CZ20001659A3 - Prostředek s prodlouľeným uvolňováním - Google Patents
Prostředek s prodlouľeným uvolňováním Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20001659A3 CZ20001659A3 CZ20001659A CZ20001659A CZ20001659A3 CZ 20001659 A3 CZ20001659 A3 CZ 20001659A3 CZ 20001659 A CZ20001659 A CZ 20001659A CZ 20001659 A CZ20001659 A CZ 20001659A CZ 20001659 A3 CZ20001659 A3 CZ 20001659A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- percent
- spheroid
- hydroxypropylmethylcellulose
- ethylcellulose
- Prior art date
Links
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- QYRYFNHXARDNFZ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 QYRYFNHXARDNFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 77
- 229960002416 venlafaxine hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 75
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 50
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 50
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 44
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 34
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 34
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 33
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 41
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 41
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 37
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 37
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 claims description 36
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 33
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 33
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 33
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 7
- -1 hydroxypropyl ethylcellulose Chemical compound 0.000 claims description 3
- 101150047356 dec-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 12
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 abstract description 6
- 238000013265 extended release Methods 0.000 abstract description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 22
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 5
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 4
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 4
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 4
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 3
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 3
- 229940031702 hydroxypropyl methylcellulose 2208 Drugs 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=C1C(C=CC=C1CC)=C1N2 NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 2
- 239000012728 immediate-release (IR) tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000275031 Nica Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001752 chlorophylls and chlorophyllins Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229940063718 lodine Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(57) Anotace:
Řešení se zabývá prostředkem s prodlouženým uvolňováním venlafaxin hydrochloridu, podávaným lx za 24 hodin, kdy je umožněna lepší kontrola plasmatické hladiny a snížen výskyt nežádoucích účinků. Dále se řešení zabývá přípravou zdokonaleného jádra sferoidu s obsahem venlafaxin hydrochloridu a mikrokrystalické celulosy, kde jádro je zejména prosté hydroxypropylmethylcelulosy.
CZ 2000-1659 A3 • · φ · • ·
• 0 0 φφ ···· 0··· • · • 0
0
PROSTŘEDEK S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM
Oblast techniky
Vynález se týká prostředku s' prodlouženým uvolňováním účinné látky.
Dosavadní stav techniky
Léčebné prostředky s prodlouženým uvolňováním jsou obvykle vyráběny jako slisované tablety technologií hydrogelových tablet. K výrobě těchto tablet s prodlouženým uvolňováním, je aktivní složka obvykle zpracována s étery celulosy, jako je methylcelulosa, ethylcelulosa nebo hydroxypropylmethylcelulosa s dalšími pomocnými látkami nebo bez nich. Výsledná směs je stlačena do tablet. Pokud jsou tablety podávány ústy, étery celulosy v tabletách bobtnají z vlhkosti v trávicím traktu, tímto limitují vystavení aktivní složky vlhku. Protože étery celulosy jsou postupně vyluhované vodou, voda proniká hlouběji gelovou hmotu a aktivní složka se pomalu rozpouští a prolíná gel, stává se využitelnou pro absorpci v těle. Z takových tablet s prodlouženým uvolňováním se objevuje z analgetických a protizánětlivých léků etodolac (Lodine®) v US patentovém spisu 4,966,768. US patentový spis 4,389,393 popisuje pevné lékové formy pro terapeutické použití s prodlouženým uvolňováním aktivní složky se základním nosičem, který sestává z hydroxypropylmethylcelulosy a/nebo dalších éterů celulosy.
Kde výroba tablet není možná, je ve farmaceutickém průmyslu běžné připravovat zapouzdřené prostředky, které zajišťují schopnosti prodlouženého nebo opožděného uvolňování. V takovém případě, mohou být kapsle s prodlouženým uvolňováním vytvářeny smísením léku s jedním nebo více pojivý za vzniku uniformní směsi, která je pak zvlhčena vodou nebo rozpouštědlem, jako je ethanol, za vzniku vytlačovatelné tvárné hmoty malých průměrů,
9 9 1 11 • · · · · a · · · · • · • · •ta · · ·· · • · · · · typicky 1 mm. Válce léku základní hmoty jsou vytlačené, nařezané na přiměřenou délku a přeměněné ve sferoidy užitím standardního sferonizačního zařízení. Sferoidy mohou být po sušení ke zpomalení rozpouštění, povlečeny filmem. Želatinové kapsle jsou plněny sferoidy povlečenými filmem v množství potřebném k získání žádaného terapeutického účinku. Sferoidy uvolňující lék různou rychlostí, mohou být míšeny v želatinové kapsli k získání žádaných rychlostí uvolnění a hladin v krvi. US patentový spis 4,138,475 popisuje farmaceutický prostředek s prodlouženým uvolňováním, který sestává z tvrdé želatinové kapsle naplněné sferoidy povlečenými filmem, které se skládají z propanololu v příměsi s mikrokrystalickou celulosou, kde povlak je složen zethylcelulosy, popřípadě z hydroxypropylmethylcelulosy a/nebo zvláčňovadla.
Venlafaxin,1-[2-(dimethylamino)-1-(4methoxyfenyl)ethyl)cyklohexanol, je důležitý lék v neurofarmakologii, užívaný pro léčbu deprese. Venlafaxin a jeho adiční soli s kyselinami jsou popsány v US patentovém spisu 4,535,186. V současnosti je venlafaxin hydrochlorid podáván dospělým ve slisovaných tabletových formách v dávkách v rozsahu 75-350 mg na den,v rozdělených dávkách 2X až 3x denně. V terapeutickém dávkování s tabletami venlafaxin hydrochloridu, vede rychlé rozpuštění k rychlému vzestupu hladin aktivní sloučeniny v krevní plasmě krátce po podání, následovaném snížením hladin v krevní plasmě za několik hodin, kdy aktivní sloučenina je vyloučena nebo metabolizována, potud až dojde ke snížení subterapeutické plasmatické hladiny asi po 12 hodinách následujících po podání, což vyžaduje další dávku léku. Při větším počtu denních dávek, je nejběžnějším vedlejším účinkem nevolnost, běžně u 45% pacientů léčených venlafaxin hydrochloridem. Asi u 17% pacientů se může objevit také zvracení.
·· ·· • · · • · · • to · • · · • toto · · ···· · · · ·
EP 0797991 Al popisuje zapouzdřené prostředky venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním, kde při skutečné výrobě sferoidů obsahujících venlafaxin, byla užita hydroxypropylmethylcelulosa. EP 0797991 Al udává, že bylo zcela neočekávané, že by mohl být získán prostředek s prodlouženým, uvolňováním, obsahující venlafaxin hydrochlorid, neboť hydrochlorid venlafaxinu prokazoval krajní rozpustnost ve vodě. Dále, množství pokusů k výrobě tablet s prodlouženým uvolňováním technologií hydrogelu, se ukázalo jako neúspěšné, neboť slisované tablety byly fyzikálně nestabilní (nedostatečná stlačitelnost nebo problémy a povlakem) nebo byly příliš rychle rozpuštěné v pokusech s rozpouštěním. Typicky, tablety připravované jako prostředky hydrogelu s prodlouženým uvolňováním, měly 40-50% rozpustnost ve dvou hodinách, 50-70% rozpustnost ve čtyřech hodinách a 85-100% rozpustnost v osmi hodinách.
EP 0797991 Al dále udává, že množství prostředků sferoidů, bylo připravováno užitím rozdílných typů mikrokrystalícké celulosy a hydroxypropylmethylcelulosy, rozdílných poměrů venlafaxin hydrochloridu a plnidel, rozdílných pojiv jako je polyvinylpyrrolidon, methylcelulosa, voda a polyethylenglykol různé molekulární hmotnosti, za účelem nalezení prostředku, který bude zajišťovat vyhovující granulovanou směs, která může být příhodně vytlačována. Ve vytlačovacím postupu se vytvořilo teplo, kterým byl extrudát tak vysušen, že bylo těžké proměnit vytlačené válce ve sferoidy. EP 0797991 Al pak dále udává, že přidání hydroxypropylmethylcelulosy 2208 ke směsi venlafaxin hydrochlorid - mikrokrystalická celulosa, umožnilo praktickou výrobu sferoidů.
Vynález v této přihlášce představuje zdokonalení kapslí s prodlouženým uvolňováním venlafaxinu, popsaném v EP 0797991 Al. Přihlašovatelé nyní odhalily, že srejně dostatečně vyhovující sferoidy, obsahující venlafaxin s prodlouženým uvolňováním, • *· 11 11 ·· ·· • · · · · · · · · · · • · ···· ···« * 1111 111 11 11 ι • 11 11111
111111 11 11 ·· ·· mohou být zhotoveny bez užití hydroxypropylmethylcelulosy, jak je popsáno v EP 0797991 Al, zejména sferoidy obsahující nižší množství venlafaxinu než tyto zvláště popsané výEP 0797991 Al. Nepřítomnost hydroxypropylmethylcelulosy ve sferoidech umožňuje způsob výroby pro přípravu zdokonalených sferoidů, zejména pro komerční cíle výroby.
Podstata vynálezu
V souladu s vynálezem jsou dále připravovány kapsle s prodlouženým uvolňováním(ER), obsahující venlafaxin hydrochlorid jako aktivní léčebnou složku, která poskytuje terapeutickou hladinu v krevním seru po 24 hodin v jediné dávce.
Podáváním prostředku s venlafaxinem, podle vynálezu, je připravován způsob pro získání vyrovnaných plasmatických koncentrací léku k časovému profilu, tím skýtající poněkud úzkou kontrolu terapeutického rozmezí v plasmě, než může být získána při větším počtu denních dávek. Jinak řečeno, tento vynález poskytuje způsob pro eliminaci náhlých vrcholů a poklesů hladiny léku v krevní plasmě, vyvolaných věrším počtem denních dávek s běžnými tabletami s . okamžitým uvolňováním venlafaxin hydrochloridu. V podstatě, se zvýší plasmatické hladiny vanlafaxin hydrochloridu po podání prostředků s prodlouženým uvolňováním, podle vynálezu, po dobu kolem 5ti'až kolem 8 hodin, (optimálně kolem 6ti hodin) a poté plasmatické hladiny začnou klesat zpomalením, hlavně lineárním poklesem z vrcholu plasmatické hladiny, pro zůstatek 24 hodinového období, udržováním nejméně prahu terapeutické hladiny léku během celého 24 hodinového období. Naproti tomu, tablety s okamžitým uvolňováním venlafaxin hydrochloridu, vykazují vrchol hladin v krevní plasmě ve 2 až 4 hodinách. Tudíž, v souladu s užitým hlediskem, podle vynálezu, je zde připravován způsob zmírnění množství vrcholů a poklesů v krevní plasmě, který vyhovuje farmakokinetickému užití několika denních dávek tablet s • · ·
• · · • · · fc fc · •······· venlafaxin hydrochloridem, který zahrnuje jednou denně podávání prostředku s prodlouženým uvolňováním venlafaxin hydrochloridu pacientovi, při potřebě podávání venlafaxin hydrochloridu.
Užití prostředku s prodlouženým uvolňováním venlafaxin hydrochloridu, podle vynálezu, jednou denně, po úpravě snižuje úroveň nevolnosti a výskyt zvracení, které nastávalo podáváním několika denních dávek. V klinických pokusech s venlafaxin hydrochloridem ER, byla pravděpodobnost rozvoje nevolnosti v průběhu pokusů po prvním týdnu značně snížena. Venlafaxin ER vykazuje statisticky významné zlepšení po běžných tabletách s venlafaxin hydrochloridem, ve dvou osmi-týdenních a dvanáctitýdenních klinických studiích. Tak, v souladu s použitím tohoto hlediska, podle vynálezu, je zde nabízen způsob ke snížení úrovně nevolnosti a výskytu zvracení, vyhovující podávání venlafaxin hydrochloridu. Tento způsob zahrnuje dávkování prostředku s prodlouženým uvolňováním venlafaxin hydrochloridu jednou denně v terapeuticky účinném množství pacientovi, při potřebě léčení venlafaxin hydrochloridem.
1-[2-(dimethylamino)-1- (4-methoxyfenyl)ethyl]cyklohexanol hydrochlorid,tj. venlafaxin hydrochlorid je polymorfní. Z forem až dosud izolovaných a charakterizovaných, je Forma I považována za kinetický produkt krystalizace, který může být, při zahřátí v krystalizačním rozpouštědle, přeměněn na Formu II. Forma I a II nemohou být rozlišeny podle svých teplot tání, ale dávají některé rozdíly ve svých infračervených spektrech a difrakčním rentgenogramu. Některé z polymorfních forem, jako Forma I a II, mohou být užity v prostředcích, podle vynálezu. Mikrokrystalická celulosa, která je složkou jader sferoidů, podle vynálezu, může být některým typem mikrokrystalické celulosy, NF, například Avicel®PH101.
V jednom hledisku poskytuje vynález zdokonalená jádra sferoidů s prodlouženým uvolňováním, která obsahují venlafaxin • · ···· ···· · · · · ······ · · · • · ·· ····· ········ ·· ·· ,· M hydrochlorid a mikrokrystalickou celulosu, z kterých jsou preferovány zejména jádra prostá hydroxypropylmethylcelulosy. V jednom provedení tohoto hlediska, jádro sferoidu obsahuje 30-40% hmotnostních venlafaxin hydrochloridu, výhodně 35-40% hmotnostních venlafaxin hydrochloridu. V dalším provedení tohoto hlediska, jádro sferoidu obsahuje 6 až 29%, výhodně 8 až 25% a více výhodně 8 až 18% hmotnostních venlafaxin hydrochloridu.
V jiném hledisku, podle vynálezu, jádro sferoidu má povlak, sestávající z ethylcelulosy a hydroxypropylmethylcelulosy. Povlak výhodně obsahuje 80-90% hmotnosti ethylcelulosy a 10-20% hmotnosti hydroxypropylmethylcelulosy z celkové hmotnosti. V provedení, kde jádro sferoidu obsahuje 30-40% hmotnostních venlafaxin hydrochloridu, povlak je. výhodně 2-12% a více výhodně 6-8% hmotnostních vztažených k celkové hmotnosti povlečeného sferoidu. V provedení, ve kterém jádro sferoidu obsahuje 6-29% hmotnostních venlafaxin hydrochloridu, povlak je výhodně 2-8% a více výhodně 3-6% hmotnostních vztažených k celkové hmotnosti povlečeného sferoidu.
V dalším hledisku vynález poskytuje prostředek s prodlouženým uvolňováním, který obsahuje terapeuticky účinné množství takových povlečených sferoidů, které obsahují venlafaxin hydrochlorid a mikrokrystalickou celulosu. Dále, vynález poskytuje zapouzdřené prostředky s prodlouženým uvolňováním, které obsahují terapeuticky účinné množství takových sferoidů, které mají následující profil rozpustnosti v USP Přístroji 1(koš) při 100 otáčkách za minutu v čištěné vodě při 37°C.
• · • ·
Ί • · ► · > ·
999 9
Tabulka A
| Čas / v hodinách/ | Průměrná hodnota | uvolněného |
| venlafaxin HC1 v % | ||
| 2 | <30. | |
| 4 | 30-55 | |
| 8 | 55-80 | |
| 12 | 65-90 | |
| 24 | >80 |
Ve výhodném provedení, je zde nabízen sferoid pro terapeutické užití,obsahující jádro, které obsahuje 30-40% venlafaxin hydrochloridu a 60-70% mikrokrystalické celulosy a povlak, který obsahuje 2-12% hmotnosti směsi ethylcelulosy a hydroxypropylmethylcelulosy z celkové hmotnosti, uvedené jádro je zejména prosté hydroxypropylmethylcelulosy. V tomto provedení, jádro výhodně obsahuje 35-40% venlafaxin hydrochloridu a 60-65% mikrokrystalické celulosy a povlak, který tvoří 6-8% celkové hmotnosti. V tomto výhodném provedení vynálezu, vynález také nabízí prostředek s prodlouženým uvolňováním, který obsahuje terapeuticky účinné množství takových povlečených sferoidů a zapouzdřený prostředek s prodlouženým uvolňováním, který obsahuje terapeutický účinné množství takových obalených sferoidů, které mají profil rozpustnosti, jek uvedeno v tabulce A výše.
V dalším výhodném provedení, je zde nabízen sferoid pro terapeutické užití, který obsahuje 6-29% hmotnosti venlafaxin ··· φ to • · • •toto to··· «· hydrochoridu a 94-71%hmotnosti mikrokrystalícké celulosy a povlak, který obsahuje 2-8% hmotnosti směsi ethylcelulosy a hydroxypropylmethylcelulosy z celkové hmotnosti. Zmíněné jádro je zejména prosté hydroxypropylmethylcelulosy. V tomto provedení jádro výhodně obsahuje 8-25% hmotnostních a více výhodně 8-18% hmotnostních venlafaxin hydrochloridu a 82-75% hmotnostních a více výhodně 82-92% hmotnostních mikrokrystalícké celulosy a povlak je výhodně z 6-8% a více výhodně z 3-6% hmotnostních vztažených k celkové hmotnosti povlečeného sferoidů. V tomto výhodném provedení, vynález také nabízí prostředek s prodlouženým uvolňováním, obsahující terapeuticky účinné množství takových povlečených sferoidů a zapouzdřený prostředek s prodlouženým uvolňováním, který obsahuje terapeuticky účinné množství takových povlečených sferoidů, které mají profil rozpustnosti, jak uvedeno výše v tabulce A.
V dalším hledisku, nabízí tento vynález způsob přípravy výše popsaných jader sferoidů. Zmíněný způsob obsahuje vytlačování směsi venlafaxin hydrochloridu a mikrokrystalícké celulosy a dále sferonizaci výsledné směsi. V dalším postupu jsou taková jádra sferoidů povlékána směsí ethylcelulosy a hydroxypropylmethylcelulosy k přípravě povlečených jader sferoidů s prodlouženým uvolňováním, podle vynálezu, která mají výhodné žádané rychlosti uvolňování. V dalším kroku, jsou povlečené sferoidy prosévány a vybrané sferoidy jsou užity k náplni kapslí k přípravě kapslí s prodlouženým uvolňováním, podle vynálezu.
Film obsahuje 80-90% hmotnosti ethylcelulosy, NF, a 10-20% hmotnosti hydroxypropylmethylcelulosy, USP, z celkové hmotnosti. Ethylcelulosa má výhodně obsah ethoxy skupin 44,0- 51% a viskozitu 0,05PaS pro 5% vodný roztok a hydroxypropylmetylcelulosa USP 2910 má výhodně viskozitu 0,006PaS ve 2% vodném roztoku s obsahem methoxy skupin 28-30% a • · • · ····*··· * · ·9 9 9 9 9 • · · 9 · · 9 • · > 9 9 9 9 • ··· 99 99 9 • · 9 9 9 9 obsahem hydroxypropoxy skupin 7-12%. Výhodnou, zde užitou ethylcelulosou je zde Aqualon HG 2834. Jiné ekvivalenty hydroxypropylmethylcelulosy 2910 USP a ethylcelulosy, NF, mají stejné chemické a fyzikální vlastnosti jako patentované výrobky jmenované výše, mohou být nahrazeny v prostředku beze změny podstaty vynálezu. ( EP 0797991 Al uvádí, že hydroxypropylmethylcelulosa 2208 USP, K3, Dow, která má viskozitu 0,003PaS pro 2% vodné roztoky, obsah methoxy skupin 19-24% a obsah hydroxypropoxy skupin 4-13%, byla výhodná pro užití v jádru sferoidu za účelem vytlačování sferoidů.)
Tento vynález dále nabízí způsob výroby jader sferoidů, které obsahují venlafaxin hydrochlorid. Tento způsob zahrnuje utváření jader sferoidů z prostředku, který obsahuje venlafaxin hydrochlorid a mikrokrystalickou celulosu, prostředek je zejména prostý hydroxypropylmethylcelulosy. Takový způsob také zahrnuje další krok, obsahující utváření sferoidů z povlečených jader sferoidů se směsí ethylcelulosy a hydroxypropylmethylcelulosy. Dále zahrnuje prosévání sferoidů a užití vybraných sferoidů k náplni kapslí. Výhodně, uvedené kroky způsobu jsou takové, ve kterých jádra sferoidů jsou tvořena vytlačováním směsi venlafaxin hydrochloridu a mikrokrystalické celulosy a sferonizací výsledné směsi.
Následující nelimitující příklady slouží pro lepší ilustraci vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
KAPSLE S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM VENLAFAXIN HYDROCHLORIDU S HPMC
Příklad 1
Směs 44,8 dílů (88,4% volné base) venlafaxin hydrochloridu, 74,6 dílů mikrokrystalické celulosy, NF, a 0,60 dílů ·· ·· ► «0 I • 0 00 » 0 0 · » 0 · 0 ► 0 00· ► 0 ·
0 · ·
0» 00
0 0 <
0 0 4
0 0 4 • 0 0 4
0000 0··· hydroxypropylmethylcelulosy 2208, USP, se smíchá s přídavkem 41,0 dílů vody. Tvárná hmota je vytlačována, sferonizována a sušena k přípravě nepovlečených léků obsahujících sferoidy.
Smíchá se 38,25 dílů ethylcelulosy, NF, HG 2834 a 6,75 dílů hydroxypropylmethylcelulosy 2910, USP, v objemovém poměru směsi methylen chloridu a bezvodého methanolu 1:1, až se materiál pro tvorbu povlaku úplně rozpustí.
K vířivé vrstvě nepovlečených sferoidů se přidá 0,667 dílů povlékacího roztoku na díl nepovlečených sferoidů k získání povlečených sferoidů s prodlouženým uvolňováním, které mají hladinu povlaku 3%.
Sferoidy jsou prosévány k zachycení povlečených sferoidů o průměru mezi 0,85 mm až 1,76 mm. Tyto vybrané, filmem povlečené sferoidy, jsou běžně plněny do kapslí z tvrdé želatiny.
Příklad 2 ' Stejně jako pro příklad 1, až na to, dfclů povlékacího roztoku na díl nepovlečených sferoidů se přidá za vzniku hladiny povlaku 5%.
Přiklad 3
| Stejně jako pro příklad | 1, | až na to, že | 1,33 dálů |
| povlékacího roztoku se přidá na vzniku hladiny povlaku 6%. | díl | nepovlečených | sferoidů za |
| Příklad 4 | |||
| Stejně jako pro příklad | 1, | až na to, že | 1,55 dílů |
| povlékacího roztoku se přidá na | díl | nepovlečených | sferoidů za |
vzniku hladiny povlaku 7%.
• tt tttt tttt tttt tttttttt tttttttt tt · tttttttt • tttttttt tttttt • · tttttt »··· ···· tttt < * tttt tttt » * · · • tttt tt • tttt tt ► tttt · tttt tttt
Odborníci budou oceňovat, že vynález může mít praktické použití v různých typech obvyklých vytlačovacích strojů. Nicméně, vytlačovací stroje, mající spádové napájení šnekem a čelní ozubené kolo průtokového zařízení( například, model Hutt Pellitizer č.GCS-200/80) nebo spádové napájení a radiální síto průtokového zařízení (například model Nica Extruder č. E140) jsou preferovány nad těmi, které mají spádové napájení a válcovité průtokové zařízení (například model Alexanderwerk č. Cl/100/1605).
KAPSLE S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM VENLAFAXIN HYDROCHLORIDU PROSTÉ HPMC
Příklad 5
Sferoidy, podle vynálezu, byly vyráběny s 8,25% hmotnostními venlafaxin hydrochloridu a zůstatkem (91,75% hmotnostních) mikrokrystalické celulosy, se 3-5% hmotnostními povlaku, výhodně se 4% hmotnostními vztaženými k celkové hmotnosti. Sferoidy s 8,25% venlafaxin hydrochloridu a 4% povlaku byly plněny do bílých neprůhledných kapslí č.2 s konečnou hmotností náplně 236 mg.
Příklad 6
Sferoidy, podle vynálezu, byly dále vyráběny s 16,5% hmotnostními venlafaxin hydrochloridu a zůstatkem (83,5% hmotnostními) mikrokrystalické celulosy, s 4-6% hmotnostními povlaku, výhodně 5% hmotnostním vztaženými k celkové hmotnosti. Sferoidy s 16,5% venlafaxin hydrochloridu a 5% povlaku byly plněny do bílých neprůhledných kapslí č.2 s konečnou hmotností 122mg.
Stabilita kapslí obsahujících 16,5% hmotnostních venlafaxin hydrochloridu (v 18,75 mg dávky kapsle), prostých HPMC v jádru sferoidu, je ekvivalentní kapslím o vyšším objemu venlafaxin ·· • · A ♦ · ···· ···· * » A · • · · · • · ··· « · · ·· A · « · · « • ♦ · « • · · A • · « ♦ r· »♦ hydrochloridu s obsahem HPMC v jádru sferoidu, po období 6ti měsíců. V obou případech, na konci 6ti měsíčního období, zbývající obsah venlafaxinu byl 98% nebo vyšší ve srovnání s původním obsahem a bylo zde méně než jedno procento zjištěných příměsí. Dále, pokud se týká kapslí, obsahujících 16,5% venlafaxin hydrochloridu, prostých HPMC v jádru sferoidu, byla účinnost prokazována v závislosti účinku na dávce v klinických pokusech na lidech.
Zkouška přijatelnosti hladiny povlaku je určována analýzou rychlosti rozpouštění konečných povlečených sferoidů před uložením do kapslí. Následující postup rozpouštění užívá USP Přístroj l(koš) při 100 otáčkách za minutu v čištěné vodě při 37°C.
Shoda s rychlostí rozpouštění, udanou v tabulce 1, poskytuje dvacet čtyři-hodinové hodnocení terapeutické hladiny v krvi pro léčebnou složku kapslí s prodlouženým uvolňováním, podle vynálezu, při tvorbě kapslí. Pokud udaná dávka povlečených sferoidů uvolňuje lék příliš pomalu k vytvoření žádané rychlostí rozpouštění, pak může být část nepovlečených sferoidů nebo sferoidů s nižší hladinou povlaku přidána k dávce, k zajištění, po důkladném promísení, plnící dávky, k rychlému zvýšení hladiny léku v krvi. Dávka povlečených sferoidů, které uvolňují lék příliš rychle, může obdržet přídavný film k získání žádaného profilu rozpustnosti.
TABULKA 1
Přijatelné rychlosti rozpuštění povlečených sferoidů
| Čas(v hodinách) | Průměrná hodnota uvolňovaného venlafaxin HC1 v % |
| 2 | <30 |
• ·
| 4 | 30-55 |
| 8 | 55-80 |
| 12 | 65-90 |
| 24 | >80 |
Dávky povlečených sferoidů, obsahujících venlafaxin hydrochlorid, které mají rychlost rozpouštění shodnou s rychlostí v tabulce 1, jsou plněny do kapslí z tvrdé želatiny v množství potřebném k dosažení žádaných hladin dávkovači jednotky. Standardní dávkovači jednotka tablet s okamžitým uvolňováním(IR), nyní užívaných, poskytuje množství venlafaxin hydrochloridu, které odpovídá 25mg, 37,5mg, 50mg, 75mg a lOOmg venlafaxínu. Kapsle, podle vynálezu, jsou plněny k poskytnutí množství venlafaxin hydrochloridu, které je shodné s formami tablet v současnosti užívanými a také až se 150 mg venlafaxin hydrochloridu.
Rozpustnost ER kapslí s venlafaxin hydrochloridem je určována jako řízená podle U.S.Pharmacopoeia(USP) , užitím Přístroje 1 při 100 otáčkách za minutu na O,9 1 vody. Filtrovaný vzorek rozpouštěcího prostředí se odebírá v určených časech. Absorbance čistého roztoku je určována 240-450 nanometrů(nm) proti rozpouštěcímu prostředí. Základní čára je tažena od 450nm přes 400nm a prodloužená k 240nm. Absorbance při vlnové délce s maximální absorbancí(kolem 274 nm) je určována se zřetelem k této základní čáře. Šest kapslí z tvrdé želatiny je plněno s teoretickým množstvím sferoidů s venlafaxin hydrochloridem a měřeno k rozpuštění. Standardní vzorky sestávají ze standardních roztoků venlafaxin hydrochloridu a korekčního roztoku želatinové kapsle.
• · • · · • ··· • · • · · · · · ·
Procento uvolňovaného venlafaxinu je určeno z rovnice %uvolňovaného venlafaxin hydrochloridu=(As)(Wr)(S)VI)0.888)(100) (Ar) (V2) (C) kde As je absorbance připravovaného vzorku, Wl je hmotnost srovnávacího vzorku v mg, S je obsah srovnávacího vzorku v desetinách zlomku, VI je objem rozpouštěcího prostředí užitého k rozpuštění dávkovačích forem v ml, 0.888 je procento volného základu, Ar je absorbance standardního vzorku, V2 je objem roztoku srovnávacího vzorku v ml a C je nárokovaná kapsle v mg.
Tabulka 2 níže, začleněna z EP 0797991 Al, ukazuje plasmatickou hladinu venlafaxinu v závislosti na čase pro jednu 75mg tabletu s okamžitým uvolňováním (IR), podávanou každých 12 hodin, dvě 75mg kapsle s prodlouženým uvolňováním (ER), podávané současně každých 24 hodin a jednu 150mg kapsli s prodlouženým uvolňováním (ER), podávanou mužům jednou za 24 hodin. Pacienti již přijímali venlafaxin hydrochlorid ' podle dávkovacího předpisu, tudíž hladina v krevní plasmě při nulovém čase, kdy byly podávány dávky, nebyla nulová. ER kapsle jsou tak popsány v EP 0797991 Al, které mají ve sferoidech HPMC.
TABULKA 2
Plasmatická hladina venlafaxinu (ng/ml) v závislosti na čase,běžná tableta ( bez prodlouženého uvolňování) ve srovnání s ER kapslí
| Čas'(V hodinách) | 75mg | (IR) | 2x 75mg(ER) | lx | 150mg(ER) |
| tableta | (á 12 | kapsle (á 24 | kapsle | (á 24 | |
| hod.) | hod.) | hod.) | |||
| 0 | 62,3 | 55,0 | 55, | 8 |
994 · ·
| 0,5 | 76, 3 | ||
| 1 | 135, 6 | 53,3 | 53,2 |
| 2 | 212,1 | 69,8 | 70,9 |
| 4 | 162,0 | 138,6 | 133,3 |
| 6 | 114,6 | 149,0 | 143,5 |
| 8 | 86, 7 | 129,3 | 129,5 |
| 10 | 118,4 | 114,4 | |
| 12 | 51,9 | 105,1 | 105,8 |
| 12,5 | 74,7 | ||
| 13 | 127,5 | ||
| 14 | 161,3 | 90,5 | 91,3 |
| 16 | 134,6 | 78,2 | 78,5 |
| 18 | 106,2 | ||
| 20 | 83,6 | 62,7 | 63,3 |
| 24 | 57,6 | 56,0 | 57,3 |
Tabulka 2 ukazuje, že plasmatické hladiny dvou 75mg kapslí (ER) s venlafaxin hydrochloridem a jedné 150mg kapsle (ER) s venlafaxin hydrochloridem poskytují velmi podobné hladiny v krvi. Údaje také ukazují, že plasmatické hladina po 24 hodinách pro oba režimy s prodlouženým uvolňováním je velmi podobná, taková, která je poskytovaná dvěma 75mg tabletami s venlafaxin • · ·· ·· • · · · • · · · • · · · ·
hydrochloridem s okamžitým uvolňováním, podávanými ve 12ti hodinových intervalech.
Dále, plasmatické hladiny venlafaxinu, získané s prostředkem s prodlouženým uvolňováním, nezvyšují vrchol hladin, získaný u běžných tablet s okamžitým uvolňováním, podávaných 12 hodin po sobě. Vrchol hladiny venlafaxinu z (ER) poněkud pod 150mg/ml, je dosažený v 6ti hodinách, plus nebo minus dvě hodiny. Je založený na určité dávce, podávané pacientům současně léčeným venlafaxin hydrochloridem (IR). Vrchol plasmatické hladiny, poněkud nad 200mg/ml, následující podání (IR), je dosažen ve dvou hodinách a potě rychle klesne.
Tabulka 3 níže je začleněna z EP 0797991 Al a ukazuje hladinu venlafaxinu v krevní plasmě u mužů, kteří mají nulovou počáteční plasmatickou hladinu. Opět, vrchol koncentrace venlafaxinu v krevní plasmě je pozorován kolem 6tí hodin po podání dávky kapslí s prodlouženým uvolňováním venlafaxin hydrochloridu v udaném množství. Pacienti, přijímající jedinou 50mg tabletu s okamžitým uvolňováním, vykazují vrchol plasmatické hladiny kolem 4 hodin. Pro srovnávací účely, mohou být plasmatické hladiny venlafaxinu pro pacienty přijímající běžně vyráběnou tabletu násobené koeficientem tři, k přiblížení plasmatickým hladinám očekávaným pro jednotlivou 150mg dávku běžného prostředku.V EP 0797991 Al jsou popsány ER kapsle, které mají ve sferoidech HPMC.
TABULKA 3
Hladiny v krevní plasmě u mužů, kteří nemají předchozí hladinu venlafaxinu v krevní plasmě
| Čas (v | lx50mg | IR | 2x75mg ER kapsle | lxl50mg | ER |
| hodinách) | tableta | kapsle |
• · • · • · · · · • · • · a
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 1 | 27,87 | 1,3 | 0 |
| 1,5 | 44,12 | 6,0 | 2,2 |
| 2 | 54,83 | 20,6 | 12,8 |
| 4 | 66,38 | 77,0 | 81,0 |
| 6 | 49,36 | 96,5 | 94,4 |
| 8 | 30,06 | 93,3 | 86,9 |
| 10 | 21,84 | 73,2 | 72,8 |
| 12 | 15,91 | 61,3 | 61,4 |
| 14 | 13,73 | 52,9 | 51,9 |
| 16 | 10,67 | 47,5 | 41,1 |
| 20 | 5,52 | 35,2 | 34.0 |
| 24 | 3,56 | 29,3 | 28,5 |
| 28 | 2,53 | 23,4 | 22, 9 |
| 36 | 1,44 | 11,9 | 13,5 |
| 48 | 0,66 | 5,8 | 5,2 |
Hladiny venlafaxinu v krevní plasmě byly měřeny podle následujícího postupu. Krevní vzorky pacientů byly sebrány do heparinizovaných evakuovaných krevních zkumavek a zkumavky byly po nějakou dobu převráceny tam a zpět. Tak rychle, jak je možné, byly zkumavky centrifugovány při 2500 otáčkách za minutu po dobu ·· ·· • · ♦ · · • · · • · » · • · · ···· ·»·· • ·
15ti minut. Plasma byla pipetována do zkumavek z plastické hmoty a skladována při -20°C, až mohla být analýza dokončena.
K lml každého vzorku plasmy ve zkumavce z plastické hmoty bylo přidáno 150μ1 zásobního roztoku vnitřního standardu (Ιδθμΐ/ml).Do každé zkumavky byl přidán roztok saturovaný boritanem sodným (0,2ml) a míchán.Pět ml ethyletheru bylo přidáno do každé zkumavky, které byly pak uzavřeny a protřepány 10 minut při vysokých otáčkách. Zkumavky byly centrifugovány při 3000 otáčkách za minutu po dobu 5ti minut. Vrstva vody byla mražena v suchém ledu a organická vrstva byla přenesena do čisté zkumavky se šroubovacím víčkem.Do každé zkumavky bylo přidáno 0,3 ml dávky 0,01 N roztoku HC1 a protřepáno po dobu 10ti minut při vysokých otáčkách. Vrstva vody byla mražena a organická vrstva byla odstraněna a odložena. 50μ1 části pohyblivé fáze (23:77 acetonitrilu:0,1M pufru s dihydrogenfosforečnánem amonným, pH 4,4) bylo přidáno do každé zkumavky, mícháno a 50μ1 vzorků bylo vstříknuto na Supelco Supelcoid LC-8-DB, 5cm x 4,6mm, sloupec 5μ v přístroji pro vysokotlakou kapalinovou chromatografií , vybaveném detektorem Waters Lambda Max 481 nebo ekvivalentním detektorem při 229 nm. Roztoky venlafaxin hydrochloridu byly užity v různých koncentracích jako standardy.
Požadovaná rychlost rozpouštění dávkovačích forem s opožděným uvolňováním venlafaxin hydrochloridu nedosažitelná technologií hydrogelových tablet, je tedy dosažitelná s dalšími prostředky sferoidů povlečeného filmem, podle vynálezu.
Claims (43)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Jádro sferoidů, vyznačující se tím, že obsahuje venlafaxin hydrochlorid a mikrokrystalickou celulosu, zejména prostou hydroxypropylmethylcelulosy.
- 2. Jádro sferoidů, podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje 30 až 40 procent hmotnostních venlafaxin hydrochloridu.
- 3. Jádro sferoidů, podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje 6 až 29 procent hmotnostních venlafaxin hydrochloridu.
- 4. Jádro sferoidů, podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 8 až 25 procent hmotnostních venlafaxin hydrochloridu.
- 5. Jádro sferoidů, podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 8 až 18 procent hmotnostních venlafaxin hydrochloridu.
- 6. Sferoid, vyznačující se tím, že obsahuje jádro podle některého z nároků 1 až 5, které má povlak, obsahující ethylcelulosu a hydroxypropylmethylcelulosu.
- 7. Sferoid, podle nároku 6, vyznačující se tím, ž e povlak obsahuje 80 až 90 procent hmotnosti ethylcelulosy a 10 až 20 procent hmotnosti hydroxypropylmethylcelulosy z celkové hmotnosti.• · · ···· ····
- 8. Sferoid, podle nároku 2, vyznačující se tím, ž e povlak obsahuje 2 až 12 procent hmotnostních směsi ethylcelulosy a hydroxypropylmethylcelulosy vztažených k celkové hmotnosti.
- 9. Sferoid, podle nároku 2, vyznačující se tím, ž e povlak obsahuje 6 až 8 procent hmotnostních směsi ethylcelulosy a hydroxypropylmethylcelulosy vztažených k celkové hmotnosti.
- 10. Sferoid, podle některého z nároků 3 až 5, vyznačuj Ιοί se tím, že povlak obsahuje 2 až 8 procent hmotnostních směsi ethylcelulosy a hydroxypropylmethylcelulosy vztažených k celkové hmotnosti.
- 11. Sferoid, podle některého z nároků 3 až 5, vyznačuj Ιοί se tím, že povlak obsahuje 3 až 6 procent hmotnostních . směsi ethylcelulosy a hydroxypropylmethylcelulosy vztažených k celkové hmotnosti.
- 12. Prostředek s prodlouženým uvolňováním, vyznačuj ící se t 1 m, ž e obsahuje terapeuticky účinné množstvř povlečených sferoídů podle některého z nároků 6 až 11.
- 13. Zapouzdřený prostředek s prodlouženým uvolňováním, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství povlečených sferoidů, podle některého z nároků 6 až 11, které mají následující profil rozpustnosti v USP Přístroji l(koš) při 100 otáčkách za minutu v čištěné vodě při 37°C:
Čas(v hodinách) Průměrná hodnota uvolňovaného venlafaxin hydrochloridu v % 2 <30 • · • fcfcfc· ·<· • · fcfcfc »······· fcfc • · • 94 30-55 8 55-80 12 65-90 24 >80 - 14. Sferoid pro terapeutické užití, vyznačující se tím, ž e se skládá z jádra, které obsahuje 30 až 40 procent venlafaxin hydrochloridu a 60 až 70 procent mikrokrystalické celulosy a dále se skládá z povlaku, který obsahuje 2 až 12 procent hmotnosti směsi ethylcelulosy a hydroxypropylmethylcelulosy z celkové hmotnosti, zmíněné jádro je zejména prosté hydroxypropylmethylcelulosy.
- 15. Sferoid, podle nároku 14, vyznačuj ící se tím, ž e j e 35 až 40 procent hmotností venlafaxin hydro čhlorTau a 60 až 65 procent mikrokrystalické celulosy a povlak obsahuje 6 až 8 procent hmotnosti směsi ethylcelulosy a hydroxypropylmethylcelulosy z celkové hmotnosti.
- 16. Prostředek s prodlouženým uvolňováním, vyznačuj ící se t í m, ž e obsahuje terapeuticky účinné množství povlečených sferoidů, podle nároku 14 nebo 15.
- 17. Zapouzdřený prostředek s prodlouženým uvolňováním, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinného množství sferoidů, podle nároku 14 nebo 15, které mají následující profil rozpustnosti v USP Přístroji l(koš) při 100 otáčkách za minutu v čištěné vodě při 37°C:
Čas (v hodinách) Průměrná hodnota hydrochloridu v % uvolňovaného venlafaxin 2 <30 99 99 ·· • ·· 9 · * · · • · · · 9 9 • 9999 99· • · 9 · ·9999 9·9· ··4 30-55 8 55-80 12 65-90 24 >80 - 18. Sferoid pro terapeutické užití, vyznačující se t 1 m, ž e se skládá z jádra, které obsahuje 6 až 29 procent hmotnosti venlafaxin hydrochloridu a 94 až 71 procent hmotnosti mikrokrystalické celulosy z celkové hmotnosti a dále se skládá z povlaku, který obsahuje 2 až. 8 procent-·' hmotnosti směsi ethylcelulosy a hydroxypropylmethylcelulosy z celkové hmotnosti, zmíněné jádro je zejména prosté hydroxypropylmethylcelulosy.
- 19. Sferoid, podle nároku 18, vyznačující se tím, ž e jádro obsahuje 8 až 25 procent hmotnosti venlafaxin hydrochloridu a 92 až 75 procent hmotnosti mikrokrystalické celulosy a povlak obsahuje 3 až 6 procent hmotnosti směsi ethylcelulosy a hydroxypropylmethylcelulosy z celkové hmotnosti.
- 20. Prostředek s prodlouženým uvolňováním, vyznačuj ící se t 1 m, ž e obsahuje terapeutický účinné množství povlečených sferoidů podle nároku 18 nebo 19.
- 21. Zapouzdřený prostředek s prodlouženým uvolňováním, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství povlečených sferoidů podle nároku 18 nebo 19, které mají následující profil rozpustnosti v USP Přístroji 1(koš) při 100 otáčkách za minutu v čištěné vodě při 37°C:·« to· ·· ·· • to • ·9 · ···· ···· • toto · • to ·«· ·· 9
Čas(v hodinách) Průměrná hodnota uvolňovaného venlafaxin hydrochloridu v % 2 <30 4 30-55 8 55-80 12 65-90 24 >80 - 22. Jádro sferoidů, vyznačující se tím, že obsahuje 6 až 29 procent hmotnosti venlafaxin hydrochloridu, 94 až 71 procent hmotnosti mikrokrystalícké celulosy a 0,25 až 1 procento hmotnosti hydroxypropylmethylcelulosy z celkové hmotnosti.
- 23. Jádro sferoidů, podle nároku 23, vyznačující se tím, že obsahuje 8 až 25 procent hmotnosti venlafaxin hydrochloridu, 92 až 76 procent hmotnosti mikrokrystalícké celulosy a 0,25 až 1 procento hmotnosti hydroxypropylmethylcelulosy z celkové hmotnosti.
- 24. Jádro sferoidů, podle nároku 22 nebo 23, vyznačuj Ιοί se tím, že obsahuje 8 až 18 procent hmotností venlafaxin hydrochloridu, 92 až 82 procent hmotnosti mikrokrystalícké celulosy a 0,4 až 0,6 procent hmotnosti hydroxypropylmethylcelulosy z celkové hmotnosti.• · · » • «4 44 ·4 ·4 44·♦· 4 4·· • ·4 ·4 · • ·
- 25.Sferoid, obsahující jádro podle některého z nároků 22 až 24, vyznačující se tím, že má povlak obsahující směs ethylcelulosy a hydroxypropylmethylcelulosy.
- 26. Sferoid, podle nároku 25, vyznačující se tím, ž e povlak obsahuje 80 až 90 procent hmotnosti ethylcelulosy a 10 až 20 procent hmotnosti hydroxyropylmethylcelulosy z celkové hmotnosti.
- 27. Sferoid, obsahující jádro podle nároku 25 nebo 26, vyzn ačující se tím, že povlak obsahuje 2 až 8 procent hmotnostních směsi ethylcelulosy a hydroxypropylmethylcelulosy vztažených k celkové hmotnosti.
- 28. Sferoid, obsahující jádro podle některého z nároků 25 až 27, vyznačující se tím, že povlak obsahuje 3 až 6 procent hmotnostních směsi ethylcelulosy a . hydroxypropylethylcelulosy vztažených k celkové hmotnosti.
- 29. Prostředek s prodlouženým uvolňováním, vyznačuj ící se t 1 m, ž e obsahuje terapeuticky účinné množství povlečených sferoidů podle nároků 25 až 28.
- 30. Zapouzdřený prostředek s prodlouženým uvolňováním, v y z n ačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství povlečených sferoidů, podle nároků 25 až 28, které mají následující profil rozpustnosti v USP Přístroji 1(koš) při 100 otáčkách za minut v čištěné vodě pří 37°C:
Čas(v hodinách) Průměrná hodnota uvolňovaného venlafaxin hydrochloridu v % 2 <30 ·· ··A· AAAA »·A A A A • A AAA •··A AAAAA A A A •A A A AA A A AA« AA4 30-55 8 55-80 12 65-90 24 >80 - 31.Sferoid pro. terapeutické užití, vyznačující se tím, ž e se skládá z jádra, které obsahuje 6 až 29 procent hmotnosti venlafaxin hydrochloridu a 94 až 71 procent hmotnosti mikrokrystalícké celulosy a 0,25 a 1 procento hmotnosti hydroxypropylmethylcelulosy z celkové hmotnosti a dále se skládá z povlaku, který obsahuje 2 až 8 procent hmotnosti směsi ethylcelulosy a hydroxypropylmethylcelulosy z celkové hmotnosti.
- 32.Sferoíd, podle nároku 31, vyznačující se t í m, ž e se skládá z jádra, které obsahuje 8 až 25 procent hmotnosti venlafaxin hydrochloridu a 92 až 75 procent hmotnosti mikrokrystalícké celulosy a dále se skládá z’ povlaku, který obsahuje 3 až β procent hmotnosti směsi ethylcelulosy a hydroxypropylmethylcelulosy z celkové hmotnosti.
- 33. Prostředek s prodlouženým uvolňováním, vyznačuj ící se t í m, ž e obsahuje terapeuticky účinné množství povlečených sferoidů podle nároku 31 nebo 32.
- 34. Zapouzdřený prostředek s prodlouženým uvolňováním, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství povlečených sferoidů, podle nároku 31 nebo 32, které mají následující profil rozpustnosti v USP Přístroji l(koš) při 100 otáčkách za minutu v čištěné vodě při 37°C:tttt tttt • * · · tttt tt tt tt · • tt • tt tt · • · • tttttt • tttttt • · • tt
Čas(v hodinách) Průměrná hodnota uvolňovaného venlafaxin hydrochloridu v % 2 <30 4 30-55 8 55-80 12 65-90 24 >80 - 35. Způsob výroby jádra sferoidu, podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se vytlačuje směs venlafaxin hydrochloridu a mikrokrystalické celulosy a poté se výsledná směs sferonizuje.
- 36. Způsob, podle nároku 35, vyznačující se tím, ž e se v dalším kroku povlékají jádra sferoidů směsí ethylcelulosy a hydroxypropylmethylcelulosy.
- 37. Způsob, podle nároku 36, vyznačující se tím, ž e se v dalším kroku prosévají sferoidy a vybrané sferoidy jsou užity k náplni kapslí.
- 38. Způsob výroby jádra sferoidu, podle některého z nároků 22 až 24, vyznačující se tím, že se při výrobě vytlačuje směs venlafaxin hydrochloridu á mikrokrystalické celulosy a poté se výsledná směs sferonizuje.
- 39. Způsob, podle nároku 38,vyznačující se tím, ž e se v dalším kroku povlékají jádra sferoidů směsí ethylcelulosy a hydroxypropylmethylcelulosy.φ *• ·1119 999991 91 • · 0 00 9 1 1 • 1 1 11111 111 *« . 191 ’ • 91 10«
- 40. Způsob, podle nároku 39, vyznačující se tím, ž e se dále prosévají sferoidy a vybrané sferoidy jsou užity k náplni kapslí.
- 41. Způsob výroby jader sferoidů' ..obsahujících venlafaxin hydrochlorid, vyznačující se tím, že se vytvářejí jádra sferoidů z prostředku, který obsahuje venlafaxin hydrochlorid a mikrokrystalickou celulosu, prostředek je zejména prostý hydroxypropylmethylcelulosy.
- 42. Způsob, podle nároku 41, vyznačující se tím, že se v dalším kroku vytvářejí sferoidy povlečením jader sferoidů směsí ethylcelulosy a hydroxypropylmethylcelulosy.4'3. Způsob, podle nároku 42, vyznačující se tím, ž e se v dalším kroku prosévají sferoidy a vybrané sferoidy jsou užity k náplni kapslí.
- 44. Způsob, podle nároku 41 až 43, vyznačující se tím, ž e se jádra sferoidů vytvářejí vytlačováním směsi vanlafaxin hydrochloridu a mikrokrystalické celulosy a výsledná směs se sferonizuje.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US96432897A | 1997-11-05 | 1997-11-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001659A3 true CZ20001659A3 (cs) | 2001-10-17 |
Family
ID=25508423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001659A CZ20001659A3 (cs) | 1997-11-05 | 1998-11-03 | Prostředek s prodlouľeným uvolňováním |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1028718B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001521892A (cs) |
| KR (1) | KR20010031797A (cs) |
| CN (1) | CN1278165A (cs) |
| AR (1) | AR014012A1 (cs) |
| AT (1) | ATE237320T1 (cs) |
| AU (1) | AU747978B2 (cs) |
| BG (1) | BG104397A (cs) |
| BR (1) | BR9813179A (cs) |
| CA (1) | CA2305242A1 (cs) |
| CL (1) | CL2004001705A1 (cs) |
| CO (1) | CO5011060A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20001659A3 (cs) |
| DE (1) | DE69813602T2 (cs) |
| DK (1) | DK1028718T3 (cs) |
| EA (1) | EA200000487A1 (cs) |
| EE (1) | EE04577B1 (cs) |
| ES (1) | ES2196620T3 (cs) |
| GE (1) | GEP20043198B (cs) |
| HR (1) | HRP20000213B1 (cs) |
| HU (1) | HU225238B1 (cs) |
| ID (1) | ID26317A (cs) |
| IL (1) | IL135457A0 (cs) |
| MA (1) | MA24691A1 (cs) |
| NO (1) | NO20002126L (cs) |
| NZ (1) | NZ504460A (cs) |
| PA (1) | PA8462501A1 (cs) |
| PE (1) | PE128699A1 (cs) |
| PL (1) | PL341141A1 (cs) |
| PT (1) | PT1028718E (cs) |
| SK (1) | SK6472000A3 (cs) |
| SV (1) | SV1998000131A (cs) |
| TR (1) | TR200001232T2 (cs) |
| TW (1) | TW555568B (cs) |
| UA (1) | UA77145C2 (cs) |
| UY (2) | UY25234A1 (cs) |
| WO (1) | WO1999022724A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA9810081B (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0200898A3 (en) * | 1999-04-06 | 2005-09-28 | Sepracor Inc | Derivatives of venlafaxine and methods of preparing and using the same |
| EP1178780B1 (en) * | 1999-05-20 | 2007-07-18 | ELAN CORPORATION, Plc | Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations |
| IL146462A (en) * | 2001-11-13 | 2015-02-26 | Lycored Bio Ltd | Prolonged-release preparations containing as an active compound and analapaxin hydrochloride |
| AU2002348266A1 (en) * | 2001-12-05 | 2003-06-23 | Wyeth | Novel crystalline polymorph of venlafaxine hydrochloride and methods for the preparation thereof |
| AU2002247945A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-23 | Cadila Healthcare Limited | Manufacture of venlafaxine hydrochloride and crystalline polymorphs thereof |
| AU2002217373A1 (en) * | 2002-01-03 | 2003-07-15 | Lek Pharmaceutical And Chemical Company D.D. | Controlled release pharmaceutical formulation containing venlafaxine |
| AU2003219117A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-13 | Synthon B.V. | Extended release venlafaxine formulations |
| US20030191347A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Rolf Keltjens | Venlafaxine base |
| WO2003082805A1 (en) | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Synthon B.V. | Low water-soluble venlafaxine salts |
| US6717015B2 (en) | 2002-03-28 | 2004-04-06 | Synthon Bv | Venlafaxine besylate |
| FR2845289B1 (fr) | 2002-10-04 | 2004-12-03 | Ethypharm Sa | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques. |
| CA2415154C (en) * | 2002-12-24 | 2009-06-16 | Biovail Laboratories Inc. | Modified release formulations of selective serotonin re-uptake inhibitors |
| DE10350194B4 (de) * | 2003-10-28 | 2005-11-10 | Bioplanta Arzneimittel Gmbh | Verwendung von Extrakten aus Opuntien zur Behandlung von depressiven Verstimmungen und Erkrankungen |
| TW200503670A (en) * | 2003-03-28 | 2005-02-01 | Sandoz Ag | Venlafaxine compositions |
| ATE336988T1 (de) * | 2003-07-30 | 2006-09-15 | Pharmathen Sa | Venlafaxine hydrochloridformulierungen mit verzögerter freisetzung |
| HUP0303382A2 (hu) * | 2003-10-10 | 2005-08-29 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Venlafaxin-hidroklorid-tartalmú pelletek |
| ATE361743T1 (de) | 2004-02-04 | 2007-06-15 | Alembic Ltd | Beschichtete minitabletten von venlafaxinhydrochlorid mit verlängerter freisetzung |
| US7776358B2 (en) | 2004-07-22 | 2010-08-17 | Synthon Ip Inc. | Extended release venlafaxine besylate tablets |
| EP2010162A4 (en) * | 2006-04-03 | 2013-01-09 | Isa Odidi | COMPOSITION FOR DISPOSING A MEDICINAL PRODUCT |
| WO2007129329A2 (en) * | 2006-05-08 | 2007-11-15 | Jubilant Organosys Limited | Extended release pharmaceutical formulation comprising venlafaxine hydrochloride |
| CN102772390B (zh) * | 2012-08-16 | 2014-01-08 | 乐普药业股份有限公司 | 一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其制备方法 |
| FR3080278B1 (fr) * | 2018-04-11 | 2021-04-30 | Ghs Patents Ltd | Procede de fabrication d'un spheroide de cannabidiol |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1561204A (en) * | 1977-06-01 | 1980-02-13 | Ici Ltd | Sustained release pharmaceutical composition |
| US6440457B1 (en) * | 1993-05-27 | 2002-08-27 | Alza Corporation | Method of administering antidepressant dosage form |
| PE57198A1 (es) * | 1996-03-25 | 1998-10-10 | American Home Prod | Formula de liberacion prolongada |
| ZA97976B (en) * | 1996-04-05 | 1997-08-18 | Alza Corp | Uniform drug delivery theraphy. |
-
1998
- 1998-03-11 UA UA2000063197A patent/UA77145C2/uk unknown
- 1998-10-30 PA PA19988462501A patent/PA8462501A1/es unknown
- 1998-11-02 MA MA25330A patent/MA24691A1/fr unknown
- 1998-11-03 EE EEP200000212A patent/EE04577B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-03 CO CO98064480A patent/CO5011060A1/es unknown
- 1998-11-03 DE DE69813602T patent/DE69813602T2/de not_active Revoked
- 1998-11-03 GE GEAP19985388A patent/GEP20043198B/en unknown
- 1998-11-03 KR KR1020007004865A patent/KR20010031797A/ko not_active Ceased
- 1998-11-03 BR BR9813179-6A patent/BR9813179A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-03 WO PCT/US1998/023338 patent/WO1999022724A2/en not_active Ceased
- 1998-11-03 DK DK98956487T patent/DK1028718T3/da active
- 1998-11-03 NZ NZ504460A patent/NZ504460A/xx unknown
- 1998-11-03 HR HR20000213A patent/HRP20000213B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-03 AT AT98956487T patent/ATE237320T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-03 TW TW086102797A patent/TW555568B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-03 PL PL98341141A patent/PL341141A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-11-03 SK SK647-2000A patent/SK6472000A3/sk unknown
- 1998-11-03 IL IL13545798A patent/IL135457A0/xx unknown
- 1998-11-03 JP JP2000518658A patent/JP2001521892A/ja active Pending
- 1998-11-03 CN CN98810881A patent/CN1278165A/zh active Pending
- 1998-11-03 TR TR2000/01232T patent/TR200001232T2/xx unknown
- 1998-11-03 AU AU13003/99A patent/AU747978B2/en not_active Ceased
- 1998-11-03 CZ CZ20001659A patent/CZ20001659A3/cs unknown
- 1998-11-03 EA EA200000487A patent/EA200000487A1/ru unknown
- 1998-11-03 HU HU0004287A patent/HU225238B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-11-03 CA CA002305242A patent/CA2305242A1/en not_active Abandoned
- 1998-11-03 ES ES98956487T patent/ES2196620T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-03 EP EP98956487A patent/EP1028718B1/en not_active Revoked
- 1998-11-03 PT PT98956487T patent/PT1028718E/pt unknown
- 1998-11-03 ID IDW20000834A patent/ID26317A/id unknown
- 1998-11-04 ZA ZA9810081A patent/ZA9810081B/xx unknown
- 1998-11-04 SV SV1998000131A patent/SV1998000131A/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-04 AR ARP980105563A patent/AR014012A1/es unknown
- 1998-11-04 PE PE1998001045A patent/PE128699A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-05 UY UY25234A patent/UY25234A1/es not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-03 UY UY25692A patent/UY25692A1/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-26 NO NO20002126A patent/NO20002126L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-05-04 BG BG104397A patent/BG104397A/xx unknown
-
2004
- 2004-07-06 CL CL200401705A patent/CL2004001705A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6274171B1 (en) | Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride | |
| EP0797991B1 (en) | Extended release formulation containing venlafaxine | |
| EP1028718B1 (en) | Extended release formulation containing venlafaxin | |
| US20030215507A1 (en) | Extended release formulation | |
| EP1331003B1 (en) | Extended release formulation containing venlafaxine | |
| US20060073201A1 (en) | Extended release formulation | |
| HK1029056B (en) | Extended release formulation containing venlafaxin | |
| MXPA97001873A (en) | Prolong release formulation | |
| AU6544200A (en) | Extended release formulation | |
| HK1056686B (en) | Extended release formulation containing venlafaxine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |