CZ20001924A3

CZ20001924A3 - Terapeutický prostředek pro podání tolterodinu s řízeným uvolňováním

Info

Publication number: CZ20001924A3
Application number: CZ20001924A
Authority: CZ
Inventors: Lisbeth Nilvebrant; Bengt Hallén; Birgitta Olsson; Jan Strömbom; Bo Kreilgard; Jacobsen Lene Orup; Ulla Hoeck; Helle Kristensen; Torkel Gren; Anders Ringberg; Martin Wikberg
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Ab
Priority date: 1998-08-27
Filing date: 1999-08-26
Publication date: 2001-04-11
Also published as: EP2153825A1; SK7492000A3; AP2000001823A0; ME00850B; PT1039882E; NO329830B1; EP1039882B1; CA2311755C; GEP20043354B; CN1287484A; AR029311A1; DE69942928D1; NO20002977L; HUP0100437A3; UA72882C2; IL136294A; MY127946A; DK1039882T3; IL136294A0; BG104476A

Description

Farmaceutický prostředek obsahující tolterodin nebo tolterodinu příbuznou sloučeninu

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku obsahujícího tolterodin nebo tolterodinu příbuznou sloučeninu nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, a použití těchto sloučenin pro výrobu terapeutického prostředku pro léčení nestabilního nebo příliš aktivního močového měchýře.

Dosavadní stav techniky

Závažná část dospělé populace (5 až 10 %) trpí inkontinenci moče a výskyt, zejména takzvané nutkavé inkontinence, se zvyšuje s věkem. Příznaky nestabilního nebo příliš aktivního močového měchýře zahrnují nutkavou inkontinenci, nutkání a četnost močení. Předpokládá se, že příčinou nestabilního nebo příliš aktivního močového měchýře je nekontrolované stažení svazků vláken hladkého svalstva tvořících svalový obal močového měchýře (sval detrusoru) během fáze plnění močového měchýře. Tyto stahy jsou ovládány hlavně cholinergními muskarinovými receptory a farmakologické léčení nestabilního nebo příliš aktivního močového měchýře je založeno na antagonistech muskarinových receptorů. Jako lék byl vybírán po dlouhou dobu oxybutynin.

Oxybutynin, který je chemicky DL-racemickou formou

4-diethylamino-2-butinylfenylcyklohexylglykolátu, se podává orálně, obvykle jako tablety nebo sirup. Oxybutynin, obvykle podávaný ve formě chloridové soli, se metabolizuje na aktivní metabolit, N-desethyloxybutynin. Léčivo se po podání rychle • · · ·

- la vstřebá z gastrointestinálního traktu a má dobu působení od 3 do 6 hodin. Zatímco účinnost oxybutyninu byla dobře prokázána, jeho použitelnost je omezena obvyklými

antimuskarrinovými vedlejšími účinky, zejména suchem v ústech, což často vede k přerušení léčby.

Dokument WO 96/12477 popisuje dávkovači systém pro řízené uvolňování oxybutyninu, přičemž se dávkovači systém zmiňuje nejen' pro pohodlí, pacienta snížením podávání na režim poddávání pouze jednou denně, ale také pro sníženi nepříznivé působících vedlejších účinků omezením počátečního vrcholu koncentrace oxybutyninu a účinných metabolitů v krvi pacienta.

Avšak: uvedená úleva od vedlejších účinků snížením nebo odstraněním vrcholu koncentrací podáváním dávkovacího systému pro řízené uvolňování je v rozporu s později uveřejněnou klinickou zprávou, Nilsson, C. G. a kol., Neurology and Urodynamics, 16, 533 až 542 (1997) , která popisuje klinické zkoušky prováděné s ddodávacím systémem pro řízené uvolňování popisovaným v dokumentu WO 96/12477 výše. V uvedené klinické zkoušce se srovnávala lOmg tableta pro řízené uvolňování oxybutyninu s podáváním běžné 5mg tablety (s bezprostředním uvolněním) podávané dvakrát denně pacientům s nutkavou inkontinencí. Zatímco se zjevně odstranily vysoké vrcholy úrovně léčiva u tablety s řízeným uvolňováním oxybutyninu, nepozoroval se žádný rozdíl ve vedlejších účincích mezi tabletou s řízeným uvolňováním a běžnou, tabletou. Výhoda tablety s řízeným uvolňováním tak spočívá pouze ve zlepšené komplianci léčby podáváním dávky jednou denně, spíše než také ve zmenšení vedlejších účinků jak se uvádí v dokumentu WO 96/12477.

V poslední době se uvedl na trh nový zlepšený antagonista muskarinových receptorů tolterodin, (R)-N,N~

- dl.isopropyl - 3 - (2 -hydroxy- 5 -methyl fenyl) - 3 - fenylpropanamin, • · ·

9 99 9

9 9 9 9 9 9 9

9999 ·9 999 9999 99 99 pro léčbu nutkavé inkontinence a jiných příznaků nestabilního nebo příliš aktivního močového měchýře. Jak tolterodin, tak jeho většinový metabolit, 5-hydroxymethylderivát tolterodinu, který významně přispívá k léčebnému účinku, mají podstatně menší vedlejší účinky než oxybutynin, zvláště pokud jde o tendenci způsobovat sucho v ústech. Zatímco je tolterodin rovnomocný s oxybutyninem v močovém měchýři, jeho afinita k muskarinovým receptorům siinné žlázy je 8-krát nižší než afinita oxybutyninu, viz například Nilvebrant, L., a kol., European Journal of Pharmacology, 327, 195 až 207 (1997). Selektivní účinky tolterodinu u lidí se popisují v Stáhl, M. Μ. , a kol., Neurology and Urodynamics, 14, 647 až 655 (1997) a Bryne, N., International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 35, č. 7, 287 až 295 (1995) .

V současnosti na trh uváděná forma tolterodinu jsou filmem povlečené tablety obsahující 1 mg nebo 2 mg L-tartátu tolterodinu pro bezprostřední uvolňování v gastrointestinálním traktu, přičemž doporučené dávkování je obvykle 2 mg dvakrát denně. Zatímco, jak se uvádí, jsou vedlejší účinky, jako sucho v ústech, mnohem menší než u oxybutyninu, tak stále přetrvávají, zvláště u vyšších dávek.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující tolterodin nebo tolterodinu příbuznou sloučeninu nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, který když se podává pacientovi poskytuje řízené uvolňování tolterodinu nebo uvedené tolterodinu příbuzné sloučeniny nebo jejich soli, výhodně takové, že udržuje v podstatě stálou úroveň účinné části nebo částí v séru po dobu alespoň 24 hodin.

Předmětem vynálezu také je použití tolterodinu nebo tolterodinu příbuzné sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu terapeutického prostředku pro léčení nestabilního nebo příliš aktivního močového měchýře, kde prostředek poskytuje takové řízené uvolňování tolterodinu nebo uvedené tolterodinu příbuzné sloučeniny nebo jejich soli, po dobu alespoň 24 hodin, výhodně takové, že se udržuje v podstatě stálá úroveň účinné části nebo částí v séru po dobu alespoň 24 hodin.

Dále se vynález popisuje detailněji a v širších souvislostech.

Nyní se s překvapením zjistilo, že na rozdíl od případu oxybutyninu, podstatné snížení vrcholu úrovní séra tolterodinu a jeho účinných metabolitů řízeným uvolňováním tolterodinu v delším časovém úseku, jako ve formě pro podávání jedenkrát denně, skutečně poskytuje významné snížení (už malých) vedlejších účinků, zvláště sucha v ústech, zatímco trvají požadované účinky na močový měchýř, ve srovnání s účinky získanými při stejné celkové dávce tablet s bezprostředním uvolňováním ve stejném časovém úseku.

Uvedeno jinými slovy odstranění vrcholu úrovní séra účinné části má vliv na nepříznivé účinky a zvláště na sucho v ústech spíše než žádoucí účinky na aktivitu detrusoru, současně ježto vyrovnání koncentrací séra nevede ke ztrátě aktivity nebo zvýšenému výskytu zadržení moče nebo podobně. Kromě výhody pohodlí u podávání s řízeným uvolňováním lze tedy buď i) pro danou celkovou dávku tolterodinu snižovat vedlejší účinky, jako sucho v ústech, nebo ii) pro danou úroveň přijatelných vedlejších účinků zvyšovat dávkování • · · ··

- 4a tolterodinu pro získání zvýšeného účinku na močový měchýř, pokud se to požaduje.

Způsob léčení nestabilního nebo příliš aktivního močového měchýře zahrnuje podávání tolterodinu nebo tolterodinu příbuzných látek nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pacientům (savcům), kteří takové léčení potřebují, pomocí prostředku s řízeným uvolňováním, který podává tolterodin nebo uvedené sloučeniny příbuzné tolterodinu nebo jejich soli v řízené dávce po dobu alespoň 24 hodin. Je výhodné, že dávková forma prostředku je schopna udržovat v podstatě stálou úroveň séra aktivní části nebo aktivních částí po uvedenou dobu alespoň 24 hodin.

Příliš aktivní močový měchýř zahrnuje nestabilitu detrusoru, hyperreflexi detrusoru, nutkavou inkontinenci, nutkávost a četnost močení.

Jak se zmiňovalo výše, je chemický název tolterodinu (R)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpro-5-

99 • 9 9 9 • 9 9 9

9 · 9 • 9 9 9

99 panamín. Pod termínem tolterodinu příbuzná sloučenina se míní zahrnout hlavní účinný metabolit tolterodinu, t.j. (R) -N,N-d±iso-propyl-3- (2-hydroxy-5-hydroxymethylfenyl) -3-fenylpropanamin, odpovídající (S)-enantiomer tolterodinu, t. j . (S) -N,N-di-isopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanamin, 5-hydroxymethylový metabolit (S)-enantiomeru, t.j . (S)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-hydroxymethylfenyl)-3-fenylpropanamin, právě tak, jako odpovídej.ící racemát tolterodinu, t.j. (R,S)-N,N-díisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanamin a jejich prekursory.

Termínem účinná část volných neboli nevázaných koncentrací (i) tolterodinu pokud se tolterodin (nebo nebo části se míní souhrn (t.j. nevázaných proteinem) a jeho účinného metabolitu, jeho prekursor) podává, nebo (ií) tolterodinu nebo jeho účinného metabolitu a/nebo (S)-enantiomeru tolterodinu a jeho účinného metabolitu, pokud se podává odpovídající racemát (nebo jeho prekursor), nebo (iii) účinného metabolitu, pokud se podává (R)-5-hydroxy~ methylový metabolit tolterodinu (nebo jeho prekursor), nebo (iv) (S)-enantiomer u tolterodinu a jeho účinný metabolit, pokud se podává (S)-enantiomer (nebo jeho prekursor), nebo (v) účinného (S)-metabolitu, pokud se podává (S)-5-hydroxymethylový metabolit.

Termínem v podstatě stálá, který se týká úrovně séra účinné části nebo částí, se míní, že profil uvolňování prostředku s řízeným uvolňováním by neměl vykazovat v podstatě žádnou hodnotu vrcholu. To se může, sofistikovaněji, vyjádřit odkazem na index kolísání (IK) pro koncentraci séra (nevázané) účinné části (nebo souhrnu účinných částí, pokud jsou relevantní), kde se Index

-6• φφ φφφ φφφφ φφφφ φ φ φ φ φφφ φφφφ ·· φφφ φφ φ φφφ φφφφ φφφ φφ φφ φφ kolísání počítá jako ^ΙΚ <^cmax - C_mln)/AUCT/T kde

C_max a c_rmj__n jsou nejvyšší a nejnižší koncentrace účinné části,

AUCt je plocha pod profilem koncentrace séra (křivka koncentrace vůči času) pro dávkový interval r a τ je délka dávkového intervalu.

Podle tohoto vynálezu má tedy prostředek s řízeným uvolňováním poskytovat střední index kolísání (pro n alespoň 30), to jest ne vyšší než asi 2,0, výhodněji ne vyšší než asi 1,5, zvláště ne vyšší než asi 1,0, například není vyšší než asi 0,8.

Pro tolterodin a jeho 5-hydroxymethylový metabolit je 24-hodinové vystavení, vyjádřené jako AUC nevázané účinné části (tolterodínu plus metabolitů), obvykle v rozmezí od asi 5 do asi 150 nM.h, výhodně od asi 10 do asi 120 nM.h, v závislosti na dávce potřebné pro jednotlivého pacienta. Udávané meze se zakládají na výpočtu nevázaných koncentrací účinné části za předpokladu nevázané frakce 3,7 % pro tolterodin a 36 % pro 5-hydroxymethylový metabolit (Nilvebrant, L., a kol., Life Sciences, sv. 60, čísla 13/14, 1129 až 1136 (1997).

Odpovídáj ícím 5 -hydroxymet hy1ový séra nebo plazmy způsobem, pro tolterodin a metabolit jsou průměrné (krevní) obvykle v rozmezí od asi 0,2 j eho úrovně do asi

6,3 nM, výhodně v rozmezí od asi 0,4 do asi 5,0 nM.

• ·

Tolterodin a jeho odpovídající (S)-enantiomer a racemát a jejich příprava se popisují například v dokumentu WO 89/06644. Pro popis účinného (R)-5-hydroxymethylového metabolitu tolterodinu (stejně tak jako (S)-5-hydroxymethylového metabolitu) se lze odkázat na dokument WO 94/11337.

(S)-Enantiomer a jeho použití v léčení močových a gastrointestinálních poruch se popisuje v dokumentu WO 98/03067.

Jak již bylo uvedeno, znakem tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující tolterodin nebo tolterodinu příbuznou sloučeninu nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, přičemž pokud se tento prostředek podá pacientu, poskytuje řízené uvolňování tolterodinu nebo uvedené tolterodinu příbuzné sloučeniny nebo jejich soli po dobu alespoň 24 hodin, výhodně tak, že se udržuje v podstatě stálá úroveň séra účinné části nebo částí po uvedených alespoň 24 hodin.

Dalším již zmíněným znakem tohoto vynálezu je používání tolterodinu nebo tolterodinu příbuzné sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu terapeutického prostředku pro léčení nestabilního nebo příliš aktivního močového měchýře, přičemž tento prostředek poskytuje řízené uvolňování tolterodinu nebo uvedené tolterodinu příbuzné sloučeniny nebo jejich soli v řízené dávce po dobu alespoň 24 hodin, výhodně tak, že se udržuje v podstatě stálá úroveň séra účinné části nebo částí po uvedených alespoň 24 hodin.

Prostředek s řízeným uvolňováním je výhodně prostředkem pro ústní podávání nebo přípravkem pro vstřebání • ·

- 7a pokožkou, jako náplast pro vstřebání pokožkou, ale mohou se také samozřejmě uvažovat ostatní formy řízeného uvolňování, jako lícní tablety, rektální čípky, podkožní implantáty a pro···

·· ··

-8středky pro intramuskulární podávání.

Příkladem typu prostředku s řízeným uvolňováním pro orální podáváni, zvláštní provedení, které se popisuje v příkladu 1 níže, je vícejednotkový prostředek obsahující kuličky pro řízené uvolňování. Každá kulička obsahuje (i) jádro s netečnou látkou rozpustnou ve vodě,, bobtnající ve vodě nebo nerozpustnou ve vodě (o velikosti od asi 0,05 do asi 2 mm), jako například kuličky sacharózy, (ii) první vrstvu na jádru ve vodě nerozpustného (často hydrofilního) polymeru (tato vrstva se může vynechat v případě nerozpustného jádra, jako např. oxidu křemičitého), (iii) druhou vrstvu ve vodě rozpustného polymeru, v níž je rozpuštěna nebo dispergována účinná složka a (iv) třetí polymerní vrstvu účinnou pro řízené uvolňování účinné složky (např. ve vodě nerozpustný polymer spolu s ve vodě rozpustným polymerem).

V případě prostředku s řízeným uvolňováním podávaným ústně pro podávání jednou denně je dávka tolterodinu (nebo tolterodinu příbuzné.sloučeniny) například 4 mg nebo 6 mg.

Náplast pro vstřebání pokožkou pro tolterodin nebo tolterodinu příbuznou sloučeninu se popisuje v naší související mezinárodní patentové přihlášce o názvu Transdermally administered tolterodine and antimuscariníc agent for the treatment of overactíve bladder (založené na švédské patentové přihlášce č. 9802864-0 podané 27. srpna 1.9.98), jejíž plné znění se zde tímto začleňuje odkazem. Ukázkové náplasúové prostředky se popisují v příkladu 2 dále.

Se zde poskytnutými návody může odborník v oboru buď · ·· ·< «· • ··«· «··· • · · · *··<

«· · β ·« ·»· · · * ··· · · » ·*·· »»· * » ·»♦ «I» ♦» » ·

-9·· · • * upravit formy pro řízené uvolňování, jako tablety, kapsle, náplastí, atd. známé v oboru pro získání předmětu tohoto vynálezu, nebo navrhnout modifikované nebo nové formy podání, pro řízené uvolňování.

,Popis obrázků k vynálezu

Tento vynález se objasňuje následujícími příklady, avšak ani_ž by jakkoli omezovaly rozsah tohoto vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, procenta jsou procenty hmotnostními. Odkazy budou tvořit doprovodné obrázky, ve kterých:

Obrázek 1 je graf zobrazující různé koncentrace séra (nmol.l ) (nevázané) účinné části v závislosti na čase (hodiny) během 24 hodin při podávání dříve určené celkové dávky toiterodinu (4 mg) (i) tabletou pro bezprostřední uvolňování. (2 mg) dvakrát denně podle dosavadního stavu techniky a (ii) kapslí pro řízené uvolňování (4 mg) jednou denně, ve shodě s tímto vynálezem;

obrázek 2 je graf zobrazující různou bazální tvorbu slin (g.min^-1) v závislosti na čase (hodiny) během čtyř hodin po podáni (i) 4mg kapsle toiterodinu s řízeným uvolňováním ve shodě s tímto vynálezem, (ii) tablety s bezprostředním uvolňováním toiterodinu podle dosavadního stavu techniky a (iii) placeba a obrázek 3 je sloupcový graf zobrazující individuální odhady zkušenosti pacientů s vedlejším účinkem sucha v ústech (žádné sucho v ústech, mírné sucho v ústech, průměrné sucho v ústech, silné sucho v ústech) po podání toiterodinu (i) běžnou tabletou s . bezprostředním uvolňováním, β ·

-lo-

di) kapslemi s řízeným uvolňováním s 2, 4, 6 a 8 mg podle tohoto vynálezu a (iii) placeba.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

CR kapsle a IR tableta tolterodínu pro ústní podáváni

Příprava 2mg a 4mg CR kapsle tolterodínu

Kapsle s řízeným uvolňováním (CR kapsle) obsahující nesrovnatelné kuličky povlečené (i) vrstvou ethylcelulózy, (ii) vrstvou tolterodin/HPMC a (iii) vrstvou ethylcelulóza/HPMC pro trvalé uvolňování se připravily následovně:

1200 g cukerných kuliček (obsahujících škrob) v rozměru Částic 0,668 až 0,883 mm, se umístily do Wursterova fluidního lože a postupně se povlekly následujícími třemi povlakovacími roztoky:

(1) roztokem vytvářejícím těsnící povlak Surelease^Rpřipraveným smícháním 788 g Surelease^R s 563 g čištěné vody (Surelease^R je vodná disperse vytvářející blanitý povlak, asi 25 % pevného podílu sestávajícího hlavně z ethylcelulózy změkčené frakcionovaným kokosovým olejem, vyráběná firmou Colorcon lne., West Point, PA, USA), ² (2) suspensí připravenou nejprve rozpuštěním 35,0 g L-tartátu tolterodínu ve 2190 g čištěné vody a poté smícháním tohoto roztoku s 6,6 g Hypromellose (hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC)) o viskozitě 5.10^-3 kg.m¹.s''¹, a

(3) roztokem pro povlečení pro trvalé uvolňování připraveným smícháním 29 g Hypromellose o viskozitě 5.10 kg.m .s s 375 g čištěné vody a následným smícháním s 695 g přípravku Surelease^R.

Po vysušení se povlečené kuličky naplnily do kapslového obalu z tvrdé želatiny (velikost 3, bílá/bílá) pro získání 2mg a 4mg kapslí o složení (plnící hmota pro 2mg kapsle, 169 až 207 mg/kapsli):

2mg kapsle 4mg kapsle

L-tartarát tolterodinu	2,0	mg	4,0	mg
cukerné kuličky
0,668 až 0,883 mm	69	mg	137	mg
Surelease^R	21	mg	42	mg
Hypromellose	2,0	mg	4,1	mg

o viskozitě 5.10^-3 kg.m^-1.s^_1

2mg IR tablety L-tartarátu tolterodinu

Používaly se průmyslově dostupné 2mg tablety L-tartarátu tolterodinu s bezprostředním uvolňováním (IR tablety) (Detrusitol^R, Pharmacia & Upjohn AB, Švédsko). Tablety měly následující složení:

Jádro

L-tartarát tolterodinu	2,0 mg
Mikrokrystalická celulóza	53,4 mg
Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého	18,0 mg
Natriumglykolát škrobu	6,0 mg
Stearát hořečnatý	0,4 mg

• · · ·· · · ·· • · * · ♦ · ···· • · ♦ · . · · ·· · • · · 9 9 ··· ·· · » · · · · · · · · ·· · · · · · · · » *

-12Koloídní bezvodý oxid křemičitý 0,2 mg

Povlak

MethylhydxOxypropyl celulóza	1,5	mg
Mi krokrys t. a 1 ická celulóza	0,3	mg
Kyselina stearová	0,6	mg
Oxid titaničitý E 171	0,6	mg

Farmakodynamické a farmakokinetické studie

Klinické zkoušky se prováděly na pacientech s příliš aktivním močovým měchýřem pro stanovení farmakodynamických a farmakokinetických. účinků různých denních dávek (i) výše uvedené kapsle s řízeným uvolňováním tolterodinu (níže uváděné jako TOD) srovnávané s (ii) výše uvedenou kapslí tolterodinu s bezprostředním uvolňováním (níže uváděné jako TIR) a (iii) kapsli s placebem (obsahujících pouze cukerné kuličky). Zkoušky se prováděly jako zkřížené dvojité slepé zkoušky s dvojím placebem na 60 pacientech ve třech jednotýdenních obdobích a šesti léčivy (2, 4,6 a 8 mg TOD jednou denně, 2 mg TIR dvakrát denně a placebo). Všichni pacienti byli náhodně podrobeni třem ze šesti ošetřeních, to znamená, že 30 pacientů bylo podrobeno každému ošetřeni. Farmakodynamická a f ax'makokinetická měření se prováděla sedmý den v každém léčebném období. Stanovení zahrnovala měření (i) koncentrací séra tolterodinu a jeho hlavního 5-hydroxymethylového metabolitů (níže uváděného jako 5-HM) v čase, (ii) tvorby slin (sucho v ústech) a (iii) zbytkového objemu moči.

-13Koncentrace séra tolterodinu a jeho hlavního metabolitů

Vzorky krve se odebíraly bezprostředně před podáním dávky a po 0,5, 1, 2, 3, 6, 9, 12, 24 a 25 hodinách a pomocí plynové, chromatografie/hmotnostní spektrometrie se měřily koncentrace volného (nevázaného) tolterodinu a jeho 5-HM metabolitů v séru. Volné koncentrace se vypočítávaly za předpokladu nevázané frakce 3,7 % pro tolterodin a 36 % pro 5-HM, jak se získaly ze studie vázání proteinu na lidské sérum (NlLvebrant, L., a kol., Life Sciences, sv. 60, čísla 13/14, 11.29 až 1136 (1997)). Obrázek 1 zobrazuje získané kolísání součtu koncentrací nevázaného tolterodinu a 5-HM (tento součet se uvádí jako účinná část) pro, na jedné straně, podávání 4mg TOD kapsli jednou denně a, na druhé straně, podávání 2mg TIR tablet dvakrát denně (t.j. ekvivalent 24-hodinové dávky kapslí a tablet). Jak se ukazuje na tomto obrázku, vrcholy získané s TIR tabletou se eliminují TOD kapslí. TOD kapsle tedy poskytují v podstatě stálou koncentraci séra aktivní části během zobrazených 24 hodin.

Rozdíl v kolísání a TOD kapslí se může kolísání. Index kolísání koncentrací séra také doložit

IK, se počítá jako mezi TIR tabletou, výpočtem indexu

IK = 'max ^cmin )/AUCt/t kde t je délka dávkového intervalu a

AUCr je plocha pod profilem koncentrace během dávkového intervalu.

Průměrný vypočtený index kolísání pro účinnou část byl 2,40 φ» φφ k « Φ 1 » Φ Φ ι

-14(95 % ΟΙ 1.,95 až 2,63) pro TIR tabletu (vztažený na n = 28) a 0,68 (95 % CI 0,59 až 0,78) pro TOD kapsli.

Tvorba sli.n (sucho v ústech)

Tvorbéi slin se měřila pomocí dentálnich vatových válečků vkládaných do úst po dobu 3x2 minuty. Měření se provádělo před snídaní a poté po každém odběru krve sedmého dne v každém léčebném období. Spočítala se tvorba slin během 12 hodin vztažená ke všem měřením po podání léku. Měřila se bazální tvorba slin v klidu po ošetření (i) 4mg TOD kapslí, (ií) 2mg TIR tabletou a (iii) placebem. Výsledky se uvádějí na obrázku 2. Jak je možno vidět na tomto obrázku, je tvorba slin pro TOD kapsli v průběhu období v podstatě stálá, kdežto s TIR tabletou se získá významné snížení tvorby slin. (t.j. větší, sucho v ústech).

Zatímco obrázek 2 ukazuje celkovou tvorbu slin, jak se měřila, stanovoval se také stupeň tvorby slin nebo suchá v ústech, přičemž základem tohoto stanovení byl pacientův odhad intenzity tohoto jevu ze zkušenosti. Výsledky pro 2mg TIR b.i.d. tabletu, 4mg TOD kapsli, 6mg TOD kapsli a 8mg TOD kapsli se uvádějí ve formě sloupcového grafu na obrázku 3. Čtyři sloupce pro každou dávku představují, na obrázku od leva do prava, žádné sucho v ústech, mírné sucho v ústech, průměrné sucho v ústech a silné sucho v ústech.

Jak je zjevné z obrázku 2, intenzita sucha v ústech je pro 2mg TIR b.i.d. tabletu jasně vyšší než intenzita u 4mg TO.D kapsle a asi dvojnásobné dávky t.j. 8 mg je vyžadováno pro pro vyvolání srovnatelných nepříznivých účinků suchá v ústech k 2mg TIR b.i.d. tabletě.

Výsledky stanovení tvorby slin tedy ukazují, že vyrovnání. koncentračních vrcholů účinné části (t.j. tolterodinu plus 5-HM) vede k podstatnému snížení nežádoucího účinku sucha v ústech.

Zbytkový objem moči

Zbytkový objem je objem moči zbývající v močovém měchýři bezprostředně po vyprázdnění. Měření zbytkového objemu nabízí způsob hodnocení účinku antimuskarlnové léčby na močový měchýř. Ve skutečnosti nabízí měření účinnosti (změny ve zbytkovém objemu), stejně tak jako spolehlivostí (zadržení moči, t.j. nemožnost průchodu moči). Účinnost se tak může měřit jako průměrný zbytkový objem za jednotku času a spolehli, vost jako kterýkoli případ, kdy zbytkový objem moči překročí určitou úroveň. Průměrný zbytkový objem pro močení se měřil neinvazivním (ultrazvukovým) způsobem pro placebo, 2mg TIR tabletu b.i.d, a 2mg kapsle TOD, 4mg kapsle TOD, Gmg kapsle TOD a 8mg g kapsle TOD.

Výsledky se uvádějí v tabulkách 1 a 2 níže. Tabulka i ukazuje průměrný zbytkový objem pro močení a tabulka 2 ukazuje největší zbytkový objem během 12 hodin.

Uvedené výsledky jasně, ukazují, že dávky TOD kapslí jsou účinnější ve srovnání s odpovídajícími dávkami TIR b.i.d. tablet, a také, že se dávka TOD může zvýšit až na 8 mg denně a stále je spolehlivá s ohledem na zadržení moči.

« · · · 9 9 9 • · · · · »9 9

9 9 9 9 9 9 ·· 9 9 9 9 9 · • · · 9 9 · 9

9 9 99 99 99

Tabulka 1

Průměrný zbytkový objem pro močení (ml)

Placebo TIR	2mg 2mg b.i.d. TOD	4 mg TOD	6 mg TOD	8 mg TOD
Odhadnutý	29	62 40	59	69	77
průměr
95% interval	12 až	45 až 26 až	51 až	60 až	65 až
spolehlivosti	46	79 55	66	78	89
Odhadnutý		-22	-4	7	14
rozdíl proti	IR
		-44 až	-23 až	-13 až	-7 až
		1	15	26	36

Tabulka 2

Největší zbytkový objem během 12 hodin

	Placebo TIR	2 mg b.i.d.	2 mg TOD	4 mg TOD	6 mg TOD	8 mg TOD
Střední	46	72	45	55	87	77
hodnota (ml)	1

-ΙΊ-

• 44 *· ··

4 4 4 4 4 4

4 4 4 9 9 4

4· 9 9 4 9 4 9

9 9 9 9 9 4

444 44 44 44

Tabulka 2 - pokračování nenižší a. nejvyšší 5 až hodnoty 267 až 0 až 0 až

316 192 349 až 0 až 360 390

Výsledky z výše popisovaných klinických zkoušek ukazují, že vyrovnanější koncentrace séra účinné části (tolterodřn plus 5-HM) nejen že nevede ke ztrátě účinnosti nebo k nežádoucím vedlejším účinkům, zejména zadržení moči, ale, což je důležité, také působí pro snížení účinku sucha v ústech (neovlivněnou nebo méně sníženou tvorbou slin).

Příklad 2

Náplaeíovy prostředek pro vstřebání tolterodinu pokožkou

Náplasti uvolňující tolterodin se připravily následovně i

Způsob 1 (léčivo v lepidle, akrylát) g báze tolterodinu se rozpustilo v 11 g ethanolu a roztok se přidal do 20 g Durotaku 387-2287 (National Starch and Chemical, USA). Gel léčiva se nanesl na podkladovou membránu (Scotchpak 1012, 3M Corp., USA) pomocí povlakového zařízení (RK Print Coat Instr. Ltd., typ KCC 202 control coater) , Tloušťka vlhké vrstvy byla 400 jim. Vrstvený systém se sušil 20 minut při teplotě místnosti a poté 30 minut při teplotě 40 °C. Na vysušený gel léčiva se navrstvila polyesterová uvolňovací podložka (S 2016, Rexam • ft · ftft ftft ·· • · · · · · ft ftft · ftft ftftft ftftftft • ftft ftftft ftftftft • ftft ftft ftftft ftft ftft ftft

-18Release) . List se nařezal na náplasti a před použitím uchovával se při teplotě od 2 do 8 °C (zabalený do Barexových váčků). Koncentrace báze tolterodinu v náplasti byla 2,5 mg.cm .

Způsob 2.....(yícevrstevny, akrylát) g báze tolterodinu se rozpustilo v 10 ml ethanolu. Do roztoku báze tolterodinu v ethanolu se přidala směs 6,4 g Eludragitu RL 100 (Rohm GmbH Chemische Fabrik, Německo) a 6,4 g ethanolu a směs 2,6 g Polyvidonu 90 (BASF, Německo) a 10,2 g ethanolu'. Na závěr se přidaly 4 g propylenglykolu. Gel léčiva se nanesl na podkladovou membránu (Scotchpak 1109, 3M Corp., USA) pomocí výše uvedeného povlakového zařízení. Tloušťka vlhké vrstvy byla 400 μιη. Vrstvený systém se sušil při teplotě 40 °C po dobu 2 hodin'. Na polyesterový film (S 2016, Rexam Release) se nanesla lepivá vrstva obsahující Plastoid E35H a sušila se při 80 °C po dobu 10 minut. Poté se nanesly dvě vrstvy. List se nařezal na náplasti a před použitím uchovával se při teplotě od 2 do 8 °C (zabalený do Barexových váčků). Koncentrace báze tolterodinu v náplasti byla 2,0 mg.cm^-2.

Způsob 3__(vícevrstvý, akrylát s přísadou vody) g báze tolterodinu se zahřátím na 60 až 70 °C smíchalo s přípravkem Tween 80 (Merck). Do směsi se přidalo 1,8 g triethylacetátu a 1,3 g demineralizované vody'. Výsledná směs se poté přidala do 25 g Eudragitu RL 30 D (Róhm GmbH Chemische Fabrik, Německo). Nakonec se přidalo 180 g IN NaOH. Gel léčiva se nanesl na podkladovou membránu (Scotchpak 1109, 3M Corp., USA) pomocí povlakového zařízení. Tloušťka vlhké vrstvy byla 400 μιη. Vrstvený systém se sušil • ·· · ♦· ·· ·· ··« · · · · * · * * · ··· · · · · · · · • · ·· · · ··· ·· · ··· · · · · · · 9 • · · · · 9 9 9 9 9 9 9 9· při 40 °C po dobu 2 hodin. Na polyesterový film (S 2016, Rexam Relesase) se. nanesla lepivá vrstva obsahující Plastoid E35H a su&ila se při 80 °C po dobu 10 minut. Poté se nanesly dvě vrstvy. List se nařezal na náplasti a před použitím uchovával se při teplotě od 2 do 8 °C (zabalený do Barexovýcli váčků). Koncentrace báze tolterodinu v náplasti byla 0,5 mg.cm^-2.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek obsahující tolterodin nebo tolterodinu příbuznou sloučeninu nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, vyznačující se tím, že prostředek, když se podává pacientovi poskytuje řízené uvolňování tolterodinu nebo uvedené tolterodinu příbuzné sloučeniny nebo jejich soli, výhodně takové, že udržuje v podstatě stálou úroveň účinné části nebo částí v séru po dobu alespoň 24 hodin.
2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t i m, že poskytuje průměrný index kolísání uvedené úrovně účinné části nebo částí v séru, který není větší než asi 2,0, výhodně není vyšší než asi 1,0, přičemž uvedený index kolísání, IK, je definován jako ^IK = (^cmax “ c_min)/AUCT/T kde ^cmax ^{a c}min 3^SOU nejvyšší a nejnižší koncentrace účinné části nebo částí,

AUCt je plocha pod profilem koncentrace séra a τ je délka dávkového intervalu.
3. Prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se podává tolterodin, jeho 5-hydroxymethylový metabolit nebo tolterodinu odpovídající racemát a 24-hodinový profil séra, vyjádřený jako AUC ··· · ·· • ·· ·· ·· «· · · · · · · • · · · 9 · • 9 9 9 9 9 9 • · · · · · ··· >999 ·· ·· nevázaného tolterodinu a 5-hydroxymethylového metabolitů, je od asi 5 do asi 150 nM.h, výhodně od asi 10 do asi 120 nM.h.
4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ίο í se tím, že se podává tolterodin, jeho 5-hydroxymethylový metabolit nebo tolterodinu odpovídající racemát a úroveň nevázaného tolterodinu a 5-hydroxymethylového metabolitů v séru je v rozmezí od asi 0,2 do asi 6,3 nM, výhodně v rozmezí od asi 0,4 do asi 5,0 nM.
5. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že je kapslí nebo tabletou pro ústní podávání jednou denně.
6. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že je transdermálním prostředkem, výhodně transdermální náplastí.
7. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že poskytuje řízené uvolňování tolterodinu.
8. Použití tolterodinu nebo tolterodinu příbuzné sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu terapeutického prostředku pro léčení nestabilního nebo příliš aktivního močového měchýře, kde prostředek poskytuje takové řízené uvolňování tolterodinu nebo uvedené tolterodinu příbuzné sloučeniny nebo jejich soli, po dobu alespoň 24 hodin, výhodně takové, že se udržuje v podstatě stálá úroveň účinné části nebo částí v séru po dobu alespoň 24 hodin.
9. Použití podle nároku 8, kde se vyrábí prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 7.