CZ20002276A3

CZ20002276A3 - Látky antagonizující receptor integrinu

Info

Publication number: CZ20002276A3
Application number: CZ20002276A
Authority: CZ
Inventors: Ben C. Askew; Paul J. Coleman; Mark E. Duggan; Wasyl Halczenko; George D. Hartman; Cecilia Hunt; John H. Hutchinson; Robert S. Meissner; Michael A. Patane; Garry R. Smith; Jiabing Wang
Original assignee: Merck & Co., Inc.
Priority date: 1998-12-14
Filing date: 1998-12-14
Publication date: 2001-03-14

Abstract

Látky antagonizující receptor integrinu

Description

Oblast techniky

Vynález se týká látek, antagonizujících receptory integrinů.

Vynález se zvláště týká látek, antagonizujících receptory ανβ3, ανβ5 a/nebo ανβ6 a vhodných pro použití k inhibici resorpce kostní tkáně, léčení a prevenci osteoporózy k inhibici restenózy cév, léčení diabetické retinopathie, makulární degenerace, novotvorby cév, atherosklerózy, zánětlivých stavů, nedostatečného hojení ran, virových onemocnění, nádorového růstu a metastáz.

Dosavadní stav techniky

Předpokládá se, že celá řada chorobných stavů a onemocnění může být zprostředkována přes receptory integrinů, takže látky, antagonizující tyto receptory, představují velmi vhodnou skupinu látek pro léčení takových stavů. Receptory integrinů jsou heterodimerní transmembránové receptory, přes které se buňky mohou vázat na extracelulámí matrice a na další buňky podle publikace S. B. Rodan a B. A. Rodan, Integrin Function In Osteoclasts, Journal of Endocrinology, sv. 154, s. 47-56, 1997.

Sloučeniny, které budou dále popsány, jsou použitelné pro inhibici vstřebávání kostní tkáně. Resorpce kostní tkáně je zprostředkována přes buňky, označované jako osteoklasty.

Osteoklasty jsou velké buňky s několika jádry a s průměrem až 400 nm, resorbující mineralizovanou tkáň s obsahem uhličitanu vápenatého a fosforečnanu vápenatého u obratlovců. Osteoklasty jsou aktivně se pohybující buňky po povrchu kosti, které se mohou vázat na kostní tkáň a vylučovat potřebné kyseliny a proteázy pro rozrušení mineralizované tkáně kosti. Osteoklasty pravděpodobně existují

nejméně ve dvou fyziologických stavech, a to v sekrečním stavu a v pohyblivém stavu. V sekrečním stavu se osteoklasty jeví jako ploché buňky, spojené s kostní matricí oblastí svého připojení, jsou vysoce polarizované a vylučují lysosomální enzymy a protony. Spojení osteoklastů s povrchem kosti je důležité v počátečním stupni resorpce kosti. V migračním nebo pohyblivém stavu se osteoklasty pohybují kostní matricí a neúčastní se resorpce až do té doby, než se spojí s povrchem kosti.

Integriny se účastní spojení osteoklastů s kostí a jejich aktivace a migrace. Integrinem, který je přítomen v největším množství v osteoklastech krysy, kuřete, myši a člověka, je receptor ανβ3, který se pravděpodobně dostává v kosti do interakce s proteiny matrice, obsahujícími sekvenci RGD. Protilátky proti ανβ3 blokují resorpci kosti in vitro, což prokazuje, že tento integrin hraje klíčovou úlohu při resorpci. Je možno předpokládat, že ligandy, schopné vázat ανβ3, mohou být určitě použity k inhibici resorpce kosti, vyvolané osteoklasty u savců in vivo.

V současné době nejrozšířenější kostní chorobou osteoporóza, hyperkalcemie při zhoubných chorobách, osteopenie při kostních metastázách, onemocnění periodontu, choroby příštitných tělísek, poškození okolí kloubu u rheumatoidní arthritidy, Pagetovy choroby, osteopenie při znehybnění a v případě osteoporózy, vyvolané účinkem glukokortikoidů. Všechny uvedené stavy jsou charakterizovány ztrátou kostní tkáně v důsledku nerovnováhy mezi resorpci kosti a její tvorbou. Tato výměna obvykle pokračuje v průběhu života rychlostí 14 % za rok. Avšak rychlost výměny kostní tkáně se mění od místa k místu. Je rychlejší např. v trámcové kostní tkáni obratlů a v čelistech než v kompaktní kosti ve dlouhých kostech. Potenciální ztráta kostní tkáně je přímo vztažena k výměně této tkáně a může být až 5 % ročně u obratlů po menopauze, po níž se zvyšuje riziko zlomenin.

• ·

V USA je v současné době 20 milionů lidí s prokazatelnými zlomeninami obratlů v důsledku osteoporózy. Mimo to dochází k přibližně 250 tisícům fraktur stehenního krčku za rok v důsledku osteoporózy. Tato klinická situace je spojena s úmrtností 12 % v prvních dvou letech, mimo to 30 % nemocných vyžaduje ošetřování v domácím prostředí po fraktuře.

Je zřejmé, že by bylo možno zmírnit tyto důsledky látkami, vyvolávajícími inhibici resorpce kostní tkáně.

Bylo prokázáno, že látky, schopné se vázat na ανβ3, jsou také užitečné při léčení a/nebo inhibici restenózy, tzn. vzniku opětné stenózy po jejím chirurgickém odstranění na srdečních chlopních a mimo to je možno těmito látkami léčit atherosklerózu, diabetickou rethinopatii, makulární degeneraci a angiogenezí, tzn. tvorbu nových cév. Mimo to se předpokládá, že růst nádorů závisí na příslušném přívodu krve, který je opět závislý na tvorbě nových cév pro nádor, takže inhibice vzniku nových cév může vést k regresi nádoru na živočišných modelech, např. podle publikace Harrisoďs Principles of Internal Medicine, 12. vydání, 1991. Z tohoto důvodu látky, které antagonizují ανβ3 a vyvolávají inhibici angiogeneze, mohou být vhodné pro léčení zhoubných nádorů a pro inhibici jejich růstu podle publikace Brooks a další, Cell, 79, 1157-1164, 1994.

Mimo to sloučeniny podle vynálezu mohou také vyvolávat inhibici neovaskularizace antagonistickým působením na receptor íntegrinu ανβ5. Bylo prokázáno, že monoklonální protilátka proti ανβ5 způsobuje inhibici angiogeneze, vyvolanou VEGF na rohovce králíka a na modelu chorioalantoické membrány kuřete podle publikace M. C. Friedlander a další, Science 270, 1500-1502, 1995. To znamená, že také sloučeniny, které antagonizují ανβ5, jsou použitelné pro léčení a

4···· · · ··· • · ·· ······· ·· · prevenci makulární degenerace, diabetické retinopathie, nádorového růstu a metastáz.

Sloučeniny podle vynálezu mohou mimo to vyvolat inhibici angiogeneze a zánětlivých stavů tím, že antagonizují receptor integrinu ανβ6, k jehož expresi dochází v pozdějších stádiích hojení ran, přičemž exprese trvá až do uzavření rány podle publikace Christofidou-Solomidou a další, Expression and Function of Endothelial Cell αν Integrin Receptors in Wound-lnduced Human Angiogenesis in Human Skin/SCID Mice Chimeras, American Journal of Pathology, svazek 151, č. 4, str. 975-983, říjen 1997. Předpokládá se, že ανβ6 hraje důležitou úlohu při regeneraci cévního zásobení v průběhu angiogeneze. Mimo to se ανβ6 účastní také zánětů v epitheliálních buňkách a vzniká jako odpověď na místní poranění nebo zánět podle publikace Xiao-Zhu Huang a další, Inactivation of the Integrin β6 Subunit Gene Reveals a Role of Epithelial Integrins in Regulating Inflammation in the Lungs and Skin, Journal of Cell Biology, sv. 133, č. 4, str. 921-928, květen 1996. Sloučeniny, které antagonizují ανβ6, jsou tedy použitelné pro léčení a prevenci zhoubných nádorů vzhledem k tomu, že vyvolávají inhibici růstu nádoru i metastáz.

Mimo to některé sloučeniny podle vynálezu mohou antagonizovat receptory ανβ3 i ανβ5. Tyto látky, které jsou označovány jako látky s podvojným antagonistickým účinkem ανβ3/ανβ5, je možno použít pro inhibici resorpce kostí, k léčení a prevenci osteoporózy a k inhibici restenózy cév, k léčení diabetické retinopathie, makulární degenerace, angiogeneze, atheroskierózy, zánětlivých stavů, nádorového růstu a metastáz.

Mimo to některé sloučeniny podle vynálezu mohou antagonizovat receptory ανβ3, ανβ5 i ανβ6.

• · · ·

Vynález si klade za úkol navrhnout skupinu látek, vhodných k antagonizaci receptorů integrinů.

Vynález si klade za úkol v jednom ze svých provedení navrhnout látky, antagonizující receptory ανβ3.

Vynález si rovněž klade za úkol navrhnout skupinu látek, antagonizujících receptory ανβ5.

Mimo to si vynález klade za úkol navrhnout sloučeniny, schopné antagonizovat receptory ανβ6.

Dále si vynález klade za úkol navrhnout látky, které mají podvojný antagonistický účinek na receptory ανβ3/ανβ5.

Vynález si mimo to klade za úkol navrhnout skupinu látek, majících inhibiční účinek na receptory ανβ3, ανβ5 a ανβ6.

Podstatu vynálezu by měl tvořit také farmaceutický prostředek s obsahem látek, antagonizujících receptory integrinů. Popsán by měl být také způsob výroby tohoto farmaceutického prostředku. Prostředek by mělo být možné použít pro vyvolání antagonizačního účinku proti receptorům integrinů u savců.

Prostředek tohoto typu by měl být použitelný také pro inhibici resorpce kostí, inhibici restenózy, atherosklerózy, zánětlivých stavů, virových onemocnění, diabetické retinopathie, makulární degenerace, angiogeneze, nádorového růstu a metastáz. Zvláště by měl být prostředek použitelný pro léčení osteoporózy.

• · • * • · • ·

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří látky, antagonizující receptor integrinů obecného vzorce I

X-Y-Z

R³ R³

CO₂R' R^z R⁸ kde

X se volí ze skupin

— C-NR¹R² —NR¹

NR²

C-NR¹R² nebo znamená 5- nebo 6-členný monocyklický aromatický nebo nearomatický kruhový systém, obsahující 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny N, O a S, přičemž atomy dusíku v kruhu jsou nesubstituované nebojsou substituovány jedním substituentem ve významu R¹ a atomy uhlíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty R¹ nebo

9- až 14-členný polycyklický kruhový systém, v němž jeden nebo větší počet kruhů je aromatický, přičemž tento polycyklický kruhový systém obsahuje 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny N, O a S, atomy dusíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány jedním • · · · • ·

• · ······· substituentem R¹ a atomy uhlíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty R¹,

Y se volí ze skupin

-(CH₂)m-,

-(CH₂)_m-O-(CH₂)_n-,

-(CH₂)_m-KR⁴-(CH₂)_n-,

-(CH₂)_m-S-(CH₂)_n-,

-(CH₂)_m-SO-(CH₂)n-,

-(CH₂)_m-SO₂-(CH₂)_n-,

-(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-,

-(CH2)m-O-(CH2)n-W⁴-(CH2)p-,

-(CH2)m-NR⁴-(CH2)n-NR⁴-(CE2)p-,

-(CH2)m-O-(CH2)n-S-(CH2)p-,

-(CH2)m-S-(CH2)n-S-(CH2)p-,

-(CH2)m-NR⁴-(CH2)n-S-(CH2)p-,

-(CH2)m-NE⁴-(CH2)n-O-{CE2)p-, -(CH2)m-S-(CH2)n-O-(CH2)p-.. a -(CH2)m-S-(CH2)n-NR⁴-(CH2)p-_; kde jakýkoliv atom uhlíku v methylenové skupině (CH₂) ve významu Y,

3 odlišný od R , může být substituován 1 nebo 2 substituenty R ,

Z se volí ze skupin ,ll Jl

-CNF- -NR⁴C-_; -NFRCNRY

-CH₂-CH₂- a -CH=CH-, kde kterýkoliv atom uhlíku může být substituován 1 nebo 2 substituenty R³,

R¹ a R² se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu,

C1-1 Oalkyl, C3-8cykloalkyl, C3-8cykloheteroalkyl, C3-8cykloalkyl C1 -6alkyl, C3-8cykloheteroalkyl C1-6alkyl, aryl, aryl C1-8alkyl, aminoskupina, aminoC1-8alkyl, C1-3acylaminoskupina, C1-3acylaminoC1-8alkyl, (C1-6alkyl)_paminoskupina, (C1-6alkyl)_paminoC1-8alkyl, C1-4alkoxyskupinu, C1-4alkoxyC1-6alkyl, hydroxykarbonyl, hydroxykarbonylCI-6alkyl, C1-3alkoxykarbonyl, C1-3alkoxykarbonylC1-6alkyl, hydroxykarbonylCI-6alkyloxyskupina, hydroxyskupina, hydroxyC1-6alkyl, C1-6alkyloxyC1-6alkyl, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, trifluorethoxyskupina, C1-8alkyl-S(O)_p, (C1-8alkyl)_paminokarbonyl, C1-8alkyloxykarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)_paminokarbonyloxyskupina, (arylCI-8alkyl)_paminoskupina, (aryl)_paminoskupina, arylC1-8alkylsulfonylaminoskupina a C1-8alkylsulfonylaminoskupina, nebo tvoří dva substituenty R¹ na tomtéž atomu uhlíku spolu s tímto atomem karbonylovou skupinu,

R³ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, aryl,

C1-1 Oalkyl, aryl-(CH₂)_r-O-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-S(O)_p-(CH₂)s-, aryl-(CH₂)r-C(O)-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-C(O)-N(R⁴)-(CH₂)s-, aryl-(CH₂)_r-N(R⁴)-C(O)-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-N(R⁴)-(CH₂)_s-, atom halogenu, hydroxyskupina, oxoskupina, trifluormethyl,

C1-8alkylkarbonylaminoskupina, arylCI-5-alkoxyskupina,

C1-5alkoxykarbonyl, (C1-8alkyl)_paminokarbonyl,

C1-6alkylkarbonyloxyskupina,

C3-8cykloalkyl, (C1-6alkyl)_paminoskupina, aminoC1-6alkyl, arylaminokarbonyl, arylCI -5alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl, aminokarbonylC1-6alkyl, hydroxykarbonyl, hydroxykarbonylC1-6alkyl,

HC=C-(CH₂)t-,

C1-6alkyl-C=C-(CH₂)_t-,

C3-7cykloalkyl-C=C-(CH₂)_t-, aryl-C=C-(CH₂)_r,

C1-6alkylaryl-C=C-(CH₂)_t-,

CH₂=CH-(CH₂)t-,

C1-6alkyl-CH=CH-(CH₂)_r,

C3-7cykloalkyl-CH=CH-(CH₂)_r, aryl-CH=CH-(CH₂)_t-,

C1-6alkylaryl-CH=CH-(CH₂)_t-,

C1-6alkyl-SO₂-(CH₂)_r,

C1-6alkylaryl-SO₂(CH₂)t-,

C1-6alkoxyskupina, arylCI-6alkoxyskupina, arylC 1 -6alkyl, (C1-6alkyl)_paminoC1-6alkyl, (aryl)_paminoskupina, (aryl)_pamínoC1-6alkyl, (arylCI -6alkyl)_paminoskupina, (arylCI-6alkyl)_paminoC1-6alkyl, arylkarbonyloxyskupina,

arylCI -6alkylkarbonyloxyskupina, (C1-6alkyl)_paminokarbonyloxyskupina,

C1-8alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina,

C1-8alkylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylCI -6alkylsulfonylaminoskupina, arylCI -6alkylsulfonylaminoC1-6alkyl,

C1-8alkoxykarbonylaminoskupina,

C1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl, aryloxykarbonylaminoC1-8alkyl, arylCI -8alkoxykarbonylaminoskupina, arylCI-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl,

C1-8alkylkarbonylaminoskupina,

C1-8alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylCI -6alkylkarbonylaminoskupina, arylCI -6alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, aminokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)_paminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)_paminokarbonylaminoC1-6alkyl.

(aryl)_paminokarbonylaminoC1-6alkyl, (arylCI -8alkyl)_paminokarbonylaminoskupina, (arylCI-8alkyl)_paminokarbonylaminoC1-6alkyl, aminosulfonylaminoCI-6alkyl, (C1-8alkyl)_paminosulfonylaminoskupina, (C1-8alkyl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (aryl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (arylCI-8alkyl)_paminosulfonylaminoskupina, (arylCI-8alkyl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl, C1 -6alkylsulfonyl,

C1 -6alkylsulfonylC 1 -6alkyl, • · ·· *· · · · ·· • · · · · · · · · ·· • · · · · · · · · • · · ·· · · · · ·· • · · · · » ··· • · ·· ······· · · arylsulfonylC 1 -6alkyl, arylC 1 -6alkylsulfonyl, arylCI -6alkylsulfonylC 1 -6alkyl,

C1-6alkylkarbonyl,

C1-6alkylkarbonylC1-6alkyl, arylkarbonylC1-6alkyl, arylCI-6alkylkarbonyl, arylCI-6alkylkarbonylC1-6alkyl,

C1-6alkylthiokarbonylaminoskupina,

C1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylCI-6alkylthiokarbonylaminoskupina, arylCI -6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)_paminokarbonylC1-6alkyl, (aryl)_paminokarbonylC1-6alkyl, (arylCI-8alkyl)_paminokarbonyl, (arylCI-8alkyl)_paminokarbonylC1-6alkyl, nebo tvoří dva substituenty R³ na tomtéž atomu uhlíku spolu s tímto atomem karbonylovou nebo cyklopropylovou skupinu, přičemž jakákoliv alkylová skupina ve významu R³ je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty R¹, za předpokladu, že substituenty R³ se volí tak, že ve výsledné sloučenině je atom nebo atomy uhlíku, na něž je vázán substituent R³, spojeny s nejvýš jedním heteroatomem,

R⁴ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, aryl, aminokarbonyl,

C3-8cykloalkyl, aminoC1-6alkyl, (aryl)_paminokarbonyl, (arylCI-5alkyl)_paminokarbonyl, • · · · • ♦ · 9 hydroxykarbonylCI -6alkyl,

C1 -8alkyl, arylC 1 -6alkyl, (C1-6alkyl)_paminoC2-6alkyl, (arylCI -6alkyl)_paminoC2-6alkyl,

C1 -8alkylsulfonyl,

C1-8alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, arylCI -8alkoxykarbonyl,

C1-8alkylkarbonyl, arylkarbonyl, arylCI-6alkylkarbonyl, (C1-8alkyl)_paminokarbonyl, aminosulfonyl,

C1-8alkylaminosulfonyl, (aryl)_paminosulfonyl, (arylC 1-8alkyl)_paminosulfonyl, arylsulfonyl, arylC 1-6alkylsulfonyl,

C1-6alkylthiokarbonyl, arylthiokarbonyl, arylCI-6alkylthiokarbonyl, přičemž kterákoliv z alkylových skupin ve významu R⁴ je nesubstituované neboje substituována 1 až 3 substituenty R¹, R⁵ a R⁶ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, aryl,

C1-1 Oalkyl, aryl-(CH₂)r-O-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-S(O)_p-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-C(O)-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-C(O)-N(R⁴)-(CH₂)s-, •9 ·· ·« 4 4

9 · · «··*«·· H «· aryl-(CH₂)_r-N(R⁴)-C(O)-(CH2)s-, aryl-(CH2)r-N(R⁴)-(CH2)_s-, atom halogenu, hydroxyskupina,

C1-8alkylkarbonylaminoskupina, arylCI-5-alkoxyskupina,

C1-5alkoxykarbonyl, (C1-8alkyl)_paminokarbonyl,

C1-6alkylkarbonyloxyskupina,

C3-8cykloalkyl, (C1-6alkyl)_paminoskupina, aminoC1-6alkyl, arylaminokarbonyl, arylCI-5alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl, aminokarbonylC1-6alkyl, hydroxykarbonyl, hydroxykarbonylC1-6alkyl,

HC=C-(CH₂)_t-,

C1-6alkyl-C=C-(CH₂)_t-,

C3-7cykloalkyl-C=C-(CH₂)_r, aryl-C=C-(CH₂)_t-,

C1-6alkylaryl-C^C-(CH₂)_t-,

CH₂=CH-(CH₂)_r,

C1-6alkyl-CH=CH-(CH₂)t-,

C3-7cykloalkyl-CH=CH-(CH₂)_r, aryl-CH=CH-(CH₂)_r,

C1-6alkylaryl-CH=CH-(CH₂)_t-,

C1-6alkyl-SO₂-(CH₂)_r,

C1-6alkylaryl-SO₂(CH₂)_t-,

C1-6alkoxyskupina, arylCI-6alkoxyskupina, « · «· ·· • 4 * • « ·· • * « • » · » · 4 4 «444 44 · · arylC 1 -6alkyl, (C1-6alkyl)_paminoC1-6alkyl, (aryl)_paminoskupina, (aryl)_paminoC1 -6alkyl, (arylCI -6alkyl)_paminoskupina, (arylCI -6alkyl)_paminoC1-6alkyl, arylkarbonyloxyskupina, arylC 1-6alkylkarbonyloxyskupina, (C1-6alkyl)_paminokarbonyloxyskupina,

C1-8alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina,

C1-8alkylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylCI -6alkylsulfonylaminoskupina, arylCI-6alkylsulofnylaminoC1-6alkyl,

C1-8alkoxykarbonylaminoskupina,

C1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl, aryloxykarbonylaminoC1-8alkyl, arylCI -8alkoxykarbonylaminoskupina, arylC 1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl,

C1-8alkylkarbonylaminoskupina,

C1-8alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylkarbonylaminoCI-6alkyl, arylC 1-6alkylkarbonylaminoskupina, arylCI-6alkylkarbonylaminoC1-6alkyi, aminokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)_paminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)_paminokarbonylaminoC1-6alkyl.

(aryl)_paminokarbonylaminoC1-6alkyl, (arylCI -8alkyl)_paminokarbonylaminoskupina, (arylC 1-8alkyl)_paminokarbonylaminoC1-6alkyl, aminosulfonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)_paminosulfonylaminoskupina, (C1-8alkyl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (aryl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (arylC 1-8alkyl)_paminosulfonylaminoskupina, (arylCI -8alkyl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl,

C1 -6alkylsulfonyl,

C1 -6alkylsulfonylC 1 -6alkyl, arylsulfonylC1-6alkyl, arylC 1 -6alkylsu Ifony I, arylCI-6alkylsulfonylC1-6alkyl,

C1-6alkylkarbonyl,

C1-6alkylkarbonylC1-6alkyl, arylkarbonylC1-6alkyl, arylCI -6alkylkarbonyl, arylC 1-6alkylkarbonylC1-6alkyl,

C1-6alkylthiokarbonylaminoskupina,

C1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylC 1-6alkylthiokarbonylaminoskupina, arylCI -6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)_paminokarbonylC1-6alkyl, (aryl)_paminokarbonylC1-6alkyl, (arylCI-8alkyl)_paminokarbonyl, (arylC1-8alkyl)_paminokarbonylC1-6alkyl, nebo tvoří R⁵ a R⁶ spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu, přičemž jakákoliv alkylová skupina ve významu R⁵ nebo R⁶ je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty R¹, za předpokladu, že se významy symbolů R⁵ a R⁶ volí tak, že ve výsledné sloučenině je atom uhlíku, na nějž jsou tyto symboly vázány, vázán na nejvýš jeden heteroatom,

R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, aryl,

C1-1 Oalkyl, aryl-(CH₂)r-O-(CH₂)s-, aryl-(CH₂)_r-S(O)p-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-C(O)-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-C(O)-N(R⁴)-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-N(R⁴)-C(O)-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-N(R⁴)-(CH₂)_s-, atom halogenu, hydroxyskupina, trífluormethyl,

C1-8alkylkarbonylaminoskupina, arylCI-5-alkoxyskupina,

C1-5alkoxykarbonyl, (C1-8alkyl)_paminokarbonyl,

C1-6alkylkarbonyloxyskupina,

C3-8cykloalkyl, (C1-6alkyl)_paminoskupina, aminoC1-6alkyl, arylaminokarbonyl, arylCI -5alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl, aminokarbonylC1-6alkyl, hydroxykarbonyl, hydroxykarbonylCI-6alkyl,

HC=C-(CH₂)_t-,

C1-6alkyl-C=C-(CH₂)_t-,

C3-7cykloalkyl-C=C-(CH₂)_r, aryl-C=C-(CH₂)t-,

C1-6alkylaryl-C=C-(CH₂)_t-,

CH₂=CH-(CH₂)_t-, « ·

C1-6alkyl-CH=CH-(CH₂)t-,

C3-7cykloalkyl-CH=CH-(CH₂)t-, aryl-CH=CH-(CH₂)_r,

C1-6alkylaryl-CH=CH-(CH₂)_t-,

C1-6alkyl-SO₂-(CH₂)_t-,

C1-6alkylaryl-SO₂(CH₂)t-,

C1-6alkoxyskupina, arylCI -6alkoxyskupina, arylC 1 -6alkyl, (C1-6alkyl)_paminoC1-6alkyl, (aryl)_paminoskupina, (aryl)_paminoC1-6alkyl, (arylCI -6alkyl)_paminoskupina, (arylCI -6alkyl)_paminoC1-6alkyl, arylkarbonyloxyskupina, arylC 1-6alkylkarbonyloxyskupina, (C1-6alkyl)_paminokarbonyloxyskupina,

C1-8alkylsulfonylaminoskupina, arylkarbonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina,

C1-8alkylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylC 1-6alkylsulfonylaminoskupina, arylC 1-6alkylsulofnylaminoC1-6alkyl,

C1-8alkoxykarbonylaminoskupina,

C1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl, aryloxykarbonylaminoC1-8alkyl, arylCI-8alkoxykarbonylaminoskupina, arylC 1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl,

C1-8alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylCI-6alkylkarbonylaminoskupina,

arylCI-6alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, aminokarbonylaminoC1-6alkyl, arylaminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)_paminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)_paminokarbonylaminoC1-6alkyl.

(aryl)_paminokarbonylaminoC1-6alkyl, (arylCI-8alkyl)_paminokarbonylaminoskupina, (arylCI-8alkyl)_paminokarbonylaminoC1-6alkyl, aminosulfonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)_paminosulfonylaminoskupina, (C1-8alkyl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (aryl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (arylCI-8alkyl)_paminosulfonylaminoskupina, (arylC1-8alkyl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl,

C1-6alkylsulfonyl,

C1 -6alkylsulfonylC 1 -6alkyl, ary Isu Ifony IC1 -6alky I, arylC 1 -6alkylsulfonyl, arylCI -6alkylsulfonylC1-6alkyl,

C1-6alkylkarbonyl,

C1-6alkylkarbonylC1-6alkyl, arylkarbonylC 1 -6alkyl, arylCI -6alkylkarbonyl, arylC 1-6alkylkarbonylC1-6alkyl,

C1-6alkylthiokarbonylaminoskupina,

C1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6aikyl, arylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylCI -6alkylthiokarbonylaminoskupina, arylCI -6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)_paminokarbonylC1-6alkyl, (aryl)_paminokarbonylC1-6alkyl, (arylC 1-8alkyl)_paminokarbonyl, • ·

(arylCI-8alkyl)_paminokarbonylC1-6alkyl,

C7-20polycyklylC0-8alkylsulfonylaminoskupina, přičemž jakákoliv z alkylových skupin ve významu R⁷ a R⁸ je nesubstituované nebo je substituována 1 až 3 substituenty R¹, za předpokladu, že R⁷ a R⁸ se volí tak, že ve výsledné sloučenině je atom uhlíku, na nějž jsou uvedené symboly vázány, vázán nanejvýš jeden heteroatom,

R⁹ se volí ze skupiny atom vodíku

C1-8alkyl, aryl arylC 1 -8alkyl,

C1-8alkylkarbonyloxyC1-4alkyl, arylCI-8alkylkarbonyloxyC1-4alkyl,

C1-8alkylaminokarbonylmethylen,

C1-8dialkylaminokarbonylmethylen, m nezávisle znamená celé číslo 0 až 6, n nezávisle znamená celé číslo 0 až 6, p nezávisle znamená celé číslo 0 až 2, r nezávisle znamená celé číslo 1 až 3, s nezávisle znamená celé číslo 0 až 3, t nezávisle znamená celé číslo 0 až 3, jakož i farmakologicky přijatelné soli těchto látek.

Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje sloučeniny podle vynálezu spolu s farmaceutickým nosičem.

Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob výroby farmaceutického prostředku podle vynálezu.

• ·

Uvedený farmaceutický prostředek je možno použít k vyvolání antagonistického účinku na receptor integrinu u savce a tím dosáhnout inhibice resorpce kostní tkáně, restenózy, atherosklerózy, zánětlivých pochodů, virových onemocnění, diabetické retinopathie, makulární degenerace, angiogeneze, chybného hojení ran, nádorového růstu a metastáz. Prostředek je možno využít také k léčení osteoporózy.

Vynález se tedy týká látek, antagonizujících receptory integrinu, obecného vzorce I

R² R⁶

X-Y-Z^\^^C02^rS

R^? R^a kde X se volí ze skupin .R — C-NFTR²

-Nr

NR²

C-NR'R² nebo znamená 5- nebo 6-členný monocyklický aromatický nebo nearomatický kruhový systém, obsahující 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny N, O a S, přičemž atomy dusíku v kruhu jsou nesubstituované nebojsou substituovány jedním substituentem ve významu R¹ a atomy uhlíku v kruhu jsou nesubstituované nebojsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty R¹ nebo

9- až 14-členný polycyklický kruhový systém, v němž jeden nebo větší počet kruhů je aromatický, přičemž tento polycyklický kruhový systém obsahuje 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny N, O a S, atomy dusíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány jedním substituentem R¹ a atomy uhlíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty R¹,

Y se volí ze skupin

-(CH2)m*>

-(CH2)m-O-(CH2)n-,

-(CH2)m-NK⁴-(CH2)n*,

-(CH2)m-S-(CH2)n-_?

-(CH2)m-SO-(CH2)n-_I

-(CH2)m-SO2-(CH2)n-,

-(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CE2)p-,

-(CH2)m-O-(CH2)n-NR⁴-(CH2)p-,

-(CH2)m-NR⁴-(CH2)n-NB.⁴-(CH2)p-,

-(CH2)m-O-(CH2)n-S-(CH2)p-,

-(CH2)m-S-(CH2)n-S-(CH2)p-,

-(CH2)m-NR⁴-(CH2)n-S-(CH2)p-,

-(CH2)m-NR⁴-(CH2)n-0-fCH2jp-₎

-.(CH2)m-S-(CH2)n-O-(CE2)p-, a

-(CH2)m-S-(CH2)n-NK⁴-<CH2)p-, kde jakýkoliv atom uhlíku v methylenové skupině (CH₂) ve významu Y, odlišný od R⁴, může být substituován 1 nebo 2 substituenty R³,

Z se volí ze skupin

O

-CNn⁴

O θ

H íl

-NR⁴C- -NR⁴CNR⁴'.

-CH₂CH₂- a -CH=CH-, kde kterýkoliv atom uhlíku je popřípadě substituován 1 nebo 2 substituenty R³,

R¹ a R² se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, C1-1 Oalkyl, C3-8cykloalkyl, C3-8cykloheteroalkyl, C3-8cykloalkyl C1-6alkyl, C3-8cykloheteroalkyl C1-6alkyl, aryl, aryl C1-8alkyl, aminoskupina, aminoC1-8alkyl, C1-3acylaminoskupina, C1-3acylaminoC1-8alkyl, (C1-6alkyl)_paminoskupina, (C1-6alkyl)_paminoC1-8alkyl, C1-4alkoxyskupinu, C1-4alkoxyC1-6alkyl, hydroxykarbonyl, hydroxykarbonylC1-6alkyl, C1-3alkoxykarbonyl, C1-3alkoxykarbonylC1-6alkyi, hydroxykarbonylCI-6alkyloxyskupina, hydroxyskupina, hydroxyC1-6alkyl, C1-6alkyloxyC1-6alkyl, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, trifluorethoxyskupina, C1 -8alkyl-S(O)_p, (C1-8alkyl)_paminokarbonyl, C1-8alkyloxykarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)_paminokarbonyloxyskupina, (arylCI-8alkyl)_paminoskupina, (aryl)_paminoskupina, arylC1-8alkylsulfonylaminoskupina a C1-8alkylsulfonylaminoskupina, nebo tvoří dva substituenty R¹ na tomtéž atomu uhlíku spolu s tímto atomem karbonylovou skupinu,

R³ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, aryl,

C1-1 Oalkyl, aryl-(CH₂)_r-O-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-S(O)_p-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-C(O)-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-C(O)-N(R⁴)-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-N(R⁴)-C(O)-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-N(R⁴)-(CH₂)_s-, atom halogenu, hydroxyskupina, oxoskupina, trifluormethyl, • ·

C1-8alkylkarbonylaminoskupina, arylCI-5-alkoxyskupina,

C1-5alkoxykarbonyl, (C1-8alkyl)_paminokarbonyl,

C1-6alkylkarbonyloxyskupina,

HC=C-(CH₂)r,

C1-6alkyl-C=C-(CH₂)_t-,

C3-7cykloalkyl-C^C-(CH₂)t-, aryl-C=C-(CH₂)_t-,

C1-6alkylaryl-C=C-(CH₂)_t-,

CH₂=CH-(CH₂)_t-,

C1-6alkyl-CH=CH-(CH₂)_t-,

C3-7cykloalkyl-CH=CH-(CH₂)_t-, aryl-CH=CH-(CH₂)_t-,

C1-6alkylaryl-CH=CH-(CH₂)_t-,

C1-6alkyl-SO₂-(CH₂)_t-,

C1-6alkylaryl-SO₂(CH₂)_t-,

C1-6alkoxyskupina, arylC 1-6alkoxyskupina, arylC 1 -6alkyl, (C1-6alkyl)_paminoC1-6alkyl, (aryl)_paminoskupina, (aryl)_paminoC1-6alkyl, • · · · · · •· ·« ······· (arylCI -6alkyl)_paminoskupina, (arylCI -6alkyl)_paminoC1-6alkyl, arylkarbonyloxyskupina, arylC 1-6alkylkarbonyloxyskupina, (C1-6alkyl)_paminokarbonyloxyskupina,

C1-8alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina,

C1-8alkylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylCI-6alkylsulfonylaminoskupina, arylC1-6alkylsulofnylaminoC1-6alkyl,

C1-8alkoxykarbonylaminoskupina,

C1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl, aryloxykarbonylaminoCI-8alkyl, arylCI-8alkoxykarbonylaminoskupina, arylC1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl,

C1-8alkylkarbonylaminoskupina,

C1-8alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylC 1-6alkylkarbonylaminoskupina, arylCI-6alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, aminokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)_paminokarbonylaminoskupina, (C1-8alky l)_pam inokarbonylam i noC1-Oalkyl. (aryl)_paminokarbonylaminoC1-6alkyl, (arylC 1-8alkyl)_paminokarbonylaminoskupina, (arylC 1-8alkyl)_paminokarbonylaminoC1-6alkyl, aminosulfonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)_paminosulfonylaminoskupina, (C1-8alkyl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (aryl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (arylC 1-8alkyl)_paminosulfonylaminoskupina,

(arylCI-8alkyl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl,

C1-6alkylsulfonyl,

C1 -6alkylsulfonylC 1 -6alkyl, arylsulfonylC1-6alkyl, arylCI -6alkylsu Ifonyl, arylCI-6alkylsulfonylC1-6alkyl,

C1-6alkylkarbonyl,

C1-6alkylkarbonylC1-6alkyl, arylkarbonylCI -6a Iky I, arylCI -6alkylkarbonyl, arylCI -6alkylkarbonylC1-6alkyl,

C1-6alkylthiokarbonylaminoskupina,

C1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylCI -6alkylthiokarbonylaminoskupina, arylCI -6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)_paminokarbonylC1-6alkyl, (aryl)_paminokarbonylC1-6alkyl, (arylCI-8alkyl)_paminokarbonyl, (arylCI-8alkyl)_paminokarbonylC1-6alkyl, nebo tvoří dva substituenty R³ na tomtéž atomu uhlíku spolu s tímto atomem karbonylovou nebo cyklopropylovou skupinu, přičemž jakákoliv alkylová skupina ve významu R³ je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty R¹, za předpokladu, že substituenty R³ se volí tak, že ve výsledné sloučenině je atom nebo atomy uhlíku, na něž je vázán substituent R³, spojeny s nejvýš jedním heteroatomem,

R⁴ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, aryl, aminokarbonyl,

C3-8cykloalkyl, ···· · · ···· ····· · ······ • · · · · 0 ···· • · ·· ······· · · ·· aminoC1-6alkyl, (aryl)_paminokarbonyl, (arylCI -5alkyl)_paminokarbonyl, hydroxykarbonylC1-6alkyl,

C1-8alkyl, arylCI-6alkyl, (C1-6alkyl)_paminoC2-6alkyl, (arylC 1-6alkyl)_paminoC2-6alkyl,

C1-8alkylsulfonyl,

C1-8alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, arylC 1-8alkoxykarbonyl,

C1-8alkylaminosulfonyl, (aryl)_paminosulfonyl, (arylC 1-8alkyl)_paminosulfonyl, arylsulfonyl, arylC 1 -6alkylsulfonyl,

C1-6alkylthiokarbonyl, arylthiokarbonyl, arylCI -6alkylthiokarbonyl, přičemž kterákoliv z alkylových skupin ve významu R⁴ je nesubstituované nebo je substituována 1 až 3 substituenty R¹,

R⁵ a R⁶ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, aryl,

C1-1 Oalkyl, aryl-(CH₂)r-O-(CH₂)_s-, • · · • * · • · · aryl-(CH₂)r-S(O)p-(CH₂)s-, aryl-(CH₂)_r-C(O)-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-C(O)-N(R⁴)-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-N(R⁴)-C(O)-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-N(R⁴)-(CH₂)_s-, atom halogenu, hydroxyskupina,

C1-8alkylkarbonylaminoskupina, arylCI-5-alkoxyskupina,

C1-5alkoxykarbonyl, (C1-8alkyl)_paminokarbonyl,

C1-6alkylkarbonyloxyskupina,

C3-8cykloalkyl, (C1-6alkyl)_paminoskupina, aminoC1-6alkyl, arylaminokarbonyl, arylCI -5alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl, aminokarbonylC1-6alkyl, hydroxykarbonyl, hydroxykarbonylCI -6alkyl,

HC=C-(CH₂)_t-,

C1-6alkyl-C=C-(CH₂)_t-,

C3-7cykloalkyl-C=C-(CH₂)_t-, aryl-C=C-(CH₂)t-,

C1 -6alkylaryl-CsC-(CH₂)_t-,

CH₂=CH-(CH₂)t-,

C1-6alkyl-CH=CH-(CH₂)_t-,

C3-7cykloalkyl-CH=CH-(CH₂)_t-, aryl-CH=CH-(CH₂)_t-,

C1-6alkylaryl-CH=CH-(CH₂)_t-,

C1-6alkyl-SO₂-(CH₂)_t-, ··· · · ·»·· ···· · ···»·· • · · ·· ···» ·· ······· ·· ··

C1-6alkylaryl-SO₂(CH₂)t-,

C1-6alkoxyskupina, arylC 1-6alkoxyskupina, arylC 1 -6alkyl, (C1-6alkyl)_paminoC1-6alkyl, (aryl)_paminoskupina, (aryl)_paminoC1-6alkyl, (arylC 1-6alkyl)_paminoskupina, (arylCI -6alkyl)_paminoC1-6alkyl, arylkarbonyloxyskupina, arylCI-6alkylkarbonyloxyskupina, (C1-6alkyl)_paminokarbonyloxyskupina,

C1-8alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina,

C1-8alkoxykarbonylaminoskupina,

C1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl, aryloxykarbonylaminoC1-8alkyl, arylCI-8alkoxykarbonylaminoskupina, arylCI -8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl,

C1-8alkylkarbonylaminoskupina,

C1-8alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylkarbonylaminoCI-6alkyl, arylCI -6alkylkarbonylaminoskupina, arylCI-6alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, aminokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)_paminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)_paminokarbonylaminoC1-6alkyl.

(aryl)_paminokarbonylaminoC1-6alkyl,

(arylC 1-8alkyl)_paminokarbonylaminoskupina, (arylCI-8alkyl)_paminokarbonylaminoC1-6alkyl, aminosulfonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)_paminosulfonylaminoskupina, (C1-8alkyl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (aryl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (arylC1-8alkyl)_paminosulfonylaminoskupina, (arylC 1-8alkyl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl,

C1-6alkylsulfonyl,

C1 -6alkylsulfonylC 1 -6alkyl, arylsulfonylCI-6alkyl, arylCI-6alkylsulfonyl, arylC 1-6alkylsulfonylC1-6alkyl,

C1-6alkylkarbonyl,

C1-6alkylkarbonylC1-6alkyl, arylkarbonylCI -6alky I, arylCI -6alkylkarbonyl, arylC 1-6alkylkarbonylC1-6alkyl,

C1-6alkylthiokarbonylaminoskupina,

C1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylCI-6alkylthiokarbonylaminoskupina, arylC 1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)_paminokarbonylC1-6alkyl, (aryl)_paminokarbonylC1-6alkyl, (arylCI-8alkyl)_paminokarbonyl, (arylC 1-8alkyl)_paminokarbonylC1-6alkyl, nebo tvoří R⁵ a R⁶ spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu, přičemž jakákoliv alkylová skupina ve významu R⁵ nebo R⁶ je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty R¹,

za předpokladu, že se významy symbolů R⁵ a R⁶ volí tak, že ve výsledné sloučenině je atom uhlíku, na nějž jsou tyto symboly vázány, vázán na nejvýš jeden heteroatom,

R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, aryl,

C1-1 Oalkyl, aryl-(CH₂)_r-O-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-S(O)_p-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-C(O)-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-C(O)-N(R⁴)-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-N(R⁴)-C(O)-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-N(R⁴)-(CH₂)_s-, atom halogenu, hydroxyskupina,

C1-8alkylkarbonylaminoskupina, arylCI-5-alkoxyskupina,

C1-5alkoxykarbonyl, (C1-8alkyl)_paminokarbonyl,

C1-6alkylkarbonyloxyskupina,

C3-8cykloalkyl, (C1-6alkyl)_paminoskupina, aminoC1-6alkyl, arylaminokarbonyl, arylC 1-5alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl, aminokarbonylC1-6alkyl, hydroxykarbonyl, hyd roxykarbonylC1-6alkyl,

HC=C-(CH₂)_t-,

C1-6alkyl-C=C-(CH₂)r,

C3-7cykloalkyl-C=C-(CH₂)_t-, • · • · aryl-C=C-(CH₂)t-,

C1-6alkylaryl-C=C-(CH₂)_r,

CH₂=CH-(CH₂)_t-,

C1-6alkyl-CH=CH-(CH₂)_t-,

C3-7cykloalkyl-CH=CH-(CH₂)_r, aryl-CH=CH-(CH₂)_t-,

C1-6alkylaryl-CH=CH-(CH₂)_t-,

C1-6alkyl-SO₂-(CH₂)_t-,

C1-6alkylaryl-SO₂(CH₂)_r,

C1-6alkoxyskupina, arylCI -6alkoxyskupina, arylC 1 -6alkyl, (C1-6alkyl)_paminoC1-6alkyl, (aryl)_paminoskupina, (aryl)_paminoC1-6alkyl, (arylCI -6alkyl)_paminoskupina, (arylCI -6alkyl)_paminoC1-6alkyl, arylkarbonyloxyskupina, arylCI-6alkylkarbonyloxyskupina, (C1-6alkyl)_paminokarbonyloxyskupina,

C1-8alkylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylCI -6alkylsulfonylaminoskupina, arylCI -6alkylsulofnylaminoC1-6alkyl,

C1-8alkoxykarbonylaminoskupina,

C1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl, aryloxykarbonylaminoCI -8alkyl, arylCI-8alkoxykarbonylaminoskupina, arylCI-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl, • · · ♦ · ♦ ·

C1 -8alkylkarbonylaminoC 1 -6alkyl, arylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylCI -6alkylkarbonylaminoskupina, arylCI-6alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, aminokarbonylaminoC1-6alkyl, arylaminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)_paminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)_paminokarbonylaminoC1-6alkyl, (aryl)_paminokarbonylaminoC1-6alkyl, (arylCI-8alkyl)_paminokarbonylaminoskupina, (arylCI-8alkyl)_paminokarbonylaminoC1-6alkyl, aminosulfonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)_paminosulfonylaminoskupina, (C1-8alkyl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (aryl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (arylCI-8alkyl)_paminosulfonylaminoskupina, (arylC 1-8alkyl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl, C1 -6alkylsulfonyl,

C1 -6alkylsu IfonylC 1 -6alkyl, arylsulfonylC 1 -6alkyl, arylCI-6alkylsulfonyl, arylC 1 -6alkylsulfonylC 1 -6alkyl, C1-6alkylkarbonyl,

C1-6alkylkarbonylC1-6alkyl, arylkarbonylC1-6alkyl, arylCI-6alkylkarbonyl, arylC 1-6alkylkarbonylC1-6alkyl,

C1-6alkylthiokarbonylaminoskupina,

C1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylCI -6alkylthiokarbonyiaminoskupina, arylC 1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, • ·

(C1 -8alkyl)_pam inokarbonylC 1 -6alky I, (aryl)_paminokarbonylC1-6alkyl, (arylCI -8alkyl)_paminokarbonyl, (arylCI-8alkyl)_paminokarbonylC1-6alkyl,

C7-20polycyklylC0-8alkylsulfonylaminoskupina, přičemž jakákoliv z alkylových skupin ve významu R⁷ a R⁸ je nesubstituované neboje substituována 1 až 3 substituenty R¹, za předpokladu, že R⁷ a R⁸ se volí tak, že ve výsledné sloučenině je atom uhlíku, na nějž jsou uvedené symboly vázány, vázán nanejvýš jeden heteroatom,

R⁹ se volí ze skupiny atom vodíku

C1 -8alky I, aryl, arylC 1 -8alkyl,

C1-8alkylkarbonyloxyC1-4alkyl, arylCI -8alkylkarbonyloxyC1 -4a l kyl,

C1-8alkylaminokarbonylmethylen,

Ve sloučeninách podle vynálezu znamená X s výhodou 6členný monocyklický aromatický kruhový systém, obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, přičemž každý atom uhlíku v kruhu je nesubstituovaný nebo je substituován jedním substituentem R¹ nebo jde o 9- až • · • · • ·

14-členný polycyklický kruhový systém, v němž alespoň jeden kruh je aromatický, tento polycyklický kruhový systém obsahuje 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny N, O a S, atomy dusíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány jedním substituentem R¹ a atomy uhlíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty R¹.

X se s výhodou volí ze skupin

Zvláště výhodným významem pro X jsou skupiny

Ve sloučeninách podle vynálezu se Y s výhodou volí ze skupin • · ······· · *

-(CH2)m-OÁCH2)n->

-(CH2)m-N^⁴-⁽CH2)n-.

-(CH2)m'S^_(CH2)n.*>

-(CH2)m'SO(CH2)n>

-(CH2)m-SO2-CCH2)n-,

-(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2';p-, -(CH2)m-O-(CH2)n-W⁴-(CH2)p-, -(CH2)m-M<⁴-(CH2;n-N^⁴-'CH2;p-! a -(CH2)m-NR⁴-(CH2)n-0-(CH2)p-;

přičemž kterýkoliv atom uhlíku v methylenové skupině CH2 ve významu Y, odlišný od R⁴, je popřípadě substituován 1 nebo 2 substituenty R³.

S výhodou se Y volí ze skupin (CH₂)_m, (CH₂)_m-S-(CH₂)_n a (CH₂)_m-NR⁴-(CH₂)_n, přičemž kterýkoliv atom uhlíku v methylenové skupině CH₂ ve významu Y, odlišný od R⁴, je popřípadě substituován 1 nebo 2 substituenty R³.

Ve sloučeninách podle vynálezu se Z s výhodou volí ze skupin

O

-CNR⁴

-NR⁴C- -NR⁴CNFT.

-CH₂CH₂- a -CH=CH-, kde kterýkoliv atom uhlíku je popřípadě substituován 1 nebo 2 substituenty R³.

Zvláště výhodným významem pro Z jsou skupiny o °

-CNR⁴- · -NR⁴CNR⁴-· _a «ί · ·· » · t >·« · · 1 * · • » · > · · • » · a · · * a · » a · * · * S1 » »··· a -CH₂CH₂-, kde kterýkoliv atom uhlíku je popřípadě substituován 1 nebo 2 substituenty R³.

Ve sloučeninách podle vynálezu se R¹ a R² s výhodou volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, C1-1 Oalkyl, C3-8cykloalkyl, C3-8cykloheteroalkyl, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethyl a trifluormethoxyskupina.

Zvláště výhodným významem pro R¹ a R² je některá ze skupin atom vodíku nebo halogenu, C1 -1 Oalkyl, C3-8cykloalkyl, trifluormethyl a trifluormethoxyskupina.

Ve sloučeninách podle vynálezu znamená R³ s výhodou některou ze skupin atom vodíku, atom fluoru, trifluormethyl, aryl,

C1 -8alkyl, arylC 1 -6alkyl, hydroxyskupina, oxoskupina, arylaminokarbonyl, arylC 1-5alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl a aminokarbonylC1-6alkyl.

Zvláště výhodným významem pro R³ jsou skupiny atom fluoru, aryl,

C1 -8alkyl,

99 • 9 9 9 • · · 9 • · · · » • » · · • 9 99

99

9 9 *

99999 99 arylC 1 -6alkyl, hydroxyskupina, oxoskupina a arylaminokarbonyl.

Ve sloučeninách podle vynálezu se R⁴ s výhodou volí ze skupiny atom vodíku, aryl,

C3-8cykloalkyl,

C1 -8alkyl,

C1-8alkylkarbonyl, arylkarbonyl,

C1 -6alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylCI-6alkylsulfonyl, arylC 1-6alkylkarbonyl,

C1-8alkylaminokarbonyl, arylC 1-5alkyiaminokarbonyl, arylCI-8alkoxykarbonyl a

C1-8alkoxykarbonyl.

Zvláště výhodným významem pro R⁴ je atom vodíku,

C1 -8alkyl,

C1-8alkylkarbonyl, arylkarbonyl, arylC 1-6alkylkarbonyl,

C1-6alkylsulfonyl, arylsulfonyl a arylC 1-6alkylsulfonyl.

• ·

6

V jednom z možných provedení vynálezu se R a R nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, aryl,

C1-8alkyl, aryl-C=C-(CH₂)_t-, arylC 1 -6alkyl,

CH₂=CH-(CH₂)_t- a

HC=C-(CH₂)_t-.

5

V podskupině tohoto provedení R znamená atom vodíku a R se volí ze skupiny atom vodíku, aryl,

C1 -8alkyl, aryl-C=C-(CH₂)_r, arylC 1 -6alkyl,

CH₂=CH-(CH₂)_t- a

HC=C-(CH₂)_t-.

V podskupině této skupiny znamenají R⁶, R⁷ a R⁸ atomy vodíku a R⁵ se volí ze skupiny atom vodíku, aryl,

C1-8alkyl, aryl-C=C-(CH₂)_r, arylC 1 -6alkyl,

CH₂=CH-(CH₂)_t- a

HCsC-(CH₂)_t-.

V dalším provedení podle vynálezu se R⁷ a R⁸ nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, aryl,

C1-8alkylkarbonylaminoskupina, arylkarbonylaminoskupina,

C1-8alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina,

C1-8alkylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylCI-6alkylsulfonylaminoskupina, arylCI -6alkylsulofnylaminoC1-6alkyl,

C1-8alkoxykarbonylaminoskupina,

C1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl, aryloxykarbonylaminoC1-8alkyl, arylCI -8alkoxykarbonylaminoskupina, arylCI -8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl,

C1-8alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylkarbonylaminoC1-6aikyl, arylCI -6alkylkarbonylaminoskupina, arylCI -6alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, aminokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)_paminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)_paminokarbonylaminoC1-6alkyl.

(aryl)_paminokarbonylaminoC1-6alkyl, arylaminokarbonylaminoskupina, (arylCI -8alkyl)_paminokarbonylaminoskupina, (arylCI-8alkyl)_paminokarbonylaminoC1-6alkyl, aminosulfonylaminoCI-6alkyl, (C1-8alkyl)_paminosulfonylaminoskupina, (C1-8alkyl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (aryl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (arylCI -8alkyl)_paminosulfonylaminoskupina, (arylC 1-8alkyl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl, C1-6alkylthiokarbonylaminoskupina, C1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylthiokarbonylaminoCI -6a Iky I, arylC 1-6alkylthiokarbonylaminoskupina, arylCI-6alkylthiokarbonylaminoC1-6aikyl, a C7-20polycyklylC0-C8alkylsulfonylaminoskupina.

Ve skupině tohoto provedení znamená R⁸ atom vodíku a R⁷ se volí ze skupin atom vodíku, aryl,

C1-8alkylkarbonylaminoskupina, arylCI -6alkylkarbonylaminoskupina, arylkarbonylaminoskupina,

C1-8alkylsulfonylaminoskupina, arylC 1-6alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina,

C1-8alkoxykarbonylaminoskupina, arylC 1-8alkoxykarbonylaminoskupina, arylaminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)_paminokarbonylaminoskupina, (arylC 1-8alkyl)_paminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)_paminosulfonylaminoskupina a (arylCI -8alkyl)_paminosulfonylaminoskupina.

V další podskupině tohoto provedení znamenají R⁵, R⁶ a R⁸atomy vodíku a R⁷ se volí ze skupiny atom vodíku, aryl, • · • · · · ·· · ·

C1-8alkylkarbonylaminoskupina, arylC 1-6alkylkarbonylaminoskupina, arylkarbonylaminoskupina,

C1-8alkylsulfonylaminoskupina, arylCI-6alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina,

C1-8alkoxykarbonylaminoskupina, arylC 1-8alkoxykarbonylaminoskupina, arylaminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)_paminokarbonylaminoskupina, (arylC 1-8alkyl)_paminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)_paminosulfonylaminoskupina a (arylC 1-8alkyl)_paminosulfonylaminoskupina.

Ve sloučeninách podle vynálezu se R⁹ s výhodou volí ze skupiny atom vodíku, methyl nebo ethyl, zvláště výhodným významem pro R⁹je atom vodíku.

Ve sloučeninách podle vynálezu m s výhodou znamená celé číslo 0 až 4 a zvláště 2 až 4.

Ve sloučeninách podle vynálezu n s výhodou znamená celé číslo 0 až 4 a zvláště 2 až 4.

Ve sloučeninách podle vynálezu r s výhodou znamená celé číslo 1 až 2.

Ve sloučeninách podle vynálezu s znamená s výhodou celé číslo 0 až 2.

až 2 a zvláště 0 až 1.

Ve sloučeninách podle vynálezu t znamená s výhodou celé číslo

Jako příklady sloučenin podle vynálezu, použitelných k antagonizaci receptorů integrinů lze uvést následující látky:

kyselina 3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino) -propionová, kyselina 3(S)-(pyridin-3-yl)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8jnafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionová, trifluoracetát kyseliny 3(S)-(5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionové, trifluoracetát kyseliny 2(S)-benzensulfonylamino-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionové, kyselina 3(S)-(chinolin-3-yl)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionová, kyselina 3(R)-(chinolin-3-yl)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionová, bistrifluoracetát kyseliny 3-(chinolin-3-yl)-3-(7-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionové, kyselina 3-(chinolin-3-yl)-3-(6-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionová, bistrifluoracetát kyseliny 3(S)-(3-fluorofenyl)-3-(4-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionové, kyselina 3(S)-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)• ·

-pentanoylamino)-pent-4-enová, kyselina 3(S)-(3-fluorofenyl)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionová, trifluoracetát kyseliny 2-(3-fluorofenyl)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionové, kyselina 3(S)-(benzo[1,3]dioxol-5-y 1)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionová, kyselina 3(S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionová, trifluoracetát kyseliny 3(S)-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionové, kyselina 3(S)-(3-fluorofenyl)-3-{3-[(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-ylmethyl)-amino]-propionylamino}-propionová, trifluoracetát kyseliny 3(S)-(3-fluorofenyl)-3-(2-{propyl-[2-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-ethyl]-amino}-acetylamino)-propionové, trifluoracetát kyseliny 3(S)-(3-fluorofenyl)-3-(2-{phenethyl-[2-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-ethyl]-amino}-acetylamino)-propionové, kyselina 3(S)-(3-fluorofenyl)-3-{3(S)-[(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-ylmethyl)-amino]-pent-4-ynoylamino-propionová, bistrifluoracetát kyseliny 3(S)-(3-fluorofenyl)-3-{3(S)-(3-fluorofenyl)-3-[(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-ylmethyl)-amino]• ·

-propionylaminoj-propionové, trifluoracetát kyseliny 3(S)-(3-fluoro-4-fenyl-fenyl)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionové, trifluoracetát kyseliny 2(S)-(2-thienylsulfonylamino)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionové, kyselina 3(S)-(3-fluorofenyl)-3-{3-methyl-3[(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-ylmethyl)-amino]-propionylamino}-propionová, kyselina 3(S)-(3-fluorofenyl)-3-{2-[2-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin -2-yl)-ethylamino]-acetylamino}-propionová, kyselina 3(S)-(3-fluorofenyl)-3{[3-5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-ureido}-propionová, kyselina 2(S)-(methansulfonylamino)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionová, kyselina 3(S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-3-[3-(1,2,3,4,6,7,8(R nebo S),9-oktahydrobenzo[b][1,8]nafthyridin-8-yl)-propionylamino]-propionová, kyselina 3(S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-3-[3-(1,2,3,4,6,7,8(S nebo

R),9-oktahydrobenzo[b][1,8]nafthyridin-8-yl)-propionylamino]-propionová, kyselina 3(S)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-3-[N-methyl-3-(1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydrobenzo[b][1,8]nafthyridin-8-yl-propionyl)-amino]propionová, • · • · bistrifluoroacetát kyseliny 3(S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-ylmethylsulfanyl)propionylamino]· -propionové, kyselina 3-(chinolin-3-yl)-7-[(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-ylmethyl)amino]-heptanová, kyselina 3-(chinolin-3-yl)-7-[acetyl-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2 -ylmethyl)amino]-heptanová, kyselina 3-(chinolin-3-yl)-7-[methansulfonyl-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-ylmethyl)amino]-heptanová, kyselina 3-[5-(2-amino-pyrimidin-4-yl)-pentanoylamino]-3(S)-(chinolin-3-yl)-propionová, kyselina 9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, bistrifluoracetát kyseliny 2-(benzensulfonylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-non-4-enové, kyselina 2(S)-(benzensulfonylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 2(R)-(benzensulfonylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 2(S)-(benzensulfonylamino)-10-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-dekanová, kyselina 2(S)-(benzensulfonylamino)-8-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-oktanová, • · • · • · hydrochlorid kyseliny 2(S)-(cyklohexylmethansulfonylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanové, hydrochlorid kyseliny 2(S)-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2.1]hept-1(S)

-ylmethansulfonylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanové, kyselina 2(S)-(fenylmethansulfonylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, hydrochlorid kyseliny 2(S)-(cyklohexansulfonylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanové, hydrochlorid kyseliny 2(S)-(butan-1-sulfonylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanové, kyselina 2(S)-(3-benzylureido)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 2(S)-(benzyloxykarbonylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 2(S)-(fenylacetylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 2(S)-(acetylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 2(S)-(benzoylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, • · • · kyselina 3-(chinolin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(chinolin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(chinolin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, bishydrochlorid kyseliny 3-(chinolin-3-y 1)-7-( 1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-benzo[b][1,8]nafthyridin-8-yl)-heptanové, kyselina 6-oxo-(chinolin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3-(N-oxo-chinolin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2 -yl)-nonanová, kyselina 3-(fenyl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(benzo[b]thiofen-2-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2 -yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(benzo[b]thiofen-2-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(benzo[b]thiofen-2-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3-(pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, • · • · • · · ·

kyselina 3(R)-(pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl) -nonanová, kyselina 3(S)-(pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl) -nonanová, kyselina 3-(3-fluorfenyl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(3-fluorfenyl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl) -nonanová, kyselina 3(S)-(3-fluorfenyl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl) -nonanová, kyselina 3-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, trifluoracetát kyseliny 3-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-non-4-enové, kyselina 3-(2,3-dihydro-furo[3,2-b]pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(2,3-dihydro-furo[3,2-b]pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-ýl)-nonanová, • ·

kyselina 3(S)-(2,3-dihydro-furo[3,2-b]pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3-(furo[2,3-b]pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(furo[2,3-b]pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(furo[2,3-b]pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3-(2,3-dihydro-furo[2,3-b]pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(2,3-dihydro-furo[2,3-b]pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(2,3-dihydro-furo[2,3-b]pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, trifluoracetát kyseliny 3-(pyrimidin-5-yl)-9-(5,6,7,8• * • · • · · 9 • · • · · * · · « · · ·

-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanové, trifluoracetát kyseliny 3(R)-(pyrimidin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanové, trifluoracetát kyseliny 3(S)-(pyrimidin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanové, kyselina 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin -2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(6-amino-pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(6-amino-pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, hydrochlorid kyseliny 3-(benzo[b]thiazol-2-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanové, hydrochlorid kyseliny 3(R)-(benzo[b]thiazol-2-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanové, hydrochlorid kyseliny 3(S)-(benzo[b]thiazol-2-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yi)-nonanové, bistrifluoracetát kyseliny 3-(6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-y 1)-9-(5,6,7,8 -tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanové, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Dalšími příklady sloučenin podle vynálezu mohou být látky ze skupiny:

·· ·Φ • · · · · • » >· • » · « • · « « ·· »· « kyselina 3(S)-(pyridin-3-yl)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionová, trifluoracetát kyseliny 2(S)-benzensulfonylamino-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionové, kyselina 3(S)-(chinolin-3-yl)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionová, kyselina 3(R)-(chinolin-3-yl)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionová, trifluoroacetát kyseliny 2(S)-(2-thienylsulfonylamino)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionové, kyselina 3(S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-3-[3-(1,2,3,4,6,7,8(R nebo S),9-oktahydrobenzo[b][1,8]nafthyridin-8-yl)-propionamino]-propionová, kyselina 3(S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-3-[3-(1,2,3,4,6,7,8(S nebo R),9-oktahydrobenzo[b][1,8]nafthyridin-8-yl)-propionamino]-propionová, kyselina 3(S)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-3-[N-methyl-3-(1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydrobenzo[b][1,8]nafthyridin-8-yl-propionyl)-amino]-propionová, kyselina 3-[5-(2-amino-pyrimidin-4-yl)-pentanoylamino]-3(S)-(chinolin-3-yl)-propionová, trifluoracetát kyseliny 2-(Benzensulfonylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-non-4-enové, ······· ·· • · jakož i farmakologicky přijatelné soli těchto látek.

Ještě dalšími příklady sloučenin podle vynálezu mohou být následující látky:

kyselina 3(R)-(chinolin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(chinolin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(benzo[b]thiofen-2-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(benzo[bjthiofen-2-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(3-fluorofenyl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yI)-nonanová, kyselina 3(S)-(3-fluorofenyl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, • ·

kyselina 3(S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(2,3-dihydro-furo[3,2-b]pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(2,3-dihydro-furo[3,2-b]pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(furo[2,3b]pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(furo[2,3b]pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(2,3-dihydro-furo[2,3-b]pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(2,3-dihydro-furo[2,3-b]pyridin-5-y 1)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8}nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(6-amino-pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(6-amino-pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, hydrochlorid kyseliny 3(R)-(benzo[b]thiazol-2-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanové, hydrochlorid kyseliny 3(S)-(benzo[b]thiazol-2-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanové a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Pro použití v lékařství se soli sloučenin podle vynálezu označují jako netoxické farmaceuticky přijatelné soli. Další soli je však možno použít při výrobě sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí. Pokud jde o farmaceuticky přijatelné soli, jde o netoxické soli sloučenin podle vynálezu, které se obvykle připravují reakcí volné látky s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou. Jako příklad takových solí je možno uvést acetáty, benzensulfonáty, benzoáty, hydrogenkarbonáty, hydrogensulfáty, hydrogentartráty, boritany, bromidy, vápenaté soli, kamsyláty, uhličitany, chloridy, klavulanáty, citráty, dihydrochloridy, edetáty, edisyláty, estoláty, esyláty, fumaráty, gluceptáty, glukonáty, glutamáty, glykollylarsaniláty, hexylresorcináty, soli s hydrobaminem, hydrobromidy, hydrochloridy, hydroxynaftoáty, jodidy, isothionáty, laktáty, laktobiomáty, lauráty, maláty, maleáty, mandéláty, mesyláty, methylbromidy, methylnitráty, methylsulfáty, soli kyseliny slizové, napsyláty, nitráty, N-methylglukaminamonné soli, oleáty, oxaláty, pamoáty (embonáty), palmitáty, pantothenáty, směsi fosfátu a hydrogenfosfátu, polygalakturonáty, salicyláty, stearáty, sulfáty,

subacetáty, sukcináty, tannáty, tartráty, teokláty, tosyláty, triethiodidy a valeráty. Mimo to v případě, že sloučeniny podle vynálezu nesou kyselou skupinu, je možno vytvořit farmaceuticky přijatelné soli těchto látek s alkalickými kovy, např. soli sodné nebo draselné, soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté nebo hořečnaté a soli s vhodnými organickými ligandy, např. kvartérní amoniové soli.

Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat středy chirality a mohou se tedy vyskytovat jako racemáty, racemické směsi, diastereomerní směsi a jednotlivé diastereomery nebo enantiomery, přičemž všechny isomerní formy spadají do rozsahu vynálezu. To znamená, že v případě chirální sloučeniny zahrnuje vynález jednotlivé enantiomery nebo diastereomery, v podstatě prosté dalších forem a mimo to jakékoliv směsi obou enantiomerů.

Některé sloučeniny podle vynálezu obsahují olefinové dvojné vazby a pokud není výslovně uvedeno jinak, zahrnuje vynález oba geometrické isomery E a Z.

Některé ze sloučenin, které byly popsány svrchu, mohou existovat jako tautomery. Příkladem může být keton a jeho enolová forma, jde pak obvykle o ketoenolové tautomery. Jednotlivé tautomery a jejich směsi jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být rozděleny na diastereoisomerní páry enanciomerů, např. frakční krystalizaci z vhodného rozpouštědla, jako methanolu nebo ethylacetátu nebo ze směsi těchto rozpouštědel. Získaný pár enanciomerů je pak možno rozdělit běžnými postupy na jednotlivé stereoisomery, např. s použitím HPLC s chirální stacionární fází. Jiným způsobem je možno jakýkoliv enanciomer sloučenin podle vynálezu připravit stereospecifickou • · · · · · · syntézou při použití opticky čistých výchozích látek nebo reakčních činidel se známou konfigurací.

Vynález zahrnuje také polymorfní formy a hydráty sloučenin podle vynálezu.

Vynález zahrnuje také prekursory sloučenin podle vynálezu. Prekurzor je obvykle také funkčním derivátem sloučeniny podle vynálezu, snadno převeditelným in vivo na požadovanou látku. To znamená, že v případě podávání sloučenin podle vynálezu při léčení různých chorobných stavů zahrnuje toto podávání i podávání prekurzorů, které se mění in vivo po podání nemocnému na specifické účinné látky. Běžné postupy pro výběr a přípravu takových prekurzorů jsou popsány v souhrnné publikaci Design of Prodrugs, ed. H. Bungaard, Elsevier, 1985. Metabolity těchto látek zahrnují účinné látky, které vznikají po přivedení těchto prekurzorů do biologického prostředí.

Pod pojmem „Léčebně účinné množství“ se rozumí takové množství účinné látky nebo farmaceutického prostředku, které vyvolá ve tkáni, v systému, v živočichu nebo u člověka požadovanou biologickou nebo léčebnou odpověď.

Pod pojmem „látky, antagonizující receptor integrinu“ se v průběhu přihlášky rozumí sloučeniny, které jsou schopné se vázat na ανβ3 receptor, ανβ5 receptor nebo ανβ6 receptor s následnou antagonizací těchto receptorů, nebo může jít o látku, schopnou se vázat na kombinaci těchto receptorů a tím je antagonizovat, může jít např. o podvojný účinek na receptory ανβ3/ανβ5.

Resorpce kostní tkáně znamená postup, při němž působením osteoklastů dochází k degradaci kostní tkáně.

Alkylový zbytek je zbytek alkanů s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku celkem, např. methyl, ethyl,

-propyl, 2-propyl, n-butyl, sek.butyl, terč.butyl, apod.

Alkenyl je zbytek alkenu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku.

Alkinyl znamená zbytek alkinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 10 atomech uhlíku.

Cykloalkyl znamená zbytek cyklického kruhu alkanů, obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku celkem a jde tedy např. o cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo cyklooktyl.

Cykloheteroalkyl znamená 3- až 8-členný, plně nasycený heterocyklický kruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny N, O nebo S. Jako příklady takových skupin je možno uvést piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, morfolinyl a piperazinyl.

Alkoxyskupina znamená zbytek alkoxidu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s uvedeným počtem uhlíkových atomů, např. 1 až 5 atomů uhlíku. Jde např. o methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.

Aryl znamená monocyklický nebo polycyklický systém, obsahující nejméně jeden aromatický kruh, přičemž tento monocyklický nebo polycyklický systém obsahuje 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny N, O nebo S, systém je nesubstituovaný nebo je substituován alespoň jednou skupinou, která se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, C1-1 Oalkyl, C3-8cykloalkyl, aryl, arylC 1 -8alkyl, aminoskupina, aminoC1-8alkyl, C1-3acylaminoskupina, C1-3acylaminoC1-8alkyl, C1-6alkylaminoskupina, C1-6alkylaminoC1• ·

-8alkyl, C1-6dialkylaminoskupina, C1-6-dialkylaminoC1-8alkyl, C1-4alkoxyskupina, C1-4alkoxyC1-6alkyl, hydroxykarbonyl, hydroxykarbonylC1-6alkyl, C1-5alkoxykarbonyl, C1-3alkoxykarbonylC1-6 alkyl, hydroxykarbonylC1-6alkyloxyskupina, hydroxyskupina, hydroxyC1-6alkyl, kyanoskupina, trifluormethyl, oxoskupina nebo C1-5alkylkarbonyloxyskupina. Příkladem arylových skupin mohou být např. fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, imidazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, thianyl, furyl, pyrryl, pyrazolyl, dihydrobenzofuryl, benzo(1,3)dioxolan, oxazolyl, isoxazolyl a thiazolyl, tyto skupiny jsou nesubstituované nebo mohou být substituovány alespoň jedním substituentem, substituenty se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, 01 -1 Oalkyl, C3-8cykloalkyl, aryl, arylC 1 -8alkyI, aminoskupina, aminoC1-8alkyl, C1-3acylaminoskupina, C1-3acylaminoC1-8alkyl, C1-6alkylaminoskupina, C1-6alkylaminoC1-8alkyl, C1-6dialkylaminoskupina, C1-6-dialkylaminoC1-8alkyl, C1-4alkoxyskupina, C1-4alkoxyC1-6alkyl, hydroxykarbonyl, hydroxykarbonylC1-6alkyl, C1-5alkoxykarbonyl, C1-3alkoxykarbonylC1-6 alkyl, hydroxykarbonylC1-6alkyloxyskupina, hydroxyskupina, hydroxyC1-6alkyl, kyanoskupina, trifluormethyl, oxoskupina nebo C1-5alkylkarbonyloxyskupina. Arylová skupina je s výhodou substituována 1 až 4 skupinami, zvláště 1 až 3 skupinami, nejvýhodnější je nesubstituované arylová skupina nebo arylová skupina, která je substituována 1 nebo 2 svrchu uvedenými substituenty.

V případě, že se alkylová nebo arylová skupina vyskytuje jako část jiné skupiny, jako arylC0-8alkyl, mají takové skupiny řetězce, které byly svrchu uvedené. Uvedený počet atomů uhlíku, např. 1 až 10 atomů uhlíku, se nezávisle týká atomu uhlíku v alkylové nebo cyklické alkylové skupině nebo v alkylové části větší skupiny.

• ·

Arylalkylové a alkylarylová skupiny obsahují alkylovou část ve svrchu uvedeném významu a arylovou část rovněž ve svrchu uvedeném významu. Jako příklady je možno uvést benzyl, fluorobenzyl, chlorobenzyl, fenylethyl, fenylpropyl, fluorofenylethyl, chlorofenylethyl, thienylmethyl, thienylethyl a thienylpropyl. Jako příklady alkylarylových skupin je možno uvést toluen, ethylbenzen, propylbenzen, methylpyridin, ethylpyridin, propylpyridin a butylpyridin.

Ve sloučeninách podle vynálezu mohou tvořit dva substituenty R¹ na tomtéž atomu uhlíku s tímto atomem uhlíku karbonylovou skupinu.

Ve sloučeninách podle vynálezu v případě, že se dva substituenty R³ nacházejí na tomtéž atomu uhlíku, mohou s tímto atomem rovněž tvořit karbonylovou skupinu. V těchto případech neplatí omezení, že ve sloučeninách nesmí být atom uhlíku, na nějž je vázán substituent R³, vázán na více než jeden heteroatom. Mimo to mohou dva substituenty na tomtéž atomu uhlíku tvořit s tímto atomem cyklopropylovou skupinu.

R⁵ a R⁶ mohou s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, rovněž tvořit karbonylovou skupinu. Také v tomto případě neplatí omezení, že ve výsledné sloučenině nesmí být atom uhlíku, na nějž jsou vázány skupiny R⁵ a R⁶, vázán na více než jeden heteroatom.

Atomem halogenu může být atom jodu, bromu, chloru a fluoru.

Oxyskupina znamená atom kyslíku, thioskupina znamená atom síry. Karbonylová skupina je skupina C=O.

Pod pojmem „substituovaný“ se zahrnují různé stupně substituce. V případě, že se uvádí řada substituentů, může být

sloučenina nezávisle substituována jedním nebo větším počtem uvedených skupin, a to jednotlivě nebo vícenásobně. Při nezávislé substituci mohou být substituenty stejné nebo odlišné.

Podle běžného názvosloví se koncová část vedlejšího řetězce popisuje nejprve a pak se postupuje po řetězci až k místu jeho připojení. Např. C1-5alkylkarbonylaminoC1-6alkyl je skupina

O !l

-Cvs alkyl-NH-C-C-,.= alky!.

Je zřejmé, že ve sloučeninách podle vynálezu je nutno jednotlivé substituenty a jejich počet volit v souladu se známými principy pro chemickou strukturu látek.

Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu mají v typických případech afinitu pro receptory integrinu nižšího řádu než mikromol, zvláště v případu receptorů ανβ3, ανβ5 a/nebo ανβ6. Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno použít k léčení savců, kteří trpí stavy, při nichž dochází ke zvýšenému vstřebávání kostní tkáně. Farmakologicky účinná množství těchto látek nebo jejich solí se podává k dosažení inhibice aktivity osteoklastů.

Sloučeniny podle vynálezu se tedy podávají v dávkách, účinných pro antagonizací receptorů ανβ3, např. při prevenci nebo při léčení osteoporózy.

Při antagonizací receptorů ανβ3 je možno dosáhnout kromě inhibice resorpce kostní tkáně i jiných účinků, např. inhibice restenózy, angiogeneze, diabetické retinopathie, makulární degenerace, zánětlivých stavů, virových onemocnění, nádorového růstu nebo

metastáz. Velmi význačným účinkem při antagonizaci receptoru ανβ3 je však inhibice resorpce kostní tkáně.

V případě antagonizace receptoru integrinu ανβδ dochází zvláště k inhibici restenózy, angiogeneze, diabetické retinopatie, makulární degenerace, zánětlivých stavů a nádorového růstu včetně metastáz.

V případě podvojného antagonizačního účinku na receptorech ανβ3/ανβ5 je možno dosáhnout účinku ve smyslu inhibice resorpce kostní tkáně, restenózy, angiogeneze, diabetické retinopathie, makulární degenerace, zánětlivých stavů, virových onemocnění, nádorového růstu nebo metastáz.

V případě antagonizace receptoru integrinu ανβ6 dochází zejména k inhibici angiogeneze, zánětlivých stavů a chybného hojení ran.

Podstatu vynálezu tvoří rovněž farmaceutický prostředek, který obsahuje jako svou účinnou složku sloučeninu podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem. Vynález se týká také způsobu výroby farmaceutického prostředku, obsahujícího jako účinnou složku některou ze svrchu uvedených látek. Tyto farmaceutické prostředky je možno použít k léčení svrchu uvedených onemocnění, zvláště k léčení a prevenci osteoporózy.

Při léčení resorpce kostní tkáně a při léčení a/nebo prevenci osteoporózy u savců se těmto savcům podává účinné množství sloučeniny podle vynálezu nebo účinné množství farmaceutického prostředku s obsahem této látky.

* · ♦ · • ·

Při léčení hyperkalcemie u zhoubných nádorů, osteopenie v důsledku metastáz do kostí, onemocnění okostice, zvýšené činnosti štítné žlázy, poškození kloubů u reumatoidní arthritidy, Pagetovy nemoci, osteopenie po imobilizaci a stavů po podávání glukokortikoidů u savců, se těmto savcům podává účinné množství jakékoliv sloučeniny podle vynálezu nebo účinné množství farmaceutického prostředku s obsahem takové látky.

Vynález se rovněž týká použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo prevenci svrchu uvedených chorob, zejména pro léčení a/nebo prevenci resorpce kostní tkáně, nádorového růstu, zejména zhoubných nádorů, restenózy, atherosklerózy, diabetické retinopathie, makulární degenerace, zánětlivých stavů, virových onemocnění a/nebo angiogenese.

Vynález se týká také farmaceutických prostředků, které mohou obsahovat další účinnou látku z následujících skupin:

a) organické bifosfonáty a jejich soli nebo estery,

b) modulátory receptorů pro estrogeny,

c) cytotoxické a antiproliferativní látky,

d) inhibitory metaloproteinázy matrice,

e) inhibitory růstových faktorů, odvozených od epidermis, fibroblastů nebo krevních destiček,

f) inhibitory VEGF,

g) inhibitor Flk-1/KDR, Flt-1, Tck/Tie-2, nebo Tie-1,

h) inhibitory cathepsinu K a

i) inhibitory prenylace, např. inhibitor farnesyltransferázy nebo geranylgeranyltransferázy nebo podvojný inhibitor farnesyl/geranylgeranyltransferázy a jejich směsi.

Uvedené typy sloučenin byly popsány v souhrnné publikaci B. Millauer a další, Dominant-Negative Inhibition of Flk-1 Suppresses the Growth of Many Tumor Types in Vivo, Cancer Research, 56, 16151620, 1996.

Účinná složka se s výhodou volí ze skupiny

a) organické bifosfonáty a jejich soli nebo estery,

b) modulátory receptorů estrogenů a

c) inhibitory cathepsinu K a jejich směsi.

Jako příklady bifosfonátů je možno uvést alendronat, etidronat, pamidronat, risedronat, ibandronat, jako i farmaceuticky přijatelné soli a estery těchto látek. Zvláště výhodným bifosfonátem je alendronát a zejména trihydrát monosodné soli alendronátu.

Jako příklady modulátorů receptorů estrogenů je možno uvést estrogeny, progesterin, estradiol, droloxifen, raloxifen a tamoxifen.

Příkladem cytotoxických a antiproliferativních látek mohou být taxol, vincristin, vinblastin a doxorubicin.

Cathepsin K, dříve označovaný jako cathepsin 02, je proteáza cysteinu a je popsán v PCT přihlášce WO 96/13523, přihláška byla zveřejněna 9. května 1996, dále je tato látka popsána v US 5501969 z 3. března 1996, US 5736357 ze 7. dubna 1998 apod. Proteázy cysteinu a zvláště cathepsiny jsou schopné vyvolat nejrůznější typy chorobných stavů, jako nádorové metastázy, záněty, arthritidy a deformace kostí. Při kyselých hodnotách pH mohou cathepsiny také degradovat kolagen typu I. Inhibitory proteázy typu cathepsinu mohou vyvolat inhibici resorpce kostní tkáně osteoklasty inhibici degradace kolagenových vláken a jsou tedy využitelné při léčení chorob, u nichž

dochází ke zvýšené resorpci kostní tkáně, např. při léčení osteoporózy.

Pro účely vynálezu je možno využít také kombinace sloučenin podle vynálezu s dalšími účinnými látkami, rovněž užívanými pro prevenci nebo léčení osteoporózy. Sloučeniny podle vynálezu je např. možno s dobrým výsledkem podávat v kombinaci s účinnými dávkami bifosfonátů, zejména organických bifosfonátů, v kombinaci s modulátory receptoru estrogenů nebo s inhibitory typu cathepsinu K.

Dalším chorobným stavem, které je možno uvedenými látkami léčit, jsou stavy, při nichž dochází k nádorovému růstu. V tomto případě se podává sloučenina podle vynálezu v kombinaci s dalšími látkami, o nichž je známo, že jsou cytotoxické nebo že mají antiproliferativní účinek. Sloučeninami podle vynálezu je možno doplnit i ozařování při léčení nádorů a jejich metastáz.

Mimo to je možno podávat látky, antagonizující receptor integrinu ανβ3 v kombinaci s látkami, podporujícími sekreci růstového hormonu při léčbě nebo prevenci poruch metabolismu vápníku nebo fosfátu a s tím spojených onemocnění. Jde o stavy, které je možno zlepšit snížením resorpce kostní tkáně. Tím by mělo dojít ke snížení ztrát kostní tkáně a k opětnému vybudování této tkáně. Při sníženém vstřebávání kostní tkáně může dojít ke zmírnění bolestí, spojených s odbouráváním kosti a vznik těchto bolestí by měl být rovněž omezen.

Z chorob, které je možno tímto způsobem léčit je možno uvést osteoporózu, vyvolanou např. nedostatkem estrogenů, znehybněním, zvýšenou hladinou glukokortikoidů nebo stářím, dále osteodystrofii, Pagetovu nemoc, myositis ossificans, Bechterewovu nemoc, maligní hyperkalcemii, metastazující nádory, onemocnění okostice, cholelithiázu, nefrolithiázu, urolithiázu, atherosklerózu, kloubní záněty, bursitidy, záněty nervů a tetanus. Zvýšená resorpce kostní tkáně může • · ** ** .......

být doprovázena pathologicky zvýšenými koncentracemi vápníku a fosfátů v krevní plazmě. Podobně je možno sloučeninami podle vynálezu zvýšit množství kostní hmoty u nemocných s nedostatkem růstového hormonu. Z tohoto důvodu se s výhodou podávají současně nebo střídavě látky, antagonizující receptor integrinu ανβ3 a látky, podporující vylučování růstového hormonu, popř. ještě s třetí složkou, kterou může být organický bifosfonát, s výhodou trihydrát monosodné soli alendronátu.

Jednotlivé složky uvedených kombinací je možno podávat odděleně v různých časových obdobích v průběhu léčení nebo současně odděleně nebo ve formě kombinovaného farmaceutického prostředku. Vynález zahrnuje všechny takové postupy. Je zřejmé, že kombinace sloučenin podle vynález s dalšími látkami pro léčení stavů, zprostředkovaných integriny zahrnuje v podstatě jakoukoliv kombinaci a zejména jakýkoliv farmaceutický prostředek, který je použitelný pro léčení osteoporózy.

Pokud jde o pojem „prostředek“, znamená tento pojem výrobek, tvořený specifickými složkami ve specifickém množství a také jakýkoliv produkt, který je přímým nebo nepřímým výsledkem kombinace specifických složek v určitém množství.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v běžných lékových formách pro perorální podání, jako jsou tablety, kapsle, v obou případech může jít o lékové formy s řízeným uvolněním účinné látky, dále může jít o pilulky, prášky, granuláty, elixíry, tinktury, suspenze, sirupy a emulze. Uvedené látky je možno podávat také nitrožilně ve formě injekce nebo infuze, intraperitoneálně, místně, např. jako oční kapky, podkožně, nitrosvalově nebo transdermálně, např. formou náplasti, všechny tyto lékové formy jsou známé a běžně • · · • · · · se vyrábějí. Účinná látka se používá v těchto prostředcích v účinném, avšak ještě netoxickém množství.

Dávka sloučenin podle vynálezu je určena v závislosti na různých faktorech, např. na věku, hmotnosti, pohlaví a chorobném stavu nemocného, na závažnosti léčeného onemocnění, na způsobu podání, na úrovni jeho ledvinové a jaterní funkce a také v závislosti na zvolené sloučenině nebo její soli. Přesnou dávku účinné látky pro prevenci nebo léčení chorobného stavu musí vždy určit ošetřující lékař.

V případě perorálního podání se účinné látky podle vynálezu budou obvykle podávat v rozmezí 0,01 mg/kg hmotnosti denně až 100 mg/kg denně, s výhodou 0,01 až 10 a zvláště 0,01 až 5,0 mg/kg denně. Pro perorální podání se uvedené látky s výhodou upravují na tablety, které obsahují 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 a 500 mg tak, aby bylo možno příslušnou dávku upravovat podle potřeby nemocného. Léková forma typicky obsahuje 0,01 až 500 a s výhodou 1 až 100 mg účinné látky. Při nitrožilním podání se výhodná dávka pohybuje v rozmezí 0,1 až 10 mg/kg/min při infuzi, podávané stálou rychlostí. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat jednou denně nebo je možno celkovou denní dávku rozdělit na 2, 3 nebo 4 dávky, podávané v průběhu dne. Mimo to je výhodné sloučeniny podle vynálezu možné podávat nosní sliznicí nebo transdermálně ve formě náplasti. Při podávání ve formě transdermální náplasti jde samozřejmě spíše o kontinuální podávání.

Sloučeniny podle vynálezu jsou ve farmaceutických prostředcích používány jako účinné látky ve směsi s dalšími pomocnými látkami, běžně užívanými k tomuto účelu, jde o ředidla, nosiče a pomocné látky, vhodné pro použitou lékovou formu, např. pro tablety pro * β •4 4« 9 ·« 9 9 «*9· «··· * » · « « v » e » « 4 · 9 · « » • · 4 · * · * ** ** ·’· ***· ·’ perorální podání, kapsle, elixíry a sirupy, všechny pomocné látky se ve farmaceutickém průmyslu běžně užívají.

Např. v případě perorálního podání ve formě tablety nebo kapsle je možno účinnou látku kombinovat s perorálně netoxickým, farmaceuticky přijatelným inertním nosičem, jako je laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, methylcelulóza, stearan hořečnatý, hydrogenfosfát vápenatý, sulfát vápenatý, mannitol, sorbitol apod., v případě perorálního podání kapalné lékové formy může být inertním nosičem ethanol, glycerol, voda apod. Mimo to je možno v případě potřeby přidávat vhodná pojivá, kluzné látky, desintegrační činidla a barviva. Jako pojivá je možno uvést škrob, želatinu, přírodní cukry jako je glukóza nebo beta-laktóza, materiály z kukuřice, přírodní a syntetické gumy, jako akaciová guma, tragakanth nebo alginát sodný, dále je možno použít karboxymethylcelulózu, polyethylenglykol, vosky apod. Jako kluzné látky je možno užít oleát sodný, stearát sodný nebo hořečnatý, benzoát sodný, acetát sodný, chlorid sodný apod. Desintegračním činidlem může být např. škrob, methylcelulóza, agar, bentonit, xanthanová guma apod.

Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat zapouzdřené ve formě liposomu, ve formě malých vakuol, a to unilamelárních nebo multilamerálních. Liposomy mohou být vytvořeny z různých fosfolipidů, jako je cholesterol, stearylamin nebo fosfatidylcholin.

Sloučeniny podle vynálezu je možno dopravit na místo také pomocí monoklonálních protilátek jako individuálních nosičů, na něž jsou účinné látky vázány. Sloučeniny podle vynálezu je také možno navázat na rozpustné polymery jako nosiče, které je možno zacílit. Z těchto polymerů je možno uvést polyvinylpyrrolidon, kopolymery pyranu, kopolymer polyhydroxypropylmethakrylamidu a fenolu, polyhydroxyethylaspartamidu a fenolu nebo polyethylenoxidu a *

·4

4 4 e

polylysinu, substituovaného zbytky kyseliny palmitové. Mimo to je možno sloučeniny podle vynálezu navázat na biologicky degradovatelné polymery k řízenému uvolnění účinné látky, k tomuto účelu může být použita např. kyselina polymléčná, polyglykolová, kopolymery kyseliny polymléčné a polyglykolové, polyepsilonkaprolakton, kyselina polyhydroxymáselná, polyorthoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoakryláty a zesítěné nebo amfipatické sledové kopolymery nebo hydrogely.

V následujících schématech a příkladech budou použity různé zkratky reakčních činidel a jiných látek:

AcOH: kyselina octová

BH₃*DMS: boramdimethylsulfid

BOC(Boc): terc.butyloxykarbonyl

BOP: benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorofosfát

CBZ(Cbz): karbobenzyloxyskupina nebo benzyloxykarbonyl

CDI: karbonyldiimidazol

CH₂CI₂: methylenchlořid

CH₃CN: acetonitril

CHCI₃: chloroform

DBA: bis(dibenzyliden)aceton

DEAD: diethylazodikarboxylát

Dl AD: diisopropylazodikarboxylát

DIBAH nebo

DIBAL-H: diisobutylaluminiumhydrid

DIPEA: diisopropylethylamin

DMAP: 4-dimethylaminopyridin

DME: 1,2-dimethoxyethan

DMF: dimethylformamid

DMSO: dimethylsulfoxid

DPPF: 1,1 ’-bis(difenylfosfinu)ferrocen • a

DPFN:	3,5-dimethyl-1-pyrazolylformamidin nitrát
EDC:	1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid.HCI
EtOAc:	ethylacetát
EtOH:	ethanol
HOAc:	kyselina octová
HOAT:	1 -hydroxy-7-azabenzotriazol
HOBT:	1 -hydroxybenzotriazol
IBCF:	isobutylchlormravenčan
LDA:	lithiumdiisopropylamid
MeOH:	methanol
MMNG:	1,1-methyl-3-nitro-1-nitrosoguanidin
NEt₃:	triethylamín
NMM:	N-methylmorfolin
PCA.HCI:	pyrazolkarboxamidinhydrochlorid
Pd/C:	palladium na aktivním uhlí
Ph:	fenyl
pTSA:	kyselina p-toluensulfonová
TEA:	triethylamín
TFA:	kyselina trifluoroctová
THF:	tetrahydrofuran
TLC:	chromatografie na tenké vrstvě
TMEDA:	Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetramethylethylendiamin
TMS:	trimethylsilyl.

Nové sloučeniny podle vynálezu je možno připravit podle následujících schémat a příkladů při použití příslušných výchozích látek. V příkladové části jsou všechny teploty uvedeny ve °C, není-li uvedeno jinak.

• · · · « « • · · · · · · __ · ·· · * · 70 ·· ·· ··· ····

Kromě postupů v následujících schématech a příkladech, byly využity postupy podle WO 95/32710, zveřejněné 7. prosince 1995 a WO 95/17397, zveřejněné 29. června 1995. Souhrnný článek, popisující syntézu beta-alaninu, použitelný jako C-konec ve sloučeninách podle vynálezu je Cole, D. C., Recent Stereoselective Synthetic Approaches to beta-Amino Acids, Tetrahedron, 1994, 50, 9517-9582, Juaristi, E. a další, Enantioselective Synthesis of betaAmino Acids, Aldrichimica Acta, 1994, 27, 3. Syntéza 3-methyl-beta-alaninu byla popsána v Duggan, M. F. a další, J. Med. Chem., 1995, 38, 3332-3341 a syntéza 3-ethinyl-beta-alaninu v Zablocki, J. A. a další, J. Med. Chem., 1995, 38, 2378-2394, synthéza 3-(pyridin-3-yl)-beta-alaninu v Rico, J. G. a další, J. Org. Chem., 1993, 58, 79487951 a synthéza 2-amino- a 2-tosylamino-beta-alaninu v Xue, C.-B. a daiší, Biorg. Med. Chem. Letts., 1996, 6, 339-344.

• ·

SCHEM41

co₂ch₃

CHO nh₂

prolin. EtOH, Δ

10% Pd/C EtOH, H₂

CO₂CH₂

1-5 • ·

BOP, NMM, CH₂CN t

IZ

1-9 ·· «· · ·· · · ·· • ·· · ··· · · · · · ···· · · ···· ····· · ···«·· ···· * · ···· •· · · ··«···· ·· ·· metylester 6-oxo-heptanové kyseliny (1-2)

Do energicky míchané směsi 175 ml dietyléteru a 52 ml 40% hydroxidu draselného se při teplotě 0°C přidá 15,4 g (105 mmol) MNNG. Směs se míchá 10 minut. Éterový podíl se přemění na roztok 5,0 g (34,68 mmol) 6-oxo-heptanové kyseliny (1-1) a metylenchloridu při teplotě 0°C. Roztok se 30 minut probublává argonem, a pak se zahustí.

Rychlou chromatografií na koloně oxidu křemičitého se při eluci gradientem koncentrací od 30% do 50% roztoku etylacetátu ve směsi hexanů získá ester (1-2) jako čirého oleje.

TLC Rf = 0,88 (oxid křemičitý, etylacetát).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 3,67 (s, 3H), 2,46 (m,2H), 2,33 (m, 2H),

2,14 (s, 3H), 1,62 (m, 4H).

metylester 5-[1,8]-naftyridin-2-yl-pentanové kyseliny (1-4)

Směs 1,4 g (9,04 mmol) sloučeniny (1-2), 552 mg (4,52 mmol) sloučeniny (1-3) 2-amino-3-formyl-pyridinu (J. Org. Chem., 1983, 48, 3401) a 260 mg (2,26 mmol) prolinu v 23 ml absolutního etanolu se 18 hodin zahřívá na teplotu refluxu. Po odstranění rozpouštědla odpařováním se zbytek čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci 80% roztokem etylacetátu v hexanu, a pak etylacetátem za vzniku ester sloučeniny (1-4) jako bílé pevné látky.

TLC Rf = 0,38 (oxid křemičitý, etylacetát).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 9,08 (m, 1H), 8,16 (d, J=8,0 Hz, 1H),

8,10 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,39 (d, J=8,3 Hz, 1H), 3,66 (s,

3H), 3,08 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,39 (t, J=7,6 Hz, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,78 (m, 2H).

metylester 5-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)-pentanové kyseliny (1-5)

Směs 630 mg (2,58 mmol) sloučeniny (1-4) a 95 mg 10% roztoku paladia na aktivním uhlí v 25 ml etanolu se 72 hodin míchá v atmosféře vodíku. Po filtraci a odstranění rozpouštědla odpařováním se vytvořený zbytek čistí chromatografii na koloně silikagelu při eluci 70% roztok etylacetátu ve směsi hexanů za vzniku sloučeniny (1-5) jako bezbarvého oleje.

TLC Rf = 0,58 (oxid křemičitý, etylacetát).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 7,05 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,34 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 2,69 (t, J=6,3 Hz,

2H), 2,53 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,66 (m, 4H).

hydrochlorid kyseliny 5-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yl)pentanové (1-6)

Směs 620 mg (2,50 mmol) sloučeniny (1-5) a 12 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové se 18 hodin zahřívá na teplotu 50°C. Odstraněním rozpouštědla odpařováním se získá sloučenina (1-6) jako žlutá pevná látka.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 7,59 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,63 (d, J=7,3 Hz, 1H), 3,48 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,69 (m, 4H).

etylester kyseliny 3(S)-(pyridin-3-yl)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yl)pentanoyl-amino)propionové (1-8)

Směs 50 mg (0,1847 mmol) sloučeniny (1-6), 49 mg (0,1847mmol) sloučeniny (1-7) (Rico a spol., J. Org. Chem, 1993, 58, 7948), 90 mg (0,2032 mmol) BOP a 0,122 ml (1,11 mmol) NMM v 2 ml metyl-kyanidu se 18 hodin míchá. Směs se zředí etylacetátem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, a pak se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla odpařováním se zbytek čistí chromatografii na koloně silikagelu při eluci 20% roztokem metanolu v etylacetátu za vzniku sloučeniny (1-8) jako žlutého oleje.

TLC Rf = 0,23 (20% roztok metanolu v etylacetátu).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 8,54 (s, 1H), 8,43 (d, J= 4,9Hz, 1H), 8,15 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,15 (d, J= 7,3Hz, 1H), « · • · • ·

6,34 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 5,37 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 4,05 (q, J=7,1Hz, 2H), 3,38 (t, J= 5,5Hz, 2H), 2,64 (m, 4H), 2,52 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,16 (t, J=7,1Hz, 3H).

3(S)-(pyridin-3-yl)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2yl)pentanoyl-amino)propionová kyselina (1-9)

Do roztoku 0,1847 mmol sloučeniny (1-8) v 2 ml etanolu se přidá 0,250 ml (0,250 mmol)1N roztoku hydroxidu sodného. Po 2 hodinách míchání se rozpouštědlo odpařuje a zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu pří eluci směsí etylacetátu, etanolu, vody a hydroxidu amonného v poměru 15:10:1:1) za vzniku sloučeniny (1-9) jako bílé pevné látky.

TLC Rf = 0,15 (15:10:1:1 etylacetát : etanol : voda : hydroxid amonný). ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 8,55 (s, 1H), 8,42 (d, J=4,9Hz, 1H),

7,84 (d, J=8,1Hz, 1H), 7,46 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 6,50 (d, J=7,1Hz, 1H), 5,42 (m, 1H), 3,47 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,55 do 2,81 (m, 6H), 2,41 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 1,71 (m, 4H).

Schéma 2

2-3 « v • ·

N HCI, 50°C τ

etyl-4-(1,8-naftyridin-2-yl)butanoát (2-3)

Směs 2,02 g (16,6 mmol) aminoaldehydu sloučeniny (1-3), (Het. 1993, 36, 2513), 5,3 ml (33,1 mmol) ketonu (2-2) a 0,48 g (4,17 mmol) Lprolinu se sloučí v 75 ml etanolu. Směs se přes noc zahřívá k teplotě refluxu, a pak se směs zahustí. Rychlou chromatografíí na koloně oxidu křemičitého při eluci etylacetátem se získá sloučenina (2-3) jako špinavě bílá krystalická pevná látka.

TLC Rf 0,23 (oxid křemičitý, etylacetát).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 9,09 (dd, J=4,2Hz, 1H), 8,17 (dd, J=8,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J=8Hz, 1H), 7,46 (dd, J=8, 4Hz, 1H), 7,42 (d, J=8Hz, • ·

1H), 4,12 (q, J=7Hz, 2H), 3,11 (t, J=8Hz, 2H), 2,44 (t, J=7Hz, 1H),

2,26 (qn, J=8Hz, 2H), 1,25 (t, J=7Hz, 3H).

etyl-4-(1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naftyridin-7-yl)butanoát (2-4)

Na roztok 2,3 g (9,4 mmol) sloučeniny (2-3) v 50 ml etylacetátu se v atmosféře vodíku působí 230 mg 10% paladia na aktivním uhlí. Po 4 dnech se reakční směs filtruje přes celit, zahustí se a čistí rychlou chromatografií na koloně oxidu křemičitého při eluci 70% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku sloučeniny (2-4) jako žlutého oleje.

TLC Rf 0,40 (oxid křemičitý, etylacetát).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 7,05 (d, J=7Hz, 1H), 6,35 (d, J=7Hz, 1H), 4,73 (br s, 1H), 4,12 (q, J=7Hz, 2H), 2,69 (t, J=6Hz, 2H), 2,57 (t, J= 8Hz, 2H), 2,33 (t, J=7Hz, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,25 (t, J=7Hz, 3H).

hydrochlorid kyseliny 4-(1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naftyridin-7-yl)butanové (2-5)

Na teplotu 50°C se 4 hodiny zahřívá směs 1,8 g (7,25 mmol) esteru sloučeniny (2-4) v 36 ml 6 N roztok kyseliny chlorovodíkové, a pak se zahustí za vzniku sloučeniny (2-5) jako žluté pevné látky.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 7,59 (d, J=7Hz, 1H), 6,63 (d, J=7Hz, 1H), 3,50 (t, J=5Hz, 2H), 2,82 (t, J=6Hz, 2H), 2,74 (t, J=8Hz, 2H), 2,38 (t, J=7Hz, 2H), 2,02-1,90 (m, 4H).

Schéma 3

O

NHSO₂Ph •HC) J 3J.

EDC, HOBT, DMF

O

3-2

NHSO₂Ph

JCEt

LiOH, MeOH

H₂O

2x5

O

NHSO₂Ph 'k JCH di-trifluoracetát etylesteru kyseliny 2(S)-benzen-sulfonyl-amino-3-(5(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yl)-pentanoyl-amino)-propionové (3-2)

Roztok 304 mg (0,85 mmol) hydrochloridu 5-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)pentanové kyseliny (1-6) v 5 ml dimetylformamidu se působí postupně 115 mg (0,85 mmol) HOBT, 263 mg (0,85 mmol) aminu (3-1) (připravený podle postupu přípravy meziproduktu A-4, kde se namísto 4-jod-benzen-sulfonyl-chloridu substituuje benzen-sulfonylchlorid), 195 mg (1,02 mmol) EDC a 0,24 ml (1,71 mmol) tríetylaminu. Vytvořený roztok se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, a pak se vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se dvakrát etyiacetátem. Po promytí nasyceným roztokem chloridu sodného se rozpouštědlo odpařuje a vytvořený zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci 5% roztokem metanolu v chloroformu za vzniku oleje. Dalším čištěním za použití HPLC na reverzní fázi vznikne výsledná sloučenina jako bílá pevná látka.

FAB hmotové spektrum, nalezeno (M+H)+ = 489,3 trifluoracetát 2(S)-benzen-sulfonyl-amino-3-(5-(5,6,7,8-tetra-hydro[1,8]-naftyridin-2-yl)-pentanoyl-amino)-propionové kyseliny (3-3)

Do roztoku 180 mg (0,37 mmol) esteru (3-2) ve 2 ml metanolu a 2 ml « ·

7g vody se přidá 0,74 ml (0,74 mmol) 1N roztoku hydroxidu lithného a směs se 4 hodiny míchá. Přidá se 1 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se čistí HPLC na reverzní fázi za vzniku výsledné sloučeniny jako bílé pevné látky.

FAB hmotové spektrum, nalezeno (M+H)+ = 461,21

Schéma 4

EDC, HOBT, DMF

2. LiOH, MeOH, H₂O

trifluoracetát 2(S)-(2-thienyl-sulfonyl-amino)-3-(5-(5,6,7,8-tetra-hydro[1,8]-naftyridin-2-yl)-pentanoyl-amino)-propionové kyseliny (4-2) Roztok 0,164 mg (0,7 mmol) hydrochloridu 5-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yl)pentanové kyseliny (1-6) v 5 ml dimetylformamidu se působí postupně 104 mg (0,77 mmol) HOBT, 211 mg (0,85 mmol) aminu (4-1) (Egbertson a spol.. Bioorg. Med. Chem. Letts, 1996, 6, 2519), 161 mg (0,84 mmol) EDC a 0,23 ml (2,1 mmol) N-metyimorfolinu. Vytvořený roztok se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, a pak se vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a • «

...........

dvakrát se extrahuje etylacetátem. Po promytí nasyceným roztokem chloridu sodného se rozpouštědlo odpařuje a zbytek se použije bez dalšího čištění v následujícím kroku syntézy.

Do roztoku 290 mg (0,6 mmol) tohoto esteru ve 20 ml směsi tetrahydrofuranu, metanolu a vody v poměru 1:1:1 se přidá 100 mg (2,4 mmol) vodného roztoku hydroxidu lithného. Směs se 20 hodin míchá, ve vakuu se odstraní tetrahydrofuran a metanol a vodný roztok se čistí HPLC na reverzní fázi za vzniku výsledné sloučeniny jako bílé pevné látky.

1H NMR (CD₃OD): d 7,73-7,78 (1H, dd), 7,54-7,62 (2H, m), 7,08-7,15 (1H, m), 6,60-6,67 (1H, d), 4,08-4,16 (1H, m), 3,57-3,67 (1H, dd), 3,40-3,50 (2H, t), 3,20-3,30 (1H, m), 2,75-2,85 (2H, t), 2,65-2,75 (2H, t), 2,20-2,30 (2H, t), 1,85-1,97 (2H, m), 1,60-1,80 (4H, m).

EtOH, HCI 25%

3-amino-3-(chinolin-3-yl)-propionová kyselina (5-2)

Roztok obsahující 5 g (31,8 mmol) chinolin-3-karboxaldehydu (5-1),

3.6 g (35,0 mmol) malonové kyseliny a 5,0 g (63,6 mmol) acetátu amonného ve 125 ml bezvodého etanolu se 12 hodin zahřívá na teplotu refluxu. Po zchlazení k teplotě místnosti se vytvořená bílá pevná látka sebere filtrací a promyje se 150 ml studeného etanolu, a pak se suší ve vakuu za vzniku 3,84 g (17,8 mmol, 56%) sloučeniny (5-2) jako bílé pevné látky.

¹H NMR (300 MHz, D₂0): d 8,91 (d, J = 2 Hz 1H), 8,21 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,72 (m, 1H), 2,73 (m, 2H).

3-fenyl-acetyl-amino-3-(chinolin-3-yl)-propionová kyselina (5-3)

Roztok zchlazený na teplotu 0°C 3,5 g (16,2 mmol) sloučeniny (5-2) a

2.7 g (32,4 mmol) hydrogenuhličitanu sodného ve 100 ml 50% vodného roztoku dioxanu se po kapkách působí roztokem 3,00 g (19,4 mmol) fenylacetyl-chloridu ve 25 ml dioxanu. Vytvořený roztok se 2,5 a «

hodiny míchá při teplotě 0°C, zahřeje se na teplotu místnosti, zředí se 50 ml vody a dvakrát se promyje 100 ml éteru. Vodný podíl se přivede k pH = 3 přidáním 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové, a pak se třikrát extrahuje 150 ml metylenchloridu. Organické extrakty se suší, filtrují se a zahustí za vzniku sloučeniny (5-3) jako špinavě bílé pevné látky. 1H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 8,85 (d, J = 2 Hz 1H), 8,20 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,52 (t, J= 7 Hz, 1H), 7,28 (m, 6H), 5,53 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,96 (m, 2H).

dihydrochlorid 3-amino-3(S)-(chinolin-3-yl)-propionové kyseliny (5-6) Na suspenzi 5,0 g (15 mmol) kyseliny (5-3) v 3,5 I vody se působí 15 ml 1N roztok hydroxidu sodného za vzniku čirého roztoku. Do roztoku se přidá 10,000 U penicilin-amidázy (Sigma, EC 3,5,1,11) v 0,1 M roztoku fosfátového pufru. Hodnota pH směsi se přivede k 7,8 přidáním 1N roztoku hydroxidu sodného a roztok se 4 dny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se pravidelně sleduje pomocí HPLC a reakce se ukončí jakmile došlo k 50% konverzi. Reakční roztok se zchladí na teplotu 0°C a přivede k pH = 3 přidáním 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vytvořená olejovitá žlutá sraženina se sebere filtrací a promyje se vodou za vzniku produktu 1,8 g (5,3 mmol) surového produktu (5-5). Filtrát se třikrát extrahuje 500 ml metylenchloridu za vzniku další porce produktu (5-5), která obsahuje příměs kyseliny fenyloctové. Obě vsázky se sloučí a 12 hodin se míchají při teplotě 50°C ve 200 ml 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po zchlazení se produkt dvakrát promyje 100 ml éteru a odpařuje se za vzniku produktu (5-6).

dihydrochlorid etylesteru 3-amino-3-(chinolin-3-yl)-propionové kyseliny (5-7)

Vytvořená kyselina (5-6) se v metanolovém roztoku kyseliny chlorovodíkové zahřívá k teplotě refluxu za vzniku produktu (5-7).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 9,25 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,84 (d, J =7 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,54 (t, J= 7 Hz, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,15 (q, J = 6 Hz, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,18 (t, J= 6Hz, 3H).

Schéma 5 (pokračování)

• · ·

ZI

etyl-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)-pentanoyl-amino)3(S)-chinolin-3-yl)-propionát (5-8)

Směs 200 mg (0,74 mmol) produktu (1-6), 202 mg (0,74 mmol) produktu (5-7), 366 ml (3,33 mmol) NMM, 130 mg (0,96 mmol) HOBT a 184 mg (0,96 mmol) EDC v 2 ml dimetylformamidu se míchá přes noc. Po zředění 100 ml etylacetátu se směs promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí. Zbytek se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého při • ·

eluci 10% roztokem etanolu v etylacetátu za vzniku (5-8) jako bezbarvé sklovité pevné látky výsledného produktu.

TLC Rf = 0,6 (10% etanolu v etylacetátu).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 8,80 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,84 (d, J =7 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7 Hz,

1H), 7,54 (t, J= 7 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,53 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,34 (m, 1H), 4,06 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 3,48 (t, J=5,7 Hz, 2H), 2,79 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,12 (t, J= 7,5 Hz, 3H).

3(S)-(chinolin-3-yl)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)pentanoyl-amino)-propionové kyseliny (5-9)

Na roztok 145 mg (0,320 mmol) esteru (5-8) v 1 ml etanolu se působí 352 ml (0,35 mmol) 1N roztoku hydroxidu lithného a přes noc se míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se neutralizuje 352 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, odpařuje se a čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci gradientem od 60% roztoku směsi etanolu, hydroxidu amonného a vody v poměru 20:1:1 do 40% roztoku etylacetátu za vzniku výsledného produktu (5-9) jako bílé pevné látky.

TLC Rf = 0,5 (60% etanohhydroxid amonný:voda v poměru 20:1:1 40% roztok etylacetátu).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 8,80 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,84 (d, J =7 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 8,1Hz, 1H), 6,53 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,34 (m, 1H), 3,48 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,79 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,64 (m, 4H).

trifluoracetát 3(S)-(5,6,7,8)-tetrahydro-chinolin-3-yl)-3-(5-(5,6,7,8)tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)-pentanoyl-amino)-propionové kyseliny (5-10)

Směs 0,1 g (0,3 mmol) sloučeniny (5-8) a 0,04 g oxidu platičitého v 10 ml kyseliny trifluoroctové se třikrát probublává argonem ve vakuu, a pak se směs 18 hodin hydrogenuje. Po filtraci přes celit se roztok zahustí, přidají se 3 ml etanolu a 1 ml (1 mmol) 1 M roztoku hydroxidu lithného a reakční směs se 3 hodiny míchá. Na reakční směs se následně působí 2 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, směs se zahustí a čistí HPLC na reverzní fázi (kolona C 18; eluce gradientem poměrů od 95:5:0,1 do 5:95:0,1 směsi vody, metylkyanidu a kyseliny trifluoroctové během 45 min) za vzniku požadovaného produktu (5-10) jako trifluoracetátu.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 8,50 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,33 (t, 1H), 3,50 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,94 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,96 (m, 6H), 1,66 (m, 4H).

Schéma 6

OEt

NaH, DMF ČE1

Br

PPA, PhMe τ

Me

Ph^N^Ph

H nBuLi, THF

6-6

1. US , HOAT, EDC, NMM, DMF

2. LiOH, EtOH/H₂O

1-brom-3-(2,2-dietoxy-etoxy)-benzen (6-2)

Do suspenze 2,77 g (115,6 mmol) hydridu sodného ve 100 ml dimetylformamidu se při teplotě 0°C během 40 minut přidá 40 ml roztoku 3bromfenolu (6-1) v dimetylformamidu. Po ukončení adice se roztok míchá dalších 30 minut. Na roztok se pak působí 17,36 g (115,6 mmol) čistého dietyl-acetalu bromacetaldehydu. Roztok se 8 hodin zahřívá na teplotu 100 °C, zchladí se na teplotu místnosti a třikrát se extrahuje s 200 ml dietyleteru. Sloučené organické extrakty se promyjí 100 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí za vzniku produktu (6-2) jako žlutého oleje.

TLC Rf = 0,4 (10% roztok etylacetátu ve směsi hexanů).

¹H NMR (300 MHz, chloroform): d 7,19-7,06 (m, 3H), 6,85 (d, 1H),

4,81 (t, 1H, J=6,8 Hz), 3,99 (d, 2H, J=6,8 Hz), 3,71 (m, 4H), 1,22 (t, 6H, J=7,1Hz) ppm.

6-brom-benzofuran (6-3)

Do 200 ml roztoku acetalů (6-2) ve toluenu se přidá 20 g polyfosforečné kyseliny. Směs dvou fází se zahřívá na teplotu 100°C a 4 hodiny se míchá při této teplotě. Směs se zchladí na teplotu místnosti, vlije se na led a dvakrát se extrahuje 200 ml dietyleteru. Sloučené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Roztok se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografii při eluci 100% směsí hexanů za vzniku produktu (6-3) jako žlutého oleje.

TLC Rf = 0,3 (100% směs hexanů).

¹H NMR (300 MHz, chloroform): d 7,68 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J=2,1Hz), 7,46 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,36 (dd, 1H, J=8,1,1,5 Hz), 6,75 (dd, 1H, J=7,1, 0,9 Hz)ppm.

etylester kyseliny 3-(benzofuran-6-yl)-akrylové (6-4) • «

Směs 1,74 g (8,79 mmol) 6-brom-benzofuran (6-3), 1,09 g (10,98 mmol) etylakrylátu, 0,099 g (0,44 mmol) octanu paladnatého, 0,268 g (0,880 mmol) tri-o-tolylfosfinu a 3,60 g (43,9 mmol) octanu sodného v 10 ml dimetyl-formamidu se v uzavřené nádobě 4 hodiny zahřívá na teplotu 100 °C. Směs se zchladí na teplotu místnosti, zředí se vodou a dvakrát se extrahuje 40 ml dietyleteru. Sloučené organické extrakty se promyjí 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí. Vytvořený zbytek se čistí za použití rychlé chromatografie při eluci 10% roztokem etylacetátu ve směsi hexanů za vzniku esteru (6-4) jako špinavě bílé pevné látky.

TLC Rf = 0,3 (10% roztok etylacetátu ve směsi hexanů).

¹H NMR (300 MHz, chloroform): d 7,78 (d, 1H, J=15,9 Hz), 7,68 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,43 (dd, 1H, J=9,0,

1,5 Hz), 6,78 (m, 1H), 6,47 (d, 1H, J=15,9 Hz), 4,27 (q, 2H, J=7,2 Hz), 1,34 (t, 3H, J=7,2Hz) ppm.

etylester 3(S)-(benzofuran-6-yl)-3-[benzyl-(1(R)-fenyl-etyl)-aminojpropionové kyseliny (6-5)

Na roztok 1,32 g (6,30 mmol) N-benzyl-a-(R)-metyl-benzylaminu ve 25 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0°C působí 2,52 ml 2,5 M roztoku nbutyllithia ve směsi hexanů. Vytvořený roztok se 30 minut míchá při teplotě 0°C, a pak se zchladí na teplotu -78°C. Přidá se roztok 0,681 g (3,15 mmol) akrylátu (6-4) v 5 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutách míchání se při teplotě -78°C přidá 5 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a chladící lázeň se odstraní. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a dvakrát se extrahuje 40 ml dietyleteru. Sloučené organické extrakty se promyjí 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí. Vytvořený zbytek se čistí za použití rychlé chromatografie při eluci 10% roztokem etylacetátu ve směsi hexanů za vzniku b-aminoesteru (6-5) jako žlutého oleje.

TLC Rf = 0,8 (10% roztok etanolu v dichlormetanu).

¹H NMR (300 MHz, chloroform): d 7,58 (m, 3H), 7,41 (m, 2H), 7,22 (m, 9H), 7,59 (s, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,91 (q, 2H, J=7,1Hz), 3,72 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,21 (d, 3H, J=7,2 Hz), 1,03 (t, 3H, J=7,1 Hz) ppm.

etylester kyseliny 3(S)-amino-3-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)propionové (6-6)

Směs 1,19 g (2,78 mmol) dibenzylaminu (6-5) ve směsi 26 ml etanolu, 3 ml vody a 1,0 ml kyseliny octové se zbaví plynu argonem a na směs se působí 1,19 g hydroxidu paladnatého. Směs se umístí do atmosféry vodíku při tlaku 0,1 MPa. Po 18 hodinách míchání se směs zředí etylacetátem a filtruje se přes celit. Filtrát se zahustí a zbytek se čistí rychlou chromatografií při eluci 10% roztokem etylacetátu v dichlormetanu za vzniku esteru (6-6) jako bílé pevné látky.

TLC Rf = 0,25 (10% etanolu v dichlormetanu).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) jako trifluoracetát: d 7,25 (d, 1H,

J=8,1Hz), 6,88 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,58 (m, 3H), 4,12 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 1,11 (t, 3H, J=7,2 Hz) ppm.

3(S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8] naftyridin-2-yl)-pentanoyl-amino)-propionová kyselina (6-7)

Roztok 0,162 g (0,596 mmol) aminu (6-6), 0,183 g (0,775 mmol) kyseliny (1-6), 0,148 g (0,775 mmol) EDC, 0,156 g (1,55 mmol) NMM a 0,105 g (0,775 mmol) HOAT v 6 ml dimetylformamidu se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Roztok se zahustí a zbytek se čistí preparativní HPLC (gradient poměrů směsi vody a metylkyanidu obsahující 0,1% roztok kyseliny trifluoroctové od 95:05 do 50:50) za vzniku 0,227 g esteru jako žlutého oleje.

Ester se rozpustí v 6 ml směsi etanolu ve vodě v poměru 9:1 a na směs se působí 0,065 g (1,55 mmol) hydroxidu lithného. Po 3 hodinách míchání se roztok zahustí na pastu, která se čistí prepa91

rativní HPLC při eluci gradientem poměrů od 95:05 do 50:50 směsi vody a metylkyanidu obsahující 0,1% roztok kyseliny trifluoroctové za vzniku produktu (6-7) jako bílé pevné látky.

TLC Rf = 0,24 (5% roztok metanolu v metylenchloridu).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 7,57 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J=1,5, 7,2 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,58 (d, J=7,2 Hz, 1H), 5,27 (t, J=8,4 Hz, 1H), 4,50 (t, J=8,7 Hz, 2H), 3,49 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,14 (t, J=8,7 Hz, 2H), 2,81 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,64 (m, 4H) ppm.

Schéma 7

1. Fe. AcOH

2. CDI.THr

• « · · * · a « t » · · * · « a » · « a • · » ·

1. 1-6 , HOAT, EDC, NMM, DMF

2. LiOH, EtOH/H_?O

HN'

etylester 3-(3-hydroxy-4-nitro-fenyl)-akrylové kyseliny (7-2)

Do roztoku 15,0 g (98,0 mmol) aldehydu (7-1) ve 300 ml metylenchloridu se pomalu přidá 34,1 g (98,0 mmol) karbo-etoxy-metylentrifenyl-fosforanu. Oranžový roztok se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Roztok se zahustí a zbytek jako pasta se čistí rychlou chromatografíí při eluci 10% etylacetátu v metylenchloridu za vzniku výsledného produktu (7-2) jako žluté pevné látky.

TLC Rf = 0,51 (30% roztok etylacetátu ve směsi hexanů).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 8,08 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J=16,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J=15,9 Hz, 1H), 4,25 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,32 (t, J=6,9 Hz, 3H) ppm.

etylester kyseliny 3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzo-oxazol-6-yl)-akrylové (7-3)

Do roztoku 12,0 g (57,4 mmol) nitrofenolu (7-2) ve 200 ml směsi kyseliny octové a vody zahřáté na teplotu 70°C se přidá 9,61 g (172,2 mmol) práškového železa. Hnědá heterogenní směs se 30 minut míchá při teplotě 70-80°C. Horká směs se filtruje přes celit a vrstva celitu se dvakrát promyje 200 ml etylacetátu. Filtrát se opatrně neutralizuje přidáním třikrát 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogen* · • · uhličitanu sodného. Roztok se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografií při eluci 5% roztokem metanolu v metylenchloridu za vzniku 9,6 g (81%) oranžové pevné látky.

Část, 4,5 g (21,7 mmol) tohoto pevného produktu, se rozpustí v 150 ml tetrahydrofuranu a na reakční směs se působí 3,87 g (23,8 mmol) 1,1-karbonyl-diimidazolu. Roztok se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, zředí se 100 ml etylacetátu a promyje se 50 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Roztok se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografií při eluci 5% roztokem metanolu v metylenchloridu za vzniku (7-3) jako žluté pevné látky.

TLC Rf = 0,49 (5% roztok metanolu v metylenchloridu).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 7,77 (d, J=15,9 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,47 (d, J=15,9 Hz, 1H), 4,22 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,31 (t, J=7,2 Hz, 3H) ppm.

etylester kyseliny 3(S)-amino-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzo-oxazol-6-yl)propionové (7-4)

Roztok 4,08 g (19,3 mmol) N-benzyl-a-(R)-metyl-benzyl-aminu ve 120 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0°C působí 7,72 ml 2,5 M roztoku nbutyllithia ve směsi hexanů. Vytvořený roztok se 30 minut míchá při teplotě 0°C, a pak se zchladí na teplotu -78°C. Po přidání roztoku 1,5 g (6,43 mmol) akrylátu (7-3) v 20 ml tetrahydrofuranu se směs 15 minut míchá při teplotě -78°C. Následně se přidá 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a chladící lázeň se odstraní. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a dvakrát se extrahuje 40 ml dietyléteru. Sloučené organické extrakty se promyjí 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografií při eluci 30% roztokem etylacetátu ve směsi hexanů za vzniku 2,74 g výsledného b-aminoesteru jako žlutého oleje.

>0 ·· ·0 »00 »·«· · · · · 0 ·»·· · 0 « » · • · · » · a · » · « • · · n · · ···» ” ...‘..... ··

Aminoester se rozpustí ve směsi 54 ml metanolu, 4,8 ml vody a 1,2 ml kyseliny octové. Po zbavení plynu argonem se na směs působí 2,74 g hydroxidu paladnatého. Směs se umístí do atmosféry vodíku při tlaku 0,1 MPa. Po 18 hodinách míchání se směs zředí etylacetátem a filtruje se přes celit. Filtrát se zahustí za vzniku výsledného produktu (7-4) jako špinavě bílé pevné látky.

TLC Rf = 0,10 (5% roztok metanolu v metylenchloridu).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 7,34 (s, 1H), 7,26 (dd, J=1,2, 8,1 Hz,

1H), 7,12 (d, J=8,1Hz, 1H), 4,65 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,13 (q, J=6,9 Hz,

2H), 2,98 (m, 2H), 1,20 (t, J=7,2 Hz, 3H) ppm.

trifluoracetát kyseliny 3(S)-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-3-(5(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naftyridin-2-yl)-pentanoyl-amino)-propionové (7-5)

Roztok 0,196 g (0,784 mmol) aminu (7-4), 0,222 g (0,941 mmol) kyseliny (1-6), 0,189 g (0,988 mmol) EDC, 0,190 g (1,88 mmol) NMM a 0,134 g (0,988 mmol) kyseliny octové v 6 ml dimetylformamidu se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Roztok se zahustí a zbytek se čistí preparativní HPLC při eluci gradientem poměrů od 95:05 do 50:50 směsi vody a metylkyanidu obsahující 0,1% roztok kyseliny trifluoroctové za vzniku 0,144 g esteru jako žlutého oleje.

Ester se rozpustí v 6 ml roztoku etanolu ve vodě v poměru 9:1 a na roztok se působí 0,065 g (1,55 mmol) hydroxidu lithného. Po 3 hodinách míchání se roztok zahustí za vzniku zbytku jako pasty, který se čistí preparativní HPLC při eluci gradientem poměrů od 95:05 do 50:50 směsi vody a metylkyanidu obsahující 0,1% roztok kyseliny trifluoroctové za vzniku 0,068 g (14% ve dvou krocích) kyseliny (7-5) jako bílé pevné látky.

TLC Rf = 0,11 (5% roztok metanolu v metylenchloridu).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 7,54 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H),

7,16 (d, J=8,4, 1H), 7,00 (d, J=8,1Hz, 1H), 6,53 (d, J=7,5 Hz, 1H),

5,34 (t, J=6,9 Hz).

• Φ φ » «

·· φ φ · · · • * φφ • φ · φ · • · · · • ΦΦΦ · ··

Schéma 8

2-dimetoxymetyl-[1,8]-naftyridin (8-1)

Směs obsahující 30 g (0,245 mol) sloučeniny (1-3), 87 g (0,737 mol) dimetylacetalu pyruvaldehydu a 7,0 g (0,062 mol) L-prolinu ve 300 ml metanolu se 16 hodin refluxuje v atmosféře argonu. Zchlazený roztok se filtruje, odpařuje se a zbytek se rozpustí v 500 ml metylenchloridu. Po promytí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného se produkt suší a zahustí na objem přibližně 100 ml. Přidá se 300 ml hexanu a směs se 3 hodiny udržuje při teplotě 0°C, a pak se filtruje. Získá se výsledný produkt (8-1) jako špinavě bílá krystalická pevná látka.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 9,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 8,26 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 8,21 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H); 7,8 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,5 (m, 1H); 5,48 (s, 1H); 3,53 (s, 6H).

2-dimetoxy-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin (8-2)

Roztok produktu 10 g (0,049 mol) produktu (8-1) ve 100 ml etanolu se působí 1,5 g 10% paladia na aktivním uhlí a vytvořená reakční směs • · • · · « · • · se 12,5 hodiny míchá v atmosféře vodíku. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a roztok se zahustí za vzniku výsledné sloučeniny (82) jako žluté krystalické pevné látky.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 7,18 (d, J = 7,12 Hz, 1H); 6,71 (d, J = 7,12 Hz, 1H); 5,18 (s, 1H); 4,96 (br, s, 1H); 3,43 (s, 6H); 3,4 (m, 2H); 2,65 (m, 2H); 1,91 (m, 2H).

5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-karboxaldehyd (8-3)

Na 10 g (0,048 mol) produktu (8-2) se působí 50 ml trifluoroctové kyseliny a vytvořený roztok se 12,5 hodiny míchá v atmosféře argonu. Kyselin trifluoroctové se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a metylenchlorid. Organický podíl se suší, zahustí se a nechá se projít přes 7,62 cm vrstvu silikagelu při eluci 10% acetonu v metylenchloridu a zahustí za vzniku produktu (8-3) jako žluté krystalické pevné látky. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 9,80 (s, 1H); 7,31 (d, J = 7,32 Hz, 1H); 7,16 (d, J = 7,32 Hz, 1H); 5,31 (br, s, 1H); 3,48 (m, 2H); 2,81 (m, 2H); 1,94 (m, 2H).

Schéma 9

DCE, 0°C

Q-1

I • · • · • · · · ·

ZIZ Z ?

9-3

1. 1Ν NaOH

2. 1Ν HCl

EOF, NMM, CH₃CN

N NaOH

9-5

• · hydrochlorid etylesteru 3(S)-fluorfenyl-b-alanin (9-1)

Výsledná sloučenina (9-1) se připraví za použití 3-fluor-benzaldehydu podle postupu přípravy produktu (7-4) z produktu (7-1).

¹H NMR (CD3OD): d 1,21 (3H, t), 3,0-3,2 (2H, m), 4,16 (2H, q), 4,76 (1H, t), 7,2-7,35 (3H, m), 7,5 (1H, m).

etylester kyseliny 3(S)-(3-fluorfenyl)-3-[(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naftyridin-2-yl-metyi)-amino]-propionové (9-2)

Do míchaného roztoku 300 mg (1,85 mmol) produktu (8-3), 458 mg (1,85 mmol) produktu (9-1) v 10 ml dichloretanu se při teplotě 0°C přidá 570 mg (2,59 mmol) triacetoxy-borhydridu sodného. Po 1 hodině se reakční směs zředí etylacetátem, a pak se promyje 10% roztokem uhličitanu draselného a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním a zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí stávající se z 5% ze směsi etanolu, hydroxidu amonného a vody v poměru 10:1:1 a z 95% ze směsi chloroformu, etylacetátu a metanolu v poměru 70:25:5 za vzniku esteru (9-2) jako žluté pevné látky.

TLC Rf = 0,50 (oxid křemičitý, 5% [etanol : hydroxid amonný : voda=10:1:1] : 95% [chloroform : etylacetát : metanol=70:25:5]).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 7,26 (m, 1H), 7,07 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 6,37 (d, J=7,1Hz, 1H), 4,76 (bs, 1H), 4,10 (m, 3H), 3,47 (d, J=7,1Hz, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,68 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 1,18 (t, J=7,1Hz, 3H).

3(S)-(3-fluorfenyl)-3-[(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafty ridin-2-yl-metyl)aminoj-propionová kyselina (9-3)

Do roztoku 450 mg (1,26 mmol) esteru (9-2) ve 3 ml etanolu se přidá

1,39 ml (1,39 mmol) 1N roztoku hydroxidu sodného. Po 1 hodině míchání se rozpouštědlo odpařuje a zbytek se rozpustí v 1,39 ml (1,39 mmol) 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Roztok se zahustí, a pak azeotropicky destiluje metylkyanidem za vzniku kyseliny (9-3) jako • · hnědé pevné látky.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 7,45 (m, 1H), 7,10 do 7,28 (m, 4H),

6,36 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,62 to 2,85 (m, 4H), 1,90 (m, 2H).

etylester kyseliny 3(S)-(3-fluorfenyl)-3-{3(S)-(3-fluor-fenyl)-3[(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naftyridin-2-yl-metyl)-amino]-propionyl-amino}propionové (9-4)

Směs 235 mg (0,6056 mmol) kyseliny (9-3), 150 mg (0,6056 mmol) aminu (9-1), 350 mg (0,7873 mmol) BOP a 0,333 ml (3,03 mmol) NMM v 5 ml metylkyanidu se 20 hodin míchá. Směs se zředí etylacetátem, promyje se 10% roztokem uhličitanu draselného a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla odpařováním se získá (9-4) jako hnědého oleje.

TLC Rf = 0,15 (chloroform : etylacetát : metanol = 75:10:15).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 6,85 do 7,28 (m, 9H), 6,34 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,40 (m, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,10 (m,3H), 3,52 (d, J=5,4 Hz, 2H), 3,38 (m, 2H,), 2,48 do 2,84 (m, 7H), 1,26 (t, J=7,1Hz, 3H).

bis(trifluoracetát) 3(S)-(3-fluorfenyl)-3-{3(S)-(3-fluorfenyl)-3-[(5,6,7,8tetrahydro[1,8]naftyridin-2-yl-metyl)-amino]-propionyl-amino}propionové kyseliny (9-5)

Do roztoku (0,6056 mmol) produktu (9-4) ve 3 ml etanolu se přidá 1,21 ml (1,21 mmol) 1N roztoku hydroxidu sodného. Po 1 hodině míchání se rozpouštědlo odpařuje a zbytek se čistí preparativní HPLC (Waters Delta Pak C18, gradient poměrů od 100:0:0,1 do 5:95:0,1 směsi vody, metylkyanidu a kyseliny trifluoroctové) za vzniku (9-5) jako bílé pevné látky.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 7,45 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J=6,1Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 6,94 do 7,18 (m, 6H), 6,51 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,43 (m, 1H), 4,26 (m, 1H,), 3,81 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,69 do

100 • ·

2,90 (m, 4H), 1,92 (m, 2H).

Schéma 10

BOC K₃C_X BOP, NMM

101 • ·

HCI

1) Br

OEt η Pr₂NEt 2) BOC₂O

OEt

EDC, HOET NMM

102 • · · · «

10-10

1.NaOH

2. TFA

terc.butyl-ester (3-oxo-butyl)-karbamové kyseliny (10-4)

Roztok 20 g (105 mmol) Boc-beta-alaninu, 10,3 g (105 mmol) produktu (10-2), 46,5 g (105 mmol) BOP činidla a 46 ml (420 mmol) N-metylmorfolinu v 500 ml acetnitrilu se míchá 15 hodin. Reakční směs se zředí etylacetátem, promyje se vodou, 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým a zahustí za vzniku surového produktu (10-3), terc.butyl-esteru [2-(metoxy-metyl-karbamoyl)-etyl]karbamové kyseliny, jako žlutého oleje.

TLC Rf = 0,42 (oxid křemičitý, 20% roztok etylacetátu ve směsi hexanů).

Do 500 ml roztoku tohoto surového amidu v tetrahydrofuranu se při teplotě 0°C během 30 minut přidá 100 ml (300 mmol) 3M roztoku CH₃MgBr v éteru. Po 2 hodinách se přidá 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného, směs se zahřeje na teplotu 25°C a

103

zředí se etyiacetátem. Organické podíly se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se. Rychlou chromatografií na koloně oxidu křemičitého při eluci 20% roztokem etylacetátu ve směsi hexanů se získá výsledný produkt (10-4) jako žlutý olej.

TLC Rf = 0,35 (oxid křemičitý, 20% roztok etylacetátu ve směsi hexanů).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 5,02 (br s, 1H), 3,32 (q, 2H, J=6,8 Hz), 2,66 (q, 2H, J=6Hz), 2,16 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).

terc.butyl-ester (2-[1,8]-naftyridin-2-yl-etyl)-karbamové kyseliny (10-5) Roztok 10 g (53,4 mmol) produktu (10-4), 7,2 g (64 mmol) 2-amino-3formyl-pyridinu (1-3), 1 ml 20% vodného roztoku hydroxidu draselného a 200 ml etanolu se 3 hodiny zahřívá na teplotu refluxu. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním a vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografií na koloně oxidu křemičitého při eluci směsí 70 chloroformu, 28 etylacetátu a 2 metanolu. Získá se produkt (10-5) jako pevná látka. TLC Rf = 0,29 (oxid křemičitý, 70 chloroform : 28 etylacetát : 12 metanol).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 9,11 (m, 1H), 8,16 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 5,27 (s, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).

terc.butyl-ester [2-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)-etyl]karbamové kyseliny (10-6)

Směs 5,0 g (20,4 mmol) produktu (10-5), 2,5 g 10% roztoku paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru a 200 ml etanolu se 15 hodin míchá v atmosféře vodíku. Směs se filtruje a filtrát se zahustí za vzniku produktu (10-6) jako žlutého oleje.

TLC Rf = 0,29 (oxid křemičitý, 70 chloroform : 25 etylacetát : 5 metanol).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 7,16 (d, 1H, J=6,8 Hz), 6,48 (d, 1H,

J=4,9 Hz), 5,12 (br s, 2H), 3,45 (m, 4H), 2,72 (m, 4H), 1,88 (m, 2H),

104

1,43 (s, 9H).

dihydrochlorid 2-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)-etylaminu (107)

Roztokem 4,0 g (16 mmol) produktu (10-6) ve 200 ml etylacetátu se při teplotě 0°C 10 minut nechá probublávat proudem plynného chlorovodíku. Po dalších 30 minutách se směs nechá 1 hodinu probublávat argonem, a pak se zahustí. Vytvořený zbytek se rozpustí v acetnitrilu a zahustí za vzniku sloučeniny (10-7) jako žluté pevné látky.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 7,62 (d, 1H, J=7 Hz), 6,70 (d, 1H, J=7 Hz), 3,53 (t, 2H, J=6 Hz), 3,34 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,84 (m, 2H),

1,96 (m, 2H).

etylester [terc.butoxy-karbonyl-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2yl)-etyl]amino]-octové kyseliny (10-8)

Do roztoku 2,0 g (7,8 mmol) produktu (10-7) a 6,8 ml N,N-diizopropyletyl-aminu v 50 ml acetnitrilu se při teplotě 0°C přidá 0,975 ml (8,6 mmol) etyl-bromacetátu. Směs se 15 hodin míchá při teplotě 50 °C, a pak se zchladí na teplotu 25°C. Po přidání 1,7 g (7,8 mmol) B0C₂0 probíhá reakce další 1 hodinu, a směs se následně zředí etylacetátem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a zahustí se. Rychlou chromatografií na koloně oxidu křemičitého při eluci 50-60% roztokem etylacetátu ve směsi hexanů se získá výsledný produkt (10-8) jako bezbarvý olej.

TLC Rf = 0,5 (oxid křemičitý, etylacetát).

1H NMR (300 MHz, CDCI₃) směs rotamerů: d 7,04 (d, 2H, J=7Hz),

6,35 (dd, 1H, J=7Hz), 4,73 (br s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,89 (s, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,76 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 1,44 (m, 9H), 1,25 (m, 3H).

etylester 3-(2-[terc.butoxy-karbonyl-[2-(5,6,7,8-tetrahydro105

[1,8]naftyridin-2-yl)etyl]-amino]-acetylamino)-3(S)-(3-fIuor-fenyl)propionové kyseliny (10-10)

Do roztoku 0,8 g (2,20 mmol) produktu (10-8) v 10 ml etanolu se přidá 2,4 ml (2,4 mmol) 1N roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se 1 hodinu míchá. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním a vytvořený zbytek se rozpustí v 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po odpařování, a následném odpařování z acetnitrilu vznikne 0,820 g (95%) surové kyseliny [terc-butoxy-karbonyl-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yl)-etyl]-amino]-octové (10-9).

Do směsi surového produktu (10-9) ve 2 ml acetnitrilu se přidá 0,1 g (0,404 mmol) 3-amino-3-(S)-[3-fluorfenyl]-propionové kyseliny (9-1), mg (1,2 ekv.) EDC, 55 mg (1 ekv.) HOBT a 0,222 ml (5 ekv.) NMM. Po 12 hodinách míchání se směs zředí etylacetátem, promyje se vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se za vzniku produktu (10-10) jako žlutého oleje. TLC Rf = 0,18 (oxid křemičitý, 70 chloroform : 25 etylacetát : 5 metanol).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) směs rotamerů: d 9,52 (m, 0,5 H), 9,07 (m, 0,5 H), 7,38-6,91 (m, 6H), 6,36 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,10 (m, 3H), 3,82 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 1,78 (m, 4H), 1,51-1,13 (m,12H).

3(S)-(3-fluorfenyl)-3-{2-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2yl)etylamino]-acetylamino}-propionová kyselina (10-11)

Do roztoku 0,23 g (0,404 mmol) produktu (10-10) ve 2 ml etanolu se přidá 0,6 ml (0,6 mmol) 1N roztoku hydroxidu sodného a směs 1 hodinu míchá. Rozpouštědlo se odpaří, vytvořený zbytek se rozpustí ve 2 ml dichlormetanu a do roztoku se přidají 2 ml kyseliny trifluoroctové. Po 1 hodině se roztok zahustí odpařováním z toluenu. Rychlou chromatografií na koloně oxidu křemičitého při eluci směsí etylacetátu, etanolu, hydroxidu amonného a vody v poměru od 20:10:1:1 do

106

10:10:1:1 se získá produkt (10-11) jako bílé pevné látky.

TLC Rf = 0,21 (oxid křemičitý, etylacetát : etanoí : hydroxid amonný : voda = 10:10:1:1).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 7,28 (m, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,91 (m, 1H), 6,38 (d, 1H, J=7Hz), 5,37 (m, 1H), 3,36 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,68 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 1,87 (m, 2H).

Schéma 11

EOC-N

H

11-1

HCI-HNCH₃(OCH₃)

11-2

EDC, HOBT, NMM, CH₃CN

BOC-N

H

O

CH₃MgBr, THF, 0°C

11-3

CHO

BOC-N

H

11-4 'N NH₂1-3

29% KOH, EtOH, Δ

10% Pd/C

• ·

107

HCí

trifosgen , DIPEA, chci/

11-10

108

terc.butyl-ester [3-(N-metoxy-N-metyl-karbamoyl)-propyl]karbamové kyseliny (11-3)

Směs 10 g (49,2 mmol) produktu (11-1), 4,8 mg (49,2 mmol) produktu (11-2), 9,40 g (49,2 mmol) EDC, 6,6 g (49,2 mmol) HOBT a 2,7 ml (246 mmol) NMM ve 200 ml metylkyanidu se 20 hodin míchá, a pak se zahustí. Vytvořený zbytek se rozpustí v etylacetátu, promyje se vodou, 10% roztokem hydrogenuhličitanu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla odpařováním se získá produkt (11-3) jako bezbarvý olej.

TLC Rf = 0,15 (50% roztok etylacetátu ve směsi hexanů).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 4,96 (bs, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,46 (m, 5H), 2,48 (t, J=7,3 Hz, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).

terc.butyl-ester (4-oxo-pentyl)karbamové kyseliny (11-4)

Do míchaného roztoku 10,0 g (40,5 mmol) produktu (11-3) a 200 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0°C během 20 minut po kapkách přidá 27,0 ml (91,0 mmol) 3M roztoku metyl-magnesium-bromidu v éteru. Po 2,0 hodinách se pomalu přidá 10% roztok hydrogenuhličitanu draselného. Směs se extrahuje etylacetátem. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla odpařováním se získá produkt (11-4) jako bezbarvý olej.

TLC Rf = 0,53 (oxid křemičitý, 40% roztok etylacetátu ve směsi hexanů).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 4,62 (bs, 1H), 3,13 (m, 2H), 2,49 (t, J=7,1Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).

(3-[1,8]-naftyridin-2-yl)-N-Boc-propylamin (11-6)

Směs 5,0 g (24,8 mmol) produktu (11-4), 3,6 g (29,8 mmol) sloučeniny (1-3), 2-amino-3-formyl-pyridinu a 1 ml 20% hydroxidu draselného ve

109

100 ml absolutního etanolu se 8 hodin zahřívá na teplotu refluxu. Po odstranění rozpouštědla odpařováním se vytvořený zbytek čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí chloroformu, etylacetátu a metanolu v poměru 70:28:2 za vzniku produktu (11-6) jako žlutého oleje.

TLC Rf = 0,40 (oxid křemičitý, chloroform:etylacetát:metanol= 70:20:10).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 9,08 (m, 1H), 8,16 (d, J=8,1Hz, 1H),

8,10 (d, J=8,1Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 4,82 (bs, 1H), 3,21 (m, 2H),

3,06 (m, 2H), 2,12 (m,2H), 1,43 (s, 9H).

3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)-N-Boc-propylamin (11-7)

Směs 4,0 g (13,9 mmol) produktu (11-6) a 4,0 g 10% paladia na aktivním uhlí ve 100 ml etanolu se 4 hodiny míchá v atmosféře vodíku. Po filtraci a odstranění rozpouštědla odpařováním se vytvořený zbytek čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí chloroformu, etylacetátu a metanolu v poměru 70:28:2 za vzniku produktu (11-7) jako bílé pevné látky.

TLC Rf = 0,30 (oxid křemičitý, směs chloroformu, etylacetátu a metanolu = 70:25:5).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 7,05 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,34 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,79 (s, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,69 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,59 (t, J=7,3 Hz, 2H), 1,88 (m, 4H), 1,44 (s, 9H).

dihydrochlorid 3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)-propylamin (11-8)

Roztokem 2,5 g (8,6 mmol) produktu (11-7) ve 100 ml etylacetátu se při teplotě 0°C nechá 10 minut energicky probublávat plynný chlorovodík. Po 30 minutách se roztok 30 minut probublává argonem.

Roztok se zahustí, a pak se azeotropicky destiluje metyl-kyanidem za vzniku aminu (11-8) jako žluté pevné látky.

Ί ίq ·· ·· ····«·· ¹Η NMR (300 MHz, CD₃OD): d 7,61 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J=7,3 Hz, 1H), 3,52 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,83 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 1,96 (m, 2H).

etylester kyseliny 3(S)-(3-fluorfenyl)-3-{3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[ 1,8] n afty rid i n-2-y l)-p ropy l]-u reid o}-p rop io nové (11-9)

Do míchaného roztoku 100 mg (0,4037 mmol) produktu (9-1), 0,380 ml (2,42 mmol) DIPEA a 5 ml chloroformu se přidá 42 mg (0,1413 mmol) trifosgenu. Po 30 minutách se přidá produkt (11-8). Po 1 hodině se reakční směs zředí etylacetátem, a pak se prornyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla odpařováním se získá produkt (11-9) jako žlutá pevná látka.

TLC Rf = 0,37 (oxid křemičitý, chloroform : etylacetát : metanol v poměru 75:10:15).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 7,22 (m,2H), 7,11 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,36 (d, J=7,1Hz, 1H), 6,00 (m, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,63 do 2,91 (m, 6H), 1,92 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,18 (t, J=7,1Hz, 3H).

3(S)-(3-fluorfenyl)-3-{[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)propyl]-ureido}-propionová kyselina (11-10)

Do roztoku 0,4037 mmol produktu (11-9) ve 3 ml etanolu se přidá ve 0,600 ml (0,600 mmol) 1 N roztoku hydroxidu sodného. Po 2 hodinách míchání se rozpouštědla odstraní odpařováním a vytvořený zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí etylacetátu, etanolu, vody a hydroxidu amonného v poměru od 20:10:1:1 do 10:10:1:1 za vzniku produktu (11-10) jako bílé pevné látky.

TLC Rf = 0,21 (etylacetát : etanol : voda : hydroxid amonný = 10:10:1:1).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 7,41 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H),

111

7,17 (d, 0=7,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J=10,2 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,49 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,23 (m, 1H,), 3,45 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,46 do 2,79 (m, 7H), 1,76 do 1,96 (m, 4H).

Schéma 12

2-2

O • · • · · · • · · ·

112

3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)-pentanoylamino)propionová kyselina (12-2)

Směs 10,8 mg (0,04 mmol) kyseliny (1-6), 7,7 mg (0,04 mmol) EDC,

5,4 mg (0,04 mmol) HOBT a 0,026 ml (0,24 mmol) NMM v 1 ml dimetylformamidu se protřepává do vytvoření čirého roztoku. Po 30 minutách se přidá amin (12-1). Roztok se 1 minutu protřepává, a pak se nechá stát 18 hodin. Roztok se zředí etylacetátem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Po odstranění rozpouštědla odpařováním se vytvořený zbytek rozpustí v 1 ml směsi kyseliny trifluoroctové a vody v poměru 90:10. Po 2 hodinách se rozpouštědlo odstraní odpařováním za vzniku kyseliny (12-2).

TLC Rf = 0,49 (oxid křemičitý, etylacetát : etanol : hydroxid amonný : voda = 10:10:1:1).

Hmotové spektrum vypočteno pro Ci₅H₂₃N₃ 0₃ = 305, nalezeno M+H=306.

Schéma 13

1_%, prolin , ethanol, reflux

113

CCH,

13-4, R = CH₃-.

^0R )1 N NaOH

R = H X

13-8

O

114

···· · · ··«« • · · · »··»··· · · *·

metylester 10-oxo-undekanové kyseliny (13-2)

Do suspenze 5,0 g (56 mmol) kyanidu měďného ve 200 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C po kapkách přidá 17,4 ml 3M roztoku metyl-magnesium-bromidu v tetrahydrofuranu. Po ukončení adice se reakční směs 5 minut zahřívá na teplotu -15 °C, znovu se zchladí na teplotu -78 °C, a pak se na směs po kapkách působí 9,3 ml (42 mmol) produktu (13-1). Reakční směs se 1,5 hodiny zahřívá na teplotu -10°C, a pak se reakce ukončí přidáním 300 ml 90% nasyceného roztoku chloridu amonného a 400 ml etylacetátu. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu amonného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se za vzniku (13-2) jako světle žlutého oleje.

TLC Rf = 0,52 (oxid křemičitý, 30% roztok etylacetátu ve směsi • » • « • v » « • · » ·

115 • * · · · · · · · · · · •· * · >»·*·«· hexanů).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 3,65 (s, 3H), 2,43 (t, J=7 Hz, 2H), 2,30 (t, J=7 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,60 (m, 4H), 1,29 (m, 8H).

metylester 9-([1,8]-naftyridin-2-yl)-nonanové kyseliny (13-3)

Směs 9,2 g (43 mmol) produktu (13-2), 5,3 g (43 mmol) sloučeniny (13), 2,5 g (22 mmol) prolinu a 215 ml etanolu se 20 hodin zahřívá pod refluxem. Zchlazená reakční směs se zahustí a zbytek se čistí rychlou chromatografií na koloně oxidu křemičitého při eluci etyiacetátem za vzniku produktu (13-3) jako žlutého oleje.

TLC Rf = 0,37 (oxid křemičitý, etylacetát).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 9,08 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,10 (d, J=8 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,40 (d, J=8 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,04 (m,

2H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,50-1,20 (m, 8H).

metylester 9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)-nonanové kyseliny (13-4)

Směs 8,5 g (28 mmol) sloučeniny (13-3), 1,7 g 10% paladia na aktivním uhlí a 140 ml etanolu se 20 hodin míchá v atmosféře vodíku. Reakční směs se filtruje přes vrstvu celitu a zahustí se za vzniku produktu (13-4) jako světle žlutého oleje.

TLC Rf = 0,45 (oxid křemičitý, etylacetát);

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 7,06 (d, J=8 Hz, 1H), 6,33 (d, J=8 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,50-1,20 (m, 8H).

9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)-nonanové kyseliny (13-5) Roztok 8,2 g (27 mmol) sloučeniny (13-4), 30 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a 134 ml metanolu se 72 hodin míchá při teplotě 0°C. Po odpaření metanolu se vytvořený zbytek rozpustí ve 30 ml vody a roztok se neutralizuje přidáním 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové za vzniku bílé sraženiny. Pevný produkt se sebere filtrací a suší při

116 ·· ·· 0 00 «0 ·· • · · · *00 0 * * * 0

18 9 9 0 * · β · • » * 8 9 9 0 0« » 0 • 0 0 Ί » · · «·

0« 0·· 0000 00 00 teplotě 50°C za vzniku produktu (13-5).

TLC Rf = 0,53 (oxid křemičitý, etanol : hydroxid amonný : voda v poměru 20:1:1);

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 7,36 (d, J=8 Hz, 1H), 6,46 (d, J=8 Hz, 1H), 3,44 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,40-1,30 (m, 8H).

9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)-nonanoyl-[(-)-4-benzyl-2oxazolidinon (13-6)

Do suspenze 5,6 g (19 mmol) sloučeniny (13-5), 97 ml tetrahydrofuranu a 3,2 ml (23 mmol) trietyl-nitrilu se při teplotě -78°C po kapkách přidá 2,6 ml (21 mmol) trimetylacetyl-chloridu. Po ukončení adice se reakční směs 2 hodin zahřívá na teplotu 0°C, pak se znovu zchladí na teplotu -78 °C a na směs se působí 18 ml (29 mmol) 1,6 M roztoku (S)(-)-4-benzyl-2-oxazolidinonu lithného v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na teplotu 0°C a vlije se do 300 ml etylacetátu a 30 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se. Rychlou chromatografií na koloně oxidu křemičitého při eluci etylacetátem se získá produkt (13-6) jako olej.

TLC Rf = 0,31 (oxid křemičitý, etylacetát);

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 7,40-7,15 (m, 5H), 7,03 (d, J=8 Hz, 1H), 6,33 (d, J=8 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,29 (1H), 3,00-2,73 (m, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,63 (m, 4H), 1,40-1,30 (m, 8H).

2-azido-9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)-nonanoyl-amid (13-7)

Do roztoku 19,4 mmol produktu (13-6) a 65 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78°C přidá 89 ml (44,6 mmol) 0,5 M roztoku sloučeniny • «

117

KHMDS v tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se kanylou přidá 9,0 g (29 mmol) trisifyl-azidu v 50 ml tetrahydrofuranu. Po 3 minutách se reakce ukončí přidáním po kapkách 6,9 ml kyseliny octové, a následně se chladící lázeň odstraní. Po 20 hodinách se reakční směs vlije do 300 ml etylacetátu a 60 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se. Rychlou chromatografií na koloně oxidu křemičitého při eluci 5-20% roztokem izopropanolu v etylacetátu se získá produkt (13-7) jako olej.

TLC Rf = 0,47 (oxid křemičitý, 5% nasycen roztok amoniaku v etanolu a etylacetátu);

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 7,03 (d, J=8 Hz, 1H), 6,34 (d, J=8 Hz, 1H), 6,30 (bs, 1H), 5,77 (bs, 1H), 4,82 (bs, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,00-1,20 (m, 14H).

2-amino-9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)-nonanoyl-amid (13-8)

Směs 0,4 g (1,2 mmol) produkt (13-7), 6 ml etanolu a 0,4 g 10% paladia na aktivním uhlí se 30 minut míchá v atmosféře vodíku. Reakční směs se pak filtruje přes vrstvu celitu a zahustí se za vzniku produktu (13-8) jako oleje.

TLC Rf = 0,82 (oxid křemičitý, etanol : hydroxid amonný:voda v poměru 10:1:1);

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 7,10 (m, 1H), 7,08 (d, J=8 Hz, 1H), 6,35 (d, J=8 Hz, 1H), 6,30 (bs, 1H), 5,48 (bs, 1H), 5,13 (bs, 1H), 3,40 (m, 4H), 2,70 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,00-1,20 (m, 14H).

2-amino-9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)-nonanová kyselina (13-9)

Roztok 0,3 g (1,0 mmol) produktu (13-8) a 10 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové se 20 hodin zahřívá na teplotu 50 °C. Na reakční směs • · · · ·

118

se pak působí 1 ml koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se 5 hodin zahřívá. Reakční směs se zahustí, zbytek se rozpustí ve vodě a neutralizuje se přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného za vzniku sraženiny. Filtrací a sušením ve vakuu při teplotě 40°C se získá produkt (13-9) jako šedé pevné látky.

TLC Rf = 0,90 (oxid křemičitý, etanol : hydroxid amonný : voda = 10:1:1);

¹H NMR (300 MHz, D₂0): d 7,00 (d, J=8 Hz, 1H), 6,37 (d, J=8 Hz, 1H), 3,10 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,63 (m, 2H),

1,30 (m, 4H), 1,05 (m, 8H).

2(S)-(benzen-sulfonyl-amino)-9-(5,6, 7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2yl)-nonanová kyselina (13-10)

Roztok 0,27 g (0,88 mmol) produktu (13-9) ve 4,4 ml směsi vody a dioxanu v poměru 2:1 se zchladí na teplotu 0°C, a pak se na reakční směs po kapkách působí 1N roztokem hydroxidu sodného k dosažení pH 10,5. Na reakční směs se působí roztokem 0,23 g (1,3 mmol) PhSO₂CI v 750 ml dioxanu, přičemž hodnota pH se upraví na pH 10,5 přidáním 1N roztoku hydroxidu sodného. Po 15 minutách se pH přivede k pH 7 přidáním 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové.

Vytvořená bílá sraženina se sebere filtrací a rozetře se s etylacetátem, a pak s éterem za vzniku produktu (13-10) jako bezbarvé pevné látky. ¹H NMR (300 MHz, D₂0): d 7,50 (m, 2H), 7,10 (m, 3H), 6,95 (d, J=8 Hz, 1H), 6,20 (d, J=8 Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,20 (m, 4H), 0,08 (m, 8H).

« « • · · · • · · ·

119

Schéma 14

NaOH

14-5 R=a ?4-6 R=H * · • · · · · · « ' • · · · · · •4 · · ····>*«

120 etyl-ester 3-(6,7,8,9-tetrahydro-benzo[b]-[1,8]-naftyridin-8-yl)propionové kyseliny (14-2)

Na roztok 0,244 g (2,0 mmol) 2-amino-pyridin-3-karbaldehydu (1-3) a

0,245 g (2,00 mmol) etylesteru kyseliny 3-(3-oxo-cyklohexyl)propionové (14-1) (J. R. Wiseman a spol., J. Am. Chem. Soc., 1970,

92, 956-962) v 10 ml etanolu se působí 0,230 g (2,00 mmol) L-prolinu a reakční směs se 12 hodin zahřívá na teplotu refluxu. Roztok se zchladí na teplotu místnosti a zahustí se. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografii při eluci 10% roztokem acetonu v metylenchloridu za vzniku produktu (14-2).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 9,02-9,00 (m, 1H), 8,09-8,06 (m, 1H), 7,84-7,37 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,15 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,43-3,35 (m, 1H), 3,31-2,98 (m, 4H), 2,84-2,75 (dd, J=11, 16 Hz, 1H), 2,47 (t,

J=7,8 Hz, 2H), 2,10-1,77 (m, 3H), 1,57-1,51 (m, 1H), 1,27 (t, J=7,2 Hz, 3H)ppm.

etylester kyseliny 3-(1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-benzo[b]-[1,8]naftyridin-8-yl)-propionové (14-3)

Směs 0,298 g (1,05 mmol) produktu (14-2) a roztoku 0,060 g paladia na aktivním uhlí v 10 ml etanolu se umístí do atmosféry vodíku při tlaku 0,1 MPa a 12 hodin se míchá. Roztok se zahustí a vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografii při eluci 5% roztokem metanolu v metylenchloridu za vzniku produktu (14-3).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 6,88 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,13 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,80-2,58 (m, 5 H), 2,42-2,27 (m, 3H), 1,931,65 (m, 6H), 1,25 (t, J=7,2 Hz, 3H) ppm.

3-(1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-benzo[b]-[1,8]-naftyridin-8-yl)-propionová kyselina (14-4)

Roztok 0,180 g (0,62 mmol) produktu (14-3) a 1,24 ml (1,24 mmol) 1N roztoku hydroxidu sodného ve směsi 5 ml tetrahydrofuranu a 5 ml vody se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Roztok se zahustí a vytvořený

• · · · ·

121

zbytek se rozetře s dietyléterem za vzniku produktu (14-4).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 6,91 (s, 1H), 2,75-2,58 (m, 6H), 2,292,15 (m, 5H), 1,96-1,62 (m, 5H), 1,34-1,27 (m, 1H) ppm.

etylester kyseliny 3(S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-3-(3(1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-benzo[b]-[1,8]naftyridin-8-yl)-propionylamino)-propionové (14-5)

Roztok 0,110 g (0,39 mmol) produktu (14-4), 0,106 g (0,39 mmol) baminoesteru (6-6), 0,075 g (0,39 mmol) EDC, 0,053 g (0,39 mmol) HOBT a 0,164 ml (1,17 mmol) N-metylmorfolinu v 5 ml dimetylformamidu zbaveného plynu se 12 hodin míchá při teplotě místnosti.

Roztok se zahustí a vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografíí za vzniku produktu (14-5).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 7,19 (s, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 6,796,76 (m, 1H), 6,69 (br s, 1H), 5,49-5,26 (m, 1H), 4,52-4,45 (m, 2H), 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,41-3,38 (m, 2H), 3,15-3,10 (t, J= 8,5 Hz, 2H), 2,78-2,68 (m, 3H), 3,59 (m, 2H), 2,37 -2,21 (m, 5H), 1,61-1,70 (m, 5H), 1,38 (m, 1H), 1,18-1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ppm.

3(S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-3-(3-(1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydrobenzo[b]-[1,8]naftyridin-8-yl)-propionyl-amino)-propionová kyselina (14-6)

Roztok 0,050 g (0,105 mmol) produktu (14-5) a 0,210 ml (0,210 mmol) 1N vodného roztoku hydroxidu sodného se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Roztok se zahustí a vytvořený zbytek se rozetře s dietyléterem. Sebere se bílá pevná látka jako produkt (14-6).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 7,41 (s, 1H), 7,12-7,10 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,80-6,78 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,38 (m, 1H), 4,43 (m, 2H), 3,43 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 2,78 (m, 3H), 2,61 (m, 2H), 2,36 (m, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,77 (m, 4H), 1,40 (m, 1H) ppm.

• ·

122

Schéma 15

ΞΕΖ

123

IZ

1. H₂, Fc/C, EtOH

2. Chiropsk AD (dělení)

« · • ·

dimetylester 2-oxo-6-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)-hexylfosfonové kyseliny (15-1)

Roztok 13,20 g (106,5 mmol) dimetyl-metylfosfonátu ve 165 ml bezvodého tetrahydrofuranu se zchladí na teplotu -78°C a působí se na něj po kapkách 42,3 ml 2,5 M roztoku n-butyllithia. Po 45 minutách míchání při teplotě -78° se po kapkách přidá roztok 6,6 g (26,6 mmol) esteru sloučeniny (1-5) v 35 ml tetrahydrofuranu a vytvořený roztok se 30 minut míchá při teplotě -78°. Reakce se ukončí 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, a pak se třikrát extrahuje 150 ml etylacetátu. Sloučené organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí za vzniku žlutého oleje. Chromatografií na silikagelu při eluci 5% roztokem metanolu v metylenchloridu vznikne (15-1) jako žlutého oleje.

Rf (oxid křemičitý, 5% roztok metanolu v metylenchloridu) = 0,20.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 7,05 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,34 (d, J=7,32 Hz, 1H), 4,80 (br, s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,08 (d, J=22,7 Hz), 2,7-2,5 (m, 6 H), 1,91 (m, 2H), 1,68 (m, 4H).

3-(chinolin-3-yl)-7-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)-(E)-hept-1en-3-on (15-3)

Na směs 2,0 g (5,9 mmol) ketofosfonátu (15-1), 250 mg (5,9 mmol) bezvodého chloridu lithného a 0,77 g (4,9 mmol) 3-chinolin-karboxaldehydu (5-1) v 60 ml bezvodého acetnitrilu se působí 0,73 ml (5,88 mmol) DBU a vytvořená suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a vytvořený zbytek se rozdělí mezi nasycený roztok chloridu sodného a metylenchlorid. Organický podíl se odstraní, suší se a zahustí za vzniku žluté pevné látky, která se nechá krystalizovat z roztoku etylacetátu ve směsi hexanů za vzniku produktu (15-3) jako špinavě bílé pevné látky. Rf (oxid křemičitý, 5% roztok metanolu v metylenchloridu) = 0,45.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 9,05 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J=1,8

125 • ·

Hz, 1H), 8,05 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,81 (t, J= 7,5

Hz, 1H), 7,68 (d, J=16 Hz, 1H), 7,58 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,05 (d, 3=7,3

Hz, 1H), 6,95 (d, J=16 Hz, 1H), 6,34 (d, J=7,32 Hz, 1H),4,80 (br, s,

1H), 3,4 (m, 2H), 2,7-2,5 (m, 6 H), 1,91 (m, 2H), 1,68 (m, 4H).

3-(chinolin-3-yl)-7-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)-(E)-hept-1 en-3-ol (15-4)

Roztok 1,33 g (3,58 mmol) produktu (15-3) ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu se zchladí na teplotu -78°, a pak se na něj po kapkách působí 10,75 ml (10,75 mmol) izobutyl-aluminium-hydridu (iBU2AIH). Vytvořený roztok se 20 minut míchá při teplotě -78°C, a pak se reakce ukončí přidáním 20 ml etylacetátu. Po zahřátí na teplotu místnosti se na směs působí 25 ml 1 M roztoku vinanu sodnodraselného a 4 hodiny se míchá. Směs se dvakrát extrahuje 150 ml etylacetátu, suší se, filtruje a odpařuje za vzniku produktu (15-4) jako špinavě bílé pevné látky.

Rf (oxid křemičitý, 10% roztok metanolu v metylenchloridu) = 0,10.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 9,05 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,87 (d, 3=7,5 Hz, 1H), 7,81 (t, 3= 7,5 Hz, 1H), 7,58 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J=16 Hz, 1H), 6,45 (dd, J=16, 6,5 Hz, 1H), 6,37 (d, 3=7,32 Hz, 1H), 4,80 (br s, 1H), 4,4 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 2,75 (m, 2 H), 2,62 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,72 (m, 4H), 1,55 (m, 2 H).

etylester kyseliny 3-(chinolin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yl)-(E)-non-4-enové (15-5)

Na roztok 1,4 g (3,75 mmol) allylového alkoholu (15-4) v 64 ml trietylorto-acetátu se působí 0,014 ml (0,19 mmol) propionové kyseliny a 1,5 hodiny se zahřívá pod refluxem. Na zchlazenou směs se působí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové v poměru 1:1, a pak se třikrát extrahuje 125 ml metylenchloridu. Organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogen• ·

• · uhličitanu sodného, suší se, filtrují se a odpařují. Chromatografií na silikagelu a při eluci 5% roztokem metanolu v metylenchloridu vznikne produkt (15-5) jako žlutá sklovitá látka.

Rf (oxid křemičitý, 5% roztok metanolu v metylenchloridu) = 0,25.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 9,08 (brs, 1H), 8,92 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,71 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,54 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,25 (d, J=7,32 Hz, 1H), 5,6 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,45 (m, 2 H), 1,08 (t, J=7,5 Hz, 3H).

etylester kyseliny 3(S nebo R)-(chinolin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]-naftyridin-2-yl)-nonanové a etylester kyseliny 3(R nebo S)-(chinolin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]-naftyridin-2-yl)-nonanové (15-6a a 15-6b)

Na roztok 1,0 g (2,25 mmol) produktu (15-5) v etanolu se působí 200 mg 10% paladia na aktivním uhlí a směs se 3 hodiny míchá v atmosféře vodíku. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a rozpouštědlo se odpařuje za vzniku směsi enantiomerů jako bezbarvé sklovité látky.

Rf (oxid křemičitý, 5% roztoku metanolu v metylenchloridu) = 0,25.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 8,81 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,60 (brs, 1H), 8,15 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,71 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,54 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,25 (d, J= 7,32 Hz, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,25 (m, 1H),

2.75 (m, 2 H), 2,65 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,81 (m, 2H),

1.75 (m, 2H), 1,25 (m, 4 H), 1,08 (t, J=7,5 Hz, 3H).

Enantiomery (15-6a) a (15-6b) se oddělí na koloně Chiralpak AD (250

X 20 mm, rychlost průtoku = 8 ml/min, A:B = 50:50, A = 0,1% dietylamin v hexanu, B = 1-propanol).

Doba retence: (15-6a) =18,8 min,

127 (15-6b) = 20,9 min.

3(R nebo S)-(chinolin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2yl)nonanová kyselina (15-7a)

Na roztok 193 mg (0,43 mmol) produktu (15-6a) v 10 ml 50% vodného roztoku tetrahydrofuranu se působí 27 mg (0,65 mmol) pevného hydroxidu lithného. Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, a pak se neutralizuje přidáním 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Chromatografií na silikagelu při eluci směsí systému rozpouštědel A a etylacetátu v poměru 50 : 50 (A= etanol : hydroxid amonný : voda = 20:1:1) vznikne (15-7a) jako bezbarvé sklovité látky.

Rf (oxid křemičitý, 50% A : etylacetát) = 0,45.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 10,2 (br, s, 1H), 8,92 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,71 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,54 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,25 (d, J=7,32 Hz, 1H), 5,6 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,75 (m, 2 H), 2,65 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,45 (m, 2H).

3(S nebo R)-(chinolin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2yl)nonanová kyselina (15-7b)

Tato sloučenina se připraví za použití sloučeniny (15-6b) podle shora uvedeného postupu přípravy produktu (15-7a).

Schéma 16

Br₂, KBr, KOH H₂O

MeO

Br

16-2

128

Pd(OAc)₂, Et₃N, tri-o-íolyfphosphin ethyl akrylát . CH₃CN

1. ^zMe

THF

2. nBuLi, THF

3. NH.CI, H₂O

Pd(OH)₂, H₂, EtOH, HOAc. H₂O

MeO 16-5

16-5

16-6. R₁₌H, R2=SO₇C_sH₄(NO₂b 16-7. R₁₌Me, R₉=SÓ₂C₆H₄(NO₂)₂16-5. R₁₌Me, R^=H

129

PyCLU

NaOH (aa)

5-brom-2-metoxypyridin (16-2)

Do roztoku 4,2 g (0,075 mol) hydroxidu draselného v 750 ml vody se přidá 16,4 g (0,15 mol) 2-metoxypyridinu (16-1), a následně se po kapkách přidá 24 g (0,15 mol) bromu v 750 ml 1N vodného roztoku bromidu draselného. Vytvořený roztok se 5 hodin míchá při teplotě místnosti. Přidá se pevný hydrogenuhličitan sodný k dosažení zásaditého pH a roztok se třikrát extrahuje 500 ml chloroformu. Organický podíl se prornyje 10% roztokem hydrogensiřičitanu sodného, a pak nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Vytvořený tmavě hnědý olej obsahuje požadovanou sloučeninu (16-2) a použije se bez dalšího čištění v následujícím kroku syntézy.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 3,91 (3H, s), 6,66 (1H, d), 7,62 (1H, dd),

8,20 (1H, d).

etyl-3-(6-metoxy-pyridin-3-yl)akrylát (16-3)

Roztok 74,3 g (0,4 mol) 5-brom-2-metoxy-pyridin (16-2), 150 ml (1,4 mol) etyl-akrylátu, 150 ml (1,08 mol) trietylaminu, 10 g (0,045 mol) acetátu paladia a 20 g (0,066 mol) tri-o-tolylfosfinu ve 100 ml acetnitrilu se během 10 minut působením argonem zbaví plynu. Směs se • · hodin zahřívá na teplotu 90 °C, a pak se těkavý podíl odstraní ve vakuu. Přidá se 300 ml toluenu a směs se znovu zahustí. Po přidání 300 ml dietyléteru se směs filtruje přes vrstvu silikagelu při eluci 800 ml dietyléteru. Po odstranění dietyléteru se vytvořený zbytek čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci roztokem etylacetátu v hexanu v poměru 1:19, následně 1:14, a pak 1:9 za vzniku produktu (16-3) jako žluté pevné látky.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 1,34 (3H, t), 3,97 (3H, s), 4,26 (2H, q), 6,34 (1H, d), 6,76 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,77 (1H, dd), 8,27 (1H, d).

aminoester N-benzyl-(R)-a-metyl-benzyl-3(S)-(6-metoxy-pyridin-3-yl)β-alaninu

Do roztoku 97,5 g (462 mmol) N-benzyl-(R)-a-metyl-benzyl-aminu v 750 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0°C přidá 178,5 ml (446 mmol)

2,5 M roztoku n-butyllithia ve směsi hexanů. Tmavě fialový roztok se 20 minut míchá při teplotě 0°C, zchladí se na teplotu -78°C a během 60 minut se přidá 63,7 g (308 mmol) esteru (16-3) ve 250 ml tetrahydrofuranu. Vytvořený roztok se 1 hodinu míchá při teplotě -78°C, a pak se kanylou přidá do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se etyiacetátem. Po promytí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného se produkt suší a zahustí ve vakuu za vzniku oleje. Chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 9:1, a pak 4:1 se získá výsledný produkt (16-4) jako olej s příměsí N-benzyl-(R)-a-metyl-benzylaminu. Tento olej se zpracuje 5% roztokem kyseliny octové ve vodě a čtyřikrát se extrahuje dietyléterem. Organické podíly se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (16-4).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 1,08 (3H, t), 1,27 (3H, d), 2,52 (1H, dd),

2,62(1H, dd), 3,66 (1H, d), 3,70 (1H, d), 3,93 (3H, s), 3,95 (2H, m),

4,41 (1H, dd), 6,74 ( 1H, d), 7,15-7,45 (10 H, m), 7,64 (1H, dd), 8,15 (1H, d).

131

• · etyl-ester 3(S)-(6-metoxy-pyridin-3-yl)-B-alaninu (16-5)

Do roztoku zbaveného plynu argonem 70 g esteru (16-4) ve 250 ml etanolu, 25 ml kyseliny octové a 2 ml vody se přidá 20% roztok hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí. Směs se umístí do atmosféry vodíku a vytvořená reakční směs se 24 hodin míchá. Po filtraci přes celit a promytí etylacetátem se rozpouštědlo odstraní ve vakuu za vzniku voskovité pevné látky. Produkt se rozpustí ve 200 ml vody a dvakrát se extrahuje 200 ml dietyléteru. Na vodný podíl se působí pevným uhličitanem draselným do vytvoření nasyceného roztoku, který se čtyřikrát extrahuje 200 ml etylacetátu. Po sušení nad síranem hořečnatým se rozpouštědlo odstraní ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (16-5) jako oleje, který v mrazničce tuhne.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 1,23 (3H, t), 2,61 (1H, dd), 2,68 (1H, dd), 3,92 (3H, s), 4,15 (2H, q), 4,41 (1H, dd), 6,93 (1H, d), 7,62 (1H, dd), 8,13 (1H, d).

etylester kyseliny 3(S)-(6-metoxy-pyridin-3-yl)-3-(4-nitro-benzensulfonyl-amino)-propionové (16-6)

Na roztok 3,0 g (13,0 mmol) aminoesteru (16-5) ve 20 ml metylenchloridu se působí 4,4 g vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného ve 20 ml vody. Přidá se 4,3 g (16 mmol) 2,4-dinitrobenzen-sulfonylchloridu a reakční směs se 12 hodin míchá. Roztok se třikrát extrahuje 40 ml metylenchloridu a sloučené organické podíly se promyjí 40 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 40 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Roztok se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografií při eluci směsí metylenchloridu v metanolu v poměru 97:3 za vzniku požadovaného produktu (16-6).

TLC Rf = 0,45 (5% roztok metanolu v dichlormetanu).

etylester kyseliny 3(S)-(6-metoxy-pyridin-3-yl)-3-[metyl-(4-nitro-

benzensulfonyl)-amino]-propionové (16-7)

Do roztoku 4,5 g (10 mmol) sulfonamidu (16-6) v 30 ml tetrahydrofuranu se přidá 3,9 g (15 mmol) trifenyl-fosfinu. Do tohoto roztoku se přidá roztok 2,4 ml (15 mmol) dietyl-azodikarboxylátu ve směsi 10 ml tetrahydrofuranu a 2,02 ml metanolu. Proběhne silná exotermní reakce. Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Tmavá reakční směs se zahustí a vytvořený tmavý olejovitý zbytek se čistí rychlou chromatografií při eluci 40% roztokem etylacetátu ve směsi hexanů za vzniku požadovaného produktu (16-7).

TLC Rf = 0,37 (40% roztok etylacetátu ve směsi hexanů).

etylester kyseliny 3(S)-(6-metoxy-pyridin-3-yl)-3-metylaminopropionové (16-8)

Na roztok 4,7 g (10 mmol) sulfonamidu (16-7) v 50 ml metylenchloridu se působí 2,8 ml (20 mmol) trietylaminu a 1,04 ml (15 mmol) merkapto-octové kyseliny. Reakční směs se míchá 90 minut při teplotě místnosti. Zelený roztok se zředí 500 ml etylacetátu a jedenkrát se promyje 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, třikrát 100 ml vody a třikrát 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Roztok se suší nad síranem sodným, filtruje se a zahustí za vzniku černého oleje. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografií při eluci 5% roztokem metanolu v metylenchloridu za vzniku požadovaného produktu (16-8).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 8,07 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H),

6,73 (m, 1H), 4,11 (q, J=7,3 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,3 Hz,3H) ppm etylester kyseliny 3(S)-(6-metoxy-pyridin-3-yl)-3-[N-metyl-3(1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydrobenzo-[b]-[1,8]-naftyridin-8-yl-propionyl)amino-propionové (16-9)

Racemický tricyklický ester (14-3) se oddělí chirální HPLC (Chiracel

OD kolona; 25x2 mm; eluce 95:5 hexanů : izopropanolu / 0,1% dietyl• ·

133 ...........

aminu; rychlost průtoku 8 ml/min; doba retence =6,48 a 7,21 min). Enantiomer o vyšší polaritě se hydrolyzuje za vzniku karboxylátu (144a). Na roztok 0,175 g (0,62 mmol) produktu (14-4a) ve směsi 10 ml dimetylformamidu a 0,62 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové se působí 0,540 (3,10 mmol) dizopropyletylaminu, roztokem 0,162 g (0,68 mmol) aminoesteru (16-8) ve 2 ml dimetylformamidu, a následně 0,224 g (0,62 mmol) PyCLU. Po 12 hodinách míchání při teplotě místnosti, roztok se zahustí a zbytek se rozdělí mezi 20 ml etylacetátu a 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok se prornyje 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad sulfátem sodným, filtruje se a zahustí. Zbytek se čistí rychlou chromatografií při eluci 5% roztokem metanolu v metylenchloridu za vzniku požadovaného amidu (16-9).

TLC Rf = 0,28 (5% roztok metanolu v dichlormetanu).

3(S)-(6-metoxy-pyridin-3-yl)-3-[N-metyl-3-(1,2,3,4,6,7,8,9oktahydrobenzo-[b]-[1,8]-naftyridin-8-yl-propionyl)-amino]-propionová kyselina (16-10)

Na roztok 0,133 g (0,28 mmol) esteru (16-9) ve směsi 1 ml metanolu, ml tetrahydrofuranu a 1 ml vody se působí 0,56 ml (0,56 mmol) 1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Po 12 hodinách míchání při teplotě místnosti se směs zahustí a vytvořený vodný zbytek se neutralizuje přidáním 0,56 ml 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografií při eluci směsí 15% etanolu, 15% etylacetátu, 1% vodného roztoku hydroxidu amonného a 1% vody za vzniku požadované kyseliny (16-10).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) směs rotamerů: d 8,07 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,38 (m, 1H), 4,90 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,78 (m,13H), 1,93 (m, 7H), 1,42 (m, 1H) ppm.

134

Schéma 17

etylester kyseliny 3-benzyl-oxykarbonyl-amino-2-(3-fluor-fenyl)propionové (17-2)

Do míchaného roztoku 9,43 ml (18,86 mmol) 2,0 M roztoku LDA v 80 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78°C přidá roztok 3,12 g (17,15 mmol) etylesteru kyseliny 3-fiuor-fenyl-octové (17-1) v 5 ml tetrahydrofuranu. Po 10 minutách se přidá roztok 4,8 g (17,15 mmol) amino-metyl-benzotriazolu v 5 ml tetrahydrofuranu a roztok se během 5 hodin pomalu zahřeje na teplotu místnosti. Reakce se ukončí přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, třikrát se extrahuje 40 ml etylacetátu a sloučené organické podíly se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organický roztok se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí. Vytvořený zbytek se • »

135 čistí rychlou chromatografií při eluci 20% roztokem etylacetátu ve směsi hexanů za vzniku požadovaného produktu (17-2).

TLC Rf = 0,19 (20% roztok etylacetátu ve směsi hexanů).

2-(3-fluor-fenyl)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)pentanoyl-amino)-propionová kyselina (17-5)

Roztok 0,47 g (1,36 mmol) esteru (17-2) v 15 ml etanolu se probublává argonem za přítomnosti 0,047 g paladia na aktivním uhlí. Heterogenní směs se umístí na 12 hodin do atmosféry vodíku při tlaku 0,1 MPa. Směs se filtruje přes celit a zahustí se za vzniku 0,30 g (100%) aminu (17-3) jako světle žlutého oleje. Na míchaný roztok 0,09 g (0,33 mmol) kyseliny (1-6), 0,071 (0,33 mmol) aminu (17-3) a 0,11 ml (0,99 mmol) N-metylmorfolinu v 5 ml metylkyanidu se působí 0,15 g (0,33 mmol) činidla BOP. Po 12 hodinách míchání při teplotě místnosti se směs zahustí a zbytek se znovu rozpustí ve 30 ml metylenchloridu. Organický roztok se promyje 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Roztok se suší nad síranem sodným, filtruje se a zahustí za vzniku 0,140 g surového aduktu (17-4). Ve směsi 2 ml metanolu a 5 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 0,140 g ( 0,33 mmol) esteru (17-4) a na směs se působí 1,0 ml 1N vodného roztoku hydroxidu lithného. Roztok se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Požadovaný produkt se čistí preparativní HPLC při eluci gradientem poměrů od 95:5 do 5:95 směsi vody a metylkyanidu za vzniku kyseliny (17-5).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 7,58 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,59 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3,89 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,80 (t, J=6,1Hz), 2,65 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,58 (m, 4H) ppm.

6-metoxy-pyridin-3-karboxaldehyd (18-2)

Roztok 3,46 ml 1,6 M roztoku n-butyllithia ve směsi hexanů a 18 ml tetrahydrofuranu se zchladí na teplotu -78 °C a na zchlazený roztok se působí roztokem 1,04 g (5,53 mmol) 5-brom-2-metoxypyridinu (18-1) (C.R. Johnson; N. S. Sirisoma Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2059) v 2 ml tetrahydrofuranu. Heterogenní směs se míchá 40 minut a přidá se

1,5 ml čistého dimetylformamidu. Roztok se 90 minut míchá při teplotě -78°C a reakce se ukončí přidáním 2 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Chladící lázeň se odstraní a směs se zahřeje na teplotu místnosti. Po extrakci dvakrát 30 ml etylacetátu a sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí za vzniku požadovaného aldehydu (18-2).

TLC Rf = 0,45 (10% roztok etylacetátu ve směsi hexanů).

137 • · · · ·

3-(6-metoxy-pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1 .ej-naftyridin^-yljnonanová kyselina (18-3)

6-Metoxy-pyridin-karboxaldehyd (18-2) se podle schématu 15 přemění na kyselinu (18-3).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 8,31 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,59 (m,

1H), 7,45 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,79 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,71 (m, 4H), 1,37 (m, 3H) ppm.

Schéma 19

CHO

19-1

19-3b R = H

3(R nebo S)-(pyrimidin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yl)nonanová kyselina a

3(S nebo R)-(pyrimidin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yl)nonanová kyselina (19-3a) a (19-3b)

5-Pyrimidin-karboxaldehyd (19-1) (T. Rho; Y. F. Abuh, Synthetic Comm., 1994, 24, 253) se přemění podle schématu 15 na kyselinu (19-2). Enantiomery racemického etylesteru (19-2) se oddělí HPLC (Chiralcel OD, 25x2 mm kolona, eluce od 90:10 do 40:60 směsi hexanů:izopropanol:0,1% dietyl-aminu během 60 minut; rychlost průtoku 7,0 ml/min) za vzniku dvou enantiomerů (doba retence = 7,79 a 8,72 minut). Hydrolýzou vytvořených opticky aktivních esterů se podle schématu 15 získají kyseliny (19-3a) a (19-3b).

» · · «

138 ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 9,01 (s, 1H), 8,71 (s, 2H), 7,57 (d,

J=7,4 Hz), 6,59 (d, J=7,4 Hz, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,72 (m, 6 H), 1,96 (m, 2H), 1,72 (m, 4H), 1,30 (m, 6H) ppm ·

Schéma 20

1. TBS-CI, Et₃N

2. NaBH^ pak HCI (aq)

PhNTí₂, Et₃N

Pd(OAc)₂, dppp, CO (g) Q

20-2. R=OH 20-3, R=O i Ť 20-4, R=CHO

ΌΗ

139

benzofuran-6-ol (20-2)

Do roztoku 7,84 g (62,2 mmol) 6-hydroxy-[2H]-benzofuran-3-onu (201) ve 100 ml dimetylformamidu se při teplotě místnosti přidá 8,17 g (80,9 mmol) trietylaminu a 10,32 g (68,4 mmol) terč.butyl-dimetyl-siiyíchloridu. Po 2 hodinách míchání se roztok zředí 300 ml dietyl-éteru a promyje 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Roztok se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí za vzniku benzofuranonu jako žlutého oleje, který stáním tuhne a dále se nečistí. Na roztok 44,2 g (167 mmol) ketonu ve 400 ml metanolu se při teplotě místnosti působí 9,5 g (251 mmol, 1,5 ekv.) borhydridu sodného ve čtyřech ekvivalentních dílech. Spotřeba materiálu (přibližně po 1 hodině) se ověří pomocí TLC a reakční směs se ukončí přidáním 10 ml acetonu. Na směs se při teplotě místnosti působí 200 ml 3 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a ukončení reakce se ověří TLC (přibližně 24 hodin). Vytvořený roztok se zahustí ve vakuu na objem 150 ml a tento zbytek se dvakrát extrahuje 250 ml etylacetátu. Sloučené organické extrakty se suší se nad síranem sodným, filtrují se a zahustí ve vakuu. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografií při eluci 30% roztokem etylacetátu ve směsi hexanů za vzniku fenolu (20-2) (99%). TLC Rf = 0,35 (30% roztok etylacetátu ve směsi hexanů).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 7,53 (d, J=1,5 Hz, 1H); 7,41 (d, J=6,3 Hz, 1H); 7,1 (brs, 1H), 6,81-6,78 (dd, J=1,5, 6,3 Hz, 1H), 6,69 (d,

J=1,5 Hz, 1H) ppm.

benzofuran-6-yl-ester trifluormetan-sulfonové kyseliny (20-3)

Na roztok zchlazený na teplotu 0°C 4,00 g (29,85 mmol) benzofuran-6olu (20-2) a 10,66 g (29,85 mmol) N-fenyl-triflimidu ve 150 ml metylenchloridu se působí 5,37 ml (3,92 g, 38,81 mmol) trietylaminu. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti během 90 minut a zředí se 200 ml dietyl-éteru. Organický roztok se promyje 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 100 ml nasyceného roztoku

140

chloridu sodného. Roztok se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografíí při eluci 5% roztokem etylacetátu ve směsi hexanů za vzniku trifluoracetátu (20-3) jako bezbarvého oleje, který stáním tuhne.

TLC Rf = 0,39 (10% roztok etylacetátu ve směsi hexanů).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 7,72 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,48 (br s, 1H), 7,20 (dd, J=8,4, 1,0 Hz, 1H), 6,82 (br s, 1H) PPm.

Benzofuran-6-karbaldehyd (20-4)

Roztokem 0,798 g (3,0 mmol) trifluoracetátu (20-3), 13,5 mg (0,060 mmol) octanu paladnatého a 24 mg (0,060 mmol) difenyl-fosfinpropanu v 15 ml dimetylformamidu se během zahřívání na teplotu 70°C nechá mírně procházet plynný oxid uhličitý. Přidá se 1,66 ml (12 mmol) trietylaminu, a následně 2,70 ml (6,0 mmol) trioktyl-silanu. Roztok se 2 hodin udržuje při teplotě 70°C a zchladí se na teplotu místnosti. Po zředění 10 ml vody se směs dvakrát extrahuje 30 ml dietyl-éteru. Sloučené organické extrakty se promyjí 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografíí při eluci 5% acetonu ve směsi hexanů za vzniku požadovaného aldehydu (20-4). TLC Rf = 0,39 (10% roztok etylacetátu ve směsi hexanů).

3-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2yl)-nonanová kyselina (20-5)

Aldehyd (20-4) se přemění na kyselinu (20-5) podle schématu 15.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 7,3 (m, 1H); 7,11 (m, 1H); 6,8 (m, 1H),

6,62 (s, 1H), 6,35 (m, 1H), 4,5 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,15 (m, 3H), 2,61 (m, 5H), 1,91 (m, 3H), 1,72 (m, 4H), 1,4 (m, 6H) ppm.

• · • ·

141

EDC, NMM,

HCl’HN(Me)OMe

Schéma 21

OH

CH, i

.0

N CH₃

• ·

terc.butyl-ester [4-(metoxy-metyl-karbamoyl)-butyl]-karbamové kyseliny (21-2)

Ve 300 ml metylkyanidu se rozpustí 92 mmol N-Boc-amino-valerové kyseliny (21-1), a na roztok se pak působí 10,8 g (110 mmol)

HCI -HN(Me)OMe, 17,6 g (92 mmol) EDC, 12,4 g (92 mmol) HOBT a 61 ml (552 mmol) NMM. Směs se 18 hodin míchá, a pak se zahustí. Vytvořený zbytek se rozpustí v etylacetátu, promyje se vodou, 10% roztokem hydrogenuhličitanu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se za vzniku amidu (21-2) jako hnědého oleje.

TLC Rf = 0,67 (oxid křemičitý, etylacetát).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 4,66 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,13 (t, 2H, 6Hz), 2,45 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).

terc.butyl-ester (5-oxo-5-chinolin-3-yl-pentyl)-karbamové kyseliny (213)

Do míchaného roztoku 25 g (120 mmol) 3-bromchinolinu v dietyléteru • ·

143 ...............

o teplotě 78°C se během 30 minut po kapkách přidá 48 ml (120 mmol)

2,5 M roztoku n-butyllithia v tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se během 10 minut po kapkách přidá 3,9 g (15 mmol) produktu (21-2) v 50 ml éteru. Po 30 minutách se chladící lázeň odstraní a po 1,0 hodině se reakce ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného. Organický podíl se oddělí, prornyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a zahustí. Vytvořený zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci 20-50% roztokem etylacetátu ve směsi hexanů za vzniku výsledné sloučeniny (21-3) jako žluté pevné látky.

TLC Rf = 0,33 (oxid křemičitý, 50% roztok etylacetátu ve směsi hexanů).

metylester 7-terc.butoxy-karbonyl-amino-3-chinolin-3-yl-heptanové kyseliny (21-5)

Do míchaného roztoku 6,7 g (36,5 mmol) trimetyl-fosfon-acetátu a tetrahydrofuranu se po kapkách během 30 minut při teplotě 0°C přidá 37 ml (37 mmol) 1,0 M roztoku NaHMDS v tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se přidá roztok 3,0 g (9,13 mmol) produktu (21-3) ve 100 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřívá pod refluxem. Po 1,0 hodině se reakční směs zředí dietyléterem, a pak se prornyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se. Vytvořený zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci 50% roztokem etylacetátu ve směsi hexanů za vzniku produktu (21-4) jako žlutého oleje.

Směs 3,5 g (9-13 mmol) produktu (21-4) a 1,0 g 10% roztoku paladia na aktivním uhlí v 50 ml metanolu se 6 hodin míchá v atmosféře vodíku. Po filtraci a odstranění rozpouštědla odpařováním se vytvořený zbytek čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci 3050% roztokem etylacetátu ve směsi hexanů za vzniku produktu (21-5) jako žlutého oleje.

144 ...............

TLC Rf = 0,43 (oxid křemičitý, 50% roztok etylacetátu ve směsi hexanů) ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 8,79 (d, 1H, J=2Hz), 8,08 (d, 1H, J=9Hz), 7,93 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J=8Hz), 7,68 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 4,47 (s, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,26 (m, 2H).

metylester 7-[(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl-metyl)-amino]-3(chinolin-3-yl)-heptanové kyseliny (21-7)

Roztok 9,1 mmol esteru (21-5) v 10 ml 4 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se 30 minut míchá, a pak se zahustí za vzniku aminu (21-6) jako žlutého oleje.

Směs 900 mg (2,5 mmol) sloučeniny (21-6), 405 mg (2,5 mmol) 3-formyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridinu, 2 g molekulárních sít v práškové formě, 0,35 ml (2,5 mmol) DIPEA a 100 ml DCE se 30 minut míchá, zchladí se na teplotu 0°C, a pak se přidá 730 mg (3,5 mmol) Na(OAc)₃BH. Po 1 hodině se reakční směs zředí etylacetátem, a pak se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla odpařováním se vytvořený zbytek čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci 10% roztokem směsi etanolu, hydroxidu amonného a vody v poměru 10:10:1 ve směsi chloroformu, etylacetátu a metanolu v poměru 70:20:10 za vzniku výsledného produktu (21-7) jako žlutého oleje.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 8,79 (d, 1H, J=2Hz), 8,08 (d, 1H, J=9Hz), 7,93 (d, 1H, J=2Hz), 7,78 (d, 1H, J=8Hz), 7,67 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,05 (d, 1H, J=7Hz), 6,39 (d, 1H, J=7Hz), 4,83 (s, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,34 (m, 3H), 2,73 (m, 4H), 2,53 (t, 2H, J=7Hz), 1,89 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,24 (m, 2H).

7-[(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl-metyl)-amino]-3-(chinolin-3yl)-heptanová kyselina (21-8) • · ·· * · · ·« f · **·· · · ♦ » ··*« ·*·· · «·»·· • ·· · · · ··· k » » * ♦ · · · · ··»·

145 ...............

Do roztoku 0,8255 mmol sloučeniny (21-7) v 5 ml etanolu se přidá 1,0 ml (1,0 mmol) 1N roztoku hydroxidu sodného. Po 1 hodině míchání se rozpouštědlo odstraní odpařováním a zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí etylacetátu, etanolu, vody a hydroxidu amonného v poměru 20:10:1:1, a následně 15:10:1:1 za vzniku výsledného produktu (21-8) jako bílé pevné látky.

TLC Rf = 0,10 (etylacetát : etanol : voda : hydroxid amonný =

10:10:1:1).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 8,78 (d, 1H, J=2Hz), 8,20 (d, 1H,

J=2Hz), 7,97 (d, 1H, J=9Hz), 7,89 (d, 1H, J=8Hz), 7,71 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,16 (d, 1H, J=7Hz), 6,43 (d, 1H, J=7Hz), 3,96 (s, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,83 (m, 5H), 1,69 (t, 2H, J=8Hz),

1,30 (m, 2H).

Schéma 22

DiBALH

-7-1 tr·

I nr

4 ·· « 9 9 • 99 9 9*9 9

9 9 9 * 9

9 9 9 * 9 9

9 9 9 ‘ ·>

• 9 1« «999999

146

99

Q3 >

CH₂CI_2i TFA

LÍCI, DBU, CFhCN

22-4

1. H₂, Fd/C

2. LiOH

4-(chinolin-3-yl)-but-3-en-2-on (22-1)

Na směs 3,1 g (19,1 mmol) dimetyl-(2-oxopropyl)fosfonátu, 972 mg (23 mmol) bezvodého chloridu lithného a 3,0 g (19,1 mmol) 3-chinolinkarboxaldehydu (6-1) v 70 ml bezvodého acetnitrilu se působí 2,9 ml (19,1 mmol) DBU a vytvořená suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a vytvořený zbytek se rozdělí mezi nasycený roztok chloridu sodného a metylenchlorid. Organický podíl se odstraní, suší se a zahustí za vzniku a žluté pevné látky, která se krystalizuje z roztoku etylacetátu ve směsi hexanů za vzniku výsledného produktu (22-1) jako špinavě bílé pevné látky.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 9,05 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J=1,8

Hz, 1H), 8,09 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,75 (t, J= 7,5

Hz, 1H), 7,65 (d, J=16 Hz, 1H), 7,55 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,53 (d, J=16

Hz, 1H), 1,44 (s, 3H).

• ·

148 ...........

4-(chinolin-3-yl)-but-3-en-2-ol (22-2)

Roztok 1,2 g (6,1 mmol) produktu (22-1) v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se zchladí na teplotu -78°C, a pak se na něj po kapkách působí 12,75 ml (12,2 mmol) izobutyl-aluminium-hydridu (Í-BU2AIH). Vytvořený roztok se 20 minut míchá při teplotě -78°C, a pak se reakce ukončí přidáním 20 ml etylacetátu. Na směs se po zahřátí na teplotu místnosti působí 25 ml 1 M roztoku vinanu sodno-draselného a 4 hodiny se míchá. Směs se dvakrát extrahuje 150 ml etylacetátu, suší se, filtruje a odpařuje za vzniku produktu (22-2) jako žlutého oleje.

Rf (oxid křemičitý, etylacetát) = 0,30.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 9,05 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,73 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,55 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J=16 Hz, 1H), 6,53 (dd, J=16, 5,8 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 1,44 (d, J = 4,6 Hz, 3H).

etylester kyseliny 3-(chinolin-3-yl)-hex-4-enové (22-3)

Na roztok 1,2 g (6,1 mmol) allylického alkoholu (22-2) v 50 ml trietylorto-acetátu se působí 0,022 ml (0,31 mmol) propionové kyseliny a 2 hodiny se refluxuje. Na zchlazenou směs se působí 150 ml směsi nasyceného roztoku chloridu sodného a 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové v poměru 1:1, a pak se třikrát extrahuje 125 ml metylenchloridu. Sloučené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se, filtrují a odpařují. Chromatografií na silikagelu při eluci etylacetátem vznikne produkt (22-3) jako žlutá sklovitá pevná látka.

Rf (oxid křemičitý, etylacetát) = 0,65.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 8,92 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,71 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,54 (t, J=7,5 Hz, 1H), 5,6 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,05 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,79 (m, 2 H), 1,91 (d, J=6 Hz, 2H), 1,08 (t, J=7,4 Hz, 3H).

149 etylester 4-oxo-3-(chinolin-3-yl)-máselné kyseliny (22-4)

Na teplotu -78°C se zchladí roztok 1,0 g (3,7 mmol) produktu (22-3), 0,06 ml (3,9 mmol) kyseliny trifluor-octové a 0,5 mg sudanové červeně v 50 ml bezvodého metylenchloridu. Na reakční roztok se působí ozonem do vymizení červeného zbarvení (přibližně 5 min). Do roztoku se přidá 1,4 g (5,6 mmol) pevného trifenyl-fosfinu a roztok se zahřeje na teplotu místnosti. Po 30 minutách se roztok promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se, filtruje a odpařuje. Vytvořený zbytek se čistí chromatografii na koloně silikagelu při eluci 10% roztokem acetonu v etylacetátu. Vznikne výsledný produkt (22-4) jako bezbarvá sklovitá látka.

Rf (oxid křemičitý, etylacetát) = 0,25.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 9,88 (s, 1H), 8,82 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,76 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,05 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,30 (dd, J= 7,6, 16 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 7,2, 16 Hz, 1H), 1,20 (m, 3H).

dimetylester 2-oxo-5-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)-pentylfosfonové kyseliny (22-5)

Na zchlazený roztok k teplotě -78°C 10,0 g (80,5 mmol) dimetylmetylfosfonátu ve 125 ml bezvodého tetrahydrofuranu se po kapkách působí 32,2 ml 2,5 M roztoku n-butyl-lithia. Po 45 minutách míchání se při teplotě -78°C po kapkách přidá roztok 6,6 g (26,6 mmol) esteru (22-4) v 35 ml tetrahydrofuranu a vytvořený roztok se 30 minut míchá při teplotě -78°. Reakce se ukončí přidáním 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, a pak se třikrát extrahuje 150 ml etylacetátu. Sloučené organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí se za vzniku žlutého oleje. Chromatografii na koloně silikagelu při eluci 5% roztokem metanolu v metylenchloridu se získá produkt (22-5) jako žlutý olej.

Rf (oxid křemičitý, 5% roztok metanolu v metylenchloridu) = 0,20.

150 ...........

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 7,05 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,34 (d, J=7,32 Hz, 1H), 4,80 (br, s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,08 (d, J=22,7 Hz), 2,72 (m, 6 H), 2,56 (t, 2 H), 1,91 (m, 2H).

6-oxo-(3-chinolin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)nonanová kyselina (22-7)

Na směs 1,0 g (3,1 mmol) ketofosfonátu (22-5), 170 mg (4,0 mmol) bezvodého chloridu lithného a 0,797 g (3,1 mmol) výsledného produktu (22-4) v 60 ml bezvodého acetnitrilu se působí 0,52 ml (3,3 mmol) DBU a vytvořená suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a vytvořený zbytek se rozdělí mezi nasycený roztok chloridu sodného a metylenchlorid. Organický podíl se odstraní, suší a zahustí za vzniku výsledného produktu (22-6) jako směsi E a Z olefinů. Surová směs se rozpustí v 50 ml etanolu. Na roztok se působí 200 mg 10% roztoku paladia na aktivním uhlí, 4 hodiny se míchá v atmosféře vodíku, a pak se filtruje. Na filtrát se působí 2,0 ekv. hydroxidu lithného a 20 ml vody, směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti, a pak se neutralizuje přidáním 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové a odpařuje. Vytvořený zbytek se čistí chromatografií na silikagelu při eluci 10% roztokem metanolu v metylen-chloridu za vzniku výsledného produktu (22-7) jako bílé pevné látky.

Rf (oxid křemičitý, 10% roztok metanolu v metylenchloridu) = 0,20.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃); d 10,9 ( br,s, 1H), 8,92 (d, J=1,8 Hz,

H),8,21 (d, J= 7,5 Hz, 1H ), 8,05 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,81 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,58 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,34 (d, J=7,3 Hz, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,0-2,2 (m,12 H), 1,92 (m, 2H), 1,68 (m, 1H) 1,42 (m, 1H).

• ·

151 • ·

Schéma 23

3-(N-oxo-chinolin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2yl)nonanová kyselina (23-2)

Na roztok 100 mg (0,22 mmol) sloučeniny (15-6) ve 30 mg 50 vodného etanolu se působí 414 mg (0,66 mmol) Oxone®. Vytvořený roztok se hodin míchá při teplotě místnosti, extrahuje se třikrát 60 ml metylenchloridu, suší se, filtruje a odpařuje za vzniku produktu (23-1) • ·

152

jako žlutého filmu. Surový produkt (23-1) se hydrolyzuje hydroxidem lithným a čistí se chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí systému rozpouštědel A a etylacetátu v poměru 50:50(A= etanol : hydroxid amonný : voda v poměru 20:1:1) za vzniku produktu (23-2) jako bezbarvé sklovité látky.

Rf (oxid křemičitý, 50% A : etylacetát) = 0,30 ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 8,66 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,63 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,82 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,74 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,41 (d, J=7,32 Hz, 1H), 5,6 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,75 (m, 2 H), 2,65 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,45 (m, 2 H).

Schéma 24

153

furo-[2,3-b]pyridin-5-karboxaldehyd (24-2)

Na roztok alkoholu (24-1) (M. Bhupathy a spol., J. Heterocycl. Chem. 1995, 32,1283-1287) se působí přebytkem oxidu manganičitého (10 ekv.) a směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, filtruje se přes celit a odpařuje se za vzniku produktu (24-2) jako bílé pevné látky.

TLC Rf = 0,40 (25% roztok etylacetátu v hexanu) ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 10,22 (s, 1H), 9,05 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,08 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J=1,7 Hz, 1H).

3-furo-[2,3-b]pyridin-5-yl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)-(E)hept-1-en-3-on (24-3)

Na směs 0,69 g (2,0 mmol) ketofosfonátu (15-1), 86 mg (2,0 mmol) bezvodého chloridu lithného a 0,25 g (1,7 mmol) produktu (24-2) ve 25 ml bezvodého acetnitrilu se působí 0,25 ml (1,8 mmol) DBU a vytvořená suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a vytvořený zbytek se rozdělí mezi nasycený roztok chloridu sodného a metylen-chlorid.

• ·

Organický podíl se odstraní, suší se a zahustí za vzniku žluté pevné látky, která se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého při eluci 5% roztokem izopropanolu v chloroformu za vzniku výsledného produktu (24-3) jako špinavě bílé pevné látky.

Rf (oxid křemičitý, 5% roztok izopropanolu v metylenchloridu) = 0,45. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 8,50 (d, J=2,1Hz, 1H), 8,13 (d, J=2,1Hz, 1H), 7,75 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J=16 Hz, 1H), 7,06 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J=16 Hz, 1H), 6,36 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,85 (br, s, 1H), 3,4 (m, 2H), 2,7-2,5 (m, 6 H), 1,91 (m, 2H), 1,68 (m, 4H).

etylester kyseliny 3-(furo[2,3-b]pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yl)-(E)-non-4-enové (24-4)

Produkt (24-3) se přemění na (24-4) podle postupu popisujícího přeměnu produktu (15-4) na produkt (15-5).

Rf (oxid křemičitý, 5% roztok izopropanolu v metylenchloridu) = 0,40. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 8,18 (d, J=2,1Hz, 1H), 7,91 (d, J=2,1Hz, 1H), 7,72 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,53 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,36 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,6 (m, 2H), 4,85 (br, s, 1H), 4,05 (q, J =7,5Hz, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,75 (m, 2 H), 2,65 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,45 (m, 2 H), 1,08 (t, J=7,5 Hz, 3H).

3-(furo[2,3-b]pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2yl)nonanová kyselina (24-5a)

Na roztok 108 mg (0,25 mmol) produktu (24-4) v etanolu se působí 30 mg 10% katalyzátoru paladia na aktivním uhlí a směs se 6 hodin míchá v atmosféře vodíku, filtruje se přes celit a odpařuje se. Surový produkt se hydrolyzuje hydroxidem lithným a čistí se chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí systému rozpouštědel A a etylacetátu v poměru 50:50 (A= etanol : hydroxid amonný : voda v poměru 20:1:1) za vzniku produktu (24-5a) a (24-5b) jako bílé pevné látky.

• · • · t> · • ·

155

Rf (oxid křemičitý, 50% A : etylacetát) = 0,45.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 10,7 (br, s, 1H), 8,25 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J=1,8 Hz, 1H),7,68 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,25 (d, J=7,3 Hz, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,75 (m, 2 H), 2,65 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,45 (m, 2 H).

3-(2,3-dihydro-furo[2,3-b]-pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yl)-nonanová kyselina (24-5b)

Rf (oxid křemičitý, 50% A: etylacetát) = 0,45.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 10,8 (br, s, 1H), 7,85 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,25 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,60 (t, J= 7,4 Hz, 2 H), 3,7 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,20 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,75 (m, 2 H), 2,65 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,45 (m, 2 H).

25-1

1. H₂,Pd/C

2. LiAIH₄

25x2 (X = CO₂Et) 253 (X = CH₂OH)

25-4

CHO

156

2.3- dihydro-furo[3,2-b]-pyridin-5-etyl-karboxylát (25-2)

Na roztok esteru (25-1) (Jacob M. Hoffman, US patent č. 4 808 595) v etanolu se působí 30 % hmotnostními 10% paladia na aktivním uhlí a směs se 22 hodin míchá v atmosféře vodíku, a pak se filtruje a odpařuje za vzniku produktu (25-2) jako žlutohnědé pevné látky.

TLC Rf = 0,40 (25% roztok etylacetátu v hexanu).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 8,45 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J=1,8 Hz, 1H), 4,72 (t, J=7,5 Hz, 2H), 4,01 (q, J=7,4 Hz, 2H), 3,42 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,02 (t, J= 7,4 Hz, 3H).

2.3- dihydro-furo[3,2-b]-pyridin-5-metanol (25-3)

Roztok 1,93 g (10 mmol) esteru (25-2) ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu se zchladí na teplotu -78°, a pak se na roztok po kapkách působí 10,75 ml (10,75 mmol) LAH. Vytvořený roztok se 20 minut míchá při teplotě -78°, a pak se zahřeje na teplotu 25°C, 4 hodiny se míchá, a pak se reakce ukončí přidáním 20 ml etylacetátu. Na směs se působí 25 ml 1 M roztoku vinanu sodno-draselného a 4 hodiny se míchá. Směs se dvakrát extrahuje 150 ml etylacetátu, suší se, filtruje se a odpařuje za vzniku produktu (25-3) jako bílé pevné látky, která se v následujícím kroku syntézy použije bez dalšího čištění.

TLC Rf = 0,6 (etylacetát).

¹H NMR(300 MHz, CDCI₃): d 8,10 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J=1,8 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,65 (t, J=7,5 HZ, 2H), 3,36 (t, J=7,5 Hz, 2H).

• «

157

2,3-dihydro-furo-[3,2-b]-pyridin-5-karboxaldehyd (25-4)

Na roztok alkoholu (25-3) se působí přebytkem oxid manganičitého (10 ekv.) a směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, filtruje se přes celit a odpařuje se za vzniku výsledného produktu (25-4) jako bílé pevné látky.

TLC Rf = 0,35 (25% roztok etylacetátu v hexanu).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 10,08 (s, 1H), 8,43 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J=1,8 Hz, 1H), 4,72 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,42 (t, J=7,5 Hz, 2H).

3-(2,3-dihydro-furo-[3,2-b]-pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahyd ro-[1,8]naftyridin-2-yl)-nonanová kyselina (25-5)

Sloučenina se připraví za použití aldehydu (25-4) podle postupu přípravy produktu (15-7).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 7,80 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,72 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,42 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,45 (m, 2 H).

Schéma 26 N h₃cs^x 'Cl 22E

57% Hl h₃cs^-

in

2F-2 ¹· FdfOACJ^²¹NEí₃, DMF „ 2. K₂, Pd/C

1. NH₃,THF

2. 6N HCI • ·

158

4-jod-2-metyl-thio-pyrimidin (26-2)

Do roztoku 50 ml 57% jodovodíku zchlazeného na teplotu 0°C se po kapkách přidá 10 g (62,3 mmol) chloridu (26-1). Po 30 minutách se ledová lázeň odstraní a vytvořená oranžová suspenze se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakce se opatrně ukončí přidáním 400 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, roztok se přivede k pH=9 přidáním pevného uhličitanu sodného a směs se dvakrát extrahuje 200 ml etylacetátu. Sloučené organické extrakty se suší a odpařují za vzniku bezbarvého oleje, který se rozpustí ve vroucím hexanu, a pak se zchladí za vzniku (26-2) jako bezbarvých jehličkovitých krystalů.

TLC Rf = 0,4 (20% roztok etylacetátu v hexanu).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 8,01 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J=5,1

159 • ·

Hz, 1H), 2,54 (s, 3H).

etylester 5-(2-metylthio-pyrimidin-4-yl)-pentanové kyseliny (26-3)

Na roztok 9,5 g (38 mmol) produktu (26-2) ve 150 ml dimetylformamidu se působí 0,43 g (1,9 mmol) octanu paladnatého a 8,0 g (80 mmol) trietylaminu, směs se probublává argonem a 16 hodin se zahřívá na teplotu 50°C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a vytvořený hnědý zbytek se rozdělí mezi etylacetát a nasycený roztok bikarbonátu sodného. Organický podíl se suší, filtruje a odpařuje. Vytvořený zbytek se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého při eluci 20% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku produktu (26-3) jako oleje.

TLC Rf = 0,3 (20% roztok etylacetátu v hexanu).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 8,41 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,80 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,38 (d, J=15,8 Hz, 1H), 4,18 (q, J= 7,3 Hz, 2H), 2,7-2,5 (4H), 2,57 (s, 3H), 1,25 (t, J=7,3 Hz, 3H).

Za přítomnosti 1,2 g (20 % hmotnostních) 10% paladia na aktivním uhlí se redukuje 5,6 g (22 mmol) tohoto materiálu v etanolu při tlaku 0,1 MPa vodíku. Vznikne výsledný produkt (26-3) jako bezbarvý olej.

TLC Rf = 0,3 ( 20% roztok etylacetátu v hexanu).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 8,41 (d, J=5,1Hz, 1H), 6,80 (d, J=5,1 Hz, 1H), 4,18 (q, J=7,3 Hz, 2H), 2,65 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,35 (t, J=7,4 Hz, 2H), 1,7 (4H), 1,25 (t, J=7,3 Hz, 3H).

etylester kyseliny 5-(2-metan-sulfonyl-pyrimidin-4-yl)-pentanové (26-4) Do roztoku 2,0 g (8,0 mmol) produktu (26-3) ve 100 ml metanolu se přidá roztok 14,5 g (24 mmol) Oxone® ve 100 ml vody. Vytvořený roztok se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, a pak se metanol odstraní za sníženého tlaku. Vodný podíl se zředí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát se extrahuje 100 ml • « • · • ·

160 ...........

etylacetátu. Organické podíly se suší, filtrují se a zahustí za vzniku výsledného produktu (26-4) jako bezbarvého oleje.

TLC Rf = 0,3 (20% roztok etylacetátu v hexanu).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 8,75 (d, J=5,1Hz, 1H), 7,43 (d, J=5,1 Hz, 1H), 4,18 (q, J=7,3 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,92 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,37 (t, J=7,4 Hz, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,25 (t, J=7,3 Hz, 3H).

5-(2-amino-pyrimidin-4-yl)-pentanová kyselina (26-5)

Roztok 0,19 g (0,67 mmol) produktu (26-4) v 5 ml tetrahydrofuranu se zchladí na teplotu 0°C a sytí se plynným amoniakem. Směs se 4 hodiny míchá při teplotě 0°C, a pak se odpařuje a zbytek se rozdělí mezi etylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se suší, filtruje a zahustí za vzniku amino-esteru (265)·

TLC Rf = 0,3 (etylacetát).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 8,16 (d, J=5,1Hz, 1H), 6,75 (d, J=5,1 Hz, 1H), 4,18 (q, J=7,3 Hz, 2H), 2,58 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,35 (t, J=7,4 Hz, 2H), 1,7 (4H), 1,25 (t, J=7,3 Hz, 3H).

Shora uvedený ester se rozpustí v 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové a 16 hodin se míchá při teplotě místnosti. Po zahuštění vznikne produkt (26-5) jako její hydrochlorid.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 8,53 (d, J=5,1Hz, 1H), 6,85 (d, J=5,1 Hz, 1H), 2,58 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,35 (t, J=7,4 Hz, 2H), 1,7 (4H).

3-[5-(2-amino-pyrimidin-4-yl)-pentanoyl-amino]-3(S)-(chinolin-3-yl)propionová kyselina (26-6)

Kyselina (26-6) se získá sloučením produktů (26-5) a (5-7) a následnou saponifikací, jejíž postup je popsán v přípravě produktu (19) ze sloučenin (1-6) a (1-7).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 8,53 (s, 1H), 20 (s, 1H), 7,7 (d, J=7 Hz, 1H), 7,7-7,4 (4H), 6,11 (d, J= 5 Hz, 1H), 5,3 (m, 1H), 3,5 (m, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,10 (m, 4H0), 1,51 (m, 2 H), 1,3 (m, 2H).

161

Schéma 27

hydrochlorid etylesteru 3-(4-amin-butyryl-amino)-3-(S)-(3-fluor-fenyl)propionové kyseliny (27-2)

V atmosféře argonu se 16 hodin míchá směs 245 mg (2,1 mmol) sloučeniny (27-1), 300 mg (1,21mmol) sloučeniny (9-1), 300 mg (1,57 mmol) EDC, 490 mg (4,84 mmol) NMM a 213 mg (157 mmol) HOBT v 7 ml dimetylformamidu. Směs se následně zředí 50 ml etylacetátu a promyje se postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, 10% roztokem hydrogenuhličitanu draselného a 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se a zahustí za vzniku aminoesteru s vazbou ochranné skupiny Boc- jako oleje.

TLC Rf = 0,7 ( 90% roztok etylacetátu v hexanu).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 7,3 (t, J=7,8 Hz, 1 H),7,1 (d, J=7,8 Hz,

1H), 7,07 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,92 (t, J=7,8 Hz, 1H), 5,40 (m, 1H), 4,80 (br, t, 1H), 4,18 (q, J=7,3 Hz, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,82 (t, J=7,4 Hz, 2H),

2,35 (t, J=7,4 Hz, 2H), 1,7 (4H), 1,25 (t, J=7,3 Hz, 3H).

• · • fl ί • · ·

162

V 10 ml 2,3 N etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové se rozpustí 440 mg (1,1 mmol) skupinou Boc chráněného aminoesteru. Roztok se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, a pak se zahustí za vzniku hydrochloridu produktu (27-2).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 7,3 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,1 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,92 (t, J=7,8 Hz, 1H), 5,40 (m, 1H), 4,18 (q, J=7,3 Hz, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,82 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,35 (t, J=7,4 Hz, 2H), 1,7 (4H), 1,25 (t, J=7,3 Hz, 3H).

etylester kyseliny 3(S)-(3-fluor-fenyl)-3-[4-([1,8]-naftyridin-2-yl-amino)butyryl-aminoj-propionové (27-4)

Na teplotu refluxu se 20 hodin zahřívá směs 350 mg (1,1 mmol) hydrochloridu aminu (27-2), 230 mg (1,1 mmol) bromidu (27-3) (W. Roszkiewicz; M. Wozniak; Synthesis 1976, 691-2) a 355 mg (2,75 mmol) DIPEA v 5,5 mmol acetnitrilu. Roztok se zahustí a vytvořený hnědý zbytek se rozdělí mezi etylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se, filtruje a zahustí. Zbytek jako olej se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého při eluci 5% roztokem etanolu v etylacetátu za vzniku výsledné sloučeniny (27-4) jako bezbarvé sklovité látky.

TLC Rf = 0,45 (5% roztok etanolu v etylacetátu).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 8,80 (d, J=1,8 HZ, 1H), 8,50 (br,d, J-7 Hz, 1H), 7,85 (d,d, J=1,8, 7,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,2-6,8 (5H), 6,62 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 5,61 (m, 1H), 5,31 (br, t, 1H), 4,18 (q, J=7,3 Hz, 2H), 3,60 (m, 2H), 32 (dd, J=6,0, 10,5 Hz, 1H) 3,02 (dd, J=5,6, 10,5 Hz, 1H), 2,22 (t, J=7,4 Hz, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,25 (t, J=7,3 Hz, 3H).

bis-trifluoracetát 3-(S)-(3-fluorfenyl)-3-[4-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yl-amino)-butyryl-amino]-propionové kyseliny (27-5)

Ίθβ * · ·· »····!

Na roztok 90 mg (0,21 mmol) produktu (27-4) ve 3 ml etanolu se působí 60 mg 10% paladia na aktivním uhlí a směs se v atmosféře vodíku 24 hodin míchá. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se zahustí za vzniku surového redukovaného esteru. Tento materiál se hydrolyzuje hydroxidem lithným, neutralizuje se přidáním 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové , zahustí se a vytvořený zbytek se čistí chromatografií na reverzní fázi za vzniku produktu (27-5) jako bistrifluoracetátu.

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

vypočteno=401,1977;

nalezeno= 401,1983.

Schéma 28

28-5 ·

• · « · « « • · « ·

164 • 9 · · 4 • · · a • * · B « • · · 4 • 4 · · » • · · • · 4. ·

COoEí

CO^H

LiOH

EtOH/HoO

8-oxo-nonanal (28-2)

Na roztok 5,2 g (41,9 mmol) 1-metyl-cyklooktenu (28-1) v 200 ml metylenchloridu zchlazeného na teplotu -78°C se 30 minut působí ozonem. Směs se 1 hodinu míchá a probublává se argonem. NA reakční směs se působí trifenyl-fosfinem, a pak se reakční směs zahustí a čistí rychlou chromatografií na silikagelu při eluci směsí etylacetátu ve směsi hexanů v poměru 1:10 za vzniku požadovaného produktu (28-2) jako oleje.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): d 9,72 (t, J=2,0 Hz, 1H), 2,38 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,61-1,52 (m, 4H), 1,28 (m, 4H).

etylester kyseliny 10-oxo-undec-2-enové (28-3)

Do roztoku zchlazeného na teplotu -40°C 10,8 g (69,2 mmol) produktu (28-2) v 150 ml metylenchloridu se postupně během 15 minut přidá roztok 24,1 g (69,2 mmol) (karbetoxy-metylen)trifenyl-fosforanu v 100 ml metylenchloridu. Reakční směs se 12 hodin míchá a zahřívá na teplotu místnosti. Po odstranění rozpouštědla se zbytek čistí rychlou chromatografií na koloně silikagelu při eluci roztokem etylacetátu ve směsi hexanů v poměru od 1:8 do 1:6 za vzniku požadovaného produktu (28-3) jako oleje.

·

165 «·· · ··· ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): d 6,95 (m, 1H), 5,80 (d, J=15,6 Hz, 1H),

4,18 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,42 (t, J=7,2, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,29 (m, 7H).

etylester 9-[1,8]-naftyridin-2-yl-non-2-enové kyseliny (28-4)

Na teplotu 110 °C se 24 hodin zahřívá směs 4,1 g (18,3 mmol) sloučeniny (28-3), 2,7 g (23,8 mmol) prolinu a 2,9 g (23,8 mmol) sloučeniny (1-3) v 50 ml etanolu. Reakční směs se zahustí a čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci 100% roztokem etylacetátu za vzniku požadovaného produktu (28-4) jako pevné látky. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): d 9,08 (dd, J=4,4, 2,0 Hz, 1H), 8,15 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=8,0, 4,4, 1H), 7,38 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,95 (dt, J=15,6, 7,2 Hz, 1H), 5,80 (dt,

J=15,6, 1,6Hz, 1H), 4,15 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,05 (t, J=7,6 Hz, 2H),

2,18 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,43 (m, 6H), 1,28 (t, J=7,2 Hz, 3H).

etylester kyseliny 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-9-[1,8]- naftyridin-2-yl-non2-enové (28-5)

Směs 0,3 g (1,0 mmol) sloučeniny (28-4), 0,3 g (1,9 mmol) 2-amino-5brom-pyridinu, 0,3 g (2,4 mmol) octanu draselného a 0,02 g (0,1 mmol) octanu paladnatého v 6 ml dimetylformamidu se 5 minut probublává argonem, a pak se 7 hodin zahřívá na teplotu 90°C a 48 hodin na teplotu 115°C. Směs se zchladí, přidá se 50 ml vody a třikrát se extrahuje etylacetátem. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla se vytvořený zbytek čistí rychlou chromatografií na koloně silikagelu při eluci od 100% etylacetátu do roztoku etylacetátu v metanolu v poměru 10:1 za vzniku požadovaného produktu (28-5) jako oleje.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): d 9,07 (dd, J=4,4, 2,0 Hz, 1H), 8,18 (d,

J=2,0 Hz, 1H), 8,14 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,4 Hz, 1H),

7,53 (dd, J=8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=8,0, 4,4, 1H), 7,38 (d, J=8,4 ·· ·· ♦·· ····

166 • · • ·

Hz, 1H), 6,50 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,83 (bs, 2H), 4,18 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,02 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 1,43 (m, 6H), 1,29 (t, J=7,2 Hz, 3H).

etylester kyseliny 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yl)-nonanové (28-6)

Ve vakuu se probublává argonem směs 0,1 g (0,3 mmol) sloučeniny (28-5) a 0,1 g 10% paladia na aktivním uhlí v 10 ml metanolu. Reakční směs se umístí na 40 hodin do atmosféry vodíku. Po filtraci přes celit se roztok zahustí a vytvořený zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci od 100% roztoku chloroformu do směsi chloroformu a metanol v poměru 5:1 za vzniku požadovaného produktu (28-6) jako oleje.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): d 7,88 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,25 (dd, J=8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,31 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,98 (bs, 1H), 4,34 (bs, 2H), 4,04 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,60-2,43 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 1,64-1,44 (m, 4H), 1,27 (m, 6H), 1,29 (t, J=7,2 Hz, 3H).

3-(6-amino-pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8j- naftyridin-2-yl)nonanová kyselina (28-7)

Při teplotě místnosti se 12 hodin míchá směs 0,04 g (0,1 mmol) sloučeniny (28-6) a 0,3 ml (0,3 mmol) 1M roztoku hydroxidu lithného v 1 ml etanolu a 0,5 ml vody. Směs se zahustí a zředí 2 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se čistí HPLC na reverzní fázi (kolona C18; gradient: voda :metylkyanid:kyselina trifluoroctová od 95:5:0,1 do 5:95:0,1 během 45 min) za vzniku čistého produktu (28-7) jako trifluoracetátu.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): d 7,90 (dd, J=9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d,

J=2,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,55 (d,

J=7,6 Hz, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,66 (m, 5H),

2,53 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,27 (m, 4H).

167

Schéma 29

HCI(g), EtOAc • · • ·

168 metyl 8-oxo-nonanoát (29-2)

Do míchané suspenze 2,87 g (32,0 mmol) kyanidu měďného ve 100 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78°C přidá 9,9 ml 3,0 M roztoku metylmagnesium-bromidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se během 5 minut nechá zahřát na teplotu -15 °C, a pak se zchladí na teplotu -78°C. Po přidání roztoku 4,9 g (23,7 mmol) metyl-7-(chlor-formyl)heptanoátu (29-1) ve 20 ml tetrahydrofuranu se reakční směs během

1,5 hodiny zahřeje na teplotu -10°C.

Do směsi se přidá 200 ml směsi nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného v poměru 9:1 a vytvořená reakční směs se dvakrát extrahuje 200 ml etylacetátu. Organické extrakty se důkladně promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organické extrakty se pak suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí za sníženého tlaku za vzniku produktu (29-1) jako oleje, který se použije v následujícím kroku syntézy bez dalšího čištění.

metylester 7-[1,8]- naftyridin-2-yl-heptanové kyseliny (29-3)

Do míchaného roztoku 3,8 g (20,4 mmol) metyl-8-oxo-nonanoátu (292) ve 100 ml absolutního etanolu se přidá 2,49 g (20,4 mmol) 2-aminopyridin-3-karboxaldehydu a 1,17 g (10,2 mmol) L-prolinu. Směs se 18 hodin zahřívá na teplotu 95 °C, následně se směs zchladí na teplotu místnosti, a pak se zahustí za sníženého tlaku. Vytvořená pevná látka se čistí rychlou chromatografii na koloně silikagelu při eluci směsí etylacetátu a metanolu v poměru 95:5 za vzniku výsledného produktu (29-3) jako bílé pevné látky.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 9,11 (dd, J = 2,0, 4,2 Hz, 1H), 8,17 (dd,

J = 1,9, 8,1Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 4,4, 8,1

Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,03 (app t, J = 6,2 Hz,

2H), 2,32 (app t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,98-1,84 (m, 2H), 1,70-1,57 (m, • ·

169

2H), 1,50-1,33 (m, 4H).

metylester 7-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)-heptanové kyseliny (29-4)

Do míchané suspenze 600 mg 10% palladia na aktivním uhlí ve 25 ml etanolu se přidá roztok 3,6 g metylesteru 7-[1,8]naftyridin-2-ylheptanové kyseliny (29-3) v 75 ml etanolu. Směs se na 18 hodin umístí do atmosféry vodíku. Reakční směs se filtruje přes celit a zahustí za sníženého tlaku za vzniku výsledného produktu (29-4) jako oleje.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 7,06 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,01 (br s, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,42-3,37 (m, 2H), 2,69 (app t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,53 (app t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,29 (app t, J = 7,5 Hz,

2H), 1,94-1,86 (m, 2H), 1,67-1,59 (m, 2H), 1,37-1,33 (m, 4H).

terc.butyl-ester 3-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yI) nonanové kyseliny (29-5)

Do míchaného roztoku 5,17 ml (36,9 mmol) diizopropylaminu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -78°C přidá 16,2 ml 2,5 M roztoku n-butyllithia ve směsi hexanů.Po 5 minutách se přidá 4,97 ml (36,9 mmol) t-butyl-acetátu. Po dalších 5 minutách se přidá 3,4 g (12,3 mmol) metylesteru 7-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridín-2-yl)heptanové kyseliny (29-4) ve 30 ml tetrahydrofuranu a roztok se 1 hodinu zahřívá k teplotě -40 °C. Reakční směs se pak vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se etylacetátem. Organický podíl se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí za sníženého tlaku. Vytvořený olej se čistí rychlou chromatografií na koloně silikagelu při eluci etylacetátem za vzniku výsledného produktu (29-5) jako nažloutlého oleje.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 7,04 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,84 (br s, 1H), 3,42-3,37 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 2,69 (app t, J

170 = 6,4 Hz, I 2H), 2,58-2,44 (m, 2H), 1,94-1,86 (m, 2H), 1,72-1,52 (m, 4H), 1,47 (s, 9H), 1,39-1,28 (m, 4H).

Terc.butyl-ester 9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]- naftyridin-2-yl)-3-(trifluormetan-sulfonyloxy)-non-2-enové kyseliny (29-6)

Do míchaného roztoku 1,0 g (2,77mmol) terc.butyl-esteru 3-oxo-9(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naftyridin-2-yl)-nonanové kyseliny (29-5) ve 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě 0°C přidá 7,2 ml 0,5 M roztoku bis(trimetylsilyl)amidu draselného v toluenu. Po 5 minutách se najednou přidá 1,49 g (4,17 mmol) N-fenyl-trifluormetan-sulfonimidu a vytvořený roztok se během 2 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti. Reakční směs se pak vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se etylacetátem. Organický podíl se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí za sníženého tlaku. Vytvořený olej se čistí rychlou chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí etylacetátu a směsi hexanů v poměru 3:2 za vzniku výsledného produktu (29-6) jako nažloutlé polotuhé látky.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 7,08 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,09 (br s, 1H), 3,44-3,37 (m, 2H), 2,68 (app t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,56 (app t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,33 (app t, J = 7,6 Hz,

2H), 1,94-1,83 (m, 2H), 1,70-1,48 (m, 4H), 1,49 (s, 9H), 1,37-1,29 (m, 4H).

terc.butyl-ester 3-fenyl-9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]- naftyridin-2-yl)-non2-enové kyseliny (29-7a)

Do míchaného roztoku 100 mg (0,20 mmol) terc.butyl-esteru 9(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naftyridin-2-yl)-3-(trifluormetan-sulfonyloxy)non-2-enové kyseliny (29-6) v 2,5 ml toluenu se přidá 23 mg (0,020 mmol) (tetrakis)-trifenylfosfin-paladia, 50 mg (0,41 mmol) fenyl-borité kyseliny a 56 mg (0,41 mmol) uhličitanu draselného. Vytvořená

171 suspenze se 2 hodiny zahřívá na teplotu 90-100 °C, a pak se zchladí k teplotě místnosti. Reakční směs se pak vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se etyiacetátem. Organický podíl se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí za sníženého tlaku. Vytvořený olej se čistí rychlou chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí etylacetátu ve směsi hexanů v poměru 4:1 za vzniku (29-7a) jako bezbarvého oleje.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 7,41-7,15 (m, 5H), 7,02 (d, J = 7,3 Hz,

H),6,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,77 (brs, 1H), 4,77 (brs, 1H), 3,42-3,34 (m, 2H), 2,69 (app t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,50 (app t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,39 (app t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,95-1,84 (m, 2H), 1,66-1,54 (m, 4H), 1,421,26 (m, 8H), 1,21 (s, 9H).

terc.butyl-ester 3-fenyl-9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8j- naftyridin-2-yl)nonanové kyseliny (29-8a)

Do míchané suspenze 15 mg 10% paladia na aktivním uhlí ve 2 ml etanolu se přidá roztok 62 mg terc.butyl-esteru 3-fenyl-9-(5,6,7,8tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)-non-2-enové kyseliny (29-7a) ve 3 ml etanolu a směs se na 6 hodin umístí do atmosféry vodíku. Reakční směs se filtruje přes celit a zahustí se za sníženého tlaku za vzniku výsledného produktu (29-8a) jako oleje.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 7,31-7,13 (m, 5H), 7,04 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,92 (br s, 1H), 3,42-3,35 (m, 2H), 3,062,94 (m, 1H), 2,69 (app t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,58-2,40 (m, 4H), 1,941,85 (m, 2H), 1,66-1,48 (m, 4H), 1,36-1,18 (m, 17H).

hydrochlorid 3-fenyl-9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)nonanové kyseliny (29-9a)

Míchaným roztokem 60 mg terc.butyl-esteru 3-fenyl-9-(5,6,7,8tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)-nonanové kyseliny (29-8a) v etylacetátu se při teplotě 0°C nechá probublávat 1 hodinu plynný

172 chlorovodík. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, a pak se zahustí za sníženého tlaku. Vytvořená pevná látka (29-9a) se přes noc suší ve vakuu.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 7,78 (d, J = 7,1Hz, 1H), 7,33-7,11 (m, 5H), 6,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,52-3,42 (m, 2H), 3,10-2,96 (m, 1H), 2,82 (app t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,68-2,43 (m, 4H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,76-1,50 (m, 4H), 1,40-1,05 (m, 8H).

terc.butyl-ester 3-(benzo[b]-thiofen-2-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yl)-non-2-enové kyseliny (29-7b)

Do míchaného roztoku 100 mg (0,20 mmol) terc.butyl-esteru kyseliny

9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naftyridin-2-yl)-3-(trifluor-metan-sulfonyloxy)non-2-enové (29-6) ve 2,5 ml toluenu se přidá 23 mg (0,020 mmol) (tetrakis)-trifenylfosfin-paladia, 50 mg (0,41 mmol) benzo[b]thiofen-2boronové kyseliny a 56 mg (0,41 mmol) uhličitanu draselného. Vytvořená suspenze se 2 hodiny zahřívá na teplotu 90-100 °C, a pak se nechá zchladí na teplotu místnosti. Reakční směs se vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se etylacetátem. Organický podíl se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým sulfátem hořečnatým, filtruje se a zahustí za sníženého tlaku. Vytvořený olej se čistí rychlou chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí etylacetátu ve směsi hexanů v poměru 4:1 za vzniku výsledné sloučeniny (29-7b) jako bezbarvého oleje.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 7,82-7,70 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,397,22 (m, 2H), 7,02 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,89 (br s, 1H), 4,78 (br s, 1H), 3,42-3,36 (m, 2H), 2,74 (app t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,58-2,42 (m, 2H), 1,95-1,77 (m, 4H), 1,70-1,10 (m, 17H).

terc.butyl-ester 3-(benzo[b]thiofen-2-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yl)-nonanové kyseliny (29-8b)

Do míchané suspenze 45 mg 10% paladia na aktivním uhlí v 5 ml • · · • · ·

173 metanolu se přidá roztok 220 mg terc.butyl-esteru 3-(benzo[b]thiofen2-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yl)-non-2-enové kyseliny (29-7b) v 5 ml etanolu a směs se na 48 hodin umístí do atmosféry vodíku. Reakční směs se filtruje přes celit a zahustí za sníženého tlaku. Vytvořený olej se čistí rychlou chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí etylacetátu v metanolu v poměru 9:1 za vzniku výsledného produktu (29-8b) jako bezbarvého oleje.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 7,89-7,64 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 7,02 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,85 (br s, 1H), 3,44-3,34 (m, 3H), 2,72-2,44 (m, 6H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,72-1,52 (m, 4H), 1,34 (s, 9H), 1,33-1,22 (m, 8H).

3-(benzo[b]-thiofen-2-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)nonanová kyselina (29-9b)

Míchaným roztokem 85 mg terc.butyl-esteru 3-(benzo[b]thiofen-2-yl)-9(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yl)nonanové kyseliny (29-8b) v etylacetátu se nechá 1 hodinu při teplotě 0°C probublávat plynný chlorovodík. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, a pak se zahustí za sníženého tlaku. Vytvořená pevná látka se neutralizuje přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného, a pak vytvořená volná báze se čistí rychlou chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí chloroformu, etylacetátu a metanolu v poměru 25:3:2 za vzniku výsledné sloučeniny (29-9b) jako bezbarvého oleje.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 7,77-7,62 (m, 2H), 7,38 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,30-7,18 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,60-3,51 (m, 1H), 3,41 (app t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,78-2,52 (m, 6H), 1,94-1,56 (m, 8H), 1,44-1,28 (m, 8H).

terc.butyl-ester 3-(benzothiazol-2-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yl)-non-2-enové kyseliny (29-7c)

Do míchaného roztoku 165 mg (1,22 mmol) benzthiazolu v 5 ml

174

bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -78°C přidá 0,52 ml 2,5 M roztoku n-butyl-lithia ve směsi hexanů. Po 5 minutách se přidá 2,6 ml 0,50 M roztoku chloridu zinečnatého v tetrahydrofuranu a reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti. Do vytvořeného roztoku se přidá 400 mg (0,81 mmol) terc.butyl-esteru kyseliny 9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naftyridin-2-yl)-3-(trifluormetan-sulfonyloxy)-non-2-enové (29-6) a 94 mg (0,081 mmol) (tetrakis)-trifenylfosfin-paladia. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se pak vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se etylacetátem. Organický podíl se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí za sníženého tlaku. Vytvořený olej se čistí rychlou chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí etylacetátu a směsi hexanů v poměru 4:1 za vzniku výsledné sloučeniny (29-7c) jako bezbarvého oleje.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 8,10-7,85 (m, 2H), 7,50-7,35 (m, 2H), 7,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,05 (br s, 1H), 5,55 (br s, 1H), 3,45-3,36 (m, 2H), 2,74-2,65 (m, 2H), 2,62-2,42 (m, 2H), 2,28 (app t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,95-1,82 (m, 2H), 1,70-1,15 (m,17H).

terc.butyl-ester 3-(benzothiazol-2-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yl)-nonanové kyseliny (29-8c)

Do míchané suspenze 50 mg 10% paladia na aktivním uhlí v 5 ml metanolu se přidá roztok 190 mg terc.butyl-ester 3-(benzothiazol-2-yl)9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yl)-non-2-enové kyseliny (29-7c) v 5 ml etanolu a směs se umístí na 48 hodin do atmosféry vodíku. Reakční směs se filtruje přes celit a zahustí za sníženého tlaku. Vytvořený olej se čistí rychlou chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí hexanů a acetonu v poměru 4:1 za vzniku výsledné sloučeniny (29-8c) jako bezbarvého oleje.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): d 7,99-7,81 (m, 2H), 7,48-7,31 (m, 2H),

7,04 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,95 (br s, 1H), 3,66175

3,56 (m, 1H), 3,38 (app t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,90-2,63 (m, 6H), 2,48 (app t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,94-1,74 (m, 4H), 1,64-1,52 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,34-1,22 (m, 8H).

hydrochlorid 3-(benzothiazol-2-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yl)-nonanové kyseliny (29-9c)

Míchaným roztokem 80 mg terc.butyl-esteru 3-(benzothiazol-2-yi)-9(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yl)nonanové kyseliny (29-9b) v etylacetátu se při teplotě 0°C nechá 1 hodinu probublávat plynný chlorovodík. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, a pak se zahustí za sníženého tlaku. Vytvořená pevná látka (29-9c) se přes noc zahustí ve vakuu.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): d 8,01-7,90 (m, 2H), 7,60-7,41 (m, 3H), 6,58 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,78-3,62 (m, 1H), 3,49 (app t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,98-2,59 (m, 6H), 1,97-1,82 (m, 4H), 1,70-1,56 (m, 2H), 1,441,28 (m, 6H).

Schéma A

Syntéza radioligandu pro zkoušku SPA

176

1. Er₂, NaOH, Η₂Ο

2. HCÍ

τ

177

co₂h

HCHHpN

CO₂CH₂CH< H' HNSO₂C_sHJ

A-4

EDC, HOBT, NMM, DMF

A-8

O • * • · « » ·

178

N-(4-jodofenylsulfonylamino)-L-asparagin (A-2)

K míchanému roztoku 4,39 g, 33,2 mmol kyseliny A-1, 1,49 g,

37,2 mmol NaOH, 30 ml dioxanu a 30 ml vody se při teplotě 0 °C přidá 10,34 g, 34,2 mmol pipsylchloridu. Přibližně po 5 minutách se přidá ještě roztok 1,49 g, 37,2 mmol NaOH v 15 ml vody, načež se chladicí lázeň odstraní. Po dvou hodinách se reakční směs odpaří. Odparek se rozpustí ve 300 ml vody a pak se promyje ethylacetátem. Vodný podíl se zchladí na 0 °C a okyselí koncentrovanou HCI. Pevný podíl se oddělí a promyje diethyletherem, čímž se získá kyselina A-2 jako bílá pevná látka.

179 ¹H NMR (300 MHz, D₂O) d 7,86 (d, 2H, J=8 Hz), 7,48 (d, 2H, J=8 Hz) 3,70 (m, 1H), 2,39 (m, 2H).

2(S)-(4-jodofenylsulfonylamino)-beta-alanin (A-3)

K míchanému roztoku 7,14 g, 181,8 mmol NaOH a 40 ml H₂O se při teplotě 0 °C přidá 1,30 ml, 24,9 mmol bromu po kapkách v průběhu 10 minut. Přibližně po 5 minutách se přidá 9,9 g, 24,9 mmol kyselina A-2, 2,00 g, 49,8 mmol NaOH a 35 ml vody, směs se zchladí na 0 °C a míchá 20 minut při této teplotě, načež se zahřeje na 30 minut na 90 °C a pak se znovu zchladí na 0 °C. Hodnota pH se upraví na přibližně 7 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, přidávanou po kapkách. Pevný podíl se oddělí, promyje se etylacetátem a vysuší ve vakuu, čímž se získá kyselina A-3 jako bílá pevná látka.

¹H NMR (300 MHz, D₂O) d 8.02 (d, 2H, J=8 Hz), 7,63 (d, 2H, J=8 Hz), 4,36 (m, 1H), 3,51 (dd, 1H, J=5 Hz, 13 Hz) 3,21 (m, 1H).

ethyl-2(S)-(4-jodofenylsulfonylamino)-beta-alaninhydrochlorid (A-4) Plynný chlorovodík se nechá rychle probublávat suspenzí 4,0 g,

10,81 mmol kyseliny A-3 v 50 ml ethanolu 10 minut při teplotě 0 °C. Pak se chladicí lázeň odstraní a reakční směs se zahřeje na 60 °C. Po 18 hodinách se reakční směs odpaří, čímž se získá ester A-4 jako bílá pevná látka.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) d 7,98 (d, 2H, J=8 Hz), 7,63 (d, 2H, J=8 Hz), 4,25 (q, 1H, J=5 Hz), 3,92 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 1,01 (t, 3H, J=7 Hz).

ethyl-4-[2-(2-aminopyridin-6-yl)ethyl]benzoát (A-5a)

Směs 700 mg, 2,63 mmol esteru A-5, jehož příprava bylá popsána ve schématu 9 ve sveřejněné PCT přihlášce WO 65/32710, zveřejněné 7. prosince 1995, 350 mg 10% paladia na aktivním uhlí se míchá v ethanolu za atmosferického tlaku vodíku. Po 20 hodinách se

180 reakční směs zfiltruje přes vrstvu celitu, načež se odpaří, čímž se získá ester A-5a jako hnědý olej.

TLC: Rf = 0,23 (oxid křemičitý, 40% ethylacetát v hexanech) ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) d 7,95 (d, 2H, J=8 Hz), 7,26 (m, 3H), 6,43 (d, 1H, J=7 Hz), 6,35 (d, 1H, J=8 Hz), 4,37 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J=7Hz).

hydrochlorid kyseliny 4-[2-(2-aminopyridin-6-yl)ethyl]benzoové (A-6) Suspenze 625 mg, 2,31 mmol esteru A-5a ve 12 ml 6N HCl se zahřeje na 60°C. Přibližně po 20 hodinách se reakční směs odpaří, čímž se získá kyselina A-6 jako špinavě bílá pevná látka.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) d 7,96 (d, 2H, J=8 Hz), 7,80 (m, 1H), 7,33 (d, 2H, J=8 Hz), 6,84 (d, 1H, J=9 Hz), 6,69 (d, 1H, J=7 Hz), 3,09 (m, 4H).

ethyl 4-[2-(2-aminopyridin-6-yl)ethyl]benzoyl-2(S)-(4-jodofenylsulfonylamino)-beta-alanin (A-7)

Roztok 400 mg, 1,43 mmol kyseliny 15-6, 686 mg, 1,57 mmol aminu A-4, 358 mg, 1,86 mmol EDC, 252 mg, 1,86 mmol HOBT,

632 mikrolitrů, 5,72 mmol NMM v 10 mi DMF se míchá přibližně 20 hodin. Pak se reakční směs zředí ethylacetátem, prornyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Rychlou chromatografií (oxid křemičitý, ethylacetát a pak 5% izopropanol v ethylacetátu) se získá amid A-7 jako bílá pevná látka. TLC: Rf = 0,4 (oxid křemičitý, 10% izopropanol/ethylacetát) ¹H HMR (300 MHz, CD₃OD) d 7,79 (d, 2H, J=9 Hz), 7,61 (d, 2H, J=8 Hz), 7,52 (d, 2H, J=9 Hz), 7,29 (m, 1H), 7,27 (d, 2H, J=8 Hz), 4,20 (m, 1H), 3,95 (q, 2H, J=7 Hz), 3,66 (dd, 1H, J=6Hz, 14 Hz), 3,49 (dd, 1H, J=8 Hz, 13 Hz), 3,01 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 1,08 (t, 3H, J=7 Hz).

4-[2-(2-aminopyridin-6-yl)ethyl]benzoyl-2(S)-(4-

-jodofenylsulfonylamino)-beta-alanin (A-8)

Roztok 200 mg, 0,3213 esteru A-7 v 30 ml 6N CHI se zahřeje na °C. Přibližně po 20 hodinách se reakční směs odpaří. Rychlou chromatografií (oxid křemičitý a směs ethylacetátu, ethanolu, hydroxidu amonného a vody 20:20:1:1) se získá kyselina A-8 jako bílá pevná látka.

TLC: Rf = 0,45 (oxid křemičitý a směs ethylacetátu, ethanolu, hydroxidu amonného a vody 20:20:1:1) ¹H NMR (400 MHz, DMSO) d. 8,40 (m, 1H), 8,14 (Bs, 1H), 7,81 (d, 2H, J=8 Hz), 7,62 (d, 2H, J=8 Hz), 7,48 (d, 2H, J=8 Hz), 7,27 (m, 3H), 6,34 (d, 1H, J=7 Hz), 6,25 (d, 1H, J=8 Hz), 5,85 (bs, 2H), 3,89 (bs, 1H),

3,35 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,79 (m, 2H).

4-[2-(2-aminopyridin-6-yl)ethyl]benzoyl-2(S)-(4-trimethylstannylfenylsulfonylamino)-beta-alanin (A-9)

Roztok 70 mg, 0,1178 mmol jodidu A-8, 49 mikrolitrů,

0,2356 mmol [(CH₃)₃Sn]2, 5 mg Pd(PPh₃)₄ a 7 ml dioxanu se zahřeje na 90 °C. Po 2 hodinách se reakční směs odpaří a odparek se čistí preparativní HPLC (delta-Pak C₁₈ 15 mikroM 100 A, 40 x 100 mm, směs vody a methylkyanidu 95:5 až 5:95), čímž se získá trifluoracetát. Tato sůl se uvede do suspenze v 10 ml vody, přidá se 5 kapek hydroxidu amonného a směs se lyofilizuje, čímž se získá amid A-9 jako bílá pevná látka.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) d. 8,40 (m, 1H), 8,18 (d, 1H, J=8 Hz), 7,67 (m, 5H), 7,56 (d, 2H, J=8 Hz), 7,29 (d, 2H, J=8 Hz), 6,95-7,52 (m, 2H), 6,45 (bs, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,86 (m, 2H).

4-[2-(2-aminopyridin-6-yl)ethyl]benzoyl-2(S)-4¹²⁵jodofenylsulfonylamino-beta-alanin (A-10)

Kuličky s jodem (Pierce) se přidají do lahvičky s obsahem 5 mCi

Na¹²⁵l (Amersham, IMS30) a směs se míchá 5 minut při teplotě • ·

182 místnosti. Pak se přidá do lahvičky roztok 0,1 mg sloučeniny A-9 v 0,05 ml 10% kyseliny sírové v methanolu. Směs se míchá 3 minuty při teplotě místnosti a pak se přidá přibližně 0,04 až 0,05 ml hydroxidu amonného k úpravě pH reakční směsi na 6 až 7. Výsledná reakční směs se vstřikne do sloupce pro HPLC (Vydac peptid-protein C18, 4,6 x 250 mm, lineární gradient 10 % acetonitrilu (0,1% TFA) : H₂O (0,1% TFA) k 90 % acetonitrilu (0,1% FTA) : H₂O (0,1% TFA) v průběhu 30 minut, rychlost průtoku 1 ml/min). Doba retence pro sloučeninu A-10 je za těchto podmínek 17 minut. Frakce s obsahem největšího podílu radioaktivity se spojí, lyofiiizují a zředí ethanolem, čímž se získá přibližně 1 mCi sloučeniny A-10, která se při HPLC vymývá společně s autentickým vzorkem A-8.

Obdobným způsobem je možno připravit také následující látky, hmotové spektrum MS: m/e, M⁺ nebo (M + 1)⁺

Sloučenina č. Název MS (1) kyselina 3(R)-(chinolin)-3-yl)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionová, 433

OH (2) bistrifluoracetát kyseliny 3-(chinoiin-3-yl)-3-(7-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoyiamino)-propionové,

461 ♦ ·

(3) kyselina 3-(chinolin-3-yl)-3-(6-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionová, 447

(4) kyselina 3(S)-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-pent-4-enová, 332

(5) kyselina 3(S)-(3-fluorofenyl)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionová, 400

• · · · • · · • ·

184 (6) bistrifluoroacetát kyseliny 3(S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-ylmethylsulfanyl)propionylamino]-propionové, 442

(7) kyselina 2(S)-(benzensulfonylamino)-10-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-dekanová, 460

(8) kyselina 2(S)-(benzensulfonylamino)-8-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-oktanová, 432

(9) hydrochlorid kyseliny 2(S)-(cyklohexylmethansuifonylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanové, 466 • ·

185

(10) hydrochlorid kyseliny 2(S)-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2.1 ]hept-1 (S)-ylmethansulfonylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanové,

520

Cl

(11) kyselina 2(S)-(fenylmethansulfonylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová,

460

(12) hydrochlorid kyseliny 2(S)-(cyklohexansulfonylamino)-9 -(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanové,

452 • ♦ · · » 9 · <

• · «

186

(13) kyselina 2(S)-(3-benzylureido)-9-(5,6,7,8íetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová,

439

(14) kyselina 2(S)-(benzyloxykarbonylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová,

440

(15) kyselina 2(S)-(fenylacetylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová,

O

424

187 * · (16) kyselina 2(S)-(acetylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, 348

(17) kyselina 2(S)-(benzoylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, 410

(18) kyselina 3-(chinolin-3-yl)-7-[acetyl-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-ylmethyl)amino]-heptanová, 461

(19) kyselina 3-(chinolin-3-yl)-7-[methansulfonyl-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-ylmethyl)amino]-heptanová, 497

188

(20) bistrifluoracetát kyseliny 3-(6-oxo-1,6-dihydro-pyrídin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahyd ro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanové,

384

(21) bishydrochlorid kyseliny 3-(chinolin-3-yl)-7-(1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-benzo[b][1,8]nafthyridin-8-yl)-heptanové,

444

(22) kyselina 3-(pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2 yl)-nonanová,

368

189

(23) trifluoracetát kyseliny 3-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-non-4-enové, 407

(24) bistrifluoracetát kyseliny 2-(benzensulfonylamino)-9-(5.6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-non-4-enové,

444

·»

190

Sloučeniny vzorce I až XXX, jejichž struktura je dále uvedena, je rovněž možno připravit způsobem podle schémat 1 až 29 při použití příslušných výchozích látek s běžnými obměnami uvedených schémat.

192

Technologické vybavení:

Analytická a preparativní HPLC se provede za použití systému na dodávku rozpouštědel fy Waters, model 600E, injektor fy Rheodyne 7125, fotodiodový spektrální systém od fy Waters model 900 a sběrač mikrofrakcí Gilson FC 203. Pro analytickou a preparativní HPLC jsme použili sloupec na dělení peptidů a bílkovin Vydac C-18, 4.6x250 mm s modulárním ochranným sloupcem Brownlee C-8. Acetonitril byl FisherOptima. Detektor aktivity byl Beckman 170. Separace peptidů a proteinů se provádí analytickou a preparativní HPLC na sloupci Vydac C-18 s rozměry 3,9 x 250 mm. Roztoky s obsahem radioaktivní látky byly koncentrovány při použití odstředivky Speedvac. Kalibrační křivky a chemické koncentrace byly stanoveny s použitím spektrofotometru s diodovým uspořádáním Hewlett Packard Model 8452A UV/Vis. Radioaktivita ve vzorku byla stanovena při použití počítače gamma záření Packard A5530.

Dále budou popsány postupy, použité k měření vazby ανβ3 a ανβ5 a k měření inhibiční účinnosti sloučenin podle vynálezu na resorpci kostní tkáně.

Zkouška na resorpci kostní tkáně

V případě, že dochází k resorpci kostní tkáně působením osteoklastů, tvoří se na povrchu kostní tkáně vyhloubení, v nichž k této resorpci dochází. V případě, že jsou zkoumané látky zkoušeny na svou schopnost vyvolat inhibici činnosti osteoklastů, je vhodné měřit schopnost osteoklastů opustit tato resorpční vyhloubení po aplikaci inhibiční látky.

Z diafýzy stehenní kosti skotu byly připraveny nejprve válce s průměrem 6 mm a z nich pak příčné řezy s tloušťkou 200 mikrometrů při použití diamantového nástroje (Isomet, Beuler, Ltd., Lake Bluff, II).

193

Kostní řezy se uloží do 10% roztoku ethanolu a zmrazí až do dalšího použití.

Před provedením pokusu se řezy zpracují dvakrát 20 minut ultrazvukem ve vodě. Čisté řezy se pak uloží na plotny s 96 vyhloubeními tak, aby byly k dispozici 2 kontrolní dráhy a 1 dráha pro každou dávku účinné látky. V každé dráze by se měly nacházet tři nebo čtyři vzorky kultury. Kostní řezy se v plotnách sterilizují ultrafialovým světlem. Před inkubací s osteoklasty se kostní řezy hydratují přidáním 0,1 ml aMEM o pH 6,9 s obsahem 5 % fetálního séra skotu a 1 % směsi penicilinu a streptomycinu.

Dlouhé kosti králíčků ve stáří 7 až 14 dnů kmene New Zealand White Hare se vyjmou, očistí od měkkých tkání a uloží do aMEM s obsahem 20 mM HEPES. Pak se kosti nůžkami rozdělí na části menší než 1 mm a uloží do zkumavky s objemem 50 ml v množství 25 ml. Zkumavka se opatrně 60krát převrátí, tkáň se nechá 1 minutu usazovat a pak se supernatant odloží. Přidá se dalších 25 ml prostředí a zkumavka se opět opatrně obrací. První supernatant se smísí s druhým supernatantem. Počet buněk se určuje s vyloučením erythrocytů, obvykle se nachází přibližně 2 χ 10⁷ buněk/ml. K řezům kostní tkáně skotu s rozměry 200 x 6 mm se přidá suspenze buněk v množství 5 x 10⁶/ml v aMEM s obsahem 5 % fetálního telecího séra, nM 1,25(OH)2D3 a penicilinu a streptomycinu, užije se vždy 200 ml této směsi a směs z kostními řezy se inkubuje 2 hodiny při teplotě 37 °C ve zvlhčené atmosféře s obsahem 5 % oxidu uhličitého. Pak se prostředí opatrně odstraní mikropipetou a přidá se čerstvé prostředí s obsahem zkoumané látky. Kultury se inkubují 48 hodin a sledují se na přítomnost c-telopeptidu, který je fragmentem řetězce a1 kolagenu typu I při použití prostředku Crosslaps (Herlev, Dánsko).

194 • ·

Řezy kostní tkáně skotu se vystaví působení osteoklastů na dobu 20 až 24 hodin a pak se zpracovávají pro barvení. Z každého řezu se odstraní použité prostředí. Každé vyhloubení se promyje 200 ml vody a pak se kostní řezy fixují 20 minut při použití roztoku s obsahem 2,5 % glutaraldehydu a 0,1 M kakodylatu o pH 7,4. Po fixaci se jakákoliv buněčná drť odstraní zpracováním ultrazvukem po dobu 2 minut v přítomnosti 0,25 M amoniaku a pak působení ultrazvuku 2krát 15 minut ve vodě. Pak se kostní řezy okamžitě barví 6 až 8 minut zfiltrovanou 1% toluidinovou modří a 1% buraxem.

Po usušení kostních řezů se spočítají resorpční vyhloubení v kontrolních řezech a v pokusných řezech, u nichž byly použity zkoumané látky. Vyhloubení se sledují ve fluorescenčním mikroskopu Microphot Fx (Nikon) při použití polarizačního filtru Nikon IGS. Výsledky pro zkoumané látky se srovnávají s výsledky pro kontroly a stanoví se hodnoty IC₅₀ pro každou zkoumanou látku.

Možnost extrapolace údajů, získaných při těchto pokusech na savce včetně člověka, je podporována publikací Sáto, M. a další, Journal of Bone and Minerál Research, svazek 5, č. 1, strany 31-40, 1990. Tato publikace uvádí, že některé bifosfonáty byly klinicky použity a jsou účinné při léčení Pagetovy choroby, zvýšené hladiny vápníku u zhoubných nádorů, osteolytických poškození při kostních metastázách a při ztrátě kostní tkáně při imobilizaci nebo při nízké hladině pohlavních hormonů. Tytéž bifosfonáty pak byly použity při svrchu uvedených testech, čímž byla potvrzena korelace mezi jejich známým použitím a pozitivním výsledkem uvedených testů.

Zkouška EIB

V publikaci Duong a další, J. Bone Miner. Res. 8, S378, 1993 je popsána zkouška na expresi lidského íntegrinu ανβ3. Předpokládá se,

195 že integrin stimuluje přilnutí osteoklastu na kostní matrici vzhledem k tomu, že protilátky proti integrinu nebo molekuly, obsahující RGD, jako echistatin podle EP 382 451 mohou účinně blokovat tuto resorpci kostní tkáně.

Reakční směs:

1. 175 mikrolitrů pufru TBS, který obsahuje 50 mM Tris.HCI o pH 7,2, 150 mM NaCl, 1% BSA, 1 mM CaCI₂ a 1 mM MgCI₂,

2. 25 mikrolitrů buněčného extraktu, zředěného 100 mM oktylglukosidovým pufrem až do dosažení 2000 impulzů za minutu na 25 mikrolitrů.

3. ¹²⁵l-echistatin, 50000 impulzů za minutu/25 mikrolitrů

4. 25 mikrolitrů pufru pro vazbu nebo neznačeného echistatinu pro nespecifickou vazbu.

Reakční směs se inkubuje 1 hodinu při teplotě místnosti.

Nenavázaný a vázaný ανβ3 se oddělí filtrací při použití zařízení Skatron Cell Harvester. Filtry, předem zvlhčené 10 minut v 1,5% polyethyleniminu pak byly promyty promývacím pufrem, obsahujícím 50 mM tris.HCI, 1mM CaCI₂/MgCI₂ o pH 7,2. Pak byla radioaktivita filtru stanovena pomocí počítače gama záření.

Zkouška SPA

Materiály:

1. Kuličky pro scintilaci s aglutininem z pšeničných klíčků, SPA (Amersham).

2. Oktylglukopyranosid (Calbiochem).

3. HEPES (Calbiochem).

196

4. NaCl (Fisher)

5. CaCI₂ (Fisher)

6. MgCI₂ (SIGMA)

7. Fenylmethylsulfonylfluorid PMSF (SIGMA)

8. Plotna Optiplate (PACKARD)

9. Sloučenina A-10 (specifická aktivita 500 až 1000 Ci/mmol)

10. Zkoumaná látka

11. Čištěný receptor integrinu: ανβ3 byl čištěn z 293 buněk, u nichž docházelo k vysoké expresi ανβ3 (Duong a další, J. Bone Min. Res., 8: S378, 1993) podle publikace Pytela, Methods in Enzymology, 144: 475, 1987.

12. Pufr pro vazbu: 50 mM HEPES, o pH 7,8, 100 mM NaCl, 1 mM Ca²⁺/Mg²⁺, 0,5 mM PMSF

13. 50 mM oktylglukosidu v pufru pro vazbu, 50-OG pufr.

Provedení

1. Předběžné zpracování kuliček SPA:

500 mg lyofilizovaných kuliček SPA se promyje 400 x 200 ml pufru 50-OG a 1 x 100 ml pufru pro vazbu a pak se kuličky uvedou do suspenze ve 12,5 ml pufru pro vazbu.

2. Příprava kuliček SPA a směsi receptorů:

Do každé zkumavky se uvede do suspenze 2,5 mikrolitrů (40 mg/ml) předem zpracovaných kuliček v 97,5 mikrolitrech pufru pro vazbu a 20 mikrolitrech pufru 50-OG. Pak se ke kuličkám suspenze přidá 5 mikrolitrů (~30 ng/mikrolitr) čištěného receptoru za míchání při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Směs se pak odstředí při 2500 otáčkách za minutu v odstředivce Beckman GPR Benchtop 10 minut při 4 °C. Usazenina se pak znovu uvede do suspenze ve směsi 50 mikrolitrů pufru pro vazbu a 25 mikrolitrů pufru 50-OG.

197

3. Reakce:

Do odpovídajících vyhloubení plotny Optiplate se postupně přidají následující složky:

(i) 75 ml směsi receptorů a kuliček (ii) 25 mikrolitrů zkoumané látky a totéž množství pufru pro vazbu pro celkovou vazbu nebo pro A-8 nespecifickou vazbu až do konečné koncentrace 1 mikroM (iii) A-10 v pufru pro vazbu, 25 mikrolitrů, konečná koncentrace 40 pM (iv) 125 mikrolitrů pufru pro vazbu (v) každá plotna se uzavře uzávěrem (PACKARD) a inkubuje přes noc na třepačce při teplotě 4 °C.

4. Plotny se odečtou zařízením PACKARD TOPCOUNT

5. Inhibice v % se vypočítá následujícím způsobem:

A = celkový počet

B = nespecifický počet C = odečtení vzorku inhibice v % = [{(A-B)-(C-B)}/(A-B)]/(A-B) x 100

Zkouška OCFORM

Buňky, podobné osteoblastům myšího původu byly naneseny na plotny CORNING s 24 vyhloubeními v prostředí aMEM s obsahem ribo- a deoxyribonukleosidů, 10 % fetálního telecího séra a směsi penicilinu a streptomycinu. Buňky byly naočkovány v množství 40000/vyhloubení v ranních hodinách. Odpoledne byly připraveny buňky kostní tkáně z myší Balb/C ve stáří 6 týdnů následujícím způsobem:

198

Myši byly usmrceny, holenní kosti byly vyjmuty a uloženy do svrchu uvedeného prostředí. Konce kostí byly odděleny a kostní dřeň byla z dutiny vypláchnuta do zkumavky při použití injekční stříkačky s objemem 1 ml a jehlou číslo 27,5. Kostní dřeň byla uvedena do suspenze několikanásobným nasátím do pipety s následným vypuštěním. Suspenze se nechala projít nylonovou sítí s průměrem ok > 100 mikrometrů. Výsledná suspenze byla 7 minut odstředěna při 350 g. Usazenina byla znovu uvedena do suspenze a vzorek byl zředěn 2% kyselinou octovou k rozrušení červených krvinek. Zbývající buňky byly počítány v hemocytometru. Pak byly buňky opět odstředěny a znovu uvedeny do suspenze v množství 1 χ 10⁶ buněk/ml. 50 mikrolitrů této suspenze bylo přidáno do každého vyhloubení, takže vyhloubení obsahovalo 50 000 buněk. Mimo to byl do každého vyhloubení přidán 1,25-dihydroxyvitamin D₃ do konečné koncentrace 10 nM. Kultury byly inkubovány při 37 °C ve zvlhčené atmosféře s 5 % oxidu uhličitého. Po 48 hodinách bylo prostředí vyměněno a 72 hodin po přidání kostní dřeně byly přidány zkoumané látky s čerstvým prostředím s obsahem vitaminu D₃ vždy ve čtyřnásobném opakování. Sloučeniny byly znovu přidány po dalších 48 hodinách v čerstvém prostředí s obsahem vitaminu D₃ ještě dalších 48 hodinách bylo prostředí odstraněno, buňky byly fixovány 10% formaldehydem ve fyziologickém roztoku chloridu sodného s fosfátovým pufrem 10 minut při teplotě místnosti, pak byly buňky zpracovávány ještě 1 až 2 minuty směsí ethanolu a acetonu v poměru 1:1a pak sušeny na vzduchu. Pak byly buňky barveny na přítomnost kyselé fosfatázy, odolné proti tartrátu následujícím způsobem:

Buňky byly barveny 10 až 15 minut při teplotě místnosti při použití 50 mM acetátového pufru o pH 5,0 s obsahem 30 mM tartrátu sodného, 0,3 mg/ml soli violeti Fast Red Violet LB a 0,1 mg/ml Naftol

AS-MX fosfátu. Po barvení byly plotny důkladně promyty deionizovanou vodou a sušeny na vzduchu. Pak byl v každém

199 • · vyhloubení určen počet pozitivně zbarvených buněk s větším počtem jader.

Zkouška na vazbu ανβ5

V publikaci Duong a další, J. Bone Miner. Res., 11: S290, 1996 se popisuje systém pro expresi lidského receptoru integrinu ανβδ.

Materiály:

1. Prostředí a roztoky pro tuto zkoušku byly získány od BRL/Gibco až na BSA, chemické látky byly získány od Sigma.

2. Prostředí pro vazbu: HBSS s 1 mg/ml BSA, inaktivovaného teplem a prostého mastných kyselin a 2 mM CaCb·

3. Roztok substrátu pro glukosaminidázu: 3,75 mM p-nitrofenyl-N-acetyl-beta-D-glucosamidinu, 0,1 M citrátu sodného a 0,25 % Triton o pH 5,0.

4. Glycin-EDTA vyvíjecí roztok: 50 mM glycinu, 5 mM EDTA, pH 10,5.

Metody:

1. Plotny s 96 vyhloubeními (Nunc Maxi Sorp) byly přes noc při teplotě 4 °C opatřeny povlakem lidského vitronectinu (3 mikrogramy/ml) v 50 mM uhličitanového pufru o pH 9,6, bylo užito 100 mikrolitrů roztoku na 1 vyhloubení. Pak byly plotny 2krát promyty DPBS a blokovány 2% BSA v DPBS celkem 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak byly plotny znovu 2krát promyty DPBS a použity pro stanovení vazby na buňky.

2. Buňky, u nichž dochází k expresi ανβ5 byly pěstovány v prostředí MEM v přítomnosti 10% fetálního telecího séra až do vytvoření souvislé vrstvy na 90 %. Pak byl buněčný materiál oddělen při použití roztoku 1 krát Trypsin/EDTA a buňky byly 3krát promyty

200 prostředím MEM bez séra. Pak byl buněčný materiál znovu uveden do suspenze v pufru pro vazbu v množství 3krát 10⁵ buněk/ml.

3. Zkoumané látky byly připraveny v sériovém ředění a přidány v množství 50 mikrolitrů do jednotlivých vyhloubení. Pak bylo přidáno do vyhloubení totéž množství buněčné suspenze. Plotny byly inkubovány při teplotě 37 °C jednu hodinu při koncentraci 5 % oxidu uhličitého k dosažení vazby.

4. Buňky, které nepřilnuly k plotnám, byly odstraněny opatrným omytím ploten 3krát při použití DPBS a pak byly inkubovány se substrátem pro glukosaminidázu (100 mikrolitrů/vyhloubení) přes noc při teplotě místnosti ve tmě. Ke stanovení počtu buněk byla určena pro každý pokus standardní křivka účinnosti glukosaminidázy přidáním vzorků buněčné suspenze přímo do vyhloubení s obsahem roztoku substrátu pro enzym.

5. Následující den byla reakce vyvinuta přidáním roztoku glycinu a EDTA v množství 185 mikrolitrů/vyhloubení, načež byla odečtena absorbance při 405 nM při použití odečítacího zařízení Molecular Devices V-Max. Průměr absorbance ze čtyř vyhloubení na 1 koncentraci byl vypočítán pro každou použitou koncentraci. Pak byl kvantitativně určen počet navázaných buněk pro každou koncentraci účinné látky a výsledky byly srovnávány se standardní křivkou (program Softmax).

Farmaceutické prostředky

Ve specifickém provedení farmaceutického prostředku pro perorální podání se zpracovává 100 mg sloučeniny podle vynálezu s jemně práškovou laktózou a 580 až 590 mg výsledné směsi se uloží do kapslí z tvrdé želatiny s rozměrem O.

201

• · · · · · ··· ·· ·· ······· ·· ·«

Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny zkouškám a bylo prokázáno, že jsou schopné se vázat na lidský integrin ανβ3. Pro tyto sloučeniny jsou hodnoty lC₅o obvykle nižší než

100 nM při zkoušce SPA.

Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu byly rovněž podrobeny zkouškám a bylo prokázáno, že jsou obvykle nejméně na 50 % schopné vyvolat inhibici přilnutí buněk, u nichž dochází k expresi ανβ5 k plotnám, opatřeným povlakem vitronekcinu při koncentraci přibližně 1 mikroM.

Vynález byl popsán v souvislosti s výhodnými provedeními, je však zřejmé, že by bylo možno vytvořit ještě řadu změn a modifikací, rovněž spadajících do rozsahu vynálezu. Z tohoto důvodu nemůže být rozsah vynálezu omezen na provedení, ilustrovaná v jednotlivých příkladech.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Látky, antagonizující receptor íntegrinu, obecného vzorce I

R⁵ R⁶

X-Y-Z'^^Z\x^C02^R'’ r⁷r⁸ kde X znamená skupinu

R¹ —C-NR¹R² nebo znamená 5- nebo 6-členný monocyklický aromatický nebo nearomatický kruhový systém, obsahující 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny N, O a S, přičemž atomy dusíku v kruhu jsou nesubstituované nebojsou substituovány jedním substituentem ve významu R¹ a atomy uhlíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty R¹ nebo

9- až 14-členný polycyklický kruhový systém, v němž jeden nebo větší počet kruhů je aromatický, přičemž tento polycyklický kruhový systém obsahuje 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny N, O a S, atomy dusíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány jedním substituentem R¹ a atomy uhlíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty R¹, • t · -· » « * · « e ( • t · · · · * · >

203 » * · 4 » · · 1 • · *«

Y se volí ze skupin

-(CH2)_m-,

-(CH₂)_m-O-(CH₂)n-,

-(CH₂)_m-NR⁴-(CH₂)_n-,

-(CH₂)nrS-(CH2)_n-,

-(CH₂)nrSO-(CH₂)n-,

-(CH₂)m-SO₂-(CH2)n-,

-(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-,

-(CH2)m-O-(CH2)n-NR4.(_CH2)p-,

-(CH2)m-xNR⁴-(CH2)n-NR4-(CH2)p-,

-(CH2)m-O-(CH2)n-S-(CH2)p-,

-(CH2)m-S-(CH2)n-S-(CH2)p-,

-(CH2)m-NR4-(CH2)n-S-(CH2)p-,

-(CH2)m-NR4-(CH2)n-O-(CH2)p-,

-(CH2)m-S-(CH2)n-O-(CH2)p-, a

-(CH2)m-S-(CH2)n-NR⁴-(CH2)p-, kde jakýkoliv atom uhlíku v methylenové skupině (CH₂) ve významu Y, odlišný od R⁴, může být substituován 1 nebo 2 substituenty R³,

Z se volí ze skupin

O

-CNR⁴

O

II

NR⁴Co

II

-NR⁴CNR⁴·.

-CH₂-CH₂- a -CH=CH-, kde kterýkoliv atom uhlíku může být substituován 1 nebo 2 substituenty R³,

R¹ a R² se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, C1-1 Oalkyl, C3-8cykloalkyl, C3-8cykloheteroalkyl, C3-8cykloalkyl

204 • · <

I * 9

C1-6alkyl, C3-8cykloheteroalkyl C1-6alkyl, aryl, aryl C1-8alkyl, aminoskupina, aminoC1-8alkyl, C1-3acylaminoskupina, C1-3acylaminoC1-8alkyl, (C1-6alkyl)_paminoskupina, (C1-6alkyl)_paminoC1-8alkyl, C1-4alkoxyskupinu, C1-4alkoxyC1-6alkyl, hydroxykarbonyl, hydroxykarbonylC1-6alkyl, C1-3alkoxykarbonyl, C1-3alkoxykarbonylC1-6alkyl, hydroxykarbonylC1-6alkyloxyskupina, hydroxyskupina, hydroxyC1-6alkyl, C1-6alkyloxyC1-6alkyl, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, trifluorethoxyskupina, C1-8alkyl-S(O)_p, (C1-8alkyl)_paminokarbonyl, C1-8alkyloxykarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)_paminokarbonyloxyskupina, (arylC 1-8alkyl)_paminoskupina, (aryl)_paminoskupina, arylC1-8alkylsulfonylaminoskupina a C1-8alkylsulfonylaminoskupina, nebo tvoří dva substituenty R¹ na tomtéž atomu uhlíku spolu s tímto atomem karbonylovou skupinu,

R³ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, aryl,

C1-1 Oalkyl, aryl-(CH₂)_r-O-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-S(O)_p-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-C(O)-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-C(O)-N(R⁴)-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-N(R⁴)-C(O)-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-N(R⁴)-(CH₂)_s-, atom halogenu, hydroxyskupina, oxoskupina, trifluormethyl,

C1-8alkylkarbonylaminoskupina, arylC 1-5-alkoxyskupina,

C1-5alkoxykarbonyl, (C1-8alkyl)_paminokarbonyl,

205

C1-6alkylkarbonyloxyskupina,

C3-8cykloalkyl, (C1-6alkyl)_paminoskupina, aminoC1-6alkyl, arylaminokarbonyl, arylC 1-5alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl, aminokarbonylC1-6alkyl, hydroxykarbonyl, hydroxykarbonylCI-6alkyl,

HC=C-(CH₂)_t-,

C1-6alkyl-C=C-(CH₂)_t-,

C3-7cykloalkyl-C=C-(CH₂)_t-, aryl-C=C-(CH₂)_t-,

C1-6alkylaryl-CsC-(CH₂)t-,

CH₂=CH-(CH₂)_t-,

C1-6alkyl-CH=CH-(CH₂)_t-,

C3-7cykloalkyl-CH=CH-(CH₂)_r, aryl-CH=CH-(CH₂)_t-,

C1-6alkylaryl-CH=CH-(CH₂)_r,

C1-6alkyl-SO₂-(CH₂)_t-,

C1-6alkylaryl-SO₂(CH₂)i-,

C1-6alkoxyskupina, arylCI-6alkoxyskupina, arylC 1 -6alkyl, (C1-6alkyl)_paminoC1-6alkyl, (aryl)_paminoskupina, (aryl)_paminoC1-6alkyl, (arylC 1-6alkyl)_paminoskupina, (arylC 1-6alkyl)_paminoC1-6alkyl, arylkarbonyloxyskupina, arylCI-6alkylkarbonyloxyskupina,

206 (C1-6alkyl)_paminokarbonyloxyskupina,

C1-8alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina,

C1-8alkylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylCI -6alkylsulfonylaminoskupina, arylCI-6alkylsulfonylaminoC1-6alkyl,

C1-8alkoxykarbonylaminoskupina,

C1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl, aryloxykarbonylaminoC1-8alkyl, arylCI -8alkoxykarbonylaminoskupina, arylC 1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl,

C1-8alkylkarbonylaminoskupina,

C1-8alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylC 1-6alkylkarbonyiaminoskupina, arylCI -6alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, aminokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)_paminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)_paminokarbonylaminoC1-Oalkyl.

(aryl)_paminokarbonylaminoC1-6alkyl, (arylC 1-8alkyl)_paminokarbonylaminoskupina, (arylCI-8alkyl)_paminokarbonylaminoC1-6alkyl, aminosulfonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)_paminosulfonylaminoskupina, (C1-8alkyl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (aryl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (arylCI-8alkyl)_paminosulfonylaminoskupina, (arylC 1-8alkyl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl, C1 -6alkylsulfonyl,

C1-6alkylsulfonylC1-6alkyl, arylsulfonylC 1 -6alkyl, • · arylC 1-6alkylsulfonyl, arylCI-6alkylsulfonylC1-6alkyl,

C1-6alkylkarbonyl,

C1-6alkylkarbonylC1-6alkyl, arylkarbonylC1-6alkyl, arylCI-6alkylkarbonyi, arylC 1-6alkylkarbonylC1-6alkyl,

C1-6alkylthiokarbonylaminoskupina,

C1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylCI -6alkylthiokarbonylaminoskupina, arylCI -6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)_paminokarbonylC1-6alkyl, (aryl)_paminokarbonylC1-6alkyl, (arylCI-8alkyl)_paminokarbonyl, (arylC 1-8aikyl)_paminokarbonylC1-6alkyl, nebo tvoří dva substituenty R³ na tomtéž atomu uhlíku spolu s tímto atomem karbonylovou nebo cyklopropylovou skupinu, přičemž jakákoliv alkylová skupina ve významu R³ je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty R¹, za předpokladu, že substituenty R³ se volí tak, že ve výsledné sloučenině je atom nebo atomy uhlíku, na něž je vázán substituent R³, spojeny s nejvýš jedním heteroatomem,

R⁴ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, aryl, aminokarbonyl,

C3-8cykloalkyl, aminoC1-6alkyl, (aryl)_paminokarbonyl, (arylCI-5alkyl)_paminokarbonyl, hydroxykarbonylCI-6alkyl,

208

C1-8alkyl, arylCI -6alkyl, (C1-6alkyl)_paminoC2-6alkyl, (arylCI -6alkyl)_paminoC2-6alkyl,

C1-8alkylsulfonyl,

C1-8alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, arylCI -8alkoxykarbonyl,

C1-8alkylkarbonyl, arylkarbonyl, arylC 1-6alkylkarbonyl, (C1-8alkyl)_paminokarbonyl, aminosulfonyl,

C1-8alkylamínosulfonyl, (aryl)_paminosulfonyl, (arylCI-8alkyl)_paminosulfonyl, arylsulfonyl, arylC 1 -6alkylsulfonyl,

C1-6alkylthiokarbonyl, arylthiokarbonyl, arylCI-6alkylthiokarbonyl, přičemž kterákoliv z alkylových skupin ve významu R⁴ je nesubstituovaná neboje substituována 1 až 3 substituenty R¹, R⁵ a R⁶ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, aryl,

C1-10alkyl, aryl-(CH₂)r-O-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-S(O)_p-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-C(O)-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂),-C(O)-N(R⁴)-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_f-N(R⁴)-C(O)-(CH₂)_s-,

209 aryl-(CH₂)_r-N(R⁴)-(CH₂)_s-, atom halogenu, hydroxyskupina,

C1-8alkylkarbonylaminoskupina, arylCI-5-alkoxyskupina,

C1-5alkoxykarbonyl, (C1-8alkyl)_paminokarbonyl,

C1-6alkylkarbonyloxyskupina,

C3-8cykloalkyl, (C1-6alkyl)_paminoskupina, aminoC1-6alkyl, arylaminokarbonyl, arylCI-5alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl, aminokarbonylC1-6alkyl, hydroxykarbonyl, hydroxykarbonylC1-6alkyl,

HC=C-(CH₂)_t-,

C1-6alkyl-C=C-(CH₂)_t-,

C3-7cykloalkyl-C=C-(CH₂)_t-, aryl-C=C-(CH₂)t-,

C1-6alkylaryl-C=C-(CH₂)t-,

CH₂=CH-(CH₂)_t-,

C1-6alkyl-CH=CH-(CH₂)_t-,

C3-7cykloalkyl-CH=CH-(CH₂)_t-, aryl-CH=CH-(CH₂)_t-,

C1-6alkylaryl-CH=CH-(CH₂)_t-,

C1-6alkyl-SO₂-(CH₂)_t-,

C1-6alkylaryl-SO₂(CH₂)_t-,

C1-6alkoxyskupina, arylCI-6alkoxyskupina, arylCI -6alkyl, • ·

210 (C1 -6alkyl)_paminoC 1 -6alkyl, (aryl)_paminoskupina, (aryl)_paminoC1-6alkyl, (arylCI -6alkyl)_paminoskupina, (arylCI -6alkyl)_paminoC1-6alkyl, arylkarbonyloxyskupina, arylCI -6alkylkarbonyloxyskupina, (C1-6alkyl)_paminokarbonyloxyskupina,

C1-8alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina,

C1-8alkylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylC 1-6alkylsulfonylaminoskupina, arylC 1-6alkylsulofnylaminoC1-6alkyl,

C1-8alkoxykarbonylaminoskupina,

C1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl, aryloxykarbonylaminoCI -8a I kyl, arylC 1-8alkoxykarbonylaminoskupina, arylCI -8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl,

C1-8alkylkarbonylaminoskupina,

C1-8alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylC 1-6alkylkarbonylaminoskupina, arylCI-6alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, aminokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)_paminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)_paminokarbonylaminoC1-6alkyl.

(aryl)_paminokarbonylaminoC1-6alkyl, (arylCI-8alkyl)_paminokarbonylaminoskupina, (arylCI -8alkyl)_paminokarbonylaminoC1 -6alkyl, aminosulfonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)_paminosulfonylaminoskupina, • * (C1-8alkyl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (aryl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (arylC 1-8alkyl)_paminosulfonylaminoskupina, (arylC 1-8alkyl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl,

C1-6alkylsulfonyl,

C1 -6alkylsulfonylC 1 -6alkyl, arylsulfonylC 1-6alkyl, arylCI-6alkylsulfonyl, arylC 1 -6alkylsulfonylC 1 -6alkyl,

C1-6alkylkarbonyl,

C1-6alkylkarbonylC1-6alkyl, arylkarbonylCI -6alky I, arylCI -6alkylkarbonyl, arylC 1-6alkylkarbonylC1-6alkyl,

C1-6alkylthiokarbonylaminoskupina,

C1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylC 1-6alkylthiokarbonylaminoskupina, arylCI-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)_paminokarbonylC1-6alkyl, (aryl)_paminokarbonylC1-6alkyl, (arylC 1-8alkyl)_paminokarbonyl, (arylC 1-8alkyl)_paminokarbonylC1-6alkyl, nebo tvoří R⁵ a R⁶ spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu, přičemž jakákoliv alkylová skupina ve významu R⁵ nebo R⁶ je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty R¹, za předpokladu, že se významy symbolů R⁵ a R⁶ volí tak, že ve výsledné sloučenině je atom uhlíku, na nějž jsou tyto symboly vázány, vázán na nejvýš jeden heteroatom,

R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

212 aryl,

C1-1 Oalkyl, aryl-(CH₂)r-O-(CH₂)s-, aryl-(CH₂)_r-S(O)p-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-C(O)-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-C(O)-N(R⁴)-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-N(R⁴)-C(O)-(CH₂)_s-, aryl-(CH₂)_r-N(R⁴)-(CH₂)_s-, atom halogenu, hydroxyskupina, trifluormethyl,

C1-8alkylkarbonylaminoskupina, arylCI -5-alkoxyskupina,

C1-5alkoxykarbonyl, (C1-8alkyl)_paminokarbonyl,

C1-6alkylkarbonyloxyskupina,

C3-8cykloalkyl, (C1-6alkyl)_paminoskupina, aminoC1-6alkyl, arylaminokarbonyl, arylCI-5alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl, aminokarbonylCI Oalkyl, hydroxykarbonyl, hydroxykarbonylC1-6alkyl,

HC=C-(CH₂)_r,

C1-6alkyl-C=C-(CH₂)_r,

C3-7cykloalkyl-C=C-(CH₂)_t-, aryl-C=C-(CH₂)t-,

C1-6alkylaryl-C=C-(CH₂)_t-,

CH₂=CH-(CH₂)t-,

C1-6alkyl-CH=CH-(CH₂)_r,

213

C3-7cykloalkyl-CH=CH-(CH₂)_t-, aryl-CH=CH-(CH₂)_t-,

C1-6alkylaryl-CH=CH-(CH₂)_t-,

C1-6alkyl-SO₂-(CH₂)_r,

C1 -6alkylaryl-SO₂(CH₂)t-, C1-6alkoxyskupina, arylCI-6alkoxyskupina, arylCI-6alkyl, (C1-6alkyl)_paminoC1-6alkyl, (aryl)_paminoskupina, (aryl)_paminoC1-6alkyl, (arylC 1-6alkyl)_paminoskupina, (arylCI -6alkyl)_paminoC1-6alkyl, arylkarbonyloxyskupina, arylCI-6alkylkarbonyloxyskupina, (C1-6alkyl)_paminokarbonyloxyskupina,

C1-8alkylsulfonylaminoskupina, arylkarbonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina,

C1-8alkylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylCI-6alkylsulfonylaminoskupina, arylCI -6alkylsulofnylaminoC1-6alkyl,

C1-8alkoxykarbonylaminoskupina,

C1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl, aryloxykarbonylaminoC1-8alkyl, arylCI -8alkoxykarbonylaminoskupina, arylC 1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl,

C1-8alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylCI -6alkylkarbonylaminoskupina, arylC 1-6alkylkarbonylaminoC1-6alkyl,

214 aminokarbonylaminoC1-6alkyl, arylaminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)_paminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)_paminokarbonylaminoC1-6alkyl.

(aryl)_paminokarbonylaminoC1-6alkyl, (arylC 1-8alkyl)_paminokarbonylaminoskupina, (arylCI-8alkyl)_paminokarbonylaminoC1-6alkyl, aminosulfonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)_paminosulfonylaminoskupina, (C1-8alkyl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (aryl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (arylCI -8alkyl)_paminosulfonylaminoskupina, (arylC 1-8alkyl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl, C1 -6alkylsulfonyl,

C1 -6alkylsulfonylC 1 -6alkyl, arylsulfonylC 1 -6alkyl, arylC 1 -6alkylsu Ifonyl, arylCI -6alkylsulfonylC 1 -6alkyl,

C1-6alkylkarbonyl,

C1-6alkylkarbonylC1-6alkyl, arylkarbonylCI -6 a Iky I, arylCI-6alkylkarbonyl, arylC 1-6alkylkarbonylC1-6alkyl,

C1-6alkylthiokarbonylaminoskupina,

C1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylCI -6alkylthiokarbonylaminoskupina, arylCI -6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)_paminokarbonylC1-6alkyl, (aryl)_paminokarbonylC1-6alkyl, (arylCI-8alkyl)_paminokarbonyl, (arylC 1-8alkyl)_paminokarbonylC1-6alkyl,

215

C7-20polycyklylC0-8alkylsulfonylaminoskupina, přičemž jakákoliv z alkylových skupin ve významu R⁷ a R⁸ je nesubstituovaná neboje substituována 1 až 3 substituenty R¹, za předpokladu, že R⁷ a R⁸ se volí tak, že ve výsledné sloučenině je atom uhlíku, na nějž jsou uvedené symboly vázány, vázán nanejvýš jeden heteroatom,

R⁹ se volí ze skupiny atom vodíku

C1-8alkyl, aryl arylC 1 -8alkyl,

C1-8alkylkarbonyloxyC1-4alkyl, arylCI-8alkylkarbonyloxyC1-4alkyl,

C1-8alkylaminokarbonylmethylen,

C1-8dialkylaminokarbonylmethylen, m nezávisle znamená celé číslo 0 až 6, n nezávisle znamená celé číslo 0 až 6, p nezávisle znamená celé číslo 0 až 2, r nezávisle znamená celé číslo 1 až 3, s nezávisle znamená celé číslo 0 až 3, t nezávisle znamená celé číslo 0 až 3, jakož i farmakologicky přijatelné soli těchto látek.
2. Látky, antagonizující receptor integrinu, obecného vzorce I, podle nároku 1, v nichž X znamená

6-členný monocyklický aromatický kruhový systém, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, přičemž každý atom uhlíku v kruhu je nesubstituovaný nebo je substituován jedním substituentem R¹, nebo

9- až 14-členný polycyklický kruhový systém, v němž jeden nebo větší počet kruhů je aromatický, přičemž tento polycyklický kruhový systém obsahuje 0,1,2,3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny N, O a S, atomy

216 dusíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány jedním substituentem R¹ a atomy uhlíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty R¹.
3. Látky, antagonizující receptor integrinu, obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž se X volí ze skupin a R¹ má význam, uvedený v nároku 1.
4. Látky, antagonizující receptor integrinu, obecného vzorce I podle nároku 3, v nichž X znamená skupinu a R¹ má význam, uvedený v nároku 1.
5. Látky, antagonizující receptor integrinu obecného vzorce I, podle nároku 3, v nichž Y se volí ze skupiny

-(CH2)nr,

-(CH2)m-O-(CH2)n->

-(CH2)m*NRÁ-(CH2)n',

0 ·

217

-(CH2)_m-S-(CH2)n-,

-(CH2)m-SO-(CH2)n-,

-(CH2)m-SO2-(CH2)_n-,

-(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-,

-(CH2)m-O-(CH2)n-NR--(CH2)p-,

-(CH2)m-NR⁴-(CH2)n-NR⁴-(CH2)p-, a -(CH2)m-NR⁴-(CH2)n-O-(CH2)p-, kde kterýkoliv atomu uhlíku methylenové skupiny (CH₂) ve významu Y, odlišný od R⁴, je popřípadě substituován 1 nebo 2 substituenty R³ za předpokladu, že v případě, že Y znamená -(CH2)m-NR⁴-(CH2)_n- an = 1, pak substituent R³ na uhlíkovém atomu methylenové skupiny v řetězci -(CH₂)_m-, bezprostředně v sousedství dusíkového atomu má odlišný význam od oxoskupiny,

Z se volí ze skupin „ n ^H

-CNR- · -NR⁴C- · -NR⁴CNR⁴·.

’ > !

-CH₂CH₂- a -CH=CH-, kde kterýkoliv atom uhlíku je popřípadě substituován 1 nebo 2 substituenty R³.
6. Látky, antagonizující receptor integrinu obecného vzorce I podle nároku 5, v nichž se Y volí ze skupin (CH₂)_m, (CH₂)_m-S-(CH₂)_n, a (CH₂)_m-NR⁴-(CH₂)_n, kde kterýkoliv atomu uhlíku methylenové skupiny (CH₂) ve významu Y, odlišný od R⁴, je popřípadě substituován 1 nebo 2 substituenty R³ za předpokladu, že v případě, že Y znamená -(CH2)m-NR⁴-(CH2)_n- a n = 1,

218 • · pak substituent R³ na uhlíkovém atomu methylenové skupiny v řetězci -(CH₂)_m-, bezprostředně v sousedství dusíkového atomu má odlišný význam od oxoskupiny,

Z se volí ze skupin

-CNR⁴- · -NR⁴CNR⁴'. _a

J J c-CH₂CH₂- a -CH=CH-, kde kterýkoliv atom uhlíku je popřípadě substituován 1 nebo 2 substituenty R³.
7. Látky, antagonizující receptor integrinu obecného vzorce I, podle nároku 6, v nichž R³ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, atom fluoru, trifluormethyl, aryl,

C1 -8alkyl, arylC 1 -6alkyl, hydroxyskupina, oxoskupina, arylaminokarbonyl, aryiC1-5alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl a aminokarbonylC1-6alkyl,

R⁴ se s výhodou volí ze skupiny atom vodíku, aryl,

219

C3-8cykloalkyl,

C1-8alkyl,

C1-8alkylkarbonyl, arylkarbonyl,

C1-6alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylC 1 -6alkylsu Ifony I, arylC 1-6alkylkarbonyl,

C1-8alkylaminokarbonyl, arylCI-5alkylaminokarbonyl, arylC1-8alkoxykarbonyl a

C1-8alkoxykarbonyl.
8. Látky, antagonizující receptor integrinu obecného vzorce I, podle nároku 7, kde R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají atomy vodíku a R⁵ se volí ze skupiny atom vodíku, aryl,

C1-8alkyl, aryl-C=C-(CH₂)r, arylC 1 -6alkyl,

CH₂=CH-(CH₂)_t- a

HC=C-(CH₂)_t-.
9. Látky, antagonizující receptory integrinu obecného vzorce I, podle nároku 8, v nichž R⁹ znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl.
10. Látky, antagonizující receptory integrinu obecného vzorce I, podle nároku 9, v nichž R⁹ znamená atom vodíku.

• * ί* · · ’ • 1

220 • · · · · * ·»··· · » · • · · · · * •« · · >·*··«·
11. Látky, antagonizující receptor integrinu obecného vzorce I, podle nároku 7, kde R^5, R⁶ a R⁸ znamenají atomy vodíku a R⁷ se volí ze skupiny:

skupiny atom vodíku, aryl,

C1-8alkylkarbonylaminoskupina, arylkarbonylaminoskupina,

C1-8alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina,

C1-8alkylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylsulfonylaminoC1-6alkyl, arylC 1-6alkylsulfonylaminoskupina, arylCI -6alkylsulofnylaminoC1-6alkyl,

C1-8alkoxykarbonylaminoskupina,

C1-8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl, aryloxykarbonylaminoCI -8a Iky I, arylC 1-8alkoxykarbonylaminoskupina, arylCI -8alkoxykarbonylaminoC1-8alkyl,

C1-8alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylkarbonylaminoC1-6alkyl, arylC 1-6alkylkarbonylaminoskupina, arylC 1-6alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, aminokarbonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)_paminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)_paminokarbonylaminoC1-6alkyl.

(aryl)_paminokarbonylaminoC1-6alkyl, arylaminokarbonylaminoskupina, (arylC 1-8alkyl)_paminokarbonylaminoskupina, (arylCI -8alkyl)_paminokarbonylaminoC1 -6alkyl, aminosulfonylaminoC1-6alkyl, (C1-8alkyl)_paminosulfonylaminoskupina,

221 ·· · · • · · • · ' (C1-8alkyl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (aryl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl, (arylCI-8alkyl)_paminosulfonylaminoskupina, (arylC 1-8alkyl)_paminosulfonylaminoC1-6alkyl,

C1-6alkylthiokarbonylaminoskupina,

C1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, arylCI -6alkylthiokarbonylaminoskupina, arylC 1-6alkylthiokarbonylaminoC1-6alkyl, a

C7-20polycyklylC0-C8alkylsulfonylaminoskupina.
12. Látky, antagonizující receptor integrinu obecného vzorce I, podle nároku 11, v nichž R⁵, R⁶ a R⁸ znamenají atomy vodíku a R⁷ se volí ze skupiny:

atom vodíku, aryl,

C1-8alkylkarbonylaminoskupina, arylC 1-6alkylkarbonylaminoskupina, arylkarbonylaminoskupina,

C1-8alkylsulfonylaminoskupina, arylCI-6alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina,

C1-8alkoxykarbonylaminoskupina, arylCI-8alkoxykarbonylaminoskupina, arylaminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)_paminokarbonylaminoskupina, (arylC 1-8alkyl)_paminokarbonylaminoskupina, (C1-8alkyl)_paminosulfonylaminoskupina a (arylC 1-8alkyl)_paminosulfonylaminoskupina.
13. Látky, antagonizující receptor integrinu obecného vzorce I, podle nároku 12, v nichž R⁹ znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl.

• · • · · · • · · · • · · · • · · · • · · ·

222 ······· · ·
14. Látky, antagonizující receptor integrinu obecného vzorce I, podle nároku 13, v nichž R⁹ znamená atom vodíku.
15. Látky, antagonizující receptor integrinu obecného vzorce I, podle nároku 7, ze skupiny:

kyselina 3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionová, kyselina 3(S)-(pyridin-3-yl)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionová, trifluoracetát kyseliny 3(S)-(5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionové, trifluoracetát kyseliny 2(S)-benzensulfonylamino-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionové, kyselina 3(S)-(chinolin-3-yl)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionová, kyselina 3(R)-(chinolin-3-yl)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionová, bistrifluoracetát kyseliny 3-(chinolin-3-yl)-3-(7-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionové, kyselina 3-(chinolin-3-yl)-3-(6-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionová, bistrifluoracetát kyseliny 3(S)-(3-fluorofenyl)-3-(4-(5,6,7,8223

-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionové, kyselina 3(S)-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yI)-pentanoylamino)-pent-4-enová, kyselina 3(S)-(3-fluorofenyl)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionová, trifluoracetát kyseliny 2-(3-fluorofenyl)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionové, kyselina 3(S)-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionová, kyselina 3(S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionová, trifluoracetát kyseliny 3(S)-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionové, kyselina 3(S)-(3-fluorofenyl)-3-{3-[(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-ylmethyl)-amino]-propionylamino}-propionová, trifluoracetát kyseliny 3(S)-(3-fluorofenyl)-3-(2-{propyl-[2-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-ethyl]-amino}-acetylamino)-propionové, trifluoracetát kyseliny 3(S)-(3-fluorofenyl)-3-(2-{phenethyl-[2-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-ethyl]-amino}-acetylamino)-propionové, kyselina 3(S)-(3-fluorofenyl)-3-{3(S)-[(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-ylmethyl)-amino]-pent-4-ynoylamino-propionová,

224 bistrifluoracetát kyseliny 3(S)-(3-fluorofenyl)-3-{3(S)-(3-fluorofenyl)-3-[(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-ylmethyl)-amino]-propionylaminoj-propionové, trifluoracetát kyseliny 3(S)-(3-fluoro-4-fenyl-fenyl)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionové, trifluoracetát kyseliny 2(S)-(2-thienylsulfonylamino)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionové, kyselina 3(S)-(3-fluorofenyl)-3-{3-methyl-3[(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-ylmethyl)-amino]-propionylamino}-propionová, kyselina 3(S)-(3-fluorofenyl)-3-{2-[2-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-ethylamÍno]-acetylamino}-propionová, kyselina 3(S)-(3-fluorofenyl)-3{[3-5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-propyl]-ureido}-propionová, kyselina 2(S)-(methansulfonylamino)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionová, kyselina 3(S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-3-[3-(1,2,3,4,6,7,8(R nebo S),9-oktahydrobenzo[b][1,8]nafthyridin-8-yl)-propionylamino]-propionová, kyselina 3(S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-3-[3-(1,2,3,4,6,7,8(S nebo

R),9-oktahydrobenzo[b][1,8]nafthyridin-8-yl)-propionylamino]-propionová, « ·

225 • · kyselina 3(S)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-3-[N-methyl-3-(1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydrobenzo[b][1,8]nafthyridin-8-yl-propionyl)-amino]propionová, bistrifluoroacetát kyseliny 3(S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-ylmethylsulfanyl)propionylamino]-propionové, kyselina 3-(chinolin-3-yl)-7-[(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-ylmethyl)amino]-heptanová, kyselina 3-(chinolin-3-yl)-7-[acetyl-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-ylmethyl)amino]-heptanová, kyselina 3-(chinolin-3-yl)-7-[methansulfonyl-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-ylmethyl)amino]-heptanová, kyselina 3-[5-(2-amino-pyrimidin-4-yl)-pentanoylamino]-3(S)-(chinolin-3-yl)-propionová, kyselina 9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, bistrifluoracetát kyseliny 2-(benzensulfonylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-non-4-enové, kyselina 2(S)-(benzensulfonylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 2(R)-(benzensulfonylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 2(S)-(benzensulfonylamino)-10-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-dekanová,

226 kyselina 2(S)-(benzensulfonylamino)-8-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-oktanová, hydrochlorid kyseliny 2(S)-(cyklohexylmethansulfonylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanové, hydrochlorid kyseliny 2(S)-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2.1]hept-1(S)-ylmethansulfonylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanové, kyselina 2(S)-(fenylmethansulfonylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, hydrochlorid kyseliny 2(S)-(cyklohexansulfonylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanové, hydrochlorid kyseliny 2(S)-(butan-1-sulfonylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanové, kyselina 2(S)-(3-benzylureido)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 2(S)-(benzyloxykarbonylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 2(S)-(fenylacetylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 2(S)-(acetylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridín-2-yl)-nonanová,

227 kyselina 2(S)-(benzoylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3-(chinolin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(chinolin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(chinolin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, bishydrochlorid kyseliny 3-(chinolin-3-yl)-7-( 1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-benzo[b][1,8]nafthyridin-8-yl)-heptanové, kyselina 6-oxo-(chinolin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3-(N-oxo-chinolin-3-yl)~9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3-(fenyl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(benzo[b]thiofen-2-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(benzo[b]thiofen-2-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(benzo[b]thiofen-2-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová,

228 kyselina 3-(pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)~ -nonanová, kyselina 3(S)-(pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)~ -nonanová, kyselina 3-(3-fluorfenyl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(3-fluorfenyl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(3-fluorfenyl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, trifluoracetát kyseliny 3-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-non-4-enové, kyselina 3-(2,3-dihydro-furo[3,2-b]pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, • · « ·

229 kyselina 3(R)-(2,3-dihydro-furo[3,2-b]pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(2,3-dihydro-furo[3,2-b]pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3-(furo[2,3-b]pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(furo[2,3-b]pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(furo[2,3-b]pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3-(2,3-dihydro-furo[2,3-b]pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(2,3-dihydro-furo[2,3-b]pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(2,3-dihydro-furo[2,3-b]pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8230 ·..··..· ·.

-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, trifluoracetát kyseliny 3-(pyrimidin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanové, trifluoracetát kyseliny 3(R)-(pyrimidin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanové, trifluoracetát kyseliny 3(S)-(pyrimidin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanové, kyselina 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(6-amino-pyridin-3-yf)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(6-amino-pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, hydrochlorid kyseliny 3-(benzo[b]thiazol-2-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanové, hydrochlorid kyseliny 3(R)-(benzo[b]thiazol-2-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanové, hydrochlorid kyseliny 3(S)-(benzo[b]thiazol-2-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanové, bistrifluoracetát kyseliny 3-(6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanové, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

231 • *
16. Látky, antagonizující receptor integrinu obecného vzorce podle nároku 15 ze skupiny:

kyselina 3(S)-(pyridin-3-yl)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionová, trifluoracetát kyseliny 2(S)-benzensulfonylamino-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionové, kyselina 3(S)-(chinolin-3-yl)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionová, kyselina 3(R)-(chinolin-3-yl)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-pentanoylamino)-propionová, trifluoroacetát kyseliny 2(S)-(2-thienylsulfonylamino)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyrídin-2-yl)-pentanoylamino)-propionové, kyselina 3(S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-3-[3-(1,2,3,4,6,7,8(R nebo S),9-oktahydrobenzo[b][1,8]nafthyridin-8-yl)-propionaminoj-propionová, kyselina 3(S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-3-[3-(1,2,3,4,6,7,8(S nebo R),9-oktahydrobenzo[b][1,8]nafthyridin-8-yl)-propionamino]-propionová, kyselina 3(S)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-3-[N-methyl-3-(1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydrobenzo[b][1,8]nafthyridin-8-yl-propionyl)-amino]-propionová, kyselina 3-[5-(2-amino-pyrimidin-4-yl)-pentanoylamino]-3(S)-(chinolin-3-yl)-propionová,

232 trifluoracetát kyseliny 2-(Benzensulfonylamino)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-non-4-enové, jakož i farmakologicky přijatelné soli těchto látek.
17. Látky, antagonizující receptor integrinu obecného vzorce I, podle nároku 15, ze skupiny:

kyselina 3(R)-(chinolin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(chinolin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(benzo[b]thiofen-2-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(benzo[b]thiofen-2-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(3-fluorofenyl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-9-(5,6,7,8kyselina 3(S)-(3-fluorofenyl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová,

233

-tetrahyd ro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(2,3-dihydro-furo[3,2-b]pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(2,3-dihydro-furo[3,2-b]pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(furo[2,3b]pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(furo[2,3b]pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(2,3-dihydro-furo[2,3-b]pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(2,3-dihydro-furo[2,3-b]pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová,

234 kyselina 3(S)-(pyridin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(6-amino-pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(6-amino-pyridin-3-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, hydrochlorid kyseliny 3(R)-(benzo[b]thiazol-2-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanové, hydrochlorid kyseliny 3(S)-(benzo[b]thiazol-2-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanové a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
18. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje látky, antagonizující receptor integrinů obecného vzorce I podle nároku 1, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
19. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j i c i se tím, že je připravitelný smísením látky, antagonizující receptor integrinů obecného vzorce I, podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelného nosiče.
20. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačující se t i m, že se smísí látky podle nároku 1 s farmaceuticky přijatelným nosičem.
21. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se t i m, že obsahuje další účinnou složku ze skupiny noc · · · ·· · zoo ·· ·· ··· ····

a) organické bifosfonáty a jejich soli nebo estery,

b) modulátory receptorů pro estrogeny,

c) cytotoxické a antiproliferativní látky,

d) inhibitory metaloproteinázy matrice,

e) inhibitory růstových faktorů, odvozených od epidermis, fibroblastů nebo krevních destiček,

f) inhibitory VEGF,

g) inhibitor Flk-1/KDR, Flt-1, Tck/Tie-2, nebo Tie-1,

h) inhibitory cathepsinu K a

i) inhibitory prenylace, např. inhibitor farnesyltransferázy nebo geranylgeranyltransferázy nebo podvojný inhibitor farnesyl/geranylgeranyltransferázy a jejich směsi.
22. Farmaceutický prostředek podle nároku 21,vyznačující se t í m, že se další účinná složka volí ze skupiny

a) organické bifosfonáty a jejich soli nebo estery,

b) modulátory receptorů estrogenů a

c) inhibitory cathepsinu K a jejich směsi.
23. Farmaceutický prostředek podle nároku 22, vyznačující se t í m, že jako organický bifosfonát nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester obsahuje trihydrát monosodné soli alendronátu.
24. Farmaceutický prostředek podle nároku 21,vyznačující se t í m, že se další účinná složka volí ze skupiny:

a) cytotoxické a antiproliferativní látky,

b) inhibitory metaloproteinázy matrice,

c) inhibitory růstových faktorů, odvozených od epidermis, fibroblastů nebo krevních destiček,

d) inhibitory VEGF,

e) inhibitor Flk-1/KDR, Flt-1, Tck/Tie-2, nebo Tie-1, • ·

f) inhibitory cathepsinu K a a směsi těchto látek.
25. Způsob antagonizace receptoru integrinu u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1.
26. Způsob podle nároku 25, v y z n a č u j í c í se t í m, že jde o antagonizační účinek na receptor ανβ3.
27. Způsob podle nároku 26, v y z n a č u j í c í se t í m, že antagonizačním účinkem na receptor ανβ3 je účinek na inhibici resorpce kostní tkáně, restenózu, novotvorbu cév, diabetickou rethinopatii, makulární degeneraci, zánět, virová onemocnění, nádorový růst a tvorbu metastáz.
28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že antagonizačním účinkem na receptor ανβ3 je antagonizace resorpce kostní tkáně.
29. Způsob podle nároku 25, v y z n a č u j í c í se t í m, že jde o antagonizační účinek na receptor ανβδ.
30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že antagonizačním účinkem na receptor ανβδ je inhibice restenózy, novotvorby cév, diabetické retinopatie, makulární regenerace, zánětu, nádorového růstu a tvorby metastáz.
31. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že antagonizačním účinkem na receptor integrinu je podvojný účinek na receptor ανβ3/ανβ5.

237
32. Způsob podle nároku 31,vyznačující se tím, že se podvojný účinek na receptory ανβ3/ανβ5 volí z inhibice resorpce kostní tkáně, restenózy, novotvorby cév, diabetické retinopatie, makulární degenerace, zánětu, virových onemocnění, nádorového růstu a tvorby metastáz.
33. Způsob podle nároku 25, v y z n a č u j í c í se t í m, že antagonizačním účinkem je účinek na receptor ανβ6.
34. Způsob podle nároku 33, v y z n a č u j í c í se t í m, že se účinek na receptor ανβ6 volí z inhibice angiogeneze, zánětlivých reakcí nebo chybného hojení ran.
35. Způsob vyvolání antagonizačního účinku na receptor íntegrinu u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 18.
36. Způsob léčení nebo prevence stavu, zprostředkovaného přes receptor íntegrinu u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 18.
37. Způsob inhibice resorpce kostní tkáně u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 18.
38. Způsob inhibice resorpce kostní tkáně u savců, vyznačující se t í m, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 22.

238
39. Způsob léčení nádorového růstu u savců, vyznačující se t í m, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 24.
40. Způsob léčení nádorového růstu u savců, vyznačující se t i m, že se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v kombinaci s ozářením.
41. Látky, antagonizující receptor integrinu podle nároku 17 ze skupiny:

kyselina 3(S)-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(pyrimidin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(pyrimidin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(2-methylpyrimidin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(R)-(2-methylpyrimidin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, kyselina 3(S)-(6-methoxypyridin-3-yl)-7-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová a kyselina 3(R)-(6-methoxypyridin-3-yl)-7-hydroxy-9-(5,6,7,8• ·

239 • « • «

-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
42. Látka, antagonizující receptor integrinu podle nároku 41, kterou je kyselina 3(R)-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová.
43. Látka, antagonizující receptor integrinu podle nároku 41, kterou je kyselina 3(R)-(pyrimidin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová.
44. Látka, antagonizující receptor integrinu podle nároku 41, kterou je kyselina 3(R)-(2-methylpyrimidin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová.
45. Látka, antagonizující receptor integrinu podle nároku 41, kterou je kyselina 3(S)-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová.
46. Látka, antagonizující receptor integrinu podle nároku 41, kterou je kyselina 3(S)-(pyrimidin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová.
47. Látka, antagonizující receptor integrinu podle nároku 41, kterou je kyselina 3(S)-(2-methylpyrimidin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová.

240 ·· ·· • · « 4 • · « · • * · 4 • 4 · « • · «4
48. Způsob podle nároku 27, v y z n a č u j í c í se t í m, že se podává kyselina 3(S)-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová.

kyselina 3(S)-(pyrimidin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová.

kyselina 3(S)-(2-methylpyrimidin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
49. Způsob podle nároku 40, v y z n a č u j í c í se t í m, že se tím, že se podává kyselina 3(S)-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová.

kyselina 3(S)-(pyrimidin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová.

kyselina 3(S)-(2-methylpyrimidin-5-yl)-9-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]nafthyridin-2-yl)-nonanová, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.