CZ20002303A3 - Perorálně podávatelné pevné ribavirinové dávkové formy a způsob jejich přípravy - Google Patents

Abstract

Pevná dávková forma k perorálnímu podávání, obsahující lisovaný ribavirinový prostředek mající výhodně vysokou setřepnou hmotnost alespoň 0,6 g/ml, jakož i překvapivě velkou rychlost rozpadu a překvapivě velkou rychlost rozpouštění, přičemž ribavirin v podstatě neobsahuje polymorfní formy ribavirinu a dále pak způsob přípravy těchto uvedených pevných dávkových forem.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká perorálně podávatelné pevné dávkové formy obsahující lisovaný ribavirinový prostředek a způsobu přípravy takovýchto pevných dávkových forem. Lisovaný ribavirinový prostředek podle tohoto vynálezu má výhodně vysokou setřepnou hmotnost i překvapivě vysokou rychlost rozpadu a rychlost rozpouštění a obsahuje snadno sypatelný ribavirin s rovnoměrnými fyzikálními vlastnostmi, přičemž v podstatě neobsahuje jiné polymorfní formy.

Dosavadní stav techniky

Ribavirin je antivirový prostředek, který je v současné době podáván ve spojení s interferon alfa-2b při léčení pacientů s chronickými hepatitickými C infekcemi.

Ribavirin 200 mg kapsle jsou vyráběny a prodávány firmou ICN Pharmaceutical v Kanadě pod obchodním názvem Virazole™ kapsle. Ribavirin používaný pro výrobu ribavirinového prostředku ve Virazolových kapslích je nesnadno sypatelný prášek s nízkými a rozmanitými setřepnými hmotnostmi v rozmezí od 0,320 g/ml do 0,449 mg/ml. Pro stejnoměrné plnění kapslí o hmotnosti 200 mg je zapotřebí ribavirinový prostředek o setřepné hmotnosti alespoň 0,6 g/ml. Proto je žádoucí pro ribavirinový prostředek, aby měl stejnoměrně vysokou setřepnou hmotnost, alespoň 0,6 g/ml pro plnění do jakékoliv kapsle a pro to, aby bylo možné se vyhnout nepřiměřeně velkým odchylkám hmotnosti a přílišným odchylkám při balení do obalu kapsle při operaci plnění, zejména pak při používání plnicích zařízení kapslí o vysokých rychlostech, kdy se pracuje při rychlosti plnění, jež převyšuje rychlost plnění nad 20000 kapslí za hodinu.

Lisování za sucha u ribavirinových formulací by mohlo být atraktivním řešením tohoto problému i problémů s vývinem tepla během operace lisování tak, aby nedocházelo ke vzniku ribavirinových polymorfních forem, kteréžto formy jsou nepřijatelné pro získám zdravotnické registrace.

Virazolové kapsle prokazují nekonzistenci pokud ve vztahu k požadavkům na vlastnosti týkající se rozpouštění, kde se požaduje, aby se 80 % ribavirinu rozpustilo ve vodě za dobu 30 minut. Doba rozpadu Virazolového prostředku je specificky kolem 20 minut.

U ribavirinového prostředku je zapotřebí, aby setřepná hmotnost byla alespoň 0,6 g/ml a aby byla zvýšena rychlost rozpouštění a snížena doba rozpadu. Rovněž je zapotřebí lisovat ribavirinový prostředek, aby se dosáhlo dosti vysokých hodnot setřepných hmotností, přičemž je třeba dosáhnout toho, aby ribavirin byl ve fyzikálním stavu, kdy neobsahuje polymorfní formy.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje pevné dávkové formy k perorálnímu podávání, které obsahují rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek obsahující ribavirin a farmaceuticky přijatelný dezintegrátor, přičemž uvedený prostředek má po lisování za sucha setřepnou hmotnost alespoň 0,6 g/ml, a přičemž více než 80 % hmotnostních ribavirinu je rozpuštěno ve vodě za dobu 30 minut.

Tento vynález také poskytuje rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek obsahující:

(a) antivirálně účinné množství ribavirinu;

( b ) účinné množství alespoň jednoho plniva, vybraného ze skupiny, kterou tvoří bezvodá laktóza, monohydrát laktózy, sacharóza, mannitol, mikrokrystalická celulóza, předem želatinizované škroby, dihydrát dihydrogenfosforečnanu vápenatého, dihydrát síranu vápenatého a trihydrát síranu vápenatého;

( c ) účinné množství farmaceuticky přijatelného dezintegrátoru, vybraného ze skupiny, kterou tvoří natrium-croskarmelóza, natrium-škrob-glykolát, kukuřičný škrob, předem želatinizované škroby, natrium-karboxymethylcelulóza, bramborový škrob, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon, křemičitan hořečnato-hlinitý, bentonit, kyselina alginová a algináty; a ( d ) účinné množství maziva, vybraného ze skupiny, kterou tvoří stearát hořečnatý, stearát vápenatý, stearát zinečnatý, talek, propylenglykol, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, a kyselina stearová;

přičemž setřepná hmotnost lisovaného prostředkuje alespoň 0,6 g/ml.

Při výhodném provedení dále poskytuje tento vynález rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek, který obsahuje:

Ingredience

Ribavirin USP

Monohydrát laktózy NF Mikrokrystalická celulóza NF Natrium-croskarmelóza NF Stearát hořečnatý NF mg

150,0 až 250,0 30,0 až 50,0

37.5 až 62,5

4.5 až 7,5 2,25 až 5,0 přičemž setřepná hmotnost lisovaného prostředkuje alespoň 0,6 g/ml.

Při výhodném provedení poskytuje tento vynález rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek, který obsahuje:

Ingredience_mg

Ribavirin USP 200,0

Monohydrát laktózy NF 40,0

Mikrokrystalická celulóza NF 50,0

Natrium-croskarmelóza NF 6,0

Stearát hořečnatý NF 4,0 přičemž setřepná hmotnost lisovaného prostředkuje alespoň 0,6 g/ml; a přičemž uvedený ribavirin v podstatě neobsahuje polymorfní formy ribavirinu.

Podle jiného aspektu poskytuje tento vynález způsob přípravy rychle se rozpouštějícího lisovaného ribavirinového prostředku, který sestává z těchto kroků:

( a ) přimíchávání antivirálně účinného množství ribavirinu, účinného množství farmaceuticky přijatelného dezintegrátoru a účinného množství alespoň jednoho plniva, a to po dobu, která je potřebná pro utvoření homogenní směsi;

( b ) lisování homogenní směsi z kroku ( a ) při lisovací síle v rozmezí od 50 kPa . m² (50 kN) do 75 kPa . m² (75 k N) po dobu, která je dostačující k tomu, aby se získal přijatelný výlisek, přičemž ribavirin v podstatě neobsahuje polymorfní formy;

( c ) smíchání přijatelného výlisku z kroku ( b ) s účinným množstvím maziva po dobu, dostačující ktomu, aby byl získán rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek.

Autoři tohoto vynálezu překvapivě zjistili, že lze konzistentně připravit stejnorodý ribavirinový prostředek, který konzistentně splňuje a převyšuje rozpouštěcí vlastnosti, které požadují, aby 80 % ribavirinu bylo rozpuštěno ve vodě v době 30 minut; 90 % ribavirinu v lisovaných ribavirinových prostředcích podle tohoto vynálezu se konzistentně rozpouští ve vodě v 15 minutách a 100 % ribavirinu se z těchto prostředků podle tohoto vynálezu rozpouští ve 30 minutách. Doba rozpadu uvedených ribavirinových prostředků podle tohoto vynálezu je snížena na méně než 10 minut v porovnání s Virazolovým prostředkem v kapslích, který se rozpadá ve 20 minutách (viz Tabulka 1).

Ribavirinový prostředek podle tohoto vynálezu se míchá a protlačuje lisovacím válcem při lisovací síle v rozmezí od 50 kPa . m² (50 kN) do 75 kPa . m² (75 kN) po dobu, dostačující k tomu, aby byl získán přijatelný výlisek. Pojem „přijatelný výlisek“ ve významu, v jakém je zde použit, znamená výlisek, který je ve formě pásku, který je homogenní, a rovněž zcela volný, tj. více než z 95 % nevázaný, pokud se týká laminace a tvorby šupin, a v podstatě neobsahuje amorfní formy ribavirinu. Výsledkem působení lisovací síly v rozmezí od 50 kPa . m² (50 kN) do 75 kPa . m² (75 kN) je konzistentní produkování přijatelného výlisku. Do typicky vhodných rychlostí šroubu (šneku) a (na Fitzpatrickově válec/zhutňovač) rychlostí válce patří ( 1 ) rychlost šroubu (šneku) 40 otáček na minutu („RPM“) s rychlostí válce 10 RPM, ( 2 ) rychlost šroubu (šneku) 30 otáček na minutu („RPM“) s rychlostí válce 7 RPM, a ( 3 ) rychlost šroubu (šneku) 22 otáček na minutu („RPM“) s rychlostí válce 5 RPM. Z těchto výsledků nelze odvodit žádné definitivní rozmezí pro rychlosti šroubu (šneku) a rychlosti válce. Nicméně však autoři zjistili, že přijatelný výlisek je konzistentně možno získávat při udržování lisovací síly v rozmezí od 50 kPa . m² (50 kN) do 75 kPa . m² (75 kN). Lisovaný materiál se mele, spojuje se s mazivem a výsledná setřepná hmotnost získaného ribavirinového prostředku je alespoň 0,6 g/ml a s výhodou není významně vyšší, například v rozmezí od 0,75 g/ml do 0,85 g/ml. Lisované ribavirinové prostředky podle tohoto vynálezu mají překvapivě v podstatě stejnoměrné fyzikální a chemické vlastnosti a ribavirin v takovémto lisovaném ribavirinovém prostředku v podstatě neobsahuje polymorfní formy ribavirinu, tj. nedochází k žádným významným polymorfním změnám v lisovaném ribavirinu tak, jak vyplývá ze stanovení pomocí • ·· ·· ·· * · · · · · · • ·· · · ·· • · · · · · · • · · · · · ··· ·· ·· *·

diferenční skanovací kalorimetrie, tento výsledek je zvláště překvapivý vzhlededem k tomu, že při lisovacím kroku dochází k vývinu velkého množství tepla, což má běžně za následek vznik polymorfních forem.

Rychlé rozpouštění ribavirinových prostředků podle tohoto vynálezu je stabilní a bylo podrobeno působení třech cyklů tuhnutí - tavení, aniž by docházelo k jakýmkoliv nežádoucím dopadům na fyzikální vzhled, setřepnou hmotnost, rychlost rozpouštění a na rychlost rozpadu.

Mezi typicky vhodné dezintegrátory patří farmaceuticky přijatelné dezintegrátory, které jsou chemicky a fyzikálně kompatibilní s ribavirinem, výhodné jsou ty dezintegrátory, které jsou vybrány ze skupiny, sestávající z natriumcroskarmelózy, natrium-škrob-glykolátu, kukuřičného škrobu, předem želatinizovaných škrobů, natrium-karboxymethylcelulózy, bramborového škrobu, mikrokrystalické celulózy, polyvinylpyrrolidonu, zesíťovaného polyvinylpyrrolidonu, křemičitanu hořečnato-hlinitého, bentonitu, kyseliny alginové a alginátů.

Bylo zjištěno, že účinné množství dezintegrátoru pro použití ve zde uvedených ribavirinových prostředcích podle tohoto vynálezu je v rozmezí od 1,0 do 3,0 % hmotnostních, s výhodou od 1,5 do 2,5 % hmotnostních, a nejvýhodněji jsou to pak 2,0 % hmotnostních daného ribavirinového prostředku podle tohoto vynálezu. Výhodnými dezintegrátory podle tohoto vynálezu jsou natrium-kroskarmelóza a polyvinylpyrrolidon a jejich směsi. Nejvýhodnějším dezintegrátorem je natriumkroscarmelóza.

Mezi typicky výhodná maziva patří jakákoli farmaceuticky přijatelná pevná nebo kapalná maziva, která se používají pro dosažení vhodné sypkosti a současně zabraňují lepivosti ribavirinových prostředků po lisování a která jsou chemicky a fyzikálně kompatibilní s ribavirinem.

Mezi typicky vhodná maziva patří stearát hořečnatý, stearát vápenatý, stearát zinečnatý, talek, propylenglykol, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000 a kyselina stearová.

Bylo zjištěno, že účinné množství maziva pro použití ve zde uvedených ribavirinových prostředcích podle tohoto vynálezu je v rozmezí od 0,75 do 2,0 % hmotnostních, s výhodou od 1,0 do 1,7 % hmotnostních, a nej výhodněji jsou to pak 1,3 % hmotnostních daného ribavirinového prostředku podle tohoto vynálezu. Výhodným mazivem je stearát hořečnatý.

Mezi typicky vhodná plniva patří farmaceuticky přijatelná plniva, která zajišťují práškovému ribavirinovému prostředku požadovaný objem a která jsou chemicky a fyzikálně kompatibilní s ribavirinem, výhodná jsou ta plniva, která jsou vybrána ze ·· ·· ·» · · ·· « · · ♦ · · · · · skupiny, kterou tvoří bezvodá laktóza, monohydrát laktózy, sacharóza, mannitol, mikrokrystalická celulóza, předem želatinizované škroby, dihydrát dihydrogenfosforečnanu vápenatého, trihydrát síranu vápenatého a dihydrát síranu vápenatého.

Typicky se v ribavirinových prostředcích podle tohoto vynálezu používají dvě plniva. Bylo zjištěno, že účinné množství plniva pro použití ve zde uvedených ribavirinových prostředcích podle tohoto vynálezu je v rozmezí od 20 do 40 % hmotnostních, s výhodou od 25 do 35 % hmotnostních, a nejvýhodněji pak 30 % hmotnostních daného ribavirinového prostředku podle tohoto vynálezu. Jedním z výhodných plniv podle tohoto vynálezu je monohydrát laktózy, který je s výhodou přítomen v rozmezí od 10 do 15 % hmotnostních, výhodněji od 13 do 14 % hmotnostních daného ribavirinového prostředku podle tohoto vynálezu. Jiným výhodným plnivem podle tohoto vynálezu je mikrokrystalická celulóza, která je s výhodou přítomna v rozmezí od 10 do 20 % hmotnostních, výhodněji od 12 do 18 % hmotnostních a nejvýhodněji od 16 do 17 % hmotnostních daného ribavirinového prostředku podle tohoto vynálezu.

Pod pojmem „setřepná hmotnost“ tak, jak je zde použit, se rozumí stanovené množství hmoty prášku, které bylo určeno u určitého omezeného objemu, měřeného ve válci poté, co bylo „setřepáno“ typicky pomocí mechanického zařízení; typicky se setřepná hmotnost uvádí jako množství hmoty v gramech („g“), děleno objemem v mililitrech („ml“). Při stanovování této setřepné hmotnosti se postupuje podle způsobu popsaného vUSP 23, NF 18, Supplement 6, (1997), proceduře <616> na traně 3768. Setřepná hmotnost perorálně podávaného ribavirinového prostředku podle tohoto vynálezu je alespoň 0,6 g/ml, přičemž je výhodné, když se použijí kapsle obsahující 200 mg ribavirinu ve 300 mg prostředku podle tohoto vynálezu.

Typicky jsou hodnoty setřepné hmotnosti perorálně podávatelného ribavirinu v rozmezí od 0,75 g/ml do 0,85 g/ml.

V tomto vynálezu jsou popisovány sice rychle rozpustné ribavirinové prostředky, jež se zde uvádějí pro koncentraci množství 200 mg ve formě kapslí nebo tablet, je možno ovšem použít bez vybočení z rámce tohoto vynálezu i jiné koncentrace množství např. 300 mg ribavirinu nebo 400 mg ribavirinu.

Při klinických testech byl použit ribavirin (1600 mg až 1200 mg v jednorázové dávce nebo rozdělen na denní dávky jako 600 mg QD nebo 600 mg BID nebo 400 mg TID) a to v kombinaci s podkožními injekcemi interferon alfa-2b (3 milióny mezinárodních jednotek, třikrát týdně (TIW)) při léčení pacientů s chronickou hepatitidou C. Pod pojmem „antivirálně účinné množství ribavirinu“ tak, jak je zde použit, se rozumí používání dávek ribavirinu, např 200 mg, 300 mg nebo 400 mg jako <· ·· ·« ·· • * · ♦ · · ··· • · · ··· · · · ···«· «· ♦ · · · · · tablety nebo jako kapsle, které mohou být poskytovány v množstvích 600 mg/den až 1200 mg/den, s výhodou 800 mg/den až 1200 mg/den nebo 1000 mg/den až 1200 mg/den ribavirinu použitého k léčení pacientů s chronickou hepatitidou C v kombinaci s interferonem alfa-2b. Tyto ribavirinové prostředky podle tohoto vynálezu mohou být plněny do kapslí nebo lisovány do tablet.

Dále bude popsán pracovní způsob, přičemž bude nejprve popsán obecný pracovní způsob.

( 1 ) Vložení dávky ribavirinu, jednoho nebo více plniv a dezintegrátoru do vhodné míchačky s dvojitými kuželi.

( 2 ) Míchání dávky z kroku ( 1 ) po přiměřenou dobu, aby mohla vzniknout stejnoměrně stejnorodá směs.

( 3 ) Případné procházení směsi z kroku ( 2) - pokud by tato směs obsahovala žmolky - skrze vhodný soubor mlecích a rozmělňovacích zařízení, přičemž se volí mírná rychlost procházení uvedené směsi tímto souborem zařízení, aby byla poskytnuta směs, která neobsahuje žmolky.

( 4 ) Procházení rozemleté rozmělněné stejnorodé směsi z kroku 2 nebo 3 skrze vhodné zařízení válec/lisovací zařízení (kompaktor) s oscilátorem s proséváním skrze drátěné pletivo, přičemž toto zařízení pracuje při lisovací síle v rozmezí od 50 kPa . m² (50 kN) do 70 kPa . m² (70 kN) po dobu, dostačující k tomu, aby byl získán přijatelný výlisek.

( 5 ) Spojení stlačené lisované proseté směsi z kroku ( 4 ) a vložení dávky uvedené směsi do míchačky použité v kroku ( 1 ).

( 6 ) Vložení maziva do směsi z kroku ( 5 ) a míchání směsi po dobu, dostačující k tomu, aby byla získána stejnorodá směs.

(7 ) Plnění uvedené stejnorodé směsi z kroku (6 ) do kapslí.

Za použití vsádkového zařízení ve velkém měřítku byly připraveny formulace pro kapsle, přičemž byly použity formulace z příkladů 1 anebo 2.

Pracovní způsob.

1. Vložení dávky ribavirinu, mikrokrystalické celulózy, monohydrátu laktózy a natrium-croskarmelózy do vhodné míchačky s dvojitými kuželi o přiměřeném objemu.

2. Míchání dávky směsi z kroku ( 1 ) po dobu 10 až 15 minut, s výhodou 15 minut. Vypuštění takto utvořené směsi do plastových řadových zásobníků.

·· 44 44 44

444 4 4 44 4 · · 4 ·

44 44 44 444* • 44 4444 4444

44444 44 44 44 44

3. Případné procházení směsi z kroku ( 2) skrze vhodný soubor mlecích a rozmělňovacích zařízení, přičemž se volí mírná rychlost procházení uvedené směsi a používá se zpracovávání pomocí úderů kladívek, připojených do zařízení tak, aby za nimi následovalo procházení sítem, přičemž oka síta mají velikost 6. (Tento krok je možné také vynechat, pokud by směs z kroku ( 2) neobsahovala žmolky.)

4. Procházení rozemleté rozmělněné stejnorodé směsi z kroku 2 nebo 3 skrze vhodné zařízení válec/lisovací zařízení jako je Bepex nebo Fitzpatrick zařízení s lisovacím válcem, vybavené oscilátorem sproséváním. Válcovací lisovací zařízení pracuje při lisovací síle v rozmezí od 50 kPa . m² (50 kN) do 75 kPa . m² (75 kN) po dobu, dostačující k tomu, aby byl získán přijatelný výlisek. (Přijatelný výlisek se běžně získá při jednom projití lisované směsi z kroku ( 3 ) skrze kompaktor. Lisovaný materiál je pak přímo dávkován do oscilujícího mlecího zařízení, vybaveného sítem o velikosti ok 16.)

5. Spojení stlačené lisované proseté směsi z kroku ( 4 ) a vložení dávky uvedené směsi do míchačky použité v kroku ( 1 ). Míchání probíhá po dobu 10 minut. Z míchané směsi se odebírají vzorky pro testování setřepné hmotnosti a sítovou analýzu.

6. Vložení stearátu hořečnatého do směsi z kroku ( 5 ) a míchání směsi po dobu 3 minut, nebo po dobu dostačující k tomu, aby byla získána stejnorodá směs.

7. Plnění uvedené stejnorodé směsi z kroku ( 6 ) do bílých neprůhledných dvoudílných tvrdých želatinových kapslí č. 1. Za použití vhodného zařízení pro plnění kapslí o vysoké rychlosti, například to může být zařízení Zanasi AZ40 nebo zařízení H and K 1500.

8. Obroušení, uhlazení a vyleštění naplněných kapslí za použití leštícího zařízení s rotujícími kartáčky pro povrchovou úpravu kapslí, například to může být zařízení Key Turbo-Kleen CP-300, vybavené eliminátorem pro odstraňování prázdných kapslí.

Dodatek

a) Analýza míchané směsi z kroku ( 2 ) na stejnorodost směsi. Na základě této analýzy se stanovuje, zdaje doba míchání 10 minut až 15 minut dostačující ktomu, aby se získala směs o přiměřené stejnorodosti.

Ribavirin je mutagenní a teratogenní a pro zachování bezpečnosti obsluhy výrobního zařízení musí být splněna odpovídající pravidla bezpečnosti práce.

ti titi «♦ ·· ·· ·* ti··· tititi· ♦ » ti ti • titi ti··· ti ti · · • ti ti ti ti ti· ti· ·· ·♦

Dále budou uvedeny příklady provedení tohoto vynálezu, jejich účelem je blíže ilustrovat tento vynález, přičemž však žádným způsobem neomezují obsah ani rozsah tohoto vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

150,0 az 250,0 30,0 až 50,0

37.5 až 62,5

4.5 až 7,5 2,25 až 5,0

Příklad 1

Pro míchání, lisování a mletí níže uvedených látek se použije zde výše popsaný způsob přípravy.

Ingredience_mg

Ribavirin USP Monohydrát laktózy NF Mikrokrystalická celulóza NF Natrium-croskarmelóza NF Stearát hořečnatý NF

Výše uvedené látky mají hodnoty setřepné hmotnosti alespoň 0,6 g/ml.

Příklad 2

Způsobem podle toho, který je uveden v příkladu 1 se připraví následující prostředek, který obsahuje:

944 49 44 44

444 9 · 44 4 4 4 9

49 9 9 44 444

444 44 94 9·

Ingredience_mg

Ribavirin USP 200,0

Monohydrát laktózy NF¹ 40,0

Mikrokrystalická celulóza NF 5 0,0

Natrium-croskarmelóza NF 6,0

Stearát hořečnatý NF 4,0

Setřepná hmotnost lisovaného prostředkuje 0,77 g/ml. ^υ S výhodou je monohydrát laktózy NF sušený rozprašováním.

Uvedený prostředek se plní do kapslí; byly zjištěny následující výsledky, pokud se týká vlastností při rozpouštění;

Ribavirin (% hmotnostní)	Ribavirin (% hmotnostní) rozpuštěný (rozmezí)
Doba (minutv)	rozpuštěný (průměr)
15	99	(93 až 103)
30	101	(98 až 103)
45	101	(98 až 104)
60	102	(99 až 104)

kapslí z příkladu 2 se testuje za použití USP košíku při 100 otáčkách za minutu v 900 ml destilované vody, přičemž se postupuje podle způsobu, popsaného v USP 23, NF-18, způsob <711>.

Formulace z příkladu 2 neprokazuje žádné známky polymorfhích změn v ribavirinu podle stanovení za použití diferenční skanovací kalorimetrie. USP 23, NF18 Dodatek 6, způsob <891>, 1997.

Doba rozpadu pro formulaci z příkladu 2 se stanovuje tak, jak je uvedeno v Tabulce 1; tyto kapsle se rozpadají v době 7 minut až 9 minut.

Pro formulaci z příkladu 2 u kapslí se stanovuje vliv použití cyklu ztuhnutí roztavení. Dané kapsle se podrobí třem cyklům ztuhnutí - roztavení. První dva cykly

99 99 99

9 9 9 9 9

99 9 9 99

99

9 9 9 9 9

9 99 99 99 ztuhnutí a roztavení trvají 24 hodin. Poslední cyklus ztuhnutí - roztavení následuje 72 hodin po prvních dvou a trvá 24 hodin; používaná teplota je teplota okolí - tj. teplota místnosti.

Provádějí se studie zaměřené na fyzikální pozorování, rozpad a rozpouštění. V porovnání s výsledky testů na počátku nebyly pozorovány žádné významné změny, pokud se týká fyzikálního vzhledu, doby rozpadu nebo rychlosti rozpouštění

Ribavirin (% hmotnostní)	Ribavirin (% hmotnostní) rozpuštěný (rozmezí)
Doba (minutý)	rozpuštěný (průměr)
15	93	(84 až 100)
30	96	(89 až 100)
45	96	(86 až 101)
60	96	(86 až 101)

Nebyly zjištěny žádné podstatné změny, pokud se týká hodnoty setřepné hmotnosti, rozpouštění nebo rychlosti rozpadávání daného ribavirinového prostředku v příkladu 2.

Příklad 3

Složení následujícího prostředku reprezentuje složení prostředku, které je typické pro kapsli Virazole 200 mg (nelisováno):

Ingredience_mg

Ribavirin USP 200,0

Monohydrát laktózy NF sušený rozprašováním 46,0

Mikrokrystalická celulóza NF 50,0

Stearát hořečnatý NF

4.0 *«ř ·*·« ·♦·» « · · « ·»* ···* · · · .

·* * * * *· ·»♦ ·· · «·· ···· »··· ··· «» ·· »# ·· ··

Hmotnost náplně kapsle Velikost kapsle Typ kapsle

300,0

č. 1

Bílá neprůhledná

0'

0 0 0 · ·

0 4 · 0*40 ·**0 ♦ Σ Σ ·**· * ! Σ · t 00 000 « «00«

00 40 00 00 ·♦

Tabulka 1

Komparativní výsledky rozpouštění a rozpadávání pro rychle se rozpouštějící ribavirinový prostředek z příkladu 2 a 3:

A. Rozpouštění

Ribavirin (% hmotnostní rozpuštěného ribavirinu)

Lisovaný Virazolový

Doba (minutv)	Ribavirin1	Prostředek2
15	91	84
30	98	96
45	99
60	99

B. Rozpad³

Produkt_Doba rozpadu (minuty)

Lisovaný ribavirinový prostředek z příkladu 2 podle tohoto vynálezu 6 až 8

Virazolový prostředek z příkladu 3 20 ¹12 kapslí z příkladu 2 se testuje pomocí USP košíku při 100 otáčkách za minutu v 900 ml destilované vody, přičemž se postupuje podle způsobu popsaného v USP 23, NF 18, procedura <711>, 1995.

²Použije se nelisovaný Virazolový prostředek z příkladu 3.

• 99 99 99 · 94 • · φ Φ 9 9 9 9 9 9 · »

Φ φ« 9 9 94 4 9 9 9

9 9 9 9 4 9 9 4 9 4 9 · φ · φ * 9 · · 9 9 9 · ··· 9 9 9 9 9 4 9 4 9 9 ³Testuje se 6 kapslí v USP aparatuře podle způsobu popsaného v USP 23 NF 18, procedura <701>, 1995.

Lze také použít i jiné modifikace tohoto vynálezu, aniž by tím byl narušen obsah tohoto vynálezu. Například formulace v příkladech 1 nebo 2 mohou být modifikovány tak, že se nahradí část natrium-croskarmelózy polyvinylpyrrolidonem a takto utvořený prostředek může být lisován do tablet.

Průmyslová využitelnost

Způsob přípravy podle tohoto vynálezu se týká sloučeniny, která je součástí farmaceutických přípravků, neboť se účinné látky připravené způsobem podle tohoto vynálezu používá při léčení pacientů s chronickými hepatitidickými C infekcemi; je tedy významný pro farmaceutický průmysl.

Claims (20)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Pevná dávková forma k perorálnímu podávání, vyznačující se tím, že obsahuje rychle se rozpouštějící ribavirinový lisovaný prostředek obsahující ribavirin a farmaceuticky přijatelný dezintegrátor, přičemž uvedený prostředek má po lisování za sucha setřepnou hmotnost alespoň 0,6 g/ml, a přičemž více než 80 % hmotnostních ribavirinu je rozpuštěno ve vodě za dobu 30 minut.
2. 2. Rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje:

   ( a) antivirálně účinné množství ribavirinu;

   ( b ) účinné množství alespoň jednoho plniva, vybraného ze skupiny, kterou tvoří bezvodá laktóza, monohydrát laktózy, sacharóza, mannitol, mikrokrystalická celulóza, předem želatinizované škroby, dihydrát dihydrogenfosforečnanu vápenatého, dihydrát síranu vápenatého a trihydrát síranu vápenatého;

   ( c ) účinné množství farmaceuticky přijatelného dezintegrátoru, vybraného ze skupiny, kterou tvoří natrium-croskarmelóza, natrium-škrob-glykolát, kukuřičný škrob, předem želatinizované škroby, natrium-karboxymethylcelulóza, bramborový škrob, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon, křemičitan hořečnato-hlinitý, bentonit, kyselina alginová a algináty; a ( d ) účinné množství maziva, vybraného ze skupiny, kterou tvoří stearát hořečnatý, stearát vápenatý, stearát zinečnatý, talek, propylenglykol, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, a kyselina stearová;

   přičemž setřepná hmotnost lisovaného prostředkuje alespoň 0,6 g/ml.
3. 3. Pevná dávková forma k perorálnímu podávání podle nároku 1, vyznačují c í se t í m, že uvedený prostředek obsahuje 200 mg až 400 mg ribavirinu.

   • »· 99 99 • · 99 ·· · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • ·· 9 • 9 9 9 9 9 • • • 9 9 9 • 9 9 9 9 • 9 999 99 99 99 9 9 ·*
4. 4. Rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje:

   Ingredience_mg

   Ribavirin USP 150,0 až 250,0

   Monohydrát laktózy NF 30,0 až 50,0

   Mikrokrystalická celulóza NF 37,5 až 62,5

   Natrium-croskarmelóza NF 4,5 až 7,5

   Stearát hořečnatý NF 2,25 až 5,0 přičemž setřepná hmotnost uvedeného lisovaného prostředku je alespoň 0,6 g/ml.
5. 5. Pevná dávková forma kperorálnímu podávání podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že dezintegrátorem je natriumcroskarmelóza nebo polyvinylpyrrolidon nebo jejich směs.
6. 6. Rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že ribavirin v podstatě neobsahuje polymorfní formy ribavirinu.
7. 7. Rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek podle nároku 4, v yznačující se tím, že více než 80 % hmotnostních ribavirinu se rozpouští ve vodě za 30 minut.

   • titi titi ·· ·· ·· • titi · ti · ti ti · titi 4 • titi ti ti titi · · ti » • ti · ti ti titi ··· titi ti ti·· titititi ···· ··· ·· ·· ti· ♦♦ ··
8. 8. Rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek podle nároku 4, v yznačující se tím, že doba rozpadu uvedeného prostředku je kratší než 10 minut.
9. 9. Rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek podle nároku 4, v yznačující se tím, že setřepná hmotnost uvedeného prostředku je v rozmezí od 0,75 g/ml do 0,85 g/ml.
10. 10. Rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se t í m, že je ve formě tablety nebo ve formě kapsle.
11. 11. Způsob přípravy rychle se rozpouštějícího lisovaného ribavirinového prostředku, vyznačující se tím, že sestává z těchto kroků:

    ( a ) přimíchávání antivirálně účinného množství ribavirinu, účinného množství farmaceuticky přijatelného dezintegrátoru a účinného množství alespoň jednoho plniva, a to po dobu, která je potřebná pro utvoření homogenní směsi;

    ( b ) lisování homogenní směsi z kroku ( a ) při lisovací síle v rozmezí od 50 kPa . m² (50 kN) do 75 kPa . m² (75 kN) po dobu, která je dostačující k tomu, aby se získal přijatelný výlisek, přičemž ribavirin v podstatě neobsahuje polymorfní formy; a ( c ) smíchání přijatelného výlisku z kroku ( b ) s účinným množstvím maziva po dobu, dostačující ktomu, aby byl získán rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek.
12. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirin má setřepnou hmotnost alespoň 0,60 g/ml a s výhodou má rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirin setřepnou hmotnost v rozmezí od 0,75 g/ml do 0,85 g/ml.

    • 44 ·· 44 ·· ·»

    44 4 4 4 * 4 · 4 * · · • 44 44 4· 4444

    444 4 · 4 4 444

    444 44 44 44 44 4·
13. 13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se t í m, že více než 80 % rychle se rozpouštějícího lisovaného ribavirinového prostředku se rozpouští ve vodě za 30 minut a s výhodou se více než 90 % rychle se rozpouštějícího lisovaného ribavirinového prostředku rozpouští ve vodě za 15 minut.
14. 14. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že alespoň jedno plnivo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří bezvodá laktóza, monohydrát Iaktózy, sacharóza, mannitol, mikrokrystalická celulóza, předem želatinizóvané škroby, dihydrát dihydrogenfosforečnanu vápenatého, dihydrát síranu vápenatého a trihydrát síranu vápenatého.
15. 15. Způsob podle nároku 11, v y z n a č uj í c í se t í m, že dezintegrátor je vybrán ze skupiny, sestávající z natrium-croskarmelózy, natrium-škrob-glykolátu, kukuřičného škrobu, předem želatinizovaných škrobů, natrium-karboxymethylcelulózy, bramborového škrobu, míkrokrystalické celulózy, polyvinylpyrrolidonu, zesíťovaného polyvinylpyrrolidonu, křemičitanu hořečnato-hlinitého, bentonitu, kyseliny alginové a alginátů.
16. 16. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že mazivo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří stearát hořečnatý, stearát vápenatý, stearát zinečnatý, talek, propylenglykol, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000 a kyselina stearová.
17. 17. Rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje:

    Ingredience

    Ribavirin USP Monohydrát Iaktózy NF mg

    200,0

    40,0 • · • · · · ♦ ♦ ·· • · · · • · · · ·· «· 9»

    9 9 · · • · ♦ · • · · * • · · ·

    Mikrokrystalická celulóza NF Natrium-croskarmelóza NF Stearát hořečnatý NF

    50,0

    6,0

    4,0 přičemž setřepná hmotnost lisovaného prostředkuje alespoň 0,6 g/ml;

    a přičemž uvedený ribavirin v podstatě neobsahuje polymorfní formy ribavirinu; a přičemž více než 80 % hmotnostních uvedeného lisovaného prostředku se rozpouští ve vodě za 30 minut.
18. 18. Rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že uvedený prostředek je ve formě kapsle.
19. 19. Rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek podle nároku 17, vyznačující se t í m, že více než 90 % hmotnostních uvedeného lisovaného prostředku se rozpouští ve vodě za 15 minut.
20. 20. Rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že setřepná hmotnost uvedeného rychle se rozpouštějícího lisovaného prostředkuje v rozmezí od 0,75 g/ml do 0,85 g/ml.