UA77145C2 - Extended release dosage formulation - Google Patents
Extended release dosage formulation Download PDFInfo
- Publication number
- UA77145C2 UA77145C2 UA2000063197A UA2000063197A UA77145C2 UA 77145 C2 UA77145 C2 UA 77145C2 UA 2000063197 A UA2000063197 A UA 2000063197A UA 2000063197 A UA2000063197 A UA 2000063197A UA 77145 C2 UA77145 C2 UA 77145C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- spheroid
- venlafaxine hydrochloride
- mixture
- coating
- core
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 238000013265 extended release Methods 0.000 title abstract description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 6
- 229960002416 venlafaxine hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 77
- QYRYFNHXARDNFZ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 QYRYFNHXARDNFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 77
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 42
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 38
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 38
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 26
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 26
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 31
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 30
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 23
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 23
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 23
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 22
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 6
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 19
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 18
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 13
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 8
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- -1 for example Substances 0.000 description 4
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 3
- 229940031702 hydroxypropyl methylcellulose 2208 Drugs 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFNCOTSLOKKPHU-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1CCCCC1 HFNCOTSLOKKPHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- 239000003000 extruded plastic Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012728 immediate-release (IR) tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001962 neuropharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004859 neutralization-reionization mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Лікарські композиції пролонгованого вивільнення звичайно виготовляють у вигляді пресованих таблеток по 2 технології таблетування гідрогелю. Звичайно, для одержання таких таблетованих лікарських дозованих форм пролонгованого вивільнення активний інгредієнт змішують з такими простими ефірами целюлози, як метилцелюлоза, етилцелюлоза або гідроксипропілметилцелюлоза в присутності інших наповнювачів, або без них, після чого одержану суміш пресують в таблетки. У тому випадку, коли такі таблетки призначені для перорального введення, целюлозний ефір, що міститься в таблетках, набухає внаслідок гідратації під дією 70 вологого середовища травної системи, внаслідок чого обмежується вплив вологи на активний інгредієнт. По мірі вилуговування целюлозного ефіру під дією вологи, вода все більш глибоко проникає в гельову матрицю, внаслідок чого активний інгредієнт повільно розчиняється і дифундує через гель, стаючи доступним для абсорбції організмом. Приклад такої таблетованої лікарської форми пролонгованого вивільнення анальгезуючого/протизапалювального лікарського засобу етодолак (Іодіпеє) приведений в патенті США 72 4966768. У патенті США 4389393 розкриваються терапевтичні, пресовані тверді стандартні лікарські форми пролонгованого вивільнення на основі активного інгредієнта і носія, що включає високомолекулярну гідроксипропілметилцелюлозу, метилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу і/або інший простий ефір целюлози.
У тому випадку, коли виробництво таблеток нездійсненне, в лікарській промисловості прийнято готувати інкапсульовані лікарські композиції, що володіють властивостями пролонгованого або відкладеного вивільнення.
У цьому випадку, капсульовані лікарські форми пролонгованого вивільнення можуть готуватися шляхом змішування лікарського засобу з одним або більше зв'язуючими агентами з утворенням однорідної суміші, яку потім зволожують водою або таким розчинником, як етанол, з утворенням екструдованої пластичної маси, з якої екструдують циліндри малого діаметра, звичайно мм, з суміші ліки/матриця, після чого їх ріжуть на шматки с відповідної довжини і трансформують у сфероїди з використанням стандартного обладнання для надання Ге) сферичної форми. Після сушки, такі сфероїди можуть покриватися плівкою для уповільнення розчинення.
Желатинові капсули заповнюють сфероїдами з плівковим покриттям в кількості, необхідній для досягнення бажаного терапевтичного ефекту. Сфероїди, що вивільняють ліки з різними швидкостями, можуть бути вміщені в єдину желатинову капсулу для забезпечення бажаних швидкостей вивільнення лікарського засобу і рівнів його о вмісту в крові. У патенті США 4138475 описується фармацевтична композиція пролонгованої дії, що складається «Її з твердої желатинової капсули, заповненої сфероїдами з плівковим покриттям, що містять пропанолол в суміші з мікрокристалічною целюлозою, плівкове покриття яких складається з етилцелюлози, необов'язково, з -- гідроксипропілметилцелюлозою і/або пластифікатором. ча
Венлафаксин, 1-І(І2-(диметиламіно)-1-(4-метоксифеніл)етил|циклогексанол, є важливими ліками з арсеналу 3о нейрофармакологічних засобів, що застосовуються для лікування депресії. Венлафаксин і його солі приєднання в кислот описані в патенті США 4535186. У цей час гідрохлорид венлафаксину у вигляді пресованих таблеток застосовується для лікування дорослого з інтервалом дозування 75-35О0мг/день, шляхом прийому роздільного дозування два або три рази на день. При терапевтичному дозуванні таблеток гідрохлориду венлафаксину, « швидке розчинення приводить до швидкого збільшення вмісту активної сполуки в плазмі крові відразу після З 50 прийому лікарського засобу, з подальшим зменшенням рівнів вмісту в плазмі крові протягом декількох годин, по с мірі того, як активна речовина виводиться з організму або метаболізує, аж до досягнення субтерапевтичних
Із» рівнів вмісту в плазмі через дванадцять годин після застосування, внаслідок чого потрібний додатковий прийом ліків. При схемі лікування, що включає багаторазовий прийом лікарського засобу протягом дня, найчастіше побічною дією, що зустрічається є нудота, яка виявляється, приблизно, у 4595 пацієнтів, що проходять лікування гідрохлоридом венлафаксину. Приблизно у 1795 пацієнтів трапляється блювота. і У Європейському патенті ЕР 0797991 А17 розкриваються інкапсульовані композиції венлафаксину -І пролонгованої дії, в яких гідроксипропілметилцелюлозу використовують при одержанні венлафаксин-вмісних сфероїдів практичного призначення. У ЕР 0797991 А1 зазначається, що одержання рецептури тривалої дії на - основі гідрохлориду венлафаксину виявилося абсолютно несподіваним, оскільки доведено, що гідрохлорид ї» 20 венлафаксину надзвичайно розчинний у воді. Більш того численні спроби одержання таблеток пролонгованого вивільнення за гідрогельною технологією виявилися безплідними в зв'язку з тим, що пресовані таблетки були сл фізично нестабільними (погана пресованість або проблеми при нанесенні покриття) або дуже швидко розчинялися при дослідженні. Звичайно, таблетки, приготовані у вигляді гідрогельних рецептур пролонгованої дії, розчинялися на 40-5090 за 2 години, на 60-70905 за 4 години і на 85-10090о за 8 годин. 29 У патенті ЕР 0797991 А1 також зазначається, що було приготовано велике число сфероїдних рецептур з
ГФ) використанням різних сортів мікрокристалічної целюлози і гідроксипропілметилцелюлози, різних кількостей гідрохлориду венлафаксину і наповнювача, різних зв'язуючих, наприклад, полівінілпіролідону, метилцелюлози, о води і поліетиленгліколя різної молекулярної ваги з тим, щоб знайти рецептуру, що забезпечує одержання гранульованої суміші, придатної для належного екструдування. У процесі екструзії відбувається накопичення 60 тепла, яке настільки висушує екструдат, що перетворення екструдованих циліндрів в сфероїди стає ускладненим. Далі в патенті ЕР 0797991 також зазначається, що додавання гідроксипропілметилцелюлози 2208 до суміші венлафаксин гідрохлориду з мікрокристалічною целюлозою дозволяє реалізувати одержання сфероїдів на практиці.
Винахід, розкритий в даній заявці, являє собою удосконалення інкапсульованої лікарської форми бо венлафаксину з пролонгованим вивільненням, описаної в ЕР 0797991 А1. На теперішній час встановлено, що в рівній мірі застосовні сфероїди пролонгованої дії, що містять венлафаксин, можуть бути одержані без застосування гідроксипропілметилцелюлози, як це описано в ЕР 0797991 А1, особливо це стосується сфероїдів, що містять менші кількості венлафаксину, ніж кількості спеціально описані в ЕР 0797991 А1. Відсутність гідроксипропілметилцелюлози в сфероїдах дозволяє спростити процес їх виробництва, особливо це стосується процесу виробництва сфероїдів в комерційному масштабі.
У відповідності до даного винаходу, забезпечуються інкапсульовані композиції більш пролонгованого вивільнення (ЕК), що містять гідрохлорид венлафаксину як активного лікарського компоненту, які при застосуванні як разової дози забезпечують терапевтичний рівень вмісту активного компонента в сироватці крові 7/0 протягом двадцяти чотирьох годинного періоду.
Внаслідок застосування венлафаксинової композиції даного винаходу забезпечується спосіб одержання згладженого профілю залежності концентрації ліків в плазмі крові від часу, внаслідок чого здійснюється більш жорсткий контроль терапевтичного інтервалу вмісту в плазмі, ніж у випадку застосування багаторазового денного дозування. Іншими словами, даний винахід передбачає спосіб усунення різких підйомів і спадів (гори і /5 долини) рівнів вмісту ліків в плазмі крові, індукованих багаторазовим денним дозуванням традиційних таблеток гідрохлориду венлафаксину негайного вивільнення. По суті, після застосування композицій пролонгованого вивільнення даного винаходу, рівні вмісту гідрохлориду венлафаксину в плазмі підвищуються в період часу між приблизно п'ятою і восьмою годинами (оптимально, приблизно, через шість годин) і потім починають падати тривало і, практично лінійно знижуючись від максимального рівня вмісту в плазмі протягом часу, що залишився з 2о 24-годинного періоду, при цьому підтримується, принаймні, пороговий терапевтичний рівень вмісту ліків протягом усього двадцяти чотирьох годинного періоду часу. На відміну від цього, традиційні таблетки гідрохлориду венлафаксину негайного вивільнення створюють максимальні рівні вмісту ліків в плазмі крові за 2-4 години. Отже, згідно з одним з аспектів даного винаходу забезпечується спосіб регулювання підйомів і спадів рівнів вмісту в плазмі крові, супроводжуючих застосування таблеток гідрохлориду венлафаксину у вигляді сч багаторазового денного дозування, який включає введення пацієнту, потребуючому лікування гідрохлоридом венлафаксину, один раз на день композиції гідрохлориду венлафаксину пролонгованого вивільнення. і)
Застосування композицій гідрохлориду венлафаксину даного винаходу, що вводяться один раз на день, зменшує за рахунок звикання стан нудоти і позиви до блювоти, які характерні для застосування багаторазового добового дозування. У клінічних випробуваннях гідрохлориду венлафаксину пролонгованого вивільнення було ю зо Встановлено, що імовірність розвитку стану нудоти в ході дослідження суттєво знижується після першого тижня.
Венлафаксин пролонгованого вивільнення виявив статистично значуще поліпшення в порівнянні з традиційними - таблетками гідрохлориду венлафаксину в ході двох клінічних випробувань тривалістю у вісім тижнів і одного - де 12-тижневого випробування. Таким чином, згідно з цим аспектом даного винаходу, що стосується застосування, передбачається спосіб зменшення нудоти і позивів до блювоти, характерної для застосування гідрохлориду - венлафаксину, який полягає в прийомі пацієнтом, потребуючим лікування гідрохлоридом венлафаксину, ї- композиції гідрохлориду венлафаксину пролонгованого вивільнення, яку застосовують один раз на день в терапевтично ефективній кількості.
Гідрохлорід 1-(2-(диметиламіно)-1-(4-метоксифеніл)етил|циклогексанолу, тобто гідрохлорид венлафаксину, є поліморфною речовиною. Серед форм, виділених і охарактеризованих до теперішнього часу, форма | « розглядається, як кінетичний продукт кристалізації, який може бути перетворений в форму ІІ в ході нагрівання з с в кристалізаційному розчиннику. Форми І і ІЇ не розрізняються за температурами плавлення, але мають деякі . відмінності в спектрах інфрачервоного випромінювання і рентгенограмах. Будь-які з поліморфних форм, таких як и?» форма І! або форма ІІ, можуть використовуватися в композиціях даного винаходу. Мікрокристалічна целюлоза, що є компонентом ядер сфероїдів даного винаходу, може являти собою будь-яку мікрокристалічну целюлозу МЕ фармацевтичного сорту, наприклад, Амісе(б РН1ІО1. -І Згідно з одним з своїх аспектів, даний винахід передбачає поліпшене ядро сфероїдів пролонгованого вивільнення, що складаються з гідрохлориду венлафаксину і мікрокристалічної целюлози, яке, переважно,
Ш- практично не містить гідроксипропілметилцелюлозу. Згідно з одним з варіантів втілення цього аспекту винаходу, - ядро сфероїду містить близько 30-40Оваг.9о гідрохлориду венлафаксину і, переважно, близько 35-4Оваг.9о Підрохлориду венлафаксину. Ще в одному варіанті втілення цього аспекту, ядро сфероїду містить від близько 6 ве до близько 2995, переважно, близько 8-25965, і, більш переважно, близько 8-18ваг.95 гідрохлориду венлафаксину. сп Згідно з іншим аспектом винаходу, ядро сфероїду має покриття, що включає етилцелюлозу і гідроксипропілметилцелюлозу. Таке покриття, переважно, містить 80-9095 етилцелюлози і 10-20905 гідроксипропілметилцелюлози в розрахунку вага на вагу. Згідно з варіантом втілення, в якому ядро сфероїду дв Містить близько 30-4Оваг.9о гідрохлориду венлафаксину, таке покриття, переважно, становить близько 2-1295 і, більш переважно, близько 6-8ваг.95 від загальної ваги покритого сфероїда. Згідно з варіантом втілення, в якому (Ф, ядро сфероїду містить близько 6-29ваг.9о гідрохлориду венлафаксину, покриття, переважно, становить 2-890, і ка більш переважно, 3-бваг.9о від загальної ваги покритого сфероїда.
Згідно з ще одним аспектом, даний винахід забезпечує композицію пролонгованого вивільнення, що включає бо Терапевтично ефективну кількість таких покритих сфероїдів, що містять гідрохлорид венлафаксину і мікрокристалічну целюлозу. Крім цього, винахід передбачає інкапсульовані композиції пролонгованого вивільнення, що містять терапевтично ефективну кількість таких покритих сфероїдів, з наступним профілем розчинення в очищеній воді при 372С в ОБР апараті 1 (кошик) при швидкості обертання 100об/хв: ве
Час(год.) Середня кількість вивільненого гідрохлориду венлафаксину, 95
Згідно з переважним варіантом втілення передбачається терапевтичний сфероїд, що включає ядро, яке містить близько 30-4095 гідрохлориду венлафаксину і близько 60-7095 мікрокристалічної целюлози і покриття з 70 суміші етилцелюлози і гідроксипропілметилцелюлози, що становить близько 2-1290 від загальної ваги, причому всі процентні співвідношення приведені в розрахунку ваг./ваг., а вказане ядро, переважно, практично не містить гідроксипропілметилцелюлози. Згідно з таким варіантом втілення винаходу переважно, щоб ядро містило близько 35-409о5 гідрохлориду венлафаксину і близько 60-6595 мікрокристалічної целюлози, а покриття становило близько 6-895 від загальної ваги. Згідно з таким переважним варіантом втілення, винахід також передбачає композицію пролонгованого вивільнення, що містить терапевтично ефективну кількість таких сфероїдів з покриттям, а також інкапсульовану композицію пролонгованого вивільнення, що містить терапевтично ефективну кількість таких покритих сфероїдів, що мають характеристики розчинення, приведені в таблиці А.
Згідно з ще одним переважним варіантом втілення передбачається терапевтичний сфероїд, що включає ядро, яке містить близько 6-2995 гідрохлориду венлафаксину і близько 94-7195 мікрокристалічної целюлози і оо покриття з суміші етилцелюлози і гідроксипропілметилцелюлози, що становить близько 2-895 від загальної ваги, причому всі співвідношення дані у вираженні ваг./ваг., а вказане ядро переважно практично не містить гідроксипропілметилцелюлози. Згідно з цим варіантом втілення переважно, щоб ядро містило близько 8-2590, і більш переважно, близько 8-189о гідрохлориду венлафаксину і близько 82-7595 і, більш переважно, близько 82-92906 мікрокристалічної целюлози, і щоб покриття становило, переважно, близько 6-85, і, більш переважно, сч 25 близько 3-бваг.9о від загальної ваги покритого сфероїду. Згідно з цим переважним варіантом втілення даний винахід також передбачає композицію пролонгованого вивільнення, що містить терапевтично ефективну (о) кількість таких сфероїдів з покриттям, а також інкапсульовану композицію пролонгованого вивільнення, що містить терапевтично ефективну кількість таких сфероїдів з покриттям, що мають характеристики розчинення, приведені в таблиці А. ю зо Згідно з іншим аспектом, даний винахід забезпечує спосіб одержання описаних вище ядер сфероїдів, що полягає в екструдуванні суміші гідрохлориду венлафаксину і мікрокристалічної целюлози з подальшим наданням - одержаній суміші сферичної форми. У додатковій стадії, на такі ядра сфероїдів наносять покриття з суміші «- етилцелюлози і гідроксипропілметилцелюлози з одержанням покритих сфероїдів пролонгованого вивільнення даного винаходу, переважно, що мають бажані характеристики швидкості вивільнення лікарського засобу. На о 35 додатковій стадії, покриті сфероїди сортують шляхом просіювання і відібрані сфероїди використовують для чн заповнення капсул з одержанням капсул пролонгованого вивільнення даного винаходу.
Плівкове покриття містить 80-90956 етилцелюлози, МЕ і 10-2095 гідроксипропілметилцелюлози, ОБР в співвідношенні ваг./ваг. Переважно, щоб етилцелюлоза мала вміст етоксигруп 44,0-5195 і в'язкість 595 водного розчину, що складає 50 сантипуаз, і, переважно, щоб використовувалася гідроксипропілметилцелюлоза сорту «
ОР 2910 з в'язкістю 295 водного розчину, що складає бсп, при вмісті метоксигруп 28-3095 і гідроксипропоксигруп у с 7-1290. Переважно, щоб використовувалася етилцелюлоза сорту АдвчаїЇоп но 2834.
Гідроксипропілметилцелюлоза 2910 ОБР і етилцелюлоза МЕ можуть бути замінені в композиції на інші :з» еквіваленти, що мають ті ж хімічні і фізичні характеристики, що і згадані вище патентовані продукти, без зміни концепції винаходу. (У ЕР 0797991 А1 вказується, що гідроксипропілметилцелюлози 2208 ОБР, КЗ, ЮОом з в'язкістю 295 водних розчинів порядку Зсп, вмістом метоксигруп 19-2495 і вмістом гідроксипропоксигруп порядку -1 4-13906, переважні для використання в ядрі сфероїда в плані практичної реалізації екструзії сфероїдів).
Крім того, даний винахід забезпечує спосіб виробництва ядер сфероїдів, що містять гідрохлорид - венлафаксину, що полягає в формуванні ядер сфероїдів з композиції, що містить гідрохлорид венлафаксину і - мікрокристалічну целюлозу, причому така композиція практично не містить гідроксипропілметилцелюлози. Такий спосіб також включає додаткову стадію, що полягає в формуванні сфероїдів шляхом покриття ядер сфероїдів - сумішшю етилцелюлози і гідроксипропілметилцелюлози. Додаткова стадія включає сортування просіюванням с сфероїдів і використання відібраних сфероїдів для заповнення капсул. Переважно, щоб на попередніх стадіях відбувалося формування ядер сфероїдів шляхом екструдуювання суміші гідрохлориду венлафаксину з мікрокристалічною целюлозою і надання одержаній суміші сферичної форми.
Наведені нижче приклади ілюструють практичну реалізацію даного винаходу без обмеження його обсягу.
Капсули гідрохлориду венлафаксину пролонгованого вивільнення з гідроксипропілметилцелюлозою (НРМС) (Ф; Приклад 1 ко Суміш, що містить 44,8 частин (88495 вільної основи) гідрохлориду венлафаксину, 74,6 частин мікрокристалічної целюлози МЕ і 0,60 частини гідроксипропілметилцелюлози 2208, ОБР, перемішували при во додаванні 41,0 частини води. Пластичну масу одержаного матеріалу екструдували, додавали сферичну форму і сушили з одержанням ядер сфероїдів або непокритих сфероїдів, які містять лікарський засіб.
Здійснювали перемішування 38,25 частин етилцелюлози, МЕ, НО2834 і 6,5 частин гідроксипропілметилцелюлози 2910, ОБР в суміші хлористого метилену і безводного метанолу в співвідношенні 1:11 об/об до утворення розчину матеріалу плівкового покриття. 65 Псевдозріджений шар ядер сфероїдів (непокритих сфероїдів) обробляли 0,667 частинами покриваючого розчину з розрахунку на одну частину ядер сфероїдів, внаслідок чого одержували покриті плівкою сфероїди пролонгованого вивільнення, що мають 395-ий рівень покриття.
Одержані сфероїди сортували шляхом просіювання з метою відбору покритих сфероїдів з діаметром 0,85-1,7б6мм. Загальноприйнятим способом, такими відібраними сфероїдами з плівковим покриттям заповнювали тверді желатинові капсули.
Приклад 2
Повторювали методику, описану в прикладі 1, за винятком того, що використали 1,11 частин розчину плівкового покриття з розрахунку на одну частину ядер сфероїдів (непокритих сфероїдів) внаслідок чого одержували 595-ий рівень покриття. 70 Приклад З
Повторювали методику, описану в прикладі 1, за винятком того, що використали 1,33 частин розчину плівкового покриття з розрахунку на 1 частину ядер сфероїдів (непокритих сфероїдів) внаслідок чого одержували 69б5-ий рівень покриття.
Приклад 4
Повторювали методику, описану в прикладі 1 за винятком того, що використали 1,55 частин розчину плівкового покриття з розрахунку на 1 частину непокритих сфероїдів внаслідок чого одержували 795-ий рівень покриття.
Фахівцеві в даній області техніки повинно бути зрозуміло, що даний винахід може бути реалізований на практиці з використанням традиційних екструдерів декількох типів. Однак, екструдери з вузлом подачі самотоком шнекового типу і випускним вузлом з циліндричною шестернею (наприклад, Ний Реййігег моделі Мо (325-200/80) або з вузлом подачі самотоком і радіальним гратчастим вивантаженням (наприклад, Міса Ехігидег моделі
МОЕ140) є більш переважними ніж екструдери з подачею самотоком і циліндричним розвантажувальним блоком (наприклад, АіІехапдеглметк моделі МоСІ/10071605).
Капсули пролонгованого вивільнення на основі гідрохлориду венлафаксину без НРМС сч
Приклад 5
Готували сфероїди даного винаходу, що містять 8,2590 (ваг./ваг.) гідрохлориду венлафаксину, причому і) залишок (91,7595ваг./ваг.) являв собою мікрокристалічну целюлозу, що мають покриття в кількості 3-590 (ваг./ваг.), переважно, 490, від загальної ваги. Такими сфероїдами, що містять 8,259 гідрохлориду венлафаксину і такими, що мають 495 покриття, заповнювали білі непрозорі оболонки Мо2 до цільової ваги заповнення в 236бмг. ю зо Приклад 6
Готували інші сфероїди даного винаходу, що містять 16,595 (ваг./ваг.) гідрохлориду венлафаксину, причому - залишок (83,590ваг./ваг.) являв собою мікрокристалічну целюлозу, що мають покриття в кількості 4-690 - (ваг./ваг.), переважно, 590, від загальної ваги. Такими сфероїдами, що містять 16,590 гідрохлориду венлафаксину і такими, що мають 595 покриття, наповнювали білі непрозорі оболонки Ме2 до цільової ваги заповнення в 122мг. -
Стабільність капсул, що містять 16,595 (ваг./ваг.) гідрохлориду венлафаксину (в капсулі з дозою в 18,75мг) М без НРМС в ядрі сфероїду, еквівалента стабільності таких капсул з більш високими концентраціями гідрохлориду венлафаксину, що містять НРМС в ядрі сфероїду, яка зберігається протягом до шести місяців. У обох випадках, до кінця шостого місяця концентрація венлафаксину зберігається на рівні 9895 або вище від вихідної концентрації і детектується менше одного відсотку домішок. Крім цього, в клінічних випробуваннях на людях, « була продемонстрована доза-залежна ефективність капсул, що містять 16,5905 (ваг./ваг.) гідрохлориду шщ с венлафаксину без НРМС в ядрі сфероїду.
Прийнятність нанесеної кількості покриття визначалася по аналізу швидкості розчинення готових покритих ;» сфероїдів перед інкапсулюванням. Вивчення розчинення проводили в очищеній воді при 372С, з використанням апарату ОБР 1 (кошик) при швидкості обертання 100об/хв.
Відповідність з даними по швидкості розчинення, приведеними в таблиці 1, забезпечує двадцяти чотирьох -І годинне збереження в крові терапевтичних рівнів вмісту лікарського компонента капсул пролонгованого вивільнення даного винаходу. У тому випадку, коли партія покритих сфероїдів вивільняє лікарську речовину і дуже повільно, для відповідності з бажаними значеннями швидкості розчинення за результатами дослідження, - частина непокритих сфероїдів або сфероїдів з меншою кількістю покриття може додаватися до цієї партії з 5р метою забезпечення, після ретельного перемішування, посиленої дози для швидкого підвищення рівня вмісту ть ліків в крові. Партія покритих сфероїдів, що вивільняє лікарську речовину дуже швидко, може бути піддана сл нанесенню додаткового плівкового покриття з метою відповідності бажаному профілю розчинення. в розчинення покритих сфероїдів о ю 10010100 щ
Партії сфероїдів з покриттям, що містять гідрохлорид венлафаксину, які мають швидкість розчинення, відповідну даним таблиці 1, вміщували в тверді желатинові капсули в таких кількостях, які необхідні для бо одержання бажаних стандартних доз. Стандартна одинична доза, що використовується в цей час в таблетці негайного вивільнення (ІК) містить кількості гідрохлориду венлафаксину, еквівалентну 25мг, 37,5мг, 50мг, 75мМг і 10О0мг венлафаксину. Капсули даного винаходу заповнюють таким чином, щоб забезпечити кількість гідрохлориду венлафаксину, еквівалентну кількості, що використовується в таблетках, що випускаються в цей час, аж до 15Омг гідрохлориду венлафаксину.
Розчинність капсул з гідрохлоридом венлафаксину пролонгованого вивільнення (ЕК) визначали відповідно до вказівок ).5.Рпагтасороеїа (О5Р), з використанням апарату 1, працюючого з швидкістю обертання 100об/хв при 0,9л води. Через певні періоди часу відбирали відфільтровуванні зразки середи розчину. Оптичну густину прозорого розчину визначали в області 240-450 нанометрів (нм) відносно середи розчину. Нульову лінію 7/0 проводили від 450нм через 400нм і продовжували до 240нм. Оптичну густину при довжині хвилі максимального поглинання (біля 274нм) визначали відносно такої нульової лінії. Шість твердих желатинових капсул заповнювали теоретичною кількістю сфероїдів з гідрохлоридом венлафаксину і проводили вимірювання їх розчинності. Стандартні зразки складалися з стандартних розчинів гідрохлориду венлафаксину і поправочного розчину желатинової капсули. ще Процентну кількість вивільненого гідрохлориду венлафаксину визначали з наступного рівняння: : як УЖ ТЕ де Ав являє собою оптичну густину зразка, МуУг - вага еталона, мг; З - концентрація еталона, у вигляді десяткового дробу; МІ - об'єм середовища розчинника, що використовується для розчинення стандартної дози, мл; 0,886 - процентна кількість вільної основи, Аг - оптична густина стандартного препарату, М2 - об'єм еталонного розчину, мл; а С - вага капсули в мг. с
У приведеній нижче таблиці 2, представлені дані з ЕР 0797991 А1, що демонструють тимчасову залежність о вмісту венлафаксину в плазмі крові чоловіків для однієї 75мг традиційної таблетки негайного вивільнення (ІК), що приймається кожні 12 годин, двох 75мг капсул пролонгованого вивільнення (ЕК), що приймаються одночасно кожні 24 години, і однієї 150О0мг капсули вивільнення (ЕК), що пролонгується, що приймається однократно кожні 24 години. Об'єкти дослідження вже отримували гідрохлорид венлафаксину згідно з схемою лікування, внаслідок ІС о) чого рівень вмісту ліків в плазмі крові в нульовий момент, відповідний початку застосування дозування, не рівний нулю. Як капсули пролонгованого вивільнення використовували препарати, описані в ЕР 1797991 АТ, які З містили НРМС в сфероїдах. -- - » й традиційної таблетки (не пролонгованого вивільнення) і капсул пролонгованого вивільнення (ЕК) (год.) (ІК) (а 12год) вивільнення (ЕК) (4 24год) вивільнення (ЕК) (4 24год)
ПС НО ННЯ ПО НН НО зн « лю авт З с г» 81601111 вв в 81 вв - вит
В. ЕТНО 2 ДО ПОН НО щ вв 0000 я. 2 сл вв
Результати, представлені в таблиці 2 показують, що рівні вмісту ліків в плазмі крові дуже близькі при (Ф) застосуванні двох капсул пролонгованого вивільнення (ЕК) із вмістом гідрохлориду венлафаксину 75мг/капсула і ко застосуванні однієї капсули пролонгованого вивільнення (ЕК) із вмістом гідрохлориду фенлафаксину 15О0мг/капсула. Представлені дані також свідчать про те, що рівні вмісту ліків в плазмі крові через 24 години бо для будь-якого з режимів пролонгованого вивільнення дуже близькі до значення, що досягається у випадку двох 75мг таблеток гідрохлориду венлафаксину негайного вивільнення, що застосовуються з 12-годинним інтервалом.
Крім цього, рівні вмісту венлафаксину в плазмі крові, що забезпечуються застосуванням композиції пролонгованого вивільнення, не збільшуються до максимальних значень, які досягаються при роздільному в5 застосуванні традиційних таблеток негайного вивільнення з 12 годинним інтервалом. Максимальний рівень вмісту венлафаксину при застосуванні композицій пролонгованого вивільнення (ЕК), трохи нижче за 15Онг/мл,
досягається приблизно за шість годин, плюс-мінус дві години, з розрахунку на таку конкретну дозу, що застосовується в теперішній час на пацієнтах при лікуванні гідрохлоридом венлафаксину негайного вивільнення (ІК). Максимальний рівень вмісту венлафаксину в плазмі крові, трохи вище за 20Онг/мл, після застосування композиції негайного вивільнення (ІК), досягається через дві години і після цього швидко падає.
Приведена нижче таблиця 3, взята з ЕР 0797991 А1, демонструє рівні вмісту венлафаксину в плазмі крові чоловіків з нульовим рівнем вмісту ліків в плазмі крові в початковий момент часу. Знову, максимальна концентрація венлафаксину в плазмі крові спостерігається, приблизно, через б годин після застосування вказаних кількостей капсул пролонгованого вивільнення з гідрохлоридом венлафаксину. У суб'єктів лікування, 7/0 що отримували одну 50мг таблетку негайного вивільнення, через 4 години спостерігали максимальний вміст ліків в плазмі крові.
З метою порівняння, потрібно зазначити, що рівень вмісту венлафаксину в плазмі крові пацієнтів після прийому таблеток традиційної композиції, може бути помножений на З для апроксимації з очікуваними рівнями вмісту в плазмі після прийому однократної 150мг дози традиційної композиції. Як капсули пролонгованого /5 Вивільнення (ЕК) застосовували капсули, описані в ЕР 0797991 Аї, які містили НРМС (гідроксипропілметилцелюлозу) в сфероїдах. » годин |Івивільнення (ІК) (ЕК) вивільнення (ЕК)
СИ ПО ти ПО ПО НО т я 113005 мм й см о ема в юю001171111110в3111111011 в ю зо - - в зв ча ав! оєв11111111158111111115а1
Рівні вмісту венлафаксину в плазмі крові вимірювали по наступній методиці. Зразки крові об'єктів « лікування збирали в гепаринізовані пробірки для аналізу крові, після чого пробірки декілька разів обережно -о с перевертали. Якнайшвидше, пробірки піддавали центрифугированию, яке здійснювали протягом 15 хвилин з швидкістю 2500об/хв. Плазму крові переносили піпеткою в пластмасові пробірки і зберігали при -209С до ;» завершення аналізу.
До мл кожного зразку плазми в пластмасовій пробірці додавали по 150мкл розчину внутрішнього стандарту (15Омкг/мл). У кожну пробірку додавали насичений розчин борату натрію (0,2мл) і вміст інтенсивно -І перемішували. У кожну пробірку додавали по п'ять мл етилового ефіру, після чого пробірки закривали і струшували з високою швидкістю протягом 10 хвилин. Після цього, пробірки центрифугували з швидкістю це. ЗО0О0боб/хв протягом 5 хвилин. Водний шар виморожували на сухому льоді, а органічний шар переносили в чисту - пробірку з кришкою, що загвинчується. У кожну пробірку додавали по О,Змл 0,01н НСЇ після чого пробірки 5р Сструшували з високою швидкістю протягом 10 хвилин. Водний шар виморожували, а органічний шар відділяли і т- викидали. У кожну пробірку додавали по БОмкл рухомої фази (ацетонітрил: 0,1М одноосновний сл амонійфосфатний буфер в співвідношенні 23:77, рН 4,4), одержану суміш інтенсивно перемішували і 5Омкл зразку вводили в колонку ЗиреїкКо Зиреїсої І С-8-0О8, розміром 5смх4,бмм, бмкл рідинного хроматографа високого тиску , забезпеченого детектором УМаїегз І атраа Мах 481 або його еквівалентом, працюючим при довжині хвилі 229нм. Як стандарти використали розчини з різними концентраціями гідрохлориду венлафаксину.
Таким чином, бажана швидкість розчинення стандартної дози гідрохлориду венлафаксину пролонгованого іФ) вивільнення, яку неможливо забезпечити з використанням технології одержання таблеток з гідрогелю, відповідно ко до даного винаходу, була досягнута за допомогою сфероїдних композицій з додатковим плівковим покриттям. бо
Claims (26)
1. Ядро сфероїда, що містить гідрохлорид венлафаксину і мікрокристалічну целюлозу і не містить гідроксипропілметилцелюлози. 65
2. Ядро сфероїда за п. 1, яке відрізняється тим, що містить близько 30-40 ваг.9о гідрохлориду венлафаксину.
3. Ядро сфероїда за п. 1, яке відрізняється тим, що містить близько 6-29 ваг.9о гідрохлориду венлафаксину.
4. Ядро сфероїда за п. 1, яке відрізняється тим, що містить 8-25 ваг.9о гідрохлориду венлафаксину.
5. Ядро сфероїда за п. 1, яке відрізняється тим, що містить 8-18 ваг.9о гідрохлориду венлафаксину.
б. Сфероїд, що містить ядро сфероїда за будь-яким з пунктів 1-5, який має покриття, що містить етилцелюлозу і гідроксипропілметилцелюлозу.
7. Сфероїд за п. б, який відрізняється тим, що покриття містить 80-9095 етилцелюлози і 10-2090 гідроксипропілметилцелюлози в співвідношенні ваг./ваг.
8. Сфероїд за п. б, який відрізняється тим, що має покриття з суміші етилцелюлози і гідроксипропілметилцелюлози, що становить близько 2-1295 від загальної ваги. 70
9. Сфероїд за п. б, який відрізняється тим, що має покриття з суміші етилцелюлози і гідроксипропілметилцелюлози, що становить близько 6-895 від загальної ваги.
10. Сфероїд за п. б, який відрізняється тим, що має покриття з суміші етилцелюлози і гідроксипропілметилцелюлози, що становить близько 2-895 від загальної ваги.
11. Сфероїд за п. 10, який відрізняється тим, що має покриття з суміші етилцелюлози і 7/5 Підроксипропілметилцелюлози, що становить близько 3-695 від загальної ваги.
12. Композиція пролонгованого вивільнення, що містить терапевтично ефективну кількість сфероїдів з покриттям за будь-яким з пунктів 6-11.
13. Інкапсульована композиція пролонгованого вивільнення, що містить терапевтично ефективну кількість покритих сфероїдів за будь-яким з пунктів 6-11, що має наступні показники розчинності в очищеній воді при 372 В ОЗР апараті 1 (кошик) при швидкості обертання 100 об./хв. сч в ввво о
14. Терапевтичний сфероїд, що включає ядро, яке містить близько 30-4095 гідрохлориду венлафаксину і ю зо близько 60-7095 мікрокристалічної целюлози, а також покриття з суміші оетилцелюлози ( гідроксипропілметилцелюлози, що становить 2-1295 від загальної ваги, де всі процентні величини приведені в Ж співвідношенні ваг./ваг., причому вказане ядро не містить гідроксипропілметилцелюлози. «-
15. Терапевтичний сфероїд за п. 14, який відрізняється тим, що ядро містить близько 35-4095 гідрохлориду венлафаксину і близько 60-6595 мікрокристалічної целюлози, а покриття з суміші етилцелюлози і і - гідроксипропілметилцелюлози становить близько 6-895 від загальної ваги, де всі процентні величини приведені в чн співвідношенні ваг./ваг.
16. Композиція пролонгованого вивільнення, що містить терапевтично ефективну кількість покритих сфероїдів за п. 14 або 15.
17. Інкапсульована композиція пролонгованого вивільнення, що містить терапевтично ефективну кількість « 20 сфероїдів за п. 14 або 15, що має наступні показники розчинності в очищеній воді при 372С, при випробуванні в ш-в с О5Р апараті 1 (кошик) при швидкості обертання 100 об./хв. г» в - в ввво
В. -
18. Терапевтичний сфероїд, що включає ядро, яке містить близько 6-2995 гідрохлориду венлафаксину і ї 50 близько 94-7195 мікрокристалічної целюлози, а також покриття з суміші оетилцелюлози ( сл гідроксипропілметилцелюлози, що становить близько 2-895 від загальної ваги, де всі процентні величини приведені в співвідношенні ваг./ваг., причому вказане ядро не містить гідроксипропілметилцелюлози.
19. Терапевтичний сфероїд за п. 18, який відрізняється тим, що ядро містить близько 8-259о5 гідрохлориду венлафаксину і близько 92-7595 мікрокристалічної целюлози, а покриття з суміші етилцелюлози і 59 гідроксипропілметилцелюлози становить близько 3-695, причому всі процентні величини приведені в ГФ) співвідношенні ваг./ваг. 7
20. Композиція пролонгованого вивільнення, що містить терапевтично ефективну кількість покритих сфероїдів за п. 18 або 19.
21. Інкапсульована композиція пролонгованого вивільнення, що містить терапевтично ефективну кількість 60 покритих сфероїдів за п. 18 або 19, що має наступні показники розчинності в очищеній воді при 372С, при випробуванні в О5Р апараті 1 (кошик) при швидкості обертання 100 об./хв. бо 4 30-55 ва
22. Спосіб приготування ядра сфероїда за будь-яким з пунктів 1-5, що полягає в екструдуванні суміші гідрохлориду венлафаксину і мікрокристалічної целюлози з подальшим наданням одержаній суміші сферичної форми.
23. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що включає додаткову стадію нанесення на ядра сфероїдів /0 Покриття з суміші етилцелюлози і гідроксипропілметилцелюлози.
24. Спосіб виробництва ядер сфероїдів, що містять гідрохлорид венлафаксину, який полягає в формуванні ядер сфероїдів з композиції, що містить гідрохлорид венлафаксину і мікрокристалічну целюлозу, причому така композиція не містить гідроксипропілметилцелюлози.
25. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що додатково включає стадію формування сфероїдів шляхом /5 нанесення на ядра сфероїдів покриття з суміші етилцелюлози і гідроксипропілметилцелюлози.
26. Спосіб за п. 24 або 25, який відрізняється тим, що ядра сфероїдів формують шляхом екструдування суміші гідрохлориду венлафаксину і мікрокристалічної целюлози і надання одержаній суміші сферичної форми. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 11, 15.11.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) ІС) « «- ча і - -
с . и? -І -І - щ» сл іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US96432897A | 1997-11-05 | 1997-11-05 | |
| PCT/US1998/023338 WO1999022724A2 (en) | 1997-11-05 | 1998-11-03 | Extended release formulation containing venlafaxin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA77145C2 true UA77145C2 (en) | 2006-11-15 |
Family
ID=25508423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000063197A UA77145C2 (en) | 1997-11-05 | 1998-03-11 | Extended release dosage formulation |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1028718B1 (uk) |
| JP (1) | JP2001521892A (uk) |
| KR (1) | KR20010031797A (uk) |
| CN (1) | CN1278165A (uk) |
| AR (1) | AR014012A1 (uk) |
| AT (1) | ATE237320T1 (uk) |
| AU (1) | AU747978B2 (uk) |
| BG (1) | BG104397A (uk) |
| BR (1) | BR9813179A (uk) |
| CA (1) | CA2305242A1 (uk) |
| CL (1) | CL2004001705A1 (uk) |
| CO (1) | CO5011060A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20001659A3 (uk) |
| DE (1) | DE69813602T2 (uk) |
| DK (1) | DK1028718T3 (uk) |
| EA (1) | EA200000487A1 (uk) |
| EE (1) | EE04577B1 (uk) |
| ES (1) | ES2196620T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20043198B (uk) |
| HR (1) | HRP20000213B1 (uk) |
| HU (1) | HU225238B1 (uk) |
| ID (1) | ID26317A (uk) |
| IL (1) | IL135457A0 (uk) |
| MA (1) | MA24691A1 (uk) |
| NO (1) | NO20002126L (uk) |
| NZ (1) | NZ504460A (uk) |
| PA (1) | PA8462501A1 (uk) |
| PE (1) | PE128699A1 (uk) |
| PL (1) | PL341141A1 (uk) |
| PT (1) | PT1028718E (uk) |
| SK (1) | SK6472000A3 (uk) |
| SV (1) | SV1998000131A (uk) |
| TR (1) | TR200001232T2 (uk) |
| TW (1) | TW555568B (uk) |
| UA (1) | UA77145C2 (uk) |
| UY (2) | UY25234A1 (uk) |
| WO (1) | WO1999022724A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA9810081B (uk) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0200898A3 (en) * | 1999-04-06 | 2005-09-28 | Sepracor Inc | Derivatives of venlafaxine and methods of preparing and using the same |
| EP1178780B1 (en) * | 1999-05-20 | 2007-07-18 | ELAN CORPORATION, Plc | Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations |
| IL146462A (en) * | 2001-11-13 | 2015-02-26 | Lycored Bio Ltd | Prolonged-release preparations containing as an active compound and analapaxin hydrochloride |
| AU2002348266A1 (en) * | 2001-12-05 | 2003-06-23 | Wyeth | Novel crystalline polymorph of venlafaxine hydrochloride and methods for the preparation thereof |
| AU2002247945A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-23 | Cadila Healthcare Limited | Manufacture of venlafaxine hydrochloride and crystalline polymorphs thereof |
| AU2002217373A1 (en) * | 2002-01-03 | 2003-07-15 | Lek Pharmaceutical And Chemical Company D.D. | Controlled release pharmaceutical formulation containing venlafaxine |
| AU2003219117A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-13 | Synthon B.V. | Extended release venlafaxine formulations |
| US20030191347A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Rolf Keltjens | Venlafaxine base |
| WO2003082805A1 (en) | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Synthon B.V. | Low water-soluble venlafaxine salts |
| US6717015B2 (en) | 2002-03-28 | 2004-04-06 | Synthon Bv | Venlafaxine besylate |
| FR2845289B1 (fr) | 2002-10-04 | 2004-12-03 | Ethypharm Sa | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques. |
| CA2415154C (en) * | 2002-12-24 | 2009-06-16 | Biovail Laboratories Inc. | Modified release formulations of selective serotonin re-uptake inhibitors |
| DE10350194B4 (de) * | 2003-10-28 | 2005-11-10 | Bioplanta Arzneimittel Gmbh | Verwendung von Extrakten aus Opuntien zur Behandlung von depressiven Verstimmungen und Erkrankungen |
| TW200503670A (en) * | 2003-03-28 | 2005-02-01 | Sandoz Ag | Venlafaxine compositions |
| ATE336988T1 (de) * | 2003-07-30 | 2006-09-15 | Pharmathen Sa | Venlafaxine hydrochloridformulierungen mit verzögerter freisetzung |
| HUP0303382A2 (hu) * | 2003-10-10 | 2005-08-29 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Venlafaxin-hidroklorid-tartalmú pelletek |
| ATE361743T1 (de) | 2004-02-04 | 2007-06-15 | Alembic Ltd | Beschichtete minitabletten von venlafaxinhydrochlorid mit verlängerter freisetzung |
| US7776358B2 (en) | 2004-07-22 | 2010-08-17 | Synthon Ip Inc. | Extended release venlafaxine besylate tablets |
| EP2010162A4 (en) * | 2006-04-03 | 2013-01-09 | Isa Odidi | COMPOSITION FOR DISPOSING A MEDICINAL PRODUCT |
| WO2007129329A2 (en) * | 2006-05-08 | 2007-11-15 | Jubilant Organosys Limited | Extended release pharmaceutical formulation comprising venlafaxine hydrochloride |
| CN102772390B (zh) * | 2012-08-16 | 2014-01-08 | 乐普药业股份有限公司 | 一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其制备方法 |
| FR3080278B1 (fr) * | 2018-04-11 | 2021-04-30 | Ghs Patents Ltd | Procede de fabrication d'un spheroide de cannabidiol |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1561204A (en) * | 1977-06-01 | 1980-02-13 | Ici Ltd | Sustained release pharmaceutical composition |
| US6440457B1 (en) * | 1993-05-27 | 2002-08-27 | Alza Corporation | Method of administering antidepressant dosage form |
| PE57198A1 (es) * | 1996-03-25 | 1998-10-10 | American Home Prod | Formula de liberacion prolongada |
| ZA97976B (en) * | 1996-04-05 | 1997-08-18 | Alza Corp | Uniform drug delivery theraphy. |
-
1998
- 1998-03-11 UA UA2000063197A patent/UA77145C2/uk unknown
- 1998-10-30 PA PA19988462501A patent/PA8462501A1/es unknown
- 1998-11-02 MA MA25330A patent/MA24691A1/fr unknown
- 1998-11-03 EE EEP200000212A patent/EE04577B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-03 CO CO98064480A patent/CO5011060A1/es unknown
- 1998-11-03 DE DE69813602T patent/DE69813602T2/de not_active Revoked
- 1998-11-03 GE GEAP19985388A patent/GEP20043198B/en unknown
- 1998-11-03 KR KR1020007004865A patent/KR20010031797A/ko not_active Ceased
- 1998-11-03 BR BR9813179-6A patent/BR9813179A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-03 WO PCT/US1998/023338 patent/WO1999022724A2/en not_active Ceased
- 1998-11-03 DK DK98956487T patent/DK1028718T3/da active
- 1998-11-03 NZ NZ504460A patent/NZ504460A/xx unknown
- 1998-11-03 HR HR20000213A patent/HRP20000213B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-03 AT AT98956487T patent/ATE237320T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-03 TW TW086102797A patent/TW555568B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-03 PL PL98341141A patent/PL341141A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-11-03 SK SK647-2000A patent/SK6472000A3/sk unknown
- 1998-11-03 IL IL13545798A patent/IL135457A0/xx unknown
- 1998-11-03 JP JP2000518658A patent/JP2001521892A/ja active Pending
- 1998-11-03 CN CN98810881A patent/CN1278165A/zh active Pending
- 1998-11-03 TR TR2000/01232T patent/TR200001232T2/xx unknown
- 1998-11-03 AU AU13003/99A patent/AU747978B2/en not_active Ceased
- 1998-11-03 CZ CZ20001659A patent/CZ20001659A3/cs unknown
- 1998-11-03 EA EA200000487A patent/EA200000487A1/ru unknown
- 1998-11-03 HU HU0004287A patent/HU225238B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-11-03 CA CA002305242A patent/CA2305242A1/en not_active Abandoned
- 1998-11-03 ES ES98956487T patent/ES2196620T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-03 EP EP98956487A patent/EP1028718B1/en not_active Revoked
- 1998-11-03 PT PT98956487T patent/PT1028718E/pt unknown
- 1998-11-03 ID IDW20000834A patent/ID26317A/id unknown
- 1998-11-04 ZA ZA9810081A patent/ZA9810081B/xx unknown
- 1998-11-04 SV SV1998000131A patent/SV1998000131A/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-04 AR ARP980105563A patent/AR014012A1/es unknown
- 1998-11-04 PE PE1998001045A patent/PE128699A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-05 UY UY25234A patent/UY25234A1/es not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-03 UY UY25692A patent/UY25692A1/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-26 NO NO20002126A patent/NO20002126L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-05-04 BG BG104397A patent/BG104397A/xx unknown
-
2004
- 2004-07-06 CL CL200401705A patent/CL2004001705A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2176912C2 (ru) | Композиции длительного высвобождения венлафаксин гидрохлорида, композиция пленочного покрытия, способ обеспечения терапевтически активной концентрации венлафаксина и способ исключения нулевых и пиковых концентраций лекарственного средства | |
| US6419958B2 (en) | Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride | |
| DK166478B1 (da) | Farmaceutisk praeparat med langsom frigoering | |
| SU1706373A3 (ru) | Способ получени средства с регулируемым высвобождением активного соединени | |
| AU747978B2 (en) | Extended release formulation | |
| CZ303275B6 (cs) | Farmaceutický prostredek | |
| US20030215507A1 (en) | Extended release formulation | |
| AU2010346977A1 (en) | Solid pharmaceutical formulations of ramipril and amlodipine besylate, and their preparation | |
| EP1331003B1 (en) | Extended release formulation containing venlafaxine | |
| Seetharaman et al. | Once daily venlafaxine hydrochloride extended release tablets: Comparison between matrix tablet and pellets | |
| US20080124392A1 (en) | Extended release formulation | |
| MXPA97001873A (en) | Prolong release formulation | |
| HK1029056B (en) | Extended release formulation containing venlafaxin | |
| AU6544200A (en) | Extended release formulation | |
| HK1056686B (en) | Extended release formulation containing venlafaxine |