PL191868B1

PL191868B1 - Zastosowanie lewosimendanu do wytwarzania preparatu do podawania przez błonę śluzową

Info

Publication number: PL191868B1
Application number: PL341202A
Authority: PL
Inventors: Kauko Kurkela; Martti Marvola; Ilkka Larma; Raimo Virtanen; Marianne Karlsson
Original assignee: Orion Corp
Priority date: 1997-12-19
Filing date: 1998-12-11
Publication date: 2006-07-31
Also published as: PL341202A1; US6399610B1; NO320050B1; EE04330B1; HUP0100452A2; JP2001526205A; FI974578A7; HU226736B1; CZ296693B6; NO20003059D0; IL136415A0; DK1052973T3; NZ504806A; PT1052973E; EP1052973B1; NO20003059L; EA200000686A1; KR20010033368A; DE69804678T2; EE200000368A

Abstract

1. Zastosowanie lewosimendanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarza- nia preparatu do podawania przez blone sluzowa ust lub nosa lewosimendanu lub jego dopusz- czalnej farmaceutycznie soli. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Stan techniki

Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania lewosimendanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do podawania przez błonę śluzową ust lub nosa do leczenia niewydolności serca. Wynalazek dotyczy zastosowania podawanych przez błonę śluzową, szczególnie doustnych i donosowych, np. podpoliczkowych, podjęzykowych lub donosowych, preparatów zawierających jako składnik aktywny lewosimendan lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól.

Lewosimendan, który jest (-)enancjomerem [ [4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo] hydrazono]propanodinitrylu (I) i sposób jego otrzymywania ujawniono np. w europejskim opisie patentowym EP 565546 B1. Lewosimendan jest skuteczny w leczeniu niewydolności serca i wykazuje znaczne, zależne od wapnia związanie z troponiną. Zastosowanie lewosimendanu w leczeniu niedokrwienia mięśnia sercowego ujawniono w WO 93/21921. Farmakokinetykę lewosimendanu u ludzi po podaniu dożylnym lub doustnym ujawniono w Sandell, E.-P. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26 (Suppl.l), S57-S62, 1995.

Badania kliniczne potwierdziły korzystny wpływ lewosimendanu na pacjentów z niewydolnością serca.

Istota wynalazku

Stwierdzono nieoczekiwanie, że efektywne terapeutycznie i stałe poziomy surowicy lewosimendanu można szybko osiągnąć podając lewosimendan przez błony śluzowe, korzystnie błony śluzowe jamy ustnej i nosowej. Ponadto stwierdzono, że podając lewosimendan przez błony śluzowe można zmniejszyć lub całkowicie uniknąć wystąpienia niepożądanych działań ubocznych, takich jak ból głowy i kołatanie serca związanych z doustnym podawaniem lewosimendanu np. w formie tabletki. Obecnie uważa się, że aktywne metabolity, utworzone w przewodzie pokarmowym przez bakterie jelitowe przyczyniają się do obserwowanych niepożądanych efektów. Tworzenie metabolitów w przewodzie pokarmowym można zmniejszyć lub całkowicie go uniknąć dzięki podawaniu przez błony śluzowe.

Zgodnie z tym, celem niniejszego wynalazku jest zastosowanie preparatu zawierającego lewosimendan do podawania przez błony śluzowe, tj. na i przez powierzchnię błony śluzowej, lewosimendanu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli. Powierzchnia błony śluzowej korzystnie stanowi błonę śluzową jamy ustnej lub nosowej, taką jak błona śluzowa policzków, błona śluzowa pod językiem lub błona śluzowa zatokowa, dziąsła lub wewnętrzna strona wargi.

Zgodnie z niniejszym, wynalazek dotyczy zastosowania lewosimendanu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku do podawania przez błonę śluzową, szczególnie błonę śluzową jamy ustnej lub nosowej, lewosimendanu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli.

Zgodnie z niniejszym, wynalazek ponadto dotyczy zastosowania do wytwarzania leku do leczenia niewydolności serca lewosimendanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do podawania przez błonę śluzową ust lub nosa, który umożliwia podawanie przez błonę śluzową, szczególnie błonę śluzową jamy ustnej lub nosowej, terapeutycznie efektywnej ilości lewosimendanu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli obiektowi potrzebującemu takiego leczenia i utrzymaniu wymienionego źródła lewosimendanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w kontakcie z błoną śluzową w czasie wystarczającym do dostarczenia lewosimendanu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli pacjentowi.

Krótki opis rysunków

Figura 1 przedstawia uwalnianie in vitro lewosimendanu z różnych preparatów przylepnych do błony śluzowej policzka.

Szczegółowy opis wynalazku

Podawanie przez błony śluzowe lewosimendanu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli może być osiągnięte na ogół przez skontaktowanie nieuszkodzonej błony śluzowej ze źródłem lewosimendanu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli i utrzymaniu wymienionego źródła w kontakPL 191 868 B1 cie z wymienioną błoną śluzową w czasie wystarczającym do wywołania pożądanego efektu terapeutycznego. Korzystnie, lek podawany jest przez błonę śluzową w jamie ustnej lub nosowej, taką jak błona śluzowa policzków, błona śluzowa pod językiem lub błona śluzowa zatokowa, dziąsła lub wewnętrzna strona wargi.

Dokładna ilość podawanego leku zależy od wielu czynników, takich jak wiek i ciężar ciała pacjenta, stan pacjenta i żądany czas stosowania leku. Dawka dzienna lewosimendanu stosowana u ludzi wynosi od około 0,1 do 500 mg, korzystnie 0,5 do 10 mg. Stężenie lewosimendanu we krwi człowieka leczonego może wynosić około 1-300 ng/ml, korzystnie 10-150 ng/ml, szczególnie 20-60 ng/ml. Czas podawania lewosimendanu z preparatów o przedłużonym uwalnianiu, takich jak forma przylegająca do błony śluzowej wynosi od około 4 do 24 godzin, typowo około 12 godzin.

Źródłem leku może być preparat do podawania przez błony śluzowe, odpowiedni do podawania lewosimendanu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli. Szczególnie źródłem leku jest preparat dający się stosować w jamie ustnej, nosowej, zatokowej lub pochwie, taki, który może być wytworzony z zastosowaniem zwykle stosowanych technik dobrze znanych specjalistom w tej dziedzinie. Korzystne preparaty to takie, które dają się stosować w jamach ustnych lub nosowych.

Na przykład, preparatem może być specjalna tabletka dopoliczkowa, podjęzykowa, aerozol, i tym podobne preparaty, które rozpuszczają się lub ulegają dezintegracji dostarczając lek do ust pacjenta. Do dostarczania leku do jam nosowych lub zatokowych można zastosować aerozol lub krople. Lek może być lub nie być uwalniany z wymienionego preparatu na drodze przedłużonego uwalniania. Przykłady wytwarzania takich preparatów są ujawnione na przykład w opisie patentowym Stanów Zjedn. Am. nr 4764378.

Odpowiednim źródłem leku jest preparat przywierający do błony śluzowej. Preparat przywierający do błony śluzowej jest preparatem, który w kontakcie z nieuszkodzoną błoną śluzową przylega do wymienionej błony śluzowej w okresie czasu wystarczającym do wywołania pożądanego efektu terapeutycznego. Preparat może stanowić półstała kompozycja jak to opisano np. w WO 96/09829. Może to być tabletka, proszek, żel lub film składający się z przywierającej do błony śluzowej matrycy, jak to opisano np. w WO 96/30013. Preparat może być także w formie syropu, który przykleja się do błony śluzowej.

Odpowiednie środki przylegające do błony śluzowej obejmują te dobrze znane w tej dziedzinie, takie jak kwasy poliakrylowe, korzystnie posiadające ciężar cząsteczkowy pomiędzy od około 450 000 do około 4 000 000, np. Carbopol™ 934p; karboksymetyloceluloza sodowa (NaCMC), hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), np. Methocel™ K 100 i hydroksypropyloceluloza.

Preparat może występować również w postaci bandaża, plastra, urządzenia i podobnego preparatu, który zawiera lek i przykleja się do powierzchni błony śluzowej. Odpowiednie plastry na błonę śluzową ujawniono np. w WO 93/23011. Odpowiedni plaster może zawierać podkład. Podkładem może być każda elastyczna błona, która zapobiega wypływaniu płynu i dostarcza bariery zabezpieczającej przed utratą leku z plastra. Podkładem może być zwykle stosowany materiał, taki jak polietylen, kopolimer octanu etylowinylowego, poliuretan i tym podobne. W plastrze zawierającym matrycę, która nie przykleja się do błony śluzowej, matryca zawierająca lek może być połączona ze składnikiem przyklejającym się do błony śluzowej (takim jak środek przyklejający się do błony śluzowej opisany powyżej), tak, aby plaster mógł być utrzymany na powierzchni błony śluzowej. Odpowiednie konstrukcje obejmują plaster lub urządzenie, w którym matryca ma mniejszą powierzchnię niż warstwa podkładu, tak, że część warstwy podkładu rozciąga się na zewnątrz powierzchni matrycy. Przyklejająca się do błony śluzowej warstwa pokrywa rozciągającą się na zewnątrz część warstwy podkładu w taki sposób, że spodnia część warstwy podkładu na swojej powierzchni zawiera warstwę środka przyklejającego się do błony śluzowej. Podkład i zewnętrzna obwódka środka przyklejającego się do błony śluzowej wspólnie tworzą zbiornik, który zawiera matrycę z lekiem (np. tabletkę, żel lub proszek). Może być pożądane włączenie elementu bariery pomiędzy matrycę i środek przyklejający się do błony śluzowej w celu oddzielenia środka przyklejającego się do błony śluzowej od matrycy. Korzystnie element bariery jest zasadniczo nie przepuszczalny dla wody i płynów śluzówkowych obecnych w zamierzonym miejscu przyklejania.

Plaster lub urządzenie posiadające taki element bariery może być uwodniony tylko przez powierzchnię, która jest w kontakcie ze śluzówką i nie jest uwodniona ze zbiornika. Takie plastry można otrzymać ogólnymi sposobami dobrze znanymi specjalistom w tej dziedzinie.

Preparaty dające się zastosować według wynalazku mogą zawierać składniki farmaceutyczne, takie jak wypełniacze, środki smarne, środki dezintegrujące, podłoża rozpuszczające, środki smakowe, barwniki i tym podobne. W pewnych przykładach może być pożądane włączenie do preparatu

PL 191 868 B1 środka zwiększającego przenikalność błony śluzowej. Odpowiednie środki zwiększające przenikalność błony śluzowej obejmują anionowe środki powierzchniowo czynne (np. siarczan laurylowosodowy, siarczan dodecylo-sodowy), kationowe środki powierzchniowo czynne (np. chlorek palmitoiloDL karnityny, chlorek cetylopirydyniowy), niejonowe środki powierzchniowo czynne (np. polisorbat 80, eter polioksyetyleno 9-laurylowy, monolaurynian gliceryny, polioksyalkileny, eter polioksyetyleno 20cetylowy), lipidy (np. kwas oleinowy), sole kwasów żółciowych (np. sól sodowa kwasu glikocholowego, sól sodowa kwasu taurocholowego) i związki pokrewne.

Wynalazek jest zilustrowany następującymi przykładami, które są przykładowe dla wynalazku.

PRZYKŁADY

P r z y k ł a d 1.

Biodostępność lewosimendanu, wynikająca z podpoliczkowego i dożylnego podawania tego leku psom.

Biodostępność lewosimendanu badano po podaniu podpoliczkowym i dożylnym psom leku w ilości 0,02 mg/kg. Jako zwierząt doświadczalnych użyto trzech psów rasy beagle. W czasie podawania leku wszystkie ważyły około 10 kg. Lewosimendan podano psom w postaci zastrzyku dożylnego lub aerozolu podpoliczkowego w przedziałach jednotygodniowych. Odpowiednie stężenie (2mg/ml w 96% etanolu) związku przygotowano w 10 ml pojemnikach z ciemnego szkła zatopionych z rozpylaczem (50 μΙ dawka, Pfeiffer). Dawkę podpoliczkową 0,02 mg/kg otrzymano w ten sposób, że 2 następujące po sobie 50 μl dawki natryskiwano do jamy policzkowej zwierząt (dawkowana objętość wynosiła w ten sposób 0,1 ml/kg). Dawkę dożylną pobrano z tych samych butelek.

Pobierano 5 ml krwi z żyły odpromieniowej w następującym czasie po podaniu leku: 0, 10, 20, 40 min, 1, 1,5 i 2 godziny. Oddzielono osocze i przechowywano zamrożone w -20°C, dopóki go nie zanalizowano.

Oznaczanie lewosimendanu w osoczu psa.

Lewosimendan w osoczu psa oznaczono metodą nieenancjoselektywną, w której zautomatyzowaną metodę przygotowania próbek połączono z wysokosprawną chromatografią cieczową. Oczyszczanie osocza zrealizowano przy użyciu dializy bezpośredniej i dializaty utrzymywano na kolumnie wzbogacającej ilości śladowe. Roztwory analityczne następnie oddzielano na kolumnie analitycznej i wykrywano przy pomocy detektora UV. Limit ilościowy wynosił 5 ng/ml, a zakres ilościowy wynosił 5-500 ng/ml.

Aparat składał się z układu Gilson ASTEAD (zautomatyzowany, sekwencyjny układ wzmacniania ilości śladowych) (Gilson Medical Electronics, Villiers-le-Bel, Francja). Cela do dializy była wyposażona w błonę celulozową Cuprophan o molekularnym odgraniczeniu (cut-off) 15 kDa i kolumnę wzbogacania ilości śladowych Hypersil ODS (5,8 x 4,6 mm średnica wewnętrzna, 10 μm). Układ chromatograficzny składał się z pompy LKB model 2150 (Bromma, Szwecja) i kolumny Lichrosorb RP18 (250 x 4 mm średnica wewnętrzna, 10 μm) (Merck, Darmstadt, Niemcy). Jako detektora użyto Spectra 100 UV-VIS (Spectra-Physics, San Jose, CA, USA). Zastosowana długość fali wynosiła 380 nm. Faza ruchoma składała się z 32 mM buforu monosodowego dwuwodorofosforanowego, metanolu i tetrahydrofuranu (45:65:1, obj./obj./obj., pH 3,5). Szybkość wypływu fazy ruchomej wynosiła 1,0 ml/min. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.

T a b e l a 1.

Stężenia lewosimendanu w osoczu psów po podaniu podpoliczkowym i dożylnym.

Czas (min)	Stężenie lewosimedanu (ng/ml)
	Pies 1	Pies 2	Pies 3
1	2	3	4
Podpoliczkowe
0	<	<	<
10	10	17	7,6
20	24	24	9,4
40	32	25	25
60	26	22	24

PL 191 868 B1 cd. tabeli 1

1	2	3	4
90	18	17	22
120	13	12	16
Dożylne
0	<	<	<
10	128	103	100
20	105	71	82
40	74	46	58
60	58	36	46
90	39	24	33
120	28	15	25

< oznacza poniżej zakresu ilościowego

Z tabeli 1 wynika, że lewosimendan jest szybko wchłaniany do krwi z aerozolu podpoliczkowego i otrzymuje się ustalone poziomy surowicy lewosimendanu.

P r z y k ł a d 2. Otrzymywanie specjalnych tabletek podpoliczkowych przyklejanych do błony śluzowej i eksperyment uwalniania leku in vitro.

Otrzymano pięć różnych podpoliczkowych, przyklejanych do błony śluzowej tabletek preparatu lewosimendanu według tabeli 2.

T a b e l a 2.

Pięć różnych podpoliczkowych, przyklejanych do błony śluzowej tabletek preparatu lewosimendanu

Składnik	Ilość (mg)
	I	II	III	IV	V
Lewosimedan	2	2	2	2	2
HPMC K100 78	42,9	70,2	62,4	70,2
Laktoza	-	31,2	-	-	-
^Carbopo^{l 934P}	-	3,9	-	-	-
NaCMC ulv	-	-	7,8	15,6	-
NaCMC lv		-	-	-	7,8

ulv = wyjątkowo niska lepkość lv = niska lepkość

Tabletki podpoliczkowe opisane powyżej otrzymano przez zmieszanie proszków wymaganych w szarży o pożądanym wymiarze w mieszalniku Turbula i sprasowanie w prasie tabletkującej stosując 7 mm stemple i siłę ściskania 5-8 kN. Grubość tabletki wyniosła około 1,8 mm.

Uwalnianie lewosimendanu z preparatów badano używając metody łopatkowej według USP XXII. Środowiskiem rozpuszczającym był bufor fosforanowy o pH 5,8. Prędkość obrotowa łopatek wynosiła 50 obrotów na minutę.

Na figurze 1 pokazano uwalnianie (%) lewosimendanu względem czasu (godz) ze specjalnych tabletek podpoliczkowych z Tabeli 2. Wszystkie preparaty zachowywały się jak preparaty długo działające. Z preparatów I, II, III i V lewosimendan był uwalniany według kinetyki zerowego rzędu w czasie do 10 godzin. Dodatek NaCMC zwiększył uwalnianie lewosimendanu z tabletek podpoliczkowych.

Wykres wykazuje, że położenie krzywej uwalniania może być systematycznie regulowane za pomocą ilości i typu polimeru przyklejanego do błony śluzowej.

Objaśnienia na fig. 1 oznaczają:

Δ receptura I receptura II □ receptura III

V receptura IV ▲ receptura V

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Zastosowanie lewosimendanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania preparatu do podawania przez błonę śluzową ust lub nosa lewosimendanu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli.
2. Zastosowanie lewosimendanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli wg zastrz. 1 do wytwarzania preparatu do podawania przez błonę śluzową ust lub nosa do leczenia niewydolności serca.
3. Zastosowanie według zastrz.1 albo 2, znamienne tym, że wytwarzany preparat jest w formie przylepnej do błony śluzowej.