CZ20002269A3 - Látky antagonizující receptor íntegrinu - Google Patents

Látky antagonizující receptor íntegrinu Download PDF

Info

Publication number
CZ20002269A3
CZ20002269A3 CZ20002269A CZ20002269A CZ20002269A3 CZ 20002269 A3 CZ20002269 A3 CZ 20002269A3 CZ 20002269 A CZ20002269 A CZ 20002269A CZ 20002269 A CZ20002269 A CZ 20002269A CZ 20002269 A3 CZ20002269 A3 CZ 20002269A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
oxo
propyl
imidazolidin
tetrahydro
propionic acid
Prior art date
Application number
CZ20002269A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark E. Duggan
Robert S. Meissner
John H. Hutchinson
Wasyl Halczenko
Ben C. Askew
Paul J. Coleman
Michael A. Patane
Jiabing Wang
James J. Perkins
Original Assignee
Merck & Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co., Inc. filed Critical Merck & Co., Inc.
Priority to CZ20002269A priority Critical patent/CZ20002269A3/cs
Publication of CZ20002269A3 publication Critical patent/CZ20002269A3/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Řešení se týká látek, schopných antagonizovat receptory íntegrinu. Tyto látky je možno ve formě farmaceutického prostředku, který rovněž tvoří součást řešení, použít k léčení různých chorob, zprostředkovaných přes uvedené receptory, jako jsou např. resorpce kostní tkáně, osteoporóza, restenóza, diabetická retinopathie, makulární degenerace, angiogeneze, artheroskleróza, záněty, nedostatečné hojení ran, virová onemocnění a růst nádorů a jejich metastáz.

Description

Látky, antagonizující receptor integrinů
Oblast techniky
Vynález se týká látek, antagonizujících receptory integrinů. Tyto látky jsou vhodné pro použití k inhibici resorpce kostní tkáně, k léčení a prevenci osteoporózy, diabetické retinopathie, virových onemocnění a nádorového růstu včetně metastáz.
Dosavadn? stav techniky
Předpokládá se, že celá řada chorobných stavů může být vyvolána činností receptorů integrinů, takže látky, které antagonizují tyto receptory, představují velmi užitečnou skupinu účinných látek. Receptory integrinů jsou heterodimerní transmembránové proteiny, jimiž se buňky spojují a komunikují s extracelulární matricí a s dalšími buňkami podle souhrnné publikace S. B. Rodan a G. A. Rodan,
Integrin Function In Osteoclasts, Journal of Endocrinology, svazek 154, str. 47-56, 1997.
Resorpce kostní tkáně je zprostředkována působením buněk, označovaných jako osteoklasty. Osteoklasty jsou velké multinukleární buňky s průměrem 400 nm, které resorbují mineralizované tkáně, převážně uhličitan vápenatý a uhličitan fosforečný u obratlovců. Osteoklasty jsou aktivně pohyblivé buňky, které migrují po povrchu kosti, mohou se na kostní tkáně vázat a vylučují potřebné kyseliny a proteázy pro resorpci mineralizované tkáně kosti. Osteoklasty patrně existují v nejméně dvou fyziologických stavech, sekrečním stavu a pohyblivém stavu. V sekrečním stavu jde o ploché buňky, které lnou ke kostní matrici pomocí spojovací oblasti, jsou vysoce polarizované, vytvářejí zdrsněnou hranici a vylučují lysosomální enzymy a protony pro resorpci kosti. Přilnutí osteoklastů k povrchu kosti je důležitým
počátečním stupněm resorpce kosti. V pohyblivém nebo migračním stavu migrují osteoklasty podél kostní matrice a neúčastní se resorpce, dokud se znovu nespojí s kostní tkání.
Integriny se účastní přilnutí osteoklastu k povrchu kosti a jejich aktivace a migrace. Nejrozšířenějším integrinem v osteoklasech, např. u krys, kuřat, myší a člověka, je receptor integrinu, označovaný jako ανβ3, tento receptor se patrně dostává v kosti do interakce s proteiny matrice, které obsahují sekvenci RGD. Protilátky proti ανβ3 blokují resorpci kosti in vitro, což prokazuje, že tento integrin hraje klíčovou úlohu při resorpci. Existují stále se rozšiřující důkazy, že látky, schopné se vázat na ανβ3, je možno účinně využít k inhibici kostní resorpce, vyvolávané osteoklasty in vivo u savců.
Nejrozšířenějším kostním onemocněním je v současné době osteoporóza, následuje hypercalcemie při zhoubných nádorech, osteopenie při kostních metastázách, onemocnění okostice, zvýšená činnost štítné žlázy, periartikulární eroze u reumatoidní arthritidy, Pagetova nemoc, osteopenie, vyvolaná nehybností a osteoporóza, vyvolaná podáváním glukokortikoidů. Všechny tyto stavy jsou charakterizovány úbytkem kostní tkáně, jehož příčinou je nerovnováha mezi resorpci kostí a její tvorbou, tento pochod pokračuje v průběhu života průměrnou rychlostí přibližně 14 % za rok. Rychlost výměny kostní tkáně se však mění na různých místech. Je vyšší v trámcové kostní tkáni obratlů a v čelistech než v kompaktní tkáni dlouhých kostí. Potenciální úbytek kostní tkáně je přímo úměrný výměně této tkáně a může činit i více než 5 % za rok u obratlů bezprostředně po menopauze, což vede ke zvýšenému riziku zlomenin.
Ve Spojených státech se vyskytuje přibližně 20 milionů osob s prokazatelnými zlomeninami obratlů v důsledku osteoporózy. Mimo to • ·
dochází k přibližně 250 tisícům fraktur stehenního krčku za rok v důsledku osteoporózy. Tato klinická situace je spojena s úmrtností % v prvních dvou letech, mimo to 30 % nemocných vyžaduje ošetřování v domácím prostředí po fraktuře.
Je zřejmé, že by bylo možno zmírnit tyto důsledky látkami, vyvolávajícími inhibici resorpce kostní tkáně.
Bylo prokázáno, že látky, schopné se vázat na ανβ3, jsou také užitečné při léčení a/nebo inhibici restenózy, tzn. vzniku opětné stenózy po jejím chirurgickém odstranění na srdečních chlopních a mimo to je možno těmito látkami léčit atherosklerózu, diabetickou rethinopatii, makulární degeneraci a angiogenezi, tzn. tvorbu nových cév. Mimo to se předpokládá, že růst nádorů závisí na příslušném přívodu krve, který je opět závislý na tvorbě nových cév pro nádor, takže inhibice vzniku nových cév může vést k regresi nádoru na živočišných modelech, např. podle publikace Harrisoďs Principles of Internal Medicine, 12. vydání, 1991. Z tohoto důvodu látky, které antagonizují ανβ3 a vyvolávají inhibici angiogeneze, mohou být vhodné pro léčení zhoubných nádorů a pro inhibici jejich růstu podle publikace Brooks a další, Cell, 79, 1157-1164, 1994.
Mimo to sloučeniny podle vynálezu mohou také vyvolávat inhibici neovaskularizace antagonistickým působením na receptor integrinů ανβ5. Bylo prokázáno, že monoklonální protilátka proti ανβ5 způsobuje inhibici angiogeneze, vyvolanou VEGF na rohovce králíka a na modelu chorioalantoické membrány kuřete podle publikace M. C. Friedlander a další, Science 270, 1500-1502, 1995. To znamená, že také sloučeniny, které antagonizují ανβ5, jsou použitelné pro léčení a prevenci makulární degenerace, diabetické retinopathie, nádorového růstu a metastáz.
·· ·· ··· ··· ·· ··
Sloučeniny podle vynálezu mohou mimo to vyvolat inhibici angiogeneze a zánětlivých stavů tím, že antagonizují receptor integrinu ανβδ, k jehož expresi dochází v pozdějších stádiích hojení ran, přičemž exprese trvá až do uzavření rány podle publikace Christofidou-Solomidou a další, Expression and Function of Endothelial Cell αν Integrin Receptors in Wound-lnduced Human Angiogenesis in Human Skin/SCID Míce Chimeras, American Journal of Pathology, svazek 151, č. 4, str. 975-983, říjen 1997. Předpokládá se, že ανβ6 hraje důležitou úlohu při regeneraci cévního zásobení v průběhu angiogeneze. Mimo to se ανβ6 účastní také zánětů v epitheliálních buňkách a vzniká jako odpověď na místní poranění nebo zánět podle publikace Xiao-Zhu Huang a další, lnactivation of the Integrin β6 Subunit Gene Reveals a Role of Epitheliai Integrins in Regulating Inflammation in the Lungs and Skin, Journal of Cell Biology, sv. 133, č. 4, str. 921-928, květen 1996. Sloučeniny, které antagonizují ανβ6, jsou tedy použitelné pro léčení a prevenci zhoubných nádorů vzhledem k tomu, že vyvolávají inhibici růstu nádoru i metastáz.
Mimo to některé sloučeniny podle vynálezu mohou antagonizovat receptory ανβ3 i ανβδ. Tyto látky, které jsou označovány jako látky s podvojným antagonistickým účinkem ανβ3/ανβ5, je možno použít pro inhibici resorpce kostí, k léčení a prevenci osteoporózy a k inhibici restenózy cév, k léčení diabetické retinopathie, makulární degenerace, angiogeneze, atheroskierózy, zánětlivých stavů, nádorového růstu a metastáz.
Mimo to některé sloučeniny podle vynálezu mohou antagonizovat receptory ανβ3, ανβ5 i ανβδ.
Vynález si klade za úkol navrhnout skupinu látek, vhodných k antagonizaci receptorů integrinu.
• ·
Vynález si klade za úkol v jednom ze svých provedení navrhnout látky, antagonizující receptory ανβ3.
Vynález si rovněž klade za úkol navrhnout skupinu látek, antagonizujících receptory ανβδ.
Mimo to sí vynález klade za úkol navrhnout sloučeniny, schopné antagonizovat receptory ανβ6.
Dále si vynález klade za úkol navrhnout látky, které mají podvojný antagonistický účinek na receptory ανβ3/ανβδ.
Vynález si mimo to klade za úkol navrhnout skupinu látek, majících inhibiční účinek na receptory ανβ3, ανβδ a ανβδ.
Podstatu vynálezu by měl tvořit také farmaceutický prostředek s obsahem látek, antagonizujících receptory integrinu. Popsán by měl být také způsob výroby tohoto farmaceutického prostředku. Prostředek by mělo být možné použít pro vyvolání antagonizačního účinku proti receptorům integrinu u savců.
Prostředek tohoto typu by měl být použitelný také pro inhibici resorpce kostí, inhibici restenózy, atherosklerózy, zánětlivých stavů, virových onemocnění, diabetické retinopathie, makulární degenerace, angiogeneze, nádorového růstu a metastáz. Zvláště by měl být prostředek použitelný pro léčení osteoporózy.
Podstata vynálezu • · « · • « • ♦ • « · · • · · « • · · · • · · » • · « ·
ze skupin
x-Υ—N • · · · « · * « ·
• · · · • « · · • * · * • v · * · • · · ·
R7 R8
Ν' i
N
CO2Rs
kde přerušovaná čára a znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu za předpokladu, že v případě, že a znamená dvojnou vazbu, mohou být atomy uhlíku, z nichž tato dvojná vazba vychází, substituovány pouze substituenty R10 a R12,
X se volí ze skupin
NR2 — C-NR1R2 NR3— C-NR1R2 nebo znamená 5- nebo 6-členný monocyklický aromatický nebo nearomatický kruhový systém, obsahující 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny N, O a S, přičemž atomy dusíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány jedním substituentem ve významu R1 a atomy uhlíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty R1 nebo 9- až 14-členný polycyklický kruhový systém, v němž jeden nebo větší počet kruhů je aromatický, přičemž tento polycyklický kruhový systém obsahuje 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny N, O a S, atomy dusíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány jedním substituentem R1 a atomy uhlíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty R1,
Y se volí ze skupin
-(CH2)nr, <CH2)m-O-(CH2)n-,
-(CH2)m-NE4-(CH2)n-,
-(CH2)nrS-(CH2)n-,
-(CH2)nx-SO-(CH2)n-,
-(CH2)m-SO2-(CH2)n-,
-(CH2)m-O-(CH2)Ii-O-(CH2}p-)
-(CH2)m-O-(CH2)n-KR4-(CH2)p
-(CH2)m-KR4-(CH2)n-NK4-(CH2)p
-(CH2)m-O-(CH2)n-S-(CH2)p
-(CH2)m-S-(CH2)n-S-(CH2)p
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-S-(CH2)p
-(CH2)m-NE4-(CH2)n-0-(CH2)p
-(CH2)m-S-(CH2)n-O-(CH2)p
TCH2)m-S-(CH2)n-NK4-(CH2)p a
-(CH2)m -Z-( CH2)n-, kde Z znamená 3- až 10-členný monocyklický nebo polycyklický aromatický nebo nearomatický kruhový systém, obsahující 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny N, O a S, atomy dusíku v kruhu jsou nesubstituované nebojsou substituovány jedním substituentem R1 a atomy uhlíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty R1, mimo to může být jakýkoliv atom uhlíku methylenové skupiny CH2 ve významu Y, odlišný od R4, substituován jedním nebo dvěma substituenty R3,
R1 a R2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, C1-1 Oalkyl, C3-8cykloalkyl, C3-8cykloheteroalkyl, C3-8cykloalkyl C1-6alkyl, C3-8cykloheteroalkyl C1-6alkyl, aryl, aryl C1-8alkyl, aminoskupina, aminoC1-8alkyl, C1-3acylaminoskupina, • » « · • * · · ·
C1 -3acylaminoC1 -8alkyl, (C1 -6alkyl)paminoskupina, (C1-6alkyl)paminoC1-8alkyi, C1-4alkoxyskupinu, C1-4alkoxyC1-6alkyl hydroxykarbonyl, hydroxykarbonylC1-6alkyl, C1-3alkoxykarbonyl, C1-3alkoxykarbonylC1-6alkyl, hydroxykarbonylC1-6alkyloxyskupina, hydroxyskupina, hydroxyC1-6alkyl, C1-6alkyloxyC1-6alkyl, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, trifluorethoxyskupina, C1-8alkyl-S(O)p, (C1-8alkyl)paminokarbonyl, C1-8alkyloxykarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminokarbonyloxyskupina, (arylC1-8alkyl)paminoskupina, (aryl)paminoskupina, arylC1-8alkylsulfonylaminoskupina a C1-8alkylsulfonylaminoskupina, nebo tvoří dva substituenty R1 na tomtéž atomu hliníku spolu s tímto atomem karbonylovou skupinu,
R3 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, aryl,
C1 -1 Oalkyl, aryl-(CH2)r-O-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-S(O)p-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-, atom halogenu, hydroxyskupina, oxoskupina, trifluormethyl,
C1-8alkylkarbonylaminoskupina, arylC1-5-alkoxyskupina,
C1-5alkoxykarbonyl, (C1 -8alkyl)paminokarbonyl,
C1-6alkylkarbonyloxyskupina,
C3-8cykloalkyl, • 9 · · « · • · · « · · • · * · «· ·· »·· ··· ·· * · * « * · • · · · (C1-6alkyl)paminoskupina, aminoC1-6alkyl, arylaminokarbonyl, arylC1-5alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl, aminokarbonylC1-6alkyl, hydroxykarbonyl, hydroxykarbonylC1-6alkyl,
HCz C-(CH2)t-,
C1-6alkyl-C=C-(CH2)t-,
C3-7cykloalkyl-C=C-(CH2)t-, aryl-C5C-(.CH2)t-,
C1-6alkylaryl-C=C-(CH2)t-,
CH2=CH-(CH2)t-,
C1-6alkyl-CH=CH-(CH2)t-,
C3-7cykloalkyl-CH=CH-(CH2)t-, aryl-CH=CH-(CH2)t-,
C1-6alkylaryl-CH=CH-(CH2)r,
C1-6alkyl-SO2-(CH2)t-,
C1-6alkylaryl-SO2(CH2)t-,
C1-6alkoxyskupina, arylCI -6alkoxyskupina, arylC 1 -6alkyl, (C1-6alkyl)paminoC1-6alkyl, (aryl)paminoskupina, (aryl)paminoC1-6alkyl, (arylCI -6alkyl)paminoskupina, (arylC1-6alkyl)paminoC1-6alkyl, arylkarbonyloxyskupina, arylCI-6alkylkarbonyloxyskupina, (C1-6alkyl)paminokarbonyloxyskupina,
C1 -8alkylsulfonylaminoskupina, • · · ♦ · · · « · · ·· • · « * · * « ·*«· • · · · · t · · « • · · · · «·♦··· • · · · · · · · * * «· <· ··· ·«♦ *» · + arylsulfonylaminoskupina,
C1-8alkylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylC1-6alkylsulfonylaminoskupina, arylC1-6alkylsulfonylaminoC1-6alkyl,
C1-8alkoxykarbonylaminoskupina,
C1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl, aryloxykarbonylaminoC1-8alkyl, arylC1-8alkoxykarbonylaminoskupina, arylC1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl,
C1-8alkylkarbonylaminoskupina,
C1-8alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylkarbonylaminoCI -6alkyl, arylC1-6alkylkarbonylaminoskupina, arylC1-6alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, aminokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl.
(aryl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl, (arylC1-8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, (arylC1-8alkyl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl, aminosulfonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminosulfonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (aryl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (arylC1-8alkyl)paminosulfonylaminoskupina, (arylC1-8alkyl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl,
C1 -6alkylsulfonyl,
C1 -6alkylsulfonylC 1 -6alkyl, arylsulfonylCI -6alkyl, a ry IC 1 -6al ky Is u Ifo ny I, arylCI -6alkylsulfonylC1 -6alkyl, ··«*«· · * *♦ *♦ «« φ · φ · « * · * * • φ · φ · ··*<
« ♦ · φ « · φ φ φ φ
9 9 · · · ♦ · · « «· 99 99· 99 9 φ · 99
C1 -Galkylkarbonyl,
C1-6alkylkarbonylC1-6alkyl, arylkarbonylC 1 -Galkyl, arylC1-6alkylkarbonyl, a ry IC1 -6alky I ka rbony IC1 -6alky I,
C1-6alkylthiokarbonylaminoskupina,
C1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylC 1-6alkylthiokarbonylaminoskupina, arylC1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminokarbonylC1-6alkyl, (aryl)paminokarbonylC1-6alkyl, (arylC1-8alkyl)paminokarbonyl, (arylC 1-8alkyl)paminokarbonylC1-6alkyl, nebo tvoří dva substituenty R3 na tomtéž atomu uhlíku spolu s tímto atomem karbonylovou nebo cyklopropylovou skupinu, přičemž jakákoliv alkylová skupina ve významu R3 je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty R1, za předpokladu, že substituenty R3 se volí tak, že ve výsledné sloučenině je atom nebo atomy uhlíku, na něž je vázán substituent R3 spojeny s nejvýš jedním heteroatomem,
R4 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, aryl, aminokarbonyl,
C3-8cykloalkyl, aminoC1-6alkyl, (aryl)paminokarbonyl, (arylC1-5alkyl)paminokarbonyl, hydroxykarbonylC1-6alkyl,
C1-8alkyl, arylC 1 -6alkyl, *· ♦♦♦« * ♦ 99 ·· ·· · » · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 999 999 99 . ·9 (C1 -6alkyl)paminoC2-6alkyl, (arylC1-6alkyl)paminoC2-6alkyl,
C1 -8alkylsulfonyl,
C1-8alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, arylC1-8alkoxykarbonyl,
C1-8alkylkarbonyl, arylkarbonyl, arylC1-6alkylkarbonyl, (C1-8alkyl)paminokarbonyl, aminosulfonyl,
C1-8alkylaminosulfonyl, (aryl)paminosulfonyl, (arylC1-8alkyl)paminosulfonyl, arylsulfonyl, arylC 1 -6alkylsulfonyl,
C1 -6alkylthiokarbonyl, arylthiokarbonyl, arylC1-6alkylthiokarbonyl, přičemž kterákoliv z alkylových skupin ve významu R4 je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty R1,
R5 a R6 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, aryl,
C1-10alkyl, aryl-(CH2)r-O-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-S(O)p-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-, atom halogenu, • 9 ···· * · 4
4 4 · · 9
9« ··
999 ··· ·· • · · 9 • 9 « 4 • 4 4 4 • 4 4 4 • « · 4 hydroxyskupina, trifluormethyl,
C1-8alkylkarbonylaminoskupina, arylCI -5-alkoxyskupina,
C1-5alkoxykarbonyl, (C1-8alkyl)paminokarbonyl,
C1-6alkylkarbonyloxyskupina,
C3-8cykloalkyl, (C1-6alkyl)paminoskupina, aminoC1-6alkyl, arylaminokarbonyl, arylCI -5alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl, aminokarbonylC1-6alkyl, hydroxykarbonyl, hydroxykarbonylC1-6alkyl,
HC= C-(CH2)t-,
C1-6alkyl-C=C-(CH2)t-,
C3-7cykloalkyl-C=C-(CH2)t-, aryl-C>C-(CH2)t-,
C1-6alkylaryl-C=C-(CH2)t-,
CH2=CH-(CH2)t-,
C1-6alkyl-CH=CH-(CH2)r,
C3-7cykloalkyl-CH=CH-(CH2)t-, aryl-CH=CH-(CH2)t-,
C1-6alkylaryl-CH=CH-(CH2)t-,
C1-6alkyl-SO2-(CH2)t-,
C1-6alkylaryl-SO2(CH2)t-,
C1-6alkoxyskupina, arylCI -6alkoxyskupina, arylCI -6alkyl, (C1-6alkyl)paminoC1-6alkyl,
0000 • 00 00
0 · 0 0 0
0 0 0 0 > 0 0 0 0 0 0 0 0 0
000 00 00 (aryl)paminoskupina, (aryl)paminoC1-6alkyl, (arylC1-6alkyl)paminoskupina, (arylC1-6alkyl)paminoC1-6alkyl, arylkarbonyloxyskupina, arylC1-6alkylkarbonyloxyskupina, (C1-6alkyl)paminokarbonyloxyskupina,
C1-8alkylsulfonylaminoskupína, arylsulfonylaminoskupina,
C1-8alkylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylC1-6alkylsulfonylaminoskupina, arylC1-6alkylsulofnylaminoC1-6alkyl,
C1-8alkoxykarbonylaminoskupina,
C1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl, .
aryloxykarbonylaminoC1-8alkyl, arylC1-8alkoxykarbonylaminoskupina, arylC1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl,
C1-8alkylkarbonylaminoskupina,
C1-8alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylC1-6alkylkarbonylaminoskupina, arylC1-6alkylkarbonylaminoC1-6aikyl, aminokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl.
(aryl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl, (arylC1-8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, (arylC1-8alkyl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl, aminosulfonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminosulfonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl,
4444 • 4 4 4 • 4 44
4 4» 44 • 4 44 4 4 4 ·
4 4 4 4 4
4 4 4 * 4 4
4 4 4 4 4
444 ·44 44 44 (aryl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (arylC1-8alkyl)paminosulfonylaminoskupina, (arylC1-8alkyl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl,
C1-6alkylsulfonyl,
C1-6alkylsulfonylC1-6alkyl, ary I s u Ifony IC1 -Galkyl, arylC1-6alkylsulfonyl, arylC 1 -6alkylsulfonylC 1 -6alkyl,
C1-6alkylkarbonyl,
C1-6alkylkarbonylC1-6alkyl, arylkarbonylC1-6alkyl, arylC1-6alkylkarbonyl, arylCI -6alkylkarbonylC1 -6alkyl,
C1-6alkylthiokarbonylaminoskupina,
C1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylC1-6alkylthiokarbonylaminoskupina, arylC1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminokarbonylC1-6alkyl, (aryl)paminokarbonylC1-6alkyl, (arylC1-8alkyl)paminokarbonyl, (arylC1-8alkyl)paminokarbonylC1-6alkyl, nebo tvoří R5 a R6 spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu, přičemž jakákoliv alkylová skupina ve významu R5 nebo R6 je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty R , za předpokladu, že se významy symbolů R5 a R6 volí tak, že ve výsledné sloučenině je atom uhlíku, na nějž jsou tyto symboly vázány vázán na nejvýš jeden heteroatom,
R7 a R8 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, aryl, «« ··*♦ · * »· ·· • · * · · ·· · * · * • ♦ · · « · · · · *«♦· φ ' · ·«♦· ·· ·· ··♦♦·· ·· ··
C1-10alkyl, aryl-(CH2)r-O-(CH2)s-, aryl-(CH2)rS(O)p-(GH2)s-, aryl-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-, atom halogenu, hydroxyskupina, trifluormethyl,
C1-8alkylkarbonylaminoskupina, arylCI -5-alkoxyskupina,
C1-5alkoxykarbonyl, (C1-8alkyl)paminokarbonyl,
C1-6alkylkarbonyloxyskupina,
C3-8cykloalkyl, (C1-6alkyl)paminoskupina, aminoC1-6alkyl, arylaminokarbonyl, arylC1-5alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl, aminokarbonylCI-Oalkyl, hydroxykarbonyl, hydroxykarbonylC 1 -6 a Ikyl,
HC= C-(CH2)t-,
C1-6alkyl-C=C-(CH2)t-,
C3-7cykloalkyl-C=C-(CH2)t-, aryl-C=C-(CH2)t-,
C1-6alkylaryl-C=C-(CH2)t-,
CH2=CH-(CH2)t-,
C1-6alkyl-CH=CH-(CH2)t-,
C3-7cykloalkyl-CH=CH-(CH2)r, • ·· · *
* « · * ·· ·· aryl-CH=CH-(CH2)t-,
C1-6alkylaryl-CH=CH-(CH2)t-,
C1-6alkyl-SO2-(CH2)t-,
C1-6alkylaryl-SO2(CH2)t-,
C1-6alkoxyskupina, arylC1-6alkoxyskupina, arylC 1-6alkyl, (C1-6alkyl)paminoC1-6alkyl, (aryl)paminoskupina, (aryl)paminoC1-6alkyl, (arylC1-6alkyl)paminoskupina, (arylC1-6alkyl)paminoC1-6alkyl, arylkarbonyloxyskupina, arylC1-6alkylkarbonyloxyskupina, (C1-6alkyl)paminokarbonyloxyskupina,
C1-8alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina,
C1-8alkylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylC1-6alkylsulfonylaminoskupina, arylC1-6alkylsulofnylaminoC1-6alkyl,
C1-8alkoxykarbonylaminoskupina,
C1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl, aryloxykarbonylaminoC1-8alkyl, arylC1-8alkoxykarbonylaminoskupina, arylC1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl,
C1-8alkylkarbonylaminoskupina,
C1-8alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylC1-6alkylkarbonylaminoskupina, arylC1-6alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, aminokarbonylaminoC1-6alkyl, ·· 4444 * · «· • 4 4 »4 ·· 444 *
4*4 » · 4··» (C1-8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, (C1-8aikyl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl.
(aryl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl, (arylC1-8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, (arylC1-8alkyl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl, aminosulfonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminosulfonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (aryl)paminosulfonylaminoC1 -6alkyl, (arylC 1-8alkyl)paminosulfonylaminoskupina, (arylC 1-8alkyl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl, C1-6alkylsulfonyl,
C1-6alkylsulfonylC1-6alkyl, arylsulfonylC1-6alkyl, arylCI -6alkylsulfonyl, ary IC 1 -6alky Isu IfonylC 1 -6 alky I,
C1-6alkylkarbonyl,
C1-6alkylkarbonylC1-6alkyl, arylkarbonylCI -6alkyl, arylC1-6alkylkarbonyl, arylC 1-6alkylkarbonylC1-6alkyl,
C1-6alkylthiokarbonylaminoskupina,
C1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylC 1-6alkylthiokarbonylaminoskupina, arylC1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminokarbonylC1-6alkyl, (aryl)paminokarbonylC1-6alkyl, (arylC1-8alkyl)paminokarbonyl, (arylC1-8alkyl)paminokarbonylC1-6alkyl,
C7-20polycyklylC0-8alkylsulfonylaminoskupina, •· 9 99 9
9 9
9 9
9 9 9 ·· 99
99 999 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 99 9 99 9 9 přičemž jakákoliv z alkylových skupin ve významu R7 a R8 je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty R1, za předpokladu, že R7 a R8 se volí tak, že ve výsledné sloučenině je atom uhlíku, na nějž jsou uvedené symboly vázány, vázán nanejvýš jeden heteroatom,
R9 se volí ze skupiny atom vodíku
C1-8alkyl, arylCI-8alkyl,
C1-8alkylkarbonyloxyC1-4alkyl, arylC1-8alkylkarbonyloxyC1-4alkyl,
C1-8alkylaminokarbonylmethylen,
C1-8dialkylaminokarbonylmethylen,
R10, R11, R12 a R13 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,
C1-8alkyl, aryl, atom halogenu, hydroxyskupina, aminokarbonyl,
C3-8cykloalkyl, aminoC1-6alkyl, (aryl)paminokarbonyl, hydroxykarbonyl, (arylC1-5alkyl)paminokarbonyl, hydroxykarbonylCI -6 alky 1, arylC 1 -6alkyl, (C1-6alkyl)paminoC1-6alkyl, (arylC1-6alkyl)paminoC2-6alkyl,
C1 -8alkylsulfonyl,
C1-8alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, ·««· *· arylC 1 -8alkoxykarbonyl,
C1-8alkylkarbonyl, arylkarbonyl, arylCI -6alkylkarbonyl, (C1-8alkyl)paminokarbonyl, aminosulfonyl,
C1-8alkylaminosulfonyl, (aryl)paminosulfonyl, (arylC1-8alkyl)paminosulfonyl,
C1-6alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylCI-6alkylsulfonyl, arylC1-6alkylkarbonyl,
C1-6alk'ylthiokarbonyl, arylthiokarbonyl, arylCI -6alkylth iokarbonyl, aryl-(CH2)r-O-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-S(O)p-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-, aryl-(CH2)rN(R4)-C(O)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-,
HCz C-(CH2)t-,
C1-6alkyl-C=C-(CH2)t-,
C3-7cykloalkyl-C=C-(CH2)t-, aryl-C5C-(CH2)t-,
C1-6alkylaryl-C=C-(CH2)t-,
CH2=CH-(CH2)t-,
C1-6alkyl-CH=CH-(CH2)t-,
C3-7cykloalkyl-CH=CH-(CH2)t-, aryl-CH=CH-(CH2)r,
C1-6alkylaryl-CH=CH-(CH2)t-, i
• 9 »9*9 »9 99
• • 9 9 9 99 9 9 9 9
• » • 9 9 9 9
« ·· • 9 · *9 999 99 9 9 9 99 9 9 9 9
C1-6alkyl-SO2-(CH2)t-,
C1 -6alkylaryl-SO2(CH2)r,
C1-8alkylkarbonylaminoskupina, arylC1-5alkoxyskupina,
C1-5alkoxykarbonyl, (C1-8alkyl)paminokarbonyl,
C1-6alkylkarbonyloxyskupina, (C1-6alkyl)paminoskupina, aminokarbonylC1-6alkyl,
C1-6alkoxyskupina, arylC1-6alkoxyskupina, (aryl)paminoskupina, (aryl)paminoC1-6alkyl, (arylC1-6alkyl)paminoskupina, (arylC1-6alkyl)paminoC1-6alkyl, arylkarbonyloxyskupina, arylC1-6alkylkarbonyloxyskupina, (C1-6alkyl)paminokarbonyloxyskupina,
C1-8alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina,
C1-8alkylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylC1-6alkylsulfonylaminoskupina, arylC1-6alkylsulofnylaminoC1-6alkyl,
C1-8alkoxykarbonylaminoskupina,
C1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl, aryloxykarbonylaminoC1-8alkyl, arylC1-8alkoxykarbonylaminoskupina, arylC1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl,
C1-8alkylkarbonylaminoskupina,
C1-8alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylkarbonylaminoC1-6alkyl,
• • »· • • • 999 9 ·· ·· 99 99
• 9 9 9 • ·
• • • · • • 9
·« 99 ··· • 9 9 99 9 9
arylCI-6alkylkarbonylaminoskupina, arylCI -6alkylkarbónylaminoC1-6alkyl, aminokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl.
(aryl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl, (arylCI-8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, (arylCI-8alkyl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl, aminosulfonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminosulfonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (aryl)pamiriosulfonylaminoC1-6alkyl, (arylCI-8alkyl)paminosulfonylaminoskupina, (arylCI -8alkyl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl, C1-6alkylsulfonyl,
C1 -6alkylsulfonylC1 -6alkyl, arylsulfonylC1-6alkyl, arylCI -6alkylsulfonyl, arylCI -6alkylsulfonylC1-6alkyl,
C1-6alkylkarbonyl,
C1-6alkylkarbonylC1-6alkyl, arylkarbonylC1-6alkyl, arylCI-6alkylkarbonyl, arylCI -6alkylkarbonylC1-6alkyl,
C1-6alkylthiokarbonylaminoskupina,
C1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylCI-6alkylthiokarbonylaminoskupina, arylCI-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminokarbonylC1-6alkyl, (aryl)paminokarbonylC1-6alkyl, (arylCI -8alkyl)paminokarbonyl,
499 ···· «9 · 9
9 9
9 9 9
4 9 9
49 9
99
4 9 4 • 4 4 9
4 4 4 4
9 9 4
44 (arylC 1 -8alkyl)paminokarbonylC 1 -6alkyl, nebo
R10 a R12 tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány 5- až
7-členný monocyklický aromatický nebo nearomatický kruhový systém, obsahující 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny N, O a S, přičemž atomy dusíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány jedním substituentem R1 a atomy uhlíku v kruhu jsou nesubstituované nebojsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty R1, a mimo to je jakákoliv alkylová skupina ve významu R10, R11, R12 a R13 nesubstituované neboje substituována 1 až 3 substituenty R1, m nezávisle znamená celé číslo 0 až 6, n nezávisle znamená celé číslo 0 až 6, p nezávisle znamená celé číslo 0 až 2, r nezávisle znamená celé číslo 1 až 3, s nezávisle znamená celé číslo 0 až 3, t nezávisle znamená celé číslo 0 až 3, v nezávisle znamená celé číslo 0 až 2, jakož i farmakologicky přijatelné soli těchto látek.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje sloučeniny podle vynálezu spolu s farmaceutickým nosičem.
Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob výroby farmaceutického prostředku podle vynálezu.
Uvedený farmaceutický prostředek je možno použít k vyvolání antagonistického účinku na receptor integrinu u savce a tím dosáhnout inhibice resorpce kostní tkáně, restenózy, atheroskierózy, zánětlivých pochodů, virových onemocnění, diabetické retinopathie, makulární degenerace, angiogeneze, chybného hojení ran, nádorového růstu a metastáz. Prostředek je možno využít také k léčení osteoporózy.
Vynález se tedy týká látek, antagonizujících receptory íntegrinu.
Uvedené sloučeniny je možno vyjádřit obecnými vzorci
O R7 Ra
X-Y“
co2r9 o R7 R8
CO2R9 kde přerušovaná čára a znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu za předpokladu, že v případě, ze a znamená dvojnou vazbu, mohou být atomy uhlíku, z nichž tato dvojná vazba vychází, substituovány pouze substituenty R10 a R12,
X se volí ze skupin
II — C-NR1R2
NR2
NR1—C-NR1R2 nebo znamená 5- nebo 6-členný monocyklický aromatický nebo nearomatický kruhový systém, obsahující 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny N, O a S, přičemž atomy dusíku v kruhu jsou nesubstituované nebojsou substituovány jedním substituentem ve významu R1 a atomy uhlíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty R1 nebo 9- až 14-členný polycyklický kruhový systém, v němž jeden nebo větší počet kruhů je aromatický, přičemž tento polycykiický kruhový systém obsahuje 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny N, O a S, atomy dusíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány jedním substituentem R1 a atomy uhlíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty R1,
Y se volí ze skupin
-(CH2)m->
-(CH2)m-0-(CH2)n-,
-(CH2)m-KR<(CH2)n-,
-(CH2)m-S-(CH2)n-,
-(CH2)m-SO-(CH2)n-,
-(CH2)m-SO2-(CH2)n-,
-(CH2)m-O<CH2)n-O-(CH2)p-,
-(CH2>m-0'(CH2)n-N^-4-(CH2)p ;
-(CH2)m-NK4-(CH2)n-N^4-(CH2)p-,
-(CH2)m-O’(CH2)n-S-(CH2)p
-(CH2)m-S-(CH2)n-S-(CH2)p -(CH2)m-KR4-(CH2)n-S-(CH2)p -(CH2)m-KR4 -<CH2)n-O-(CH2)p -(CH2)m.-S-(CH2)n-O-(CH2)p -(CH2)m-S-(CH2)n-NB.4-(CH2)p a -(CH2)m -·Ζ-< CH2)n-, kde Z znamená 3- až 10-členný monocyklický nebo polycyklický aromatický nebo nearomatický kruhový systém, obsahující 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny N, O a S, atomy dusíku v kruhu jsou nesubstituované nebojsou substituovány jedním substituentem R1 a atomy uhlíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty R1, mimo to může být jakýkoliv atom uhlíku methylenové skupiny CH2 ve významu Y, odlišný od R4, substituován jedním nebo dvěma substituenty R3,
R1 a R2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, C1-1 Oalkyl, C3-8cykioalkyl, C3-8cykloheteroalkyl, C3-8cykioalkyl C1-6alkyl, C3-8cykloheteroalkyl C1-6alkyl, aryl, aryl C1 -Salkyl, aminoskupina, aminoC1-8alkyl, C1-3acylaminoskupina, 'í~ Ti • · · · • · • ·
C1-3acylaminoC1-8alkyl, (C1-6alkyl)paminoskupina, (C1-6alkyl)paminoC1-8alkyl, C1-4alkoxyskupinu, C1-4alkoxyC1-6alkyl, hydroxykarbonyl, hydroxykarbonylC1-6alkyl, C1-3alkoxykarbonyl, C1-3alkoxykarbonylC1-6alkyl, hydroxykarbonylC1-6alkyloxyskupina, hydroxyskupina, hydroxyC1-6alkyl, C1-6alkyloxyC1-6alkyl, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, trifluorethoxyskupina, C1-8alkyl-S(O)p, (C1-8alkyl)paminokarbonyl, C1-8alkyloxykarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminokarbonyloxyskupina, (arylC1-8alkyl)paminoskupina, (aryl)paminoskupina, arylC1-8alkylsulfonylaminoskupina a C1-8alkylsulfonylaminoskupina, nebo tvoří dva substituenty R1 na tomtéž atomu hliníku spolu s tímto atomem karbonylovou skupinu,
R3 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, aryl,
C1 -1 Oalkyl, aryl-(CH2)r-O-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-S(O)p-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-, atom halogenu, hydroxyskupina, oxoskupina, trifluormethyl,
C1-8alkylkarbonylaminoskupina, arylC1-5-alkoxyskupina,
C1-5alkoxykarbonyl, (C1-8alkyl)paminokarbonyl,
C1-6alkylkarbonyloxyskupina,
C3-8cykloalkyl, (C1-6alkyl)paminoskupina, aminoC1-6alkyl, arylaminokarbonyl, arylCI-5alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl, aminokarbonylC1-6alkyl, hydroxykarbonyl, hydroxykarbonylC1-6alkyl,
HC= C-(CH2)t-,
C1-6alkyl-C=C-(CH2)t-,
C3-7cykloalkyl-C=C-(CH2)t-, aryl-C=C-(CH2)t-,
C1-6alkylaryl-C=C-(CH2)t-,
CH2=CH-(CH2)t-,
C1-6alkyl-CH=CH-(CH2)t-,
C3-7cykloalkyl-CH=CH-(CH2)t-, aryl-CH=CH-(CH2)t-,
C1-6alkylaryl-CH=CH-(CH2)t-,
C1-6alkyl-SO2-(CH2)r,
C1 -6alkylaryl-SO2(CH2)t-, C1-6alkoxyskupina, arylCI-6alkoxyskupina, arylCI -6alkyl, (C1-6alkyl)paminoC1-6alkyl, (aryl)paminoskupina, (aryl)paminoC1-6alkyl, (arylCI -6alkyl)paminoskupina, (arylCI -6alkyl)paminoC1-6alkyl, arylkarbonyloxyskupina, arylCI -6alkylkarbonyloxyskupina, (C1-6alkyl)paminokarbonyloxyskupina,
C1-8alkylsulfonylaminoskupina, • · · · • · • * · · • · · · · · · · • * · · arylsulfonylaminoskupina,
C1-8alkylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylC 1-6alkylsulfonylaminoskupina, arylC1-6alkylsulofnylaminoC1-6alkyl,
C1-8alkoxykarbonylaminoskupina,
C1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyi, aryloxykarbonylaminoC1-8alkyl, arylC 1-8alkoxykarbonylaminoskupina, arylC 1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl,
C1-8alkylkarbonylaminoskupina,
C1-8alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylC 1-6alkylkarbonylaminoskupina, arylCI-6alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, aminokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl.
(aryl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl, (arylC 1-8alkyl)paminokarbonylanninoskupina, (arylC 1-8alkyl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl, aminosulfonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminosulfonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (aryl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (arylC 1-8alkyl)paminosulfonylaminoskupina, (arylC1-8alkyl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl,
C1-6alkylsulfonyl,
C1 -6alkylsulfonylC 1 -6alkyl, arylsulfonylC1-6alkyl, arylCI -6alkylsulfonyl, arylC 1 -6alkylsulfonylC1 -6alkyl, »··φ * · ·· ·· e « ·· ·· 9 4 4 4
4 4 · 4 4 4 4
4 4 4 4 4 9 4 4 4
4 4 4 44 44 4 4 4 9 9
C1-6alkylkarbonyl,
C1-6alkylkarbonylC1-6alkyl, arylkarbonylC1-6alkyl, arylC1-6alkylkarbonyl, arylC1-6alkylkarbonylC1-6alkyl,
C1-6alkylthiokarbonylaminoskupina,
C1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylCI-6alkylthiokarbonylaminoskupina, arylC1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminokarbonylC1-6alkyl, (aryl)paminokarbonylC1-6alkyl, (arylCI -8alkyl)paminokarbonyl, (arylC1-8alkyl)paminokarbonylC1-6alkyl, nebo tvoří dva substituenty R3 na tomtéž atomu uhlíku spolu s tímto atomem karbonylovou nebo cyklopropylovou skupinu, přičemž jakákoliv alkylová skupina ve významu R3 je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty R1, za předpokladu, že substituenty R3 se volí tak, že ve výsledné sloučenině je atom nebo atomy uhlíku, na něž je vázán substituent R3, spojeny s nejvýš jedním heteroatomem,
R4 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, aryl, aminokarbonyl,
C3-8cykloalkyl, aminoC1-6alkyl, (aryl)paminokarbonyl, (arylCI-5alkyl)paminokarbonyl, hydroxykarbonylC1-6alkyl,
C1-8alkyl, arylCI-6alkyl,
0 0 0 · 0 0 0 0 0 ·· ·· ··· «00 «0 00 (C1-6alkyl)paminoC2-6alkyl, (arylC1-6alkyl)paminoC2-6alkyl,
C1-8alkylsulfonyl,
C1-8alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, arylCI-8alkoxykarbonyl,
C1-8alkylkarbonyl, arylkarbonyl, arylC1-6alkylkarbonyl, (C1-8alkyl)paminokarbonyl, aminosulfonyl,
C1-8alkylaminosulfonyl, (aryl)paminosulfonyl, (arylC1-8alkyl)paminosulfonyl, arylsulfonyl, arylC1-6alkylsulfonyl,
C1 -6alky Ith iokarbony I, arylthiokarbonyl, arylC1-6alkylthiokarbonyl, přičemž kterákoliv z alkylových skupin ve významu R4 je nesubstituované nebo je substituována 1 až 3 substituenty R ,
R5 a R6 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, aryl,
C1 -1 Oalkyl, aryl-(CH2)r-O~(CH2)s-, aryl-(CH2)r-S(O)p-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-, atom halogenu, • 9 · · • · · • · · · ·· ·· ·· ·· • ♦ · 9 • · · · • · · · · * · · ·· hydroxyskupina, trífluormethyl,
C1-8alkylkarbonylaminoskupina, arylCI -5-alkoxyskupina,
C1-5alkoxykarbonyl, (C1-8alkyl)paminokarbonyl,
C1-6alkylkarbonyloxyskupina,
C3-8cykloalkyl, (C1-6alkyl)paminoskupina, aminoC1-6alkyl, arylaminokarbonyl, arylCI-5alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl, aminokarbonylC1-6alkyl, hydroxykarbonyl, hydroxykarbonylCI -6a Iky 1,
HC= C-(CH2)t-,
C1-6alkyl-C=C-(CH2)t-,
C3-7cykloalkyl-C5C-(CH2)t-, aryl-C=C~(CH2)t-,
C1-6alkylaryl-C=C-(CH2)t-,
CH2=CH-(CH2)r,
C1-6alkyl-CH=CH-(CH2)t-,
C3-7cykloalkyl-CH=CH-(CH2)t-, aryl-CH=CH-(CH2)r,
C1-6alkylaryl-CH=CH-(CH2)t-,
C1-6alkyl-SO2-(CH2)t-,
C1-6alkylaryl-SO2(CH2)t-,
C1-6alkoxyskupina, arylC1-6alkoxyskupina, arylCI -6alkyl, (C1-6alkyl)paminoC1-6alkyl, (aryl)paminoskupina, (aryl)paminoC1-6alkyl, (arylCI -6alkyl)paminoskupina, (arylCI -6alkyl)paminoC1-6alkyl, arylkarbonyloxyskupina, arylCI-6alkylkarbonyloxyskupina, (C1-6alkyl)paminokarbonyloxyskupina,
C1-8alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina,
C1-8alkylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylCI-6alkylsulfonylaminoskupina, arylCI-6alkylsulofnylaminoC1-6alkyl,
C1-8alkoxykarbonylaminoskupina,
C1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl, aryloxykarbonylaminoCI -8alkyl, arylCI-8alkoxykarbonylaminoskupina, arylCI-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl,
C1-8alkylkarbonylaminoskupina,
C1-8alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylCI -6alkylkarbonylaminoskupina, arylCI -6alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, aminokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl.
(aryl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl, (arylCI-8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, (arylCI -8alkyl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl, aminosulfonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminosulfonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl, • · 9 · 9 9 • 9 (aryl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (arylC1-8alkyl)paminosulfonylaminoskupina, (arylC 1-8alkyl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl,
C1 -6alkylsulfonyl,
C1-6alkylsulfonylC1-6alkyl, arylsulfonylCI -6alkyl, arylC 1 -6alkylsulfonyl, arylC 1 -6alkylsulfonylC 1 -6alkyl,
C1-6alkylkarbonyl,
C1-6alkylkarbonylC1-6alkyl, arylkarbonylCI -6a Iky 1, arylC 1-6alkylkarbonyl, arylC 1 -6alkylkarbonylC1 -6alkyl,
C1-6alkylthiokarbonylaminoskupina,
C1-6alkyithiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylC 1-6alkylthiokarbonylaminoskupina, arylC1-6a!kylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminokarbonylC1-6alkyl, (aryl)paminokarbonylC1-6alkyl, (arylCI -8alkyl)paminokarbonyl, (arylC1-8alkyl)paminokarbonylC1-6alkyl, nebo tvoří R5 a R6 spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu, přičemž jakákoliv alkylová skupina ve významu R5 nebo R6 je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty R1, za předpokladu, že se významy symbolů R5 a R6 volí tak, že ve výsledné sloučenině je atom uhlíku, na nějž jsou tyto symboly vázány, vázán na nejvýš jeden heteroatom,
R7 a R8 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, aryl, • 4 44 • 4 4 4 • 4 4 ·
4 4 4
4 4 4 ·· 44
C1-10alkyl, aryl-(CH2)r-O-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-S(O)p-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-, atom halogenu, hydroxyskupina, trifluormethyl,
C1-8alkylkarbonylaminoskupina, arylCI -5-alkoxyskupina, C1-5alkoxykarbonyl, (C1 -8alkyl)pamínokarbonyl,
C1-6alkylkarbonyloxyskupina,
C3-8cykloalkyl, (C1-6alkyl)paminoskupina, aminoC1-6alkyl, arylaminokarbonyl, arylCI-5alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl, aminokarbonylC1-6alkyl, hydroxykarbonyl, hydroxykarbonylC1-6alkyl,
HC= C-(CH2)t-,
C1-6alkyl-C=C-(CH2)t-,
C3-7cykloalkyl-C=C-(CH2)t-, aryl-C=C-(GH2)t-,
C1-6alkylaryl-C=C-(CH2)t-,
CH2=CH-(CH2)r,
C1-6alkyl-CH=CH-(CH2)t-,
C3-7cykloalkyl-CH=CH-(CH2)t-, • 0
0 0 0
0 0 0
0 0 0 ·· 00 aryl-CH=CH-(CH2)t-,
C1-6alkylaryl-CH=CH-(CH2)r,
C1-6alkyl-SO2-(CH2)t-,
C1-6alkylaryl-SO2(CH2)r,
C1-6alkoxyskupina, arylC1-6alkoxyskupina, arylCI -6alkyl, (C1-6alkyl)paminoC1-6alkyl, (aryl)paminoskupina, (aryl)paminoC1 -6alkyl, (arylCI -6alkyl)paminoskupina, (arylCI -6alkyl)paminoC1-6alkyl, arylkarbonyloxyskupina, arylCI-6alkylkarbonyloxyskupina, (C1-6alkyl)paminokarbonyloxyskupina,
C1-8alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina,
C1-8alkylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylCI-6alkylsulfonylaminoskupina, arylCI-6alkylsulofnylaminoC1-6alkyl,
C1-8alkoxykarbonylaminoskupina,
C1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl, aryloxykarbonylaminoC1-8alkyl, arylCI -8alkoxykarbonylaminoskupina, arylCI -8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl,
C1-8alkylkarbonylaminoskupina,
C1-8alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylCI -6alkylkarbonylaminoskupina, arylCI -6alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, aminokarbonylaminoC1-6alkyl,
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
99 • ·· * * • 9 9 9 9 • · · ♦ 9 9 9 9
999 999 (C1-8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl, (aryl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl, (arylCI-8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, (arylCI-8alkyl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl, aminosulfonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminosulfonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (aryl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (arylCI -8alkyl)paminosulfonylaminoskupina, (arylCI-8alkyl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl, C1-6alkylsulfonyl,
C1-6alkylsulfonylC1-6alkyl, arylsulfonylC1-6alkyl, arylCI-6alkylsulfonyl, arylCI -6alkylsulfonylC1-6alkyl,
C1-6alkylkarbonyl,
C1-6alkylkarbonylC1-6alkyl, arylkarbonylCI -6alkyl, arylCI -6alkylkarbonyl, arylC 1 -6alkylkarbonylC1 -6a I ky I,
C1-6alkylthiokarbonylaminoskupina,
C1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylCI -6alkylthiokarbonylaminoskupina, arylC 1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminokarbonylC1-6alkyl, (aryl)paminokarbonylC1-6alkyl, (arylCI -8alkyl)paminokarbonyl, (arylCI-8alkyl)paminokarbonylC1-6alkyl, C7-20polycyklylC0-8alkylsulfonylaminoskupina, • · • · · φ φ φ φ φ · φ φ φ φ· • φ «I « · · · φ φ φ
přičemž jakákoliv z alkylových skupin ve významu R7 a R8 je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty R1, za předpokladu, že R7 a R8 se volí tak, že ve výsledné sloučenině je atom uhlíku, na nějž jsou uvedené symboly vázány, vázán nanejvýš jeden heteroatom,
R9 se volí ze skupiny atom vodíku
C1 -8alkyl, arylC1-8alkyl,
C1-8alkylkarbonyloxyC1-4alkyl, arylCI-8alkylkarbonyloxyC1-4alkyl,
C1-8alkylaminokarbonylmethylen,
C1-8dialkylaminokarbonylmethylen,
R10, R11, R12 a R13 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,
C1-8alkyl, aryl, atom halogenu, hydroxyskupina, aminokarbonyl,
C3-8cykloalkyl, aminoC1-6alkyl, (aryl)paminokarbonyl, hydroxykarbonyl, (arylCI-5alkyl)paminokarbonyl, hydroxykarbonylC 1-6alkyl, arylCI -6alkyl, (C1-6alkyl)paminoC1-6alkyl, (arylCI -6alkyl)paminoC2-6alkyl,
C1 -8alkylsulfonyl,
C1-8alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, • · · 9 » 4
4 4 ·♦ • · · · «4 4 4 4
4 4 · 4
44 444 • «4 ··
4 4 4 ·
4 4 *4
4 4 ·4 ·
4 4 4 4 »·· 4 4 44 a ry IC 1 -8alkoxy karbo ny I,
C1-8alkylkarbonyl, arylkarbonyl, arylCI -6alkylkarbonyl, (C1-8alkyl)paminokarbonyl, aminosulfonyl,
C1-8alkylaminosulfonyl, (aryl)paminosulfonyl, (arylCI ~8alkyl)paminosulfonyl,
C1-6alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylCI -6alkylsulfonyl, arylC1-6alkylkarbonyl,
C1-6alkylthiokarbonyl, arylthiokarbonyl, arylCI-6alkylthiokarbonyl, aryl-(CH2)r-O-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-S(O)p-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-,
HCz C-(CH2)t-,
C1-6alkyl-C=C-(CH2)t-,
C3-7cykloalkyl-C=C-(CH2)t-, aryl-C=C-(CH2)t-,
C1-6alkylaryl-C=C-(CH2)t-,
CH2=CH-(CH2)t-,
C1-6alkyl-CH=CH-(CH2)r,
C3-7cykloalkyl-CH=CH-(CH2)t-, aryl-CH=CH-(CH2)t-,
C1-6alkylaryl-CH=CH-(CH2)t-, > 9 · * 9 • ·
9 ·9
I 9 9 4
I 9 9 «
I 9 9 1 » 9 9 4 • 9 99
C1-6alkyl-SO2-(CH2)t-,
C1-6alkylaryl-SO2(CH2)t-,
C1-8alkylkarbonylaminoskupina, arylC1-5alkoxyskupina,
C1-5alkoxykarbonyl, (C1-8alkyl)paminokarbonyl,
C1-6alkylkarbonyloxyskupina, (C1-6alkyl)paminoskupina, aminokarbonylC1-6alkyl,
C1-6alkoxyskupina, arylC1-6alkoxyskupina, (aryl)paminoskupina, (aryl)paminoC1-6alkyl, (arylC1-6alkyl)paminoskupina, (arylC1-6alkyl)paminoC1-6alkyl, arylkarbonyloxyskupina, arylC1-6alkylkarbonyloxyskupina, (C1-6alkyl)paminokarbonyloxyskupina,
C1-8alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina,
C1-8alkylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylC1-6alkylsulfonylaminoskupina, arylC1-6alkylsulofnylaminoC1-6alkyl,
C1-8alkoxykarbonylaminoskupina,
C1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl, aryloxykarbonylaminoC1-8alkyl, aryiC1-8alkoxykarbonylaminoskupina, arylC1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl,
C1-8alkylkarbonylaminoskupina,
C1-8alkyikarbonylaminoC1-6alkyl, arylkarbonylaminoCI-6alkyl, •9 »♦·· arylCI-6alkylkarbonylaminoskupina, arylCI -6alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, aminokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl.
(aryl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl, (arylCI-8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, (arylCI-8alkyl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl, aminosulfonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminosulfonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (aryl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (arylCI-8alkyl)paminosulfonylaminoskupina, (arylCI -8alkyl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl, C1 -6alkylsulfonyl,
C1 -6alkylsulfonylC 1 -6alkyl, arylsulfonylC1-6alkyl, arylCI -6alky Isulfony I, arylCI-6alkylsulfonylC1-6alkyl,
C1-6alkylkarbonyl,
C1-6alkylkarbonylC1-6alkyl, aryikarbonylCI -6a Ikyl, arylCI -6alkylkarbonyl, arylCI-6alkylkarbonylC1-6alkyl,
C1-6alkylthiokarbonylaminoskupina,
C1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylCI -6alkylthiokarbonylaminoskupina, arylCI -6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminokarbonylC1-6alkyl, (aryl)paminokarbonylC1-6alkyl, (arylCI -8alkyl)paminokarbonyl, ·<ύ • 4 4444 • · ·
4 ·
4 4
4 4 4
4» 44 « 4
4 •
• 44 4 • 4 44 •
(arylCI-8alkyl)paminokarbonylC1-6alkyl, nebo
R10 a R12 tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány 5- až 7-členný monocyklický aromatický nebo nearomatický kruhový systém, obsahující 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny N, O a S, přičemž atomy dusíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány jedním substituentem R1 a atomy uhlíku v kruhu jsou nesubstituované nebojsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty R1, a mimo to je jakákoliv alkylová skupina ve významu R10, R11, R12 a R13 nesubstituované neboje substituována 1 až 3 substituenty R1, m nezávisle znamená celé číslo 0 až 6, n nezávisle znamená celé číslo 0 až 6, p nezávisle znamená celé číslo 0 až 2, r nezávisle znamená celé číslo 1 až 3, s nezávisle znamená celé číslo 0 až 3, t nezávisle znamená celé číslo 0 až 3, v nezávisle znamená celé číslo 0 až 2, jakož i farmakologicky přijatelné soli těchto látek.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin strukturních vzorců
a.
kde přerušovaná čára znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, za předpokladu, že v případě, že jde o dvojnou vazbu, jsou atomy uhlíku, z nichž tato vazba vychází, substituovány pouze substituenty R10 a R12.
Skupinu sloučenin tohoto provedení je možno vyjádřit strukturním vzorcem
kde přerušovaná čára a znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu za předpokladu, že v případě, že jde o dvojnou vazbu, jsou atomy uhlíku, o
z nichž tato vazba vychází, substituovány pouze substituenty R a R12.
V podskupině této skupiny sloučenin je možno účinné látky vyjádřit strukturním vzorcem • · · · · 1 ·· · · • · · · • · · «
R
•R
R11 R12 • o χ
X Υ—Ν Ν— (0 H2yv
Ve sloučeninách podle vynálezu znamená X s výhodou 6-členný monocyklický aromatický kruhový systém, obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, přičemž každý atom uhlíku v kruhu je nesubstituovaný nebo je substituován jedním substituentem R1 nebo jde o 9- až 14-členný polycyklický kruhový systém, v němž alespoň jeden kruh je aromatický, tento polycyklický kruhový systém obsahuje 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny N, O a S, atomy dusíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány jedním substituentem R a atomy uhlíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty R1.
X se s výhodou volí ze skupin
Zvláště výhodným významem pro X jsou skupiny
Ve sloučeninách podle vynálezu se Y s výhodou volí ze skupin
-(CH2)m-,
-(CH2)m-O-(CH2)n’,
-(CH2)m-ŇR4.(CH2)n-,
-(CH2)m-S-(CH2)n-,
-(CH2)m-SO-(CH2)n-,
-(CH2)m-SO2-(CH2)n-,
-(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-,
-(CH2)m-0-(CH2)n-NR^-(CH2)p-,
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-NE<(CH2)p-, a
-(CH2)m-NR<(CH2)n-O-(CH2)p-, přičemž kterýkoliv atom uhlíku v methylenové skupině CH2 ve významu Y, odlišný od R4, je popřípadě substituován 1 nebo 2 substituenty R3.
S výhodou se Y volí ze skupin (CH2)m, (CH2)m-S-(CH2)n a (CH2)m-NR4-(CH2)n, přičemž kterýkoliv atom uhlíku v methylenové skupině CH2 ve významu Y, odlišný od R4, je popřípadě substituován 1 nebo 2 substituenty R3.
Zvláště výhodným významem pro Y jsou skupiny (CH2)m nebo (CH2)m-NR4-(CH2)n,
přičemž kterýkoliv atom uhlíku v methylenové skupině CH2 ve významu Y, odlišný od R4, je popřípadě substituován 1 nebo 2 substituenty R3.
Ve sloučeninách podle vynálezu se R1 a R2 s výhodou volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, C1 -1 Oalkyl, C3-8cykloalkyl, C38cykloheteroalkyl, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethyl a trifluormethoxyskupina.
Zvláště výhodným významem pro R1 a R2 je některá ze skupin atom vodíku nebo halogenu, C1-1 Oalkyl, C3-8cykloalkyl, trifluormethyl a trifluormethoxyskupina.
o
Ve sloučeninách podle vynálezu znamená R s výhodou některou ze skupin atom vodíku, atom fluoru, trifluormethyl, aryl,
C1-8alkyl, arylC 1 -6alkyl, hydroxyskupina, oxoskupina, arylaminokarbonyl, arylCI-5alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl a aminokarbonylCI-Oalkyl.
Zvláště výhodným významem pro R3 jsou skupiny atom fluoru, aryl,
C1-8alkyl, arylCI -Oalkyl, i
• · • 9 • 9 · • · 9 9 • · · 9
9 9 hydroxyskupina, oxoskupina a arylaminokarbonyl.
Ve sloučeninách podle vynálezu se R4 s výhodou volí ze skupiny atom vodíku, aryl,
C3-8cykloalkyl,
C1-8alkyl,
C1-8alkylkarbonyl, arylkarbonyl,
C1 -6alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylCI -6alkylsulfonyl, arylCI-6alkylkarbonyl,
C1-8alkylaminokarbonyl, arylCI -5alkylaminokarbonyl, arylCI-8alkoxykarbonyl a
C1-8alkoxykarbonyl.
Zvláště výhodným významem pro R4 je atom vodíku,
C1-8alkyl,
C1-8alkylkarbonyl, arylkarbonyl, arylCI-6alkylkarbonyl,
C1-6alkylsulfonyl, arylsulfonyl a arylCI-6alkylsulfonyl.
V jednom z možných provedení vynálezu se R5 a R6 nezávisle volí ze skupiny • ·
atom vodíku, aryl,
C1-8alkyl, aryl-C=C-(CH2)t-, arylCI -6alkyl, CH2=CH-(CH2)t- a HC^C-(CH2)t-.
V podskupině tohoto provedení R6 znamená atom vodíku a R5 se volí ze skupiny atom vodíku, aryl,
C1-8alkyl, aryl-C=C-(CH2)t-, arylC 1 -6alkyl,
CH2=CH-(CH2)t- a
HC=C-(CH2)t-.
V podskupině této skupiny znamenají R6, R7 a R8 atomy vodíku a R5 se volí ze skupiny atom vodíku, aryl,
C1-8alkyl, aryl-C5C-(CH2)r, arylCI -6alkyl,
CH2=CH-(CH2)t- a
HC=C-(CH2)t-.
V dalším provedení podle vynálezu se R7 a R8 nezávisle volí ze skupiny
atom vodíku, aryl,
C1-8alkylkarbonylaminoskupina, arylkarbonylaminoskupina,
C1-8alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina,
C1-8alkylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylCI-6alkylsulfonylaminoskupina, arylCI -6alkylsulofnylaminoC1-6alkyl,
C1-8alkoxykarbonylaminoskupina,
C1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl, aryloxykarbonylaminoC1-8alkyl, arylCI -8alkoxykarbonylaminoskupina, arylCI -8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl,
C1-8alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylCI -6alkylkarbonylaminoskupina, arylCI -6alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, aminokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl.
(aryl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl, (arylCI -8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, (arylCI -8alkyl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl, aminosulfonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)pamínosulfonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (aryl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (arylCI-8alkyl)paminosulfonylaminoskupina, (arylCI -8alkyl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl, C1-6alkylthiokarbonylaminoskupina,
C1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylCI-6alkylthiokarbonylaminoskupina, arylCI -6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl.
Ve skupině tohoto provedení znamená R8 atom vodíku a R7 se volí ze skupin atom vodíku, aryl,
C1-8alkylkarbonylaminoskupina, arylCI-6alkylkarbonylaminoskupina, arylkarbonylaminoskupina,
C1-8alkylsulfonylaminoskupina, arylCI-6alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina,
C1 -8alkoxykarbonylaminoskupina, arylCI -8alkoxykarbonylaminoskupina, arylaminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, (arylCI-8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminosulfonylaminoskupina a (arylCI-8alkyl)paminosulfonylaminoskupina.
V další podskupině tohoto provedení znamenají R5, R6 a R8 atomy vodíku a R7 se volí ze skupiny atom vodíku, aryl,
C1-8alkylkarbonylaminoskupina, arylCI -6alkylkarbonylaminoskupina, arylkarbonylaminoskupina,
C1-8alkylsulfonylaminoskupina, arylCI -6alkylsulfonylaminoskupina,
arylsulfonylaminoskupina,
C1-8alkoxykarbonylaminoskupina, arylCI -8alkoxykarbonylaminoskupina, arylaminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, (arylCI-8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminosulfonylaminoskupina a (arylCI-8alkyl)paminosulfonylaminoskupina.
Ve sloučeninách podle vynálezu se R9 s výhodou volí ze skupiny atom vodíku, methyl nebo ethyl, zvláště výhodným významem pro R9 je atom vodíku.
Ve sloučeninách podle vynálezu se R10, R11, R12 a R13 s výhodou nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, aryl, C1-6alkyl a arylCI -6alkyl.
Ve sloučeninách podle vynálezu znamená m s výhodou celé číslo 0 až 4 a zvláště 0 až 3.
Ve sloučeninách podle vynálezu znamená n s výhodou celé číslo 0 až 4 a zvláště 0 až 3.
Ve sloučeninách podle vynálezu znamená r s výhodou celé číslo 1 až 2.
Ve sloučeninách podle vynálezu znamená s výhodou celé číslo 0 až 2.
Ve sloučeninách podle vynálezu znamená t s výhodou celé číslo až 2 a zvláště 0 až 1.
Ve sloučeninách podle vynálezu s výhodou v = 0.
V některých provedeních vynálezu odpovídají sloučeniny podle vynálezu vzorcům s následující vyznačenou stereochemií na atomu uhlíku, na nějž jsou vázány skupiny R5 a R6.
R11
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.
Jako příklad sloučenin podle vynálezu, použitelných k antagonizaci receptorů integrinu, lze uvést následující látky
9 9 9·9 kyselina 3(S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(3-fluorofenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(3-fluorofenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(3-fluorofenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(chinolin-3yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(chinolin-3yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3-(chinolin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(ethinyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(ethinyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová,
* · • • 9 • 9999 • 9 9 9 9 9 9 9 • 9
9 9 9 9 9 9 • 9 9
• • • · 9 9 9 9
• · • · • •9 9 9 9 9 9 99
kyselina 3-(ethinyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(pyridin-3yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3-(pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8] n afthy rid i n-2-y l)-p ro py l]-im id azo I id i n-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(pyridn-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3-(pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8~ -tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro.-[1,8]nafthyridin-2-yi)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(6-ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro56 • 4 44*4 4 · Ο • 4 4 · 4 44 4444 «4» 4 · 4444
4444 4 4 4444 ·4 444 ·44 44 4*
-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(6-ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazoiidin-1-yl}-propionová, kyselina 3-(6-ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(4-methoxychinolin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl3-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(4-methoxychinolin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3-(4-methoxychinolin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(6-aminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(6-aminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(6-aminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3-(S)-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3-(R)-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]•4 4444 • 4 · · 4 ·· 4
4 4 4
4« ·
444 ·
44 • 4 * 4
4 4 ♦ • · 4 ·
4 4 *
44
-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyI]-im idazoiidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(6-methylaminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(6-methylaminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3-(6-methylaminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(2-fiuorobifenyl-4-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(2-fluorobifenyl-4-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3-(3-fluorobifenyl-4-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propylj-imidazolidín-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(4-ethoxy-3-fluorofenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(4-ethoxy-3-fluorofenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3-(4-ethoxy-3-fluorofenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(5-ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(5-ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3-(5-ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(5-hydroxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(5-hydroxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3-(5-hydroxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 2(S)-benzensulfonylamino-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová,
kyselina 3(S)-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-pent-4-enová, kyselina 3(R)-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-pent-4-enová, kyselina 3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-pent-4-enová, kyselina 3(S)-(5-ethoxypyridin-3-yl)-3-(3-{3-[6-(4-methoxybenzylamino)-pyridin-2-yi]-propyl}-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-propionová, kyselina 3(R)-(5-ethoxypyridin-3-yl)-3-(3-{3-[6-(4-methoxybenzylamino)-pyridin-2-yl]-propyl}-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-propionová, kyselina 3-(5-ethoxypyridin-3-yl)-3-(3-{3-[6-(4-methoxybenzylamino)-pyridin-2-yl]-propyl}-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-propionová, kyselina 3-{3-[3-(6-aminopyridin-2-yl)-propyl]-2-oxo-imidazolidin-1-yl}-3(S)-(5-ethoxypyridin-3-yl)-propionová, kyselina 3-{3-[3-(6-aminopyridin-2-yl)-propyl]-2-oxo-imidazolidin-1-yl}-3(R)-(5-ethoxypyridin-3-yl)-propionová, kyselina 3-{3-[3-(6-aminopyridin-2-yl)-propyl]-2-oxo-imidazolidin-1-yl}-3-(5-ethoxypyridin-3-yl)-propionová, kyselina 3(S)-(2-oxo-2,3-dihydro-1 H-oxa-1,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin60
-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(2-oxo-2,3-dihydro-1 H-oxa-1,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyrid in-2-yi)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3-(2-oxo-2,3-dihydro-1 H-oxa-1,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(2,3-dihydro-1 H-oxa-1,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propylj-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(2,3-dihydro-1 H-oxa-1,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propy l]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3-(2,3-dihydro-1 H-oxa-1,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin• · · · · ·
-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3-(3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3-(furo[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(furo[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(furo[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(2,3-dihydrofuro[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(2,3-dihydrofuro[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3-(2,3-dihydrofuro[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,862
-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(furo[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(furo[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3-(furo[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolídin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3-(2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(benzimidazol-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(benzimidazol-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3-(benzimidazol-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8• · ··· ·
-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3~(1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(benzoxazol-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(benzoxazol-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3-(benzoxazol-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]~imidazolidin-1~yl}-propionová, a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Dalším příkladem sloučenin podle vynálezu mohou být látky z následující skupiny:
kyselina 3(S)-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidi n-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(3-fluorofenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(3-fluorofenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(chinolin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(chinolin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(ethinyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(ethinyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S):(pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-4-methyl-imidazolidin-1-yl}-propionová,
kyselina 3(R)-(pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-4-methyl-imidazolidín-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(6-ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(6-ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(4-methoxychinolin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(4-methoxychinolin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(6-aminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(6-aminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yf)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)66 ·* 44 • 4 · • · «
4 · • 4 4 ·
4 4 4
-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(6-methylaminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(6-metbylaminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(2-fluorobifenyl-4-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(2-fluorobifenyl-4-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyi]-imidazoiidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(4-ethoxy-3-fluorofenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(4-ethoxy-3-fluorofenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(5-ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(5-ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(5-hydroxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(5-hydroxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-pent-4-enová, kyselina 3(R)-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-pent-4-enová, kyselina 3(S)-(5-ethoxypyridin-3-yl)-3-(3-{3-[6-(4-methoxybenzylamino)-pyridin-2-yl]-propyl}-2-oxoimidazolidin-1-yl)-propionová, kyselina 3(R)-(5-ethoxypyridin-3-yl)-3-(3-{3-[6-(4-methoxybenzylamino)-pyridin-2-yl]-propyl}-2-oxoimidazolidin-1-yl)-propionová, kyselina 3-{3-[3-(6-aminopyridin-2-yl)-propyl]-2-oxo-imidazolidin-1-yl}-3(S)-(5-ethoxypyridin-3-yl)-propionová, kyselina 3-{3-[3-(6-aminopyridin-2-yl)-propyl]-2-oxo-imidazolidin-1-yf}-3(R)-(5-ethoxypyridin-3-yl)-propionová, kyselina 3(S)-(2-oxo-2,3-dihydro-1 H-4-oxa-1,5-diazanáftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová,
44 • · 444 4 » 4 4 « *· ·4
4 4
4 4
4 4 4
44 kyselina 3(R)-(2-oxo-2,3-dihydro-1 H-4-oxa-1,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazoiidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(2,3-dihydro-1 H-4-oxa-1,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(2,3-dihydro-1 H-4-oxa-1,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-(3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolid in-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaftalen-7-yi)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-(3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-(3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(furo[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(furo[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(2,3-dihydrofuro[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(2,3-dihydrofuro[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(furo[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(furo[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(benzimidazol-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(benzimidazol-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthy rid i n-2-y l)-p ropy l]-i m id azol i d i n-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,899 99
9 9 9 ·9 9 • 9 9 9 9
9 9 9
99
9 9 999
-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propylj-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(benzoxazol-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(benzoxazol-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Jako další příklady sloučenin podle vynálezu je možno uvést následující látky:
kyselina 3(S)-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(chinolin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro·* ···«
-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(6-ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(4-methoxychinolin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, ve formě bis(trifluoracetátu), kyselina 3(S)-(6-meth$4aminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(4-ethoxy-3-fluorofenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(furo[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(furo[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(benzimidazol-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8] n afthy rid i n-2-y l)-p ropy l]-im id azolid i n-1 -y l}-p rop ion ová, kyselina 3(S)-(benzoxazol-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pro použití v lékařství se soli sloučenin podle vynálezu označují jako netoxické farmaceuticky přijatelné soli. Další soli je však možno použít při výrobě sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí. Pokud jde o farmaceuticky přijatelné soli, jde o •w «φ φφ
9· ·«·· • · Φ ·· • · · · • · · * · • · · · · ·· φφ φ·· φ · φ • φ β • φ φ φ φ φ φ netoxické soli sloučenin podle vynálezu, které se obvykle připravují reakcí volné látky s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou. Jako příklad takových solí je možno uvést acetáty, benzensulfonáty, benzoáty, hydrogenkarbonáty, hydrogensulfáty, hydrogentartráty, boritany, bromidy, vápenaté soli, kamsyláty, uhličitany, chloridy, klavulanáty, citráty, dihydrochloridy, edetáty, edisyláty, estoláty, esyláty, fumaráty, gluceptáty, glukonáty, glutamáty, glykollylarsaniláty, hexylresorcináty, soli s hydrobaminem, hydrobromidy, hydrochloridy, hydroxynaftoáty, jodidy, isothionáty, laktáty, laktobiomáty, lauráty, maláty, maleáty, mandeláty, mesyláty, methylbromidy, methylnitráty, methylsulfáty, soli kyseliny slizové, napsyláty, nitráty, Nmethyiglukaminamonné soli, oleáty, oxaláty, pamoáty (embonáty), palmitáty, pantothenáty, směsi fosfátu a hydrogenfosfátu, polygalakturonáty, salicyláty, stearáty, sulfáty, subacetáty, sukcináty, tannáty, tartráty, teokláty, tosyláty, triethiodidy a valeráty. Mimo to v případě, že sloučeniny podle vynálezu nesou kyselou skupinu, je možno vytvořit farmaceuticky přijatelné soli těchto látek s alkalickými kovy, např. soli sodné nebo draselné, soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté nebo hořečnaté a soli s vhodnými organickými ligandy, např. kvarterní amoniové soli.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat středy chirality a mohou se tedy vyskytovat jako racemáty, racemické směsi, diastereomerní směsi a jednotlivé diastereomery nebo enantiomery, přičemž všechny isomerní formy spadají do rozsahu vynálezu. To znamená, že v případě chirální sloučeniny zahrnuje vynález jednotlivé enantiomery nebo diastereomery, v podstatě prosté dalších forem a mimo to jakékoliv směsi obou enantiomerů. Vynález zahrnuje také polymorfní formy a hydráty těchto látek.
Vynález zahrnuje také prekursory sloučenin podle vynálezu. Prekurzor je obvykle také funkčním derivátem sloučeniny podle vynálezu, snadno převeditelným in vivo na požadovanou látku. To znamená, že v případě podávání sloučenin podle vynálezu při léčení různých chorobných stavů zahrnuje toto podávání i podávání prekurzorů, které se mění in vivo po podání nemocnému na specifické účinné látky. Běžné postupy pro výběr a přípravu takových prekurzorů jsou popsány v souhrnné publikaci Design of Prodrugs, ed. H. Bungaard, Elsevier, 1985. Metabolity těchto látek zahrnují účinné látky, které vznikají po přivedení těchto prekurzorů do biologického prostředí.
Pod pojmem „Léčebně účinné množství“ se rozumí takové množství účinné látky nebo farmaceutického prostředku, které vyvolá ve tkáni, v systému, v živočichu nebo u člověka požadovanou biologickou nebo léčebnou odpověď.
Pod pojmem „látky, antagonizující receptor integrinu“ se v průběhu přihlášky rozumí sloučeniny, které jsou schopné se vázat na ανβ3 receptor, ανβδ receptor nebo ανβ6 receptor s následnou antagonizací těchto receptorů, nebo může jít o látku, schopnou se vázat na kombinaci těchto receptorů a tím je antagonizovat, může jít např. o podvojný účinek na receptory ανβ3/ανβ5.
Resorpce kostní tkáně znamená postup, při němž působením osteoklastů dochází k degradaci kostní tkáně.
Alkylový zbytek je zbytek alkanu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku celkem, např. methyl, ethyl,
-propyl, 2-propyl, n-butyl, sek.butyl, terc.butyl, apod.
Alkenyi je zbytek alkenu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku.
• ·
Alkinyl znamená zbytek alkinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 10 atomech uhlíku.
Cykloalkyl znamená zbytek cyklického kruhu alkanu, obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku celkem a jde tedy např. o cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo cyklooktyl.
Cykloheteroalkyl znamená 3- až 8-členný, plně nasycený heterocyklický kruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny N, O nebo S. Jako příklady takových skupin je možno uvést piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, morfolinyl a piperazinyl.
Alkoxyskupina znamená zbytek alkoxidu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s uvedeným počtem uhlíkových atomů, např. 1 až 5 atomů uhlíku. Jde např. o methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.
Aryl znamená monocyklický nebo polycyklický systém, obsahující nejméně jeden aromatický kruh, přičemž tento monocyklický nebo polycyklický systém obsahuje 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny N, O nebo S, systém je nesubstituovaný nebo je substituován alespoň jednou skupinou, která se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, C1 -1 Oalkyl, C3-8cykloalkyl, aryl, arylCI-8alkyl, aminoskupina, aminoC1-8alkyl, C1-3acylaminoskupina, C1-3acylaminoC1-8alkyl, C1-6alkylaminoskupina, C1-6alkylaminoC1-8alkyl, C1-6dialkylaminoskupina, C1-6-dialkylaminoC1-8alkyl, C1-4alkoxyskupina, C1-4alkoxyC1-6alkyl, hydroxykarbonyl, hydroxykarbonylC1-6alkyl, C1-5alkoxykarbonyl, C1-3alkoxykarbonylC1-6 alkyl, hydroxykarbonylC1-6alkyloxyskupina, hydroxyskupina, hydroxyC1-6alkyl, kyanoskupina, trifluormethyl, oxoskupina nebo C1-5alkylkarbonyloxyskupina. Příkladem arylových skupin mohou být např. fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, imidazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, thianyl,
R ···· · · ···· í 'd 44 44 444 444 ·· ·· furyl, pyrryl, pyrazolyl, dihydrobenzofuryl, benzo(1,3)dioxolan, oxazolyl, isoxazolyl a thiazoiyl, tyto skupiny jsou nesubstituované nebo mohou být substituovány alespoň jedním substituentem, substituenty se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, C1 -1 Oalkyl, C3-8cykloalkyl, aryl, arylCI-8alkyl, aminoskupina, aminoC1-8alkyl, C1-3acylaminoskupina, C1-3acylaminoC1-8alkyl,
C1-6alkylaminoskupina, C1-6alkylaminoC1-8alkyl,
C1-6dialkylaminoskupina, C1-6-dialkylaminoC1-8alkyl,
C1-4alkoxyskupina, C1-4alkoxyC1-6alkyl, hydroxykarbonyl, hydroxykarbonylC1-6alkyl, C1-5alkoxykarbonyl,
C1-3alkoxykarbonylC1-6 alkyl, hydroxykarbonylC1-6alkyloxyskupina, hydroxyskupina, hydroxyC1-6alkyl, kyanoskupina, trifluormethyl, oxoskupina nebo C1-5alkylkarbonyloxyskupina. Arylová skupina je s výhodou substituována 1 až 4 skupinami, zvláště 1 až 3 skupinami, nejvýhodnější je nesubstituovaná arylová skupina nebo arylová skupina, která je substituována 1 nebo 2 svrchu uvedenými substituenty.
V případě, že se alkylová nebo arylová skupina vyskytuje jako část jiné skupiny, jako arylC0-8alkyI, mají takové skupiny řetězce, které byly svrchu uvedené. Uvedený počet atomů uhlíku, např. 1 až 10 atomů uhlíku, se nezávisle týká atomu uhlíku v alkylové nebo cyklické alkylové skupině nebo v alkylové části větší skupiny.
Arylalkylové a alkylarylové skupiny obsahují alkylovou část ve svrchu uvedeném významu a arylovou část rovněž ve svrchu uvedeném významu. Jako příklady je možno uvést benzyl, fluorobenzyl, chlorobenzyl, fenylethyl, fenylpropyl, fluorofenylethyl, chlorofenylethyl, thienylmethyl, thienylethyl a thienylpropyl. Jako příklady alkylarylových skupin je možno uvést toluen, ethylbenzen, propylbenzen, methylpyridin, ethylpyridin, propylpyridin a butylpyridin.
7Q
Ve sloučeninách podle vynálezu mohou tvořit dva substituenty R1 na tomtéž atomu uhlíku s tímto atomem uhlíku karbonylovou skupinu.
Ve sloučeninách podle vynálezu v případě, že se dva substituenty R3 nacházejí na tomtéž atomu uhlíku, mohou s tímto atomem rovněž tvořit karbonylovou skupinu. V těchto případech neplatí omezení, že ve sloučeninách nesmí být atom uhlíku, na nějž je vázán substituent R3, vázán na více než jeden heteroatom. Mimo to mohou dva substituenty na tomtéž atomu uhlíku tvořit s tímto atomem cyklopropylovou skupinu.
R5 a R6 mohou s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, rovněž tvořit karbonylovou skupinu. Také v tomto případě neplatí omezení, že ve výsledné sloučenině nesmí být atom uhlíku, na nějž jsou vázány skupiny R5 a R6, vázán na více než jeden heteroatom.
V případě, že substituenty R7 a R8 zahrnují význam CO, např. C0-8alkyl, není uvedená skupina v substituentu přítomna v případě, že C = 0. Podobně v případě, že jakýkoliv jiný symbol, jako m, n, t nebo v znamená 0, není odpovídající skupina přítomna. Např. v případě, že t = 0, má skupina -(CH2)tC=CH význam -C^CH. Mimo to v případě, že (C1-6alkyl)paminoskupina, v níž p znamená 0, 1 nebo 2, může znamenat aminoskupinu, C1-6alkylaminoskupinu nebo
C1-6dialkylaminoskupinu. V případě C1-6dialkylaminoskupiny mohou být alkylové skupiny stejné, např. v dimethylaminoskupině nebo odlišné, např. v methylethylaminoskupině. Podobně substituent (aryl)paminoskupina, v němž p = 0, 1 nebo 2 může znamenat aminoskupinu, arylaminoskupinu a diarylaminoskupinu a skupina (arylC1-6alkyl)paminoskupina, kde p znamená 0, 1 nebo 2 bude znamenat aminoskupinu, arylC1-6alkylaminoskupinu nebo di(arylC 1 -6alkyl)aminoskupinu, přičemž arylové skupiny mohou být stejné nebo odlišné.
Ve sloučeninách podle vynálezu mohou skupiny ve významu R10 a R12 tvořit s atomem uhlíku, na něž jsou vázány, 5- až 7-členný monocyklický aromatický nebo nearomatický kruhový systém, obsahující 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny N, O a S, přičemž uvedený kruhový systém je nesubstituovaný nebo je substituován jedním nebo větším počtem substituentů R1.
Atomem halogenu může být atom jodu, bromu, chloru a fluoru.
Oxyskupina znamená atom kyslíku, thioskupína znamená atom síry. Karbonylová skupina je skupina C=O.
Pod pojmem „substituovaný“ se zahrnují různé stupně substituce. V případě, že se uvádí řada substituentů, může být sloučenina nezávisle substituována jedním nebo větším počtem uvedených skupin, a to jednotlivě nebo vícenásobně. Při nezávislé substituci mohou být substituenty stejné nebo odlišné.
Podle běžného názvosloví se koncová část vedlejšího řetězce popisuje nejprve a pak se postupuje po řetězci až k místu jeho připojení. Např. C1-5alkylkarbonylaminoC1-6alkyl je skupina
O fl
-C^g aikyl-NH-C-C-,.5 alky i.
Je zřejmé, že ve sloučeninách podle vynálezu je nutno jednotlivé substituenty a jejich počet volit v souladu se známými principy pro chemickou strukturu látek.
• 0
Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu mají v typických případech afinitu pro receptory íntegrinu nižšího řádu než mikromol, zvláště v případu receptorů ανβ3, ανβ5 a/nebo ανβ6. Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno použít k léčení savců, kteří trpí stavy, při nichž dochází ke zvýšenému vstřebávání kostní tkáně. Farmakologicky účinná množství těchto látek nebo jejich solí se podává k dosažení inhibice aktivity osteoklastů.
Sloučeniny podle vynálezu se tedy podávají v dávkách, účinných pro antagonizaci receptoru ανβ3, např. při prevenci nebo při léčení osteoporózy.
Při antagonizaci receptoru ανβ3 je možno dosáhnout kromě inhibice resorpce kostní tkáně i jiných účinků, např. inhibice restenózy, angiogeneze, diabetické retinopathie, makulární degenerace, zánětlivých stavů, virových onemocnění, nádorového růstu nebo metastáz. Velmi význačným účinkem při antagonizaci receptoru ανβ3 je však inhibice resorpce kostní tkáně.
V případě antagonizace receptoru íntegrinu ανβ5 dochází zvláště k inhibici restenózy, angiogeneze, diabetické retinopatie, makulární degenerace, zánětlivých stavů a nádorového růstu včetně metastáz.
V případě podvojného antagonizačního účinku na receptorech ανβ3/ανβ5 je možno dosáhnout účinku ve smyslu inhibice resorpce kostní tkáně, restenózy, angiogeneze, diabetické retinopathie, makulární degenerace, zánětlivých stavů, virových onemocnění, nádorového růstu nebo metastáz.
I • · · · • · • · · ·· ·· ♦ · * ♦ • · · · · 9 4 4 4 ·· · * · ······ ·♦·· · · ·»·· * ·· ·· ··· ··· ·· ··
V případě antagonizace receptoru integrinu ανβ6 dochází zejména k inhibici angiogeneze, zánětlivých stavů a chybného hojení ran.
Podstatu vynálezu tvoří rovněž farmaceutický prostředek, který obsahuje jako svou účinnou složku sloučeninu podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem. Vynález se týká také způsobu výroby farmaceutického prostředku, obsahujícího jako účinnou složku některou ze svrchu uvedených látek. Tyto farmaceutické prostředky je možno použít k léčení svrchu uvedených onemocnění, zvláště k léčení a prevenci osteoporózy.
Při léčení resorpce kostní tkáně a při léčení a/nebo prevenci osteoporózy u savců se těmto savcům podává účinné množství sloučeniny podle vynálezu nebo účinné množství farmaceutického prostředku s obsahem této látky.
Při léčení hyperkalcemie u zhoubných nádorů, osteopenie v důsledku metastáz do kostí, onemocnění okostice, zvýšené činnosti štítné žlázy, poškození kloubů u reumatoidní arthritidy, Pagetovy nemoci, osteopenie po imobilizaci a stavů po podávání glukokortikoidů u savců, se těmto savcům podává účinné množství jakékoliv sloučeniny podle vynálezu nebo účinné množství farmaceutického prostředku s obsahem takové látky.
Vynález se rovněž týká použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo prevenci svrchu uvedených chorob, zejména pro léčení a/nebo prevenci resorpce kostní tkáně, nádorového růstu, zejména zhoubných nádorů, restenózy, atherosklerózy, diabetické retinopathie, makulární degenerace, zánětlivých stavů, virových onemocnění a/nebo angiogenese.
• · · · • · • · • ·
Vynález se týká také farmaceutických prostředků, které mohou obsahovat další účinnou látku z následujících skupin:
a) organické bifosfonáty a jejich soli nebo estery,
b) modulátory receptoru pro estrogeny,
c) cytotoxické a antiproliferativní látky,
d) inhibitory metaloproteinázy matrice,
e) inhibitory růstových faktorů, odvozených od epidermis, fibroblastů nebo krevních destiček,
f) inhibitory VEGF,
.....
g) inhibitor Flk-1/KDR, Flt-1, Tck/Tie-2, nebo Tie-1,
h) inhibitory cathepsinu K a
i) inhibitory prenylace, např. inhibitor farnesyltransferázy nebo geranylgeranyltransferázy nebo podvojný inhibitor farnesyl/geranylgeranyltransferázy a jejich směsi.
Uvedené typy sloučenin byly popsány v souhrnné publikaci B. Millauer a další, Dominant-Negative inhibition of Flk-1 Suppresses the Growth of Many Tumor Types in Vivo, Cancer Research, 56, 16151620, 1996.
Účinná složka se s výhodou volí ze skupiny
a) organické bifosfonáty a jejich soli nebo estery,
b) modulátory receptoru estrogenů a
c) inhibitory cathepsinu K a jejich směsi.
Jako příklady bifosfonátů je možno uvést alendronat, etidronat, pamidronat, risedronat, ibandronat, jako i farmaceuticky přijatelné soli a estery těchto látek. Zvláště výhodným bifosfonátem je alendronát a zejména trihydrát monosodné soli alendronátu.
···»*» · · «φ * * * » · ·» · fl · » • · · · · · · · ·
Jako příklady modulátorů receptorů estrogenu je možno uvést estrogeny, progesterin, estradiol, droloxifen, raloxifen a tamoxifen.
Příkladem cytotoxických a antiproliferativních látek mohou být taxol, vincristin, vinblastin a doxorubicin.
Cathepsin K, dříve označovaný jako cathepsin 02, je proteáza cysteinu a je popsán v PCT přihlášce WO 96/13523, přihláška byla zveřejněna 9. května 1996, dále je tato látka popsána v US 5501969 z 3. března 1996, US 5736357 ze 7. dubna 1998 apod. Proteázy cysteinu a zvláště cathepsiny jsou schopné vyvolat nejrůznější typy chorobných stavů, jako nádorové metastázy, záněty, arthritidy a deformace kostí. Při kyselých hodnotách pH mohou cathepsiny také degradovat kolagen typu I. Inhibitory proteázy typu cathepsinu mohou vyvolat inhibici resorpce kostní tkáně osteoklasty inhibici degradace kolagenových vláken a jsou tedy využitelné při léčení chorob, u nichž dochází ke zvýšené resorpci kostní tkáně, např. při léčení osteoporózy.
Pro účely vynálezu je možno využít také kombinace sloučenin podle vynálezu s dalšími účinnými látkami, rovněž užívanými pro prevenci nebo léčení osteoporózy. Sloučeniny podle vynálezu je např. možno s dobrým výsledkem podávat v kombinaci s účinnými dávkami bifosfonátů, zejména organických bifosfonátů, v kombinaci s modulátory receptoru estrogenů nebo s inhibitory typu cathepsinu K.
Dalším chorobným stavem, které je možno uvedenými látkami léčit, jsou stavy, při nichž dochází k nádorovému růstu. V tomto případě se podává sloučenina podle vynálezu v kombinaci s dalšími látkami, o nichž je známo, že jsou cytotoxické nebo že mají antiproliferativní účinek. Sloučeninami podle vynálezu je možno doplnit i ozařování při léčení nádorů a jejich metastáz.
• · · · * 9 * • « · · « • 9 9 9 ·· 9 9 9 • 9 9 9 9
99 99
Mimo to je možno podávat látky, antagonizující receptor integrinu ανβ3 v kombinaci s látkami, podporujícími sekreci růstového hormonu při léčbě nebo prevenci poruch metabolismu vápníku nebo fosfátu a s tím spojených onemocnění. Jde o stavy, které je možno zlepšit snížením resorpce kostní tkáně. Tím by mělo dojít ke snížení ztrát kostní tkáně a k opětnému vybudování této tkáně. Při sníženém vstřebávání kostní tkáně může dojít ke zmírnění bolestí, spojených s odbouráváním kosti a vznik těchto bolestí by měl být rovněž omezen.
Z chorob, které je možno tímto způsobem léčit je možno uvést osteoporózu, vyvolanou např. nedostatkem estrogenů, znehybněním, zvýšenou hladinou glukokortikoidů nebo stářím, dále osteodystrofii, Pagetovu nemoc, myositis ossificans, Bechterewovu nemoc, maligní hyperkalcemii, metastazující nádory, onemocnění okostice, cholelithiázu, nefrolithiázu, urolithiázu, atherosklerózu, kloubní záněty, bursitidy, záněty nervů a tetanus. Zvýšená resorpce kostní tkáně může být doprovázena pathologicky zvýšenými koncentracemi vápníku a fosfátů v krevní plazmě. Podobně je možno sloučeninami podle vynálezu zvýšit množství kostní hmoty u nemocných s nedostatkem růstového hormonu. Z tohoto důvodu se s výhodou podávají současně nebo střídavě látky, antagonizující receptor integrinu ανβ3 a látky, podporující vylučování růstového hormonu, popř. ještě s třetí složkou, kterou může být organický bifosfonát, s výhodou trihydrát monosodné soli alendronátu.
Jednotlivé složky uvedených kombinací je možno podávat odděleně v různých časových obdobích v průběhu léčení nebo současně odděleně nebo ve formě kombinovaného farmaceutického prostředku. Vynález zahrnuje všechny takové postupy. Je zřejmé, že kombinace sloučenin podle vynález s dalšími látkami pro léčení stavů, zprostředkovaných integriny zahrnuje v podstatě jakoukoliv kombinaci • 000
0 a zejména jakýkoliv farmaceutický prostředek, který je použitelný pro léčení osteoporózy.
Pokud jde o pojem „prostředek“, znamená tento pojem výrobek, tvořený specifickými složkami ve specifickém množství a také jakýkoliv produkt, který je přímým nebo nepřímým výsledkem kombinace specifických složek v určitém množství.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v běžných lékových formách pro perorální podání, jako jsou tablety, kapsle, v obou případech může jít o lékové formy s řízeným uvolněním účinné látky, dále může jít o pilulky, prášky, granuláty, elixíry, tinktury, suspenze, sirupy a emulze. Uvedené látky je možno podávat také nitrožilně ve formě injekce nebo infuze, intraperitoneálně, místně, např. jako oční kapky, podkožně, nitrosvalově nebo transdermálně, např. formou náplasti, všechny tyto lékové formy jsou známé a běžně se vyrábějí. Účinná látka se používá v těchto prostředcích v účinném, avšak ještě netoxickém množství.
Dávka sloučenin podle vynálezu je určena v závislosti na různých faktorech, např. na věku, hmotnosti, pohlaví a chorobném stavu nemocného, na závažnosti léčeného onemocnění, na způsobu podání, na úrovni jeho ledvinové a jaterní funkce a také v závislosti na zvolené sloučenině nebo její soli. Přesnou dávku účinné látky pro prevenci nebo léčení chorobného stavu musí vždy určit ošetřující lékař.
V případě perorálního podání se účinné látky podle vynálezu budou obvykle podávat v rozmezí 0,01 mg/kg hmotnosti denně až 100 mg/kg denně, s výhodou 0,01 až 10 a zvláště 0,01 až 5,0 mg/kg denně. Pro perorální podání se uvedené látky s výhodou upravují na tablety, které obsahují 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5; 5,0, 10,0, 15,0, ··♦« ·· ·
25,0, 50,0, 100 a 500 mg tak, aby bylo možno příslušnou dávku upravovat podle potřeby nemocného. Léková forma typicky obsahuje 0,01 až 500 a s výhodou 1 až 100 mg účinné látky. Při nitrožilním podání se výhodná dávka pohybuje v rozmezí 0,1 až 10 mg/kg/min při infuzi, podávané stálou rychlostí. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat jednou denně nebo je možno celkovou denní dávku rozdělit na 2, 3 nebo 4 dávky, podávané v průběhu dne. Mimo to je výhodné sloučeniny podle vynálezu možné podávat nosní sliznicí nebo transdermálně ve formě náplasti. Při podávání ve formě transdermální náplasti jde samozřejmě spíše o kontinuální podávání.
Sloučeniny podle vynálezu jsou ve farmaceutických prostředcích používány jako účinné látky ve směsi s dalšími pomocnými látkami, běžně užívanými k tomuto účelu, jde o ředidla, nosiče a pomocné látky, vhodné pro použitou lékovou formu, např. pro tablety pro perorální podání, kapsle, elixíry a sirupy, všechny pomocné látky se ve farmaceutickém průmyslu běžně užívají.
Např. v případě perorálního podání ve formě tablety nebo kapsle je možno účinnou látku kombinovat s perorálně netoxickým, farmaceuticky přijatelným inertním nosičem, jako je laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, methylcelulóza, stearan hořečnatý, hydrogenfosfát vápenatý, sulfát vápenatý, mannitol, sorbitol apod., v případě perorálního podání kapalné lékové formy může být inertním nosičem ethanol, glycerol, voda apod. Mimo to je možno v případě potřeby přidávat vhodná pojivá, kluzné látky, desintegrační činidla a barviva. Jako pojivá je možno uvést škrob, želatinu, přírodní cukry jako je glukóza nebo beta-laktóza, materiály z kukuřice, přírodní a syntetické gumy, jako akaciová guma, tragakanth nebo alginát sodný, dále je možno použít karboxymethylcelulózu, polyethylenglykol, vosky apod. Jako kluzné látky je možno užít oleát sodný, stearát sodný nebo hořečnatý, benzoát sodný, acetát sodný, chlorid sodný apod.
9999
9 9
9 9 • · • ·
Desintegračním činidlem může být např. škrob, methylcelulóza, agar, bentonit, xanthanová guma apod.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat zapouzdřené ve formě liposomu, ve formě malých vakuol, a to unilamelárních nebo multilamerálních. Liposomy mohou být vytvořeny z různých fosfolipidů jako je cholesterol, stearylamin nebo fosfatidylcholin.
Sloučeniny podle vynálezu je možno dopravit na místo také pomocí monoklonálních protilátek jako individuálních nosičů, na něž jsou účinné látky vázány. Sloučeniny podle vynálezu je také možno navázat na rozpustné polymery jako nosiče, které je možno zacílit. Z těchto polymerů je možno uvést polyvinylpyrrolidon, kopolymery pyranu, kopolymer polyhydroxypropylmethakrylamidu a fenolu, polyhydroxyethylaspartamidu a fenolu nebo polyethylenoxidu a polylysinu, substituovaného zbytky kyseliny palmitové. Mimo to je možno sloučeniny podle vynálezu navázat na biologicky degradovatelné polymery k řízenému uvolnění účinné látky, k tomuto účelu může být použita např. kyselina polymléčná, polyglykolová, kopolymery kyseliny polymléčné a polyglykolové, polyepsilonkaprolakton, kyselina polyhydroxymáselná, polyorthoestery polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoakryláty a zesítěné nebo amfipatické sledové kopolymery nebo hydrogely.
V následujících schématech a příkladech budou použity různé zkratky reakčních činidel a jiných látek:
AcOH: kyselina octová
BH3*DMS: boran*dimethylsulfid
BOC(Boc): terc.butyloxykarbonyl
BOP: benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorofosfát
CBZ(Cbz): karbobenzyloxyskupina nebo benzyloxykarbonyl • » · · · «
CDI: karbonyldiimidazol
CH2CI2: methylenchlorid
CH3CN: acetonitril
CHCI3: chloroform
DBA: bis(dibenzyliden)aceton
DEAD: diethylazodikarboxylát
DIAD: diisopropylazodikarboxylát
DIBAH nebo
DIBAL-H: diisobutylaluminiumhydrid
DIPEA: diisopropylethylamin
DMAP: 4-dimethylaminopyridin
DME: 1,2-dimethoxyethan
DMF: dimethylformamid
DMSO: dimethylsulfoxid
DPPF: 1,1 ’-bis(difenylfosfinu)ferrocen
DPFN: 3,5-dimethyl-1 -pyrazolylformamidin nitrát
EDC: 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid.HCI
EtOAc: ethylacetát
EtOH: ethanol
HOAc: kyselina octová
HOAT: 1 -hydroxy-7-azabenzotriazol
HOBT: 1 -hydroxybenzotriazol
IBCF: isobutylchlormravenčan
LDA: lithiumdiisopropylamid
MeOH: methanol
MMNG: 1,1 -methyl-3-nitro-1 -nitrosoguanidin
NEt3: triethylamin
NMM: N-methylmorfolin
PCA.HCI: pyrazolkarboxamidinhydrochlorid
Pd/C: palladium na aktivním uhlí
Ph: fenyl
pTSA: kyselina p-toluensulfonová
• · 00
TEA: triethylamín
TFA: kyselina trifluoroctová
THF: tetrahydrofuran
TLC: chromatografie na tenké vrstvě
TMEDA: Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetramethylethylendiamin
TMS: trimethylsilyl.
Nové sloučeniny podle vynálezu je možno připravit podle následujících schémat a příkladů při použití příslušných výchozích látek. V příkladové části jsou všechny teploty uvedeny ve °C, není-li uvedeno jinak.
Kromě postupů v následujících schématech a příkladech, byly využity postupy podle WO 95/32710, zveřejněné 7. prosince 1995 a WO 95/17397, zveřejněné 29. června 1995. Souhrnný článek, popisující syntézu beta-alaninu, použitelný jako C-konec ve sloučeninách podle vynálezu je Cole, D. C., Recent Stereoselective Synthetic Approaches to beta-Amino Acids, Tetrahedron, 1994, 50, 9517-9582, Juaristi, E. a další, Enantioselective Synthesis of betaAmino Acids, Aldrichimica Acta, 1994, 27, 3. Syntéza 3-methyl-beta-alaninu byla popsána v Duggan, M. F. a další, J. Med. Chem., 1995, 38, 3332-3341 a syntéza 3-ethinyl-beta-alaninu v Zablocki, J. A. a další, J. Med. Chem., 1995, 38, 2378-2394, synthéza 3-(pyridin-3-yl)-beta-alaninu v Rico, J. G. a další, J. Org. Chem., 1993, 58, 79487951 a synthéza 2-amino- a 2-tosylamino-beta-alaninu v Xue, C.-B. a další, Biorg. Med. Chem. Letts., 1996, 6, 339-344.
·· 9999
• 9 »· • · 9 · ♦ · ♦ • 9 · ·
Příklady provedení vynálezu
SCHÉMA 1
1-4 CO2Et lz3
Me
Plf^N^Ph
H nBul_i,THF
-Jx. CO2Et
Pn N
Bn 1x5
Pd(OH)2, H2
• · * 9 • .99-9
9 9 9
9 9 « • ••9999
Μ : LS
9« • 99 • 99 · 99
-brom-3-(2,2-dietoxy-etoxy)-benzen (1-2)
Do suspenze 2,77 g (115,6 mmol) hydridu sodného ve 100 ml dimetylformamidu se při teplotě 0°C během 40 minut přidá roztok 3bromfenolu (1-1) ve 40 ml dimetylformamidu. Po ukončení adice se roztok míchá dalších 30 minut. Na roztok se pak působí 17,36 g (115,6 mmol) čistého dietylacetalu bromacet-aldehydu. Roztok se 8 hodin zahřívá na teplotu 100°C, zchladí se na teplotu místnosti a extrahuje se třikrát 200 ml dietyleteru. Sloučené organické extrakty se promyjí jedenkrát 100 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a jedenkrát 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí za vzniku výsledné sloučeniny (1-2) jako žlutého oleje.
TLC Rf = 0,4 (10% roztok etylacetátu ve směsi hexanů).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,19-7,05 (m, 3H), 6,85 (d, 1H), 4,81 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 3,99 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 3,71 (m, 4H), 1,22 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
6-brom-benzofuran (1-3)
Do roztoku 200 ml acetalu (1-2) v toluenu se přidá 20 g kyseliny polyfosforečné. Směs dvou fází se zahřívá na teplotu 100 °C a při této teplotě se 4 hodiny míchá. Reakční směs se zchladí na teplotu místností, vlije se na led a extrahuje se dvakrát 200 ml dietyleteru. Sloučené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Roztok se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografií při eluci 100% qo •ΦΦΦΦΦ Φ Φ Φφ 9 9
4 · · Φ * Φ 4 4 9 Φ
ΦΦΦ · Φ Φ · Φ · • Φ Φ · Φ ΦΦ»»«· • Φ Φ Φ Φ Φ φ·φφ
Φφ ΦΦ ΦΦΦ ·ΦΦ ΦΦ ΦΦ roztokem hexanů za vzniku výsledné sloučeniny (1-3) jako žlutého oleje.
TLC Rf = 0,3 (100% roztok hexanů).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,68 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J=2,1 Hz), 7,46 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,36 (dd, 1H, J=8,1, 1,5 Hz), 6,75 (dd, 1H, J=7,1, 0,9 Hz).
etylester 3-benzofuran-6-yl-akrylové kyseliny (1-4)
Směs 1,74 g (8,79 mmol) 6-brom-benzofuranu (1-3), 1,09 g (10,98 mmol) etylakrylátu, 0,099 g (0,44 mmol) octanu paladnatého, 0,268 g (0,880 mmol) tri-o-tolylfosfinu a 3,60 g (43,9 mmol) octanu sodného v 10 ml dimetylformamidu se v uzavřené trubici zahřívá 4 hodiny na teplotu 100°C. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti, zředí se vodou a extrahuje se dvakrát 40 ml dietyleteru. Sloučené organické extrakty se promyjí 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografií při eluci 10% roztokem etylacetátu ve směsi hexanů za vzniku esteru (1-4) jako špinavě bílé pevné látky.
TLC Rf = 0,3 (10% roztok etylacetátu ve směsi hexanů).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,78 (d, 1H, J=15,9 Hz), 7,68 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,43 (dd, 1H, J=9,0,
1,5 Hz), 6,78 (m, 1H), 6,47 (d, 1H, J=15,9 Hz), 4,27 (q, 2H, J=7,2 Hz), 1,34 (t, 3H, J=7,2 Hz).
etylester kyseliny 3(S)-benzofuran-6-yl-3-[benzyl-(1(R)-fenetyl)-aminoj- propionové (1-5)
Na roztok 1,32 g (6,30 mmol) N-benzyl-a-(R)-metylbenzylaminu ve 25 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0°C působí 2,52 ml 2,5 M roztoku nbutyllithia ve směsi hexanů. Vytvořený roztok se 30 minut míchá při φφ φφφφ • · · φφφ • · Β · • · Β Β ·· ·♦ BBS * ·· Β· • * Β · » ·
Β Β φ Φ Φ
Β Β Β Β Φ · • Φφφφ •ΒΒ ·· φφ teplotě 0°C, a pak se zchladí na teplotu -78°C. Přidá se roztok 0,681 g (3,15 mmol) akrylátu (1-4) v 5 ml tetrahydrofuranu a směs se 15 minut míchá při teplotě -78 °C, následně se přidá 5 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a chladící lázeň se odstraní. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a extrahuje se dvakrát 40 ml dietyleteru. Sloučené organické extrakty se promyjí 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografií při elucí 10% roztokem etylacetátu ve směsi hexanů za vzniku β-aminoesteru (1-5) jako žlutého oleje.
TLC Rf = 0,8 (10% roztok etanolu v dichlormetanu).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,58 (m, 3H), 7,41 (m, 2H), 7,22 (m, 9H), 7,59 (s, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,91 (q, 2H, J=7,1 Hz), 3,72 (m, 2H), 2,62 (m, 2H),1,21 (d, 3H, J=7,2 Hz), 1,03 (t, 3H, J=7,1 Hz).
etylester kyseliny 3(S)-amino-3-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-propionové (1-6)
Směs 1,19 g (2,78 mmol) dibenzylaminu (1-5) ve směsi 26 ml etanolu, 3 ml vody a 1,0 ml kyseliny octové se působením argonem zbaví plynu, a na směs se působí 1,19 g hydroxidu paladnatého. Reakční směs se hydrogenuje pří tlaku vodíku 0,1 MPa. Po 18 hodinách míchání se reakční směs zředí etylacetátem a filtruje se přes celit. Po zahuštění filtrátu se vytvořený zbytek čistí rychlou chromatografií při elucí 10% roztokem etylacetátu v dichlormetanu za vzniku esteru (1-6) jako bílé pevné látky.
TLC Rf = 0,25 (10% roztok etanolu v dichlormetanu).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) jako trifluoracetát: δ 7,25 (d, 1H, J=8,1
Hz), 6,88 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,58 (m, 3H), 4,12 (m,
2H), 3,30 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 1,11 (t, 3H, J=7,2 Hz).
0 ···· • ♦ 0
0 0 0 0 0
0 0 0
00
Schéma 2
hci*h2n.
OEt
NaB(0Ac)3H
NEt3
boc2o
DMAP (kat) ’N
Qgt aceton , TsOH 0 Á,0 tBuO O 2=2 zahřívání
2=2
O
O
OEt
V?
¢3
4444 ·· 4
4 4 • 4 4 4
44
Schéma 2 (2.část)
1) NaOH, HCI
2) EDC, HOBT, NEt3 /OCH3
HCl-HN.
CH3
2-9A
» 9 « 4 ·· 99 ty ·
* 9 9 4 ·· 99
HCI (g)
2=1ώ _
2Δ1
NaOH vodný roztok NaHCO3 COC12> CH2C12 -
2-13 vr
• 9 • •«9 • · 99 99
• • 9 9· 9 9 9 9 • 9
• 9 • • 9 « 9 9 9
9
• • • 9 9 9 9 9 9 9
«9 • 9 99 9 • 99 99 99
metoxy-metylamid 4-oxo-pentanové kyseliny (2-1)
Do míchaného roztoku 30 g (0,258 mol) levuiové kyseliny v 850 ml chloroformu se při teplotě 0°C během 15 minut přidá 43,2 ml (0,310 mol) trietylaminu, a následně 37 ml (0,284 mol) izobutylchlormravenčanu. Po 30 minutách se přidá 57,6 ml (0,413 mol) trietylaminu , a následně se v pěti porcích během 5 minut přidá 37,8 g (0,387 mol) Ν,Ο-dimetylhydroxylamin-hydrochloridu. Po vývoji plynu se reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a reakční směs se 1 hodinu míchá. Reakční směs se zahustí na vlhkou pevnou látku rotačním odpařováním za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se uvede do suspenze v 500 ml etylacetátu, promyje se 10% roztokem uhličitanu draselného, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Odpařením rozpouštědla vznikne výsledný produkt (2-1) jako žlutý olej.
TLC Rf = 0,42 (oxid křemičitý, směs chloroformu a etylacetátu v poměru 1:1).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 3,74 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,65-2,95 (m, 4H), 2,21 (s, 3H).
N-metoxy-N-metyl-3-(2-metyl-[1,3]díoxolan-2-yl)-propionamid (2-2)
Do roztoku 38 g (0,239 mol) výsledného amidu (2-1) v 500 ml benzenu se přidá 17,3 ml (0,310 mol) etylenglykolu a 1 g p-toluensulfonové kyseliny. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu refluxu za současného odstranění vody azeotropickou destilací. Po zchlazení se roztok promyje 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se · «·«« nad síranem sodným. Odpařením rozpouštědla vznikne výsledná sloučenina (2-2) jako žlutý olej.
TLC Rf = 0,62 (oxid křemičitý, etylacetát).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 3,95 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,17 (s, 3H),
2,51 (t, 2H, J=8 Hz), 2,00 (t, 3H, J=6 Hz) 1,33 (S, 3H).
3-(2-metyl-[1,3]dioxolan-2-yl-propionaldehyd (2-3)
Do roztoku 44,74 g (0,22 mol) výsledného produktu (2-2) ve 400 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C během 10 minut přidá 264 ml (0,264 mol) 1M roztoku DIBAL ve směsi hexanů. Po 1 hodině míchání se přidá 350 ml 1,0 M roztoku Rochelleho soli a 300 ml éteru, a následně se odstraní chladící lázeň. Po 1 hodině míchání se organický podíl oddělí a suší se nad síranem sodným. Odpařením rozpouštědla vznikne (2-3) jako bezbarvého oleje.
TLC Rf = 0,80 (oxid křemičitý, etylacetát).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 9,73 (s, 1H), 3,50 (d, 1H, J=16 Hz),
2,61 (d, 1H, J=21 Hz), 2,48 (m, 1H), 2,07 (t, 1H, J= 7H), 1,33 (s, 3H).
etylester kyseliny [3-(2-metyl-[1,3]dioxolan-2-yl)propyl-aminoj-octové (2-4)
Do roztoku 31,7 g (0,22 mol) výsledného produktu (2-3) v 1000 ml 1,2-dichloretanu se při teplotě 0°C přidá 61,5 g (0,44 mol) hydrochloridu etylesteru glycinu, 107 ml (0,77 mol) trietylaminu a 65,3 g (0,308 mol) NaB(OAc)3H. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a 15 hodin se míchá. Reakční směs se odpaří na jednu třetinu počátečního objemu, zředí se etylacetátem, a pak se promyje 10% roztokem uhličitanu draselného, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Odpařením rozpouštědla vznikne zbytek, který se čistí chromatografíí na koloně silikageiu při eluci směsí ·· 99 • 9
9999 • · ·
9 9 • 9 9 9 • · 9 9 • 9 «9
999
999 · 9 9 9 9 9 9 chloroformu a etylacetátu v poměru 1:1, a následně 5% roztokem metanolu v etylacetátu za vzniku výsledného produktu (2-4) jako žlutého oleje.
TLC Rf = 0,40 (oxid křemičitý, etylacetát).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,01 (br s, 1H), 4,21 (m, 3H), 4,03 (d, 1H, J=5 Hz), 3,93 (m, 4H), 2,62 (t, 2H, J=8 Hz), 1,53-1,67 (m, 4H),
1,29 (m, 6H).
etylester kyseliny {terc.butoxy-karbonyl-[3-(2-metyl-{1,3]~ -dioxolan-2-yl)propyl]-amino}octové (2-5)
Do roztoku 24 g (0,104 mol) výsledného produktu (2-4) ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidá stopové množství 4-(dimetylamino)pyridinu, 20 kapek tríetylaminu a 23,8 g (0,109 mol) BOC2O. Po 4 hodinách a odpaření rozpouštědla vznikne výsledný produkt (2-5) jako bezbarvý olej.
TLC Rf = 0,38 (oxid křemičitý, 30% roztok etylacetátu v hexanu).
1H NMR (300 MHz, CDCI3, směs rotamerů): δ 4,22 (m, 3H), 3,93 (m, 4H), 3,27 (m, 2H), 1,63 (m, 4H), 1,51 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,28 (m, 4H).
etylester [terc.butoxy-karbonyl-(4-oxo-pentyl)-aminoJ-octové kyseliny (2-6)
Do roztoku 35 g (0,1 mol) výsledného produktu (2-5) v 600 ml acetonu se přidá 1 g p-toluensulfonové kyseliny. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu refluxu. Po zchlazení se reakční směs odpaří na jednu pětinu počátečního objemu, zředí se etyiacetátem ,a pak se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Odpařením rozpouštědla vznikne produkt (2-6) jako žlutý olej.
TLC Rf = 0,31 (oxid křemičitý, 30% roztok etylacetátu v hexanu).
1H NMR (300 MHz, CDCI3, směs rotamerů): δ 4,20 (m, 2H), 3,92 (s, 0,85H), 3,83 (s, 1,15 H), 3,3 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,[1,4J (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,51-1,42 (3s, 9H), 1,28 (m, 3H).
etylester kyseliny [terc.butoxykarbonyl-(3-[1,8jnaftyridin-2-yl-propyl)-amino]-octové (2-7)
Roztok 28 g (97,4 mmol) výsledného produktu (2-6), 15,5 g (127 mmol) 2-amino-3-formylpyridinu a 11,2 g (97,4 mmol) prolinu ve 250 ml etanolu se 15 hodin zahřívá na teplotu refluxu. Po zchlazení a odpaření sé vytvořený zbytek čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí chloroformu a etylacetátu v poměru 1:1 za vzniku výsledného produktu (2-7) jako žlutého oleje.
TLC Rf = 0,41 (oxid křemičitý, směs chloroformu, etylacetátu a metanolu v poměru 70:25:5)
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 9,09 (m, 1H), 8,[1,4] (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 4,17 (q, 2H, 7 Hz), 3,9 (2s, 2H), 3,43 (q, 2H, J=7 Hz), 3,07 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,25 (m, 3H).
etylester kyseliny {terc.butoxykarbonyl-[3-(5,6,7,8-tetrahydro~[1,8]naftyridin-2-yl)-propyl]-amino}-octové (2-8)
V atmosféře vodíku se 6 hodin hydrogenuje roztok 24,3 g (65,1 mmol) výsledného produktu (2-7), 4 g oxidu platiny a 130 ml etanolu. Po filtraci a odpaření se vytvořený zbytek čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci etylacetátem za vzniku výsledného produktu (2-8) jako žlutého oleje.
TLC Rf = 0,35 (oxid křemičitý, směs chloroformu, etylacetátu a metanolu v poměru 70:25:5)
9?
• · · 4
4 44
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,05 (d, 1H, J=6 Hz), 6,37 (m, 1H), 4,74 (brs, 1H), 4,18 (q, 2H, J=7 Hz), 3,9 (2s, 2H), 3,32 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,72 (m, 4H), 1,43 (m, 9H), 1,26 (m, 3H).
terc.butylester kyseliny ((metoxy-metyl-karbamoyl)-metylj-(3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)propylj-karbamové (2-9)
Do roztoku 1,49 g (3,96 mmol) výsledného produktu (2-8) v 8 ml etanolu se přidá 4,36 ml (4,36 mmol) 1M roztoku hydroxidu sodného ve vodě. Po 1 hodině míchání při teplotě 50°C se přidá 4,75 ml (4,75 mmol) 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové ve vodě a reakční směs odpaří za vzniku olejovitého zbytku. Vytvořený zbytek se třikrát odpaří z etanolu, a pak třikrát z acetnitrilu za vzniku žluté pevné látky, která se 2 hodiny suší ve vakuu při tlaku menším než < 266 Pa. Tento zbytek se uvede do suspenze v 15 mí chloroformu a do suspenze se přidá 2,75 ml (19,8 mmol) trietylaminu, 0,772 g (7,92 mmol) N,Odimetyl-hydroxyl-amin-hydrochloridu, 1 g HOBT a 0,91 g (4,75 mmol) EDC. Po 15 hodinách míchání se reakční směs odpaří dosucha, zbytek se uvede do suspenze v etylacetátu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Odpařením rozpouštědla vznikne výsledný produkt (2-9) jako žlutý olej.
TLC Rf = 0,49 (oxid křemičitý, směs chloroformu, etylacetátu a metanolu v poměru 70:25:5).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,05 (m, 1H), 6,38 (m, 1H), 4,81 (br s, 1H), 3,69, m, 3H), 3,37 (m, 4H), 3,18 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 1,88 (m, 4H), 1,44 (m, 9H).
• · • · · ·
S00 {terc.butoxykarbonyl-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yl)-propyl]-amino}-acetaldehyd (2-9A)
Do míchaného roztoku 11,0 g (28,0 mmol) výsledného produktu (2-9) a 300 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78°C po kapkách přidá během 20 minut 42 ml (42 mmol) 1M roztoku DÍBAL ve směsi hexanů. Po 1,0 hodině se přidá 300 ml 1,0 M roztoku Rochelleho soli, a následně se odstraní chladící lázeň. Reakční směs se míchá 1,0 hodinu,a pak se zředí dietyleterem. Po 30 minutách míchání se organický podíl oddělí a suší se nad síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla vznikne surový aldehyd (2-9A) jako bezbarvý olej.
TLC Rf = 0,34 (oxid křemičitý, směs chloroformu, etylacetátu a metanolu v poměru 75:25:5).
etylester kyseliny 3(S)-(2-{terc.butoxykarbonyl-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yl))-propyl]-amino}-etyl-amino)-3-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-propionové (2-10)
Směs (9,1 mmol) surového aldehydu (2-9A), 3,2 g (11,8 mmol) výsledného produktu (1-6), 3 g molekulárních sít ve formě prášku a 100 ml DCE se 30 minut míchá. Reakční směs se zchladí na teplotu 0°C, a pak se přidá 2,7 g (12,7 mmol) NaB(OAc)3H. Po 1 hodině se reakční směs zředí etylacetátem, a pak se promyje 10% roztokem uhličitanu draselného, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla vznikne zbytek, který se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci 1-3% směsí etanolu, hydroxidu amonného a vody v poměru 10:10:1 ve směsi chloroformu a etylacetátu v poměru 50:50 za vzniku výsledného produktu (2-10) jako žlutého oleje.
······ · 9 9 9 9 9 • · · 99 99 · · · · • 99 9 9 ♦ · 9 ·
9 9 9 9 · 9 9 9 9 • 9 99 999 ·99 99 99
TLC Rf = 0,23 (oxid křemičitý, 5% roztok etanolu, hydroxidu amonného a vody v poměru 10:10:1 ve směsi chloroformu v etylacetátu v poměru 50:50) 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,10 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,75 (m, 2H), 6,31 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,55 (t, J=8,6 Hz, 2H), 4,08 (m,2H), 4,00 (t, J=6,1 Hz, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,16 (m, 6H), 2,68 (t, J=6,4 Hz, 1H), 2,59 (m, 3H), 2,48 (t, J=7,6 Hz, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,39 (s, 9H), 1,21 (m,3H).
etylester kyseliny 3(S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-3-{2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naftyridin-2-yl)-propylamino]-etylaminojpropionové (2-11)
Roztokem 4,0 g (7,2 mmol) výsledného produktu (2-10) ve 160 ml dioxanu se při teplotě 0°C 10 minut nechá rychle probublávat plynný chlorovodík. Po 30 minutách se roztok 30 minut probublává argonem. Roztok se zahustí za vzniku žluté pevné látky výsledného aminu (211).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,91 (s, 1H), 7,40 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 6,56 (d, J=6,1 Hz, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,49 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,85 (m, 5H), 1,15 (t, J=7,1 Hz, 3H).
etylester kyseliny 3(S) -(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]-naftyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionové (2-12)
Do míchaného roztoku 11,8 mmol směsi výsledného produktu (2-11), ml metylenchloridu a 20% roztoku uhličitanu draselného se během minut po kapkách přidá 6,7 ml (13,0 mmol) 1,93 M roztoku fosgenu v toluenu. Po 30 minutách míchání se organický podíl oddělí a suší se /02.
nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se vytvořený zbytek čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci 5-10% roztokem metanolu v etylacetátu za vzniku žlutého oleje produktu (ΣΙ 2). TLC Rf = 0,25 (oxid křemičitý, směs chloroformu, etylacetátu a metanolu v poměru 70:20:10)
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,12 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,34 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,46 (t, J=7,9 Hz, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,55 (t, J=8,9 Hz,2H), 4,10 (q, J=7,3 Hz, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,21 (m, 6H), 2,95 (m,3H), 2,67 (t, J=6,1 Hz, 2H), 2,52 (t, J=7,6 Hz, 2H), 1,88 (m, 5H), 1,20 (t, J=7,3 Hz, 3H).
3(S) -(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafty rid in-2-y I )-propy I jimidazolidin-1 -y I }-propionové kyselina (2-13)
Do roztoku 2,9 g (6,06 mmol) výsledného etylesteru (2-12) v 15 ml etanolu se přidá 7,2 ml (7,2 mmol) 1N roztoku hydroxidu sodného. Po 2 hodinách míchání se rozpouštědlo odpaří a zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí etylacetátu, etanolu, vody a hydroxidu amonného vpoměru nejprve 25:10:1:1, a následně 15:10:1:1 za vzniku výsledného produktu (2-13) jako bílé pevné látky.
TLC Rf = 0,24 (směs etylacetátu, etanolu, vody, hydroxidu amonného v poměru 15:10:1:1).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,55 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J=6,1 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,62 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,38 (t, J=7,9 Hz, 1H), 4,53 (t, J=8,9 Hz,2H), 3,14 -»3,53 (9H), 2,97 (m, 3H),2,80 (t, J=6,1 Hz, 2H), 2,67 (t, J=7,3 Hz, 2H), 1,93 (m,4H).
• · · · · · • · · • · ·
X03 • · · · ·· · ·
Schéma 3
Ph3PCHCO2Et // V-CHO CH2CI2
H
Ph^^N^/Ph
A
Me
THF
2. nBuLi, THF
3. H2O p\
1.Pd(OH)2, H2, EtOH, HOAc, H2O
2. HCl, ether
• · · · etyl-3-fluor-cinnamát (3-2)
Do roztoku 18,16 g (146 mmol) 3-fluorbenzaldehydu (3-1) v 500 ml dichlormetanu se přidá 61,2 g (176 mmol) etyl(trifenylfosforanyliden)-acetátu a výsledný roztok se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se vytvořený zbytek smíchá se směsí eteru v hexanu a filtruje se. Filtrát se zahustí, a pak se čistí na koloně silikageiu při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 9:1. Odstraněním rozpouštědla vznikne výsledný produkt (3-2) jako olej (-95% trans), který se použije bez dalšího čištění v následující syntéze.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,36 (3H, t), 4,28 (2H, q), 6,43 (1H, d), 7,08 (1H, m), 7,2-7,4 (3H, m), 7,64 (1H, d).
etylester N-benzyl-(R)-a-metylbenzyl-3(S)-fluor-fenyl-3-alaninu (3-3)
Do roztoku 33,4 g (158 mmol) N-benzyl~(R)-a-metylbenzylaminu ve 450 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0°C přidá 99 ml (158 mmol) 1,6 M roztoku n-butyllithia ve směsi hexanů. Tmavě fialový roztok se 30 minut míchá při teplotě 0°C, zchladí se na teplotu -78°C a během 5 minut se přidá 29,2 g (150 mmol) výsledného esteru (3-2) ve 100 ml tetrahydrofuranu. Vytvořený roztok se 1 hodinu míchá při teplotě -78 °C, a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 2 hodinách se reakční směs se vlije do vody a extrahuje se etylacetátem. Po promytí vodou, a pak nasyceným roztokem chloridu sodného se produkt suší a zahustí ve vakuu za vzniku oleje. Produkt se čistí chromatograf i i na koloně silikageiu při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 1:1, a pak čistým etylacetátem za vzniku vznikne výsledného produktu (3-3).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,06 (3H, t), 1,28 (3H, d), 2,52 (1H, dd),
2,62 (1H, dd), 3,66 (1H, d), 3,72 (1H, d), 3,95 (2H, q), 4,44 (1H, dd), 6,95 (1H, m), 7,1-7,5 (13H, m).
hydrochlorid etylesteru 3(S)-fluor-fenyl-3-alaninu (3-4)
Roztok 28,2 g (69,6 mmol) N-benzyl-(R)-a-metylbenzylaminu (3-3) ve 300 ml etanolu, 30 ml octové kyseliny a 3 ml vody se během 30 minut zbaví plynu za použití argonu. Do směsi se přidá 2,6 g hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí (20% suchá hmotnost) a směs se pak 2 hodiny míchá v atmosféře vodíku. Reakční směs se filtruje přes celit a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku oleje. Tento olej se rozpustí ve 200 ml eteru a do roztoku se přidá 60 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové v eteru za vzniku sraženiny. Filtrací a promytím pevné látky směsí eteru a hexanu vznikne výsledná sloučenina (3-4) jako bílá pevná látka.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1,21 (3H, t), 3,0-3,2 (2H, m), 4,16 (2H, q), 4,76 (1H, t), 7,2-7,35 (3H, m), 7,5 (1H, m).
3(S)-(3-fluorfenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-í1,8]~ naftyridin-2-yl)-propylj-imidazolidin-1-yl}-propionová kyselina (3-5)
Sloučenina (3-5) se připraví za použití meziproduktů sloučeniny (3-4) podle postupu přípravy sloučeniny (2-13).
TLC Rf = 0,36 (etylacetát:etanol:voda:hydroxid amonný = 15:10:1:1). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,41 (m, 2H), 7,09 (m, 3H), 6,54 (d, 1H, J=8,2 Hz), 5,48 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,46 (m, 3H), 3,23 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,81 (m, 4H), 2,63 (m, 2H}, 1,93 (m, 2H), 1,19 (m, 2H, J=5,1 Hz).
• · 4 · 4 · · 4 · 4
4 4 4
44
Schéma 4 «· 4 «44 • 4 «4 » ♦ » . ♦
4 4 *
4 4 4
4 4 4 · 4 4
Penicilín amidáza (EC 3.5.1.11) pH = 7.8, H20
4-4
4-7
EtOH, HCI 95%
6N HC! 50° C
4-6 ·♦ ····
3-chinolin-3-yl-propionová kyselina (4-2)
Na teplotu refluxu se 12 hodin zahřívá roztok obsahující 5 g (31,8 mmol) chinofin-3-karboxaldehydu (4-1), 3,6 g (35,0 mmol) malonové kyseliny a 5,0 g (63,6 mmol) octanu amonného ve 125 ml bezvodého etanolu. Po zchlazení na teplotu místnosti se vytvořená bílá pevná látka sebere filtrací a promyje se 150 ml studeného etanolu, a pak se suší ve vakuu za vzniku produktu (4-2) jako 3,84 g (17,8 mmol) bílé pevné látky s výtěžkem 56%.
1H NMR (300 MHz, D20): δ 8,91 (d, J = 2 Hz 1H), 8,21 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,72 (m, 1H), 2,73 (m, 2H).
3-fenylacetylamino-3-chinolin-3-yl-propionová kyselina (4-3)
Na roztok 3,5 g (16,2 mmol) výsledného produktu (4-2) a.2,7 g (32,4 mmol) hydrogenuhličitanu sodného ve 100 ml 50% vodného roztoku dioxanu, zchlazený na teplotu 0°C, se po kapkách působí roztokem
3,00 g (19,4 mmol) fenylacetylchloridu v 25 ml dioxanu. Vytvořený ·· ♦ ·
9
9 ' • · /W roztok se 2,5 hodiny míchá při teplotě 0°C, a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti, zředí se 50 ml vody a promyje se dvakrát 100 ml eteru. Vodný podíl se přivede na pH = 3 přidáním 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové, a následně se třikrát extrahuje 150 ml metylenchloridu. Organické extrakty se suší, filtrují se a zahustí za vzniku produktu (4-3) jako špinavě bílé pevné látky.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,85 (d, J = 2 Hz 1H), 8,20 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,28 (m, 6H), 5,53 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 2. 96 (m, 2H).
dihydrochlorid 3-(S)-chinolin-3-yl-propionové kyseliny (4-6)
Ve 3,5 I vody se uvede do suspenze 5,0 g (15 mmol) kyseliny (4-3) a na vytvořenou suspenzi se působí 15 ml 1N roztoku hydroxidu sodného za vzniku produktu jako čirého roztoku. Po přidání 10 000 U penicilín amidázy (Sigma, EC 3.5.1.11) v 0,1 M roztoku fosfátového pufru se pH reakční směsi přivede na 7,8 přidáním 1N roztoku hydroxidu sodného. Roztok se 4 dny míchá při teplotě místnosti. Reakce se pravidelně sleduje HPLC, přičemž se reakce ukončí po dosažení 50% konverze. Roztok se pak zchladí na teplotu 0°C a přivede se na pH = 3 přidáním 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Žlutá olejovitá sraženina se sebere filtrací, a pak se promyje vodou za vzniku 1,8 g (5,3 mmol) surového produktu (4-5). Filtrát se třikrát extrahuje 500 ml metylenchloridu za vzniku další porce (4-5) produktu s příměsí fenyloctové kyseliny.
Oba podíly surového produktu (4-5) se sloučí a produkt se 12 hodin míchá ve 200 ml 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (200 ml) při teplotě 50°C. Po zchlazení a promytí dvakrát 100 ml eteru se produkt odpaří za vzniku produktu (4-6).
• ♦ · · · «
1 1 a a · a
8 · ·♦ ·8 a 8 a * a « · a 18 « · 11 * • · · · • · · · dihydrochlorid etylesteru -propionové (4-7) kyseliny
3-(S)-chinolin-3-ylZískaná kyselina (4-6) se přemění na produkt (4-7) zahříváním k teplotě refluxu za přítomnosti etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové.
1H NMR (300 MHz CD3OD): δ 9,25 (d, J = 2 Hz 1H), 8,31 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,84 (d, J =7 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,15 (q, J = 6 Hz, 2H), 2,73 (m, 2H) 1,18 (t, J= 6 Hz, 3H).
3-(S)-(chinolin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)propy!]-imidazolidin-1-yl}-propionové kyseliny (4-8)
Sloučenina se připraví za použití produktu (4-7) podle postupu přípravy sloučeniny (2-13).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,83 (m, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,43 (d,1H, J=7,3 Hz), 6,57 (d, 1H, J=7,3 Hz), 5,76 (m, 1H), 3,73 (q, 1H, J=8,2 Hz), 3,48 (m, 3H), 3,32 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,84-2,62 (, 6H), 2,10 (m, 1H), 1,88 (m, 3H).
Schéma 5
3(S)-(pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová kyselina (5-2)
Sloučenina (5-2) se připraví za použití meziproduktů sloučeniny (5-1) (Zablocki a spol., J. Med. Chem. 1995, 38, 2378) podle postupu přípravy sloučeniny (2-13).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,54 (m, 1H), 8,47 (m, 1H), 7,85 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,46 (m, 2H), 6,55 (d, 1H, J=7,3 Hz), 5,57 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,46 (m, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,77 (m,' 4H), 2,60 (m, 2H), 2,05 (πή 1H), 1,93 (m, 3H).
TLC (oxid křemičitý): Rf 0,09 (etylacetát : etanol : hydroxid amonný :
voda = 15.10:1) • 4 ·
4 4
4 4 4
4- · 4
Schéma 6
2x3 hci-h2n.
OEt ch3
NaB(OAc)gH
NEt3 ///
CH3
OEt boc2o
DMAP (kat.)
OEt aceton,, TsOH zahřívání
OEt cc°
NH2
OEt
Pd/C, H2 EtOH prolin» EtOH; a pak BOC2O
OEt
N.
9« 9» · 9 *
<
Schéma 6 (2.část)
1) NaOH, HCI
2) EDC, HOBT, NEt3
1) DIBAL
2) NaB(OAc)3H
NEtg, JhI•OCH:
CHq
N Ν' H
6-10
6-11
99
9 9 4 »9 4
9 9 9 4
9 « 4
9 9 9
9999 *9 9
9 9 • · · • · 9 9
9· 99 »9 9
Schéma 6 (3.část)
6-11
Vodný roztok NAHCO3
COC12) ch2ci2
OE
Imidazolinový kruh metylované sloučeniny (6-13) se připraví podle postupu popsaném ve schématu 2 nahrazením etylesteru glycinu etylesterem alaninu.
Vynález se týká i jiných systémů substituce imidazolinového kruhu připraveného podle schématu 2 za použití požadovaných přirozeně se vyskytujících nebo laboratorně připravených aminokyselin.
Schéma 7
Br2, KBr, KOH H2O
Pd(OAc)2, Et3N, tri-o-tolylfosfin etylakrylát, metylkyanid
7-3
Ph
Ph
1.
Me
THF
2. nBuLi, THF
3. NH4CI, H2O
H2N
Pd(OH)2, H2, EtOH, HOAc, H2O
CO2Et
MeO
7-5
9 9 9 9 9 k 9 9 1 ► 9 9.1
Schéma 7 (2.část)
2-9A
NaCNBHg, HOAc NaOAc, 4Á síta i-PrOH
Boc
I
N HN V_7
MeO
OEt
HCI, EtOAc
OEt
V_/
DIPEA, DMAP CH2CICH2CI
NaOH MeOH, H2O
OH • 44 ·· 4 · • 4 · 4 • 4 44 «444
4 4 4 4 4
4 4 · 4 • 44 4« <·
5-brom-2-metoxypyridin (7-2)
Do roztoku 4,2 g (0,075 mol) hydroxidu draselného v 750 mí vody se přidá 16,4 g (0,15 mol) 2-metoxypyridinu (7-1), a následně se po kapkách přidá 24 g (0,15 mol) bromu v 750 ml 1N vodného roztoku bromidu draselného a výsledný roztok se 5 hodin míchá při pokojové teplotě. K bazickému pH se přidá pevný hydrogenuhličitan sodný a roztok se třikrát extrahuje 500 ml kyseliny chlorovodíkové. Organický podíl se promyje 10% roztokem hydrogensiřičitanu sodného, a pak nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad síranem sodným se produkt filtruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu , Vytvořený tmavě hnědý olej se převážně obsahoval požadovanou sloučeninu (7-2), která se použije bez dalšího čištění v následující syntéze.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 3,91 (3H, s), 6,66 (1H, d), 7,62 (1H, dd), 8,20 (1H,d).
etyl-3-(6-metoxypyridin-3-yl)-akrylát (7-3)
Roztok 74,3 g (0,4 mol) 5-brom-2~metoxypyridinu (7-2), 150 ml (1,4 mol) etylakrylátu, 150 ml (1,08 mol) trietylaminu, 10 g (0,045 mol) octanu paladnatého a 20 g (0,066 mol) tri-o-tolylfosfinu ve 100 ml acetnitrilu se během 10 minut zbaví plynu za přítomnosti argonu. Reakční směs se 12 hodin zahřívá na teplotu 90°C, a pak se těkavý podíl odstraní ve vakuu . Přidá se 300 ml toluenu a reakční směs se znovu zahustí. Po přidání 300 ml dietyleteru se reakční směs filtruje přes vrstvu silikagelu při eluci 800 ml dietyleterem. Dietyleter se odstraní a vytvořený zbytek se čistí chromatografii na koloně silikagelu při eluci směsí etylacetátu a hexanu v poměrech postupně 1:19, 1:14 a 1:9 za vzniku sloučeniny (7-3) jako žluté pevné látky.
» 9
9· 99 • * • ·
9 χχ?• 9 9 9 9 9
9 99 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 1,34 (3H, t), 3,97 (3H, s), 4,26 (2H, q), 6,34 (1H, d),6,76 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,77 (1H, dd),8,27 (1H, d).
etylester N-benzyl-(R)-a-metylbenzyl-3(S)-(6-metoxypyridin-3-yl)-p-alaninu (7-4)
Do roztoku 97,5 g (462 mmol) N-benzyl-(R)-a-metylbenzylaminu v 750 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0°C přidá 178,5 ml (446 mmol) 2,5 M roztoku n-butyllithia ve směsi hexanů. Tmavě fialový roztok se 20 minut míchá při teplotě 0°C, zchladí se na teplotu -78 °C během 60 minut se přidá 63,7 g (308 mmol) esteru (7-3) ve 250 ml tetrahydrofuranu. Vytvořený roztok se 1 hodinu míchá pří teplotě -78 °C, a pak se kanylou přenese do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se etylacetátem, promyje se vodou, a pak nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení a zahuštění ve vakuu vznikne olej, který se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 9:1, a pak 4:1. Vznikne produkt (7-4) jako olej s příměsí N-benzyl-(R)~a-metylbenzylaminu. Tento olej se zpracuje v 5% roztoku kyseliny octové ve vodě a čtyřikrát se extrahuje dietyleterem. Organické podíly se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo odstraní za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (7-4).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 1,08 (3H, t), 1,27 (3H, d), 2,52 (1H, dd),
2,62 (1H, dd), 3,66 (1H, d), 3,70 (1H, d), 3,93 (3H, s), 3,95 (2H, m), 4,41 (1H, dd), 6,74 (1H, d), 7,15-7,45 (10H, m), 7,64 (1H, dd), 8,15 (1H, d).
etylester 3(S)-(6-metoxypyridin-3-yl)-3-alaninu (7-5)
Do roztoku 70 g esteru (7-4) ve 250 ml etanolu, 25 ml kyseliny octové a 2 ml vody argonem zbaveného plynu se přidá 20% roztok hydroxidu ff
9· 9999 • 9 ·· • 9
• 9 9 « 9 • · 9 9 • 9
• 9 • • 9 9 9 9 9
•
• 99 9 9 9 9 · 9 99 9 • 9 99 < * · 9 9 99 9
paladnatého na aktivním uhlí. Reakční směs se umístí do atmosféry vodíku a výsledná směs se 24 hodin míchá. Po filtraci přes celit a promytí etylacetátem se rozpouštědlo odstraní ve vakuu za vzniku produktu jako voskově bílé pevné látky. Tento produkt se rozpustí ve 200 ml vody a dvakrát se extrahuje 200 ml dietyleteru. Na vodný podíl se pak působí pevným uhličitanem draselným k úplnému nasycení a čtyřikrát se extrahuje 200 ml etylacetátu. Po sušení nad síranem hořečnatým se rozpouštědlo odstraní ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (7-5) jako oleje, který v mrazničce tuhne.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 1,23 (3H, t), 2,61 (1H, dd), 2,68 (1H, dd), 3,92 (3H, s), 4,15 (2H, q), 4,41 (1H, dd), 6,93 (1H, d), 7,62 (1H, dd), 8,13 (1H, d).
etylester 3(S)-(2-{terc.butoxy-karbonyl~[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)propyljamino}etylamino)-3-(2-metoxypyridin-5-yl)-propionové kyseliny (7-6)
Do roztoku 6,85 g (30,5 mmol) aminu (7-5) ve 300 ml 2-propanolu se při pokojové teplotě přidá 1,75 ml (30,5 mmol) octové kyseliny, 24,6 g (0,3 mol) octanu sodného a 5 g molekulárních sít o velikosti ok 4A. Po přidání 8,1 g (24,3 mol) aldehydu (2-9A) ve 150 ml 2-propanolu se směs 15 minut míchá, zchladí se na teplotu 0°C, a následně se najednou přidá 5,66 g (90 mmol) kyanohydroborátu sodného. Vytvořená směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a 16 hodin se míchá. Směs se filtruje přes celit a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku zbytku, na který se 30 minut působí 10% vodným roztokem hydrogensiřičitanu draselného. Reakční směs se přivede na bazické pH přidáním pevného uhličitanu draselného (pH ~10) á třikrát se extrahuje 200 ml etylacetátu. Etylacetátové podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu za vzniku oleje. Tento produkt se čistí ·· ·<
9 9
9 9
9 · ·
9 9
999 « ·· ;W}
9999
9 9
9 9
9 9 9
9 9 9
99 chromatografií na koloně silikagelu při eluci 5% roztokem metanolu v chloroformu za vzniku produktu (7-6) jako oleje obsahujícího přibližně 7% příměs β-alaninu.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 1,20 (3H, t), 1,42 (9H, s), 1,7-2 (4H, br m), 2,5-2,8 (SH, m), 3,2 (4H, m), 3,42 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,06 (2H, q), 5,0-5,4 (1H, bs), 6,36 (1H, br s), 6,72 (1H, d), 7,12 (1H, br s), 7,58 (1H, dd), 8,07 (1H, d).
etylester kyseliny 3(S)-(6-metoxypyridin-3-yl)-3-{2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8j-naftyridin-2-yl)propyl-aminojetylamino}-propionové kyseliny (7-7)
Roztok 14,1 g (26 mmol) esteru (7-6) ve 350 ml etylacetátu se zchladí na teplotu -20 °C. Na zchlazený roztok se 10 minut působí plynnou kyselinou chlorovodíkovou, následně se zazátkuje a směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě 0°C. Těkavý podíl se odstraní ve vakuu, zbytek zpracuje ve 150 ml vody a směs se přivede k pH přibližně 10 přidáním pevného uhličitanu draselného. Roztok se třikrát extrahuje 150 ml etylacetátu, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí se za vzniku oleje.
Tento produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci 5% roztokem metanolu v chloroformu za vzniku β-alaninu (7-5). Další elucí 5% roztokem metanolu v chloroformu nasyceného amoniakem vznikne produkt (7-7) jako viskózní olej.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 1,20 (3H, t), 1,8-1,95 (4H, m), 2,5-2,8 (12H, m), 3,39 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,09 (2H, q), 5,01 (1H, bs), 6,34 (1H, d), 6,72 (1H, d), 7,06 (1H, d), 7,59 (1H, dd), 8,07 (1H, d).
etylester kyseliny 3(S)-(6-metoxypyrídin-3-yí)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8J-naftyridin-2-yl)-propyijimidazolidin-1 -yl}-propionové (7-8)
120
ΦΦΦΦΦΦ φ · φφ φφ ·· φ φφ φφ Φ··· • ΦΦ φ · ΦΦΦ·
Do roztoku 8,03 g (18,2 mmol) diaminu (7-7), 9,5 ml (54,6 mmol) DIPEA a 250 mg 4-(dimetylamino)pyridinu ve 150 ml 1,2-dichloretanu, zchlazeného na teplotu -20 °C, se po kapkách přidá 3,85 g (19,1 mmol) p-nitrofenyl-chlormravenčanu ve 25 ml 1,2-dichloretanu, tak aby vnitřní teplota směsi zůstala pod -15°C. Vytvořená směs se nechá ohřát na teplotu 0°C a směs se 45 minut míchá , a pak se 4 hodiny zahřívá na teplotu refluxu. Po zchlazení a odpaření rozpouštědlo ve vakuu se zbytek zpracuje v etylacetátu a důkladně se šestkrát prornyje 150 ml 10% roztoku uhličitanu draselného a jedenkrát nasyceným roztokem chloridu sodného. Etylacetátový podíl se suší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu za vzniku 6,27 g vzniku oleje, který se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci 5% roztoku etanolu v metylenchloridu za vzniku produktu (7-8) jako oleje.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 1,20 (3H, t), 1,8-1,95 (4H, m), 2,52 (2H, dd), 2,68 (1H, dd), 2,9-3,1 (3H, m), 3,15-3,3 (5H, m), 3,39 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,11 (2H, q), 4,8 (1H, bs), 5,42 (1H, t), 6,34 (1H, d), 6,72 (1H, d), 7,03 (1H, d), 7,60 (1H, dd), 8,08 (1H, d).
3(S)-(6-metoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]-naftyridin-2-yl)propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová kyselina (7-9)
Do roztoku 3,48 g (7,4 mmol) esteru (7-8) v 50 ml metanolu a 30 ml vody se při pokojové teplotě přidá 22,3 ml (22,3 mmol) 1N roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se 16 hodin míchá. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se na vytvořený zbytek působí 25 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové a rozpouštědlo se znovu odstraní. Produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí etylacetátu, etanolu, vodného roztoku hydroxidu amonného a vody vpoměru 20:10:1:1 , a pak 15:10:1:1 vznikne pryž, která se nechá
4 9 • · 9 9 • 4 9 9
9 9 9 ·
krystalizovat z velmi malého množství vody, a pak se filtruje za vzniku produktu (7-9) jako bílé pevné látky.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): d 1,75-2,1 (4H, m), 2,55-3,1 (8H, m), 3,28 (1H, q), 3,3 (1H, m), 3,4-3,55 (3H, m), 3,63 (1H, q), 3,85 (3H, s), 5,47 (1H, dd), 6,55 (1H, d), 6,80 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,68 (1H, d), 8,09 (1H, d).
Další podstatou vynálezu je R-enantiomer, respektive 3(R)-(6metoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionové kyseliny, která se provede nahrazením N-benzyl-(S)-a-metylbenzylaminu za N-benzyl-(R)-ametylbenzylamin během přípravy meziproduktu (7-4).
Další postatou vynálezu je racemát, respektive 3-(6-metoxypyridin-3yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)-propyl]~ imidazo!idin-1-yl}-propionová kyselina, která se připraví nahrazením racemického N-benzyl-a-metylbenzy laminu za N-benzyl-(R)-ametylbenzylaminu během přípravy meziproduktu (7-4).
5-brom-2-etoxypyridin (8-2)
Do 200 ml etanotu se přidá 4,87 g (0,212 mol) kovového sodíku a směs se míchá do úplného rozpuštění. Do tohoto roztoku se přidá 10 g (0,0424 mol) 2,5-díbrompyridinu (Alcfrich) a výsledná směs se 16 hodin míchá při teplotě refluxu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodu a etylacetát. Po extrakci dvakrát etylacetátem se organický podíl promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se za vzniku produktu (8-2) jako červenohnědé pevné látky, který se použije bez dalšího čištění v následující syntéze.
1H NMR (300 MHz, CDCb): d 1,4 (3H, t), 4,33 (2H, q), 6,63 (1H, d),
7,62 (1H, dd), 8,19 ( 1H, d).
etylester 3(S)-(6-etoxypyridin-3-yl)-3-afaninu (8-3)
Výsledný produkt (8-3) se připraví za použití produktu (8-2) podle postupu syntézy meziproduktu (7-5).
1H NMR (300 MHz, CDCb): d 1,25 (3H, t), 1,39 (3H, t), 2,61 (1H, dd), 2,67 (1H, dd), 4,15 (2H, q), 4,34 (2H, q), 4,40 (1H, dd), 6,71 (1H, d),
7,62 (1H, dd), 8,11 ( 1H, d).
3(S)- (6-etoxypyridin-3-yI)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]-naftyridin-2-yl)propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová kyselina (8-4)
Výsledný produkt (8-4) se připraví za použití meziproduktů (2-9A) a (8-3) a podle postupu popsaného ve schématu 2.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): d 1,37 (3H, t), 1,8-2,0 (4H, m), 2,65 (2H,
t), 2,82 (2H, t), 2,95-3,10 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,23 (2H, dt), 3,46 (2H, m), 3,51 (2H, t), 4,32 (2H, q), 5,41 (1H, t), 6,62 (1H, d), 6,84 (1H,
d), 7,57 (1H, d), 7,76 ( 1H, dd), 8,13 ( 1H, d).
• · »
Schéma 9
ru terc.butylakrylát
Pd(OAc)2, (o-ToIyI)aP 110°C, CHsCN
CO2tBu • · · • · · •9 9 · • · ·
N
Li .Bn
THF, -78°C
a) Pd/C, 78°C, AcOH 1,4-cyklohexadien
b) HCI, EtOH nh2
N
2HC1’H2N
9-4
NH2
O
ΛνΛ-/:0=Η \_I
terc.butylester 3-(6-amino-pyridin-3-yl)akrylové kyseliny (9-2)
Směs 10 g (58 mmol) 2-amino-5-brom-pyridinu (9-1), 50 ml ( 344 mmol) terč.butylakrylátu, 50 ml ( 359 mmol) trietylaminu, 3,0 g (9,8 mmol) tri-o-tolylfosfinu a 1,0 g (4,5 mmol) octanu paladnatého ve 150 ml metylkyanidu se 5 minut probublává argonem, a následně se 20 • ·
hodin refluxuje při teplotě 110 °C. Reakční směs se zchladí a zahustí. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografíí koloně silikageiu při eluci směsí etylacetát a hexanů v poměru 1:1 za vzniku požadovaného produktu (9-2) jako pevné látky.
Rf (oxid křemičitý, etylacetát/směs hexanů v poměru 1:1) = 0,26 terc.butylester 3(S)-(6-amino-pyridin-3-yl)-3-[benzyl-(1(R)-fenyletyl)-amino]propionové kyseliny (9-3)
Do roztoku zchlazeného na teplotu 0°C 4,0 g (19 mmol) (R)-(+)-Nbenzyl-a-metylbenzylaminu v 50 ml tetrahydrofuranu se po částech během 5 minut přidá 11,3 mi (28,2 mmol) 2,5 M roztoku n-butyllitha. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě 0°C a zchladí se na teplotu -78°C. Postupně se přidá roztok 2,0 g (9,4 mmol) produktu (92) ve 20 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se 40 minut míchá při teplotě - 78°C. Po působení nasyceným roztokem chloridu amonného při teplotě -78°C se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se třikrát extrahuje etylacetátem. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se vytvořený zbytek čistí rychlou chromatograf i I na koloně silikageiu při eluci směsí etylacetátu a hexanů v poměru 1:2 za vzniku požadovaného produktu (9-3) jako oleje.
Rf (oxid křemičitý, etylacetát: směs hexanů 1:1) = 0,28 dihydrochlorid etylesteru kyseliny 3(S)-amino-3-(6-amino-pyridin-3-yl)-propionové (9-4)
Směs 0,5 g (1,2 mmol) výsledného produktu (9-3) a 0,4 g 10% roztoku paladia na aktivním uhlí v 10 ml kyseliny octové se 5 minut nechá probublávat argonem, a pak se zahřívá na teplotu 78°C.
Ί2.ΪPostupně se přidá 2 ml (21,1 mmol) 1,4-cyklohexadienu a reakční směs se 3 hodiny míchá. Po filtraci přes celit se roztok zahustí a zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při eluci směsí etylacetátu, metanolu a hydroxidu amonného v poměru 1:1:0,04 za vzniku produktu jako oleje. Směsí 1,2 g tohoto oleje ve 20 ml etanolu se nechá 10 minut probublávat plynný chlorovodík. Reakčni směs se 24 hodin míchá, a pak se zahustí za vzniku požadovaného produktu (9-4) jako hydrochloridové soli.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 8,11 (d, J=9,6 Hz,1H), 8,08 (s, 1H), 7,13 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,18 (q, J=6,8 Hz, 2H), 3,22-3,02 (m, 2H), 1,24 (t, J=6,8 Hz, 3H).
3(S)-(6-amino-pyridin-3-yl)- 3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8j naftyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionové kyseliny (9-5)
Výsledný produkt (9-5) se připraví jako trifluoridová sůi podle postupu schématu 2 a za použití meziproduktů (2-9A) a (9-4).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): d 7,90 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,46 (dd, J=8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,47 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,34 (d, J=8,7 Hz, 1H), 5,38-5,30 (m, 1H), 3,40-3,37 (m, 2H), 3,263,16 (m, 4H), 3,03-2,86 (m, 2H), 2,70-2,66 (m, 2H), 2,55-2,50 (m, 2H), 2,14-2,02 (m, 2H), 1,93-1,79 (m, 4H).
Schéma 10
426
saťd NaHCOg/ CHCI3
10-7
10-6 • 00
0· ·
/2/00 00
Schéma 10 (2.část)
Pd(OH)2/H2
10-7 -MeOH/AcOH
H2O
HsN^
CO2Et
10-8
etylester kyseliny 3-(3-hydroxy-4-nitrofenyi)-akrylové (10-2)
Do míchaného roztoku 20,28 g (132,5 mmol) aldehydu (10-1) ve 400 ml metylenchloridu se při pokojové teplotě během 10 minut přidá 46,12 g (132,5 mmol) (karb-etoxymetylen)trifenylfosforanu. Vytvořený oranžový roztok se 2 hodiny míchá při pokojové teplotě. Roztok se zahustí na jednu čtvrtinu svého objemu a produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí etylacetátu a hexanů v poměru 30:70 za vzniku výsledného produktu (10-2) jako jasně žluté pevné látky.
TLC Rf = 0,75 (etylacetát a směs hexanů v poměru 25:75)
42/ • 4
1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 8,(1,4] (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 4,30 (q, 2H), 1,36 (t, 3H).
etylester kyseliny 3-(4-amino-3-hydroxy-fenyl)-akrylové (10-3)
Do míchané suspenze 4,64 g (19,6 mmol) výsledného produktu (10-2), 524 mg (9,8 mmol) chloridu amonného, 140 ml etanolu a 70 ml vody se přidá 2,72 g (48,9 mmol) práškového železa. Vytvořená žlutá suspenze se 1,5 hodiny zahřívá pod refluxem,a pak se ještě horký roztok filtruje přes celit. Filtrát se zahustí a zbytek se rozdělí mezi etylacetát a nasycený roztok chloridu sodného. Podíly se oddělí, etylacetátový podíl se suší nad síranem sodným a zahustí se za vzniku meziproduktu (10-3),který se použije bez dalšího čištění v následující syntéze.
TLC Rf = 0,2 (25:75 etylacetát/směs hexanů)
1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 7,57 (d, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,26 (q, 2H), 4,10 (bs, 2H), 1,33 (t, 3H).
etylester kyseliny 3-[4-(2-chloracetylamino)-3-hydroxy-fenylj-akrylové (10-4)
Do míchaného roztoku 3,38 g (16,3 mmol) meziproduktu (10-3) v 80 ml chloroformu se přidá 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztok se následně zchladí na teplotu 0°C. Po kapkách se do zchlazené směsi dvou fází přidá roztok 1,94 ml (24,4 mmol) chloracetyl-chloridu ve 30 ml chloroformu. Po ukončení adice se reakce 1 hodinu míchá při teplotě 0°C a podíly se oddělí. Vodný podíl se dvakrát extrahuje etylacetátem. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem
9 9999 sodným a zahustí se za vzniku produktu (10-4), který se použije bez dalšího čištění v následující syntéze.
TLC Rf = 0,4 (25:75 etylacetát ve směsi hexanů)
1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 10,33 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7, 19 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,39 (d, 1H), 4,42 (s, 2H),
4,17 (q, 2H), 1,25 (t, 3H).
etylester kyseliny 3-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4] -oxazin-7-yl)akrylové (10-5)
Do míchaného roztoku 4,28 g (15,0 mmol) produktu (10-4) v 50 ml dimetylformamidu se přidá 4,50 g (32,6 mmol) uhličitanu draselného. Vytvořená suspenze se zahřívá 12 hodin na teplotu 50 °C, směs se zahustí a vytvořený zbytek se rozdělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a etylacetátu. Po extrakci dvakrát etylacetátem se sloučené organické extrakty promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí se. Produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí etylacetátu a hexanů v poměru 25:75 za vzniku meziproduktu (10-5) jako béžové pevné látky.
TLC Rf = 0,5 (25:75 etylacetát:směs hexanů).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 10,91 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,16 (q, 2H), 1,24 (t, 3H).
etylester kyseliny 3(R)-[benzyi-(1-fenyletyl)-amino]-3-(S)-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4] oxazin-7-yl)propionové (10-6)
Do míchaného roztoku 5,43 g (25,7 mmol) (R)-(+)-N-benzyl-a-metylbenzylaminu a 75 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě 0°C
Κ3ΰ
4444 4 4 ·* ·· • · · · · ·· 4 4 4 · • · 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 44 4 44 4 4 4 44 stříkačkou přidá 10,3 mí (25,7 mmoí) 2,5 M butyllithia ve směsi hexanů. Fialovo-červený roztok se 15 minut míchá při teplotě 0°C, a pak se zchladí na teplotu -78°C. Po přidání roztoku 2,12 g (8,6 mmol) meziproduktu (10-5) v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu stříkačkou se výsledný hnědý roztok 30 minut míchá při teplotě -78 °C. Reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného, reakční směs se pak nechá ohřát na teplotu místnosti a dvakrát se extrahuje dietyleterem. Sloučené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí se. Produkt se čistí rychlou chromatografíí na koloně silikageiu při eluci gradientem poměrů od 15:85 do 25:75 směsi etylacetátu a hexanů za vzniku výsledného meziproduktu (10-6) jako bílé pěny.
TLC Rf = 0,25 (25:75 etylacetát: směs hexanů)
1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 10,89 (s, 1H), 7,32 (m, 10H), 7,10 (m, 2H), 6,91 (d, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,13 (q, 2H) 3,96 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,28 (m, 6H).
etylester 3(R)-[benzyl-(1 -fenyletyl)-amino]-3-(S)-(4-metyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4Joxazin-7-yl)propíonové kyseliny (10-7)
Do míchané suspenze 60% roztoku 65 mg (1,6 mmol) hydridu sodného v 5 ml dimetylformamidu se v atmosféře argonu stříkačkou přidá 650 mg (1,4 mmol) roztoku meziproduktu (10-6) v 10 ml dimetylformamidu. Tento žlutý roztok se 30 minut míchá při pokojové teplotě, a pak se přidá 0,5 ml ( 8,0 mmol) jodmetanu. Reakční roztok se dalších 30 minut míchá při pokojové teplotě. Reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodný podíl se třikrát extrahuje metylenchloridem. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí se. Rychlou chromatografíí na kolonu ··«·«· « · ·· ·· • · · ·· · · · · · « • · * · · · · · · sfí/f ί ί · · · · ···· silikagelu při eluci směsí etylacetátu a hexanů v poměru 25:75 vznikne meziprodukt (10-7) jako čirý olej.
TLC Rf = 0,6 (25:75 etylacetát/směs hexanů)
1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 7,30 (m, 10 H), 7,06 (m, 2H), 6,91 (d, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,13 (q, 2H) 3,96 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 1,26 (m, 6H).
etylester 3(S)-amino-3-(4-metyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4J oxazin-7-yl)-propionové kyseliny (10-8)
Během 5 minut se míchaný roztok 581 mg (1,2 mmol) meziproduktu (10-7), 10 ml metanolu, 1,0 ml kyseliny octové a 0,3 ml vody zbaví plynu za přítomnosti argonu. Po přidání 581 mg hydroxidu paladnatého se reakční směs na 2,5 hodiny umístí do atmosféry vodíku při tlaku 0,1 MPa. Reakční směs se zředí etylacetátem a filtruje se přes celit. Filtrát se zahustí za vzniku meziproduktu (10-8) jako čirého oleje.
TLC Rf f 0,3 (5:95 metanol: metylenchlorid)
1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 7,04 (m, 2H), 6,93 (dd, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,13 (q, 2H), 3,37 (b, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 1,24 (t, 3H).
3(S)-(4-metyI-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-3-{2-oxo- 3-[3-5,6,7,8 -tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yl)propyl]-ímidazolidin-1 -yl} -propionová kyselina (10-9)
Výsledný produkt (10-9) se připraví za použití meziproduktů (2-9A) a (10-8) podle postupu popsaného schématem 2.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): d 7,83 (bs, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,11 (d,
1H), 6,99 (d, 1H), 6,93 (s, 1H),6,63 (d, 1H),5,20 (t, 1H), 4,64 (s, 2H),
3,3-2,8 (m, 10 H), 3,25 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 1,81 (m,
2H), 1,74 (m, 2H).
Schéma 11
4 449 4
9 9
4 4
4 4 9
94
4 9 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4 ·· 44
etylakrylát
Pd(OAc)2, (o-Tolyl)3P 110 °C, CHgCN
Pd(OH)2/C, H2 AcOH/EtOH
11-7 • · ·♦ *· ·· 99 « « · · • φ · · · · φ φ φ φ φ φ φ • · φ · · · »·· 999 99 99
2-terc.butoxykarbonyiamino-5-aminopyridin (11-2)
Roztok 10,1 g (58,4 mmof) 2-amino-4-brompyridinu (11-1) ve 150 ml roztaveného terc.butanolu se působí 14,0 g (64,2 mmol) di-terc.-butyldikarbonátu. Po 12 hodinách míchání se rozpouštědlo odpaří a vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografií na koloně silikagelu pří elucí směsí chloroformu a hexanů v poměru 5:1 za vzniku produktu (11-2) jako pevné látky.
Rf (oxid křemičitý, 100% chloroform) = 0,56.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 8,82 (bs, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 1,55 (s, 9H).
2-(terc.butoxykarbonyl-metyl-amíno)-5-aminOpyridin (11-3)
Do roztoku 6,0 g (22,0 mmol) produktu (11-2) v 50 ml dimetylformamidu se při teplotě 0°C po částech přidá hydrid sodný. Po 40 minutách míchání se najednou přidá 3,4 g (24,0 mmol) metyljodidu. Reakční směs se 5 hodin míchá, přidá se 300 ml vody a směs se třikrát extrahuje etyleterem. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla se vytvořený zbytek čistí rychlou chromatografií na koloně silikagelu při elucí směsí chloroformu a hexanů v poměru 6:1 za vzniku požadovaného produktu (11-3) jako pevné látky.
Rf (oxid křemičitý, 100% chloroform) = 0,40.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 8,40 (dd, 1H), 7,68 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,55 (s, 9H).
9» 000« • · · · «00 • · 0 0 • · · · ·· 00 0 «0»
00 • 0 0 0 « 0· · · 0 0 « • 0 0 0
00 etylester kyseliny 3-[6-(terc.butoxykarbonyl-metylamino)pyridin-3-yl]-akryiové (11-4)
Směs 6,0 g (20,9 mmol) meziproduktu (11-3), 6,3 ml (62,7 mmol) etylakrylátu, 17 ml (125,5 mmol) trietylaminu, 1,3 g (6,2 mmol) tri-otolylfosfinu a 0,5 g (2,1 mmol) octanu paladnatého v 50 ml metylkyanidu se 5 minut probublává argonem, a následně se 20 hodin zahřívá pod refluxem při teplotě 110 °C. Reakční směs se zchladí a zahustí. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí etylacetátu a hexanů v poměru 1:3 za vzniku požadovaného meziproduktu (11-4) jako oleje.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 8,47 (bs, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,27 (q, 2H), 3,43 (s, 3H), 1,54 (s, 9H), 1,34 (t, 3H).
etylester kyseliny 3-benzylamino-3-[6-(terc.butoxy-karbonyt-metyl-aminoJ-pyrídin-S-yljpropionové (11-5)
Směs 1,7 g (5,6 mmol) meziproduktu (11-4) a 8 ml (73,2 mmol) benzylaminu se 24 hodin zahřívá v uzavřené zkumavce při teplotě 95 °C. Surová reakční směs se čistí rychlou chromatografií na koloně silikagelu při eluci gradientem poměrů směsi etylacetátu a hexanů od 1:3 do 1:1 za vzniku požadovaného produktu (11-5) jako oleje.
Rf (oxid křemičitý, směs etylacetátu a hexanů v poměru 1:1) = 0,63.
etylester kyseliny 3-amino-3-[6-(terc.butoxykarbonyi-metyl-amino)pyridin-3-yl]propionové (11-6)
Směs 1,5 g (3,6 mmol) meziproduktu (11-5), 0,3 g 20% roztoku hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí, 5,5 mí kyseliny octově a 50 ml etanolu se třikrát nechá probublávat argonem ve vakuu. Reakční směs se 16 hodin míchá v atmosféře vodíku, a pak se filtruje přes celit. Po odstranění rozpouštědla vznikne výsledný meziprodukt (11-6) jako acetátová sůl.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 8,38 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 4,50 (dd, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 1,25 (t, 3H).
3-(6-metylamino-pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8] naftyridin-2-yl)propyl]-imidazolidin-1 -y I }propionové kyseliny (11-7)
Výsledný produkt (11-7) se připraví jako sůl kyseliny trifluoroctové za použití meziproduktů (2-9A) a (11-6) podle postupu popsaného schématem 2.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): d 7,92 (dd, J=9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J=1,6 Hz, 1fi), 7,57 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,28 (m, 1H), 3,51-3,36 (m, 5H), 3,28-3,17 (m, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 1,98-1,84 (m, 4H).
Schéma 12
etylester 3-(2-fluor-bifenyl-4-yl)-akrylové kyseliny (12-2)
Roztok 7,5 g (31,8 mmol) 2-fluor-4-brom-bifenylu (12-1), 4,3 ml etyl akrylátu, 0,714 g (3,2 mmol) octanu paladnatého, 1,94 g (1,5 mmol) tri-o-tolylfosfinu a 12 ml trietylaminu se v uzavřené zkumavce 12 hodin
zahřívá na teplotu 100°C. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti a zředí se 40 ml dichlormetanu. Organický roztok se promyje 20 ml 10% vodného roztoku kyseliny citrónové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organický roztok se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografii při eluci směsí hexanů a etylacetátu v poměru od 95:5 do 90:10 za vzniku esteru akrylátu (12-2) jako bílé pevné látky.
TLC Rf = 0,44 (10% roztok etylacetátu ve směsi hexanů).
etylester kyseliny 3-[benzyl-(1(R)-fenyletyl)-amino]-3-(2-fiuor-bifenyl-4-yl)-propionové (12-3)
Na roztok zchlazený na teplotu 0°C 8,9 ml (42,6 mmol) (R)-(+)-N-benzyl-a-metyl-benzylaminu ve 100 ml tetrahydrofuranu se působí 26,6 ml (42,6 mmol) 1,6 M roztoku n-butyllithia ve směsi hexanů. Po 10 minutách míchání se fialový roztok zchladí na teplotu -78 °C. Na roztok se působí roztokem 5,76 g (21,3 mmol) esteru (12-2) v 10 ml tetrahydrofuranu. Po 20 minutách míchání se reakce ukončí přidáním 5 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a chladící lázeň se odstraní. Reakční směs se zředí 100 ml dietyleteru a promyje se 50 ml 10% vodného roztoku citrónové kyseliny, 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 30 ml 5% vodného roztoku octové kyseliny, 50 ml 10% vodného roztoku uhličitanu draselného a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Roztok se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografii při eluci směsí hexanů a etylacetátu v poměru 90:10 za vzniku meziproduktu (12-3).
TLC Rf = 0,48 (10% roztok etylacetátu ve směsi hexanů).
• · etylester kyseliny 3-amino-3-(2-fluor-bifenyl-4-yl)-propionové (12-4)
Roztok 5,65 g (11,75 mmol) dibenzyl-aminu (12-3) ve směsi 90 ml etanolu a 10 ml kyseliny octové se probublává argonem a na roztok se 12 hodin působí 3 g hydroxidu paladnatého při tlaku vodíku 0,1 MPa. Dalších 2,5 g hydroxidu paladnatého se přidá po 24, 48 a 144 hodinách. Reakční směs se probublává argonem, filtruje se přes celit, a filtrát se rozpustí ve vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové (pH=1). Vodný roztok se promyje etylacetátem, neutralizuje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a třikrát se extrahuje 30 ml etylacetátu. Sloučené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí za vzniku požadovaného produktu (12-4).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,41 (m, 8H), 4,10 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,18 (m, 3H) ppm.
3(S)-(2-fluor-bifenyl-4-yl)-3-{2-oxo-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}propionová kyselina (12-5)
Výsledný produkt (12-5) se připraví za použití meziproduktů (2-9A) a (12-4) podle postupu popsaného schématem 2.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,49 (m, 9H), 6,64 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 5,49 (m, 1H), 3,31 (m, 9H), 2,83 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 1,97 (m, 4H) ppm.
• · · · · ·
Schéma 13 Et0\
Ph3P=/
* ·
CHO
13-1
1^4
1.
Me
H n-BuLi 'Ph
2. Pd(OH)2, H2 (g)
J/ Sl · · * ··♦>♦·
Mff · · ·· · ··»*·· / ✓ *< * · · · · · · » · » ·· ·· · · · ··· ·· ·· etylester kyseliny 3-(3-hydroxy-4-nitro-fenyf)-akrylové (13-2)
Do roztoku 15,0 g (98,0 mmol) aldehydu (13-1) ve 300 ml metylenchloridu se pomalu přidá 34,1 g (98,0 mmol) karbo-etoxy-metylentrifenyl-fosforanu. Oranžový roztok se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Roztok se zahustí a vytvořený produkt jako pasta se čistí rychlou chromatografií na koloně silikagelu při eluci 10% roztokem etylacetátu v metylenchloridu za vzniku meziproduktu (13-2) jako žluté pevné látky.
TLC Rf = 0,51 (30% roztok etylacetátu ve směsi hexanů).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): d 8,08 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J=16,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J=15,9 Hz, 1H), 4,25 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,32 (t, J=6,9 Hz, 3H) ppm.
etylester kyseliny 3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-akrylové (13-3)
Do roztoku 12,0 g (57,4 mmol) nitrofenolu (13-2) ve 200 ml směsi o teplotě 70°C kyseliny octové a vody se přidá 9,61 g (172,2 mmol) práškového železa. Hnědá heterogenní směs se 30 minut míchá při teplotě 70-80°C. Horká směs se filtruje přes celit a filtrační koláč se dvakrát promyje 200 mi etylacetátu. Filtrát se opatrně třikrát neutralizuje 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Roztok se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografií při eluci 5% roztokem metanolu v metylenchloridu za vzniku 9,6 g oranžové pevné látky s výtěžkem 81%.
Podíl 4,5 g (21,7 mmol) této pevné látky se rozpustí ve 150 mi tetrahydrofuranu a na roztok se působí 3,87 g (23,8 mmol) 1,1karbonyl-diimidazolu a roztok se 24 hodin míchá při teplotě místnosti.
• ·
Roztok se zředí 100 ml etylacetátu a promyje se 50 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Roztok se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografií při eluci 5% roztokem metanolu v metylenchloridu za vzniku meziproduktu (13-3) jako žluté pevné látky.
TLC Rf = 0,49 (5% roztok metanolu v metylenchloridu).
1H NMR, (300 MHz, CD3OD): d 7,77 (d, J=15,9 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,47 (d, J=15,9 Hz, 1H), 4,22 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,31 (t, J=7,2 Hz, 3H) ppm.
etylester kyseliny 3(S)-amino-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yf )-propíonové (13-4)
Roztok 4,08 g (19,3 mmol) (R)-(+)-N-benzyl-a-metylbenzylaminu ve 120 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0°C působí 7,72 ml 2,5 M roztoku n-butyi-lithia ve směsi hexanů. Vytvořený roztok se 30 minut míchá pří teplotě 0°C, a pak se zchladí na teplotu -78°C. Po přidání roztoku 1,5 g (6,43 mmol) akrylátu (13-3) ve 20 ml tetrahydrofuranu se směs míchá 15 minut při teplotě -78°C, a následně se přidá 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a chladící lázeň se odstraní. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a dvakrát se extrahuje 40 ml dietyleteru. Sloučené organické extrakty se promyjí 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografií při eluci 30% roztokem etylacetátu ve směsi hexanů za vzniku 2,74 g výsledného β-aminoesteru jako žlutého oleje. Aminoester se rozpustí ve směsi 54 ml etanolu, 4,8 ml vody a 1,2 ml kyseliny octové, roztok se zbaví plynu za přítomnosti argonu a působí se na něj 2,74 g hydroxidu paladnatého. Reakční směs se umístí do atmosféry vodíku při tlaku vodíku 0,1 MPa. Po 18 hodinách se reakční • 9 · 9· ·
MZ.
směs zředí etylacetátem a se filtruje přes celit. Filtrát se zahustí za vzniku výsledného ester (13-4) jako špinavě bílé pevné látky.
TLC Rf = 0.10 (5% roztok metanolu v metylenchloridu).
1H NMR (300 MHz, CD30D): δ 7,34 (s, 1H), 7,26 (dd, J=1,2, 8,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,65 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,13 (q, J=6,9 Hz, 2H), 2,98 (m, 2H), 1,20 (t, J=7,2 Hz, 3H) ppm.
3(S)-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3~(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naftyridin-2-yl)-propyi]-imidazolidin-1yl}-propionové kyseliny (13-5)
Výsledný produkt (13-5) se připraví za použití meziproduktů (2-9A) a (13-4) podle postupu popsaného schématem 2.
1H NMR (300 MHz, CD3OD); δ 7,57 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H),
7,19 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,63 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 5,47 (m, 1H), 3,30 (m, 9H), 2,82 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,96 (m, 6H) ppm.
443
Schéma 14
14-:
Bn
14-4
14-6
9 · 94 4 1
9 « · *
9 * 4 4 <
► · · <
» · · <
t · · «
4 9 9 etylester 3-(4-hydroxy-3-fluorfenyl)-akrylová kyselina (14-2)
Roztok 50 g (261,8 mmol) 2-fluor-4-bromfenolu (14-1), 34 ml etyl akrylátu, 2,5 g octanu paladnatého, 5 g tri-o-tolyifosfinu a 83 ml trietylaminu se 12 hodin zahřívá na teplotu 100 °C v uzavřené zkumavce. Reakce se zchladí na teplotu místnosti a zředí se 100 ml dichlormetanu. Organický roztok se prornyje 40 ml 10% vodného roztoku citrónové kyseliny, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 40 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organický roztok se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografií při elucí gradientem koncentrací směsi hexanů a etylacetátu od poměru 50:50 do 100% roztoku etylacetátu za vzniku akrylové kyseliny (14-2) jako bílé pevné látky.
TLC Rf = 0,45 (50% roztok etylacetátu ve směsi hexanů).
etylester kyseliny 3-[benzyl-(1(R)-fenyletyl)-amino]-3-(4-etoxy-3-fluorfenyl)propionové (14-4)
Do míchaného roztoku 49,25 g (234,5 mmol) meziproduktu (14-2) v 600 ml dimetylformamidu se přidá 84,1 g (257,9 mmol) uhličitanu césnatého a 18,8 ml (234,5 mmol) etyljodidu. Po 12 hodinách míchání při pokojové teplotě se reakční směs zředí 1 I etylacetátu a šestkrát se prornyje 300 ml vody, jedenkrát 200 ml 10% vodného roztoku citrónové kyseliny, jedenkrát 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jedenkrát 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organický roztok se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí za vzniku 52,9 g (výtěžek 95%) produktu (14-3) jako oranžového oleje, který stáním krystalizuje.
Na zchlazený roztok 71 ml (339,4 mmol) (R)-(+)-N-benzyi-cc-metylbenzyl-aminu v 650 mi tetrahydrofuranu o teplotě 0°C se působí *
roztoku 212 ml (339,4 mmol) 1,6 M roztoku n-butyllítha ve směsi hexanů. Po 10 minutách míchání se fialový roztok zchladí na teplotu -78 °C a na roztok se působí roztokem 53,8 g (226,3 mmol) esteru (143) ve 100 ml tetrahydrofuranu. Po 20 minutách míchání se reakce ukončí přidáním 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a chladící lázeň se odstraní. Reakční směs se zředí 1000 ml dietyleteru a promyje se 300 ml 10% vodného roztoku citrónové kyseliny, 300 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 300 ml 5% vodného roztoku octové kyseliny, 300 ml 10% vodného roztoku uhličitanu draselného a 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Roztok se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanů a etylacetátu v poměru 85:15 za vzniku výsledného meziproduktu (14-4).
TLC Rf = 0,39 (25% roztok etylacetátu ve směsi hexanů).
etylester kyseliny 3-amino-3-(4-etoxy-3-fluorfenyl) propio-nové (14-5)
Roztok 30,0 g (66,8 mmol) dibenzylaminu (14-4) ve směsi 340 ml etanolu a 30 ml kyseliny octové se probublává argonem a na směs se působí 6 g hydroxidu paladnatého a na 12 hodin se umístí do atmosféry vodíku při tlaku vodíku 0,1 MPa. Po 24 a 48 hodinách se při další podíly 2,5 g hydroxidu paladnatého. Reakční směs se probublává argonem, filtruje se přes celit a filtrát oddělí. Filtrát se zahustí za vzniku požadovaného aminu (14-5).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,19 (m, 3H), 4,62 (m, 1H), 4,07 (m, 4H), 2,99 (m, 2H), 1,39 (m, 3H) 1,18 (m, 3H) ppm.
440
3(S)-(4-etoxy-3-fluorfenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]-naftyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yljpropionové kyseliny (14-6)
Výsledný produkt (14-6) se připraví za použití meziproduktů (2-9A) a (14-5) podle postupu popsaného schématem 2.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): d 7,45 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,04 (m, 3H), 6,53 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,43 (m, 1H), 4,06 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 3,48 (m, 6H), 3,15 (m, 1H), 2,78 (m, 6H), 2,55 (m, 2H), 1,96 (m, 3H), 1,38 (t, J= 7,0 Hz, 3H) ppm.
Schéma 15
φφ ·♦*· ·♦ φ · · φ φ · φ · φ φφφ ·· ♦ ·
Schéma 15 (2.část)
1Η NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,13 (m, 2Η), 7,48 (d, 1H, J=7Hz), 7,35 (s, 1H), 6,55 (d, J=8 Hz, 1H,), 5,53 (m, 1H), 4,13 (q, 2H, 7Hz), 3,313,70 (m, 7H), 3,06 (m, 2H), 2,55 -2,85 (m, 6H), 1,88-2,15 (m,5H), 1,42 (t, 3H, J=7 Hz).
4 4 4 4· • 4
W :
44
4 4 4 • 4 4 · · • 4 4 *
Schéma 16
A1C13) EtSH
NaOH
16-5 R=H ·· ···· terc.butylester kyseliny 3(S)-amino-3-(5-metoxy-pyridin-3-yl)-propíonové (16-2)
3-brom-5-metoxy-pyridin (16-1), jehož příprava je popsána v J. Org. Chem, 1990, 55, 69, se přemění na (16-2) podle postupu konverze meziproduktu (1-4) na produkt (1-6).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,20 (d, 1H, J=3Hz), 8,18 (d, 1H, J=2Hz),7,50 (s, 1H,), 4,51 (m, 1H,), 3,90 (s, 3H), 2,87 (m, 2H, ), 1,37 (m, 9H).
etylester kyseliny 3(S)-(5-metoxy-pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naftyridin-2-yl)propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionové (16-3)
Výsledná sloučenina (16-3) se připraví za použití meziproduktů (2-9A) a (16-2) podle postupu popsaného schématem 2.
TLC Rf = 0,27 (oxid křemičitý, chloroform, etylacetát, metanol = 70:20:10).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,23 (d, 1H, J=3Hz), 8,15 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,02 (d, 1H, J=7Hz), 6,33 (d, 1H, 7Hz), 5,46 (t, 1H, J=8Hz), 4,78 (s, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,30 (m, 6H), 3,00 (m, 2H), 2,67 (t, 2H, J=6Hz), 2,52 (m, 2H), 1,85 (m, 6H), 1,23 (m, 3H).
etylester kyseliny 3(S)-(5-hydroxy-pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-(3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8] naftyridín-2-yl)propylJ-imidazolidin-1-yl)-propionové (16-4)
Do míchaného roztoku 200 mg (0,4278mmo() meziproduktu (16-3) a
0,5 ml etanthiolu a 3 ml metylenchloridu se přidá 570mg (4,28 mmol) chloridu hlinitého. Po 1,0 hodině se reakce ukončí přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po přidání etylacetátu se reakční směs 1,0 hodinu probublává argonem. Organický podíl se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, a pak se zahustí za vzniku výsledného fenolu (16-4) jako žlutého oleje.
TLC Rf = 0,22 (oxid křemičitý; chloroform, etylacetát, metanol = 70:20:10).
3(S)-(5-hydroxy-pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naftyridin-2-yl)propyl]-imidazolidin-1 -yl}propionová kyselina (16-5)
Výsledný produkt (16-5) se připraví za použití meziproduktu (16-4) bazickou hydrolýzou podle postupu popsaného schématem 2.
TLC Rf = 0,39 (oxid křemičitý; etanoí, voda, hydroxid amonný = 10:1:1).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,01 (m, 2H), 7,46 (d, 1H, J=7Hz), 7,20 (s, 1H), 6,53 (d, J=8 Hz, 1H,), 5,49 (m, 1H), 3,51-3,68 (m, 2H), 3,46 (t, 2H, 5Hz), 3,19 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,52-2,78 (m, 6H), 1,92 (m,4H).
Schéma 17
17-1
17-2 ·* 9999
3(S)- (etynyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová kyselina (17-2) • · ·9 99
9» 99 9 99 9
999 9 9 9999
99 9 99999 9 • ·· · * f ··*· 99 99 999 999 ·* ··
Výsledný produkt (17-2) se připraví za použití meziproduktů (2-9A) a (17-1), jehož přípravu popsal J.A. Zablocki a spol. v J. Med. Chem, 1995, 38, 2378-2394 podle postupu popsaného schématem 2.
TLC Rf = 0,32 (oxid křemičitý, 15:10:1:1 = etylacetát, etanol, voda, hydroxid amonný).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,45 (d, J=7Hz, 1H), 6,53 (d, J=8 Hz, 1H), 5,15 (m, 1H), 3,31-3,70 (m, 7H), 2,55-2,85 (m, 7H), 2,35 (m, 1H), 1,88-2,15 (m, 4H).
Schéma 18
2(S)-benzen-sulfonyl-amino-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8] naftyridin-2-yl)propy l]-imidazolidin-1 -y I}-propionová kyselina (18-2)
Výsledný produkt (18-2) se připraví za použití meziproduktů (2-9A) a (18-2) (jehož příprava je popsána schématem A, kde namísto fenylsulfonyl-chloridu se použije 4-jodfenyl-sulfonyl-chlorid podle postupu popsaného schématem 2.
45Z
TLC Rf = 0,23 (oxid křemičitý, hydroxid amonný).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ
15:10:1:1 = etylacetát, etanol, voda,
7,81 (m, 2H,), 7,36 (m, 3H), 7,10 (d,
1H, J=8Hz), 6,37 (d, 1H, J=7Hz), 3,61 (m, 1H,>, 3,36 (m, 2H), 3,02 3,18 (m, 6H), 3,00 (m, 2H), 2,68 (t, 2H, J=6Hz), 2,50 (m, 2H), 1,79 1,90 (m, 4H).
Schéma 19
etylester kyseliny 3-amino-pent-4-enoové (19-1)
Směs 0,025 g 5% roztoku paladia na síranu barnatém a 0,30 ml chinolinu se míchá 30 minut v atmosféře vodíku. Po přidáni 1,77 g (10,0 mmol) etylesteru kyseliny 3-amino-pent-4-ynové (17-1) v 15 ml etanolu se roztok míchá další 2,5 hodiny. Roztok se filtruje přes celit a • *·« ·· *··< 9 9 * • · · • · 9 • 9 9 · ··
99 • · « 9 • 99 ··· zahustí se ve vakuu za vzniku produktu 2,65 g surového produktu (191).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 8,40-7,60 (br s, 2H), 6.11-5,96 (m, 1H), 5,585,53 (d, 1H), 5,44-5,41 (d, 1H), 4,31-4,16 (m, 3H), 3,12-2,86 (m, 2 H), 1,291,25 t, 3H).
3(S)-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yl)-propyl]imidazolidin-1-yl}-pent-4-enoová kyselina (19-2)
Výsledný produkt (19-2) se připraví za použití meziproduktů (2-9A) a (19-1) podle postupu popsaného schématem 2.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 11,1 (s, 1H), 7,21-7,19 (d, 1H), 6,266,23 (d, 1H), 5,91-5,78 (m, 1H), 5,22-5,00 (m, 3H), 3,79-3,16 (m,
H), 2,77-2,33 (m, 5H), 2,06-1,80 (m, 4H).
MS (FAB) 359 (M+1) /fy
Schéma 20
^/NHBOC Et3N, PtO2_ NHBOC H2(Et0H
Pd(PPh3)CI2 1 u
Cul, NEt3 20-2
1) NaOH
2) EDC, HOBT' NMM.
MeNHOMe*HCl
O
20-9. R = BOC
20-10. R=H
-TSA, CH2Cl2
Schéma 20 (2.část)
4-metoxy-benzylamin ·., DPPF, PdCDBAh, NaOtBu, toluen·
2M3 • φ φ · φ · /66 φφφ · · · · · · φ terc.butylester kyseliny [3-(6-brom-pyridin-2-yl)-propylj- (2-oxo-etyl)-karbamové (20-2)
Na roztok 111 g (468 mmol) 2,6-dibrom-pyridinu (20-1) a 80,0 g (515 mmol) N-BOC-propargyl-aminu v 500 ml trietylaminu se při teplotě 0°C působí 2,23 g (11,7 mmol) jodidu měďného. Reakční směs se probublává argonem, a pak se přidá 8,22 g (11,7 mmol) dichlorbis(trifenylfosfin)palladia (II). Roztok se 1 hodinu míchá při teplotě 0°C, a pak 16 hodin při teplotě místnosti. Roztok se zředí 250 ml eteru a čtyřikrát se prornyje 100 ml vody. Organický extrakt se prornyje nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a surový produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci 25% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku produktu (20-2).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,53-7,34 (m, 3 H), 4,82-4,80 (br s, 1 H), 4,18-4,17 (d, 2 H), 1,46 (s, 9 H).
3-(2-{[3-(6-brom-pyridin-2-yl)-propyl]-terc.butoxykarbonyl-amino}-etyl-amino) (20-3)
Do roztoku 79,8 g (257 mmol) produktu (20-2) ve 350 ml etanolu a 26,8 ml (193 mmol) trietylaminu se přidá 2,91 g (12,8 mmol) oxidu platičitého. Po 4 hodinách míchání v atmosféře vodíku se roztok filtruje přes celit a zahustí se ve vakuu . Surový produkt se rozpustí ve 200 ml etylacetátu a čtyřikrát se prornyje 250 ml vody a jedenkrát 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí se ve vakuu . Surový produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci 10% roztokem etylacetátu v chloroformu za vzniku produktu (20-3).
»··4
4 • · · • · 4 ·· 4
4*4* · 4 4 ·
4 4 4 4 4
4 4 4 4
44* 44 44
1Η NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,48-7,42 (t, 1 Η), 7,32-7,29 (d, 1Η), 7,13-7,10 (d, 1H), 4,71-4,70 (br s, 1 H), 3,18-3,09 (m, 2 H), 2,82-2,77 (t, 2 H), 1,96-1,85(m, 2 H), 1,44 (s, 9 H).
3-(6-brom-pyridin-2-yl)-propylamin-hydrochlorid (20-4)
Roztok 3,33 g (10,5 mmol) produktu (20-3) ve 150 ml etylacetátu se sytí plynným chlorovodíkem a 2 hodiny se míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku produktu (20-4). Surový produkt se použije v následující syntéze bez dalšího čištění.
etylester kyseliny [3-(6-brom-pyridin-2-yl)-propylamino]-octové (20-5)
Roztok 25,6 g (89,1 mmol) 3-(6-brom-pyridin-2-yl)-propylaminu (20-4),
46,5 ml (267 mmol) diizopropyl-etylaminu, 28 ml (490 mmol) octové kyseliny a 10,9 g (107 mmol) etyl-glyoxylátu ve 200 ml metanolu se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Do směsi se pomalu stříkačkou 4 hodiny přečerpává 98,0 ml (98,0 mmol) 1M roztoku kyanohydroborátu sodného v tetrahydrofuranu. Vytvořený roztok se 12 hodin míchá, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se zpracuje v chloroformu a filtruje se. Roztok se promyje 10% roztokem uhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo odstraní ve vakuu za vzniku surového aminu. Surový produkt se čistí chromatografii na koloně silikagelu při eluci 7% roztokem metanolu v chloroformu. Vznikne produkt (20-5) ve směsi etyl a metylesterů v poměru 3:2.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,47-7,42 (t, 1H), 7,31-7,27 (t, 1H),
7,13-7,10 (d, 1H), 4,20-4,14 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 2,85-2,75 (m, 2H),
2,68-2,63 (t, 2H), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,29-1,24 (m, 3H).
Μ «Ι«« * « 9
9» ·9 9
99
999 »99
99 « » 9 9 • 9 9 ♦
9 9 9
9 9 9
9 99 etylester kyseliny {[3-(6-brom-pyridin-2-yl)-propyl]-terc. butoxy-karbonyl-aminojoctové (20-6)
Do roztoku 17,6 g (58,6 mmol) etylester kyseliny [3-(6-brom-pyridin-2-yl)-propylamino]octové (20-5) ve 200 ml tetrahydrofuranu se přidá 15,3 g (70,3 mmol) di-terc. butyl-dikarbonátu. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí chromatograf i I na koloně silikageiu při eluci 5% roztokem metanolu v chloroformu za vzniku produktu (20-6).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,47-7,42 (m, 1H), 7,32-7,28 (t, 1H), 7,16-7,10 (t, 1H), 4,22-4,15, (q, 2H), 3,95-3,85 (d, 2H), 3,38-3,29 (m, 2H), 2,80-2,75 (t, 2H), 2,03-1,91 (m, 2H), 1,46-1,44 (m, 9H), 1,31-1,23 (m, 3H).
terc.butylester kyseliny [3-(6-brom-pyridin-2-yl)-propyl]-[(metoxy-metyl-karbamoyl)-metyl]-karbamové (20-7)
Do roztoku 23,4 g (58,4 mmol) produktu (20-6) ve 200 ml etanolu se přidá 100 ml (100 mmol) 1M roztoku hydroxidu sodného ve vodě. Po 1 hodině míchání při teplotě 50°C se přidá 10,3 ml (4,75 mmol) 12 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v 50 ml etanolu a reakční směs se odpaří za vzniku olejovitého zbytku, který se třikrát odpaří z etanolu, a pak třikrát z acetonítrilu za vzniku žluté pevné látky. Tento produkt se 2 hodiny suší ve vakuu při tlaku menším než 0,267 kPa. Zbytek se uvede do suspenze ve 180 ml acetonítrilu a 180 ml chloroformu a do suspenze se přidá 41,7 ml (379 mmol) NMM, 11,9 g (122 mmol) N,0dimetyl-hydroxyl-amin hydrochloridu, 10,2 g (75,9 mmol) HOBT a 14,5 g (75,9 mmol) EDC. Po 15 hodinách míchání se směs odpaří dosucha a zbytek se uvede do suspenze v etylacetátu, která se následně promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným.
Odpařením rozpouštědla, a následním odpařením z toluenu k odstranění NMM vznikne produkt (20-7) jako žlutý olej.
TLC Rf = 0,49 (oxid křemičitý, směs chloroform, etylacetát a metanolu v poměru 70:25:5) 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,48-7,41 (m, 1H), 7,32-7,28 (t, 1H), 7,17-7,11 (t, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,73-3,70 (d, 3H), 3,39-3,30 (m, 2H),
3,18 (s, 3H), 2,80-2,75 (t, 2H), 2,02-1,91 (m, 2H), 1,45 (m, 9H).
terč. butylester (3-(6-brom-pyridin-2-yl)-propyl]-(2-oxo-etyl)-karbamové kyseliny (20-8)
Do míchaného roztoku 14,9 g (35,7 mmol) produktu (20-7) ve 100 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78°C po kapkách během 20 minut přidá 53,6 ml (53,6 mmol) 1,0 M roztoku DIBAL ve směsi hexanů. Po 1 hodině se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a reakce se ukončí opatrným přidáním 20 ml metanolu. Po přidání 200 ml 1,0 M roztoku Rochelleho soli se odstraní chladící lázeň. Směs se 1,0 hodinu míchá, a pak se zředí díetyleterem. Po dalších 30 minutách míchání se organický podíl oddělí a suší se nad síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla vznikne surový aldehyd (20-8) jako bezbarvý olej.
’H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 9,59-9,56 (d, 1H), 7,48-7,43 (t, 1H),
7,32-7,26 (m, 1H), 7,14-7,07 (m, 1H), 3,53-3,26 (m, 4H), 2,80-2,72 (m, 2H), 2,00-1,93 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
terč.butylester kyseliny 3-(5-etoxy-pyridin-3-yl)-propionové (20-9)
Směs 0,671 g (1,88 mmol) surového aldehydu (20-8), 0,651 g (2,44 mmol) aminu (15-8), 0,107 ml (1,88 mmol) octové kyseliny, 1,54 g (18,8 mmol) octanu sodného a 1,20 0 molekulárních sít ve formě prášku v 15 ml 2-propanolu se 20 miflut míchá. Reakční směs se
zchladí se na teplotu 0 °C ,a pak se přidá 0,354 g (5,64 mmol) kyanohydroborátu sodného. Po míchání 6 hodinách se pH směsi přivede na pH ~2 přidáním 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Roztok se míchá dalších 10 minut, a pak se přidá 20 ml etylacetátu. Hodnota pH se přivede na přibližně 11 přidáním 10% roztoku uhličitanu draselného. Organický podíl se extrahuje etyiacetátem, suší se nad síranem sodným a odstraní ve vakuu . Vytvořený zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí chloroformu, etylacetátu a metanolu v poměru 70:25:5 za vzniku produktu (20-9) jako žlutého oleje s výtěžkem 95%.
1H NMR (CDCI3) 300 MHz): δ 8,19-8,18 (d, 1H), 8,14-8,13 (d, 1H), 7,48-7,42 (t, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,11-7,08 (m, 1H), 4,16-4,02 (m, 3H), 3,30-3,18 (m, 4H), 2,74-2,45 (m, 7H), 1,921,86 (t, 2H), 1,45-1,38 (m, 21H).
terč. buty tester kyseliny 3-{2-[3-(6-brom-pyridin-2-yl)-propylaminoj-etylamino}-3(S)-(5-etoxypyridin-3-yl)-propionové (20-10)
Do roztoku 0,085g (0,141 mmol) terč.butyl-esteru kyseliny 3-(5-etoxypyridin-3-yl)-propionové (20-9) v 5 ml dichlormetanu se přidá 0,161 g (0,847 mmol) p-toluen-sulfonové kyseliny. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, a pak se neutralizuje přidáním 1N roztoku hydroxidu sodného. Organický podíl se třikrát extrahuje 25 ml chloroformu, suší se a zahustí ve vakuu. Vznikne 0,069 g surového produktu (20-10), který se nečistí (výtěžek 96%).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 8,23-8,21 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,407,35 (m, 1H), 7,28-7,25 (t, 1H), 7,04-7,01 (d, 1H), 6,28 (br s, 2H) 4,394,33 (t, 1H), 4,00-3,92 (q, 2H), 3,40-3,35 (m, 2H), 3,28-3,22 (m, 1H),
3,15-2,90 (m, 4H), 2,79-2,71 (m, 3H), 2,14-2,01 (m, 2H), 1,34-1,26 (m,
12H).
• · • · · ·
terč. butylester 3-{3-[3-(6-brom-pyridin-2-yl)propyl]-2-oxo-imidazolidin-1-yl}-3(S)-(5-etoxy-pyridin-3-yl)propionové kyseliny (20-11)
Do 0,80 g (1,57 mmol) míchaného roztoku produktu (20-10) a 0,823 ml (4,72 mmol) diizopropyl-etylaminu v 10 ml dichlormetanu se při teplotě 0°C přidá 0,333 g (1,65 mmol) p-nitrofenyl-chlor-mraven-čanu. Po 30 minutách míchání se do roztoku přidá 10 ml dioxanu, a směs se pak 4 hodiny refluxuje. Přidá se 100 ml etylacetátu a organické podíly se promyjí 10% roztokem uhličitanu draselného, suší se a zahustí ve vakuu. Vytvořený zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí chloroformu, etylacetátu a metanolu v poměru 70:20:10 za vzniku produktu (20-11).
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,22-8.18 (dd, 1H), 8,14-8,13 (t, 1H), 7,46-7,37 (m, 1H), 7,31-7,24 (m, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 7,11-7,09 (d, 1H), 4,09-4,04 (q, 2H), 3,34-3,16 (m, 5H), 2,99-2,87 (m, 2H), 2,772,69 (m, 2H), 2,63-2,46 (m, 2H), 1,97-1,88 (m, 2H), 1,44-1,37 (m, 12H).
MS M+1= 533,3.
terc.butyl ester kyseliny 3(S)-(5-etoxy-pyridin-3-yl)-3-(3-{3-[6-(4-metoxy-benzylamino)-pyridin-2-yl]propyl}-2-oxo-imidazolidin-1 -yl)-propionové (20-12)
Do míchaného roztoku 0,075 g (0,142 mmol) produktu (20-11) ve 3 ml toluenu se přidá 0,0041 g (0,0071 mmol) Pd(DBA)2, 0,0039 g (0,0071 mmol) DPPF a 0,0163 g (0,170 mmol) NaOt-Bu, a následně 0,0204 ml (0,156 mmol) p-metoxy-benzylaminu. Vytvořený roztok se 2 hodiny zahřívá na teplotu 110°C. Roztok se zchladí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu . Produkt se čistí na silikagelu φ φφ φ
462.
chromatografií při eluci 10% roztoku etanolu v etylacetátu za vzniku produktu (20-12).
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 821-8,20 (d, 1H), 8,14-8,13 (d, 1H),
7.33- 7,25 (m, 3H), 7,19-7,17 (t, 1H), 6,87-6,84 (d, 2H), 6,45-6,43 (d, 1H), 6,21-6,18 (d, 1H), 5,48-5,42 (t, 1H), 5,26 (br s, 1H), 4,38-4,37 (d, 2H), 4,09-4,01 (q, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,31-3,18 (m, 5H), 3,07-2,87 (m, 3H), 2,63-2,58 (t, 2H), 1,95-1,84 (m, 2H), 1,49-1,39 (m, 12H).
3(S)-(5-etoxy-pyridin-3-yl)-3-(3-{3-[6-(4-metoxy-benzyl-amino)-pyridin-2-yl]-propyl}-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-propionové kyseliny (20-13)
Do míchaného roztoku 0,028 g (0,047 mmol) produktu (20-12) v 10 ml dichlormetanu se přidá 1 ml kyseliny trifluoroctové. Po 1 hodině se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a čistí se azeotropickou destilací s 15 ml toluenu. Vytvořený zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí etyl acetátu, etanolu, vody a hydroxidu amonného v poměru 25:10:1:1, a následně 15:10:1:1 za vzniku produktu (20-13) jako bílé pevné látky.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,21-8,20 (d, 2H), 7,50-7,46 (t, 1H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,88-6,85 (d, 2H), 6,42-6,40 (d, 1H),
6.34- 6,32 (d, 1H), 5,69-5,63 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,43-4,41 (d, 2H), 4,09-4,01 (q, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,75-3,44 (m, 3H), 3,24-2,86 (m, 4H), 2,79-2,67 (m, 3H), 2,03-1,90 (m, 2H), 1,44-1,41 (t, 3H).
MS (FAB) 534 (M+1).
3-{3-[3-(6-amino-pyridin-2-yl)-propyl]-2-oxo-imidazolidin-1 -yl}-3(S)-(5-etoxy-pyridin-3-yl)-propionové kyseliny (20 -14)
Do míchaného roztoku 0,031 g (0,052 mmol) produktu (20-13) v • · · · ml dichlormetanu se přidá 1 ml kyseliny trif luoroctové. Roztok se míchá 16 hodin při teplotě 85°C. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a směs se dvakrát azeotropicky destiluje s 15 ml toluenu. Vytvořený zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí etyl acetátu, etanolu, vody a hydroxidu amonného v poměru 15:10:1:1, a následně 10:10:1:1 za vzniku produktu (20-14) jako bílé pevné látky, 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8,13-8,10 (m, 2H), 7,59-7,54 (t, 1H), 7,387,35 (m, 1H), 6,60-6,57 (d, 2H), 5,53-5,47 (q, 1H), 4,15-4,09 (q, 2H), 3,64-3,57 (m, 1H), 3,47-3,41 (m, 1H), 3,28-3,21 (m, 2H), 3,072,90 (m, 3H), 2,76-2,61 (m, 3H), 2,02-1,83 (m, 2H), 1,42-1,38 (t, 3H). MS (FAB) 414 (M+1) • ·· ·
Schéma 21
3-brom-6~chlor-5-nitropyridin (21-2)
Na suspenzi 3,33 g (24,8 mmol) chloridu měďného ve 200 ml bezvodého metylkyanidu se při teplotě 65° působí 3,13 ml (26,3 mmol) terc.butyl-nitritu, a následně se po kapkách přidá roztok produktu (211) v 60 ml metylkyanidu. Vytvořená směs se v atmosféře argonu míchá 2 hodiny při teplotě 65° a za sníženého tlaku se zahustí. Vytvořený zbytek se rozdělí mezi 150 ml etylacetátu a 60 ml 3% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organický podíl se důkladně promyje 3% roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a 60 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se, a pak se filtruje. Po zahuštění vznikne produkt jako hnědá pevná látka, která se čistí chromatografií na oxidu křemičitém ······ 4 · ·· ·· • · · · · · · · 4 4
4 · · * 444 oíb 4 · 4 · · 4 444 W 44 44 444 444 ·· ·· při eluci 25% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku produktu (21-2) jako žluté krystalické pevné látky.
TLC Rf = 0,60 (25% roztok etylacetátu v hexanu).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,70 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,37 (d, J=2,4 Hz, 1H).
metylester kyseliny (3-nitro-5-brom-pyridin-2-yl-oxy)-octové (21-3)
Do suspenze 131 mg (55 mmol) 60% roztoku hydridu sodného ve 20 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0° přidá 450 mg (5,05 mmol) metyl-glykolátu. Vytvořený roztok se 0,5 hodiny míchá v atmosféře argonu, pak se působí roztokem produktu (21-2). Po 0,5 hodině míchání při teplotě 0° se reakce zředí etylacetátem a důkladně se promyje 80 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 80 ml vody a 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po sušení, filtraci a zahuštění vznikne výsledný produkt (21-3) jako žlutá pevná látka.
TLC Rf = 0,70 (25% roztok etylacetátu v hexanu).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,46 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,37 (d, J= 2,4 Hz, 1H) 5,15 (s, 2H), 3,78 (s, 3H).
2-oxo-2,3-dihydro-1 H-4-oxo-1,5-diaza-7-brom-naftaIen (21-4)
Na směs 1,5 g (5,12 mmol) produktu (21-3) a 1,37 g (11,5 mmol) práškového cínu se působí 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu 80°, a pak se zchladí a zahustí. Vytvořený zbytek se rozdělí mezi chloroform a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, a pak se suší, filtruje a zahustí za vzniku produktu jako žluté pevné látky, která se čistí chromatografií při eluci
767·· • · 0 0· · • · · · 0 • 0 0 • 0 0 • ·
50% roztokem hexanu a etylacetátu. Vznikne produkt (21-4) jako žlutá pevná látka.
TLC Rf = 0,65 (50% roztok etylacetátu v hexanu).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,81 (br,s, 1H), 7,88 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H).
terc.butylester 3-(2-oxo-2,3-dihydro-1 H-4-oxa-1,5-diaza-naftalen-7-yl)-akrylové kyseliny (21-5)
Do nádoby o objemu 100 ml se umístí směs 1,12 g (4,89 mmol) produktu (21-4), 298 mg (1,0 mmol) tri-o-tolylfosfinu, 110 mg (0,49 mmol) octanu paladnatého a 0,86 ml (5,87 mmol) trietylaminu ve 20 ml dimetylformamidu. Reakční směs se zbaví plynu za přítomnosti argonu, a pak se přidá 752 mg (5,87 mmol) terc.butylakrylátu. Reakční nádoby se uzavře a 12 hodin se zahřívá na teplotu 100°. Reakční směs se zředí etylacetátem, filtruje se a promyje hydrogenuhličitanem sodným, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Produkt se suší, filtruje se a zahustí za vzniku produktu, který se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci 25% roztokem hexanu v etylacetátu. Vznikne produkt (21-5) jako žlutá pevná látka.
TLC Rf = 0,60 (25% roztok etylacetátu v hexanu).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,91 (br,s, 1H), 8,15 (d, J=2,4 Hz, 1H),7,54 (d, J=16 Hz, 1 H), 7,42 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,35 (d, J=16 Hz, 1 H), 4,84 (s, 2H), 1,48 (s, 9H).
terc.butyl ester 3(S)-[benzyl-(1(R)-fenyletyl)-amino]-3-(2oxo-2,3-díhydro-1 H-4-oxa-1,5-diaza-naftalen-7-yl)propionové kyseliny (21-6)
Na roztok 0,82 g (3,87 mmol) N-benzyl-a-(R)-metylbenzylaminu ve 25 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0°C působí 1,6 ml 2,5 M roztoku n•· ···♦
161
4 · • · 4 • · · · • · * · · · ♦ • ·· ··
4 · · · ·
9 9 ··
4 4 · 9 ·
9 9 9 9
4 44 44 butyl-lithia ve směsi hexanů. Vytvořený roztok se 30 minut míchá při teplotě 0°C, a pak se zchladí na teplotu -78°C. Přidá se 0,485 g (1,76 mmol) roztoku akrylátu (21-5) v 5 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutách míchání při teplotě -78°C se přidá 5 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a chladící lázeň se odstraní. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a dvakrát se extrahuje 40 ml dietyleteru. Sloučené organické extrakty se promyjí 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografií při eluci 40% roztokem etylacetátu ve směsi hexanů za vzniku β-aminoesteru (21-6) jako žlutého oleje.
TLC Rf = 0,3 (40% roztok etylacetátu ve směsi hexanů).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1H NMR 8,70 (br, s, 1H), 7,91 (d, J=1,8 Hz, 1H),7,4-7,2 (10H), 7,12 (d, J=1,8 Hz, 1H), 4,80 (s, 2 H), 4,42 (m, 1H), 3,91 (q, J=6,7 Hz, 1 H), 3,69 (d, J=7,2 Hz, 1H, ), 3,62 (d, J =7,2 Hz, 1H ), 2,46 (m, 2H), 1,34 (d, J=7,0 Hz, 3H), 1,29 (s, 9H).
terc.butylester kyseliny 3(S)-amino-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1 H-4-oxa-1,5-diaza-naftalen-7-yl)-propionové (21-7)
Směs 0,22 g (0,44 mmol) dibenzylaminu (21-6) ve směsi 26 ml etanolu, 3 ml vody a 1,0 ml kyseliny octové se zbaví plynu za přítomnosti argonu a na směs se působí 100 mg hydroxidu paladnatého. Reakční směs se umístí do atmosféry 0,1 MPa vodíku. Po 18 hodinách míchání se reakční směs zředí etylacetátem a filtruje se přes celit. Filtrát se zahustí a zbytek čistí rychlou chromatografií při eluci 20% roztokem etanolu, hydroxidu amonného a vody v poměru 20:1:1 až 80% roztokem etylacetátu za vzniku terc.butylesteru (21-7) jako bílé pevné látky.
TLC Rf = 0,5 (20% roztok etanolu, hydroxidu amonného a vody v poměru 20:1:1 - 80% roztok etylacetátu ).
TM
9 9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 99 9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,89 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J=1,7 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 2,6, (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
terč. butylester 3(R)-[benzyl-(1-fenyletyl)-amino]-3(S)-(2-thioxo-2,3-dihydro-1 H-4-oxa-1,5-diaza-naftalen-7-yl)-propionové kyseliny (21-8)
Na roztok 0,22 g (0,44 mmol) produktu (21-6) v 0,098 g (0,243 mmol) bezvodého tetrahydrofuranu se působí Lawessonovým činidlem a reakční směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Do směsi se přidá 500 mg silikagelu, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a produkt se eluuje z oxidu křemičitého za použití 25% roztoku etylacetátu v hexanu za vzniku produktu (21-8) jako žluté pevné látky. TLC Rf = 0,7 (40% roztok etylacetátu v hexanu).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9,82 (br, s, 1H), 7,95 (d, J=1,8 Hz, 1H),7,47,2 (11H), 5,08 (s, 2 H), 4,42 (m, 1H), 3,91 (q, J=6,7 Hz, 1 H), 3,69(d, J=7,2 Hz, 1H), 3,62 (d, J =7,2 Hz, 1H), 2,46 (m, 2H), 1,34 (d, J=7,0 Hz, 3H), 1,29 (s, 9H).
terč. butylester 3(S)-amino-3-(2,3-dihydro-1 H-4-oxa-1,5-diaza-naftalen-7-yl)-propionové kyseliny (21-9)
Na roztok 1,0 g (1,9 mmol) produktu (21-8) v 10 ml bezvodého dietyleteru se při teplotě 0° po kapkách působí 2,09 ml 1,0 M roztoku lithium-aluminium-hydridu v dietyleteru. Vytvořený roztok se 30 minut míchá při teplotě 0°C,a pak se reakce ukončí postupným přidáváním 0,3 ml vody a 0,08 ml 15 % roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 1 g celitu se reakční směs přes vrstvu celitu filtruje. Filtrát se odpaří a vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografií při eluci 65% roztokem etylacetátu ve směsi hexanů za vzniku dibenzyl-aminového meziproduktu jako žlutého oleje.
TLC Rf = 0,4 (65% roztok etylacetátu ve směsi hexanů).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1H NMR 7,61 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,4-7,2 (10H), 6,87 (d, J=1,8 Hz, 1H), 4,41 (m, 2 H), 4,36 (m, 1H), 3,91 (q,
J=6,7 Hz, 1 H), 3,8 (brs, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,46 (m, 2H),
1,34 (d, J=7,0 Hz, 3H), 1,29 (s, 9H).
Materiál se zbaví ochranných skupin za použití hydroxidu paladnatého v etanolu za vzniku produktu (21-9) jako bílé pevné látky.
TLC Rf = 0,5 (20% roztok etanolu, hydroxidu amonného a vody v poměru 20:1:1 - 80% roztok etylacetátu ).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,59 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J=1,7 Hz, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 2,6, (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
3(S)-(2-oxo-2,3-dihydro-1 H-4-oxa-1,5-diaza-naftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}propionová kyselina (21-10)
Výsledný produkt (21-10) se připraví za použití meziproduktů (2-9A) a (21-7) podle postupu popsaného schématem 2.
Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností: vypočteno = 418,2198; nalezeno = 481,2193.
3(S)-(2,3-dihydro-1 H-4-oxa-1,5-diaza-naftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)propyl]-imidazolidin-1 -yl} propionové kyseliny (21 -11)
Výsledný produkt (21-11) se připraví za použití meziproduktů (2-9A) a (21-8) podle postupu popsaného schématem 2.
Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností: vypočteno = 467,2417; nalezeno = 467,2401.
Schéma 22 ///
« « 4 • • • • 44 4 • • 4 • · • • • * • • 4 »4 4 4 φ
4 • • 4 4 4
• • • 4 4 4 • 4 4 4
• 4 • 4 • 4 4 4 4 4 4· 4 ·
3-oxo-3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diaza-7-brom-naftalen (22-2)
Na roztok 4,8 g (32 mmol) produktu (22-1) ve 160 ml metanolu se při teplotě -15° po kapkách působí 25,7 g (161 mmol) bromu. Po 0,5
• • r · • • • 999 • « ♦ • · • • • 9 9 99 • 9 9 9 99 • 9 9 9 9
• • • 4 • 9 9 9 9 9
99 • 9 • 9 9 • 99 9 9 99
hodině míchání při teplotě -15° se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a přes noc se míchá. Vytvořená bílá sraženina se filtruje a promyje studeným metanolem za vzniku produktu (22-2) jako bílé pevné látky.
TLC Rf = 0,65 (50% roztok etylacetátu v hexanu).
1H NMR (300 MHz,DMS0-d6): δ 11,2 (br s, 1H), 8,05 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H).
terc.butylester 3(S)-amino-3-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-1 -oxa-4,5-diaza-naftalen-7-yl)propionové kyseliny (22-3)
Bromid (22-2) se přemění na aminoester (22-3) podle schématu 21. TLC Rf = 0,5 (12% směs etanolu, hydroxidu amonného a vody v poměru 20:1:1 - 88% roztok etylacetát).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,04 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J=1,7 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 2,6, (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
terč.butylester 3(S)-amino-3-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-1 -oxa-4,5-diaza-naftalen-7- propionové kyseliny (22-4)
Bromid (22-2) se přemění na aminoester (22-4) podle postupu schématu 21.
TLC Rf = 0,5 (20% směs etanolu, hydroxidu amonného a vody v poměru 20:1:1 - 80% etylacetát) 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,04 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J=1,7 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 2,6, (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
3(S)-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-díaza-naftalen-7-yi)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1yl}propionová kyselina (22-5)
99 • 999 9 * 9 99 9 9 99 9 99 9 9 9 9 99
• 9 » 9 9 • 1» 9 9
• • 9 9 9 9 9 9 9 9
»9 99 999 99 9 99 99
Výsledný produkt (22-5) se připraví za použití meziproduktů (2-9A) a (22-3) podle postupu popsaného schématem 2.
Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:
vypočteno =481,2198; nalezeno = 481,2194.
3(S)-(3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diaza-naftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)propyl]-imidazolidin-1-yl}propionové kyseliny (22-6)
Výsledný produkt (22-6) se připraví za použití meziproduktů (2-9A) a (22-4) podle postupu popsaného schématem 2.
Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností: vypočteno =467,2417; nalezeno = 467,2411.
Schéma 23 •/Tý
23-4
H2, Pd/C
O
22£ furo-[2,3-b]pyridin-5-karboxaldehyd (23-2)
Na roztok alkoholu (23-1) (M. Bhupathy a spol., J. Heterocycl. Chem., 1995, 32, 1283-1287) se působí přebytkem (10 ekv.) oxidu • · • · • · • · · · • · · · • · · · · ffmanganičitého a reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, a pak se filtruje přes celit. Po odpaření vznikne produkt (23-2) jako bílá pevná látka.
TLC Rf = 0,40 (25% roztok etylacetát v hexanu).
’Η NMR (300 MHz, CDCI3): δ 10,22 (s, 1H), 9,05 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,27 (d,J=1,7 Hz, 1H) 8,08 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7, 10 (d, J=1,7 Hz, 1H).
etylester 3-amino-3-(furo[2,3-b]pyridin-5-yl)propionové kyseliny (23-3)
Roztok obsahující 1,5 g (10 mmol) aldehydu (23-2), 1,6 g (20 mmol) etyl-hydrogen-malonátu a 3,8 g (50 mmol) octanu amonného ve 125 ml bezvodého etanolu se 8 hodin zahřívá na teplotu refluxu. Po zchlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozdělí mezi nasycený roztok bikarbonátu sodného a etylacetát. Organický podíl se odstraní, suší a zahustí. Chromatografií zbytku vznikne amino-ester (23-3) jako voskovitá pevná látka.
TLC Rf = 0,5 (20% roztok etanolu, hydroxidu amonného a vody v poměru 20:1:1 - 80% roztok etylacetátu) 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,34 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,72 ( d, J-1,7 Hz, 1H), 6,78 (d, J =1,7 Hz, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,13 (q, J=7,5 Hz, 2H), 3,20 (br, s, 2H), 2,76 (m, 2H), 1,23 (t, J= 7,5 Hz, 3H).
3-furo[2,3-b]pyridin-6-yl-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetra-hydro[1,8]-naftyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yljpropionová kyselina (23-4)
Výsledný produkt (23-4) se připraví za použití meziproduktů (2-9A) a (23-3) podle postupu popsaného schématem 2.
• · · ·
TLC Rf = 0,30 (50% směs etanolu, hydroxidu amonného a vody 20:1:1 -50% etylacetát).
FAB MS nalezeno 450,1 (M+H).
3-(2,3-díhydrofuro[2,3-bjpyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8jnaftyridin-2-yl)propyljimidazolidin-yl}propionová kyselina (23-5)
Na roztok 360 mg (0,80 mmol) produktu (23-4) v 10 ml metanolu se působí 100 mg 10% roztoku paladia na aktivním uhlí a směs se míchá 18 hodin v atmosféře vodíku. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a zbytek se čistí chromatografií při eluci 75% roztokem etanolu, hydroxidu amonného a vody v poměru 20:1:1 a 25% roztokem etylacetátu za vzniku produktu (23-5) jako bezbarvé sklovité látky. TLC Rf = 0,30 (50% etanolu, hydroxidu amonného a vody v poměru 20:1:1 -50% roztok etylacetátu)
FAB MS nalezeno 452,2 (M+H).
Schéma 24
MnO2 ch2ci2
HO2CT CO2Et NH4Ac, EtOH
furo[3,2-b]pyridin-5-karboxaldehyd (24-2)
Na roztok alkoholu (24-1) (J.M. Hoffman, Jr., US č. 4 808 595) se působí přebytkem oxidu manganičitého (10 ekv.) a reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, a pak se filtruje přes celit a odpaří za vzniku produktu (24-2) jako bílé pevné látky.
., .. ... ... · · 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 10,18 (s, 1H), 8,92 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J=1,7 Hz, 1H) 7,89 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J=1,7 Hz, 1H).
etylester kyseliny 3-amino-3-(furo-[3,2-b]pyridin-5-yl)-propionové (24-3)
A roztok obsahující 1,5 g (10 mmol) aldehydu (24-2), 1,6 g (20 mmol) etyl-hydrogen-malonátu, a 3,8 g (50 mmol) octanu amonného ve 125 ml bezvodého etanolu se 8 hodin zahřívá na teplotu refluxu. Po zchlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozdělí mezi nasycený roztok bikarbonátu sodného a etylacetát. Organický podíl se odstraní, suší se a zahustí. Chromatografií vytvořeného zbytku vznikne aminoester (24-3) jako pevná voskovitá látka.
TLC Rf = 0,5 (20% roztok etanolu, hydroxidu amonného a vody v poměru 20:1:1 - 80% roztok etylacetátu) 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,58 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J=1,7 Hz, 1H),7,85( d, J-1,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J =1,7 Hz, 1H), 4,62 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 4,09 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,20 (br, s, 2H), 1,21 (t, J= 7,5 Hz, 3H).
3-(furo[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetra-hydro[1,8]naftyrid in-2-y I )propy l]-imidazolidi n-1 -y I}propionová kyselina (24-4)
Výsledný produkt se připraví za použití meziproduktů (2-9A) a (24-3) podle postupu popsaného schématem 2.
TLC Rf = 0,56 (75% roztok etanolu, hydroxidu amonného a vody v poměru 20:1:1 - 25% roztok etylacetátu)
Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:
vypočteno = 450, 2117; nalezeno = 450, 2136.
• 4 · · · · 'KW
3-(2,3-d ihydrof uro[3,2-b] py r i d in-6-y I )-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naftyridin-2-yl)propyl]imidazolídin-1-yl}-propionová kyselina (24-5)
Na roztok 181 mg (0,38 mmol) produktu (24-4) v 5 ml octové kyseliny se působí 100 mg oxidu platičitého a reakční směs se 1 hodinu míchá v atmosféře vodíku. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a zbytek se čistí chromatografii při eluci 75% roztokem etanolu, hydroxidu amonného a vody v poměru 20:1:1 až do 25% roztoku etylacetátu za vzniku produktu (24-5) jako bezbarvé sklovité látky.
TLC Rf = 0,50 (75% roztok etanolu, hydroxidu amonného a vody v poměru 20:1:1 - 25% roztok etylacetátu)
Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností: vypočteno = 452 2298; nalezeno = 452 2238.
9 999
BocHN'
Schéma 25 co2h
NH, ,CO2Me
25x1 'NH2 25-2a (X=CH) 25-2b (X=N)
EDC, HOAT NMM, DMF
eocHN-'-“2“6 25x2a (X=CH) 25x2k (X=N)
1. HOAc, 65°
2. HCI, EtOAc
N.
nAnA/CO2H \_I
25x5a(X=CH)
25x5b(X=N)
25-4a(X=CH) 25-4b (X=N) metylester kyseliny N-(S)-(2-amino-fenyl)-3-terc.butoxykarbonyl-amino-sukcinamové (25-3a)
Směs 5,0g (20,2 mmol) β-metylesteru Boc-L-aspartové kyseliny (25-1), 22 g (20,2 mmol) o-fenylen-diaminu (25-2a), 3,9 g (20,2 mmol) EDC, 0,28 g (2,02 mmol) HOAT a 6,7 ml (60,7 mmol) NMM v 50 ml dimetylformamidu se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Roztok se zředí 250 ml etylacetátu a promyje se 50 ml nasyceného roztoku bikarbonátu sodného, 50 ml vody a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, a pak se suší a odpaří. Vznikne výsledný produkt (25-3a) jako žlutá pevná látka.
Μ
TLC Rf = 0,50 (95% chloroform v 5% izopropanolu) 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,10 (br,s, 1H), 7,23 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,08 (t, J=7,8 Hz, 1H) 6,78 (m, 1H),5,8 (br d, 1H), 4,65 (m, 1 H), 3,76 (s, 3H), 3,15 (dd, J=4,6, 16 Hz, 1H), 2,90 (dd, J= 5,1, 6 Hz, 1H), 1,48 (s, 9H).
metylester 3(S)-amino-3-(benzimidazol-2-yl)-propionové kyseliny (25-4a)
V 50 ml kyseliny octové se rozpustí 1,0 g (3 mmol) esteru (25-3a) a roztok se 2 hodiny zahřívá na teplotu 65°. Rozpouštědlo se odstraní za vzniku produktu meziproduktu s navázanou ochrannou skupinou Boc- jako bílé pevné látky. Roztok 920 mg (2,43 mmol) surového produktu se zchladí na teplotu 0° a na roztok se působí plynným chlorovodíkem za vzniku produktu (25-4a) jako žlutohnědé pevné látky.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,80 (m, 2H), 7,35 (m,2H), 5,98 (m, 1H), 3,80 (m,2H), 3,76 (s,3H).
3(S)-(benzimidazol-2-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naftyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1 -yl)-propionová kyselina (25-5a)
Výsledná sloučenina (25-5a) se připraví za použití meziproduktů (29A) a (25-4a) podle postupu popsaného schématem 2.
TLC Rf = 0,30 (50% roztok etanolu, hydroxidu amonného a vody v poměru 20:1:1 - 50% roztok etylacetátu).
FAB MS nalezeno 449,2 (M+H).
3(S)-(1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)~3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naftyridin-2-yl)propyl]-imidazolidin-1-yl)propionová kyselina (25-5b)
Výsledný produkt (25-4b) se připraví podle shora popsaného postupu nahrazením 3,4-diaminopyridinu za o-fenylen-diaminu.
TLC Rf = 0,25 (50% etanolu, hydroxidu amonného a vody v poměru 20:1:1 - 50% roztok etylacetátu).
FAB MS nalezeno 450,2 (M+H).
Schéma 26
NMM, DMF
HO Y
H
BocHN
CO2Me
1. DEAD, Ph3P THF
2. HCI, EtOAc
N,
♦ 4 4 • 4
4
4
4 //3 metylester N-(S)-(2-hydroxy-fenyl)-3-terc.butoxy-karbonyl-amino-sukcinamové kyseliny (26-2)
Směs 5,0 g (20,2 mmol) β-metylesteru Boc-L-aspartové kyseliny, 2,2 g (20,2 mmol) 2-amino-fenolu (26-1), 3,9 g (20,2 mmol) EDC, 0,28 g (2,02 mmol) HOAT a 6,7 ml (60,7 mmol) NMM v 50 ml dimetytformamidu se 18 hodin míchá pří teplotě místnosti. Roztok se zředí 250 ml etylacetátu a promyjí se 50 ml nasyceného roztoku bikarbonátu sodného, 50 ml vody a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, a pak se suší a odpaří. Vytvořený zbytek se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého při eluci etylacetátem za vzniku produktu (26-2) jako bílé pevné látky.
TLC Rf = 0,55 (etylacetát) 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,23 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,89 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,78 (m, 1H), 5,68 (brd, 1H), 4,65 (m, 1 H), 3,76 (s, 3H), 3,15 (dd, J=4,6, 16 Hz, 1H), 2,90 (dd, J= 5,1, 16 Hz, 1H), 1,48 (s, 9H).
metylester kyseliny 3(S)-amino-(3-benzoxazol-2-yl)-propionové (26-3)
Ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu se rozpustí 2,0 g (6,0 mmol) esteru (26-2) za použití 1,58 g (6,0 mmol) trifenyl-fosfinu. Vytvořený roztok se zchladí na teplotu 0°, a po kapkách se přidá 1,53 g (6,2 mmol) roztoku v dietyl-azodikarboxylátu ve 25 ml tetrahydrofuranu. Chladící lázeň se odstraní a roztok se přes noc míchá při teplotě místnosti. Roztok se zahustí a zbytek čistí chromatografií při eluci 75% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku esteru s navázanou ochrannou skupinou Boc- jako bezbarvé sklovité látky. Roztok 1,8 g (5,0 mmol) surového produktu v etylacetátu se zchladí na teplotu 0° a *». ···· na zchlazený roztok se působí plynným chlorovodíkem za vzniku (263) jako žlutohnědé pevné látky.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,81 (m, 2H), 7,40 (m,2H), 5,05 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,30 (m, 2H).
3(S)-(benzoxazol-2-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1 -yl)propionové kyseliny (26-4)
Výsledný produkt (26-4) se připraví za použití meziproduktů (2-9A) a (26-3) podle postupu popsaného schématem 2.
TLC Rf = 0,40 (50% roztok etanol, hydroxid amonný a voda v poměru 20:1:1 - 50% roztok etylacetátu).
FAB MS nalezeno 450,3 (M+H).
Schéma 27
27-4
-metyl-4-brom-pyrazoi (27-2)
Do směsi 10 g (38 mmol) 4-brompyrazolu (27-1) a 18,9 g (136 mmol) uhličitanu draselného ve 150 ml metylkyanidu se přidá 8,47 ml (136 mmol) metyljodidu a reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, a pak se filtruje a odpaří za vzniku produktu (27-2) jako žlutého oleje.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,44 (s, 1H),7,38 (s, 1H), 3,90 (s, 3H).
etylester kyseliny 3(S)-amino-3-(1-metyl-1H-pyrazol-4-yl)-propionové (27-3)
Výsledný bromid (27-2) se přemění na aminoester (27-3) podle postupu v schématu 1.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,81 (s, 1H),7,58 (s, 1H),4,80 (m, 1H), 4,05 (q, J= 7,0 Hz, 2 H), 3,89 (s, 3H), 3,00 (m, 2 H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
3(S)-(1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-(2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]-naftyridin-2-yl)propyl]-imidazolidin-1 -yl)propionové kyseliny (27-4)
Výsledný produkt (27-4) se připraví za použití meziproduktů (2-9A) a (27-3) podle postupu popsaného schématem 2.
TLC Rf = 0,24 (etylacetát, etanol, voda, hydroxid amonný = 15:10:1:1). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,58 (s, 1H), 7,52 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,62 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,38 (m, 1H),3,83 (s, 3H), 3,143,53 (9H), 2,97 (m, 2H), 2,80 (t, J=6,1 Hz, 2H), 2,67 (t, J=7,3 Hz, 2H), 1,93 (m, 4H).
9 9 * 9
9 9
9 9 « «·*·
Schéma A
Syntéza radioligandu pro provedení SPA zkoušky
Schéma A (2. část) ·· ·*·« τη-
6NHCI
44 • 4 4 · • · · · · · · · • · · · ·· 44
Schéma A (3.část) *999 y/z
« 99 99 ·· 9 ·· · «999
9 9 9 9 9 • · 9 9 9
999 ·· ·· hcw2n^Xc°2CH-3H3 H' HNSO2C3H4I
A-4
EDC, HOBT, NMM, DMF
• 9 ««·«
Schéma A (4. část) • * * • · · · • · · 9
99 ·» «9 ·
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 • 9 99
A-10
N-(4-jod-fenyl~sulfonyl-amino)-L-asparagin (A-2)
Do míchaného roztoku 4,39 g (33,2 mmol) kyseliny (A-1), 1,49 g (37,2 mmol) hydroxidu sodného, 30 ml dioxanu a 30 ml vody se při teplotě 0°C se přidá 10,34 g (34,2 mmol) p-jodfenyl-sulfonyl-chloridu. Po 15 minutách se přidá roztok 1,49 (37,2 mmol) hydroxidu sodného v 15 ml vody, a následně se chladící lázeň odstraní. Po 2,0 hodinách se reakční směs zahustí a vytvořený zbytek se rozpustí ve 300 mi vody, a pak se promyje etyiacetátem. Vodný roztok se zchladí na teplotu 0°C, a pak se okyselí přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Sebere se pevná látka, která se promyje dietyleterem za vzniku kyseliny (A-2) jako bílé pevné látky.
»9 ··· · 9 • f» 99
• · • • 9 • · • 9 9 ·
• · • • • β 9 • i
9 · • 9 • • • · • 9
• · • 9 99 9 « · v • 9 * 9
1Η NMR (300 MHz, D20): δ 7,86 (d, 2H, J=8Hz ), 7,48 (d, 2H, J=8Hz) 3,70 (m, 1H), 2,39 (m, 2H).
2(S)-(4-jod-fenyl-sulfonyi-amino)-p-alanin (A-3)
Do míchaného roztoku 7,14 g (181,8 mmol) hydroxidu sodného a 40 ml vody se při teplotě 0°C během 10 minut po kapkách přidá 1,30 ml (24,9 mmol) bromu. Během asi po 5 minut se sloučí 9,9 g (24,9 mmol) kyseliny (A-2), 2,00 g (49,8 mmol) hydroxidu sodného a 35 ml vody. Zchlazená směs na teplotu 0°C se najednou přidá do reakční směsi. Po 20 minutách míchání při teplotě 0°C se reakce 30 minut zahřívá na teplotu 90 °C, a pak se zchladí se na teplotu 0°C. Hodnota pH reakční směsi se upraví na přibližně 7 přidáním po kapkách koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Pevná látka se sebere, promyje se etylacetátem, a pak se suší ve vakuu za vzniku produktu kyseliny (A-3) jako bílé pevné látky.
1H NMR (300 MHz, D20): δ 8,02 (d, 2H, J=8Hz), 7,63 (d, 2H, J=8Hz), 4,36 (m, 1H), 3,51 (dd, 1H, J=5Hz, 13Hz) 3,21 (m, 1H).
etyl-2(S)-(4-jod-fenyl-sulfonyl-amino)-p-alanín-hydrochiorid (A-4)
Suspenzí 4,0 g (10,81 mmol) kyseliny (A-3) v 50 ml etanolu se 10 minut rychle probublává plynný chlorovodík při teplotě 0°C. Chladící lázeň se odstraní a reakce se zahřívá na teplotu 60°C. Po 18 hodinách se reakce zahustí za vzniku esteru (A-4) jako bílé pevné látky.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,98 (d, 2H, J=8Hz), 7,63 (d, 2H,
J=8Hz), 4,25 (q, 1H, J=5Hz), 3,92 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,06 (m, 1H),
1,01 (t, 3H, J=7Hz).
9999
9 9
9 <
9 9 «
99
9 9* 99 • 9 f· 9 9··
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 • 99 999 99 99 etyl-4-[2-(2-aminopyridin-6-yl)etyl]benzoát (A-5a)
Směs 700 mg (2,63 mmol) esteru A-5 (příprava je popsána schématem 29 ve zveřejněné přihlášce WO č. 95/32710, publikované v 7.prosince 1995), 350 mg 10% roztoku paladia na aktivním uhlí a etanolu se míchá při tlaku 0,1 MPa vodíku. Po 20 hodinách se reakce filtruje přes vrstvu celitu, a pak se zahustí za vzniku esteru (A-5a) jako hnědého oleje.
TLC Rf = 0,23 (oxid křemičitý, 40% roztok etylacetátu ve směsí hexanů) 1H NMR (300 MHz, ČDCI3): δ 7,95 (d, 2H, J=8Hz), 7,26 (m, 3H), 6,43 (d, 1H, J=7Hz), 6,35 (d, 1H, J=8Hz), 4,37 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J=7Hz).
hydrochlorid kyseliny 4-[2-(2-aminopyridin-6-yl)-etyl]-benzoové (A-6)
Suspenze 625 mg (2,31 mmol) esteru (A-5a) ve 12 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu 60°C. Po přibližně 20 hodinách se reakce zahustí za vzniku kyseliny (A-6) jako žlutohnědé pevné látky.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,96 (d, 2H, J=8Hz), 7,80 (m, 1H), 7,33 (d, 2H, J=8Hz), 6,84 (d, 1H, J=9Hz), 6,69 (d, 1H, J=7Hz), 3,09 (m, 4H).
etyl-4-[2-(2-amino-pyridin-6-yl)etyl]benzoyl-2(S)-(4-jod-fenyl-sulfonyl-amino)-p-alanin (A-7)
Roztok 400 mg (1,43 mmol) kyseliny (15-6), 686 mg (1,57 mmol) aminu (A-4), 358 mg (1,86 mmol) EDC, 252 mg (1,86 mmol) HOBT, 632 μΙ (5,72 mmol) NMM v 10 ml dimetylformamidu se asi 20 hodin
• · · · • · • * ·
4 4
4 4 /92.
míchá. Reakční směs se zředí etylacetátem, a pak se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se. Produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně oxidu křemičitého při eluci etylacetátem, a pak 5% roztokem izopropanolu v etylacetátu za vzniku amidu (A-7) jako bílé pevné látky.
TLC Rf = 0,4 (oxid křemičitý, 10% roztok izopropanolu v etylacetátu) 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,79 (d, 2H, J=9Hz) 7,61 (d, 2H, J=8Hz), 7,52 (d, 2H, J=9Hz), 7,29 (m, 1H), 7,27 (d, 2H, J=8Hz), 4,20 (m, 1H), 3,95 (q, 2H, J=7Hz), 3,66 (dd;1H, J=6Hz, 14Hz), 3,49 (dd, 1H, J=8Hz, 13Hz), 3,01 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 1,08 (t, 3H, J=7Hz).
4-[2-(2-aminopyridin-6-yl)etyl]benzoyl-2(S)-(4-jod-fenyl-sulfonyl-amino)-p-alanin (A-8)
Roztok 200 mg (0,3213 mmol) esteru (A-7) a 30 ml 6N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu 60°C. Po přibližně 20 hodinách se reakční směs zahustí. Produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně oxidu křemičitého při eluci směsí etylacetátu, etanolu, hydroxidu amonného a vody v poměru 20:20:1:1 za vzniku kyseliny (A8) jako bílé pevné látky.
TLC Rf = 0,45 (oxid křemičitý; směs etylacetátu, etanolu, hydroxidu amonného a vody v poměru 20:20:1:1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,40 (m, 1H), 8,14 (Bs, 1H), 7,81 (d, 2H, J=8Hz), 7,62 (d, 2H, J=8Hz), 7,48 (d, 2H, J=8Hz), 7,27 (m, 3H),
6.34 (d, 1H, J=7Hz), 6,25 (d, 1H, J=8Hz), 5,85 (bs, 2H), 3,89 (bs, 1H),
3.35 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,79 (m, 2H).
4-[2-(2-aminopyridin-6-yl)etyl]benzoyl-2(S)-(4-trřmetyl-stanyl-fenyl-sulfonyl-amino-p-alanin (A-9)
4% • ·
Roztok 70 mg (0,1178 mmol) jodidu (A-8), 49 μΙ (0,2356 mmol) [(CH3)3Sn]2, 5 mg trifenyl-fosfin-paladia ( Pd(PPh3)4 ) a 7 ml dioxanu se zahřívá na teplotu 90°C. Po 2 hodinách se reakční směs zahustí a zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona Delta-Pak C18, 15 μΜ, 100A°, 40 x 100 mm; eluce roztokem vody v metylkyanidu 95:5, a pak 5:95) za vzniku produktu trifluor-acetátu. Sůl se uvede do suspenze v 10 ml vody, na suspenzi se působí 5 kapkami hydroxidu amonného, a pak se lyofilizuje za vzniku amid (A-9) jako bílé pevné látky.
1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,40 (m, 1H), 8,18 (d, 1H, J=8Hz), 7,67 (m, 5H), 7,56 (d, 2H, J=8Hz), 7,29 (d, 2H, J=8Hz), 6,95-7,52 (m, 2H), 6,45 (bs, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,86 (m, 2H).
4-[2-(2-amino-pyridin-6-yl)-etyl]-benzyl-2(S)-4-125jodfenyl-sulfonyl-amino-p-alanin (A-10)
Do zkumavky obsahující 18,5 x107 Bq jodidu sodného (Amersham, 1MS30) se přidá zrnko jodu (Pierce) a směs se 5 minut míchá při teplotě místnosti. Ihned po přípravě roztoku 0,1 mg produktu (A-9) v 0,05 ml 10% roztoku kyseliny sírové v metanolu se roztok přidá do zkumavky obsahující Na125l a jod. Po třech minutách míchání při teplotě místnosti se přidá přibližně 0,04-0,05 ml hydroxidu amonného k pH reakční směsi 6-7. Veškeré množství reakční směsi se přenese na kolonu Vydac pro dělení peptidů a bílkovin C-18 (4,6 x 250 mm) a čistí se HPLC při eluci lineárním gradientem koncetrací elučních roztoků od 10% roztoku acetonitrilu (0,1% (TFA):H20 (0,1% TFA) do 90% roztoku acetonitrilu (0,1% TFA):H20 (0,1% TFA) během 30 minut při rychlosti průtoku 1 ml/min. Za uvedených podmínek je doba retence produktu (A-10) 17 minut. Radioaktivní podíly se oddělí, lyofiiizují se a zředí se etanolem za vzniku přibližně 3,7 x 107 Bq • I · · · ·
194 produktu (Α-10), který se při analytické HPLC společně vymývá s autentickým vzorkem produktu A-8.
Technologické vybavení:
Analytická a preparativní HPLC se provede za použití systému na dodávku rozpouštědel fy Waters, model 600E, injektor fy Rheodyne 7125, fotodiodový spektrální systém od fy Waters model 990 a sběrač mikrofrakcí Giison FC 203. Pro analytickou a preparativní HPLC jsme použili sloupec na dělení peptidů a bílkovin Vydac C-18, 4.6 x 250 mm s modulárním ochranným sloupcem Brownlee C-8. Acetonitril byl Fisher-Optima. Detektor aktivity byl Beckman 170. Separace peptidů a proteinů se provádí analytickou a preparativní HPLC na sloupci Vydac C-18 s rozměry 3,9 x 250 mm. Roztoky s obsahem radioaktivní látky byly koncentrovány při použití odstředivky Speedvac. Kalibrační křivky a chemické koncentrace byly stanoveny s použitím spektrofotometru s diodovým uspořádáním Hewlett Packard Model 8452A UV/Vis. Radioaktivita ve vzorku byla stanovena při použití počítače gamma záření Packard A5530.
Dále budou popsány postupy, použité k měření vazby ανβ3 a ανβ5 a k měření inhibiční účinnosti sloučenin podle vynálezu na resorpci kostní tkáně.
Zkouška na resorpci kostní tkáně
V případě, že dochází k resorpci kostní tkáně působením osteoklastů, tvoří se na povrchu kostní tkáně vyhloubení, v nichž k této resorpci dochází. V případě, že jsou zkoumané látky zkoušeny na svou schopnost vyvolat inhibici činnosti osteoklastů, je vhodné měřit • · · · ' · • · • · • · • ·
195 schopnost osteoklastů opustit tato resorpční vyhloubení po aplikaci inhibiční látky.
Z diafýzy stehenní kosti skotu byly připraveny nejprve válce s průměrem 6 mm a z nich pak příčné řezy s tloušťkou 200 mikrometrů při použití diamantového nástroje (Isomet, Beuler, Ltd., Lake Bluff, II). Kostní řezy se uloží do 10% roztoku ethanolu a zmrazí až do dalšího použití.
Před provedením pokusu se řezy zpracují dvakrát 20 minut ultrazvukem ve vodě. Čisté řezy se pak uloží na plotny s 96 vyhloubeními tak, aby byly k dispozici 2 kontrolní dráhy a 1 dráha pro každou dávku účinné látky. V každé dráze by se měly nacházet tři nebo čtyři vzorky kultury. Kostní řezy se v plotnách sterilizují ultrafialovým světlem. Před inkubací s osteoklasty se kostní řezy hydratují přidáním 0,1 ml aMEM o pH 6,9 s obsahem 5 % fetálního séra skotu a 1 % směsi penicilinu a streptomycinu.
Dlouhé kosti králíčků ve stáří 7 až 14 dnů kmene New Zealand White Hare se vyjmou, očistí od měkkých tkání a uloží do ctMEM s obsahem 20 mM HEPES. Pak se kosti nůžkami rozdělí na části menší než 1 mm a uloží do zkumavky s objemem 50 ml v množství 25 ml. Zkumavka se opatrně 60krát převrátí, tkáň se nechá 1 minutu usazovat a pak se supernatant odloží. Přidá se dalších 25 ml prostředí a zkumavka se opět opatrně obrací. První supernatant se smísí s druhým supernatantem. Počet buněk se určuje s vyloučením erythrocytů, obvykle se nachází přibližně 2 x 107 buněk/ml. K řezům kostní tkáně skotu s rozměry 200 x 6 mm se přidá suspenze buněk v množství 5 x 106/ml v aMEM s obsahem 5 % fetálního telecího séra, nM 1,25(OH)2D3 a penicilinu a streptomycinu, užije se vždy 200 ml této směsi a směs z kostními řezy se inkubuje 2 hodiny při teplotě
196 ..............
°C ve zvlhčené atmosféře s obsahem 5 % oxidu uhličitého. Pak se prostředí opatrně odstraní mikropipetou a přidá se čerstvé prostředí s obsahem zkoumané látky. Kultury se inkubují 48 hodin a sledují se na přítomnost c-telopeptidu, který je fragmentem řetězce a1 kolagenu typu I při použití prostředku Crosslaps (Herlev, Dánsko).
Řezy kostní tkáně skotu se vystaví působení osteoklastů na dobu 20 až 24 hodin a pak se zpracovávají pro barvení. Z každého řezu se odstraní použité prostředí. Každé vyhloubení se promyje 200 ml vody a pak se kostní řezy fixují 20 minut při použití roztoku s obsahem 2,5 % glutaraldehydu a 0,1 M kakodylatu o pH 7,4. Po fixaci se jakákoliv buněčná drť odstraní zpracováním ultrazvukem po dobu 2 minut v přítomnosti 0,25 M amoniaku a pak působení ultrazvuku 2krát 15 minut ve vodě. Pak se kostní řezy okamžitě barví 6 až 8 minut zfiltrovanou 1% toluidinovou modří a 1% buraxem.
Po usušení kostních řezů se spočítají resorpční vyhloubení v kontrolních řezech a v pokusných řezech, u nichž byly použity zkoumané látky. Vyhloubení se sledují ve fluorescenčním mikroskopu Microphot Fx (Nikon) při použití polarizačního filtru Nikon IGS. Výsledky pro zkoumané látky se srovnávají s výsledky pro kontroly a stanoví se hodnoty IC50 pro každou zkoumanou látku.
Možnost extrapolace údajů, získaných při těchto pokusech na savce včetně člověka, je podporována publikací Sáto, M. a další, Journal of Bone and Minerál Research, svazek 5, č. 1, strany 31-40, 1990. Tato publikace uvádí, že některé bifosfonáty byly klinicky použity a jsou účinné při léčení Pagetovy choroby, zvýšené hladiny vápníku u zhoubných nádorů, osteolytických poškození při kostních metastázách a při ztrátě kostní tkáně při imobilizaci nebo při nízké hladině pohlavních hormonů. Tytéž bifosfonáty pak byly použity při • · · · ► · · · » · · <
197 svrchu uvedených testech, čímž byla potvrzena korelace mezi jejich známým použitím a pozitivním výsledkem uvedených testů.
Zkouška EIB
V publikaci Duong a další, J. Bone Miner. Res. 8, S378, 1993 je popsána zkouška na expresi lidského integrinu ανβ3. Předpokládá se, že integrin stimuluje přilnutí osteoklastů na kostní matrici vzhledem k tomu, že protilátky proti integrinu nebo molekuly, obsahující RGD, jako echistatin podle EP 382 451 mohou účinně blokovat tuto resorpci kostní tkáně.
Reakční směs:
1. 175 mikrolitrů pufru TBS, který obsahuje 50 mM Tris.HCI o pH
7,2, 150 mM NaCI, 1% BSA, 1 mM CaCI2 a 1 mM MgCI2,
2. 25 mikrolitrů buněčného extraktu, zředěného 100 mM oktylglukosidovýmpufrem až do dosažení 2000 impulzů za minutu na 25 mikrolitrů.
3. 125l-echistatin, 50000 impulzů za minutu/25 mikrolitrů
4. 25 mikrolitrů pufru pro vazbu nebo neznačeného echistatinu pro nespecifickou vazbu.
Reakční směs se inkubuje 1 hodinu při teplotě místnosti.
Nenavázaný a vázaný ανβ3 se oddělí filtrací při použití zařízení Skatron Cell Harvester. Filtry, předem zvlhčené 10 minut v 1,5% polyethyleniminu pak byly promyty promývacím pufrem, obsahujícím 50 mM tris.HCI, 1mM CaCI2/MgCI2 o pH 7,2. Pak byla radioaktivita filtru stanovena pomocí počítače gama záření.
198
Zkouška SPA
Materiály:
1. Kuličky pro scintilaci s aglutininem z pšeničných klíčků, SPA (Amersham).
2. Oktylglukopyranosid (Calbiochem).
3. HEPES (Calbiochem).
4. NaCl (Fisher)
5. CaCI2 (Fisher)
6. MgCI2 (SIGMA)
7. Fenylmethylsulfonylfluorid PMSF (SIGMA)
8. Plotna Optiplate (PACKARD)
9. Sloučenina A-10 (specifická aktivita 500 až 1000 Ci/mmol)
10. Zkoumaná látka
11. Čištěný receptor integrinů: ανβ3 byl čištěn z 293 buněk, u nichž docházelo k vysoké expresi ανβ3 (Duong a další, J. Bone Min. Res., 8: S378, 1993) podle publikace Pytela, Methods in Enzymology, 144: 475, 1987.
12. Pufr pro vazbu: 50 mM HEPES, o pH 7,8, 100 mM NaCl, 1 mM Ca2+/Mg2+, 0,5 mM PMSF
13. 50 mM oktylglukosidu v pufru pro vazbu, 50-OG pufr.
Provedení
1. Předběžné zpracování kuliček SPA:
500 mg lyofilizovaných kuliček SPA se promyje 400 x 200 ml pufru 50-OG a 1 x 100 ml pufru pro vazbu a pak se kuličky uvedou do suspenze ve 12,5 ml pufru pro vazbu.
2. Příprava kuliček SPA a směsi receptorů:
Do každé zkumavky se uvede do suspenze 2,5 mikrolitrů
199
(40 mg/ml) předem zpracovaných kuliček v 97,5 mikrolitrech pufru pro vazbu a 20 mikrolitrech pufru 50-OG. Pak se ke kuličkám suspenze přidá 5 mikrolitrů (~30 ng/mikrolitr) čištěného receptoru za míchání při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Směs se pak odstředí při 2500 otáčkách za minutu v odstředivce Beckman GPR Benchtop 10 minut při 4 °C. Usazenina se pak znovu uvede do suspenze ve směsi 50 mikrolitrů pufru pro vazbu a 25 mikrolitrů pufru 50-OG.
3. Reakce:
Do odpovídajících vyhloubení plotny Optiplate se postupně přidají následující složky:
(i) 75 ml směsi receptoru a kuliček (ii) 25 mikrolitrů zkoumané látky a totéž množství pufru pro vazbu pro celkovou vazbu nebo pro A-8 nespecifickou vazbu až do konečné koncentrace 1 mikroM (iii) A-10 v pufru pro vazbu, 25 mikrolitrů, konečná koncentrace 40 pM (iv) 125 mikrolitrů pufru pro vazbu (v) každá plotna se uzavře uzávěrem (PACKARD) a inkubuje přes noc na třepačce při teplotě 4 °C.
4. Plotny se odečtou zařízením PACKARD TOPCOUNT
5. Inhibice v % se vypočítá následujícím způsobem:
A = celkový počet
B = nespecifický počet C = odečtení vzorku inhibice v % = [{(A-B)-(C-B)}/(A-B)]/(A-B) x 100
Zkouška OCFORM • · · · • * · • · · • · · ·
200 • · • 9 ·
Φ · ·
Φ · · • · ·
Buňky, podobné osteoblastům myšího původu byly naneseny na plotny CORNING s 24 vyhloubeními v prostředí aMEM s obsahem ribo- a deoxyribonukleosidů, 10 % fetálního telecího séra a směsi penicilinu a streptomycinu. Buňky byly naočkovány v množství 40000/vyhloubení v ranních hodinách. Odpoledne byly připraveny buňky kostní tkáně z myší Balb/C ve stáří 6 týdnů následujícím způsobem:
Myši byly usmrceny, holenní kosti byly vyjmuty a uloženy do svrchu uvedeného prostředí. Konce kostí byly odděleny a kostní dřeň byla z dutiny vypláchnuta do zkumavky při použití injekční stříkačky s objemem 1 ml a jehlou číslo 27,5. Kostní dřeň byla uvedena do suspenze několikanásobným nasátím do pipety s následným vypuštěním. Suspenze se nechala projít nylonovou sítí s průměrem ok > 100 mikrometrů. Výsledná suspenze byla 7 minut odstředěna při 350 g. Usazenina byla znovu uvedena do suspenze a vzorek byl zředěn 2% kyselinou octovou k rozrušení červených krvinek. Zbývající buňky byly počítány v hemocytometru. Pak byly buňky opět odstředěny a znovu uvedeny do suspenze v množství 1 χ 106 buněk/ml. 50 mikrolitrů této suspenze bylo přidáno do každého vyhloubení, takže vyhloubení obsahovalo 50 000 buněk. Mimo to byl do každého vyhloubení přidán 1,25-dihydroxyvitamin D3 do konečné koncentrace 10 nM. Kultury byly inkubovány při 37 °C ve zvlhčené atmosféře s 5 % oxidu uhličitého. Po 48 hodinách bylo prostředí vyměněno a 72 hodin po přidání kostní dřeně byly přidány zkoumané látky s čerstvým prostředím s obsahem vitaminu D3 vždy ve čtyřnásobném opakování. Sloučeniny byly znovu přidány po dalších 48 hodinách v čerstvém prostředí s obsahem vitaminu D3 ještě dalších 48 hodinách bylo prostředí odstraněno, buňky byly fixovány 10% formaldehydem ve fyziologickém roztoku chloridu sodného s fosfátovým pufrem 10 minut při teplotě místnosti, pak byly buňky zpracovávány ještě 1 až 2 minuty směsí ethanolu a acetonu v poměru 1:1 a pak sušeny na vzduchu. Pak * * · « · ·
201 byly buňky barveny na přítomnost kyselé fosfatázy, odolné proti tartrátu následujícím způsobem:
Buňky byly barveny 10 až 15 minut při teplotě místnosti při použití 50 mM acetátového pufru o pH 5,0 s obsahem 30 mM tartrátu sodného, 0,3 mg/ml soli violeti Fast Red Vioiet LB a 0,1 mg/ml Naftol AS-MX fosfátu. Po barvení byly plotny důkladně promyty deionizovanou vodou a sušeny na vzduchu. Pak byl v každém vyhloubení určen počet pozitivně zbarvených buněk s větším počtem jader.
Zkouška na vazbu ανβ5
V publikaci Duong a další, J. Bone Miner. Res., 11: S290, 1996 se popisuje systém pro expresi lidského receptoru Íntegrinu ανβ5.
Materiály:
1. Prostředí a roztoky pro tuto zkoušku byly získány od BRL/Gibco až na BSA, chemické látky byly získány od Sigma.
2. Prostředí pro vazbu: HBSS s 1 mg/ml BSA, inaktivovaného teplem a prostého mastných kyselin a 2 mM CaCI2.
3. Roztok substrátu pro glukosaminidázu: 3,75 mM p-nitrofenyl-N-acetyl-beta-D-glucosamidinu, 0,1 M citrátu sodného a 0,25 % Triton o pH 5,0.
4. Glycin-EDTA vyvíjecí roztok: 50 mM glycinu, 5 mM EDTA, pH 10,5.
Metody:
1. Plotny s 96 vyhloubeními (Nunc Maxi Sorp) byly přes noc při teplotě 4 °C opatřeny povlakem lidského vitronectinu (3 mikrogramy/ml) v 50 mM uhličitanového pufru o pH 9,6, bylo užito
100 mikrolitrů roztoku na 1 vyhloubení. Pak byly plotny 2krát promyty » « • 4 ♦ 4 4
4 ·
4 4 »«♦«
4
202
DPBS a blokovány 2% BSA v DPBS celkem 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak byly plotny znovu 2krát promyty DPBS a použity pro stanovení vazby na buňky.
2. Buňky, u nichž dochází k expresi ανβ5 (293) byly pěstovány v prostředí MEM v přítomnosti 10% fetálního telecího séra až do vytvoření souvislé vrstvy na 90 %. Pak byl buněčný materiál oddělen při použití roztoku 1 krát Trypsin/EDTA a buňky byly 3krát promyty prostředím MEM bez séra. Pak byl buněčný materiál znovu uveden do suspenze v pufru pro vazbu v množství 3krát 105 buněk/ml.
3. Zkoumané látky byly připraveny v sériovém ředění a přidány v množství 50 mikrolitrů do jednotlivých vyhloubení. Pak bylo přidáno do vyhloubení totéž množství buněčné suspenze. Plotny byly inkubovány při teplotě 37 °C jednu hodinu při koncentraci 5 % oxidu uhličitého k dosažení vazby.
4. Buňky, které nepřilnuly k plotnám, byly odstraněny opatrným omytím ploten 3krát při použití DPBS a pak byly inkubovány se substrátem pro glukosaminidázu (100 mikrolitrů/vyhloubení) přes noc při teplotě místnosti ve tmě. Ke stanovení počtu buněk byla určena pro každý pokus standardní křivka účinnosti glukosaminidázy přidáním vzorků buněčné suspenze přímo do vyhloubení s obsahem roztoku substrátu pro enzym.
5. Následující den byla reakce vyvinuta přidáním roztoku glycinu a EDTA v množství 185 mikrolitrů/vyhloubení, načež byla odečtena absorbance při 405 nM při použití odečítacího zařízení Molecular Devices V-Max. Průměr absorbance ze čtyř vyhloubení na 1 koncentraci byl vypočítán pro každou použitou koncentraci. Pak byl kvantitativně určen počet navázaných buněk pro každou koncentraci
9 9 · 9 9 • 99 ·
9 9
203
9 9 9 9 • 9 · *9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 ·
9 9 9 9
9 9 · · 9 9 účinné látky a výsledky byly srovnávány se standardní křivkou (program Softmax).
Farmaceutické prostředky
Ve specifickém provedení farmaceutického prostředku pro perorální podání se zpracovává 100 mg sloučeniny podle vynálezu s jemně práškovou laktózou a 580 až 590 mg výsledné směsi se uloží do kapslí z tvrdé želatiny s rozměrem O.
Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny zkouškám a bylo prokázáno, že jsou schopné se vázat na lidský integrin ανβ3. Pro tyto sloučeniny jsou hodnoty ICso obvykle nižší než 100 nM při zkoušce SPA.
Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu byly rovněž podrobeny zkouškám a bylo prokázáno, že jsou obvykle nejméně na 50 % schopné vyvolat inhibici přilnutí buněk, u nichž dochází k expresi ανβ5 k plotnám, opatřeným povlakem vitronekcinu při koncentraci přibližně 1 mikroM.
Vynález byl popsán v souvislosti s výhodnými provedeními, je však zřejmé, že by bylo možno vytvořit ještě řadu změn a modifikací, rovněž spadajících do rozsahu vynálezu. Z tohoto důvodu nemůže být rozsah vynálezu omezen na provedení, ilustrovaná v jednotlivých příkladech.

Claims (48)

    PATENTOVÉ NÁROKY
  1. -[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-4-methyl-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-4-methyl-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(6-ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(6-ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(4-methoxychinolin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(4-methoxychinolin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, • · · ·
    I · · <
    ► · · <
    • · · · · <
    241 kyselina 3(S)-(6-aminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(6-aminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propylj-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(6-methylaminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(6-methylaminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(2-fluorobifenyl-4-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8jnafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(2-fluorobifenyl-4-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3999999 · 9 ·· · ·
    -[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(5-hydroxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(5-hydroxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3-(5-hydroxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 2(S)-benzensulfonylamino-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yI)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-pent-4-enová, kyselina 3(R)-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-pent-4-enová, kyselina 3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-pent-4-enová, kyselina 3(S)-(5-ethoxypyridin-3-yl)-3-(3-{3-[6-(4-methoxybenzylamino)-pyridin-2-yl]-propyl}-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-propionová, kyselina 3(R)-(5-ethoxypyridin-3-yl)-3-(3-{3-[6-(4-methoxybenzylamino)-pyridin-2-yl]-propyl}-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-propionová, kyselina 3-(5-ethoxypyridin-3-yl)-3-(3-{3-[6-(4-methoxybenzylamino)235
    -pyridin-2-yl]-propyl}-2-oxo-imidazolidin-1 -yl)-propionová, kyselina 3-{3-[3-(6-aminopyridin-2-yl)-propyl]-2-oxo-imidazolidin-1-yl}-3(S)~(5-ethoxypyridin-3-yl)-propionová, kyselina 3-{3-[3-(6-aminopyridin-2-yl)-propyl]-2-oxo-imidazolidin-1-yl}-3(R)-(5-ethoxypyridin-3-yl)-propionová, kyselina 3-{3-[3-(6-aminopyridin-2-yl)-propyl]-2-oxo-imidazolidin-1-yl}-3-(5-ethoxypyridin-3-yl)-propionová, kyselina 3(S)-(2-oxo-2,3-dihydro-1 H-oxa-1,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(2-oxo-2,3-dihydro-1 H-oxa-1,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3-(2-oxo-2,3-dihydro-1 H-oxa-1,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(2,3-dihydro-1 H-oxa-1,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(2,3-dihydro-1 H-oxa-1,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3-(2,3-dihydro-1 H-oxa-1,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3• · · · · ·
    236 • · ··
    -[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3-(3-fluorobifenyl-4-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(4-ethoxy-3-fluorofenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(4-ethoxy-3-fluorofenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3-(4-ethoxy-3-fluorofenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(5-ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(5-ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3-(5-ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro9
    234
    99 999· • 9 9 • 9 9
    -[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(chinolin-3yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3~(chinolin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(ethinyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(ethinyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3-(ethinyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(pyridin-3yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3-(pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(pyridn-3-yi)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, »· <««« kyselina 3-(pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(6-ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(6-ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3-(6-ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(4-methoxychinolin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(4-methoxychinolin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3-(4-methoxychinolin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8Jnafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(6-aminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová,
    232
    v « 44*4 44 44 • • 4 4 4 4 · 4 * 4 • • • 4 4 4 4 4 « • • • · 4 4 4 4 • 4 4 4 44· 4 4 4 • 4 44
    kyselina 3(R)-(6-aminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(6-aminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3-(S)-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3-(R)-(4-methyl-3-oxo~3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propíonová, kyselina 3(S)-(6-methylaminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(6-methylaminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3-(6-methylaminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(2-fluorobifenyl-4-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(2-fluorobifenyl-4-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro44 •9 4494
    1. Látky, antagonizující receptory integrinu ze skupiny • · »♦*«
    205 • ·* 99 • · · 9 9 * • · # · · • 9 9 · 9 «
  2. 2. Látky podle nároku 1, strukturních vzorců • ·· · kde přerušovaná čára a znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu za předpokladu, že v případě, že jde o dvojnou vazbu, jsou atomy uhlíku, z nichž tato vazba vychází, substituovány pouze substituenty R10 a R12,
    X znamená
  3. 3. Látky podle nároku 2, strukturního vzorce φ» ·· φφφφ φ
    224 • ♦ φ • φ · • φ ♦ • φ · φ ♦ φ * φ φ φ φ φ φ • φ φ kde přerušovaná čára a znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu za předpokladu, že v případě, že jde o dvojnou vazbu, jsou atomy uhlíku, z nichž tato vazba vychází, substituovány pouze substituenty R10 a R12 a
    X se volí ze skupiny
  4. 4 4 4
    4 4 4
    4 ·
    4 4 4 4 ·
    4 4 4 »4 44
    4 4 4
    4 · ·
    4· ·· ··
    4 · 4 • 4 4 • 4 4 4
    4»· #·»
    233 • * 4
    4 4 · · »4 ·4 • · ♦ 4
    229 (C1-8alkyl)paminosulfonylaminoskupina a (arylCI-8alkyl)paminosulfonylaminoskupina.
    4 # » · ·
    4 4 4 4
    99 4 4
    444 4« 44
    C1-8alkyl, arylCI -6alkyl, hydroxyskupina, oxoskupina, arylaminokarbonyl, arylC 1-5alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl a aminokarbonylC1-6alkyl.
    a R4 se nezávisle volí ze skupin atom vodíku, aryl,
    C3-8cykloalkyl,
    C1-8alkyl,
    C1-8alkylkarbonyl, arylkarbonyl,
    C1-6alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylCI-6alkylsulfonyl, arylCI -6alkylkarbonyl, C1-8alkylaminokarbonyl, arylCI-5alkylaminokarbonyl, arylC1-8alkoxykarbonyl a C1-8alkoxykarbonyl.
    4 4 4
    4 4 · • 44
    4 4 4 4 « •4 *444
    226
    4 4 4 4 4 4
    4 4 4 4 4
    4. Látka podle nároku 3, strukturního vzorce
    Látka podle nároku 4, v níž X znamená nebo ♦ φ φφφφ
    225
    ΦΦ ·· • ♦ · · ♦ Φ ♦ ·
    Φ · · · • · Φ · ·· φ Φ
    4 « 4 4 4 4
    444 444 4· 44 (arylCI -6alkyl)paminoskupina, (arylCI -6alkyl)paminoC1-6alkyl, arylkarbonyloxyskupina, arylCI-6alkylkarbonyloxyskupina, (C1-6alkyl)paminokarbonyloxyskupina,
    C1-8alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina,
    C1-8alkylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylCI -6alkylsulfonylaminoskupina, arylCI -6alkylsulfonylaminoC1-6alkyl,
    C1-8alkoxykarbonylaminoskupina,
    C1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl, aryloxykarbonylaminoC1-8alkyl, arylCI-8alkoxykarbonylaminoskupina, arylCI-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl,
    C1-8alkylkarbonylaminoskupina,
    C1-8alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylCI -6alkylkarbonylaminoskupína, arylCI-6alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, aminokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl.
    (aryl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl, (arylCI-8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, (arylCI -8alkyl)paminokarbonylaminoC1-Oalkyl, aminosulfonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminosulfonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (aryl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (arylCI -8alkyl)paminosulfonylaminoskupina,
    210
    99999· 9 · · * 99 • 9 · 99 9« 9999 • 99 9 4 9999
    4 ·····»
    4 4 >444
    4 4 ·4 44 • 4 * · 4 »4 4
    4 4 4 4 4
    4 4 4 4 4
    4 4 4 4
    4 4 4 4
    4 4 4 4
    4 4 4 4
    4 4 4 4
    4-NR’R2 -NR^C-NR’Rý nebo znamená 5- nebo β-členný monocyklický aromatický nebo nearomatický kruhový systém, obsahující 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny N, O a S, přičemž atomy dusíku v kruhu jsou
    206 nesubstituované nebojsou substituovány jedním substituentem ve významu R1 a atomy uhlíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty R1 nebo 9- až 14-členný polycyklický kruhový systém, v němž jeden nebo větší počet kruhů je aromatický, přičemž tento polycyklický kruhový systém obsahuje 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny N, O a S, atomy dusíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány jedním substituentem R1 a atomy uhlíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty R1,
    Y se volí ze skupin
    -(CH2)m-,
    -(CH2)m-O-(CH2)n-,
    -(CH2)m-NR4-(CH2)n-,
    -(CH2)m-S-(CH2)n-,
    -(CH2)m-SO-(CH2)n-,
    -(CH2)m-SO2-(CH2)n·,
    -(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-,
    -(CH2)m-O-(CH2)n-NR4-(CH2)p -(CH2)m-NR4-(CH2)n-NR4-(CH2>p -(CH2)m-O-(CH2)rrS-(CH2)p -(CH2)m-S-(CH2)n-S-(CH2)p -,
    HCH2)m-^4-(CH2)n-S-(CH2)p -(CH2)m-NR4 -(CH2)n-O-(CH2)p -(CH2)m*S-(CH2)n.-O-(CH2)p -(CH2)m-S-(CH2)n-NR4.(CH2)p a -(CH2)m-Z-(CH2)n-, kde Z znamená 3- až 10-členný monocyklický nebo polycyklický aromatický nebo nearomatický kruhový systém, obsahující 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny N, O a S, atomy dusíku v kruhu jsou nesubstituované nebojsou substituovány jedním substituentem R1 a atomy uhlíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty R1, mimo to může být jakýkoliv atom
  5. -(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(4-ethoxy-3-fluorofenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(4-ethoxy-3-fluorofenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(5-ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(5-ethoxypyridin~3-yl)-3-{2-oxo~3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(5-hydroxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(5-hydroxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-pent-4-enová, kyselina 3(R)-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-pent-4-enová, kyselina 3(S)-(5-ethoxypyridin-3-yl)-3-(3-{3-[6-(4-methoxybenzylamino)-p~yridin-2-yl]-propyl}-2-oxoimidazolidin-1-yl)-propionová, kyselina 3(R)-(5-ethoxypyridin-3-yl)-3-(3-{3-[6-(4243
    -methoxybenzylamino)-pyridin-2-yl]-propyl}-2-oxoimidazolidin-1-yl)-propionová, kyselina 3-{3-[3-(6-aminopyridin-2-yl)-propyl]-2-oxo-imidazolidin-1-yl}-3(S)-(5-ethoxypyridin-3-yl)-propionová, kyselina 3-{3-[3-(6-aminopyridin-2-yl)-propyl]-2-oxo-imidazolidin-1-yl}-3(R)-(5-ethoxypyridin-3-yl)-propionová, kyselina 3(S)-(2-oxo-2,3-dihydro-1 H-4-oxa-1,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-ylJ-propionová, kyselina 3(R)-(2-oxo-2,3-dihydro-1 H-4-oxa-1,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(2,3-dihydro-1 H-4-oxa-1,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-prOpyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(2,3-dihydro-1 H-4-oxa-1,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, • · ♦ · · ·
    -(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3-(3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3-(furo[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(furo[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová,
    237 • · kyselina 3(R)-(furo[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(2,3-dihydrofuro[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propylj-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(2,3-dihydrofuro[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3-(2,3-dihydrofuro[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(furo[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(furo[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3-(furo[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, • · • · • · • ♦
    238 • · kyselina 3-(2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(benzimidazol-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(benzimidazol-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3-(benzimidazol-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3-(1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(benzoxazol-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(benzoxazol-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3-(benzoxazol-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová,
  6. 6. Látka podle nároku 5, v níž se Y volí ze skupiny
    -(CH2)m-0-(GH2)n-,
    -(CH2)m-NB.4-(CH2)n-,
    -(CH2)m-S-(CH2)ir>
    -(CH2)m-SO-(CH2)n-,
    -(CH2)nrSO2-(CH2)ir, -(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-, -(CH2)m-0-(CH2)n-NR4-(CH2)p-, -(CH2)m-NK4-(CH2)n-NR4-(CH2)p-, a -(CH2)m-NR4-(CH2)n-O-(CH2)p-, kde jakýkoliv uhlíkový atom v methylenové skupině CH2 ve významu Y, odlišný od R4, může být substituován jedním nebo dvěma substituenty R3.
    6-členný monocyklický aromatický kruhový systém, obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, přičemž každý atom uhlíku v kruhu je
    I nesubstituovaný nebo je substituován jedním substituentem R nebo jde o 9- až 14-členný polycyklický kruhový systém, v němž alespoň jeden kruh je aromatický, tento polycyklický kruhový systém obsahuje 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny N, O a S, atomy dusíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány jedním substituentem R1 a atomy uhlíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty R1.
  7. 7. Látka podle nároku 6, v níž Y znamená (CH2)mi (CH2)m-S-(CH2)n a (CH2)m-NR4-(CH2)n, přičemž kterýkoliv atom uhlíku v methylenové skupině CH2 ve významu Y, odlišný od R4, je popřípadě substituován 1 nebo 2 substituenty R3.
  8. 8 9 9 8
    98 89
    8. Látka podle nároku 7, v níž Y znamená (CH2)m nebo (CH2)m-NR4-(CH2)n, přičemž kterýkoliv atom uhlíku v methylenové skupině CH2 ve významu Y, odlišný od R4, je popřípadě substituován 1 nebo 2 substituenty R3.
  9. 9 9 9
    9 1 ·
    9 9 · 9 ♦ 9 9 « 9 «999
    999 999 9· 99 kyselina 3(S)-(3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(3,4-dihydro-2H-1-oxa-4,5-diazanaftalen-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(furo[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(furo[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(2,3-dihydrofuro[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(2,3-dihydrofuro[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(furo[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(furo[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová,
    245 kyselina 3(R)-(2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8] nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolid i n-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(benzimidazol-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(benzimidazol-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(benzoxazol-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(benzoxazol-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    246 • 4 · 4 · · 4 4 4 4 • 4 44 444 444 44 44
    9 9 9 9 9 ♦
    9 · 9 9 • 9 ·9
    244 • 9 99 99
    99 99 9 «9 9
    9 9 9
    9 · ·
    9 9 9 · ♦ · · · · f 9 9 9«9*9·
    9999 · · 9 · · ·
    99 99 999 999 ·· ··
    242
    9 9 · ·· 9 9 · · · ♦
    9 9 « 9 9 • 9 9 9
    99 99
    9 9 9 9 > «9 9
    9·· • 9 »9
    9 9 9 · • » · 9
    99 99 »99
    9 4 4
    9. Látky podle nároku 8, v níž se substituenty R3 nezávisle volí ze skupin atom vodíku, atom fluoru, trifluormethyl, aryl, • 99 99
    9 9 9 · • 9
    216
    C3-7cykloalkyl-C=C-(CH2)t-, aryl-C=C-(CH2)t-,
    C1 -6alkylaryl-C=C-(CH2)t-,
    CH2=CH-(CH2)t-,.
    C1-6alkyl-CH=CH-(CH2)t-,
    C3-7cykloalkyl-CH=CH-(CH2)t-, aryl-CH=CH-(CH2)t-,
    C1 -6alkylaryl-CH=CH-(CH2)t-,
    C1-6alkyl-SO2-(CH2)t-,
    C1-6alkylaryl-SO2(CH2)t-,
    C1-6alkoxyskupina, arylC1-6alkoxyskupina, arylCI -6alkyl, (C1-6alkyl)paminoC1-6alkyl, (aryl)paminoskupina, (aryl)paminoC1 -6alkyl, (arylCI -6alkyl)paminoskupina, (arylCI -6alkyl)paminoC1-6alkyl, arylkarbonyloxyskupina, arylCI -6alkylkarbonyloxyskupina, (C1-6alkyl)paminokarbonyloxyskupina,
    C1-8alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina,
    C1-8alkylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylCI -6alkylsulfonylaminoskupina, arylCI-6alkylsulofnylaminoC1-6alkyl,
    C1-8alkoxykarbonylaminoskupina,
    C1~8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl, aryloxykarbonylaminoC1-8alkyl, arylCI -8alkoxykarbonylaminoskupina, arylCI -8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl, • · · · · ·
    217
    C1-8alkylkarbonylaminoskupina,
    C1-8alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylCI -6alkylkarbonylaminoskupina, arylCI -6alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, aminokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl.
    (aryl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl, (arylC 1-8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, (arylCI-8alkyl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl, aminosulfonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminosulfonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (aryl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (arylC 1-8alkyl)paminosulfonylaminoskupina, (arylCI-8alkyl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl, C1-6alkylsulfonyl,
    C1-6alkylsulfonylC1-6alkyl, arylsulfonylC1-6alkyl, arylC 1 -6alkylsulfonyl, arylC 1-6alkylsulfonylC1-6alkyl,
    C1-6alkylkarbonyl,
    C1-6alkylkarbonylC1-6alkyl, arylkarbonylCI -6alkyl, arylCI-6alkylkarbonyl, arylCI-6alkylkarbonylC1-6alkyl,
    C1-6alkylthiokarbonylaminoskupina,
    C1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylCI -6alkylthiokarbonylaminoskupina, arylC 1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, « · * ♦ · ·
    218 • · · (C1 -8alkyl)paminokarbonylC 1 -6alkyl, (aryl)paminokarbonylC1-6alkyl, (arylCI -8alkyl)paminokarbonyl, (arylCI -8alkyl)paminokarbonylC1-6alkyl,
    C7-20polycyklylC0-8alkylsulfonylaminoskupina, přičemž jakákoliv z alkylových skupin ve významu R7 a R8 je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty R1, za předpokladu, že R7 a R8 se volí tak, že ve výsledné sloučenině je atom uhlíku, na nějž jsou uvedené symboly vázány, vázán nanejvýš jeden heteroatom,
    R9 se volí ze skupiny atom vodíku
    C1-8alkyl, arylC 1 -8alkyl,
    C1 -8alkylkarbonyloxyC1 -4alky I, arylC 1-8alkylkarbonyloxyC1-4alkyl,
    C1-8alkylaminokarbonylmethylen,
    C1-8dialkylaminokarbonylmethylen,
    R10, R11, R12 a R13 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,
    C1-8alkyl, aryl, atom halogenu, hydroxyskupina, aminokarbonyl,
    C3-8cykloalkyl, aminoC1-6alkyl, (aryl)paminokarbonyl, hydroxykarbonyl, (arylCI-5alkyl)paminokarbonyl, hydroxykarbonylCI -6al ky I, arylCI -6alkyl, • · · ·
    219 »· ·· • · · * • · · · • · · · « · · · • · · · (C1 -6alkyl)paminoC 1 -6alkyl, (arylCI -6alkyl)paminoC2-6alkyl, C1 -8alkylsulfonyl,
    C1-8alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, arylCI-8alkoxykarbonyl,
    C1-8alkylkarbonyl, arylkarbonyl, arylC1-6alkylkarbonyl, (C1-8alkyl)paminokarbonyl, aminosulfonyl,
    C1-8alkylaminosulfonyl, (aryl)paminosulfonyl, (arylCI-8alkyl)paminosulfonyl,
    C1 -6alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylCI -6alkylsulfonyl, arylCI-6alkylkarbonyl,
    C1-6alkylthiokarbonyl, arylthiokarbonyl, arylCI-6alkylthiokarbonyl, aryl-(CH2)r-O-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-S(O)p-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-, aryl-(CH2)rC(O)-N(R4)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-,
    HCz C-(CH2)r,
    C1-6alkyl-C=C-(CH2)t-,
    C3-7cykloalkyl-C=C-(CH2)t-, aryl-C=C-(CH2)t-,
    C1-6alkylaryl-C=C-(CH2)t-,
    220
    CH2=CH-(CH2)t-,
    C1-6alkyl-CH=CH-(CH2)t-,
    C3-7cykloalkyl-CH=CH-(CH2)t-, aryl-CH=CH~(CH2)t-,
    C1-6alkylaryl-CH=CH-(CH2)t-,
    C1-6alkyl-SO2-(CH2)t-,
    C1-6alkylaryl-SO2(CH2)t-,
    C1-8alkylkarbonylaminoskupina, arylCI-5alkoxyskupina,
    C1-5alkoxykarbonyl, (C1-8alkyl)paminokarbonyl,
    C1-6alkylkarbonyloxyskupina, (C1-6alkyl)paminoskupina, aminokarbonylC1-6alkyl,
    C1-6alkoxyskupina, arylCI -6alkoxyskupina, (aryl)paminoskupina, (aryl)paminoC1-6alkyl, (arylC1-6alkyl)paminoskupina, (arylC 1-6alkyl)paminoC1-6alkyl, arylkarbonyloxyskupina, arylCI -6alkylkarbonyloxyskupina, (C1-6alkyl)paminokarbonyloxyskupina,
    C1-8alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina,
    C1-8alkylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylCI-6alkylsulfonylaminoskupina, arylC1-6alkylsulofnylaminoC1-6alkyl,
    C1-8alkoxykarbonylaminoskupina,
    C1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl, aryloxykarbonylaminoCI -8alkyl,
    221 arylC 1 -8alkoxykarbonylaminoskupina, arylCI-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl,
    C1-8alkylkarbonylaminoskupina,
    C1-8alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylCI-6alkylkarbonylaminoskupina, arylCI -6alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, aminokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl.
    (aryl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl, (arylCI-8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, (arylCI-8alkyl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl, aminosulfonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminosulfonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (aryl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (arylCI -8alkyl)paminosulfonylaminoskupina, (arylCI-8alkyl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl, C1-6alkylsulfonyl,
    C1 -6alkylsulfonylC 1 -6alkyl, arylsulfonylC1-6alkyl, arylCI-6alkylsulfonyl, arylCI-6alkylsulfonylC1-6alkyl,
    C1-6alkylkarbonyl,
    C1-6alkylkarbonylC1-6alkyl, arylkarbonylCI -6alkyl, arylCI -6alkylkarbonyl, arylCI-6alkylkarbonylC1-6alkyl,
    C1-6alkylthiokarbonylaminoskupina,
    C1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylthiokarbonylaminoC1-6alkyl,
    222 arylC 1-6alkylthiokarbonylaminoskupina, arylC 1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminokarbonylC1-6alkyl, (aryl)paminokarbonylC1-6alkyl, (arylC 1-8alkyl)paminokarbonyl, (arylCI-8alkyl)paminokarbonylC1-6alkyl, nebo
    Rw a R12 tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány 5- až 7-členný monocyklický aromatický nebo nearomatický kruhový systém, obsahující 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny N, O a S, přičemž atomy dusíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány jedním substituentem R1 a atomy uhlíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty R1, a mimo to je jakákoliv alkylová skupina ve významu R10, R11, R12 a R13 nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty R1, m nezávisle znamená celé číslo 0 až 6, n nezávisle znamená celé číslo 0 až 6, p nezávisle znamená celé číslo 0 až 2, r nezávisle znamená celé číslo 1 až 3, s nezávisle znamená celé číslo 0 až 3, t nezávisle znamená celé číslo 0 až 3, v nezávisle znamená celé číslo 0 až 2, jakož i farmakologický přijatelné soli těchto látek.
    9 · 9 9 9 · 999
    211 “ ’·· .......
    aminoC1-6alkyl, (aryl)paminokarbonyl, (arylCI -5alkyl)paminokarbonyl, hydroxykarbonylC1-6alkyl,
    C1-8alkyl, arylC 1 -Galkyl, (C1-6alkyl)paminoC2-6alkyl, (arylCI-6alkyl)paminoC2-6alkyl,
    C1-8alkylsulfonyl,
    C1-8alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, arylCI -8alkoxykarbonyl,
    C1-8alkylkarbonyl, arylkarbonyl, arylCI -6alkylkarbonyl, (C1-8alkyl)paminokarbonyl, aminosulfonyl,
    C1-8alkylaminosulfonyl, (aryl)paminosulfonyl, (arylCI -8alkyl)paminosuifonyl, arylsulfonyl, arylCI-6alkylsulfonyl,
    C1-6alkylthiokarbonyl, arylthiokarbonyl, arylCI -6alkylth iokarbonyt, přičemž kterákoliv z alkylových skupin ve významu R4 je nesubstituované nebo je substituována 1 až 3 substituenty R1,
    R5 a R6 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, aryl,
    C1-10alkyl, aryl-(CH2)r-O-(CH2)s-,
    212
    99 ···· 9 99 99 9 • • • 99 • • • • • 9 9 • • • 9 • • • » • 9 9 • 9 99 9 9 ·« r 999 9· • 9
    aryl-(CH2)r-S(O)p-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-, atom halogenu, hydroxyskupina, trifluormethyl,
    C1-8alkylkarbonylaminoskupina, arylCI -5-alkoxyskupina,
    C1-5alkoxykarbonyl, (C1-8alkyl)paminokarbonyl,
    C1-6alkylkarbonyloxyskupina,
    C3-8cykloalkyl, (C1-6alkyl)paminoskupina, aminoC1-6alkyl, arylaminokarbonyl, arylCI-5alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl, aminokarbonylC1-6alkyl, hydroxykarbonyl, hydroxykarbonylCI-6alkyl,
    HC= C-(CH2)t-,
    C1-6alkyl-C=C-(CH2)t-,
    C3-7cykloalkyl-C=C-(CH2)t-, aryl-C=C-(CH2)r,
    C1-6alkylaryl-C=C-(CH2)t-,
    CH2=CH-(CH2)t-,
    C1-6alkyl-CH=CH-(CH2)t-,
    C3-7cykloalkyl-CH=CH-(CH2)t-, aryl~CH=CH-(CH2)t-,
    C1-6alkylaryl-CH=CH-(CH2)t-,
    213 • ·
    C1-6alkyl-SO2-(CH2)t-,
    C1-6alkylaryl-SO2(CH2)t-,
    C1-6alkoxyskupina, arylC 1-6alkoxyskupina, arylCI-6alkyl, (C1-6alkyl)paminoC1-6alkyl, (aryl)paminoskupina, (aryl)paminoC1-6alkyl, (arylCI-6alkyl)paminoskupina, (arylC 1-6alkyl)paminoC1-6alkyl, arylkarbonyloxyskupina, arylC 1-6alkylkarbonyloxyskupina, (C1-6alkyl)paminokarbonyloxyskupina,
    C1-8alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina,
    C1-8alkylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylC 1-6alkylsulfonylaminoskupina, arylC 1-6alkylsulofnylaminoC1-6alkyl,
    C1-8alkoxykarbonylaminoskupina,
    C1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl, aryloxykarbonylaminoC1-8alkyl, arylC 1-8alkoxykarbonylaminoskupina, arylC 1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl,
    C1-8alkylkarbonylaminoskupina,
    C1-8alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylkarbonylaminoCI -6alky I, arylCI -6alkylkarbonylaminoskupina, arylCI-6alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, aminokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl.
    I
    214 (aryl)paminokarbonylaminoC1-6aikyl, (arylCI -8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, (arylCI-8alkyl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl, aminosulfonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminosulfonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (aryl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (arylCI -8alkyl)paminosulfonylaminoskupina, (arylCI-8alkyl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl,
    C1 -6alkylsulfonyl,
    C1-6alkylsulfonylC1-6alkyl, arylsulfony.lCI-Oalkyl, arylCI -6alkylsulfonyl, arylCI-6alkylsulfonylC1-6alkyl,
    C1-6alkylkarbonyl,
    C1-6alkylkarbonylC1-6alkyl, arylkarbonylC1-6alkyl, arylCI -6alkylkarbonyl, arylCI -6alkylkarbonylC1-6alkyl,
    C1-6alkylthiokarbonylaminoskupina,
    C1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylCI -6alkylthiokarbonylaminoskupina, arylCI -6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1 -8alkyl)paminokarbonylC1 -Oalkyl, (aryl)paminokarbonylC1-6alkyl, (arylCI-8alkyl)paminokarbonyl, (arylCI -8alkyl)paminokarbonylC1-6alkyl, nebo tvoří R5 a R6 spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu, přičemž jakákoliv alkylová skupina ve významu R5 nebo R6 je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty R1, • · · · • · · · • · · ·
    215 za předpokladu, že se významy symbolů R5 a R6 volí tak, že ve výsledné sloučenině je atom uhlíku, na nějž jsou tyto symboly vázány, vázán na nejvýš jeden heteroatom,
    R7 a R8 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, aryl,
    C1 -1 Oalkyl, aryl-(CH2)r-O-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-S(O)p-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-, atom halogenu, hydroxyskupina, trifluormethyl,
    C1-8alkylkarbonylaminoskupina, arylCI-5-alkoxyskupina,
    C1-5alkoxykarbonyl, (C1-8alkyl)paminokarbonyl,
    C1-6alkylkarbonyloxyskupina,
    C3-8cykloalkyl, (C1-6alkyl)paminoskupina, aminoC1-6alkyl, arylaminokarbonyl, arylCI-5alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl, aminokarbonylCI-Oalkyl, hydroxykarbonyl, hydroxykarbonylC1-6alkyl,
    HC= C-(CH2)r,
    C1-6alkyl-C=C-(CH2)t-, • 9 • 9
    9· ·««* • 9 99 · · » 9 9 9
    9··· 9 9 9999
    99 99 999 99· 99 99 (arylC 1-8alkyl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl,
    C1 -6alkylsulfonyl,
    C1 -GalkylsulfonylC 1 -6alkyl, arylsulfonylCI-6alkyl, arylC 1-6alkylsulfonyl, arylC 1-6alkylsulfonylC1-6alkyi,
    C1-6alkylkarbonyl,
    C1-6alkylkarbonylC1-6alkyl, arylkarbonylCI-6alkyl, arylC 1-6alkylkarbonyl, arylC 1-6alkylkarbonylC1-6alkyl,
    C1-6alkylthiokarbonylaminoskupina,
    C1 -6alkylthiokarbonylaminoC1 -6a Iky I, arylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylC 1-6alkylthiokarbonylaminoskupina, arylC 1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminokarbonylC1-6alkyl, (aryl)paminokarbonylC1-6alkyl, (arylCI -8alkyl)paminokarbonyl, (arylCI-8alkyl)paminokarbonylC1-6alkyl, nebo tvoří dva substituenty R3 na tomtéž atomu uhlíku spolu s tímto atomem karbonylovou nebo cyklopropylovou skupinu, přičemž jakákoliv alkylová skupina ve významu R3 je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty R1, za předpokladu, že substituenty R3 se volí tak, že ve výsledné β
    sloučenině je atom nebo atomy uhlíku, na něž je vázán substituent R , spojeny s nejvýš jedním heteroatomem,
    R4 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, aryl, aminokarbonyl,
    C3-8cykloalkyl,
    9 · · ·· 9·«· • · · • · 9
    208 • 9 · · ·· ··
    C1 -8alkylkarbonylaminoskupina, arylCI-5-alkoxyskupina,
    C1-5alkoxykarbonyl, (C1-8alkyl)paminokarbonyl,
    C1-6alkylkarbonyloxyskupina,
    C3-8cykloalkyl, (C1-6alkyl)pamřnoskupina, aminoC1-6alkyl, arylaminokarbonyl, arylCI-5alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl, aminokarbonylC1-6alkyl, hydroxykarbonyl, hydroxykarbonylC1-6alkyl,
    HCz C-(CH2)t-,
    C1-6alkyl-C=C-(CH2)t-,
    C3-7cykloalkyl-C=C-(CH2)t-, aryl-C=C-(CH2)t-,
    C1-6alkylaryl-C=C-(CH2)r,
    CH2=CH-(CH2)r,
    C1-6alkyl-CH=CH-(CH2)t-,
    C3-7cykloalkyl-CH=CH-(CH2)t-, aryl-CH=CH-(CH2)r,
    C1 -6alkylaryl-CH=CH-(CH2)t-, C1-6alkyl-SO2-(CH2)t-, C1-6alkylaryl-SO2(CH2)t-, C1-6alkoxyskupina, arylCI-6alkoxyskupina, arylC 1 -6alkyl, (C1-6alkyl)paminoC1-6alkyl, (aryl)paminoskupina, (aryl)paminoC1-6alkyl,
    209 • · · 4 «4 44
    9 · 9 9 9
    999 ·9 99
    R7 R£
    X-Y—Ν co2r9
    R11 θ R7 Ra
    Jí
    X-Y—N^N
    CO2R=
    R13 kde přerušovaná čára a znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu za předpokladu, že v případě, že a znamená dvojnou vazbu, mohou být atomy uhlíku, z nichž tato dvojná vazba vychází, substituovány pouze substituenty R10 a R12,
    X se volí ze skupin N'R1 NR2
  10. 10. Látka podle nároku 9, v níž znamenají R6, R7 a R8 atomy vodíku a R5 se volí ze skupiny atom vodíku, aryl,
    C1-8alkyl, aryl-C=C-(CH2)t-, arylC 1 -6alkyl,
    227
    CH2=CH-(CH2)t- a
    HC=C-(CH2)t-.
  11. 11. Látka podle nároku 10, v níž se R10, R11, R12 a R13 nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, aryl, C1-6alkyl a arylCI-6alkyl.
  12. 12. Látka podle nároku 10, v níž se R9 volí ze skupiny atom vodíku, methyl a ethyl.
  13. 13. Látka podle nároku 12, v níž R9 znamená atom vodíku.
  14. 14. Látka podle nároku 9, v níž R5, R6 a R8 znamenají atomy vodíku a R7 se volí ze skupiny atom vodíku, aryl,
    C1-8alkylkarbonylaminoskupina, arylkarbonylaminoskupina, »„-»C1-8alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina,
    C1-8alkylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylCI -6alkylsulfonylaminoskupina, arylCI-6alkylsulofnylaminoC1-6alkyl,
    C1-8alkoxykarbonylaminoskupina,
    C1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl, aryloxykarbonylaminoC1-8alkyl, arylCI-8alkoxykarbonylaminoskupina, arylCI -8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl, C1-8alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylkarbonylaminoCI-6alkyl, arylCI-6alkylkarbonylaminoskupina, arylCI -6alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, • 4
    228 aminokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl.
    (aryl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl, (arylCI-8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, (arylCI-8alkyl)paminokarbonylaminoC1-6alkyl, aminosulfonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)paminosulfonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (aryl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (arylCI-8alkyl)paminosulfonylaminoskupina, (arylC 1-8alkyl)paminosulfonylaminoC1-6alkyl,
    C1-6alkylthiokarbonylaminoskupina,
    C1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyI, arylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylC 1-6alkylthiokarbonylaminoskupina, arylCI-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl.
  15. 15. Látka podle nároku 14, v níž se R7 volí ze skupiny atom vodíku, aryl,
    C1-8alkylkarbonylaminoskupina, arylCI -6alkylkarbonylaminoskupina, arylkarbonylaminoskupina,
    C1-8alkylsulfonylaminoskupina, arylCI-6alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina,
    C1-8alkoxykarbonylaminoskupina, arylCI-8alkoxykarbonylaminoskupina, arylaminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, (arylC 1-8alkyl)paminokarbonylaminoskupina, • · ·· • · · · • · · ·
  16. 16. Látka podle nároku 15, v níž R10, R11, R12 a R13 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, aryl, C1-6alkyl a arylCI-6alkyl.
  17. 17. Látka podle nároku 15, v níž R9 znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl.
  18. 18. Látka podle nároku 17, v níž R9 znamená atom vodíku.
  19. 19. Látky podle nároku 9, ze skupiny kyselina 3(S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(3-fluorofenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyrídin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(3-fluorofenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(3-fluorofenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2~yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(chinolin-3yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro230
  20. 20. Látky podle nároku 19, ze skupiny kyselina 3(S)-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(3-fluorofenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(R)-(3-fluorofenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(chinolin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazoiidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(R)-(chinolin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(ethinyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, • · ·
    240 kyselina 3(R)-(ethinyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro~
  21. 21. Látky podle nároku 20, ze skupiny kyselina 3(S)-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(chinolin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(6-ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(4-methoxychinolin-7-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, ve formě bis(trifluoracetátu), kyselina 3(S)-(6-methylaminopyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(4-ethoxy-3-fluorofenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(furo[2,3-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(furo[3,2-b]pyridin-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová,
    247 kyselina 3(S)-(benzimidazol-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -ylj-propionová, kyselina 3(S)-(benzoxazol-2-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  22. 22. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje látky, antagonizující receptor integrinu podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  23. 23. Farmaceutický prostředek získatelný smísením látky, antagonizující receptor integrinu podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  24. 24. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačující se t i m, že se smísí látka podle nároku 1 s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  25. 25. Farmaceutický prostředek podle nároku 22, vyznačující se t i m, že obsahuje ještě další účinnou látku z následujících skupin:
    a) organické bifosfonáty a jejich soli nebo estery,
    b) modulátory receptorů pro estrogeny,
    c) cytotoxické a antiproliferativní látky,
    d) inhibitory metaloproteinázy matrice,
    e) inhibitory růstových faktorů, odvozených od epidermis, fibroblastů nebo krevních destiček,
    f) inhibitory VEGF,
    g) inhibitor Flk-1/KDR, FIt-1, Tck/Tie-2, nebo Tie-1,
    h) inhibitory cathepsinu K a
    248
    i) inhibitory prenylace, např. inhibitor farnesyltransferázy nebo geranylgeranyltransferázy nebo podvojný inhibitor farnesyl/geranylgeranyltransferázy a jejich směsi.
  26. 26. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se t i m, že se další účinná složka volí ze skupiny
    a) organické bifosfonáty a jejich soli nebo estery,
    b) modulátory receptoru estrogenů a
    c) inhibitory cathepsinu K a jejich směsi.
  27. 27. Farmaceutický prostředek podle nároku 26, vyznačující se t i m, že jako organický bifosfonát nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester obsahuje trihydrát monosodné soli alendronátu.
  28. 28. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se t i m, že se další účinná látka volí ze skupiny
    a) cytotoxické a antiproliferativní látky,
    b) inhibitory metaloproteinázy matrice,
    c) inhibitory růstových faktorů, odvozených od epidermis, fibroblastů nebo krevních destiček,
    d) inhibitory VEGF,
    e) inhibitor Flk-1/KDR, Flt-1, Tck/Tie-2, nebo Tie-1, a. jejich směsi.
  29. 29. Způsob vyvolání antagonizačního účinku receptoru integrinů u savce, vyznačující se tím, že podává účinné množství látek podle nároku 1.
  30. 30. Způsob podle nároku 29, v y z n a č u j i c i se t i m, že jde o antagonizační účinek na receptor integrinů ανβ3.
    249 • 9 ·
  31. 31. Způsob podle nároku 30, v y z n a č u j í c í se t í m, že se uvedený antagonizační účinek volí ze skupiny inhibice resorpce kostní tkáně, restenóza, angiogenese, diabetická retinopathie, makulární degenerace, zánětlivé stavy, virové choroby a nádorový růst.
  32. 32. Způsob podle nároku 31,vyznačující se tím, že antagonizačním účinkem je inhibice resorpce kostní tkáně.
  33. 33. Způsob podle nároku 29, v y z n a č u j i c í se t í m, že antagonizačním účinkem na receptory íntegrinu je antagonizační účinek na ανβ5.
  34. 34. Způsob podle nároku 33, v y z n a č u j i c i se t í m, že se Inhibiční účinek volí ze skupiny inhibice restenózy, angiogeneze, diabetické retinopathie, makulární degenerace, zánětlivé stavy a nádorový růst.
  35. 35. Způsob podle nároku 29, v y z n a č u j i c i se t í m, že antagonizační účinek na receptor Íntegrinu je podvojný účinek na receptory ανβ3/ανβ5.
  36. 36. Způsob podle nároku 35, v y z n a č u j í c i se t í m, že se podvojný antagonizační účinek volí ze skupiny inhibice resorpce kostní tkáně, restenóza, angiogenese, diabetická retinopathie, makulární degenerace, zánětlivé stavy, virové choroby a nádorový růst.
  37. 37. Způsob podle nároku 29, v y z n a č u j i c i se t i m, že antagonizačním účinkem na receptory íntegrinu je antagonizační účinek na αν β6.
    ··»·
  38. 38. Způsob podle nároku 37, v y z n a č u j í c í se t í m, že antagonizační účinek se volí ze skupiny angiogeneze, zánětlivá reakce a hojení ran.
  39. 39. Způsob vyvolání antagonizačního účinku na receptor integrinu u savce, vyznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 22.
  40. 40. Způsob léčení nebo prevence stavu, zprostředkovaného receptorem integrinu u savce, vyznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 22.
  41. 41. Způsob inhibice resorpce kostní tkáně u savce, vyznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 22.
  42. 42. Způsob inhibice resorpce kostní tkáně u savce, vyznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 26.
  43. 43. Způsob potlačení růstu nádoru u savce, vyznačující se t í m, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 28.
  44. 44. Způsob léčení nádorů u savců, vyznačující se tím, že kombinuje podávání látek podle nároku 1 s ozařováním.
    44 44
    239 kyselina 3(R)-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1 -yl}-propionová, a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
    44 4 44 4
    44 44 4444 uhlíku methylenové skupiny CH2 ve významu Y, odlišný od R4, substituován jedním nebo dvěma substituenty R3,
    R1 a R2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, C1-1 Oalkyl, C3-8cykloalkyl, C3-8cykloheteroalkyl, C3-8cykloalkyl C1 -6alkyl, C3-8cykloheteroalkyl C1-6alkyl, aryl, aryl C1 -8alkyl, aminoskupina, aminoC1-8alkyl, C1-3acylaminoskupina, C1-3acylaminoC1-8alkyl, (C1-6alkyl)paminoskupina, (C1-6alkyl)paminoC1-8alkyl, C1-4alkoxyskupinu, C1-4alkoxyC1-6alkyl, hydroxykarbonyl, hydroxykarbonylC1-6alkyl, C1-3alkoxykarbonyl, C1-3alkoxykarbonylC1-6alkyl, hydroxykarbonylC1-6alkyloxyskupina, hydroxyskupina, hydroxyC1-6alkyl, C1-6alkyloxyC1-6alkyl, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, trifluorethoxyskupina, C1-8alkyl-S(O)p, (C1-8alkyl)paminokarbonyl, C1-8alkyloxykarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)paminokarbonyloxyskupina, (arylCI-8alkyl)paminoskupina, (aryl)paminoskupina, arylC1-8alkylsulfonylaminoskupina a C1-8alkylsulfonylaminoskupina, nebo tvoří dva substituenty R1 na tomtéž atomu hliníku spolu s tímto atomem karbonylovou skupinu,
    R3 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, aryl,
    C1-1 Oalkyl, aryl-(CH2)r-O-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-S(O)p-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-, atom halogenu, hydroxyskupina, oxoskupina, trifluormethyl, ·· • 9 ·
    44 * 444
    44 44 • 4 4 4 4 4
    207
    44 44
  45. 45. Látka podle nároku 21 ze skupiny kyselina 3(S)-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, • 9 »9 99 9 «99··
    9999 9 9 99 9
    251 .............
    kyselina 3(S)-(chinolin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imídazolidin-1 -yl}-propionová, kyselina 3(S)-(6-ethoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, kyselina 3(S)-(4-ethoxy-3-fluorofenyl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
  46. 46. Látka podle nároku 45, kterou je kyselina 3(S)-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidín-1 -yl}-propionová, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  47. 47. Látka podle nároku 45, kterou je kyselina 3(S)-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  48. 48. Látka podle nároku 45, kterou je kyselina 3(S)-(chinolin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionová, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
CZ20002269A 1998-12-14 1998-12-14 Látky antagonizující receptor íntegrinu CZ20002269A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20002269A CZ20002269A3 (cs) 1998-12-14 1998-12-14 Látky antagonizující receptor íntegrinu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20002269A CZ20002269A3 (cs) 1998-12-14 1998-12-14 Látky antagonizující receptor íntegrinu

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20002269A3 true CZ20002269A3 (cs) 2001-01-17

Family

ID=5471056

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002269A CZ20002269A3 (cs) 1998-12-14 1998-12-14 Látky antagonizující receptor íntegrinu

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ20002269A3 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ301480B6 (cs) * 1999-02-01 2010-03-17 Childrens Hospital Los Angeles Farmaceutický prostredek obsahující antagonistu alfaypsílon integrinu pro inhibici rustu mozkového tumoru v mozku hostitele

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ301480B6 (cs) * 1999-02-01 2010-03-17 Childrens Hospital Los Angeles Farmaceutický prostredek obsahující antagonistu alfaypsílon integrinu pro inhibici rustu mozkového tumoru v mozku hostitele

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1040111B1 (en) Integrin receptor antagonists
US6017926A (en) Integrin receptor antagonists
EP1040098B1 (en) Integrin receptor antagonists
US6268378B1 (en) Integrin receptor antagonists
US6090944A (en) Alkanoic acid derivatives as αv integrin receptor antagonists
US6693101B2 (en) αv integrin receptor antagonists
AU724191B2 (en) Integrin antagonists
WO1999030709A1 (en) Integrin receptor antagonists
US6040311A (en) Integrin receptor antagonists
SK17442001A3 (sk) Deriváty kyseliny nonánovej, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
CZ20002269A3 (cs) Látky antagonizující receptor íntegrinu
CZ20002276A3 (cs) Látky antagonizující receptor integrinu
DE69830671T2 (de) Integrin-rezeptor-antagonisten

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic