teplota nezbytná a měla by být v rozmezí od asi 0 °C do asi 120 °C, s výhodou v rozmezí od asi 20 °C do asi 110 °C, ještě výhodněji v rozmezí od asi 30 °C do asi 105 °C a nejvýhodněji v rozmezí od asi 40 °C do asi 100 °C. Volba teploty, při které se reakce způsobu podle vynálezu provádí, ovlivňuje, mezi dalšími faktory, dobu potřebnou pro provedení reakce k dostatečnému stupni úplnosti.

Bylo zjištěno, že obecně, způsobu ve výše uvedených uvedených výhodných, ještě jsou-li teploty používané při rozmezích a zejména ve výše výhodnějších a nejvýhodnějších rozmezích, pak je způsob podle vynálezu dostatečně dokončen v rozmezí od asi 0,1 hodiny do asi 50 hodin, pravděpodobněji v rozmezí od asi 0,5 hodiny do asi 30 hodin a nejvíce pravděpodobně v rozmezí od asi 1 hodiny do asi 18 hodin.

Způsob přípravy podle předloženého vynálezu lze znázornit následujícím reakčním schématem:

-R *W

5/

H

CN

R⁷ base

R ^R\ w³ ,-^r2 <yv

R¹ rozpouštědlo teplota ₅/^vvxS>^¥V-R¹ (2.0.0) (3.0.0) (1.0.0)

Ve výše uvedeném reakčním schématu se nechá reagovat výchozí sloučenina obecného vzorce 2.0.0 se sekundárním nitrilem obecného vzorce 3.0.0 v přítomnosti base, jako je kaliumbis(trimethylsilyl)amid (KHMDS) v rozpouštědle, jako je toluen, tetrahydrofuran, diethylether, diisopropylether, methylterc.butylether, 1,2-dimethoxyethan nebo jejich směs, s výhodou toluen nebo tetrahydrofuran, při teplotě mezi 0 °C a 120 °C, s výhodou mezi 40 °C a 100 °C, čímž se získá konečný produkt obecného vzorce 1.0.0. Tato výhodná provedení způsobu podle předloženého vynálezu jsou dále objasněna v pracovních příkladech uvedených níže. Tyto příklady jsou však uváděny

94

4 4

4 4

4 4

4 4

49

-244 ·· 49 9 · 4 4 4 4

4 4 4 4 4 ·

444 44 44444

4 4 4 4

444 44 44 4 jako ilustrativní a limitující rozsah předloženého vynálezu ke stávajícímu popisu.

není žádným předloženého je třeba brát úmyslem je považovat za vynálezu. Pro rozsah v úvahu nároky připojené

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

K roztoku arylfluoridu obecného vzorce 2.0.0 v toluenu (10 objemů) se přidá nitrii obecného vzorce 3.0.0, jehož počet ekvivalentů je uveden v tabulce 1 níže, a 0,5 M roztok kaliumbis(trimethylsilyl)amidu v toluenu, jehož počet ekvivalentů je uveden v tabulce 1 níže. Každá reakční směs se míchá při teplotě a po dobu také uvedených v tabulce 1 níže, načež se každá reakční směs ochladí na teplotu místnosti, naleje se do 1 N HCI a potom se extrahuje toluenem. Organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se nad síranem hořečnatým, přefiltrují se a zahustí se. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu, čímž se získá požadovaný produkt obecného vzorce 1.0.0 ve výtěžku uvedeném v tabulce 1 níže.

Příklady 2 až 19

K roztoku arylfluoridu obecného vzorce 2.0.0 v tetrahydrofuranu (10 objemů) se přidá nitril obecného vzorce 3.0.0, jehož počet ekvivalentů je uveden v tabulce 1 níže, a kaliumbis(trimethylsilyl)amid, jehož počet ekvivalentů je uveden v tabulce 1 níže. Každá reakční směs se míchá při teplotě a po dobu, které jsou uvedeny v tabulce 1 níže, načež se každá reakční směs ochladí na teplotu místnosti, naleje se do 1 N HCI a potom se extrahuje methylterc.butyletherem. Organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se nad síranem hořečnatým, přefiltrují se a zahustí se. Surový produkt se • · toto to • to to · to tototo· • · tototo· to to to to • •to ·· ······· ·· to • ·· · ··«· ·· toto · to· toto

-25čistí chromatografií na silikagelu, čímž se získá požadovaný produkt obecného vzorce 1.0.0 ve výtěžku uvedeném v tabulce 1 níže.

Tabulka 1

v pr. č.	produkt vzorce	rozpouš- tědlo	T (°C)	doba	KHMDS (ekv.)	R6R7CHCN (ekv.)	výtěžek (%)
2	(1.0.0)	toluen	60	4 0 min	1,5	3,3	94
3	(1.1.1)	toluen	60	4 0 min	1,5	4	93
4	(1.1.2)	toluen	100	3 h	1,5	4,1	69
5	(1.1.3)	toluen	60	4 5 min	1,5	4	77
6	(1.1.4)	toluen	70	48 h	1,5	4	85
7	(1.1.5)	toluen	70	10 min	1,5	3,9	72
8	(1.1.6)	THF	60	50 h	1,5	4	66
9	(1.1.7)	toluen	60	18 h	1,5	4	95
10	(1.1.8)	toluen	t.m.	5 h	1,5	2	24
11	(1.1.9)	THF	75	2 h	1,5	4	72
12	(1.1.10)	THF	75	14 h	1,5	4	71
13	(1.1.11)	THF	75	14 h	1,5	4	69
14	(1.1.12)	toluen	75	48 h	1,5	4	47
15	(1.1.13)	THF	75	24 h	1,5	4	67
16	(1.1.14)	THF	75	30 h	1,5	4	35
17	(1.1.15)	THF	75	27 h	1,5	4	30
18	(1.1.16)	THF	75	15 min	1,5	4	70
19	(1.1.17)	THF	80	4 h	1,5	4	28

t.m. = teplota místnosti

Příklad 2

2-methyl-2-(4-trifluormethyl-fenyl)-propionitril (1.1.0)

-26CF,

ΦΦ *» • φ φ φ φ φ · · · • · φφφ* φ · ♦ · φφφ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ · φ φφ φ φφφφ φφ φφ φ ·· * * (ΐ.ι.ο;

H₃C'

ΌΝ

CH,

Čištění chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexany 15:85).

³H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 1,73 (s, 6), 7,59 (d, 2, J=9,0), 7,64 (d, 2, J=9,0). ¹³C NMR (100 MHz, CDC13) δ 28,90, 37,25, 123,12 (q, J=272,7), 123,75, 125,64, 125,93, 130,15 (q, J=33,2),

145,38.

IČ 2988, 2239, 1622, 1415, 1330, 1170, 1128, 1069, 842 cm'¹. Analysa pro (^Ηχ^Ν vypočteno: C 61,97, H 4,73, N 6,57, nalezeno: C 61,91, H 4,96, N 6,61.

Příklad 3

4-(kyandimethyl-methyl)-benzonitril (1.1.1)

CN

(1.1.1)

H₃C' ‘CN

CH,

Čištění filtrací na sloupci silikagelu eluci ethylacetátem, teplota tání 88 až 89 °C.

^XH NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,78 (s, 6), 7,64 (d, 2, J=8,l), 7,74 (d, 2, J=8,3). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 28,87, 37,49, 112,06,

118,19, 123,32, 126,08, 132,85, 146,48.

IČ (CHClj) 2989, 2233, 1611, 1505, 1463, 1408, 1371, 1100, 838 cm'¹.

• 9

9999

-27« 99 99 * · · · · · 9 9

999 99 9

9 9 9

999 99 99 ·· • 9 9 · » «9 · • · 9 9 9

9 9 9 9

99 99

Analysa pro C_nH₁₀N₂ vypočteno: C 77,62, nalezeno: C 77,26, H 5,90, N 16,52.

H 5,92,

N 16,46,

Příklad 4

2-(3-methoxyfenyl)-2-methylpropionitril (1.1.2)

Čištěno chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexany 10:90) .

^XH NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,75 (s, 6), 3,86 (s, 3), 6,88 (dd, 1, J=2,5, 8,3), 7,04-7,06 (m, 1), 7,07-7,11 (m, 1), 7,34 (t,

1, J=8,3). ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) δ 29,02, 37,09, 55,24, 111,40, 112,60, 117,23, 124,41, 129,91, 142,93, 159,83.

IČ 2983, 2940, 2236, 1602, 1586, 1489, 1463, 1434, 1294, 1268, 1048, 782 cm'¹.

Analysa pro C_nH₁₃NO vypočteno: C 75,40, H 7,48, N 7,99, nalezeno: C 75,61, H 7,67, N 7,86.

Příklad 5

2-(2-chlorfenyl)-2-methylpropionitril (1.1.3)

1.1.3) • ·

-28Čištěno chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexany : 90) .

^XH NMR (300 MHz, CDCl3) 5 1,91 (s, 6), 7,29-7,34 (m, 2), 7,46-7,53 (m, 2). ¹³C NMR (100 MHz, CDC13) δ 27,19, 36,24, 123,50, 127,00, 127,33, 129,41, 131,92, 133,31, 136,95.

IČ 2984, 2236, 1473, 1432, 1234, 1043, 759 cm’¹.

Analysa pro C₁₀H₁₀C1N vypočteno: C 66,86, H 5,61, N 7,80, nalezeno: C 67,22, H 5,64, N 7,63.

Příklad 6

2-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-methylpropionitril (1.1.4)

Čištěno chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexany 15:85).

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1,74 (s,6) , 3,85 (s, 6), 6,43 (t, 1,

J=2,2), 6,64 (d, 2, J=2,2). ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) δ 29,06,

37,34, 55,44, 99,12, 103,63, 124,44, 143,81, 161,10.

IČ 2982, 2939, 2236, 1598, 1459, 1427, 1207, 1159, 1067, 1052, 696 cm'¹.

Analysa pro C₁₂H₁₅NO₂ vypočteno: C 70,22, H 7,37, N 6,82, nalezeno: C 70,17, H 7,65, N 6,96.

Příklad 7

2-methyl-2-(4-methylpyridin-2-yl)-propionitril (1.1.5) • ·

-29• · · · φφφφ φ φφφφ φφφφ φφφ φφφφφφφ φφ φ φ φφ φ φφφφ φφ φ φφφφ

CN

Čištěno chromatografíí na silikagelu (ethylacetát/hexany 20 : 80) .

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1,77 (s, 6), 2,41 (s, 3), 7,08 (dd,

1, J=0,8, 5,0), 7,43 (d, 1, J=0,8), 8,47 (d, 1, J=5,0). ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 22,39, 29,06, 40,54, 121,98, 124,89, 125,66,

149,79, 150,48, 160,55.

IČ 2982, 2238, 1605, 1478, 1130, 995, 830 cm'¹.

Analysa pro C₁₀H₁₂N₂ vypočteno: C 74,97, H 7,55, N 17,48, nalezeno: C 74,96, H 7,85, N 17,45.

Příklad 8

2-(4-methoxyfenyl)-2-methylpropionitril (1.1.6)

Čištěno chromatografíí na silikagelu (ethylacetát/hexany 20:80).

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1,74 (s, 6), 3,85 (s, 3), 6,94 (d, 2,

J=8,9), 7,42 (d, 2, J=8,9). ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) δ 29,25,

36,44, 55,34, 114,19, 124,82, 126,25, 133,50, 159,02.

IČ 2982, 2235, 1513, 1256, 1186, 1033, 831 cm'¹.

-30Analysa pro CnH₁₃N0 vypočteno: C 75,40,

H 7,48, N 7,99, nalezeno: C 75,48, H 7,55, N 8,10.

Příklad 9

2-(2-methoxyfenyl)-2-methylpropionitril (1.1.7)

Čištěno chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexany 20 : 80) .

^XH NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,80 (s, 6), 3,96 (s, 3), 6,97-7,02 (m, 2), 7,29-7,39 (m, 2). ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) δ 27,00,

34,43, 55,51, 112,02, 120,76, 124,80, 125,92, 128,62, 129,39,

157,30 .

IČ 2980, 2235, 1493, 1462, 1437, 1253, 1027, 756 cm'¹.

Analysa pro C_nH₁₃NO vypočteno: C 75,40, H 7,48, N 7,99, nalezeno: C 75,29, H 7,30, N 8,25.

Příklad 10

1-(2-chlorfenyl)-cyklopropankarbonitril (1.1.8)

(1.1.8)

Čištěno chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexany 20:80).

-31• · · · ♦ ···· ··· ·· ·· · ·· ·· *H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,28-1,38 (m, 2), 1,71-1,75 (m,

2), 7,21-7,43 (m, 4). ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) δ 13,17, 16,27,

121,78, 127,16, 130,07, 131,16, 133,60, 136,54.

IČ 3063, 3020, 2235, 1477, 1435, 1051, 1033, 759 cm’¹.

Analysa pro C_1OH₈C1N vypočteno: C 67,62, H 4,54, N 7,89, nalezeno: C 67,35, H 4,58, N 7,88.

Příklad 11

-(4-chlorfenyl)- 2-methylpropionitril (1.1.9)

Cl h₃c

CH₃ (1.1.9)

Čištěno chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexany 10:90) .

^XH NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,75 (s, 6), 7,39 (d, 2, J=9,0), 7,45 (d, 2, J=8,9). ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) δ 30,34, 38,06, 125,34,

127,80, 130,33, 135,03, 141,22.

IČ 2984, 2237, 1495, 1106, 1013, 828 cm'¹.

Analysa pro C₁₀H₁₀ClN vypočteno: C 66,86, H 5,61, N 7,80, nalezeno: C 66,51, H 5,83, N 7,74.

Příklad 12

2-methyl-2-m-tolylpropionitril (1.1.10)

(1.1.10) • · • φ

-32• ·· φφ φ • · · φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φφφ φ φ φ φφφ φ φφφφ φφφ φφ φφ φ

Čištěno chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexany 10:90) .

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1,75 (s, 3), 2,42 (s, 3), 7,14-7,18 (m, 1), 7,27-7,18 (m, 3). ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 22,81,

30,42, 38,35, 123,26, 125,95, 127,13, 129,80, 130,09, 139,94,

142,61.

IČ 2983, 2237, 1607, 1490, 1461, 1368, 1198, 1090, 787 cm'¹. Analysa pro C_UH₁₃N vypočteno: C 82,97, H 8,23, N 8,80, nalezeno: C 82,97, H 8,23, N 8,80.

Příklad 13

2-methyl-2-fenylpropionitril (1.1.11)

(1.1.11)

Čištěno chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexany 10:90) .

^XH NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,76 (s, 3), 7,35,-7,53 (m, 5). ¹³C

NMR (100 MHz, CDC1₃) δ 29,15, 37,16, 124,55, 125,05, 127,79,

128,94, 141,42.

IČ 2983, 2237, 1495, 1448, 764 cm'¹.

Analysa pro C₁₀HnN vypočteno: C 82,72, H 7,64, N 9,65, nalezeno: C 82,76, H 7,90, N 9,88.

Přiklad 14

1-(2-methoxyfenyl)-cyklopropankarbonitril (1.1.12)

CN (1.1.12) to· ·

-33• to · to

Čištěno chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexany 10:90 za získání oleje, který stáním vykrystaluje) , teplota tání 4 9 až 59 °C.

^XH NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,26-1,30 (m, 2), 1,61-1,66 (m, 2),

3,97 (s, 3), 6,92-6,97 (m, 2), 7,24 (dd, 1, J=7,9, 1,7), 7,29-7,37 (m, 1). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 10,18, 15,24, 55,61, 110,89, 120,38, 123,08, 124,07, 129,82, 129,92, 158,97. IČ 2234, 1496, 1465, 1248, 1026, 756 cm'¹.

Analysa pro C_UH_UNO vypočteno: C 76,28, H 6,40, N 8,09, nalezeno: C 76,28, H 6,40, N 8,09.

Příklad 15

2S)-2-(2-methoxyfenyl)-bicyklo(2,2,1]hept-5-en-2-karbonitril (1.1.13)

Čištěno filtrací na sloupci silikagelu (ethylacetát/hexany 35:65 za získání oleje, který vykrystaluje z ethanolu), teplota tání 135 až 137 °C.

^XH NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,52 (d, 1, J=9,0), 1,61-1,64 (m, 1),

2,02 (dd, 1, J=12,6, 3,4), 2,21 (dd, 1, J=ll,8, 2,8), 2,99 (široký s, 1), 3,62 (široký s, 1), 3,91 (s, 3), 6,40 (dd, 1,

J=5,8, 3,0), 6,67 (dd, 1, J=5,8, 3,0), 6,91-6,96 (m, 2), 7,24-7,30 (m, 2). ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) δ 41,42, 43,13, 43,68, 46,90, 48,41, 55,60, 111,66, 120,41, 124,51, 125,36, 129,02, 129,38, 134,44, 140,87, 158,08.

IČ (KBr)	2992, 2977,	2226, 1597,	1489,	1439,	1248, 1023, 764,
723 cm'1.
Analysa	pro C15H15NO	vypočteno:	C 79,	97, H	6,71, N 6,22,
nalezeno	: C 79,97, H	6,71, N 6,22

• 4 · «4 44

4444 444 · 4 4 *

444 4444 44·· • ··· · 4 4444444 4· 4

4 444 4 4 · 4

444 44 44 4 44 44

-34Příklad 16

2-(4'-brombifenyl-4-yl)-2-methylpropionitril (1.1.14)

Čištěno chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexany 10:90), teplota tání 111 až 112 °C.

*H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1,76 (s, 6), 7,44 (dd, 2, J=6,6, 1,9), 7,52-7,57 (m, 6). ⁿC NMR (100 MHz, CDC1₃) δ 29,13, 39,98, 121,90, 124,38, 125,68, 127,40, 128,64, 131,98, 139,13, 139,57, 140,86.

IČ (KBr) 2986, 2235, 1483, 1461, 1105, 815 cm'¹.

Analysa pro C₁₆H₁₄BrN vypočteno: C 64,02, H 4,70, N 4,67, nalezeno: C 64,27, H 4,70, N 4,58.

Příklad 17

1-(4-brombifenyl-4-yl)-cyklohexan-1,4-dikarbonitril (1.1.15)

(1.1.15)

9 9

9 9 9 9

9

-3599 99 ► 9 9 « ► 9 9 <

ft 9 9 4 » 9 9 4

99

Čištěno chromatografií na silikagelu (IPE/CH₂Cl₂/hexany 25:25:50) za získání produktu jako 1:1 směsi diastereoisomerů, teplota tání 211 °C.

^lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,84-2,62 (m, 8), 3,15 (široký s, 1) , 7,41-7,62 (m, 8). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 25,82, 25,92, 26,41, 27,24, 33,12, 35,74, 42,79, 43,52,

122,05, 122,11, 126,00,

138,82, 138,91,

121,20,

128,62,

140,25.

121,47,

128,65,

132,02,

120,88,

126,10,

139,00,

121,11, 127,63, 140,17,

IČ (KBr) 2945, 2235, 1484, 1455, 1388, 1081, 1003, 812 cm'¹. Analysa pro C₂₀H₁₇BrN₂ vypočteno: C 65,76, H 4,69, N 7,67, nalezeno: C 65,76, H 4,65, N 7,67.

Příklad 18 (2S)-2-(2-methoxyfenyl)-bicyklo[2,2,1]heptan-2-karbonitril (1.1.16)

Čištěno chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexany 5:95), teplota tání 87 až 88 °C.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1,30-1,48 (m, 2), 1,52 (d, 1,

J=10,0), 1,60-1,80 (m, 2), 1,98 (dt, 1, J=13,5, 3,5),

2,12-2,18 (m, 1), 2,23 (dd, 1, J=13,5, 2,4), 2,33 (s, 1), 2,97 (d, 1, J=3,6), 3,91 (s, 3), 6,89-6,94 (m, 2), 7,24-7,28 (m,

2). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 25,99, 28,64, 37,02, 37,09,

37,41, 42,97, 46,67, 55,58, 111,99, 120,14, 124,16, 125,26, 128,86, 129,68, 157,48.

IČ (KBr) 2971, 2225, 1597, 1491, 1251, 1026, 764 cm’¹.

Analysa pro C₁₅H₁₇NO vypočteno: C 79,26, H 7,54, N 6,16, nalezeno: C 79,08, H 7,58, N 6,19.

X X

X X

-36xx χχ

XX XX XX · · χχχ χχ χ χχχ

X XX XX

XX X

ΧΧΧΧ X X

Příklad 19

2-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-methylpropionitril (1.

.17)

(1.1.17)

Čištěno vysokotlakou kapalinovou chromatografií panol 95:5) za použití kolony Chiracel OJ (5 cm ³H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,75 (s, 6), 3,92 (s

3), 8,89 (d, 1, J=8,l), 7,01 (s, 1), 7,03 (d,

NMR (100 MHz, CDC1₃) δ 29,24, 36,73, 55,95,

111,16, 117,06, 124,73, 133,94, 148,52, 149,06.

(hexany/2-prox 25 cm).

Claims (10)

1. Způsob přípravy aromatické sloučeniny substituované terciární nitrilovou skupinou obecného vzorce 1.0.0 vyznačující se tím, že se nechá reagovat aromatická sloučenina obecného vzorce 2.0.0 (2.0.0) se sekundárním nitrilem obecného vzorce 3.0.0

H (3.0.0) v přítomnosti base mající numerickou hodnotu pK_a v rozmezí od asi 17 do asi 30, za předpokladu, že rozdíl numerických hodnot pK_a base a odpovídajícího sekundárního nitrilu obecného vzorce 3.0.0 není větší než asi 6, v aprotickém rozpouštědle majícím dielektrickou konstantu (ε) menší než asi 20, a při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 120 °C, přičemž se získá finální

-38• 44 44 · 44 44

44 4 4 4 4 4 ♦ 4 4 ·

4 · 4 4 4 4 4 4444

4 444 4 4 4 4444 4 4 4 4 4

4 4 444 4444

44« 44 44 4 44 44 aromatická sloučenina substituovaná terciární nitrilovou skupinou obecného vzorce 1.0.0, kde přerušované čáry, symboly W¹, W², W³, W⁴ a W⁵ a substituenty R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ vyskytující se v uvedených sloučeninách obecných vzorců 1.0.0, 2.0.0 a 3.0.0 mají následující významy:

(I) každá z přerušovaných čar je nezávisle nepřítomna nebo znamená vazbu, takže jednoduché nebo dvojné vazby vznikají v příslušných polohách aromatické sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 nebo 2.0.0, za předpokladu, že alespoň jedna z těchto přerušovaných čar znamená vazbu, (II) W¹, W², W³, W⁴ a W⁵ je každý nezávisle členem vybraným ze skupiny zahrnuj ící:

(A) C (uhlík) a přerušovaná čára k němu připojená znamená vazbu, (Β) N (dusík) a přerušovaná čára k němu připojená je buď nepřítomna nebo znamená vazbu, (C) 0 a přerušovaná čára je nepřítomna, (D) S(=0)_k, kde k je celé číslo 0, 1 nebo 2 a přerušovaná čára je nepřítomna, a (E) v případě nepřítomnosti vzniká pětičlenný kruh, za předpokladu, že každý W¹ až W⁵ je zvolen tak, že ne více než jeden je nepřítomen, ne více než jeden je O nebo S(=O)_k, popřípadě spolu s jedním N v každém případě , a ne více než čtyři jsou N, jestliže je přítomen pouze N, (III) R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ jsou každý nezávisle vybrán tak, v

ze:

(A) když odpovídající W¹'⁵ je O nebo S(=O)_k, R¹'⁵ není přítomen, (B) když odpovídající W¹'⁵ je atom uhlíku, R¹'⁵ je člen nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu vybraný z chloru, bromu a jodu, -N(R¹²)₂, -SR¹², -OR¹², alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R⁹, -N(R¹²)₂, -SR¹², -OR¹², alkenylovou skupinu se 2

ΦΦ ΦΦ

Φ Φ Φ • Φ Φ

Φ Φ Φ

Φ Φ Φ Φ

ΦΦ ΦΦ

ΦΦ Φ

Φ Φ Φ

Φ ΦΦΦ

Φ ΦΦΦΦΦ

ΦΦΦ

ΦΦ Φ

-39• φφ

99 9 9

9 9 9

9 ΦΦΦ « «

ΦΦΦ ΦΦ až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R⁹, alkinylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R⁹, karbocyklický kruhový systém se 3 až 14 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 substituenty R⁹ nebo 0 až 3 substituenty R¹⁰, heterocyklický kruhový systém nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, benzofuranyl, benzothienyl, indolyl, benzimidazolyl, tetrahydroisochinolinyl, benzotriazolyl a thiazolyl, přičemž tento heterocyklický kruhový systém je substituován 0 až 2 substituenty R¹⁰, a jakékoliv dva R¹'⁵ připojené k sousedním atomům uhlíku spolu dohromady tvoří tříuhlíkový nebo čtyřuhlíkový řetězec tvořící kondensovaný pětičlenný nebo šestičlenný kruh, přičemž tento kruh je popřípadě substituován na jakýchkoliv svých alifatických atomech uhlíku substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu vybraný z chloru, bromu a jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a -NR¹⁵R¹⁶, kde (1) R⁹ je člen nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, kyanoskupinu, -CH₂NR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵R¹⁶, -R¹⁵, -OR¹⁵, -S-alkoxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylová části, fenyl, benzyl, fenethyl, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou substituentem vybraným ze skupiny zahrnující methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a karbocyklický zbytek s 5 až 14 atomy uhlíku, a pětičlenný až desetičlenný heterocyklický kruhový systém obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, dusíku a síry, substituovaný 0 až 3 substituenty R¹⁵, kde φφ φ • φ φ « φ φ φ φ φ φφφφ φφφ φφ φ φφ

-40Φ · · • Φ φ · • · φ • ··· · • φ φφφ φφ φ

φ φ

φ φφ φφ φ · · • · · φ φ · φ φ φ φφ (a) R¹⁵ je člen vybraný ze skupiny zahrnující fenyl substituovaný 0 až 3 substituenty R^u, benzyl substituovaný 0 až 3 substituenty R¹¹, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R¹¹, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R¹¹, alkoxyalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R¹¹, kde R¹¹ je člen nezávisle vybraný za skupiny zahrnující kyanoskupinu, -CH₂NR¹⁸R¹⁹, -NR¹⁸R¹⁹, alkoxyalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, benzyl, fenethyl, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, arylalkylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, methylendixoyskupinu, ethylendioxyskupinu, karbocyklický zbytek s 5 až 14 atomy uhlíku a pětičlenný až desetičlenný heterocyklický kruhový systém obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, dusíku a síry, kde R¹⁸ a R¹⁹ je každý nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenyl substituovaný 0 až 3 substituenty R¹¹, (b) R¹⁶ je člen vybraný ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 skupinami vybranými ze skupiny zahrnující alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku , fenyl a benzyl, (2) je-li R¹⁰ substituentem na atomu uhlíku, je členem nezávisle vybraným ze skupiny zahrnující fenyl, benzyl, fenethyl, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou

49 · • · · • · · 4

4 9 4444

4 4 4

44 4 ··

-4144

4 4

4 4

444 4 •

··

4 4 4 4 • · · ·

9 9 · 4 4

4 4 4 4

44 44 skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylthiočásti a s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, -OR^1S, -NR¹⁵R¹⁶, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituvoanou skupinou -NR¹⁵R¹⁶, alkoxyalkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou skupinou Si(alkyl)3, kde alkylová skupina má 1 až 3 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, -S(O)mR¹⁵, -SO2NR¹⁵R¹⁶,

-OCH₂CO₂R¹⁵, -C (R¹⁶) =N (OR¹⁶) a pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruhový systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z kyslíku, dusíku a síry, nebo je-li R¹⁰ substituentem na atomu dusíku, je členem nezávisle vybraným ze skupiny zahrnující fenyl, benzyl, fenethyl, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkoxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, -CH₂NR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵R¹⁶ a -C (R¹⁶) =N (OR¹⁶) , kde R¹⁵ a R¹⁶ mají výše uvedené významy, (3) R¹² je člen vybraný ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R⁹ a alkoxyalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R⁹, kde R¹⁰ má výše uvedený význam, a (C) je-li odpovídající W¹'⁵ atom dusíku, potom R¹'⁵ je člen nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující fenyl, benzyl, fenethyl, fenoxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, -CH₂NR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵R¹⁶, alkoxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a -C(R¹⁶) =N(OR¹⁶) , • 4

-42·

4« 4 44 4«

44 444 4444

4 4 4 4 4 4 4 4 · 1

444 4 4 4 4444 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4 4

4 44 44 4 4« 44 kde R¹⁵ a R¹⁶ mají výše uvedené významy, (IV) R⁶ a R⁷ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující

-N(R¹²)₂, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R⁹, -N(R¹²)₂, -SR

-OR alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R⁹, alkinylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R⁹, karbocyklický kruhový systém se 3 až 14 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 substituenty R⁹ nebo 0 až 3 substituenty R¹⁰, a heterocyklický kruhový systém nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, tetrahydropyranyl, pyridyl, piperidinyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, benzofuranyl, benzothienyl, indolyl, benzimidazolyl, tetrahydroisochinolinyl, benzotriazolyl a thiazolyl, přičemž tento heterocyklický kruhový systém je substituován 0 až 2 substituenty R¹⁰, nebo

R⁶ a R⁷ spolu dohromady tvoří karbocyklický kruhový systém se 3 až 14 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 substituenty R⁹ nebo 0 až 3 substituenty R¹⁰, fenyl, 1- nebo 2-naftyl substituovaný 0 až 3 substituenty R⁹ nebo 0 až 3 substituenty R¹⁰, nebo heterocyklický kruhový systém nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, tetrahydropyranyl, pyridyl, piperidinyl, pyrimidinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, tetrahydroisochinolinyl, benzotriazolyl a thiazolyl, přičemž tento heterocyklický kruhový systém je substituován 0 až 2 substituenty R¹⁰, kde pyrazolyl, indolyl,

R⁹, R¹⁰,

R¹⁵ a R mají významy uvedené výše u definic

1-5 ^{2 * * *}

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozdíl numerických hodnot pKa mezi basí a odpovídajícím sekundárním nitrilem obecného vzorce 3.0.0 není větší než asi 4.

• * φφφ φφφφ φφφ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφφφφφφ φφ φ φ φ φ φφφφ φφ φ φφ φφ

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že basí je sloučenina obecného vzorce 5.0.1 ,23/

R

Si—kjO \ .

₂₂^Si—R (5.0.1) kde R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴ a R²⁵ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a fenylovou skupinu a X⁺ je vhodný kation.

4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že vhodným kationtem je člen vybraný ze skupiny zahrnující draslík, sodík a lithium.

5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že uvedenou basí je sloučenina obecného vzorce 5.0.1, kde jedna skupina R na každém atomu křemíku je terč.butyl, zatímco zbylé skupiny R jsou všechny methyly.

6. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že uvedenou basí je sloučenina obecného vzorce 5.0.1, kde dvě skupiny R na každém atomu křemíku je terc.butyly, zatímco zbylá skupina R na každém atomu křemíku je fenyl.

7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedenou basí je draselná, sodná nebo lithná sůl bis(trimethylsilyl)amidu (HMDS).

8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že uvedenou basí je draselná sůl HMDS vzorce 5.0.0 • 9 «

-44• ·* ·· ·· • 9 9 9 • 9 9 »

Θ '3 (5.0.0)

9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedeným rozpouštědlem je rozpouštědlo vybrané ze skupiny zahrnující toluen, tetrahydrofuran, hexan, benzen, o-, m- a p-xylen, diethylether, diisopropylether, methylterc . butylether , 1,2-dimethoxyethan a směsi obsahující jedno nebo více z uvedených rozpouštědel.

10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije systém base/rozpouštědlo, který obsahuje draselnou sůl bis(trimethylsilyl)amidu (KHMDS) jako basi a toluen nebo tetrahydrofuran (THF) jako rozpouštědlo.