CZ20002155A3

CZ20002155A3 - Transmukozální preparáty s levosimendanem

Info

Publication number: CZ20002155A3
Application number: CZ20002155A
Authority: CZ
Inventors: Kauko Kurkela; Martti Marvola; Ilkka Larma; Raimo Virtanen; Marianne Karlsson
Original assignee: Orion Corporation
Priority date: 1997-12-19
Filing date: 1998-12-11
Publication date: 2000-11-15
Also published as: JP2001526205A; HUP0100452A3; FI974578A0; ATE215358T1; DK1052973T3; FI974578A7; BR9813641A; EA002197B1; NO20003059D0; IL136415A; EA200000686A1; AU1565699A; NZ504806A; PL191868B1; EE04330B1; ZA9811405B; AU738082B2; KR20010033368A; IL136415A0; NO320050B1

Description

Oblast techniky Předkládaný vynález se levosimendanu nebo jeho zejména orální a nazální transmukozálních, zejména například bukálních, sublingválních, preparátů tvořených levosimendanem nebo přijatelnou solí jako aktivní složkou.

Dosavadní stav techniky

Levosimendan, který je (-)-enantiomerem ((4-(1,4,5,6tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl)hydrazono) propandinitrilu (I) a způsob jeho přípravy je popsán například v patentu EP 565546 Bl. Levosimendan je účinný v léčbě srdečního selhání a významně se váže v závislosti na kalciu na troponín. Použití levosimendanu v léčbě myokardiální ischémie je popsáno ve WO 93/21921. Farmakokinetika levosimendanu u člověka po intravenózním a perorálním podání je popsána v práci Sandell E.P. et al. J Cardiovasc. Pharmacol., 26(Suppl.1. ) , S57-S62, 1995.

Klinické studie potvrdily prospěšné účinky levosimendanu u pacientů se srdečním selhání.

Popis vynálezu

Bylo prokázáno, že po transmukozálním podání levosimendanu, přednostně orálním nebo nazálním, je rychle dosaženo účinných a

44 • 4 4

4 4

4 · *

4 4 • · ··· ·· *· • 4 4 • · 44» « · · 4 · • 4 4 · ·· 44

4.4 44 stálých hladin tohoto léku v séru. Dále bylo prokázáno, že po transmukozálním podání levosimendanu může dojít ke snížení nebo úplnému zamezení nežádoucích vedlejších příznaků spojených s perorálním podáním, jako jsou například bolesti hlavy a palpitace. Existují v současnosti názory, že na pozorovaných nežádoucích účincích se podílejí aktivní metabolity vytvářené v gastrointestinálním traktu střevními baktériemi. Tvorba metabolitů v gastrointestinálním traktu může být transmukozálním podáním snížena nebo zcela eliminována.

Předmět předkládaného vynálezu zaj išťuje způsob transmukozálního podání (tj. směrem k a přes slizniční membránu) levosimendanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. Slizničním povrchem je míněna přednostně orální nebo nazální sliznice, jako je například bukální, sublingvální a sinuidální sliznice, dásně a vnitřní povrch rtů.

Předkládaný vynález také zajišťuje transmukozální, zejména intraorální a intranazální, například bukální, sublingvální nebo sinuidální preparáty tvořené levosimendanem nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí jako terapeuticky aktivní látkami.

Předkládaný vynález také zajišťuje použití levosimendanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro transmukozální, zejména pro orální a nazální podání levosimendanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Dále předkládaný vynález zajišťuje způsob léčby srdečního selhání zahrnující transmukozální, zejména orální a nazální podání levosimendanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jedinců potřebujícím tuto léčbu.

Dále předkládaný vynález také zajišťuje způsob transmukozálního, zejména orálního a nazálního podání levosimendanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli • · • · • · • · ·· pacientovi, kde tento způsob zahrnuje kontakt intaktní sliznični membrány se zdrojem levosimendanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a udržením řečeného zdroje v kontaktu s řečenou sliznični membránou po dobu dostatečnou k dopravení levosimendanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k pacientovi.

t

Stručný popis obrázků

Na Obr. 1 je zobrazeno uvolnění levosimendanu z různých mukoadhezivních bukálních preparátů za podmínek in vitro.

Detailní popis vynálezu

Transmukozálního podání levosimendanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli může být obecně dosaženo kontaktem intaktní sliznični membrány se zdrojem levosimendanu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, a udržením řečeného zdroje v kontaktu s řečenou sliznični membránou po dobu dostatečnou k vyvolání požadovaného terapeutického účinku. Lék je přednostně podáván pacientovi orální nebo nazální sliznicí, jako je například bukální, sublingvální a sinuidální slřznice, dásně a vnitřní povrch rtů.

Přesné množství léku podaného podle vynálezu je závislé na mnoha faktorech, jako je například tělesná hmotnost pacienta, stav pacienta a požadované trvání účinku. Denní dávka levosimendanu pro lidské pacienty se pohybuje v rozmezí mezi 0,1 až 500 mg, přednostně 0,5 až 10 mg. Koncentrace levosimendanu v krvi může být u lidských pacientů okolo 1 až 300 ng/ml, přednostně 10-150 ng/ml, obzvláště pak 20-60 ng/ml. Doba uvolňování levosimendanu z preparátu s trvalým uvolňováním, jako je například transmukozální náplast se pohybuje od 4 do 24 hodin, typicky okolo 12 hodin.

Zdrojem léku může být jakýkoli transmukozální preparát vhodný pro podání levosimendanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. Zdrojem léku může být zejména jakýkoli preparát • · · · 0 · 0 · ·· · ·· · 0 0000 0 0 0 ·

00000 00 00000 0

Z 0 0 0000 0 0 00

00000 00 ·0 0000 použitelný v orální, nazální, sinuidální nebo vaginální dutině, který může být připraven za použití konvenčních technik dobře známých v oboru. Jako přednostní preparáty jsou považovány preparáty použitelné v orální nebo nazální dutině. Preparátem může být například bukální tableta, sublingvální tableta, sprej a podobné preparáty, které rozpouštějí nebo dezintegrují a dopravují lék do úst pacienta. K dopravení léku do nazální nebo sinuidální dutiny může být použit sprej nebo kapky. Řečený preparát může nebo nemusí dopravit lék v Zachovalém stavu. Výrobní příklady jsou uvedeny například v patentu U.S. patent 4764378.

Vhodným zdrojem léku je mukoadhezivní preparát. Mukoadhezivní preparát je preparát, který po kontaktu s intaktní slizniční membránou adheruje k řečené slizniční membráně po dobu dostatečnou k vyvolání požadovaného terapeutického efektu. Preparát může být polopevné povahy, jak je popsáno například ve WO 96/09829. Může to být tableta, prášek, gel, nebo film obsahující mukoadhezivní matrici, jak je popsáno například ve WO 96/30013. Preparátem může být také sirup, který adheruje k slizniční membráně.

Vhodná mukoadheziva zahrnují látky dobře známé v oboru, jako jsou například polyakrylové kyseliny, přednostně s molekulovou váhou od 450 000 do 4000000, například Carbopol^(TM) 954P, sodium karboxymetylcelulóza (NaCMC), hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), například Methocel⁽™^! K100, a hydroxypropylcelulóza.

Preparáty mohou být také ve formě obvazu, náplasti, speciálních zařízení a podobných preparátů, které obsahují lék a adherují k slizničnímu povrchu. Vhodné transmukozální náplasti jsou popsány například ve WO 9323011. Vhodná náplast může obsahovat výztuhu, která může být tvořena pružným filmem zabraňujícímu proudění většího množství tekutiny a zajišťující bariéru před ztrátou léku z náplasti. Výztuha může být z jakéhokoli konvenčního materiálu, jako je například polyetylén, etyl-vinyl

acetát kopolymer, polyuretan a podobně. V náplasti obsahující matrici, která není sama o sobě mukoadhezivní, může být matrice obsahující lék spojena s mukoadhezivní komponentou (jako je například mukoadhezivum popsané výše) tak, aby mohla být náplast udržena na slizničním povrchu. Vhodné konfigurace zahrnují náplast nebo speciální zařízení, kde matrice má menší periferní než výztuhovou vrstvu tak, že Část výztuhové vrstvy přesahuje z periferie matrice. Mukoadhezivní vrstva pokrývá přesahující část výztuhové vrstvy tak, že vnitřní část výztuhové vrstvy nese vrstvu mukoadheziva okolo svého okraje. Výztuha a obvodový kruh mukoadheziva spolu tvoří rezervoár, který obsahuje matrici (například tableta, gel, nebo prášek). Mezi matrici a mukoadhezivum může být žádoucí začlenit bariérový prvek za účelem izolace mukoadheziva od matrice. Bariérový prvek je přednostně významně nepropustný pro vodu a pro slizniční tekutiny, které jsou přítomny v zamýšleném místě adheze. Náplast nebo speciální zařízení obsahující takový bariérový prvek mohou být hydratovány pouze přes povrch, který je v kontaktu se sliznicí a není hydratován z rezervoáru. Tyto náplasti mohou být připraveny obecnými metodami dobře známými osobám znalým oboru.

Preparáty použitelné podle vynálezu mohou obsahovat farmaceutické složky, jako jsou například plnící, lubrikační a dezintegrační látky, solubilizující vehikula, dochucující látky, barviva a podobně. V některých případech může být žádoucí začlenit do preparátu látku zvyšující penetraci slizniční membránou. Vhodné penetrační látky zahrnují anionické surfaktanty (například sodium lauryl sulfát, sodium dodecyl sulfát), kationické surfaktanty (například palmitoyl DL karnitin chlorid, cetylpyridinium chlorid), neionické surfaktanty (například polysorbát 80, polyoxyetylen 9-lauryl éter, glyceryl monolaurát, polyoxyalkyleny, polyoxyetylén 20 cetyl éter), lipidy (například olejová kyselina), soli žlučových kyselin (například sodium glykocholát, sodium taurocholát) a příbuzné sloučeniny.

• · • · · · · · · · · · · * • Φ·· * « « » ··· · · · • · ···« ···· «·· * · * * · · * · · ·

Vynález může být dále vyjasněn následujícími příklady, které jsou zamýšleny čistě jako příklady předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Biodostupnost levosimendanu po bukálním a intravenózním podání psům.

Biodostupnost levosimendanu byla studována u psů po bukálním a intravenózním podání 0,02 mg/kg sloučeniny. Jako experimentální zvířata byly použiti tři lovečtí špicli. V době, kdy byl podáván lék vážila všechna zvířata přibližně 10 kg. Psům byl podáván levosimendan ve formě intravenózní injekce nebo ve formě bukálního spreje v intervalu 1 týdne. Příslušné koncentrace (2 mg/ml v 96% etanolu) sloučeniny byly připraveny v 10 ml skleněných nádobách jantarové barvy uzavřenými sprejovými uzávěry (50 ul dávka, Pfelffer). Bukální dávka o koncentraci 0,02 mg/kg byla získána vyfouknutím 2 50 ul dávek po sobě do bukální dutiny zvířat (objem dávky tak činil 0,1 ml/10 kg) . Dávka pro intravenózní podání byla odebrána ze stejných láhví.

Z cefalické žíly bylo odebráno 5 ml krve v následujících časových intervalech po podání: 0, 10, 20, 40 minut, 1, 1,5 a 2 hodiny. Plazma byla separována a zamražena na -20°C až do provedení analýzy.

Stanovení levosimendanu v plazmě psů

Levosimendan byl stanoven nonenantioselektivní metodou, v které byl použito techniky automatické přípravy vzorku kombinované s vysoce účinnou kapalinovou chromatografií. Očištění plazmy bylo provedeno okamžitou dialýzou a dialyzát byl zadržen na koloně ke sledování stop. Analyt byl poté separován na analytické koloně a detekován pomocí UV-detektoru. Limit detekce byl 5 ng/ml s rozmezím 5-500 ng/ml.

Zařízení bylo tvořené systémem Gilson ASTED (Automated Sequential Trace Enrichment Systém) (Gilson Medical Electronics, Villiers-le-Bel, France). Dialyzační cela byla osazena celulózovou membránou Cuprophan s molekulární cut-off hodnotou 15 kDa a kolonou ke sledování stop byl Hypersil ODS (5,8 x 4,6 mm vnitřní průměr, 10 um). Chromatografický systém se skládal z pumpy LKB Model 2150 (Bromma, Švédsko) a kolonou Lichrosorb RP-18 (250x4 mm vnitřní průměr, 10 um) (Merck,

Darmstadt, Německo). Detektorem byl Spectra 100 UV-VIS (Spectra-Physics, San Jose, Ca, USA). Vlnová délka byla 380 nm. Mobilní fáze byla tvořena 32 mM monosodium dihydrogenfosfátovým pufrem, metanolem a tetrahydrofuranem (45:65:1, pH 3,5). Průtok mobilní fáze byl 1,0 ml/min.

Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 1

Tabulka 1.

Koncentrace levosimendanu v plazmě psů po bukálním a intravenózním (iv.) podání.

Čas (min) Koncentrace levosimendanu (ng/ml)

Bukální:	Pes 1	Pes 2	Pes
0	<	<	<
10	10	17	7,6
20	24	24	9,4
40	32	25	25
60	26	22	24
90	18	17	22
120	13	12	16

·.· · · 4 · 4 · 4 # 4 · 4 4 444 4 44 4

4 4444 4 444

44444 44 49 4« ♦* iv.

0	<	<	<
10	128	103	100
20	105	71	82
40	74	46	58
60	58	36	46
90	39	24	33
120	28	15	25

< znamená pod mezí detekce

Tabulka 1 ukazuje, že levosimendan je rychle absorbován do krve po podání formou bukálního spreje a je dosaženo stálých hladin levosimendanu.

Příklad 2.

Preparáty tvořené mukoadhezivními bukálními tabletami a experiment zaměřený na uvolnění za podmínek in vitro.

Podle Tabulky 2 bylo připraveno pět odlišných mukoadhezivních bukálních tablet s levosimendanem.

Složka	Množství (mg)
I	II	III	IV	v
Levosimendan	2	2	2	2	2
HPMC K100 78	42,9	70,2	62,4	70,2
Laktóza	—	31,2		-	—
Karbopol™ 934P	—	3,9	-	-	—
NaCMC ulv	-	-	7,8	15,6	—
NaCMC lv	—	—	-	—	co r**

ulv = ultra nízká viskozita lv = nízká viskozita • · • · · ♦ · · · * 4-4--:1 « · · · · · « «· ·· ··

Bukální tablety popsané výše byly připraveny smícháním prášků potřebných k dávky o požadované velikosti v mixéru Turbula a stlačením v tlakovém zařízení na přípravu tablet za použití 7 mm průbojníku a kompresní síly 5-8 kN. Tloušťka tablet byla okolo 1,8 mm.

Uvolnění levosimendanu z preparátu bylo studováno za použití lopatkové metody podle USP XXII. Disolučním médiem byl fosfátový pufr o pH 5,8. Rotační rychlost lopatek byla 50 otáček/minutu.

Na Obrázku 1 je ukázáno uvolňování (%) levosimendanu vs. čas (hod) z bukálních tablet z Tabulky 2. Všechny preparáty účinkovaly jako dlouhodobé preparáty. Prepatráty I, II, III a V uvolňovaly levosimendan podle kinetiky nultého řádu po dobu 10 hodin. Přidání NaCMC zvýšilo uvolňování levosimendanu z bukálních tablet. Obrázek ukazuje, že poloha křivky uvolňování může být systematicky upravována pomocí různého množství a typu mukoadhezivního polymeru.

Legenda k Obrázku 1

Preparát I Preparát II □ Preparát III

Preparát IV Preparát V

Claims

POZMĚNĚNÉ PATENTOVÉ NÁROKY

1. Intraorální nebo intranazální transmukozální preparát obsahující levosimendan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl jako terapeuticky aktivní složku spolu s jednou nebo více farmaceuticky přijatelných excipientních látek.
2. Preparát podle patentového nároku 1, který je bukálním, sublingválním nebo sinuidálním transmukozálním preparátem.
3. Preparát podle patentového nároku 1 nebo 2, který je ve formě mukoadhezivního preparátu.
4. Preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 1-3, který obsahuje mukoadhezivní matrici.
5. Preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 1-4, který je ve formě náplasti.
6. Použití levosimendanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro transmukozální, zejména orální nebo nazální podání levosimendanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
7. Způsob léčby srdečního selhání zahrnující transmukozální, zejména orální nebo nazální podání levosimendanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jedinci potřebujícímu tuto léčbu.
8. Způsob transmukozálního, zejména orálního nebo nazálního podání levosimendanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pacientovi, kde tento způsob zahrnuje kontakt zdroje levosimendanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s intaktní slizniční membránou a udržení kontaktu řečeného zdroje s řečenou slizniční membránou po dobu dostatečnou k dopravení řečeného levosimendanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pacientovi.