CZ20002303A3

CZ20002303A3 - Orally administrable solid ribavirin dosage forms and a method for their preparation

Info

Publication number: CZ20002303A3
Application number: CZ20002303A
Authority: CZ
Inventors: Stephen M. Liebowitz; Elliot I. Stupak; Imtiaz A. Chaudry; Winston A. Vadino; Frank E. Bowen
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 1998-12-21
Filing date: 1998-12-21
Publication date: 2000-11-15

Abstract

Pevná dávková forma k perorálnímu podávání, obsahující lisovaný ribavirinový prostředek mající výhodně vysokou setřepnou hmotnost alespoň 0,6 g/ml, jakož i překvapivě velkou rychlost rozpadu a překvapivě velkou rychlost rozpouštění, přičemž ribavirin v podstatě neobsahuje polymorfní formy ribavirinu a dále pak způsob přípravy těchto uvedených pevných dávkových forem.A solid dosage form for oral administration comprising a compressed ribavirin composition having a preferably high tap weight of at least 0.6 g/ml, as well as a surprisingly high disintegration rate and a surprisingly high dissolution rate, wherein the ribavirin is substantially free of polymorphic forms of ribavirin, and further a method for preparing said solid dosage forms.

Description

Oblast technikyTechnical area

Vynález se týká perorálně podávatelné pevné dávkové formy obsahující lisovaný ribavirinový prostředek a způsobu přípravy takovýchto pevných dávkových forem. Lisovaný ribavirinový prostředek podle tohoto vynálezu má výhodně vysokou setřepnou hmotnost i překvapivě vysokou rychlost rozpadu a rychlost rozpouštění a obsahuje snadno sypatelný ribavirin s rovnoměrnými fyzikálními vlastnostmi, přičemž v podstatě neobsahuje jiné polymorfní formy.The invention relates to an orally administrable solid dosage form comprising a compressed ribavirin composition and a method for preparing such solid dosage forms. The compressed ribavirin composition of the invention advantageously has a high tap weight as well as a surprisingly high disintegration rate and dissolution rate and contains easily pourable ribavirin with uniform physical properties, while being substantially free of other polymorphic forms.

Dosavadní stav technikyState of the art

Ribavirin je antivirový prostředek, který je v současné době podáván ve spojení s interferon alfa-2b při léčení pacientů s chronickými hepatitickými C infekcemi.Ribavirin is an antiviral agent that is currently administered in conjunction with interferon alfa-2b in the treatment of patients with chronic hepatitis C infections.

Ribavirin 200 mg kapsle jsou vyráběny a prodávány firmou ICN Pharmaceutical v Kanadě pod obchodním názvem Virazole™ kapsle. Ribavirin používaný pro výrobu ribavirinového prostředku ve Virazolových kapslích je nesnadno sypatelný prášek s nízkými a rozmanitými setřepnými hmotnostmi v rozmezí od 0,320 g/ml do 0,449 mg/ml. Pro stejnoměrné plnění kapslí o hmotnosti 200 mg je zapotřebí ribavirinový prostředek o setřepné hmotnosti alespoň 0,6 g/ml. Proto je žádoucí pro ribavirinový prostředek, aby měl stejnoměrně vysokou setřepnou hmotnost, alespoň 0,6 g/ml pro plnění do jakékoliv kapsle a pro to, aby bylo možné se vyhnout nepřiměřeně velkým odchylkám hmotnosti a přílišným odchylkám při balení do obalu kapsle při operaci plnění, zejména pak při používání plnicích zařízení kapslí o vysokých rychlostech, kdy se pracuje při rychlosti plnění, jež převyšuje rychlost plnění nad 20000 kapslí za hodinu.Ribavirin 200 mg capsules are manufactured and sold by ICN Pharmaceutical in Canada under the trade name Virazole™ capsules. The ribavirin used to manufacture the ribavirin formulation in Virazole capsules is a non-free-flowing powder with low and variable tap densities ranging from 0.320 g/mL to 0.449 mg/mL. A ribavirin formulation with a tap density of at least 0.6 g/mL is required for uniform filling of 200 mg capsules. Therefore, it is desirable for the ribavirin formulation to have a uniformly high tap weight, at least 0.6 g/ml, for filling into any capsule and to avoid unduly large weight variations and excessive variations in capsule wrapping during the filling operation, particularly when using high speed capsule filling equipment operating at a filling rate exceeding a filling rate of over 20,000 capsules per hour.

Lisování za sucha u ribavirinových formulací by mohlo být atraktivním řešením tohoto problému i problémů s vývinem tepla během operace lisování tak, aby nedocházelo ke vzniku ribavirinových polymorfních forem, kteréžto formy jsou nepřijatelné pro získám zdravotnické registrace.Dry compression of ribavirin formulations could be an attractive solution to this problem as well as to the problems with heat generation during the compression operation, so as to avoid the formation of ribavirin polymorphic forms, which are unacceptable for obtaining medical registration.

Virazolové kapsle prokazují nekonzistenci pokud ve vztahu k požadavkům na vlastnosti týkající se rozpouštění, kde se požaduje, aby se 80 % ribavirinu rozpustilo ve vodě za dobu 30 minut. Doba rozpadu Virazolového prostředku je specificky kolem 20 minut.Virazole capsules show inconsistency when it comes to dissolution properties, where 80% of the ribavirin is required to dissolve in water within 30 minutes. The disintegration time of the Virazole formulation is specifically around 20 minutes.

U ribavirinového prostředku je zapotřebí, aby setřepná hmotnost byla alespoň 0,6 g/ml a aby byla zvýšena rychlost rozpouštění a snížena doba rozpadu. Rovněž je zapotřebí lisovat ribavirinový prostředek, aby se dosáhlo dosti vysokých hodnot setřepných hmotností, přičemž je třeba dosáhnout toho, aby ribavirin byl ve fyzikálním stavu, kdy neobsahuje polymorfní formy.The ribavirin formulation needs to have a tap weight of at least 0.6 g/ml and to increase the dissolution rate and decrease the disintegration time. It is also necessary to compress the ribavirin formulation to achieve sufficiently high tap weights, while ensuring that the ribavirin is in a physical state free of polymorphic forms.

Podstata vynálezuThe essence of the invention

Tento vynález poskytuje pevné dávkové formy k perorálnímu podávání, které obsahují rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek obsahující ribavirin a farmaceuticky přijatelný dezintegrátor, přičemž uvedený prostředek má po lisování za sucha setřepnou hmotnost alespoň 0,6 g/ml, a přičemž více než 80 % hmotnostních ribavirinu je rozpuštěno ve vodě za dobu 30 minut.The present invention provides solid dosage forms for oral administration comprising a rapidly dissolving compressed ribavirin composition comprising ribavirin and a pharmaceutically acceptable disintegrant, said composition having a dry-compression tap weight of at least 0.6 g/ml, and wherein greater than 80% by weight of the ribavirin is dissolved in water within 30 minutes.

Tento vynález také poskytuje rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek obsahující:The present invention also provides a fast-dissolving compressed ribavirin composition comprising:

(a) antivirálně účinné množství ribavirinu;(a) an antivirally effective amount of ribavirin;

( b ) účinné množství alespoň jednoho plniva, vybraného ze skupiny, kterou tvoří bezvodá laktóza, monohydrát laktózy, sacharóza, mannitol, mikrokrystalická celulóza, předem želatinizované škroby, dihydrát dihydrogenfosforečnanu vápenatého, dihydrát síranu vápenatého a trihydrát síranu vápenatého;(b) an effective amount of at least one filler selected from the group consisting of anhydrous lactose, lactose monohydrate, sucrose, mannitol, microcrystalline cellulose, pregelatinized starches, calcium dihydrogen phosphate dihydrate, calcium sulfate dihydrate, and calcium sulfate trihydrate;

( c ) účinné množství farmaceuticky přijatelného dezintegrátoru, vybraného ze skupiny, kterou tvoří natrium-croskarmelóza, natrium-škrob-glykolát, kukuřičný škrob, předem želatinizované škroby, natrium-karboxymethylcelulóza, bramborový škrob, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon, křemičitan hořečnato-hlinitý, bentonit, kyselina alginová a algináty; a ( d ) účinné množství maziva, vybraného ze skupiny, kterou tvoří stearát hořečnatý, stearát vápenatý, stearát zinečnatý, talek, propylenglykol, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, a kyselina stearová;(c) an effective amount of a pharmaceutically acceptable disintegrant selected from the group consisting of croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, corn starch, pregelatinized starches, sodium carboxymethylcellulose, potato starch, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cross-linked polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminum silicate, bentonite, alginic acid, and alginates; and (d) an effective amount of a lubricant selected from the group consisting of magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, talc, propylene glycol, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, and stearic acid;

přičemž setřepná hmotnost lisovaného prostředkuje alespoň 0,6 g/ml.wherein the tap weight of the pressed media is at least 0.6 g/ml.

Při výhodném provedení dále poskytuje tento vynález rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek, který obsahuje:In a preferred embodiment, the present invention further provides a fast-dissolving compressed ribavirin composition comprising:

IngredienceIngredients

Ribavirin USPRibavirin USP

Monohydrát laktózy NF Mikrokrystalická celulóza NF Natrium-croskarmelóza NF Stearát hořečnatý NF mgLactose monohydrate NF Microcrystalline cellulose NF Croscarmellose sodium NF Magnesium stearate NF mg

150,0 až 250,0 30,0 až 50,0150.0 to 250.0 30.0 to 50.0

37.5 až 62,537.5 to 62.5

4.5 až 7,5 2,25 až 5,0 přičemž setřepná hmotnost lisovaného prostředkuje alespoň 0,6 g/ml.4.5 to 7.5 2.25 to 5.0 with a tap weight of the pressed product of at least 0.6 g/ml.

Při výhodném provedení poskytuje tento vynález rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek, který obsahuje:In a preferred embodiment, the present invention provides a rapidly dissolving compressed ribavirin composition comprising:

Ingredience_mgIngredients_mg

Ribavirin USP 200,0Ribavirin USP 200.0

Monohydrát laktózy NF 40,0Lactose monohydrate NF 40.0

Mikrokrystalická celulóza NF 50,0Microcrystalline cellulose NF 50.0

Natrium-croskarmelóza NF 6,0Croscarmellose sodium NF 6.0

Stearát hořečnatý NF 4,0 přičemž setřepná hmotnost lisovaného prostředkuje alespoň 0,6 g/ml; a přičemž uvedený ribavirin v podstatě neobsahuje polymorfní formy ribavirinu.Magnesium stearate NF 4.0 wherein the tap weight of the compact is at least 0.6 g/ml; and wherein said ribavirin is substantially free of polymorphic forms of ribavirin.

Podle jiného aspektu poskytuje tento vynález způsob přípravy rychle se rozpouštějícího lisovaného ribavirinového prostředku, který sestává z těchto kroků:In another aspect, the present invention provides a method for preparing a rapidly dissolving compressed ribavirin composition comprising the steps of:

( a ) přimíchávání antivirálně účinného množství ribavirinu, účinného množství farmaceuticky přijatelného dezintegrátoru a účinného množství alespoň jednoho plniva, a to po dobu, která je potřebná pro utvoření homogenní směsi;( a ) admixing an antivirally effective amount of ribavirin, an effective amount of a pharmaceutically acceptable disintegrant, and an effective amount of at least one filler, for a period of time sufficient to form a homogeneous mixture;

( b ) lisování homogenní směsi z kroku ( a ) při lisovací síle v rozmezí od 50 kPa . m² (50 kN) do 75 kPa . m² (75 k N) po dobu, která je dostačující k tomu, aby se získal přijatelný výlisek, přičemž ribavirin v podstatě neobsahuje polymorfní formy;(b) compressing the homogeneous mixture of step (a) at a compression force in the range of from 50 ^kPa.m2 ( ⁵⁰ kN) to 75 kPa.m2 (75 kN) for a time sufficient to obtain an acceptable compact, wherein the ribavirin is substantially free of polymorphic forms;

( c ) smíchání přijatelného výlisku z kroku ( b ) s účinným množstvím maziva po dobu, dostačující ktomu, aby byl získán rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek.(c) mixing the acceptable compact from step (b) with an effective amount of a lubricant for a time sufficient to obtain a rapidly dissolving ribavirin compact.

Autoři tohoto vynálezu překvapivě zjistili, že lze konzistentně připravit stejnorodý ribavirinový prostředek, který konzistentně splňuje a převyšuje rozpouštěcí vlastnosti, které požadují, aby 80 % ribavirinu bylo rozpuštěno ve vodě v době 30 minut; 90 % ribavirinu v lisovaných ribavirinových prostředcích podle tohoto vynálezu se konzistentně rozpouští ve vodě v 15 minutách a 100 % ribavirinu se z těchto prostředků podle tohoto vynálezu rozpouští ve 30 minutách. Doba rozpadu uvedených ribavirinových prostředků podle tohoto vynálezu je snížena na méně než 10 minut v porovnání s Virazolovým prostředkem v kapslích, který se rozpadá ve 20 minutách (viz Tabulka 1).The present inventors have surprisingly found that a uniform ribavirin formulation can be consistently prepared that consistently meets and exceeds the dissolution properties that require 80% of the ribavirin to be dissolved in water within 30 minutes; 90% of the ribavirin in the compressed ribavirin formulations of the present invention consistently dissolves in water within 15 minutes and 100% of the ribavirin from these formulations of the present invention dissolves within 30 minutes. The disintegration time of said ribavirin formulations of the present invention is reduced to less than 10 minutes compared to the Virazole capsule formulation which disintegrates within 20 minutes (see Table 1).

Ribavirinový prostředek podle tohoto vynálezu se míchá a protlačuje lisovacím válcem při lisovací síle v rozmezí od 50 kPa . m² (50 kN) do 75 kPa . m² (75 kN) po dobu, dostačující k tomu, aby byl získán přijatelný výlisek. Pojem „přijatelný výlisek“ ve významu, v jakém je zde použit, znamená výlisek, který je ve formě pásku, který je homogenní, a rovněž zcela volný, tj. více než z 95 % nevázaný, pokud se týká laminace a tvorby šupin, a v podstatě neobsahuje amorfní formy ribavirinu. Výsledkem působení lisovací síly v rozmezí od 50 kPa . m² (50 kN) do 75 kPa . m² (75 kN) je konzistentní produkování přijatelného výlisku. Do typicky vhodných rychlostí šroubu (šneku) a (na Fitzpatrickově válec/zhutňovač) rychlostí válce patří ( 1 ) rychlost šroubu (šneku) 40 otáček na minutu („RPM“) s rychlostí válce 10 RPM, ( 2 ) rychlost šroubu (šneku) 30 otáček na minutu („RPM“) s rychlostí válce 7 RPM, a ( 3 ) rychlost šroubu (šneku) 22 otáček na minutu („RPM“) s rychlostí válce 5 RPM. Z těchto výsledků nelze odvodit žádné definitivní rozmezí pro rychlosti šroubu (šneku) a rychlosti válce. Nicméně však autoři zjistili, že přijatelný výlisek je konzistentně možno získávat při udržování lisovací síly v rozmezí od 50 kPa . m² (50 kN) do 75 kPa . m² (75 kN). Lisovaný materiál se mele, spojuje se s mazivem a výsledná setřepná hmotnost získaného ribavirinového prostředku je alespoň 0,6 g/ml a s výhodou není významně vyšší, například v rozmezí od 0,75 g/ml do 0,85 g/ml. Lisované ribavirinové prostředky podle tohoto vynálezu mají překvapivě v podstatě stejnoměrné fyzikální a chemické vlastnosti a ribavirin v takovémto lisovaném ribavirinovém prostředku v podstatě neobsahuje polymorfní formy ribavirinu, tj. nedochází k žádným významným polymorfním změnám v lisovaném ribavirinu tak, jak vyplývá ze stanovení pomocí • ·· ·· ·· * · · · · · · • ·· · · ·· • · · · · · · • · · · · · ··· ·· ·· *·The ribavirin composition of the present invention is mixed and extruded through a press roll at a press force in the range of 50 kPa . m ² (50 kN) to 75 kPa . m ² (75 kN) for a time sufficient to produce an acceptable compact. The term "acceptable compact" as used herein means a compact that is in the form of a ribbon, that is homogeneous, and also completely free, i.e., greater than 95% unbound with respect to lamination and flake formation, and that is substantially free of amorphous forms of ribavirin. The application of a press force in the range of 50 kPa . m ² (50 kN) to 75 kPa . m ² (75 kN) results in the consistent production of an acceptable compact. Typical suitable screw (screw) speeds and (on a Fitzpatrick roller/compactor) roller speeds include ( 1 ) a screw (screw) speed of 40 revolutions per minute (“RPM”) with a roller speed of 10 RPM, ( 2 ) a screw (screw) speed of 30 revolutions per minute (“RPM”) with a roller speed of 7 RPM, and ( 3 ) a screw (screw) speed of 22 revolutions per minute (“RPM”) with a roller speed of 5 RPM. No definitive range for screw (screw) speeds and roller speeds can be derived from these results. However, the authors have found that acceptable compaction can be consistently obtained by maintaining the compaction force in the range of 50 kPa . m ² (50 kN) to 75 kPa . m ² (75 kN). The compressed material is ground, combined with a lubricant and the resulting tap weight of the ribavirin composition obtained is at least 0.6 g/ml and preferably not significantly higher, for example in the range of from 0.75 g/ml to 0.85 g/ml. The compressed ribavirin compositions of the present invention surprisingly have substantially uniform physical and chemical properties and the ribavirin in such compressed ribavirin composition is substantially free of polymorphic forms of ribavirin, i.e. there are no significant polymorphic changes in the compressed ribavirin as determined by • ·· ·· ·· * ·

diferenční skanovací kalorimetrie, tento výsledek je zvláště překvapivý vzhlededem k tomu, že při lisovacím kroku dochází k vývinu velkého množství tepla, což má běžně za následek vznik polymorfních forem.differential scanning calorimetry, this result is particularly surprising given that the pressing step generates a large amount of heat, which commonly results in the formation of polymorphic forms.

Rychlé rozpouštění ribavirinových prostředků podle tohoto vynálezu je stabilní a bylo podrobeno působení třech cyklů tuhnutí - tavení, aniž by docházelo k jakýmkoliv nežádoucím dopadům na fyzikální vzhled, setřepnou hmotnost, rychlost rozpouštění a na rychlost rozpadu.The rapid dissolution ribavirin compositions of the present invention are stable and have been subjected to three freeze-thaw cycles without any adverse effects on physical appearance, tap weight, dissolution rate, and disintegration rate.

Mezi typicky vhodné dezintegrátory patří farmaceuticky přijatelné dezintegrátory, které jsou chemicky a fyzikálně kompatibilní s ribavirinem, výhodné jsou ty dezintegrátory, které jsou vybrány ze skupiny, sestávající z natriumcroskarmelózy, natrium-škrob-glykolátu, kukuřičného škrobu, předem želatinizovaných škrobů, natrium-karboxymethylcelulózy, bramborového škrobu, mikrokrystalické celulózy, polyvinylpyrrolidonu, zesíťovaného polyvinylpyrrolidonu, křemičitanu hořečnato-hlinitého, bentonitu, kyseliny alginové a alginátů.Typically suitable disintegrants include pharmaceutically acceptable disintegrants that are chemically and physically compatible with ribavirin, preferred are those disintegrants selected from the group consisting of croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, corn starch, pregelatinized starches, sodium carboxymethylcellulose, potato starch, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cross-linked polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminum silicate, bentonite, alginic acid, and alginates.

Bylo zjištěno, že účinné množství dezintegrátoru pro použití ve zde uvedených ribavirinových prostředcích podle tohoto vynálezu je v rozmezí od 1,0 do 3,0 % hmotnostních, s výhodou od 1,5 do 2,5 % hmotnostních, a nejvýhodněji jsou to pak 2,0 % hmotnostních daného ribavirinového prostředku podle tohoto vynálezu. Výhodnými dezintegrátory podle tohoto vynálezu jsou natrium-kroskarmelóza a polyvinylpyrrolidon a jejich směsi. Nejvýhodnějším dezintegrátorem je natriumkroscarmelóza.It has been found that an effective amount of disintegrant for use in the ribavirin compositions of the present invention is in the range of 1.0 to 3.0% by weight, preferably 1.5 to 2.5% by weight, and most preferably 2.0% by weight of the ribavirin composition of the present invention. Preferred disintegrants of the present invention are croscarmellose sodium and polyvinylpyrrolidone and mixtures thereof. The most preferred disintegrant is croscarmellose sodium.

Mezi typicky výhodná maziva patří jakákoli farmaceuticky přijatelná pevná nebo kapalná maziva, která se používají pro dosažení vhodné sypkosti a současně zabraňují lepivosti ribavirinových prostředků po lisování a která jsou chemicky a fyzikálně kompatibilní s ribavirinem.Typically preferred lubricants include any pharmaceutically acceptable solid or liquid lubricants that are used to achieve suitable flowability while preventing stickiness of the ribavirin compositions after compression and that are chemically and physically compatible with ribavirin.

Mezi typicky vhodná maziva patří stearát hořečnatý, stearát vápenatý, stearát zinečnatý, talek, propylenglykol, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000 a kyselina stearová.Typical suitable lubricants include magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, talc, propylene glycol, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000 and stearic acid.

Bylo zjištěno, že účinné množství maziva pro použití ve zde uvedených ribavirinových prostředcích podle tohoto vynálezu je v rozmezí od 0,75 do 2,0 % hmotnostních, s výhodou od 1,0 do 1,7 % hmotnostních, a nej výhodněji jsou to pak 1,3 % hmotnostních daného ribavirinového prostředku podle tohoto vynálezu. Výhodným mazivem je stearát hořečnatý.It has been found that an effective amount of lubricant for use in the ribavirin compositions of the present invention is in the range of from 0.75 to 2.0% by weight, preferably from 1.0 to 1.7% by weight, and most preferably 1.3% by weight of the ribavirin composition of the present invention. A preferred lubricant is magnesium stearate.

Mezi typicky vhodná plniva patří farmaceuticky přijatelná plniva, která zajišťují práškovému ribavirinovému prostředku požadovaný objem a která jsou chemicky a fyzikálně kompatibilní s ribavirinem, výhodná jsou ta plniva, která jsou vybrána ze ·· ·· ·» · · ·· « · · ♦ · · · · · skupiny, kterou tvoří bezvodá laktóza, monohydrát laktózy, sacharóza, mannitol, mikrokrystalická celulóza, předem želatinizované škroby, dihydrát dihydrogenfosforečnanu vápenatého, trihydrát síranu vápenatého a dihydrát síranu vápenatého.Typically suitable fillers include pharmaceutically acceptable fillers that provide the desired bulk to the ribavirin powder formulation and that are chemically and physically compatible with ribavirin, preferably those fillers selected from the group consisting of anhydrous lactose, lactose monohydrate, sucrose, mannitol, microcrystalline cellulose, pregelatinized starches, calcium dihydrogen phosphate dihydrate, calcium sulfate trihydrate, and calcium sulfate dihydrate.

Typicky se v ribavirinových prostředcích podle tohoto vynálezu používají dvě plniva. Bylo zjištěno, že účinné množství plniva pro použití ve zde uvedených ribavirinových prostředcích podle tohoto vynálezu je v rozmezí od 20 do 40 % hmotnostních, s výhodou od 25 do 35 % hmotnostních, a nejvýhodněji pak 30 % hmotnostních daného ribavirinového prostředku podle tohoto vynálezu. Jedním z výhodných plniv podle tohoto vynálezu je monohydrát laktózy, který je s výhodou přítomen v rozmezí od 10 do 15 % hmotnostních, výhodněji od 13 do 14 % hmotnostních daného ribavirinového prostředku podle tohoto vynálezu. Jiným výhodným plnivem podle tohoto vynálezu je mikrokrystalická celulóza, která je s výhodou přítomna v rozmezí od 10 do 20 % hmotnostních, výhodněji od 12 do 18 % hmotnostních a nejvýhodněji od 16 do 17 % hmotnostních daného ribavirinového prostředku podle tohoto vynálezu.Typically, two fillers are used in the ribavirin compositions of the present invention. It has been found that an effective amount of filler for use in the ribavirin compositions of the present invention herein is in the range of 20 to 40% by weight, preferably 25 to 35% by weight, and most preferably 30% by weight of the ribavirin composition of the present invention. One preferred filler of the present invention is lactose monohydrate, which is preferably present in the range of 10 to 15% by weight, more preferably 13 to 14% by weight of the ribavirin composition of the present invention. Another preferred filler of the present invention is microcrystalline cellulose, which is preferably present in the range of 10 to 20% by weight, more preferably 12 to 18% by weight, and most preferably 16 to 17% by weight of the ribavirin composition of the present invention.

Pod pojmem „setřepná hmotnost“ tak, jak je zde použit, se rozumí stanovené množství hmoty prášku, které bylo určeno u určitého omezeného objemu, měřeného ve válci poté, co bylo „setřepáno“ typicky pomocí mechanického zařízení; typicky se setřepná hmotnost uvádí jako množství hmoty v gramech („g“), děleno objemem v mililitrech („ml“). Při stanovování této setřepné hmotnosti se postupuje podle způsobu popsaného vUSP 23, NF 18, Supplement 6, (1997), proceduře <616> na traně 3768. Setřepná hmotnost perorálně podávaného ribavirinového prostředku podle tohoto vynálezu je alespoň 0,6 g/ml, přičemž je výhodné, když se použijí kapsle obsahující 200 mg ribavirinu ve 300 mg prostředku podle tohoto vynálezu.The term "tap weight" as used herein refers to a determined amount of mass of a powder that has been determined in a certain limited volume measured in a cylinder after it has been "tapped" typically by a mechanical device; typically, the tap weight is reported as the amount of mass in grams ("g") divided by the volume in milliliters ("ml"). The determination of this tap weight is carried out according to the method described in USP 23, NF 18, Supplement 6, (1997), procedure <616> at page 3768. The tap weight of an orally administered ribavirin composition of the present invention is at least 0.6 g/ml, and it is preferred that capsules containing 200 mg of ribavirin in 300 mg of the composition of the present invention are used.

Typicky jsou hodnoty setřepné hmotnosti perorálně podávatelného ribavirinu v rozmezí od 0,75 g/ml do 0,85 g/ml.Typically, the shake-off weight values of orally administrable ribavirin range from 0.75 g/ml to 0.85 g/ml.

V tomto vynálezu jsou popisovány sice rychle rozpustné ribavirinové prostředky, jež se zde uvádějí pro koncentraci množství 200 mg ve formě kapslí nebo tablet, je možno ovšem použít bez vybočení z rámce tohoto vynálezu i jiné koncentrace množství např. 300 mg ribavirinu nebo 400 mg ribavirinu.Although the present invention describes rapidly dissolving ribavirin formulations, which are provided herein for a concentration of 200 mg in capsule or tablet form, other concentrations, e.g., 300 mg ribavirin or 400 mg ribavirin, may be used without departing from the scope of the present invention.

Při klinických testech byl použit ribavirin (1600 mg až 1200 mg v jednorázové dávce nebo rozdělen na denní dávky jako 600 mg QD nebo 600 mg BID nebo 400 mg TID) a to v kombinaci s podkožními injekcemi interferon alfa-2b (3 milióny mezinárodních jednotek, třikrát týdně (TIW)) při léčení pacientů s chronickou hepatitidou C. Pod pojmem „antivirálně účinné množství ribavirinu“ tak, jak je zde použit, se rozumí používání dávek ribavirinu, např 200 mg, 300 mg nebo 400 mg jako <· ·· ·« ·· • * · ♦ · · ··· • · · ··· · · · ···«· «· ♦ · · · · · tablety nebo jako kapsle, které mohou být poskytovány v množstvích 600 mg/den až 1200 mg/den, s výhodou 800 mg/den až 1200 mg/den nebo 1000 mg/den až 1200 mg/den ribavirinu použitého k léčení pacientů s chronickou hepatitidou C v kombinaci s interferonem alfa-2b. Tyto ribavirinové prostředky podle tohoto vynálezu mohou být plněny do kapslí nebo lisovány do tablet.In clinical trials, ribavirin (1600 mg to 1200 mg in a single dose or divided into daily doses as 600 mg QD or 600 mg BID or 400 mg TID) has been used in combination with subcutaneous injections of interferon alfa-2b (3 million international units, three times a week (TIW)) in the treatment of patients with chronic hepatitis C. The term "antivirally effective amount of ribavirin" as used herein refers to the use of doses of ribavirin, e.g. 200 mg, 300 mg or 400 mg as <· ·· ·« ·· • * · ♦ · · ··· • · · ··· · ···«· «· ♦ · · · · · · ···«· «· ♦ · · · · · · · · · ·· up to 1200 mg/day of ribavirin used to treat patients with chronic hepatitis C in combination with interferon alfa-2b. These ribavirin compositions of the present invention can be filled into capsules or compressed into tablets.

Dále bude popsán pracovní způsob, přičemž bude nejprve popsán obecný pracovní způsob.The working method will be described below, with the general working method first being described.

( 1 ) Vložení dávky ribavirinu, jednoho nebo více plniv a dezintegrátoru do vhodné míchačky s dvojitými kuželi.( 1 ) Place a dose of ribavirin, one or more fillers and a disintegrant into a suitable double cone mixer.

( 2 ) Míchání dávky z kroku ( 1 ) po přiměřenou dobu, aby mohla vzniknout stejnoměrně stejnorodá směs.( 2 ) Mixing the batch from step ( 1 ) for a reasonable period of time to allow a uniformly homogeneous mixture to form.

( 3 ) Případné procházení směsi z kroku ( 2) - pokud by tato směs obsahovala žmolky - skrze vhodný soubor mlecích a rozmělňovacích zařízení, přičemž se volí mírná rychlost procházení uvedené směsi tímto souborem zařízení, aby byla poskytnuta směs, která neobsahuje žmolky.(3) Optionally passing the mixture from step (2) - if said mixture contains lumps - through a suitable set of grinding and pulverizing devices, whereby a moderate speed of passage of said mixture through said set of devices is selected to provide a mixture that does not contain lumps.

( 4 ) Procházení rozemleté rozmělněné stejnorodé směsi z kroku 2 nebo 3 skrze vhodné zařízení válec/lisovací zařízení (kompaktor) s oscilátorem s proséváním skrze drátěné pletivo, přičemž toto zařízení pracuje při lisovací síle v rozmezí od 50 kPa . m²(50 kN) do 70 kPa . m² (70 kN) po dobu, dostačující k tomu, aby byl získán přijatelný výlisek.( 4 ) Passing the ground, comminuted, homogeneous mixture from step 2 or 3 through a suitable roller/compactor (compactor) with an oscillator and screened through a wire mesh, the apparatus operating at a compression force in the range of 50 kPa.m2 ( ⁵⁰ kN) to 70 ^kPa.m2 (70 kN) for a time sufficient to obtain an acceptable compact.

( 5 ) Spojení stlačené lisované proseté směsi z kroku ( 4 ) a vložení dávky uvedené směsi do míchačky použité v kroku ( 1 ).(5) Combining the compressed, pressed, screened mixture from step (4) and loading a batch of said mixture into the mixer used in step (1).

( 6 ) Vložení maziva do směsi z kroku ( 5 ) a míchání směsi po dobu, dostačující k tomu, aby byla získána stejnorodá směs.(6) Adding the lubricant to the mixture from step (5) and mixing the mixture for a time sufficient to obtain a homogeneous mixture.

(7 ) Plnění uvedené stejnorodé směsi z kroku (6 ) do kapslí.(7) Filling said homogeneous mixture from step (6) into capsules.

Za použití vsádkového zařízení ve velkém měřítku byly připraveny formulace pro kapsle, přičemž byly použity formulace z příkladů 1 anebo 2.Capsule formulations were prepared using a large-scale batch plant, using the formulations from Examples 1 and/or 2.

Pracovní způsob.Working method.

1. Vložení dávky ribavirinu, mikrokrystalické celulózy, monohydrátu laktózy a natrium-croskarmelózy do vhodné míchačky s dvojitými kuželi o přiměřeném objemu.1. Place the dose of ribavirin, microcrystalline cellulose, lactose monohydrate and croscarmellose sodium into a suitable double cone mixer of adequate volume.

2. Míchání dávky směsi z kroku ( 1 ) po dobu 10 až 15 minut, s výhodou 15 minut. Vypuštění takto utvořené směsi do plastových řadových zásobníků.2. Mixing the batch of mixture from step (1) for 10 to 15 minutes, preferably 15 minutes. Discharging the mixture thus formed into plastic in-line containers.

·· 44 44 44·· 44 44 44

444 4 4 44 4 · · 4 ·444 4 4 44 4 · · 4 ·

44 44 44 444* • 44 4444 444444 44 44 444* • 44 4444 4444

44444 44 44 44 4444444 44 44 44 44

3. Případné procházení směsi z kroku ( 2) skrze vhodný soubor mlecích a rozmělňovacích zařízení, přičemž se volí mírná rychlost procházení uvedené směsi a používá se zpracovávání pomocí úderů kladívek, připojených do zařízení tak, aby za nimi následovalo procházení sítem, přičemž oka síta mají velikost 6. (Tento krok je možné také vynechat, pokud by směs z kroku ( 2) neobsahovala žmolky.)3. Optionally passing the mixture from step (2) through a suitable set of grinding and milling devices, selecting a moderate speed for passing said mixture and using processing by hammer blows connected to the device so as to be followed by passing through a sieve, the mesh of the sieve being size 6. (This step can also be omitted if the mixture from step (2) does not contain lumps.)

4. Procházení rozemleté rozmělněné stejnorodé směsi z kroku 2 nebo 3 skrze vhodné zařízení válec/lisovací zařízení jako je Bepex nebo Fitzpatrick zařízení s lisovacím válcem, vybavené oscilátorem sproséváním. Válcovací lisovací zařízení pracuje při lisovací síle v rozmezí od 50 kPa . m² (50 kN) do 75 kPa . m² (75 kN) po dobu, dostačující k tomu, aby byl získán přijatelný výlisek. (Přijatelný výlisek se běžně získá při jednom projití lisované směsi z kroku ( 3 ) skrze kompaktor. Lisovaný materiál je pak přímo dávkován do oscilujícího mlecího zařízení, vybaveného sítem o velikosti ok 16.)4. Passing the ground, comminuted, homogeneous mixture from step (2) or (3) through a suitable roller/pressing device such as a Bepex or Fitzpatrick roller press equipped with an oscillator screen. The roller press is operated at a press force in the range of 50 kPa . m ² (50 kN) to 75 kPa . m ² (75 kN) for a time sufficient to obtain an acceptable compact. (An acceptable compact is normally obtained with one pass of the compacted mixture from step (3) through a compactor. The compacted material is then fed directly into an oscillating mill equipped with a 16 mesh screen.)

5. Spojení stlačené lisované proseté směsi z kroku ( 4 ) a vložení dávky uvedené směsi do míchačky použité v kroku ( 1 ). Míchání probíhá po dobu 10 minut. Z míchané směsi se odebírají vzorky pro testování setřepné hmotnosti a sítovou analýzu.5. Combining the compressed, pressed, screened mixture from step (4) and adding a batch of said mixture to the mixer used in step (1). Mixing is carried out for 10 minutes. Samples are taken from the mixed mixture for tap weight testing and sieve analysis.

6. Vložení stearátu hořečnatého do směsi z kroku ( 5 ) a míchání směsi po dobu 3 minut, nebo po dobu dostačující k tomu, aby byla získána stejnorodá směs.6. Adding magnesium stearate to the mixture from step (5) and mixing the mixture for 3 minutes, or for a time sufficient to obtain a homogeneous mixture.

7. Plnění uvedené stejnorodé směsi z kroku ( 6 ) do bílých neprůhledných dvoudílných tvrdých želatinových kapslí č. 1. Za použití vhodného zařízení pro plnění kapslí o vysoké rychlosti, například to může být zařízení Zanasi AZ40 nebo zařízení H and K 1500.7. Filling said homogeneous mixture from step (6) into white opaque two-piece hard gelatin capsules No. 1. Using a suitable high speed capsule filling machine, for example a Zanasi AZ40 machine or an H and K 1500 machine.

8. Obroušení, uhlazení a vyleštění naplněných kapslí za použití leštícího zařízení s rotujícími kartáčky pro povrchovou úpravu kapslí, například to může být zařízení Key Turbo-Kleen CP-300, vybavené eliminátorem pro odstraňování prázdných kapslí.8. Grinding, smoothing and polishing the filled capsules using a polishing device with rotating brushes for surface treatment of the capsules, for example, the Key Turbo-Kleen CP-300 device, equipped with an eliminator for removing empty capsules.

DodatekAppendix

a) Analýza míchané směsi z kroku ( 2 ) na stejnorodost směsi. Na základě této analýzy se stanovuje, zdaje doba míchání 10 minut až 15 minut dostačující ktomu, aby se získala směs o přiměřené stejnorodosti.a) Analysis of the stirred mixture from step (2) for mixture homogeneity. Based on this analysis, it is determined that a mixing time of 10 minutes to 15 minutes appears sufficient to obtain a mixture of reasonable homogeneity.

Ribavirin je mutagenní a teratogenní a pro zachování bezpečnosti obsluhy výrobního zařízení musí být splněna odpovídající pravidla bezpečnosti práce.Ribavirin is mutagenic and teratogenic and appropriate occupational safety rules must be followed to maintain the safety of the manufacturing equipment operator.

ti titi «♦ ·· ·· ·* ti··· tititi· ♦ » ti ti • titi ti··· ti ti · · • ti ti ti ti ti· ti· ·· ·♦ti titi «♦ ·· ·· ·* ti··· tititi· ♦ » ti ti • titi ti··· ti ti · · • ti ti ti ti ti· ti· ·· ·♦

Dále budou uvedeny příklady provedení tohoto vynálezu, jejich účelem je blíže ilustrovat tento vynález, přičemž však žádným způsobem neomezují obsah ani rozsah tohoto vynálezu.The following examples of embodiments of the present invention will be given, their purpose being to further illustrate the present invention, but they do not limit the content or scope of the present invention in any way.

Příklady provedení vynálezuExamples of embodiments of the invention

150,0 az 250,0 30,0 až 50,0150.0 to 250.0 30.0 to 50.0

37.5 až 62,537.5 to 62.5

4.5 až 7,5 2,25 až 5,04.5 to 7.5 2.25 to 5.0

Příklad 1Example 1

Pro míchání, lisování a mletí níže uvedených látek se použije zde výše popsaný způsob přípravy.The preparation method described above is used for mixing, pressing and grinding the substances listed below.

Ingredience_mgIngredients_mg

Ribavirin USP Monohydrát laktózy NF Mikrokrystalická celulóza NF Natrium-croskarmelóza NF Stearát hořečnatý NFRibavirin USP Lactose monohydrate NF Microcrystalline cellulose NF Croscarmellose sodium NF Magnesium stearate NF

Výše uvedené látky mají hodnoty setřepné hmotnosti alespoň 0,6 g/ml.The above substances have tap weight values of at least 0.6 g/ml.

Příklad 2Example 2

Způsobem podle toho, který je uveden v příkladu 1 se připraví následující prostředek, který obsahuje:The following composition is prepared according to the method described in Example 1, which comprises:

944 49 44 44944 49 44 44

444 9 · 44 4 4 4 9444 9 · 44 4 4 4 9

49 9 9 44 44449 9 9 44 444

444 44 94 9·444 44 94 9·

Ingredience_mgIngredients_mg

Ribavirin USP 200,0Ribavirin USP 200.0

Monohydrát laktózy NF¹ 40,0Lactose monohydrate NF ¹ 40.0

Mikrokrystalická celulóza NF 5 0,0Microcrystalline cellulose NF 5 0.0

Natrium-croskarmelóza NF 6,0Croscarmellose sodium NF 6.0

Stearát hořečnatý NF 4,0Magnesium stearate NF 4.0

Setřepná hmotnost lisovaného prostředkuje 0,77 g/ml. ^υ S výhodou je monohydrát laktózy NF sušený rozprašováním.The tap weight of the compressed agent is 0.77 g/ml. ^υ Preferably, the lactose monohydrate NF is spray dried.

Uvedený prostředek se plní do kapslí; byly zjištěny následující výsledky, pokud se týká vlastností při rozpouštění;The composition is filled into capsules; the following results were obtained with respect to dissolution properties;

Ribavirin (% hmotnostní) Ribavirin (% by weight) Ribavirin (% hmotnostní) rozpuštěný (rozmezí) Ribavirin (%wt) dissolved (range) Doba (minutv) Time (minutes) rozpuštěný (průměr) dissolved (average) 15 15 99 99 (93 až 103) (93 to 103) 30 30 101 101 (98 až 103) (98 to 103) 45 45 101 101 (98 až 104) (98 to 104) 60 60 102 102 (99 až 104) (99 to 104)

kapslí z příkladu 2 se testuje za použití USP košíku při 100 otáčkách za minutu v 900 ml destilované vody, přičemž se postupuje podle způsobu, popsaného v USP 23, NF-18, způsob <711>.The capsules of Example 2 are tested using a USP basket at 100 rpm in 900 ml of distilled water, following the method described in USP 23, NF-18, method <711>.

Formulace z příkladu 2 neprokazuje žádné známky polymorfhích změn v ribavirinu podle stanovení za použití diferenční skanovací kalorimetrie. USP 23, NF18 Dodatek 6, způsob <891>, 1997.The formulation of Example 2 shows no evidence of polymorphic changes in ribavirin as determined using differential scanning calorimetry. USP 23, NF18 Supplement 6, method <891>, 1997.

Doba rozpadu pro formulaci z příkladu 2 se stanovuje tak, jak je uvedeno v Tabulce 1; tyto kapsle se rozpadají v době 7 minut až 9 minut.The disintegration time for the formulation of Example 2 is determined as shown in Table 1; these capsules disintegrate in 7 minutes to 9 minutes.

Pro formulaci z příkladu 2 u kapslí se stanovuje vliv použití cyklu ztuhnutí roztavení. Dané kapsle se podrobí třem cyklům ztuhnutí - roztavení. První dva cyklyFor the formulation of Example 2, the effect of using a solidification-melting cycle is determined for capsules. The capsules are subjected to three solidification-melting cycles. The first two cycles

99 99 9999 99 99

9 9 9 9 99 9 9 9 9

99 9 9 9999 9 9 99

9999

9 9 9 9 99 9 9 9 9

9 99 99 99 ztuhnutí a roztavení trvají 24 hodin. Poslední cyklus ztuhnutí - roztavení následuje 72 hodin po prvních dvou a trvá 24 hodin; používaná teplota je teplota okolí - tj. teplota místnosti.9 99 99 99 solidification and melting take 24 hours. The last solidification-melting cycle follows 72 hours after the first two and lasts 24 hours; the temperature used is ambient temperature - i.e. room temperature.

Provádějí se studie zaměřené na fyzikální pozorování, rozpad a rozpouštění. V porovnání s výsledky testů na počátku nebyly pozorovány žádné významné změny, pokud se týká fyzikálního vzhledu, doby rozpadu nebo rychlosti rozpouštěníPhysical observations, disintegration and dissolution studies are being conducted. No significant changes were observed in terms of physical appearance, disintegration time or dissolution rate compared to the initial test results.

Ribavirin (% hmotnostní) Ribavirin (% by weight) Ribavirin (% hmotnostní) rozpuštěný (rozmezí) Ribavirin (%wt) dissolved (range) Doba (minutý) Time (passed) rozpuštěný (průměr) dissolved (average) 15 15 93 93 (84 až 100) (84 to 100) 30 30 96 96 (89 až 100) (89 to 100) 45 45 96 96 (86 až 101) (86 to 101) 60 60 96 96 (86 až 101) (86 to 101)

Nebyly zjištěny žádné podstatné změny, pokud se týká hodnoty setřepné hmotnosti, rozpouštění nebo rychlosti rozpadávání daného ribavirinového prostředku v příkladu 2.No significant changes were observed in the value of the tap weight, dissolution or disintegration rate of the ribavirin composition in Example 2.

Příklad 3Example 3

Složení následujícího prostředku reprezentuje složení prostředku, které je typické pro kapsli Virazole 200 mg (nelisováno):The composition of the following formulation represents the composition of the formulation that is typical for a Virazole 200 mg capsule (unpressed):

Ingredience_mgIngredients_mg

Ribavirin USP 200,0Ribavirin USP 200.0

Monohydrát laktózy NF sušený rozprašováním 46,0Lactose monohydrate NF spray dried 46.0

Mikrokrystalická celulóza NF 50,0Microcrystalline cellulose NF 50.0

Stearát hořečnatý NFMagnesium stearate NF

4.0 *«ř ·*·« ·♦·» « · · « ·»* ···* · · · .4.0 *«ř ·*·« ·♦·» « · · « ·»* ···* · · · .

·* * * * *· ·»♦ ·· · «·· ···· »··· ··· «» ·· »# ·· ···* * * * *· ·»♦ ·· · «·· ···· »··· ··· «» ·· »# ·· ·

Hmotnost náplně kapsle Velikost kapsle Typ kapsleCapsule filling weight Capsule size Capsule type

300,0300.0

č. 1No. 1

Bílá neprůhlednáWhite opaque

0'0'

0 0 0 · ·0 0 0 · ·

0 4 · 0*40 ·**0 ♦ Σ Σ ·**· * ! Σ · t 00 000 « «00«0 4 · 0*40 ·**0 ♦ Σ Σ ·**· * ! Σ · t 00 000 « «00«

00 40 00 00 ·♦00 40 00 00 ·♦

Tabulka 1Table 1

Komparativní výsledky rozpouštění a rozpadávání pro rychle se rozpouštějící ribavirinový prostředek z příkladu 2 a 3:Comparative dissolution and disintegration results for the fast dissolving ribavirin formulation of Examples 2 and 3:

A. RozpouštěníA. Dissolution

Ribavirin (% hmotnostní rozpuštěného ribavirinu)Ribavirin (% by weight of dissolved ribavirin)

Lisovaný VirazolovýPressed Virazole

Doba (minutv) Time (minutes) Ribavirin¹ Ribavirin ¹ Prostředek² Means ² 15 15 91 91 84 84 30 30 98 98 96 96 45 45 99 99 60 60 99 99

B. Rozpad³ B. Breakdown ³

Produkt_Doba rozpadu (minuty)Product_Disintegration time (minutes)

Lisovaný ribavirinový prostředek z příkladu 2 podle tohoto vynálezu 6 až 8Compressed ribavirin composition of Example 2 according to the present invention 6 to 8

Virazolový prostředek z příkladu 3 20 ¹12 kapslí z příkladu 2 se testuje pomocí USP košíku při 100 otáčkách za minutu v 900 ml destilované vody, přičemž se postupuje podle způsobu popsaného v USP 23, NF 18, procedura <711>, 1995.The Virazole formulation of Example 3 20 ¹ 12 capsules of Example 2 are tested using a USP basket at 100 rpm in 900 ml of distilled water, following the method described in USP 23, NF 18, procedure <711>, 1995.

²Použije se nelisovaný Virazolový prostředek z příkladu 3. ² The unpressed Virazole composition from Example 3 is used.

• 99 99 99 · 94 • · φ Φ 9 9 9 9 9 9 · »• 99 99 99 · 94 • · φ Φ 9 9 9 9 9 9 · »

Φ φ« 9 9 94 4 9 9 9Φ φ« 9 9 94 4 9 9 9

9 9 9 9 4 9 9 4 9 4 9 · φ · φ * 9 · · 9 9 9 · ··· 9 9 9 9 9 4 9 4 9 9 ³Testuje se 6 kapslí v USP aparatuře podle způsobu popsaného v USP 23 NF 18, procedura <701>, 1995.9 9 9 9 4 9 9 4 9 4 9 · φ · φ * 9 · · 9 9 9 · ··· 9 9 9 9 9 4 9 4 9 9 ³ 6 capsules are tested in the USP apparatus according to the method described in USP 23 NF 18, procedure <701>, 1995.

Lze také použít i jiné modifikace tohoto vynálezu, aniž by tím byl narušen obsah tohoto vynálezu. Například formulace v příkladech 1 nebo 2 mohou být modifikovány tak, že se nahradí část natrium-croskarmelózy polyvinylpyrrolidonem a takto utvořený prostředek může být lisován do tablet.Other modifications of the invention may also be used without departing from the spirit and scope of the invention. For example, the formulations in Examples 1 or 2 may be modified by replacing a portion of the croscarmellose sodium with polyvinylpyrrolidone and the resulting composition may be compressed into tablets.

Průmyslová využitelnostIndustrial applicability

Způsob přípravy podle tohoto vynálezu se týká sloučeniny, která je součástí farmaceutických přípravků, neboť se účinné látky připravené způsobem podle tohoto vynálezu používá při léčení pacientů s chronickými hepatitidickými C infekcemi; je tedy významný pro farmaceutický průmysl.The preparation method according to the present invention relates to a compound that is part of pharmaceutical preparations, since the active ingredients prepared by the method according to the present invention are used in the treatment of patients with chronic hepatitis C infections; therefore, it is significant for the pharmaceutical industry.

Claims

PATENT CLAIMS

1. A solid dosage form for oral administration, characterized in that it comprises a fast-dissolving ribavirin compressed composition comprising ribavirin and a pharmaceutically acceptable disintegrant, said composition having a dry-compression tap weight of at least 0.6 g/ml, and wherein more than 80% by weight of the ribavirin is dissolved in water within 30 minutes.

2. A rapidly dissolving compressed ribavirin composition, characterized in that it contains:

(a) an antivirally effective amount of ribavirin;

(b) an effective amount of at least one filler selected from the group consisting of anhydrous lactose, lactose monohydrate, sucrose, mannitol, microcrystalline cellulose, pregelatinized starches, calcium dihydrogen phosphate dihydrate, calcium sulfate dihydrate, and calcium sulfate trihydrate;

(c) an effective amount of a pharmaceutically acceptable disintegrant selected from the group consisting of croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, corn starch, pregelatinized starches, sodium carboxymethylcellulose, potato starch, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cross-linked polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminum silicate, bentonite, alginic acid, and alginates; and (d) an effective amount of a lubricant selected from the group consisting of magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, talc, propylene glycol, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, and stearic acid;

wherein the tap weight of the pressed media is at least 0.6 g/ml.

3. The solid dosage form for oral administration according to claim 1, characterized in that said composition contains 200 mg to 400 mg of ribavirin.

• »· 99 99 • · 99 ·· · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • ·· 9 • 9 9 9 9 9 • • • 9 9 9 • 9 9 9 9 • 9 999 99 99 99 9 9 ·*

4. A rapidly dissolving compressed ribavirin composition, characterized in that it contains:

Ingredients_mg

Ribavirin USP 150.0 to 250.0

Lactose monohydrate NF 30.0 to 50.0

Microcrystalline cellulose NF 37.5 to 62.5

Croscarmellose sodium NF 4.5 to 7.5

Magnesium stearate NF 2.25 to 5.0, wherein the tap weight of said compressed composition is at least 0.6 g/ml.

5. A solid dosage form for oral administration according to any one of the preceding claims, characterized in that the disintegrant is croscarmellose sodium or polyvinylpyrrolidone or a mixture thereof.

6. A rapidly dissolving compressed ribavirin composition according to any one of the preceding claims, wherein the ribavirin is substantially free of polymorphic forms of ribavirin.

7. The rapidly dissolving compressed ribavirin composition of claim 4, wherein greater than 80% by weight of the ribavirin dissolves in water within 30 minutes.

• titi titi ·· ·· ·· • titi · ti · ti ti · titi 4 • titi ti ti titi · · ti » • ti · ti ti titi ··· titi ti ti·· titititi ···· ·· ·· ti· ♦♦ ··

8. The rapidly dissolving compressed ribavirin composition of claim 4, wherein the disintegration time of said composition is less than 10 minutes.

9. The rapidly dissolving compressed ribavirin composition of claim 4, wherein the tap weight of said composition is in the range of 0.75 g/ml to 0.85 g/ml.

10. A rapidly dissolving compressed ribavirin composition according to any one of the preceding claims, characterized in that it is in tablet form or in capsule form.

11. A method for preparing a fast-dissolving compressed ribavirin composition, characterized in that it consists of the following steps:

( a ) admixing an antivirally effective amount of ribavirin, an effective amount of a pharmaceutically acceptable disintegrant, and an effective amount of at least one filler, for a period of time sufficient to form a homogeneous mixture;

(b) compressing the homogeneous mixture of step (a) at a compression force in the range of from 50 kPa.m2 ( ⁵⁰ kN) to 75 ^kPa.m2 (75 kN) for a time sufficient to obtain an acceptable compact, wherein the ribavirin is substantially free of polymorphic forms; and (c) mixing the acceptable compact of step (b) with an effective amount of a lubricant for a time sufficient to obtain a rapidly dissolving compressed ribavirin composition.

12. The method of claim 11, wherein the rapidly dissolving compressed ribavirin has a tap weight of at least 0.60 g/ml, and preferably the rapidly dissolving compressed ribavirin has a tap weight in the range of 0.75 g/ml to 0.85 g/ml.

• 44 ·· 44 ·· ·»

44 4 4 4 * 4 · 4 * · · • 44 44 4· 4444

444 4 · 4 4 444

444 44 44 44 44 4·

13. The method of claim 11, wherein greater than 80% of the rapidly dissolving compressed ribavirin composition dissolves in water within 30 minutes, and preferably greater than 90% of the rapidly dissolving compressed ribavirin composition dissolves in water within 15 minutes.

14. The method of claim 11, wherein the at least one filler is selected from the group consisting of anhydrous lactose, lactose monohydrate, sucrose, mannitol, microcrystalline cellulose, pregelatinized starches, calcium dihydrogen phosphate dihydrate, calcium sulfate dihydrate, and calcium sulfate trihydrate.

15. The method of claim 11, wherein the disintegrant is selected from the group consisting of croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, corn starch, pregelatinized starches, sodium carboxymethylcellulose, potato starch, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cross-linked polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminum silicate, bentonite, alginic acid, and alginates.

16. The method of claim 11, wherein the lubricant is selected from the group consisting of magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, talc, propylene glycol, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000 and stearic acid.

17. A rapidly dissolving compressed ribavirin composition, characterized in that it contains:

Ingredients

Ribavirin USP Lactose Monohydrate NF mg

200.0

40.0 • · • · · · ♦ ♦ ·· • · · · · · · · «· 9»

9 9 · · • · ♦ · • · · * • · · ·

Microcrystalline cellulose NF Croscarmellose sodium NF Magnesium stearate NF

50.0

6.0

4.0, with the tap weight of the pressed media being at least 0.6 g/ml;

and wherein said ribavirin is substantially free of polymorphic forms of ribavirin; and wherein greater than 80% by weight of said compressed composition dissolves in water within 30 minutes.

18. The rapidly dissolving compressed ribavirin composition of claim 17, wherein said composition is in the form of a capsule.

19. The rapidly dissolving ribavirin compressed composition of claim 17, wherein greater than 90% by weight of said compressed composition dissolves in water within 15 minutes.

20. The fast-dissolving ribavirin compressed composition of claim 17, wherein the tap weight of said fast-dissolving compressed composition is in the range of from 0.75 g/ml to 0.85 g/ml.